CN114269328A

CN114269328A - 作为喷雾的固体分散体的加工助剂的氨

Info

Publication number: CN114269328A
Application number: CN202080056798.5A
Authority: CN
Inventors: 沃伦·K·米勒; 迈克尔·M·摩根
Original assignee: Capsugel Belgium NV
Current assignee: Capsugel Belgium NV
Priority date: 2019-08-15
Filing date: 2020-08-11
Publication date: 2022-04-01
Also published as: WO2021028832A1; US20220287976A1; JP2022544406A; EP4013393A1; CA3146466A1; EP4013393B1; EP4360637A2

Abstract

氨在形成包含活性剂的喷雾的固体分散体的方法中用作加工助剂，其中游离酸形式的活性剂的pKa≤7且在喷雾溶剂中的溶解度≤40mg/mL。氨随后从喷雾的固体分散体中除去。还公开了通过所公开方法形成的喷雾的固体分散体。

Description

作为喷雾的固体分散体的加工助剂的氨

相关申请的交叉引用

本申请要求获得2019年8月15日提交的美国临时申请第62/887,471号的较早申请日的权益，该申请通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本公开涉及一种在形成喷雾的固体分散体时使用氨作为加工助剂并随后从喷雾的固体分散体中除去氨的方法。通过所公开方法形成的喷雾的固体分散体也由本公开涵盖。

发明内容

公开了一种在形成喷雾的固体分散体时使用氨作为加工助剂的方法的实施例，以及由该方法形成的喷雾的固体分散体的实施例。在一些实施例中，制备喷雾的固体分散体的方法包括(i)将活性剂、分散体聚合物、一定量的氨和溶剂合并以形成喷雾溶液；(ii)将所述喷雾溶液喷雾以形成包含活性剂、分散体聚合物和氨的喷雾的固体分散体；以及(iii)从所述喷雾的固体分散体中除去残留氨以形成包含活性剂和分散体聚合物的固体分散体的产品，所述产品包含≤500ppm的氨。在上述任何一个实施例中，产品中至少90wt％的活性剂可以是游离酸形式。

在一些实施例中，溶剂包括C₁-C₃烷醇；游离酸形式的活性剂的pKa≤7且在溶剂中的溶解度≤40mg/mL；并且氨的量足以使活性剂在溶剂中溶解。溶剂可包含C₁-C₃烷醇和助溶剂。

在上述任何一个实施例中，相对于活性剂上的酸基和分散体聚合物上的任何酸基之和，氨的量可以是至少0.95摩尔当量，例如相对于活性剂上的酸基和分散体聚合物上的任何酸基以及其他赋形剂(如果存在)之和，氨的量可以是0.95至10摩尔当量。在一些实施例中，相对于活性剂上的酸基和分散体聚合物上的任何酸基以及其他赋形剂(如果存在)之和，氨的量为0.95至4摩尔当量。在某些实施例中，相对于一定量的活性剂上的酸基和分散体聚合物上的任何酸基之和，氨的量为至少0.95摩尔当量，所述活性剂的量超过活性剂在溶剂中的游离酸形式的溶解度。

在上述任何一个实施例中，活性剂在喷雾溶液中的溶解度可以是活性剂的游离酸形式在不含氨的溶剂中的溶解度的至少2倍。在上述任何一个实施例中，喷雾溶液可具有2-40wt％范围内的溶解固体含量，其中0.5-95wt％的溶解固体是活性剂。在一些实施例中，喷雾溶液包含0.5-20wt％的活性剂。

在上述任何一个实施例中，去除残留氨可包括在30-70℃范围内的温度和10-75％范围内的相对湿度(RH)下加热喷雾的固体分散体持续足够的时间段，以形成包含≤500ppm的氨的产品。在一些实施例中，(i)所述时间段为2至60小时，或(ii)所述温度在40-60℃范围内，或(iii)所述RH在15-50％范围内，或(iv)(i)、(ii)和(iii)的任何组合。在上述任何一个实施例中，去除残留氨可进一步包括在所述温度和RH下加热喷雾的固体分散体的同时，使吹扫气吹过喷雾的固体分散体。

由所公开方法制备的喷雾的固体分散体的实施例包含至少0.5wt％的活性剂和≤500ppm的氨。在一些实施例中，喷雾的固体分散体包含0.5-95wt％的活性剂、分散体聚合物和≤50ppm的氨，其中至少90wt％的活性剂是无定形的。

本发明的上述及其他目的、特征和优点将从下面的详细描述中变得更加明显，该描述将参照附图进行。

附图说明

图1是吡罗昔康和PVP-VA 64的喷雾干燥分散体(SDD)在50℃、30％相对湿度下干燥48小时后的粉末X射线分散(PXRD)图谱。

图2是吡罗昔康和HPMCAS的SDD在50℃、30％相对湿度下干燥48小时后的PXRD图谱。

具体实施方式

形成包含活性剂和分散体聚合物的喷雾的固体分散体(例如，喷雾干燥分散体、喷雾分层分散体)的方法通常包括喷雾包含活性剂、分散体聚合物和溶剂的溶液。在活性剂如活性药物成分(API)的喷雾干燥过程中经常出现的问题是，活性剂在优选挥发性有机喷雾溶剂如丙酮和甲醇中的低溶解度会对可制造性和产品质量产生不利影响。具体地，喷雾溶液中的低溶解固体浓度会导致不可接受的低制造生产量和差颗粒特性。在一些情况下，喷雾溶剂中的溶解度非常低，使得喷雾干燥中间体如喷雾干燥分散体(SDD)或喷雾分层分散体(SLD)的商业制造在经济上不可行和/或不使用非常手段如高温和/或稀溶液和长喷雾时间便无法进行。然而，增加温度会导致一些活性剂的热和/或化学降解。稀溶液的长时间喷雾会占用设备达延长的时间段，降低生产量和利润，并可能对颗粒特性产生不利影响。溶解性差的活性剂通常具有强结晶倾向，并且具有高熔点，导致其有机溶剂溶解度低。此外，许多这些活性剂以不同的多晶型物形式存在，并倾向于在喷雾溶剂中重新结晶或转化为能量最低(溶解度最小)的多晶型物。如果低溶解度的活性物是弱酸(pKa 3-7)，则活性物的低有机溶解度的一个解决方案是用碱电离活性物，以增加活性物在极性挥发性有机溶剂如甲醇中的溶解度。先前描述了一种方法(US 8,372,836)，其中此类碱包括非挥发性反离子，它没有从喷雾干燥的材料中去除，并且作为酸的盐如钾盐成为产品的一部分。这种方法的两个关键性限制是：1)它通过添加非挥发性反离子降低了制剂的效力，和2)非挥发性反离子的存在会对产品的物理稳定性产生负面影响，例如，活性物盐形式的吸湿性相对于游离酸形式增加而产生负面影响。

