CN106146674A - 羟丙基甲基纤维素及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种羟丙基甲基纤维素及其制备方法和用途。所述羟丙基甲基纤维素的1％水溶液对波长为580nm的光具有至少93％的透光率。该羟丙基甲基纤维素具有较高的溶解性且产品均一性较好，并且用于缓释剂时可以显著提高其缓控释能力。所述用于制备羟丙基甲基纤维素的方法包括：将甲基纤维素与环氧氯丙烷接触，使所述甲基纤维素发生醚化反应，以便获得所述羟丙基甲基纤维素。该方法可以制备得到具有较高粘度和溶解性的羟丙基甲基纤维素，并且所得羟丙基甲基纤维素产品的均一性较好，从而用于缓释剂时可以显著提高其缓控释能力，同时本发明工艺不需要特殊的反应设备和有机溶剂，反应条件温和，反应过程耗时短。

Description

羟丙基甲基纤维素及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明涉及一种羟丙基甲基纤维素及其制备方法和用途。

背景技术

羟丙基甲基纤维素用途广泛，在各国食品、药物和化妆品条例中，都允许其作为添加剂。羟丙基甲基纤维素在药物制剂中可用于口服、眼用、鼻用、局部外用等剂型。在口服制剂中，羟丙基甲基纤维素主要用于片剂粘合剂、包衣以及缓控释制剂基质。在用于缓控释基质时，羟丙基甲基纤维素应具有高的粘度和溶解性。目前高粘羟丙基甲基纤维素制备工艺主要为淤浆法，具体是以纤维素精制棉、氯甲烷、环氧丙烷为原料，分散在有机溶剂中，发生醚化反应制得的。由于氯甲烷、环氧丙烷沸点较低，因此反应需在高压条件下进行，并且需要使用高压反应釜。此外，该方法为异相反应(固液相及气固相)，反应过程中容易发生局部反应，导致醚化不均匀，产品不均一，影响产品的溶解性和粘度，并且该方法还需要用到大量有机溶剂，一方面增加了成本，另一方面也存在有机溶剂残留问题，影响产品的安全性。

因此，现有制备羟丙基甲基纤维素的技术有待进一步改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种羟丙基甲基纤维素及其制备方法和用途，该羟丙基甲基纤维素具有较高的溶解性且产品均一性较好，并且用于缓释剂时可以显著提高其缓控释能力。

在本发明的一个方面，本发明提出了一种羟丙基甲基纤维素，所述羟丙基甲基纤维素的1％水溶液对波长为580nm的光具有至少93％的透光率。

根据本发明实施例的羟丙基甲基纤维素具有较高的溶解性且产品均一性较好，并且用于缓释剂时可以显著提高其缓控释能力。

另外，根据本发明上述实施例的羟丙基甲基纤维素还可以具有如下附加的技术特征：

在本发明的一些实施例中，所述羟丙基甲基纤维素的1％水溶液具有10000mPa.s～250000mPa.s的粘度。由此，可以进一步提高缓释剂的缓控释能力。

在本发明的一些实施例中，所述羟丙基甲基纤维素的1％水溶液具有10000mPa.s～200000mPa.s的粘度。由此，可以进一步提高缓释剂的缓控释能力。

在本发明的一些实施例中，所述羟丙基甲基纤维素具有：16.5～30.0％的甲氧基含量；以及4.0～32.0％的羟丙氧基含量。由此，可以进一步提高缓释剂的缓控释能力。

在本发明的一些实施例中，所述羟丙基甲基纤维素具有：至多5.0％的干燥失重；以及至多1.5％的炽灼残渣。由此，可以进一步提高缓释剂的缓控释能力。

在本发明的第二个方面，本发明提出了一种用于制备羟丙基甲基纤维素的方法，根据本发明的实施例，该方法包括：将甲基纤维素与环氧氯丙烷接触，使所述甲基纤维素发生醚化反应，以便获得所述羟丙基甲基纤维素。

根据本发明实施例的用于制备羟丙基甲基纤维素的方法可以制备得到具有较高粘度和溶解性的羟丙基甲基纤维素，并且所得羟丙基甲基纤维素产品的均一性较好，从而用于缓释剂时可以显著提高其缓控释能力，同时本发明工艺不需要特殊的反应设备和有机溶剂，反应条件温和，反应过程耗时短。

在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。

另外，根据本发明上述实施例的用于制备羟丙基甲基纤维素的方法还可以具有如下附加的技术特征：

在本发明的一些实施例中，在存在碱时，使所述甲基纤维素与所述环氧氯丙烷接触，任选地，所述碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂的至少之一，优选地，所述碱为氢氧化钠。由此，可以有效制备得到上述具有较高的粘度和溶解性的羟丙基甲基纤维素且所得羟丙基甲基纤维素产品的均一性较好，同时与传统工艺中使用有机溶剂相比，本发明的原料成本较低且不存在有机溶剂残留问题，从而显著提高产品的安全性。

