CN109661226A

CN109661226A - 耐酸胶囊

Info

Publication number: CN109661226A
Application number: CN201780051644.5A
Authority: CN
Inventors: X.D.何; S.J.范奎肯博恩; J.L.凯普; D.T.弗里森
Original assignee: Capsugel Belgium NV
Current assignee: Capsugel Belgium NV
Priority date: 2016-07-22
Filing date: 2017-07-20
Publication date: 2019-04-19
Also published as: RU2019104876A3; RU2021136869A; WO2018017799A1; JP2019527223A; BR112019000867A2; US20210220285A1; EP3487487A1; RU2019104876A; EP3272340A1; US20190240160A1; MX2019000885A; CA3031554A1

Abstract

本发明公开了一种耐酸胶囊，所述耐酸胶囊包括至少一种硬胶囊壳，所述壳包含：肠溶聚合物，所述肠溶聚合物具有酸基团；成膜助剂；以及碱性物质，其中所述碱性物质以使得所述肠溶聚合物的所述羧酸基团具有小于15％的离子化程度的量存在。

Description

耐酸胶囊

技术领域

本公开涉及适用于药物用途的新型耐酸硬胶囊、其制造方法以及特别地但非排它地将此类胶囊用于向选自人或动物的受试者口服施用药物、兽医产品、食品和膳食补充剂。

背景技术

硬药物胶囊通常通过使用浸渍模塑方法来制造。在该方法中，将销模具浸渍到水基成膜组合物中。通过随后胶凝粘附在销上的组合物来形成膜。然后对膜进行干燥，将膜从销上剥离并切割成期望的长度。从而获得胶囊帽和主体，该胶囊帽和主体中随后可填充物质并且可伸缩地连接在一起，使得获得填充的硬药物胶囊。至于公开该方法的专利文献，可参见例如US5264223、US5756123和US5756123。

药物胶囊作为向人和动物施用的口服剂型广泛用于药物领域。一些应用期望胶囊是耐酸的，以便在患者的胃中保持完整并且不释放其中的包封内容物。因此，耐酸胶囊可用于施用在酸性环境中不稳定的物质或与严重的胃酸副作用相关联的物质如NSAID。

通常，通过用肠溶膜涂覆非耐酸的胶囊来解决向胶囊赋予耐酸的问题。肠溶膜包含众所周知的具有依赖于pH的水溶性的耐酸物质。通常，这些物质是含羧基基团的聚合物，诸如醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMC-AS)、含羧基的丙烯酸共聚物和虫胶。这些物质在胃酸条件(通常以pH 1.2模拟)下是不溶于水的，并且在肠条件(通常以pH 6.8来模拟)下易于溶于水。

涂覆溶液的缺点通常表现为制造涂层的方法的复杂性和成本、有效执行该方法所需的高水平专业知识、在制造周期结束时(即，已经填充胶囊之后)执行涂覆的必要性以及最后需要使胶囊与基于溶剂的涂层组合物接触，干燥之后，所述涂层组合物可能在胶囊表面上留下有毒溶剂残留物。

还已知开发未涂覆的肠溶硬药物胶囊(即，其壳已经表现出胃酸抗性并且因此不需要任何涂覆步骤的硬胶囊)的尝试。一种此类方法是双浸渍法，其中将常规销在溶解在一种或多种有机溶剂中的肠溶聚合物溶液中浸渍两次、至少一次。双浸渍法中使用的聚合物与常规涂覆方法中使用的聚合物相同。

然而，双浸渍法需要相当昂贵的专门开发的生产设备。另外，在浸渍溶液中使用有机溶剂的问题仍未克服，这样，还是会引起对环境和健康安全的高度担忧。

通过将羟丙基甲基纤维素(HPMC)和结冷胶以特定比例组合，已经进行了提供大量耐酸胶囊的其他尝试，如US2015050334A1中举例说明的那样。

通过将肠溶聚合物诸如HPMCAS或HPMCP与胶囊成形辅助剂诸如HPMC或甲基纤维素(MC)以及中和剂组合，已经进行了提供耐酸胶囊的另外的替代尝试，如US8710105B2中举例说明的那样。

然而，已经发现，尽管添加中和剂使得肠溶聚合物有效溶解，从而有益于胶囊制备过程，但添加中和剂可能不利地影响胶囊的溶解曲线，特别是当用水施用时(通常在其口服施用时)。不受理论的束缚，据信一旦胶囊壳与水接触，则肠溶聚合物在残留的碱性物质水合时有效地再溶解(就像在胶囊制造期间处于含水状态时一样)，并且因此可以改变胶囊中含有的药剂的释放曲线。

因此，仍然需要提供一种耐酸胶囊，即使在较高pH下(诸如当用水施用胶囊时)，这种耐酸胶囊的耐酸和/或肠溶特性也可得到改善和/或得到保持(即，未受到不利影响)。

发明内容

一种耐酸胶囊包括至少一种硬胶囊壳，该壳包含：至少一种肠溶聚合物，该至少一种肠溶聚合物具有羧酸基团；成膜助剂；以及碱性物质，其中碱性物质以使得肠溶聚合物的羧酸基团具有小于15％的离子化程度的量存在。

在一个实施方案中，离子化程度小于12％，优选小于10％，更优选为0.1％至9％。

在一个实施方案中，碱性物质选自氨(也称为氢氧化铵)、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、磷酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠、抗坏血酸钠、赖氨酸、精氨酸、阳离子聚合物以及它们的混合物。

在一个实施方案中，碱性物质是挥发性的。

在一个实施方案中，碱性物质选自氨和乙醇胺。在优选的实施方案中，碱性物质是氨。

在一个实施方案中，肠溶聚合物选自羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、丙烯酸类聚合物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)以及它们的混合物。

在一个实施方案中，成膜助剂选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、结冷胶、卡拉胶以及它们的混合物，优选HPMC、MC以及它们的混合物，更HPMC。

在一个实施方案中，肠溶聚合物与成膜助剂的重量比为1.5至3.5，优选1.8至2.8，更优选2至2.5。

在一个实施方案中，在室温下，碱性物质在胶囊中以小于7000ppm，优选小于6500ppm，更优选为1000ppm至6400ppm的量存在。

在一个实施方案中，耐酸胶囊基本上由以下物质组成：水，该水以1重量％至20重量％的量存在；HPMCAS，该HPMCAS以40重量％至90重量％的量存在；成膜助剂，该成膜助剂选自HPMC和MC，该成膜助剂以10重量％至50重量％的量存在；以及碱性物质，该碱性物质选自氨和乙醇胺，碱性物质以小于1重量％、更优选小于0.5重量％的量存在，其中所述碱性物质以使得所述HPMCAS的羧酸基团具有小于15％的离子化程度的量存在。