所公开方法的实施例使这些问题中的一个或多个得以缓解。如本文所公开的，使用挥发性碱(氨)与弱酸活性剂形成铵盐，在挥发性溶剂中产生高数倍的溶解活性物浓度。这种活性物的铵盐可以在分散体聚合物和其他赋形剂的存在下制备，然后喷雾(例如喷雾干燥或喷雾分层)以形成喷雾的分散体(SD)。在喷雾过程中，一些氨被去除，再生一些游离酸形式的活性剂。在SD的二次干燥以去除溶剂的过程中，额外的氨被去除，但没有达到期望的程度。在一些实施例中，几乎完全去除氨并且从而几乎完全再生游离酸形式的活性物，通常使用延长的处理时间和/或比在没有添加碱的情况下通常使用的更强烈的干燥条件(例如使用溶剂辅助干燥的溶剂相对饱和、相对湿度和/或升高温度)。在一些情况下，增加的温度和湿度(有或没有延长的处理时间)将去除几乎所有的氨，并使几乎所有的活性剂再生为游离酸。用于去除几乎所有氨的时间、温度和/或湿度条件可能至少部分取决于活性剂的pKa，所使用的分散体聚合物和其他赋形剂的类型，这些材料的质量比和/或潜在的颗粒形态。

I.定义和缩略语

提供以下术语和缩略语的解释是为了更好地描述本公开，并指导本领域的普通技术人员实践本公开。如本文所用的，“包含”意味着“包括”，并且单数形式的“一(a)”或“一个(an)”或“该(the)”包括复数指代物，除非上下文另有明确规定。因此，不定冠词“一(a)”或“一个(an)”通常意味着“至少一个”。术语“或”是指所述备选要素中的单一要素或两个或更多个要素的组合，除非上下文另有明确规定。

除非另有解释，否则本文使用的所有技术和科学术语与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管与本文描述的方法和材料相似或相当的方法和材料可用于本公开的实践或测试，但下文描述了合适的方法和材料。该材料、方法和示例只是说明性的，并不意图是限制性的。从下面的详细描述和权利要求书中可以看出本公开的其他特征。

除非另有说明，否则数字范围的公开应理解为指该范围内的每个离散点，包括端点。除非另有说明，否则在说明书或权利要求书中使用的表示组分数量、分子量、百分比、温度、时间等的所有数字都应理解为被术语“约”所修饰。在数字范围公开中使用的术语“约”表明在与所述值的偏差是测量变化的结果和/或产生相同或类似性质的产品的意义上，该偏差是可以接受的。因此，除非另有隐含或明确的指示，或者除非本领域普通技术人员适当地理解上下文具有更明确的结构，否则所列出的数字参数是近似值，其可取决于所寻求的期望性质和/或本领域普通技术人员已知的标准测试条件/方法下的检测极限。当直接和明确地将实施例与所讨论的现有技术区分开来时，实施例的数字不是近似值，除非记载了“约”一词。

虽然本文列出的各种部件、参数、操作条件等都有替代方案，但这并不意味着那些替代方案一定是等同的和/或性能同样好。除非另有说明，否则也不意味着该替代方案按优先顺序列出。

化学中常见术语的定义可以在Richard J.Lewis,Sr.(ed.),《霍利简明化学词典(Hawley’s Condensed Chemical Dictionary)》,John Wiley&Sons,Inc.出版,2016(ISBN978-1-118-13515-0)中找到。

活性剂：如本文所用，术语“活性剂”是指对哺乳动物(包括但不限于人类)发挥期望生理效应的组分。同义术语包括“活性成分”、“活性物质”、“活性组分”、“活性药物成分”和“药物”。

无定形：基本上是非结晶性的(例如，至少95％非结晶)。无定形固体缺乏明确的晶体结构和尖锐的、定义明确的熔点；相反，无定形固体在一定的温度范围内逐渐熔化。

分散体：一种其中颗粒分布在不同成分的连续相中的体系。固体分散体是一种其中至少一种固体组分分布在另一种固体组分中的系统。

赋形剂：一种在药物组合物中用作添加剂的生理上惰性的物质。如本文所用，赋形剂可被掺入药物组合物的颗粒中，或者可与药物组合物的颗粒物理混合。赋形剂可例如用于稀释活性剂和/或改变药物组合物的性质。赋形剂的示例包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、助流剂、表面活性剂、涂料、着色剂、调味剂及其组合。术语“赋形剂”不包括本文所公开的分散体聚合物。

玻璃化转变温度，T_g：无定形固体如玻璃或聚合物在冷却时变脆或变坚固，或在加热时变软或变柔韧的温度。例如，T_g可以通过差示扫描量热法(DSC)确定。DSC测量作为温度函数的提高样品和参照物的温度所需的热量差异。在相变如从无定形状态变到结晶状态的过程中，所需的热量会变化。对于没有结晶组分的固体，单一的玻璃化转变温度表明该固体是均匀的或是分子分散体。一般来说，当通过以恒定的速度(通常是1至10℃/min)增加样品的温度来测试玻璃时，在T_g附近会观察到热容量的相对急剧增加。T_g也可以通过动态机械分析仪(DMA)、膨胀计或通过介电谱来测量。每种技术测量的T_g值可能不同，但一般都在彼此的10-30℃之内。例如，DMA测量的T_g通常比用DSC测量的T_g高10-30℃。干玻璃化转变温度是指固体在相对湿度≤5％的情况下平衡时测量的T_g。

相对湿度(RH)：测量与空气在特定温度下所能容纳的水量相比的空气中的水量。

SD：喷雾的固体分散体。

SDD：喷雾干燥分散体。

SLD：喷雾分层分散体。

溶解：使可溶或增加溶解度。

溶液：由两种或更多种物质构成的均匀混合物。溶质(次要组分)溶解在溶剂(主要组分)中。与悬浮液不同的是，光线穿过溶液时不会被溶质颗粒散射。

喷雾溶液：如本文所用，术语“喷雾溶液”是指通过将活性剂和分散体聚合物溶解在溶剂和一定量的氨中而形成的液体。在活性剂的情况下，术语“溶解”具有常规含义，表示活性剂在与溶剂和一定量的氨合并时已进入溶液。在分散体聚合物的情况下，术语“溶解”可以采用更广泛的定义。对于一些分散体聚合物，术语溶解可意味着分散体聚合物已经进入溶液并在常规意义上溶解，或者可以意味着分散体聚合物与溶剂分散或高度溶胀，使得其如同在溶液中发挥作用，或者可以意味着部分分散体聚合物分子在溶液中，而其余分散体聚合物分子与溶剂分散或高度溶胀。任何合适的技术都可以用来确定活性剂和分散体聚合物是否溶解。示例包括动态或静态光散射分析、浊度分析和视觉观察。

挥发性有机溶剂：沸点为150℃或更少的有机溶剂。挥发性有机溶剂包括但不限于：甲醇、乙醇、丙醇异构体、丁醇异构体、1-戊醇、2-甲基-1-丙醇、乙酸、甲酸、某些酮类(例如，丙酮、甲乙酮)、某些酯类(例如，乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯)、C₄-C₇烷烃等等。

II.喷雾方法

理想地，喷雾溶液在环境温度下的溶解固体含量(例如，活性剂和分散体聚合物)为10-15wt％。制备包含活性剂和分散体聚合物的喷雾的固体分散体(SD)通常是有利的，其中SD具有高活性剂负载，例如活性剂含量为至少25wt％。

在一些实施例中，活性剂是弱酸性活性剂(例如，游离酸形式的活性剂的pKa在3-7范围内)。许多弱酸性活性剂难溶于常见的有机喷雾溶剂，包括挥发性有机溶剂如C₁-C₅烷醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等。如本文所用，“难溶”意味着游离酸形式的活性剂在一种或多种C₁-C₅烷醇中的溶解度≤40mg/mL，例如在一种或多种C₁-C₅烷醇中的溶解度≤30mg/mL、≤20mg/mL或≤10mg/mL。在一些实施例中，游离酸形式的活性剂在一种或多种C₁-C₃烷醇中的溶解度≤40mg/mL，例如在一种或多种C₁-C₃烷醇中的溶解度≤30mg/mL、≤20mg/mL或≤10mg/mL。例如，活性剂在环境或室温下在甲醇、乙醇、正丙醇和/或异丙醇中的溶解度≤40mg/mL，其中环境温度在20-25℃范围内。在某些示例中，活性剂在环境温度下在甲醇、乙醇、正丙醇和/或异丙醇中的溶解度≤10mg/mL。