在本发明的一些实施例中，所述用于制备羟丙基甲基纤维素的方法包括：(1)向含有所述甲基纤维素、所述碱和水的溶液中滴加所述环氧氯丙烷，以便获得反应混合物；(2)使所述反应混合物在45～75摄氏度下反应10分钟～3小时，优选地，使所述反应混合物在55～75摄氏度下反应1.5～2小时，以便获得醚化反应产物；(3)将步骤(2)中所得到的醚化反应产物依次进行中和、洗涤、干燥和粉碎，以便获得所述羟丙基甲基纤维素。由此，可以进一步有效制备得到上述具有较高的粘度和溶解性的羟丙基甲基纤维素，并且所得羟丙基甲基纤维素产品的均一性较好。

在本发明的一些实施例中，所述中和是通过采用选自选自硫酸、盐酸、乙酸、磷酸和硝酸进行的。由此，可以显著提高产品的安全性。

在本发明的第三个方面，本发明提出了一种缓释剂，根据本发明的实施例，该缓释剂包含上述所述的羟丙基甲基纤维素。由此，使得所得到的缓释剂具有较高的缓控释能力。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照本文或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。

在本发明的一个方面，本发明提出了一种羟丙基甲基纤维素。根据本发明的实施例，该羟丙基甲基纤维素的1％水溶液对波长为580nm的光具有至少93％的透光率。需要说明的是，本文中的“羟丙基甲基纤维素的1％水溶液”可以理解为将1g羟丙基甲基纤维素成品溶解于100ml水中配置而成的水溶液，透过率的测定是将羟丙基甲基纤维素的1％水溶液倒入1ml的石英比色皿中，然后用分光光度计测量其在波长为580nm处的透光率。发明人发现，通过采用甲基纤维素和环氧氯丙烷发生开环醚化反应制备羟丙基甲基纤维素，由于其醚化反应均匀性较好，从而使得所得羟丙基甲基纤维素具有较高的溶解性且产品均一性较好，并且用于缓释剂时可以显著提高其缓控释能力。

根据本发明的实施例，羟丙基甲基纤维素的1％水溶液具有10000mPa.s～250000mPa.s的粘度。需要说明的是，本文中的粘度测定是参照中国药典2010版附录VIG(粘度测定法)第二法进行的。由此，将其应用于缓释剂时可以显著提高缓释剂的缓控释能力。根据本发明的另一个实施例，羟丙基甲基纤维素的1％水溶液具有10000mPa.s～200000mPa.s的粘度。由此，可以进一步提高缓释剂的缓控释能力。

根据本发明的实施例，羟丙基甲基纤维素中甲氧基和羟丙氧基含量并不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际需要进行选择，根据本发明的一个实施例，羟丙基甲基纤维素可以具有16.5～30.0％的甲氧基和4.0～32.0％的羟丙氧基。需要说明的是，甲氧基和羟丙氧基含量的测定方法可以参照中国药典2010版附录VII F(甲氧基、乙氧基、羟丙氧基测定法)第一法且采用气相色谱法测定。发明人发现，该组成的羟丙基甲基纤维素具有最优的溶解性和粘度，从而将其应用于缓释剂时可以最大程度提高其缓控释能力，并且该组成符合药典中关于药品的规定。

根据本发明的实施例，羟丙基甲基纤维素的干燥失重和炽灼残渣的含量并不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际需要进行选择，根据本发明的一个实施例，羟丙基甲基纤维素可以具有至多5.0％的干燥失重以及至多1.5％的炽灼残渣。需要说明的是，干燥失重可以参照中国药典2010版附录VIII N(干燥失重检查法)进行测定，炽灼残渣可以参照中国药典2010版附录VIII G(炽灼残渣检查法)进行检测。发明人发现，该类型的羟丙基甲基纤维素符合药典中关于药品的规定，并且将其应用于缓释剂时可以最大程度提高其缓控释能力。

在本发明的第二个方面，本发明提出了一种用于制备羟丙基甲基纤维素的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：将甲基纤维素与环氧氯丙烷接触，使甲基纤维素发生醚化反应，以便获得羟丙基甲基纤维素。发明人发现，通过采用甲基纤维素和环氧氯丙烷发生开环醚化反应制备羟丙基甲基纤维素，由于其醚化反应均匀性较好，从而使得所得羟丙基甲基纤维素具有较高的溶解性和粘度，并且所得产品均一性较好，从而用于缓释剂时可以显著提高其缓控释能力。