浸渍模塑方法，该浸渍模塑方法用于制造耐酸硬胶囊壳，所述方法包括以下步骤：

a)提供包含具有羧酸基团的肠溶聚合物、成膜助剂和碱性物质的含水组合物，其中碱性物质以使得肠溶聚合物均匀地分散在含水组合物中的充足量存在；

b)将模具销浸渍在该含水组合物中；

c)从含水组合物中取出模具销，使得在每个模具销上形成膜；

d)干燥膜，以在每个模具销上形成固体涂层；

e)从模具销去除固体涂层以提供胶囊壳；以及

f)降低胶囊壳中碱性物质的量，使得胶囊壳中的肠溶聚合物的羧酸基团具有小于15％的离子化程度。

在一个实施方案中，降低碱性物质的量的步骤(f)是主动去除步骤。

在一个实施方案中，碱性物质去除步骤(f)包括以下步骤：在30℃至80℃、优选45℃至75℃、优选35℃至70℃的温度下，并且在3％至85％、优选20％至80％、更优选30％至70％的相对湿度(RH)下，缓慢地加热胶囊壳。另选地，RH可为3％至15％，优选为4％至10％，然而，在此类较低RH下，可能期望引入另外的水分再平衡步骤以将胶囊壳的LOD(干燥损失)调整到期望的水平(通常是约为3％至5％的LOD)。

在一个实施方案中，碱性物质去除步骤(f)还包括滚光胶囊壳，优选与缓慢加热同时进行。

在一个实施方案中，在预先确定的时间段内进行碱性物质去除步骤(f)，该时间段在1小时至20小时的范围内、优选1.5小时至18小时、更优选2小时至16小时。

在一个实施方案中，耐酸硬胶囊用于，在胶囊与未缓冲的水接触时，延迟胶囊中含有的一种或多种药剂的释放，优选使得在去离子水中60分钟之后释放小于20％的药剂。

在一个实施方案中，耐酸硬胶囊用于肠溶释放胶囊中含有的一种或多种药剂，通常使得在1.2的pH的模拟胃酸缓冲液中2小时之后释放小于10％的药剂，并且在6.8的pH的模拟肠缓冲液中45分钟之后释放至少80％的药剂，如使用USP溶解装置2(桨叶)法测量。

附图说明

图1示出了从实施例的耐酸胶囊释放的对乙酰氨基酚在去离子水中的一系列体外溶解曲线。

图2示出了从耐酸胶囊释放的对乙酰氨基酚在胃酸介质中的一系列体外溶解曲线。

图3示出了从实施例之一的耐酸胶囊释放的对乙酰氨基酚在胃酸到肠转移测试中的一系列体外溶解曲线。

具体实施方式

在描述特定元素时，术语“一个”和/或“一种”意指该特定元素的“至少一个”。

所谓术语“药剂”是指包含向受试者提供一种或多种治疗或预防益处的一种或多种化合物的药品、活性药物成分等；术语“药剂”和“药品”在本文中可互换使用。

所谓术语“硬壳”或“硬胶囊壳”是指能够保持形状以便使用常规的胶囊填充设备来进行填充并包封药剂的壳。

本文所用的所谓术语“两件式”硬胶囊是指由两个壳制成的硬胶囊，通常帽壳可伸缩地接合在主体壳上。

本文所用的所谓术语“离子化程度”意指带负电的肠溶聚合物的酸基团(例如，HPMCAS聚合物中存在的琥珀酸基团)的百分比(例如，已经用碱性物质(诸如，碱)中和或未处于质子化状态的百分比)。

本文所用的所谓术语“挥发性”意指在室温和室压下能够容易地蒸发的物质。

本文所用的所谓术语“重量％”意指物质相对于组合物或胶囊的总重量的重量，视情况而定。

本文所公开的尺寸和数值不应被理解为严格限于所列举的确切数值。相反，除非另有说明，否则每个此类尺寸旨在表示引用的值和围绕该值的功能等同范围。例如，公开为“40mm”的尺寸旨在表示“约40mm”(即，在实用范围内接近40mm的每个值)。

现在将描述各种实施方案以提供对本文公开的剂型制品和方法的结构、功能、制造和使用原理的全面理解。附图中示出了这些实施方案的一个或多个示例。本领域的普通技术人员将立即理解，结合一个示例性实施方案描述或示出的特征可以与其他示例性实施方案的特征组合，而不从本公开进行泛化。

剂型制品

耐酸胶囊是固体剂型，其中将药剂包封在硬容器或壳中。通常，胶囊壳包括帽以及具有侧壁、开口端和封闭端的主体。壳的每个部分的侧壁的长度通常大于胶囊直径。因此，本公开的硬胶囊在结构上未脱离硬胶囊的常规定义。“胶囊”是指既是空的又是填充的胶囊。

耐酸胶囊含有至少三种物质：肠溶聚合物，该肠溶聚合物具有酸基团；成膜助剂；以及碱性物质。由于在形成胶囊壳之后去除或中和了胶囊中的碱性物质，耐酸胶囊具有改善的耐酸。尽管碱性物质在含水浸渍组合物中以溶解肠溶聚合物的充足量存在，但碱性物质在最终胶囊中以使得肠溶聚合物的酸基团具有小于15％的离子化程度的量存在。

适用于耐酸胶囊的肠溶聚合物是任何适合使用用于制备胶囊的常规浸渍模塑方法来制造的聚合物。在一个实施方案中，肠溶聚合物选自羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、丙烯酸类聚合物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)以及它们的混合物。用于本文的优选的肠溶聚合物选自HPMCAS、HPMCP和CAP。在一个实施方案中，肠溶聚合物是HPMCAS。在一个实施方案中，肠溶聚合物上的酸基团是羧酸基团。本文中和权利要求书中所用的术语“肠溶聚合物”包括单一种类别的聚合物和一种或多种肠溶聚合物的混合物两种。

用于确定肠溶聚合物的pK_a的方法包括：分散足以提供在23℃下在100毫升的50％去离子水/50％甲醇/0.1摩尔氯化钾溶液中约0.01摩尔的酸基团的浓度的聚合物的量。在整个分散和溶解过程中保持搅拌。然后将在室温下用pH 4.0、pH 7.0和pH 10.0缓冲标准物校准的pH电极浸没到溶液中，并且保持搅拌。然后将强酸诸如盐酸添加到聚合物溶液，强酸的量足以使pH达到约3.0。然后将聚合物溶液的pH作为添加的碱滴定剂(诸如，氢氧化钠)的量的函数来记录，通常以约10微摩尔的等分试样来添加碱滴定剂，直到pH值实现约9.0。pH与添加的碱的摩尔量的关系曲线由酸性区域、缓冲区域以及碱性区域组成，在酸性区域中pH随碱的添加急剧上升，在缓冲区域中pH随碱的添加保持相对稳定，在碱性区域中pH再次随碱的添加急剧上升。将pKa是在限定缓冲区域的上述曲线中的拐点之间的中点处取得的pH。

肠溶聚合物以便提供期望的水平的耐酸的充足量存在。通常，肠溶聚合物以40重量％至90重量％，并且优选50重量％至80重量％的量存在于成品胶囊中。

成品耐酸胶囊中肠溶聚合物上的酸基团具有小于15％的离子化程度。本文所用的所谓术语“离子化程度”意指处于离子化状态(例如，用碱性物质(诸如，碱)中和或未处于质子化状态)的肠溶聚合物的酸基团(例如，HPMCAS聚合物中存在的琥珀酸基团)的百分比。以离子化程度＝100/(1+10^pKa-pH)计算该参数，其中pK_a是指肠溶聚合物上羧酸基团的酸离子化常数的负对数，并且pH是指使用校准的pH电极测量的溶液中质子或水合氢离子浓度的负对数。在存在一种或多种肠溶聚合物的情况下，将离子化程度值取为来自每种聚合物的各个离子化程度值的加权和，其中以每种聚合物相对于组合物中存在的肠溶聚合物的总量的分数量给出每个值的加权。