可以通过在喷雾溶液中形成活性剂的铵盐来增加活性剂的溶解度。在一些实施例中，通过将活性剂转化为活性剂的铵盐，使弱酸性活性剂溶于C₁-C₅烷醇。在某些实施例中，C₁-C₅烷醇是C₁-C₃烷醇或C₁-C₃烷醇的组合。示例性的烷醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或其任何组合。然而，最终产品中氨的存在往往是不期望的。氨可能会给产品带来令人不快的气味。在一些情况下，产品中存在的氨可能会随着时间的推移而使活性剂和/或分散体聚合物降解。

可通过以下方式制备喷雾的固体分散体：(i)将活性剂、分散体聚合物、一定量的氨和溶剂合并以形成喷雾溶液；(ii)将喷雾溶液喷雾干燥以形成包含活性剂、分散体聚合物和氨的SD，和(iii)从SD中除去残留氨以形成包含活性剂和分散体聚合物的固体分散体的产品，该产品包含≤500ppm的氨，例如≤300ppm，≤200ppm，≤100ppm，或甚至≤50ppm的氨。除非另有说明，否则如本文所用的“ppm”是指按重量计百万分之。在某些实施例中，产品包含1-500ppm，如1-300ppm、1-200ppm、1-100ppm、1-50ppm或1-25ppm的氨。氨含量可通过任何合适的方法确定，例如通过使用氨离子选择性电极。在一些实施例中，固体分散体是固体无定形分散体。

在一些实施例中，溶剂包括C₁-C₃烷醇或C₁-C₃烷醇的组合，如溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或其任何组合。在某些实施例中，溶剂进一步包括助溶剂。示例性的助溶剂包括但不限于水、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、1,3-二氧杂环戊烷、丙酮、甲乙酮或其任何组合。助溶剂可以促进活性剂、分散体聚合物或两者的溶解。然而，混合溶剂中的C₁-C₃烷醇的量足以允许使用氨来形成活性剂的盐。在一些实施例中，溶剂包括≤50wt％的一种或多种助溶剂，如≤40wt％、≤30wt％、≤20wt％或≤15wt％的一种或多种助溶剂，其余为一种或多种C₁-C₃烷醇。例如，溶剂可包含0.01-50wt％的助溶剂，如0.1-40wt％、1-30wt％、2-20wt％或5-15wt％的一种或多种助溶剂。在一些实施例中，助溶剂是水，如≤30wt％的水，≤20wt％的水，或≤15wt％的水，其余为一种或多种C₁-C₃烷醇。在某些实施例中，溶剂包含0.01-30wt％的水，0.1-30wt％的水，1-30wt％的水，10-30wt％的水，或10-20wt％的水。在一些示例中，当分散体聚合物包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)时，包含水。在一些实施例中，助溶剂是四氢呋喃(THF)，如≤30wt％THF，≤20wt％THF，或≤15wt％THF，其余为一种或多种C₁-C₃烷醇。在一些示例中，当分散体聚合物包含醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)时，包含THF。在某些实施例中，溶剂包含0.01-30wt％THF、0.1-30wt％THF、1-30wt％THF、10-30wt％THF、或20-30wt％THF。例如，当分散体聚合物包含CAP时，溶剂可包含重量比为8:2或7:3的甲醇和THF。

结晶或游离酸形式的活性剂的pKa≤7且在溶剂中的溶解度≤40mg/mL，例如≤30mg/mL，≤20mg/mL，或≤10mg/mL。在一些实施例中，活性剂的游离酸形式的pKa在3-7的范围内。活性剂在溶剂中的游离酸形式的溶解度可在0.0001mg/mL至40mg/mL范围内，如在溶剂中的游离酸形式的溶解度范围为0.001-40mg/mL、0.001-30mg/mL、0.001-20mg/mL、0.001-10mg/mL、0.01-10mg/mL、0.01-5mg/mL、0.01-2.5mg/mL、或甚至0.01-1mg/mL。

氨的量足以使活性剂在溶剂中溶解，即在溶剂中形成活性剂的溶液。然而，过量的氨可能使某些活性剂和/或分散体聚合物降解。因此，氨的量不能大到使活性剂或分散体聚合物降解。在一些实施例中，活性剂和溶剂合并形成悬浮液或浆液，并加入足够的氨以溶解活性剂。在一个独立的实施例中，氨和溶剂合并，并且随后加入活性剂以形成溶液。在一些实施例中，相对于活性剂上的酸基之和，氨的量为至少0.95摩尔当量。然而，如果额外的氨不会使活性剂或分散体聚合物降解，则氨的量可以显著更多，并且基本上没有限制。例如，在一些示例中，相对于活性剂上的酸基之和，氨的量可以高至10摩尔当量。在某些实施例中，相对于活性剂上的酸基之和，喷雾溶液中的氨的量为0.95-10摩尔当量，例如相对于活性剂上的酸基之和为0.95-5、0.95-4、0.95-3、0.95-2、0.95-1.5、或0.95-1.1摩尔当量。

用于形成活性剂盐的添加氨的质量与活性剂的分子量相关。例如，当形成包括100g分子量为250g/mol的活性剂的喷雾的分散体时，一个当量的氨将是6.8g。然而，当形成包括100g分子量为500g/mol的活性剂的喷雾的分散体时，一个当量的氨将仅为3.4g。

有利的是，在一些实施例中，加入氨使活性剂在溶剂中的溶解度增加至少2倍。在某些实施例中，与活性剂在没有氨的溶剂中的结晶(游离酸形式)溶解度相比，氨使活性剂溶解度增加至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍或甚至至少40倍。

然而，在一些实施例中，限制过量氨的量可能是有益的或期望的。例如，当过量的氨使活性剂和/或分散体聚合物降解时，可以限制过量的氨。在此类情况下，可以确定或计算未溶解的活性剂的量，并且相对于一定量的活性剂上的酸基之和，加入的氨的量可以是0.95-1.1摩尔当量，所述活性剂的量超过活性剂在溶剂中的游离酸形式的溶解度，即未溶解的活性剂的量。例如，活性剂X在甲醇中的游离酸形式溶解度可以为5.0mg/mL，并且喷雾干燥可能期望20.0mg/mL的浓度。由于25％的活性剂X已经溶解在甲醇中，溶解剩余的活性剂X的氨的量可能是根据活性剂X的总浓度(20mg/mL)计算的75％。因此，相对于20mg/mL的活性剂X上的酸基之和，氨的量可以是～0.75摩尔当量，或相对于15mg/mL的活性剂X上的酸基之和，氨的量可以是0.95至1.1摩尔当量。