为了确定成品胶囊中肠溶聚合物的离子化程度，通过在23℃下在1:1MeOH:H2O的搅拌溶液中将成品胶囊溶解至10mg/mL的浓度来确定pH，并且然后用预先用pH 4.0、pH 7.0和pH 10.0的标准缓冲液校准的pH电极测量所得的溶液的pH。假定，聚合物上的离子化酸基团与非离子化酸基团的比例在溶解到非缓冲溶剂中时不会改变。该pH值用于上述公式中。类似地，为了确定水溶液中肠溶聚合物的离子化程度，测量水溶液的pH，并将该值用于上述公式中。

例如，在聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯的酸基团的情况下，pKa为约5.0。因此，在pH为3.0时，作为pH的函数的离子化程度为1％；在pH为4.0时，作为pH的函数的离子化程度为9％；在pH为5.0时，作为pH的函数的离子化程度为50％；并且在pH为6.0时，作为pH的函数的离子化程度为91％。一般来讲，含水组合物中肠溶聚合物的中和度为1重量％至90重量％，优选为30重量％至90重量％，甚至更优选为60重量％至90重量％。

耐酸胶囊还含有成膜助剂。成膜助剂为适用于常规浸渍模塑方法且可改善肠溶聚合物在浸渍模塑销上的定形以实现膜的形成的任何物质。术语“成膜助剂”包括单一种类别的物质或几种物质的混合物。在一个实施方案中，成膜助剂选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、结冷胶、卡拉胶以及它们的混合物。在一个实施方案中，成膜助剂选自HPMC、MC以及它们的混合物。成膜助剂最优选是HPMC。

成品胶囊中存在的成膜助剂的量取决于成膜助剂的定形特性。当成膜助剂是HPMC或MC时，成膜助剂在最终的胶囊中以在10重量％至50重量％的范围内且优选20重量％至40重量％的量存在。一般来讲，当成膜助剂是HPMC或MC时，肠溶聚合物与成膜助剂的重量比为1.5至3.5，优选为1.8至2.8，并且更优选为2至2.5。使用HPMC或MC的一个优点是可以从配方中省去另外的胶凝剂诸如卡拉胶、树胶(例如，结冷胶)等。在优选的实施方案中，本文所述的成品胶囊不含胶凝剂，并且基本上由水、肠溶聚合物、选自HPMC和MC的成膜助剂以及一种或多种碱性物质组成。如本文所用，“基本上由…组成”意指组合物、溶液、混合物、组合等可以包括另外的组分(但仅当那些另外的组分不会显著地影响组合物、溶液、混合物、组合等的基本特征时)，或者换句话讲，其意指，即使另外的组分的存在对本发明不是“必需的”，组合物、溶液、混合物、组合等也可以包括该另外的组分。

当成膜助剂具有更强的定形特性(诸如，结冷胶或卡拉胶)时，需要较少的成膜助剂。例如，当成膜助剂是结冷胶或卡拉胶时，成膜助剂在最终的胶囊中以在0.1重量％至5.0重量％的范围内且优选在0.5重量％至2.0重量％的量存在。

成品胶囊还含有碱性物质。然而，碱性物质在胶囊的制造期间充当加工助剂，并且在成品胶囊中不起作用。在一个实施方案中，碱性物质选自氨、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、磷酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠、抗坏血酸钠、赖氨酸、精氨酸、阳离子聚合物以及它们的混合物。

在某些实施方案中，以中性形式将碱性物质添加到含水组合物，其中中性形式可以是固体、纯液体或氢氧化物水溶液。例如，可以以氢氧化铵水溶液的形式将氨添加到含水组合物。本发明人认为，在不受必要特定理论约束的情况下，碱性物质与肠溶聚合物上的酸基团反应形成离子化盐，例如，存在于肠溶聚合物上的羧酸基团的铵盐。随后，可以通过中和酸盐来解离或去除胶囊中存在的碱性物质的盐形式。例如，在一些实施方案中，可以通过从铵抗衡离子接受质子来中和肠溶聚合物上的羧酸铵盐，留下随后可通过挥发去除的中性羧酸和中性氨。

在优选的实施方案中，碱性物质是挥发性的。在高度优选的实施方案中，碱性物质是挥发性物质，在室温(即，25℃)下，优选具有大于0.04kPa、优选大于4kPa、更优选大于5kPa、甚至更优选大于10kPa的蒸气压力。挥发性碱性物质是优选的，因为可以通过相对无害的方法将其从胶囊壳中去除。在其中碱性物质是挥发性的一个实施方案中，碱性物质选自氨和乙醇胺。优选的碱性物质是氨。

如上所讨论，碱性物质的功能是在制造期间充当加工助剂以将肠溶聚合物溶解在含水浸渍组合物中，但在成品胶囊中不起作用。因此，在一个实施方案中，在室温下，碱性物质在成品胶囊中以小于7000ppm，优选小于6500ppm，更优选小于1000ppm至6400ppm的量存在。在一个实施方案中，成品胶囊中存在碱性物质的量小于7重量％，可以小于2重量％，并且可以小于1重量％，并且可以小于0.75重量％。在优选的实施方案中，碱性物质存在于成品胶囊中的量小于0.5重量％。

硬胶囊壳还可任选地包括常规用于胶囊中或用于浸渍的含水组合物中的其他次要组分，并且该其他次要组分仍然作为成品胶囊的一部分。此类物质的示例包括表面活性剂、消泡助剂、抗氧化剂、粘度调节剂、胶凝剂、胶凝助剂、润滑剂和增塑剂。

硬胶囊壳还含有残余水。通常，按重量计，此类壳包含例如小于25重量％、优选小于20重量％、更优选0重量％至14重量％、甚至更优选1重量％至10重量％、并且更优选2重量％至7重量％的水。

在一个实施方案中，胶囊包含着色剂或遮光剂，其中遮光剂诸如二氧化钛并且/或者着色剂诸如矿物着色剂、天然着色剂和焦油着色剂等。在一个实施方案中，着色剂可以选自偶氮类、喹啉酞酮类、三苯甲烷类、氧杂蒽类或靛青类染料；氧化铁或氢氧化铁；二氧化钛；或天然染料以及它们的混合物。另外的示例为专利蓝V、酸性亮绿BS、红色2G、偶氮玉红、胭脂红4R、苋菜红、D+C红33、D+C红22、D+C红26、D+C红28、D+C黄10、黄色2G、FD+C黄5、FD+C黄6、FD+C红3、FD+C红40、FD+C蓝1、FD+C蓝2、FD+C绿3、亮黑BN、炭黑、氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛、核黄素、胡萝卜素、花青素、姜黄、胭脂虫提取物、叶绿酸、角黄素、焦糖、甜菜苷和珠光颜料。由德国达姆施塔特市的默克集团(Merck KGaA,Darmstadt,Germany)制造和销售，并且其由二氧化钛和/或氧化铁(在许多国家中认可的食品和药物着色剂)和硅酸铝钾(作为颜色载体)组成。硅酸铝钾是一种同样得到广泛认可的天然硅酸盐，也称为“云母”。

在一个实施方案中，耐酸胶囊用于在胶囊与未缓冲的水接触时，延迟所述胶囊中含有的一种或多种药剂的释放，优选使得在去离子水中60分钟之后释放小于20重量％的所述药剂。使用USP II溶解装置来确定胶囊的溶解性能。胶囊填充有药剂，安装在沉降片中并放置在USP II溶解装置中，该溶解试验仪填充有温度保持在37℃下的1升去离子水。将桨叶速度设定为50rpm。执行重复测量，以提供药剂在选定的时间点处的平均释放情况。

在一个实施方案中，相对于明胶胶囊和由非肠溶聚合物诸如HPMC形成的胶囊而言，耐酸胶囊提供对胃酸溶解介质的抗性的改善，无论是在体内还是在体外。在一个实施方案中，在胶囊壳于保持在37℃下且约pH 1.2的模拟胃酸介质中暴露约2小时的时间之后，胶囊壳包含小于约10重量％的总包封药剂溶解释放，其中将胶囊安装在沉降片中并且将其放置到USP II溶解装置中，将桨叶速度设定为50rpm。

然而，当耐酸胶囊暴露于肠缓冲液介质时，无论是在体内还是在体外，耐酸胶囊溶解或崩解，以便快速释放包封的药剂。在一个实施方案中，在向保持在37℃下且约pH 6.8的肠缓冲液介质施用胶囊约45分钟的时间之后，约80重量％的总包封药剂溶解释放，其中将胶囊安装在沉降片中并且将其放置到USP II溶解装置中，将桨叶速度设定为50rpm。

在一个实施方案中，当胶囊壳具有与如上所报道的在模拟胃酸溶解介质和模拟肠溶解介质两者中的溶解曲线相匹配的溶解曲线时，胶囊壳具有极大的肠溶特性。可以如下执行用于评估肠溶释放的溶解测试。在将药剂填充到成品胶囊中之后，将胶囊放置在USPII溶解装置中pH 1.2的缓冲液(0.063M HCl)中，在37℃的温度下保持2小时。在2小时处，通过添加磷酸二钠溶液来使溶解浴液的pH达到pH 6.8，从而使得最终的磷酸盐浓度达到0.2摩尔。在各个时间点处测量释放药剂的浓度，以确定胃酸溶解介质和肠溶解介质中释放的药剂的量。

制备方法

通常经由浸渍模塑方法来制备根据本公开的胶囊。

用于制备耐酸两件式硬胶囊的浸渍模塑方法包括以下步骤：

a)提供包含肠溶聚合物、成膜助剂和碱性物质的含水组合物，其中碱性物质以使得肠溶聚合物均匀地分散在含水组合物中的充足量存在；

b)将模具销浸渍在该组合物中；

c)从浸渍组合物中取出模具销，使得在每个模具销上形成膜；

d)干燥膜，以在模具销上形成固体涂层；

e)从模具去移除固体涂层以提供胶囊壳；以及

f)降低胶囊壳中碱性物质的量。

通常以其呈现的顺序执行步骤(a)至(f)。然而，可以在其中胶囊壳仍然在销上的步骤(e)之前执行步骤(f)，或者可以在胶囊壳在销上时并且还在胶囊壳从销上去除之后执行步骤(f)。

如本文所述，“成品胶囊壳”是已经完成步骤(f)的那些胶囊壳。

在步骤(a)中，通过将水、肠溶聚合物、成膜助剂和碱性物质组合来制备含水组合物。在一个实施方案中，含水组合物包含10重量％至20重量％的肠溶聚合物诸如HPMCAS以及3重量％至10重量％的成膜助剂HPMC。步骤(a)可以包括对成膜助剂(或肠溶聚合物)浓度的任选地调整，可执行该调整以满足期望的粘度。在室温下，含水组合物的优选的粘度在约1000mPa·s(cps)至3000mPa·s(cps)的范围内，通常在约1500mPa·s(cps)至2500mPa·s(cps)的范围内，并且用布式型号DV-II粘度计测量上述粘度。

碱性物质以将肠溶聚合物溶解在含水组合物中，使得肠溶聚合物均匀地分散在含水组合物中，从而在模具销上提供均匀的膜的充足量存在。通常，以使得含水组合物中肠溶聚合物上的羧酸基团的离子化程度在1重量％至90重量％，优选30重量％至90重量％，甚至更优选60重量％至90重量％的范围内的充足量添加碱性物质。存在的碱性物质的量优选使得在搅拌之后通过肉眼无法在肠溶聚合物的含水组合物中观察到可见固体。通过含水组合物中几乎所有明显的颗粒物质的消失(如通过视觉观察(经由肉眼)、浊度和/或显微镜测量来评估，可以识别从未溶解颗粒的分散体到水溶液的转变。对于在环境温度下的HPMCAS-L，从颗粒悬浮液到水溶液的转变在约60％的离子化程度下发生。在优选的实施方案中，含水组合物具有5.7至8、更优选5.9至6.5的pH。如本文所用，分散体是其中颗粒分散在不同组分的连续相中的体系。固体分散体是其中至少一种固体组分分散在另一种固体组分中的体系。分子分散体是其中至少一种组分均匀或基本上均匀地分散在另一组分的分子水平上的体系。同样如本文所用，溶液是由两种或更多种物质组成的均匀或基本上均匀的混合物。此外，如本文所用，悬浮液是非均匀混合物，其中非常小的颗粒基本上均匀地分散在液体或气体介质中。

在某些实施方案中，以使得含水组合物中肠溶聚合物上的羧酸基团的离子化程度为约1重量％或更大；并且在某些实施方案中，为约30重量％或更大；并且在其他实施方案中，为约60重量％或更大的充足量添加碱性物质。存在的碱性物质的量优选使得在搅拌之后通过肉眼无法在肠溶聚合物的含水组合物中观察到可见固体。在某些实施方案中，含水组合物具有至少5或至少5.6或者至少5.65或高于5.65的pH。

另外，含水组合物(和所得的硬胶囊壳)还可任选地包含其他次要组分，诸如二氧化钛和/或着色剂诸如矿物着色剂、天然着色剂和焦油着色剂、抗氧化剂等。在一个实施方案中，以含水组合物的总重量计，着色剂或它们的混合物以在约0重量％至约5重量％的范围内，例如，在约0重量％至约2.5重量％和约0重量％至约1.5重量％的范围内的量存在。

在步骤(b)中，将模具销浸渍到含水组合物中。选择含水组合物和模具销的相对温度，使得一旦将模具销浸渍到含水组合物中，则在模具销上形成膜。在优选的实施方案中，成膜助剂经历热胶凝，并且其是MC或HPMC。在该实施方案中，在浸渍模具销时，将含水组合物保持在25℃至45℃、优选30℃至40℃的温度下。在步骤(c)中，将浸渍组合物保持在低于其胶凝温度的10℃至1.0℃、优选6℃至2.0℃的温度下，通常胶凝温度为30℃至60℃。例如，如果浸渍组合物具有约36.0℃的胶凝温度，则可将其保持在例如约34.0℃的温度下。通常，在此类实施方案中，通过热胶凝实现成膜，并且在浸渍步骤之前，将模具销预热至高于含水组合物的胶凝温度的温度。预热销的温度范围为55℃至100℃，这意味着这是浸渍模具销时的模具销温度。模具销的温度优选为60℃至95℃，更优选为70℃至95℃，更优选为80℃至95℃，更优选为85℃至95℃，甚至更优选为90℃至95℃。优选根据期望的胶囊大小来选择该温度。所谓“根据胶囊大小”意指销尺寸越小，该温度越高。