将分散体聚合物加入到溶液中以形成喷雾溶液。在一些实施例中，分散体聚合物可溶于溶剂并已进入溶液。在某些实施例中，分散体聚合物与溶剂分散或高度溶胀，使得其如同在溶液中发挥作用。在某些情况下，一部分分散体聚合物分子处于溶液中，而其余的分散体聚合物分子与溶剂分散或高度溶胀。分散体聚合物可具有干玻璃化转变温度T_g＞60℃。分散体聚合物可以在加入氨之前或之后加入。在一些情况下，两种或更多种分散体聚合物被加入到溶液中以形成喷雾溶液。一些分散体聚合物包括一个或多个酸基。在此类情况下，相对于活性剂上的酸基和一种或多种分散体聚合物上的任何酸基之和，加入的氨的量为至少0.95摩尔当量，以确保存在足够的氨来完全溶解活性剂。只要氨的量不足以使活性剂和/或分散体聚合物降解，就可以利用过量的氨。在一些实施例中，相对于活性剂上的酸基和分散体聚合物上的任何酸基之和，氨的量为0.95-10摩尔当量，如相对于活性剂上的酸基和分散体聚合物上的任何酸基之和为0.95-5、0.95-4、0.95-3、0.95-2、0.95-1.5、或0.95-1.1摩尔当量。或者，如果限制过量的氨的量是有益的或期望的，则相对于未溶解量的活性剂上的酸基和分散体聚合物上的任何酸基之和，加入的氨的量可以是0.95-1.1摩尔当量。

将确定量的氨加入到溶剂或包含溶剂和活性剂的浆液或悬浮液中。分散体聚合物可以在加入氨之前或之后加入。在一些实施例中，加入的氨是酒精氨溶液，如甲醇、乙醇或丙醇中的氨。在一个独立的实施例中，加入氨在水中的水溶液(即氢氧化铵)。在另一个独立的实施例中，加入氨气。

在一些实施例中，喷雾溶液进一步包含一种或多种赋形剂。如本文所用，术语赋形剂不包括分散体聚合物。有利地，任何赋形剂都可溶于喷雾溶液。赋形剂可以在加入氨之前或之后加入。在一些实施例中，高达25wt％、高达50wt％、高达75wt％、高达90wt％或甚至高达95wt％的溶解固体由一种或多种赋形剂提供。例如，溶解的固体可包含0.01-95wt％、0.5-95wt％、1-95wt％、10-95wt％、25-95wt％、50-95wt％、75-95wt％、0.5-90wt％、0.5-75wt％、0.5-50wt％或0.5-25wt％赋形剂。在一些实施例中，相对于活性剂上的酸基和分散体聚合物上的任何酸基以及一种或多种赋形剂上的任何酸基之和，氨的量为0.95-4摩尔当量，如相对于活性剂上的酸基和分散体聚合物上的任何酸基以及赋形剂上的任何酸基之和，氨的量为0.95-3、0.95-2、0.95-1.5、或0.95-1.1摩尔当量。或者，如果限制过量的氨的量是有益的或期望的，则相对于未溶解量的活性剂上的酸基和分散体聚合物以及一种或多种赋形剂上的任何酸基之和，加入的氨的量可以是0.95-1.1摩尔当量。

在一些实施例中，喷雾溶液在环境温度(例如温度为20-25℃)下的溶解固体含量为2-40wt％，如在环境温度下的固体含量为2-30wt％、2-25wt％、2-20wt％、2-15wt％、5-15wt％或10-15wt％，其中溶解固体的0.5-95wt％为活性剂。因此，喷雾溶液可以具有2-40wt％、2-30wt％、2-25wt％、2-20wt％、5-20wt％、5-15wt％或10-15wt％的活性剂和分散体聚合物合并含量。或者，喷雾溶液的活性剂、分散体聚合物和赋形剂的合并含量可以是2-40wt％、2-30wt％、2-25wt％、2-20wt％、2-15wt％、5-15wt％，或10-15wt％。通常期望喷雾固体分散体中的活性剂含量为至少25wt％，如活性剂含量为25-95wt％，其余部分包含分散体聚合物和任何任选的赋形剂。在一些实施例中，喷雾溶液包含0.5-20wt％的活性剂，其中总固体(活性剂、分散体聚合物和任何任选的赋形剂)含量为2-40wt％。在某些实施例中，喷雾溶液包含2.5-15wt％的活性剂，其中总固体含量为10-20wt％。在一些实施例中，喷雾溶液包含至少5mg/mL的活性剂，如5-167mg/mL或5-125mg/mL的活性剂。

将喷雾溶液喷雾以形成包含活性剂、分散体聚合物和氨的喷雾的固体分散体。如果喷雾溶液中存在赋形剂，则SD进一步包含赋形剂。SD还可能包含一些残留溶剂。由于喷雾的固体分散体中存在氨可能是不期望的，因此随后将氨去除以形成包含活性剂和分散体聚合物的分散体的产品。残留溶剂如果存在也可以被去除。在一些实施例中，残留溶剂和氨在单一过程中同时除去。

在一些实施例中，SD通过喷雾干燥形成，并且是喷雾干燥的分散体(SDD)。术语喷雾干燥常规使用并且广义上是指涉及将液体混合物分解成小液滴(雾化)并在容器(干燥室)中迅速从混合物中去除溶剂的过程，其中存在强大的驱动力使溶剂从液滴中蒸发。一般来说，将活性剂、分散体聚合物和氨加入到溶剂中以形成喷雾溶液。然后，该喷雾溶液通过雾化器喷入喷雾干燥室。液滴在喷雾干燥室中与加热的干燥气体如干燥氮气接触。液滴迅速干燥，形成包含有包含活性物和分散体聚合物的固体分散体或SDD的颗粒。该颗粒离开喷雾干燥器并被收集。随后的过程用于从颗粒中去除氨和残留溶剂。

形成SDD的示例性仪器和程序也在美国专利第8,263,128号、美国专利第9,084,944号、美国专利第9,248,584号、美国专利第9,724,664号和PCT公开第WO2010/132827号中描述，其各自通过引用并入本文。

在一些实施例中，喷雾的固体分散体是喷在核心上以提供包含活性剂和分散体聚合物的分散体的涂层的喷雾分层的分散体(SLD)。例如，可以通过雾化器将喷雾溶液喷到核心上以在核心上形成包含活性剂和分散体聚合物的分散体的涂层。示例性的核心包括但不限于熔融凝结核心(例如，如美国公开第2010/0068276号所描述)、Nonpareil或糖基核心或片剂。

III.溶剂和氨去除

由本文所公开方法制成的喷雾的固体分散体包含活性剂、分散体聚合物和氨。SD可进一步包含一种或多种赋形剂。在许多包含SD的产品中，大量氨的存在(例如，超过500ppm)是不期望的。因此，在一些实施例中，该方法进一步包括从SD中去除残留氨，以形成包含≤500ppm氨的产品，如包含≤400ppm、≤300ppm、≤200ppm、≤100ppm或甚至≤50ppm氨的产品。在某些实施例中，产品包括0-500ppm，例如1-500ppm、1-400ppm、1-300ppm、1-200ppm、1-100ppm、1-50ppm、或1-25ppm的氨。在去除氨时，活性剂的氨盐在SD中转化回其游离酸形式。在一些实施例中，在从喷雾的固体分散体中去除氨时，至少90wt％、至少95wt％、至少97wt％、至少98wt％或至少99wt％的活性剂转化回游离酸形式。在一些实施例中，在去除氨时，90-100wt％、95-100wt％、97-100wt％、98-100wt％或99-100wt％的活性剂转化回游离酸形式。如果分散体聚合物包括酸基，则那些基团也可以转化回酸形式。