因此，使用HPMC或MC具有在浸渍过程期间使得含水组合物的组合物温度相对较低的优点，其中将销加热至比含水组合物的温度更高的温度。另外，此类成膜聚合物具有降低完全中和含水组合物中肠溶聚合物所需的碱性物质的总量的优点。因此，特别优选并选择利用HPMC的热胶凝方法以用于生成本文所述的物理稳定的硬胶囊，在该热胶凝方法中，将浸渍组合物保持在低于胶凝温度的温度下，而非在将模具销浸没在浸渍组合物中之前将其加热至高于胶凝温度的温度。

在某些实施方案中，根据通过浸渍到水溶液中进行的步骤(b)制造成品胶囊壳。以这种方式制备的成品胶囊壳可具有以下优点：由于不存在未溶解的颗粒物质并且具有优异的机械性能而呈现出最小表面粗糙度。

另选地，成膜助剂可以是物质诸如卡拉胶或结冷胶，在冷却时其粘度增大或者甚至胶凝。在使用此类成膜助剂时，使用“冷胶凝”方法，其中将含水组合物保持在保温温度下，并且在将模具销在浸渍到含水组合物中时，将模具销保持在低于含水组合物的温度的温度下。

在步骤(c)中，从含水组合物中取出模具销，使得在每个模具销上形成膜。在从含水组合物中取出模具销之后，可以根据常规的胶囊浸渍模塑方法，将模具销从“顶部朝下式”的浸渍位置翻转到“顶部朝上式”的干燥位置。在该步骤中，围绕相对于步骤(c)的浸渍位置约180°的水平轴旋转。

在步骤(d)中，干燥模具销上的膜。干燥步骤(d)的目的是降低模具销上的胶囊壳中的水含量(在本文中也称为“水分”)。在一个实施方案中，在高于含水组合物的胶凝温度的温度下发生干燥，以便在销上获得模塑的胶囊壳。干燥步骤优选在小于65℃、优选小于60℃、甚至更优选为40℃至55℃的温度下进行。步骤(d)通常进行30分钟至60分钟的时间段，优选不超过上述确定的温度。通常，基于模塑的胶囊壳的总重量，模塑的胶囊壳中的水含量从约80重量％降低至约3重量％至7重量％(在室内条件下测量)。

然而，步骤(d)同样可以包括多步骤加热，其中在第一干燥温度下干燥壳并持续第一干燥时间，随后在第二干燥温度下干燥壳并持续第二干燥时间，其中第一干燥温度为60℃至80℃，第一干燥时间为1分钟至15分钟，第二干燥温度为20℃至50℃，并且第二干燥时间为29分钟至60分钟。

在步骤(e)中，从模具销上去除固体涂层以提供胶囊壳。可以使用任何常规的制造技术来去除固体涂层。可以润滑模具销，以便去除胶囊壳。

在步骤(f)中，降低胶囊壳中碱性物质的量。相对于含水组合物中肠溶聚合物上的酸基团的离子化程度而言，这降低了成品胶囊中肠溶聚合物上的酸基团的离子化程度。这改善了成品胶囊的溶解特性，诸如通过抑制其在未缓冲的水中的释放但促进其释放在肠液中。

可以通过去除胶囊中的碱性物质或者中和胶囊壳中的碱性物质，来降低碱性物质的量。可以在膜在模具销上方时，或者在壳已经形成且已经从模具销剥离之后，或者在这两个时间点处，发生降低碱性物质的量的步骤。

在一个实施方案中，降低碱性物质的量的步骤(f)是主动去除步骤(即，不是被动去除步骤)。例如，去除步骤可以包括缓慢加热壳并且/或者滚光壳，并持续预先确定的时间段。在一个实施方案中，碱性物质去除步骤包括以下步骤：在30℃至80℃、优选45℃至75℃的温度下，并且通常在3％至85％、优选20％至80％、更优选30％至70％的相对湿度(RH)下，缓慢地加热胶囊壳持续预先确定的时间段(优选4小时至24小时)。在另一个实施方案中，降低碱性物质的量的步骤(f)可以包括以下步骤：在上文所述的温度和相对湿度参数下，将胶囊放置在暴露于流体(例如，空气)的表面(例如，托盘或移动带)上。优选，对表面施加振动或敲击力，以振动其上承载的胶囊。其优点在于，碱性物质去除时间因此降低。

在另一个实施方案中，降低碱性物质的量的步骤(f)包括将胶囊壳暴露在真空(例如，在真空干燥器中)的步骤。

在一个实施方案中，降低碱性物质的量的步骤(f)包括通过暴露在酸性物质下中和胶囊中的碱性物质的步骤。在一个实施方案中，通过使胶囊壳与酸性气体(例如，CO₂或乙酸)流接触来中和胶囊中的碱性物质。这还可有利地标准化胶囊壳的pH。

在一个实施方案中，降低胶囊壳中碱性物质的量的步骤(f)包括使胶囊壳与酸性水(通常在0至3的pH下)接触的步骤。接触方法可以包括，例如，用酸性溶液喷洒胶囊或者将胶囊浸渍到酸性溶液中。当胶囊壳在销上时或者在胶囊壳从销上去除之后，可能发生这种接触。

本领域技术人员将理解，可以对降低碱性物质的步骤的上述实施方案进行任意组合，从而优化壳的肠溶聚合物的离子化程度。降低胶囊中碱性物质的量不仅仅限于碱性物质的实际去除，并且还延伸到对碱性物质进行中和。

执行降低胶囊中碱性物质的量的步骤，使得肠溶聚合物的羧酸基团的离子化程度等于或低于期望的水平。一般来讲，碱性物质去除步骤实现肠溶聚合物的离子化程度小于15％，优选小于12％，更优选小于10％，并且甚至更优选小于9％。

因此，在一个方面，本公开涉及根据浸涂工艺制造包含羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)的耐酸胶囊的方法，该方法的特征在于，其包括以下步骤：(a)提供包含10重量％至20重量％的HPMCAS、3重量％至10重量％的HPMC以及碱性物质的含水组合物，其中碱性物质是中和组合物中HPMCAS的至少10重量％的酸基团的有效量；(b)预热浸渍销，使得其在浸渍到含水组合物中时处于55℃至100℃下；并且将预热的浸渍销浸渍到保持在低于其胶凝温度的1℃至10℃的温度下的含水组合物中；(c)从含水组合物中取出浸渍销，在浸渍销上获得膜；(d)在高于含水组合物的胶凝温度的温度下干燥浸渍销上的膜，以便在销上获得模塑的胶囊壳；(e)从销上去除模塑的胶囊壳以提供胶囊壳；以及(f)从硬胶囊壳中降低至少50重量％的最初存在于碱性物质的含水组合物中的碱性物质。除非另外指明，否则重量％值按含水组合物的重量计。