残留在产品中的氨的量与活性剂的分子量之间存在关联。例如，如果去除足够的氨以将95wt％的活性剂转化为其游离酸形式，则包含给定质量的低分子性量活剂的SD将比包含相同质量的高分子量活性剂的SD保留更高ppm水平的氨。如果SD包含100g分子量为250g/mol的活性剂，并且5wt％仍为铵盐，则SD将保留0.02mol氨。如果SD包含100g分子量为500g/mol的活性剂并且剩余5wt％为铵盐，则SD将保留0.01mol氨。

在某些实施例中，SD进一步包含残留溶剂。残留溶剂的加入可能是不期望的。可以使用单独的过程来去除残留溶剂和氨。或者，至少一部分残留溶剂和氨可以在单一过程中去除。在一些实施例中，在相同条件下，溶剂的去除比氨的去除要快得多。在某些实施例中，所有或基本所有(例如，至少95％)的残留溶剂与氨一起去除。例如，在温度和相对湿度条件下，甲醇含量可在少于30分钟内降低到低于0.3wt％，在该条件下将氨减少到≤500ppm的水平需要4-48+小时。因此，可以用所选条件进行单一过程以在合理的时间段内达到期望的氨水平。

在一些实施例中，通过在30-70℃范围内的温度下将SD加热足够的时间段以形成包含≤500ppm氨的产品来去除残留氨。有利地，选择温度使得活性剂在去除氨的过程中不发生明显的热降解。残留溶剂可以在去除氨时被去除。在一些实施例中，温度在40-60℃的范围内。在一些实施例中，在去除氨和溶剂的过程中，SD保持在10-75％的相对湿度(RH)。在某些实施例中，SD保持在10-60％RH，10-50％RH，15-50％RH，或15-30％RH。

进行氨去除达足以使氨含量减少到≤500ppm的时间段。氨含量可通过任何合适的方法测量，如用氨离子选择性电极(ISE)。在一些实施例中，通过将已知量的SD溶解在含水碱(例如0.1M NaOH)中并用ISE获得毫伏读数来测量氨。将该读数与从已知氨浓度的溶液中制备的标准曲线进行比较，以确定SD中剩余的氨的量。在一些实施例中，该时间段为2-60小时，如4-60小时或4-48小时。

在一些实施例中，去除残余氨进一步包括使吹扫气体吹过SD达至少部分时间段。期望地，吹扫气体对SD来说是惰性的。适合的吹扫气体包括但不限于氮气、氩气、二氧化碳、空气及其组合。

在一些实施例中，吹扫气体进一步包括水蒸气(例如，在氨和溶剂去除过程中提供10-50％RH的足够的水)和/或挥发性有机溶剂蒸气(例如，甲醇蒸气)。在不希望受任何理论或作用机制约束的情况下，将水蒸气或挥发性有机溶剂蒸气纳入吹扫气体中可降低SD颗粒的玻璃化转变温度，从而增加颗粒中残留氨和/或残留溶剂的扩散速度。因此，氨和/或残留溶剂离开颗粒的质量转移可能增加，从而使氨和/或残留溶剂的去除加快。

在一些实施例中，干燥参数(时间、温度、相对湿度和/或吹扫气体组成)可能至少部分取决于活性剂pKa、分散体聚合物组成、任何赋形剂的特性、组分的质量比和/或颗粒形态(例如，颗粒大小)。例如，时间可以随着颗粒大小的增加而增加。此外，在至少一些SD中，分散体聚合物影响时间。例如，发现，从包含PVP-VA的SD中去除氨需要的时间比从包含HPMCAS的可比SD中去除氨需要的时间长。增加温度和/或RH可以减少去除期望量的氨的时间。

氨(和溶剂)的去除可以使用任何合适的仪器进行，例如，托盘式干燥机、机械搅拌式干燥室、滚筒式干燥机、流化床、带有通过仪器的传送带的干燥仪器等。上述清单并不意图表示所有的实施例都是等同的和/或同样合适的。在一些实施例中，利用了托盘式干燥机或机械搅拌式干燥室。当利用机械搅拌式干燥室时，SD的颗粒被引入具有外壁的干燥室中。吹扫气体流经干燥室并借助于独立于壁的机械搅拌器使颗粒在干燥室内循环。

IV.活性剂

所公开方法的实施例用于形成包含活性剂的喷雾的固体分散体(SD)。“活性剂”是指药物、药剂、药品、治疗剂、营养品、农用化学品、肥料、农药、除草剂、营养素或其他可能期望配制成SD的化合物。活性剂可以是“小分子”，一般具有2000道尔顿或更少的分子量。在一些实施例中，由某些公开的方法制成的SD包括两种或更多种活性剂。

所公开方法的实施例特别适用于结晶或游离酸形式pKa≤7的酸性活性剂。在一些实施例中，活性剂的游离酸形式的pKa在3-7的范围内。

活性剂可以是在环境温度(例如20-25℃)下在一种或多种C₁-C₃烷醇中的游离酸形式溶解度≤40mg/mL的结晶剂。术语“结晶”是指固体材料，其中原子或分子以确定的在三维空间有规律地重复的模式排列。在一些实施例中，活性剂在环境温度下在一种或多种C₁-C₅烷醇中的游离酸形式溶解度为≤30mg/mL、≤20mg/mL、≤10mg/mL、≤5mg/mL、≤2.5mg/mL或≤1mg/mL。在某些实施例中，活性剂在环境温度(例如，20-25℃的温度)下在一种或多种C₁-C₃烷醇中的游离酸形式溶解度在0.0001-40mg/mL、0.001-40mg/mL、0.001-30mg/mL、0.001-20mg/mL、0.001-10mg/mL、0.01-10mg/mL、0.1-10mg/mL、0.01-5mg/mL、0.01-2.5mg/mL、或甚至0.01-1mg/mL的范围内。

V.分散体聚合物

所公开方法的实施例用于形成包含分散体聚合物的SD。在一些实施例中，SD包含多个分散体聚合物。适合用于由所公开方法形成的SD的分散体聚合物应该是惰性的，从某种意义上说，它们不会以不利方式与活性剂发生化学反应。

合适的分散体聚合物包括但不限于醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚(乙烯吡咯烷酮-co-醋酸乙烯酯)(PVP-VA)、聚(甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸甲酯)(PMMAMA)、聚(甲基丙烯酸-co-丙烯酸乙酯)或其任何组合。合适的PMMAMA聚合物包括但不限于聚(甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸甲酯)1:1(

L100聚合物，Evonik Industries AG)和聚(甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸甲酯)1:2(

S100聚合物)。在一些实施例中，聚(甲基丙烯酸-co-丙烯酸乙酯)是聚(甲基丙烯酸-co-丙烯酸乙酯)1:1。上述清单并不意图表示所有的实施例都是等同的和/或同样合适的。在一些实施例中，分散体聚合物包括HPMCAS或PVP-VA。

VI.赋形剂

在一些实施例中，除了活性剂和分散体聚合物之外，SD进一步包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、助流剂、表面活性剂、涂料、着色剂、调味剂及其组合。

示例性的表面活性剂包括脂肪酸、烷基磺酸盐和商业表面活性剂，如以如下商品名销售的那些：苄索氯铵(

1622，可得自Lonza,Inc.,Fairlawn,NJ)、多库酯钠(可得自Mallinckrodt Spec.Chem.,St.Louis,MO)和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(

表面活性剂，可得自ICI Americas Inc.,Wilmington,DE，

P-20,可得自Lipochem Inc.,Patterson,NJ和

POE-0，可得自Abitec Corp,Janesville,WI)、脱水山梨糖醇酯(如

20(脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、40(脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、60(脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、65(脱水山梨糖醇三硬脂酸酯)、80(脱水山梨糖醇单油酸酯)和85(脱水山梨糖醇三油酸酯)非离子表面活性剂，可得自Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，以及天然表面活性剂，如牛磺胆酸钠、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、卵磷脂以及其他磷脂和单甘油酯和双甘油酯。粘合剂的示例包括甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉和胶如瓜尔胶和黄蓍胶。助流剂的示例包括滑石、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和硬脂酸钙。崩解剂的示例包括羟基乙酸淀粉钠、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和交联羧甲基纤维素钠。其他基质材料、填充剂或稀释剂的示例包括乳糖、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素、二磷酸钙、硅酸钙、水合硅酸铝、膨润土、水辉石、蒙脱石、三硅酸镁、氧化镁和淀粉。

VII.喷雾的固体分散体

由所公开方法的实施例制成的喷雾的固体分散体包含活性剂、分散体聚合物和≤500ppm的氨。在一些实施例中，该SD包含≤400ppm、≤300ppm、≤200ppm、≤100ppm或甚至≤50ppm的氨。

在一些实施例中，活性剂是pKa≤7且在甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或其任何组合中的游离酸形式溶解度≤10mg/mL的酸性剂。在一些实施例中，SD包含至少0.5wt％的活性剂，如至少1wt％、至少5wt％、至少10wt％、至少25wt％或至少50wt％的活性剂。在某些实施例中，SD包含0.5-95wt％的活性剂，如1-95wt％、5-95wt％、10-95wt％或25-95wt％的活性剂。

在一些实施例中，SD中至少90wt％的活性剂为其游离酸形式。在某些实施例中，至少95wt％、至少97wt％、至少98wt％或至少99wt％的活性剂为其游离酸形式。例如，90-100wt％、95-100wt％、97-100wt％、98-100wt％或99-100wt％的活性剂在喷雾的分散体中可以为其游离酸形式。

SD进一步包含分散体聚合物。在一些实施例中，分散体聚合物包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，羧甲基乙基纤维素(CMEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚(乙烯吡咯烷酮-co-醋酸乙烯酯)(PVP-VA)、聚(甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸甲酯)1:1、聚(甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸甲酯)1:2、聚(甲基丙烯酸-co-丙烯酸乙酯)1:1或其任何组合。在某些实施例中，SD包含两种或超过两种分散体聚合物。SD可进一步包含一种或多种赋形剂。

在一些实施例中，SD包含以下、基本由以下组成或由以下组成：活性剂、分散体聚合物、≤500ppm的氨和不超过痕量(≤50ppm)的溶剂组成。“基本上由……组成”意味着SD不包含对SD的性质有实质性影响的组分。因此，SD不包含例如除分散体聚合物以外的聚合物，或pKa＞7的活性剂。然而，SD可包含痕量(例如，<500ppm)不会实质性影响SD性质的其他组分，如用于制造SD的材料中存在的少量杂质。在某些实施例中，SD包含以下、基本由以下组成或由以下组成：活性剂、分散体聚合物、≤50ppm的氨和≤5ppm的溶剂。在一个独立的实施例中，SD包含以下、基本由以下组成或由以下组成：活性剂、分散体聚合物、一种或多种赋形剂、≤500ppm的氨和不超过痕量(≤50ppm)的溶剂。在另一个独立的实施例中，SD包含以下、基本由以下组成或由以下组成：活性剂、分散体聚合物、一种或多种赋形剂、≤50ppm的氨和≤5ppm的溶剂。

SD中的活性剂可以是结晶的、无定形的或介于两者之间的任何状态。在某些实施例中，SD中的活性剂是无定形的或基本上(即至少90wt％)无定形的。在一个实施例中，活性剂以分子形式分散在整个SD中。在一个独立的实施例中，SD是包含多个颗粒的喷雾干燥的分散体，其中至少一些颗粒包含活性剂域。活性剂域可包含无定型活性剂、结晶活性剂或无定型和结晶活性剂的组合。在一些实施例中，活性剂域中至少90wt％，如90-100wt％，90-99.9wt％，或90-99.5wt％的活性剂是无定形的。

在一些实施例中，通过所公开方法制备的SD与通过其他方法制备的SD相比具有优势，如包含用非挥发性反离子如Na⁺或K⁺制备的活性剂盐的SD，或通过喷雾活性剂的游离酸形式制备的SD。例如，本文公开的SD的实施例相对于包含活性剂盐的SD而言，可能具有更高的效力和/或更大的物理稳定性(例如，吸湿性降低)。在一些实施例中，与由活性剂的游离酸形式制备的SD相比，SD的实施例包括更大百分比的活性剂，其中溶解度约束限制了活性剂在喷雾溶液和后续固体分散体中的浓度。

VII.代表性的实施例

以下段落阐述了几个代表性的实施例。

一种制备喷雾的固体分散体的方法，包括：将活性剂、分散体聚合物、一定量的氨和溶剂合并以形成喷雾溶液，其中溶剂包含C₁-C₃烷醇，游离酸形式的活性剂的pKa≤7且在溶剂中的溶解度≤40mg/mL，并且氨的量足以使活性剂在溶剂中溶解；将喷雾溶液喷雾以形成包含活性剂、分散体聚合物和氨的喷雾的固体分散体；以及从喷雾的固体分散体中去除残留氨，以形成包含活性剂和分散体聚合物的固体分散体的产品，所述产品包含≤500ppm的氨。

根据前述段落的方法，其中相对于活性剂上的酸基之和，相对于活性剂当量上的酸基团之和，氨的量为至少0.95摩尔当量。

根据第一段落的方法，其中相对于活性剂上的酸基和分散体聚合物上的任何酸基之和，氨的量为至少0.95摩尔当量。

根据前述段落的方法，其中相对于活性剂上的酸基和分散体聚合物上的任何酸基之和，氨的量为0.95至4摩尔当量。

根据第一段落的方法，其中相对于一定量的活性剂上的酸基和分散体聚合物上的任何酸基之和，氨的量为至少0.95摩尔当量，所述活性剂的量超过活性剂在溶剂中的游离酸形式的溶解度。

根据前述段落中任一项的方法，其中所述产品中至少90wt％的活性剂为游离酸形式。

根据前述段落中任一项的方法，其中所述C₁-C₃烷醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或其任何组合。

根据前述段落中任一项的方法，其中所述溶剂包含C₁-C₃烷醇和助溶剂。

根据前述段落的方法，其中所述助溶剂包括水、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、1,3-二氧杂环戊烷、丙酮、甲乙酮或其任何组合。

根据前述段落中任一项的方法，其中所述溶剂包含0.01-30wt％的水，其余为C₁-C₃烷醇。

根据前述段落中任一项的方法，其中所述活性剂在喷雾溶液中的溶解度是活性剂的游离酸形式在不含氨的溶剂中的溶解度的至少2倍。

根据前述段落中任一项的方法，其中所述喷雾溶液的溶解固体含量在2-40wt％的范围内，其中0.5-95wt％的溶解固体是活性剂。

根据前述段落中任一项的方法，其中所述喷雾溶液包含0.5-20wt％的活性剂。

根据前述段落中任一项的方法，其中去除残留氨包括在30-70℃范围内的温度和10-75％范围内的相对湿度(RH)下加热所述喷雾的固体分散体足够的时间段以形成包含≤500ppm氨的产品。