根据模具销的形状，上文提到的模塑胶囊壳通常是指主体和盖两者。因此，在步骤(e)或(f)之后，可以根据常规的步骤处理浸渍销上的干燥的胶囊壳。这意味着通常在步骤(e)或(f)之后，从销上剥离胶囊壳(主体和盖)。在该步骤之后，可以将剥离的壳切割成期望的长度。

通常，硬胶囊浸渍模塑制造工艺涵盖另外的步骤：润滑销，以便更容易地从销上剥离胶囊壳。

通常经由将脱模剂施加到销表面来实现润滑。

使用方法

适用于本文所述剂型制品的药品(即，药剂)可以采用任何形式并且可用于人或动物受试者的任何治疗。这不仅包括药物化合物，还包括膳食补充剂诸如维生素、矿物质等等。药品在室温和大气压下可以处于选自固体或液体(优选固体)的状态，并且包含一种或多种活性化合物。药剂可以是固体，并且是喷雾干燥的分散体、丸剂、颗粒剂等的形式。

根据本公开的用于递送的合适化合物(并且通常被涵盖在本文所用的术语“药剂”中)包括但不限于以下颗粒、粉末、蜡、液体和/或丸剂形式：

a)药物(也称为药物活性物质)诸如倍他米松、硫辛酸、索他洛尔、沙丁胺醇、去甲苯福林、silymahn、双氢麦角胺、丁咯地尔、依托贝特、吲哚美辛、氯羟氧二氮卓、乙酰洋地黄毒苷、吡罗昔康、halopehdol、单硝酸异山梨酯、amithptyline、双氯芬酸、硝苯地平、异搏定、吡硫醇、尼群地平、强力霉素、溴已新、甲泼尼龙、可乐定、非诺贝特、别嘌呤醇、哌仑西平、左旋甲状腺素、他莫昔芬、甲地高辛、邻-(B-羟乙基)-芦丁、苯丙西林、单硝酸阿昔洛韦、对乙酰氨基酚、萘呋胺、己酮可可碱、普罗帕酮、醋丁洛尔、1-甲状腺素、曲马多、溴麦角环肽、洛哌丁胺、ketofinen、非诺特罗、羟苯磺酸钙、普萘洛尔、米诺环素、尼麦角林、氨溴索、美托洛尔、B-谷甾醇、马来酸氢依那普利、苯扎贝特、硝酸异山梨醇酯、加洛帕米、烟胺羟丙茶碱、洋地黄毒苷、氟硝西泮、苄环烷、右泛醇、吲哚洛尔、劳拉西泮、地尔硫卓、吡拉西坦、苯氧甲基青霉素、呋塞米、溴西泮、氟桂利嗪、红霉素、甲氧氯普胺、阿西美辛、雷尼替丁、比哌立登、安乃近、多塞平、dipotassiumchlorazepat、四氢西泮、磷酸雌莫司汀、特布他林、卡托普利、马普替林、哌唑嗪、阿替洛尔、格列苯脲、头孢克洛、依替福林、西咪替丁、茶碱、氢吗啡酮、布洛芬、扑米酮、氯巴占、奥沙西罗、甲羟孕酮、氟卡尼、Mg-pyhdoxal-5-phosphateglutaminate、hymechromone、益多酯、长春胺、桂利嗪、地西泮、酮洛芬、氟哌噻吨、吗多明、glibornuhde、二甲茚定、美哌隆、索喹洛尔、dihydrodioine、氯美噻唑、氯马斯汀、格列派特、血管舒缓素、oxyfedhne、巴氯芬、carboxymethylcystsin、硫氧还蛋白、倍他司汀，1-色氨酸、香桃木油、菠萝蛋白酶、普尼拉明、水杨酸偶氮磺胺吡啶、阿司咪唑、舒必利、benzerazid、二苯西平、乙酰水杨酸、咪康唑、制霉菌素、酮康唑、匹可硫酸钠、colestyramate、吉非贝齐、利福平、氟可龙、美西律、阿莫西林、特非那定、mucopolysaccharidpolysulfuric acid、三唑仑、米安色林、tiaprofensaure、甲基硫酸氨甲氧苯嗪、甲氟喹、普罗布考、奎尼丁、卡马西平、镁-1-天冬氨酸、喷布洛尔、吡咯他尼、阿米替林、caproteron、sodium valproinate、美贝维林、比沙可啶、5-氨基-水杨酸、双肼苯哒嗪、氢氧化镁铝、苯丙香豆素、金刚烷胺、萘普生、卡替洛尔、法莫替丁、甲基多巴、auranofine、雌三醇、纳多洛尔、左美丙嗪、多柔比星、medofenoxat、硫唑嘌呤、氟他胺、诺氟沙星、芬地林、普拉马林重洒石酸盐、aescin acromycin、阿尼帕米、苯佐卡因、β-胡萝卜素、氯霉素、利眠宁、氯地孕酮、氯噻嗪、桂利嗪、氯硝西泮、可待因、地塞米松、双香豆素、地高辛、屈他维林、短杆菌肽、灰黄霉素、环己烯巴比妥双氢克尿噻、氢化可的松、氢氟噻嗪、酮洛芬、Ionetil、美达西泮、美夫西特、羟甲雄二烯酮、磺胺培林、萘啶酸、硝西泮、呋喃妥因、雌二醇、罂粟碱、非那西丁、苯巴比妥、保泰松、苯妥英、泼尼松、利血平、螺内酯、链霉素、磺胺甲二唑、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲唑、sulfamethoxydiazinon、磺胺噻唑、磺胺异恶唑、睾酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甲氧苄氨嘧啶、短杆菌素、抗酸剂、反流抑制剂、抗气胀药、抗多巴胺能药、质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、细胞保护剂、前列腺素类似物、泻药、解痉药、止泻药、胆汁酸多价螯合剂、阿片类药物、β-受体阻断剂、钙通道阻滞剂、利尿剂、强心苷、抗心律失常药、硝酸盐、抗心绞痛药、血管收缩剂、血管扩张剂、ACE抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、α阻断剂、抗凝血剂、肝素、抗血小板药、纤维蛋白溶解剂、抗血友病因子、止血药、降脂药、他汀类药物、催眠药、麻醉剂、抗精神病药、抗抑郁药(包括三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、锂盐、选择性血清素再吸收抑制剂)、止吐药、抗惊厥药、抗癫痫药、抗焦虑药、巴比妥类药物、运动障碍药物、兴奋剂(包括苯丙胺类)、苯并二氮杂、环吡咯酮、多巴胺拮抗剂、抗组胺药、胆碱能药、抗胆碱能药、催吐药、大麻素、5-HT拮抗剂、止痛剂、肌肉松弛剂、抗生素、磺胺药、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、支气管扩张药、NSAID、抗过敏药、镇咳药、粘液溶解药、减充血剂、皮质类固醇、β-受体拮抗剂、抗胆碱能药，类固醇、雄激素、抗雄激素药、促性腺激素、皮质类固醇、生长激素、胰岛素、抗糖尿病药物(包括磺酰脲、双胍/二甲双胍、噻唑烷二酮)、甲状腺激素、抗甲状腺药、降钙素、diphosponate、加压素类似物、避孕药、促卵泡激素、黄体生成激素、促性腺激素释放抑制剂、孕激素、多巴胺激动剂、雌激素、前列腺素、戈那瑞林、克罗米酚、他莫昔芬、己烯雌酚、抗疟疾药、驱虫药、杀变形虫药(antivirals)、抗病毒药、抗原虫药、疫苗、免疫球蛋白、免疫抑制剂、干扰素、单克隆抗体以及它们的混合物；