根据前述段落的方法，其中：(i)所述时间段为2至60小时；或(ii)所述温度在40-60℃范围内；或(iii)所述RH在15-50％范围内；或(iv)(i)、(ii)和(iii)的任何组合。

根据前述段落中任一项的方法，其中去除残留氨进一步包括在所述温度和RH下加热喷雾的固体分散体的同时使吹扫气体吹过所述喷雾的固体分散体。

根据前述段落的方法，其中所述吹扫气体包括氮气、氩气、二氧化碳、空气或其任何组合。

根据前述段落的方法，其中所述吹扫气体进一步包含水蒸气或挥发性有机溶剂蒸气。

根据前述段落的方法，其中所述吹扫气体进一步包含挥发性有机溶剂蒸汽，并且所述挥发性有机溶剂为甲醇。

根据前述段落中任一项的方法，其中去除残留氨是在托盘式干燥机或机械搅拌式干燥室中进行的。

根据前述段落中任一项的方法，其中至少一部分残留溶剂是在从喷雾的固体分散体中去除残留氨的同时去除的。

根据前述段落中任一项的方法，其中分散体聚合物具有通过差示扫描量热法测量的干燥玻璃化转变温度T_g＞60℃。

根据前述段落中任一项的方法，其中所述分散体聚合物包括醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚(乙烯吡咯烷酮-co-醋酸乙烯酯)(PVP-VA)、聚(甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸-co-丙烯酸乙酯)或其任何组合。

根据前述段落中任一项的方法，其中所述喷雾溶液包含多种分散体聚合物。

根据前述段落中任一项的方法，其中所述喷雾溶液进一步包含一种或多种赋形剂。

根据前述段落的方法，其中所述一种或多种赋形剂包括一种或多种粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、助流剂、表面活性剂、涂料、着色剂、调味剂或其任何组合。

根据前述段落中任一项的方法，其中相对于活性剂上的酸基、分散体聚合物上的任何酸基以及一种或多种赋形剂上的任何酸基之和，氨的量为至少0.95摩尔当量。

根据前述段落的方法，其中相对于活性剂上的酸基、分散体聚合物上的任何酸基以及一种或多种赋形剂上的任何酸基之和，氨的量为0.95至4摩尔当量。

一种通过前述段落中任一项的方法制备的喷雾的固体分散体，其中所述喷雾的固体分散体包含至少0.5wt％的活性剂；以及≤500ppm的氨。

根据前述段落的喷雾的固体分散体，其中所述喷雾的固体分散体中至少90wt％的活性剂为游离酸形式。

根据前述段落中任一项的喷涂固体分散体，其包含0.5-95wt％的活性剂，其中至少90wt％的活性剂是无定形的；分散体聚合物；以及≤50ppm的氨。

根据前述段落中任一项的方法，其中所述产品包含≤300ppm的氨，≤100ppm的氨，或≤50ppm的氨。

VIII.实例

表征方法：

GC分析：顶空气相色谱(GC)用于量化测试样品中存在的残留甲醇量。以规则时间间隔从盘式干燥机中取出GC样品，并将已知质量的10-60mg样品气密密封在20mL顶空瓶中。将样品溶解在通过PTFE/有机硅隔垫注射的4mL的N-N-二甲基乙酰胺中。配备有自动顶空进样器的

G7890GC(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)与DB-624柱(30m x0.32mm ID x 1.8μm)和火焰离子化检测器一起使用。使用具有已知溶剂含量的顶空样品的6点标准曲线对样品中存在的残留溶剂进行定量。

PXRD：粉末X射线衍射(PXRD)在以θ/2-θ模式运行的配备有D/tex高速线性检测器的

600X-射线衍射仪(Rigaku Corporation,Tokyo,Japan)上进行。将样品铺展到0.5mm零背景支架上。使用600W(40kV和15mA)的Cu K-α辐射进行分析，并且在入射光束和衍射光束上均有1.25°色散狭缝、8.0mm散射狭缝和5°索勒狭缝，并且利用15微米镍箔过滤Cu K-β衍射光束。从3°到40°2θ利用0.02°2θ步长以2.5°/min扫描样品。

氨定量–离子选择性电极(ISE)方法：使用氨离子选择性电极

9512HPBNWP(ThermoFisher Scientific)和Beckman Coulter PHI410型仪表完成SDD样品中的氨定量。使用来自光谱化学的硫酸铵一级标准校准ISE。已知氨浓度的0.1M氢氧化钠水溶液以毫伏为单位测量，并且使用值生成线性标准曲线。将已知质量的SDD样品溶解在0.1摩尔氢氧化钠中，然后使用ISE分析。记录毫伏读数，然后转换为浓度。SDD中的氨浓度报告为百万分之几(ppm)。

实例1

用氨提高甲醇中柳氮磺吡啶的浓度

用过量的结晶柳氮磺吡啶制备柳氮磺吡啶(Spectrum Chemical)在甲醇中的饱和溶液。离心后，通过热重法分析上清液得到在甲醇中的结晶溶解度约为1.0mg/mL。

通过在14.00mL甲醇中搅拌656.0mg柳氮磺吡啶(1.65mmol)制备柳氮磺吡啶在甲醇中的第二混合物。在搅拌下向该浆液中加入0.825mL于甲醇中的2.14M氨(1.76mmol)，导致柳氮磺吡啶在1分钟内完全溶解。柳氮磺吡啶在甲醇中的浓度大于43mg/mL。观察到在氨存在下柳氮磺吡啶在甲醇中的溶解度提高了约43倍。

实例2

用氨提高甲醇中吡罗昔康的浓度

用过量结晶吡罗昔康制备吡罗昔康(Spectrum Chemical)在甲醇中的饱和溶液。离心后，通过热重法分析上清液得到在甲醇中的结晶溶解度约为2.1mg/mL。

通过在15.00mL甲醇中搅拌661.8mg吡罗昔康(2.00mmol)制备吡罗昔康在甲醇中的第二混合物。在搅拌下向该浆液中加入1.0mL于甲醇的2.14M氨(2.14mmol)，在1分钟内产生澄清的黄色溶液。吡罗昔康在甲醇中的浓度大于41mg/mL。观察到在氨存在下吡罗昔康在甲醇中的溶解度提高了大于19倍。

实例3

以氨作为加工助剂的吡罗昔康/PVP-VA65 SDD

通过将16.02g

VA-64乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(BASF Corp.)溶解在475.07g甲醇中来制备喷雾溶液。向该溶液中加入4.00g，12.07mmol吡罗昔康，产生吡罗昔康悬浮液。在搅拌下向悬浮液中加入6.00mL于甲醇中的2.14M(12.84mmol)氨(Aldrich Chemical)，产生澄清的黄色溶液。

在溶液罐上使用150psi的排出压力将溶液泵入实验室规模的喷雾干燥室。溶液流速估计为30g/min。药物/聚合物溶液通过Schlick 121型尺寸2.0压力旋转喷嘴雾化。将加热的氮气在139℃的温度和500g/min的流速下引入直径为0.3米的不锈钢室中。离开室的气体的出口温度为45℃。使用旋风分离器收集固体分散体以从气流中分离固体颗粒，并在2-8℃下储存在密封容器中。

实例4

以氨作为加工助剂的吡罗昔康/HPMCAS SDD

通过将16.00g HPMCAS-M(Shin-Etsu

)溶解在468.01g甲醇中制备喷雾溶液。向该溶液中加入4.00g，12.07mmol吡罗昔康，产生活性剂的悬浮液。在搅拌下向悬浮液中加入14.82mL于甲醇中的2.14M(31.71mmol)氨(Aldrich Chemical)，产生略微混浊的黄色溶液。该量的氨用于中和活性剂和聚合物。

实例5-10

氨去除

使用来自Environmental Specialties,Inc.的ES2000环境室在三种不同条件下从喷雾干燥的分散体中除去氨。干燥室的温度和相对湿度(RH)在以下三种测试条件下保持恒定：40℃和15％RH、50℃和30％RH、以及60℃和30％RH。

在每组条件下，以0小时、4小时、8小时、24小时和48小时的时间间隔从环境室中取出喷雾干燥的分散体样品。将样品储存在密封小瓶中用于使用如上所述的离子选择性电极进行残留氨分析。结果如表1所示。

表1

图1是实例7的SDD在50℃、30％RH下48小时后的PXRD谱。图2是实例8的SDD在50℃、30％RH下48小时后的PXRD谱。光谱中没有尖峰表明样品是无定形的。

实例11

溶剂去除

为了证明SD去除溶剂和氨所需的时间和条件的显著差异，使用与实例3和4相同的程序和数量制造了第二组含有HPMCAS或PVPVA-64聚合物的吡罗昔康SDD。将湿SDD立即转移到设置为40℃/15％RH的ES2000环境室中。在0、0.5、1、2和4小时的时间点采集GC样品。SDD的初始溶剂含量为约1-2wt％甲醇。在0.5小时及更大的所有时间点均未在样品中检测到甲醇，表明在这些干燥条件下，甲醇在30分钟内的去除量远低于0.3wt％的ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)规格。

虽然使用相同的设备从SDD中去除残留溶剂和残留氨，但明显的是，在达到各自可接受的低水平所需的条件和处理时间方面存在显著差异。例如，监测了从通过实例3和4中的方法制备的SDD中去除甲醇，在这两种情况下，在40℃/15％RH的干燥机中仅30分钟后，残留甲醇均远低于0.3wt％的ICH规格。在这些条件下，将氨去除至低于500ppm的氨的目标值比从HPMCAS SDD去除甲醇所需的时间慢8倍(表1，实例6)。在PVP-VA 64SDD的情况下，需要更长的时间、＞24小时和更高的温度/湿度(50℃/30％RH)条件(表1，实例7)。这一量是在40℃/15％RH下去除甲醇的时间的48倍。为了达到在SDD中低于100ppm的氨的更优选目标值，HPMCAS SDD在40℃/15％RH(表1，实例6)下所需的时间接近24小时，这是去除甲醇的时间的48倍。对于PVP-VASDD，使用50℃/30％RH条件(表1，实例7)达到低于100ppm的氨的值将需要远远超过48小时的处理时间，这是去除甲醇的时间的98倍。为了使PVP-VA SDD的处理时间在24小时内，处理条件必须增加到60℃/30％RH(表1，实例9)，这远高于去除甲醇所需的条件。

鉴于所公开发明的原理可以应用于许多可能的实施例，应该认识到，所说明的实施例只是本发明的优选实例并且不应该被视为限制本发明的范围。相反，本发明的范围是由以下权利要求书限定的。因此，我们要求所有属于这些权利要求的范围和精神的东西都是我们的发明。

Claims

1.一种制备喷雾的固体分散体的方法，包括：

将活性剂、分散体聚合物、一定量的氨和溶剂合并以形成喷雾溶液，其中

所述溶剂包含C₁-C₃烷醇，

游离酸形式的所述活性剂的pKa≤7且在喷雾溶剂中的溶解度≤40mg/mL，并且

氨的量足以使所述活性剂在所述溶剂中溶解；

将所述喷雾溶液喷雾以形成包含所述活性剂、所述分散体聚合物和氨的喷雾的固体分散体；以及

从所述喷雾的固体分散体中去除残留氨以形成包含所述活性剂和所述分散体聚合物的固体分散体的产品，所述产品包含≤500ppm的氨。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述氨的量是：

至少0.95摩尔当量，相对于所述活性剂上的酸基之和；或者

至少0.95摩尔当量，相对于所述活性剂上的酸基和所述分散体聚合物上的任何酸基之和；或者

0.95至10摩尔当量，相对于所述活性剂上的酸基和所述分散体聚合物上的任何酸基之和；或者

至少0.95摩尔当量，相对于一定量的所述活性剂上的酸基和所述分散体聚合物上的任何酸基之和，所述活性剂的量超过所述活性剂在所述溶剂中的游离酸形式的溶解度。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述产品中至少90wt％的所述活性剂为游离酸形式。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述溶剂包含C₁-C₃烷醇和助溶剂。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述助溶剂包括水、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、1,3-二氧杂环戊烷、丙酮、甲乙酮或其任何组合。

6.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述溶剂包含0.01-30wt％的水，其余为C₁-C₃烷醇。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述活性剂在所述喷雾溶液中的溶解度是所述活性剂的游离酸形式在不含氨的溶剂中的溶解度的至少2倍。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述喷雾溶液的溶解固体含量在2-40wt％的范围内，其中0.5-95wt％的所述溶解固体是所述活性剂。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述喷雾溶液包含0.5-20wt％的所述活性剂。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中去除残留氨包括在30-70℃范围内的温度和10-75％范围内的相对湿度(RH)下加热所述喷雾的固体分散体足够的时间段以形成包含≤500ppm的氨的产品。

11.根据权利要求10所述的方法，其中：

(i)所述时间段为2至60小时；或者

(ii)所述温度在40-60℃范围内；或者

(iii)所述RH在15-50％范围内；或者

(iv)(i)、(ii)和(iii)的任何组合。

12.根据权利要求10或11所述的方法，其中去除残留氨进一步包括在所述温度和RH下加热所述喷雾的固体分散体的同时使吹扫气体吹过所述喷雾的固体分散体。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述吹扫气体包括氮气、氩气、二氧化碳、空气或其任何组合。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述吹扫气体进一步包含水蒸气或挥发性有机溶剂蒸气。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中至少一部分所述残留溶剂是在从所述喷雾的固体分散体中去除残留氨的同时去除的。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述分散体聚合物具有通过差示扫描量热法测量的干燥玻璃化转变温度T_g＞60℃。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述分散体聚合物包括醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚(乙烯吡咯烷酮-co-醋酸乙烯酯)(PVP-VA)、聚(甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸-co-丙烯酸乙酯)或其任何组合。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述喷雾溶液进一步包含一种或多种赋形剂。

19.根据权利要求18所述的方法，其中相对于所述活性剂上的酸基、所述分散体聚合物上的任何酸基以及所述一种或多种赋形剂上的任何酸基之和，氨的量为至少0.95摩尔当量。

20.一种通过根据权利要求1至19中任一项所述的方法制备的喷雾的固体分散体，其中所述喷雾的固体分散体包含：

至少0.5wt％的活性剂；和

≤500ppm的氨。

21.根据权利要求20所述的喷雾的固体分散体，其中所述喷雾的固体分散体中至少90wt％的所述活性剂为游离酸形式。

22.根据权利要求20或21所述的喷雾的固体分散体，其包含：

0.5-95wt％的所述活性剂，其中至少90wt％的所述活性剂是无定形的；

所述分散体聚合物；以及

≤50ppm的氨。