b)维生素，例如脂溶性维生素诸如维生素A、D、E和K，和水溶性维生素诸如维生素C、生物素、叶酸、烟酸、泛酸、核黄素、硫胺、维生素B6、维生素B12以及它们的混合物；

c)矿物质，诸如钙、铬、铜、氟化物、碘、铁、镁、锰、钼、磷、钾、硒、钠(包括氯化钠)、锌以及它们的混合物；

d)膳食补充剂，诸如草药或其他植物药、氨基酸和物质诸如酶、器官组织、腺体和代谢物，以及浓缩物、代谢物、组分、膳食成分的提取物、油诸如磷虾油以及它们的混合物；

e)顺势疗法成分，诸如在美国修订服务的顺势疗法药典(HomeopathicPharmacopoeia of the United States Revision Service,HPRS)中列出的成分以及它们的混合物。当然必须认识到，HPRS是定期更新的，并且本发明包括可以添加到HPRS中的顺势疗法成分。

f)益生菌和酵母，诸如，选自乳杆菌属(杆菌)诸如卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)、詹氏乳酸菌(Lactobacillus jensinii)、约氏乳酸杆菌(Lactobacillus johnsonii)、格氏乳杆菌(Lactobacillusgasseri)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)的细菌，或者选自酵母属诸如布拉酵母菌(Saccharomycesboulardii)的真菌。

g)激素，诸如雌激素(即，天然雌激素或模拟天然雌激素的生理效应的合成化合物)，包括但不限于：雌二醇(17-雌二醇)、醋酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇、癸酸雌二醇、双醋酸雌二醇、庚酸雌二醇、戊酸雌二醇、17a-雌二醇、雌三醇、琥珀酸雌三醇、雌酮、醋酸雌酮、硫酸雌酮、硫酸哌嗪雌酮(雌酮硫酸酯哌嗪)、炔雌醇(17a-乙炔雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇、炔基雌二醇)、3-醋酸炔雌醇、3-苯甲酸炔雌醇、美雌醇、炔雌醚、硝化雌激素衍生物或者它们的组合；或孕激素(即，具有孕激素活性的天然或合成化合物)，包括但不限于：去甲睾酮、乙炔睾酮、甲基孕酮、羟孕酮、19-去甲孕酮、3P-羟基去氧孕烯、3-酮去氧孕烯(依托孕烯)、乙酰氧基孕烯醇酮、二羟基孕酮苯乙酮、烯丙雌醇、安格酮(amgestone)、醋酸阿那孕酮、氯地孕酮、醋酸氯地孕酮、环丙孕酮、醋酸环丙孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、二氢孕酮、双甲乙炔睾酮、屈螺酮、地屈孕酮、炔孕酮(孕烯诺龙、17a-乙炔睾酮)、双醋炔诺醇、醋酸氟孕酮、孕三烯酮、孕诺二烯醇、孕二烯酮、孕诺酮、三烯高诺酮、甲羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、羟孕酮、醋酸羟孕酮、己酸羟孕酮、左炔诺孕酮(1-诺孕酮)、利奈孕醇(利奈孕醇)、mecirogestone、美罗孕酮、甲氧孕酮、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮、美伦孕酮、醋酸美仑孕酮、nestorone、诺美孕酮、甲基孕酮、炔诺酮(norethisterone)(19-nor-17a-炔孕酮)、醋酸炔诺酮(norethindrone acetate(norethisterone acetate))、异炔诺酮、诺孕酯、甲基炔诺酮(d-甲基炔诺孕酮和dl-甲基炔诺孕酮)、诺孕烯酮、甲基诺龙、黄体酮、普美孕酮、奎孕酮、tanaproget、替勃龙、曲美孕酮或它们的组合。

一种优选的类别的药剂是质子泵抑制剂。在一个实施方案中，药剂选自右兰索拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑、兰索拉唑、来明拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、阿立哌唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑以及它们的药学上可接受的组合、盐、衍生物或对映体。

耐酸胶囊可以用于固体口服剂型的任何应用中，其中有利地延迟药剂或其他物质在胃中的释放，但是提供在肠中的释放。一种此类应用是递送在胃酸或酸性介质中不稳定的药剂。另一种此类应用是降低与药剂递送相关联的胃酸副作用，诸如刺激、糜烂、炎症、溃疡、疼痛、胃酸反流以及其他不良作用。另一种此类应用是将药剂或其他物质定向地递送到肠。

在一个实施方案中，耐酸硬胶囊用于，在胶囊与未缓冲的水接触时，延迟所述胶囊中含有的一种或多种药剂的释放，优选使得在去离子水中60分钟之后释放小于20重量％的药剂。

在另一个实施方案中，耐酸硬胶囊用于肠溶释放所述胶囊中含有的一种或多种药剂，使得在体外溶解测试中，在pH为1.2的模拟胃酸溶解介质中2小时之后释放小于10重量％的所述药剂，并且在pH为6.8的模拟肠溶解介质中45分钟之后释放至少80重量％的所述药剂，根据USP溶解装置2(桨叶)法测量。

一旦填充，则可以通过使用通常在硬胶囊领域中使用的任何技术来对胶囊进行防篡改处理，以使连接永久化。捆扎或密封则是合适的技术。密封是硬壳胶囊领域熟知的技术。目前多种替代技术均用于该目的。例如，在US 4,539,060和US 4,656,066中公开了合适的过程。

无需进一步详细阐述，相信本领域普通技术人员可以通过上文的描述来最大限度地利用本发明。因此，以下具体实施方案应被解释为仅仅是例示性的，而不会限制本发明的范围。本领域普通技术人员将理解，可以使用以下实施例的条件和方法的变型。

实施例

实施例1至8

如下制备耐酸胶囊。通过在室温下将153L的水添加到配备有搅拌器螺旋桨和锚的250L容器来制备溶化溶液。一边搅拌，一边将HPMCAS(32kg)分散在水中。通过根据需要手动调整叶轮速度来实现有效分散并避免起泡。在30分钟内，以小等分试样的方式添加来自35重量％原料的氨溶液，从而实现5.8至5.9的初始pH。然后将溶液搅拌2小时，直到在视觉上看起来所有HPMCAS均溶解。以30分钟的时间间隔，以小等分试样的方式添加另外的氨溶液，以实现6.00+/-0.05的目标pH。在这些步骤中添加的氨溶液的总量为2.34kg。在pH稳定之后，在室温下将59L的21重量％的HPMC溶液添加到容器中。然后搅拌所得的溶液1小时，使其均匀化。然后将溶液保持在室温下，同时搅拌充足的时间，以使所有气泡基本上均消散。

将加热至80℃的销浸渍到溶化的溶液(其保持在41℃下)中，然后通过热胶凝方法在浸渍模塑销上形成湿膜，从而执行将溶化的溶液制造成胶囊。然后将销转移到保持在60℃和20％RH下的干燥窑。然后将干燥的胶囊从销上剥离，切割成适当的长度，并将帽和主体连接在一起。

然后将胶囊放置在受控环境室中，以去除挥发性碱性物质。该处理在70℃和60％RH下执行6小时至18小时的持续时间。在该过程的整个持续时间内，在选定的时间点处从设备中去除胶囊，以获得具有不同的碱性物质残留水平的样品。

如上所述制备含有另外的碱性物质单乙醇胺的胶囊，但存在以下差异。利用上述配方制备混合的氨/单乙醇胺胶囊，其中碱性物质为来自35重量％原料的1.85kg氨和0.158kg单乙醇胺。在受控环境室中，对碱性物质的去除在70℃、60％RH下执行8小时的持续时间。如上制备仅使用单乙醇胺作为碱性物质的胶囊，其中碱性物质为0.106kg单乙醇胺。未对该胶囊制备应用碱性物质去除步骤。

通过将单个胶囊溶解在50:50MeOH:DI H2O中，使其浓度为10mg/mL，来确定胶囊中HPMCAS的离子化程度，并且使用用pH 4.0、pH 7.0和pH10.0标准缓冲液校准了的pH电极在23℃下测量所得的溶液的pH。以离子化％＝100/(1+10^pKa-pH)来计算离子化程度，对于HPMCAS，使用5.5的pKa值。

使用USP II溶解装置来确定胶囊的溶解性能。胶囊填充有对乙酰氨基酚(APAP)，安装在沉降片中并放置在USP II溶解装置中，该溶解装置填充有温度保持在37℃下的1升去离子水。将桨叶速度设定为50rpm。执行六次重复测量，以提供对乙酰氨基酚在选定的时间点处的平均释放情况。

另选地，在pH 1.2且温度保持在37℃下的缓冲液(0.063M HCl)中执行对APAP释放的测量，持续2小时。在2小时处，通过添加磷酸二钠溶液来使溶解浴液的pH达到6.8，从而使得最终的磷酸盐浓度达到0.2摩尔。如上所述进行重复测量。

下表1记录了实施例1至8中使用的硬壳胶囊的组成，其中使用上述碱性物质去除步骤来改变胶囊中残留氨的水平，或者使用替代碱性试剂单乙醇胺来改变碱性物质的组成。为了避免疑义，重量％的量是在室内环境条件(约25℃和约50％RH)下按胶囊壳的重量计的量。

表1:

¹HPMCAS-LG,AQOAT，购自信越化学工业(Shin Etsu Chemical Co.)

²HPMC 2906 Metolose，购自信越化学工业(Shin Etsu Chemical Co.)。

Claims

1.一种耐酸胶囊，所述耐酸胶囊包括至少一种硬胶囊壳，所述壳包含：至少一种肠溶聚合物，所述至少一种肠溶聚合物具有酸基团；成膜助剂；以及碱性物质，其中所述碱性物质以使得所述肠溶聚合物的所述羧酸基团具有小于15％的离子化程度的量存在。

2.根据权利要求1所述的耐酸胶囊，其中所述离子化程度小于12％，优选小于10％，更优选为0.1％至9％。

3.根据前述权利要求中任一项所述的耐酸胶囊，其中所述碱性物质选自氨、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、磷酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠、抗坏血酸钠、赖氨酸、精氨酸、阳离子聚合物以及它们的混合物。

4.根据前述权利要求中任一项所述的耐酸胶囊，其中所述碱性物质是挥发性的。

5.根据前述权利要求中任一项所述的耐酸胶囊，其中所述碱性物质选自氨和乙醇胺。

6.根据前述权利要求中任一项所述的耐酸胶囊，其中所述肠溶聚合物选自羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、丙烯酸类聚合物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)以及它们的混合物。

7.根据前述权利要求中任一项所述的耐酸胶囊，其中所述成膜助剂选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、结冷胶、卡拉胶以及它们的混合物，优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)以及它们的混合物，更优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

8.根据前述权利要求中任一项所述的耐酸胶囊，其中所述肠溶聚合物与所述成膜助剂的所述重量比为1.5至3.5，优选1.8至2.8，更优选2至2.5。

9.根据前述权利要求中任一项所述的耐酸胶囊，其中，在室温下，所述碱性物质在所述胶囊中以小于7000ppm，优选小于6500ppm，更优选为1000ppm至6400ppm的量存在。

10.一种耐酸胶囊，所述耐酸胶囊基本上由以下物质组成：水，所述水以1重量％至10重量％的量存在；HPMCAS，所述HPMCAS以40重量％至90重量％的量存在；成膜助剂，所述成膜助剂选自HPMC和MC，所述成膜助剂以10重量％至50重量％的量存在；以及碱性物质，所述碱性物质选自氨和乙醇胺，所述碱性物质以小于1重量％、更优选小于0.5重量％的量存在，其中所述碱性物质以使得所述HPMCAS的羧酸基团具有小于15％的离子化程度的量存在。

11.一种浸渍模塑方法，所述浸渍模塑方法用于制造耐酸硬胶囊壳，所述方法包括以下步骤：

a)提供包含具有酸基团的肠溶聚合物、成膜助剂和碱性物质的含水组合物，所述碱性物质以使得所述肠溶聚合物均匀地分散在所述含水组合物中的充足量存在；

b)将模具销浸渍在所述含水组合物中；

c)从所述含水组合物中取出所述模具销，使得在每个所述模具销上形成膜；

d)干燥所述膜，以在每个所述模具销上形成固体涂层；

e)从所述模具销去除所述固体涂层以提供胶囊壳；以及

f)降低所述胶囊壳中所述碱性物质的所述量，使得所述胶囊壳中的所述肠溶聚合物的所述酸基团具有小于15％的离子化程度。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述碱性物质去除步骤(f)是主动去除步骤。

13.根据权利要求11至12中任一项所述的方法，其中所述碱性物质去除步骤(f)包括以下步骤：在30℃至80℃、优选35℃至75℃的温度下，并且在3％至85％、优选20％至80％、更优选30％至70％的相对湿度(RH)下，缓慢地加热所述胶囊壳。

14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述碱性物质去除步骤(f)还包括滚光所述胶囊壳，优选与所述缓慢加热同时进行。

15.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中在预先确定的时间段内进行所述碱性物质去除步骤(f)，所述时间段在1小时至20小时的范围内、优选1.5小时至18小时、更优选2小时至16小时。

16.根据权利要求1至10中任一项所述的耐酸硬胶囊的用途，用于在所述胶囊与未缓冲的水接触时，延迟所述胶囊中含有的一种或多种药剂的所述释放，优选使得在去离子水中60分钟之后释放小于20重量％的所述药剂。

17.根据权利要求1至10中任一项所述的耐酸硬胶囊的用途，用于肠溶释放所述胶囊中含有的一种或多种药剂，使得在1.2的pH下2小时之后释放小于10重量％的所述药剂，并且在6.8的pH下45分钟之后释放至少80重量％的所述药剂，根据USP溶解装置2(桨叶)法测量。