根据本发明的实施例，在存在碱时，使甲基纤维素与环氧氯丙烷接触发生醚化反应。根据本发明具体实施例，碱的具体类型并不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际需要进行选择，根据本发明的一个实施例，碱可以为选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂的至少之一。具体的反应方程式，如式1所示。发明人发现，采用该类型的碱可以有效制备得到上述具有较高的粘度和溶解性的羟丙基甲基纤维素且所得羟丙基甲基纤维素产品的均一性较好，同时与传统工艺中使用有机溶剂相比，本发明的原料成本较低且不存在有机溶剂残留问题，从而显著提高产品的安全性。根据本发明的一个实施例，碱可以为氢氧化钠。发明人发现，在氢氧化钠的作用下，甲基纤维素上的游离羟基与环氧氯丙烷发生开环醚化反应效率最高。

根据本发明的实施例，用于制备羟丙基甲基纤维素的方法具体包括：(1)向含有甲基纤维素、碱和水的溶液中滴加环氧氯丙烷，以便获得反应混合物；(2)使反应混合物在45～75摄氏度下反应10分钟～3小时，优选地，使反应混合物在55～75摄氏度下反应1.5～2小时，以便获得醚化反应产物；(3)将步骤(2)中所得到的醚化反应产物依次进行中和、洗涤、干燥和粉碎，以便获得羟丙基甲基纤维素。由此，可以进一步有效制备得到上述具有较高的粘度和溶解性的羟丙基甲基纤维素，并且所得羟丙基甲基纤维素产品的均一性较好。根据本发明的实施例，中和过程中采用的试剂并不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际需要进行选择，根据本发明的一个实施例，中和是通过采用选自选自硫酸、盐酸、乙酸、磷酸和硝酸进行的。由此，可以显著提高产品的安全性。

本领域技术人员能够理解的是，前面针对羟丙基甲基纤维素所描述的特征和优点同样适用于该用于制备羟丙基甲基纤维素的方法，在此不再赘述。

在本发明的第三个方面，本发明提出了一种缓释剂。根据本发明的实施例，该缓释剂包含上述所述的羟丙基甲基纤维素。由此，使得所得到的缓释剂具有较高的缓控释能力。本领域技术人员能够理解的是，前面针对羟丙基甲基纤维素及其制备方法所描述的特征和优点同样适用于该缓释剂，在此不再赘述。

下面参考具体实施例，对本发明进行描述，需要说明的是，这些实施例仅仅是描述性的，而不以任何方式限制本发明。

实施例1

取20g甲基纤维素和2g NaOH，加入到100g水中，搅拌溶解，得到混合溶液，然后将2g环氧氯丙烷滴加到得到的混合溶液中，在45℃常压下保温搅拌10min后，加冰醋酸中和溶液至pH为5～8，然后将溶液加热至80～90℃后，趁热过滤，滤饼用热水洗涤后烘干，粉碎、包装即得成品。测得其粘度为10300mPa.s，透光率为97.6％，甲氧基含量为29.7％，羟丙氧基含量为4.9％，干燥失重为3.3％，炽灼残渣为0.6％。

实施例2

取20g甲基纤维素和2g NaOH，加入到100g水中，搅拌溶解，得到混合溶液，然后将2g环氧氯丙烷滴加到混合溶液中，在45℃常压下保温搅拌20min后，加冰醋酸中和溶液至pH为5～8，然后将溶液加热至80～90℃后，趁热过滤，滤饼用热水洗涤后烘干，粉碎、包装即得成品。测得其粘度为16100mPa.s，透光率为96.2％，甲氧基含量为29.3％，羟丙氧基含量为5.2％，干燥失重为3.5％，炽灼残渣为0.5％。

实施例3

取20g甲基纤维素和2g NaOH，加入到100g水中，搅拌溶解，得到混合溶液，然后将2g环氧氯丙烷滴加到混合溶液中，在45℃常压下保温搅拌3h后，加磷酸中和溶液至pH为5～8，然后将溶液加热至80～90℃后，趁热过滤，滤饼用热水洗涤后烘干，粉碎、包装即得成品。测得其粘度为195000mPa.s，透光率为94.3％，甲氧基含量为28.2％，羟丙氧基含量为7.7％，干燥失重为4.1％，炽灼残渣为0.7％。

实施例4

取100g甲基纤维素和20g NaOH，加入到500g水中，搅拌溶解，得到混合溶液，然后将20g环氧氯丙烷滴加到混合溶液中，在60℃常压下保温搅拌10min后，加磷酸中和溶液至pH为5～8，然后将溶液加热至80～90℃后，趁热过滤，滤饼用热水洗涤后烘干，粉碎、包装即得成品。测得其粘度为50700mPa.s，透光率为96.3％，甲氧基含量为18.3％，羟丙氧基含量为24.4％，干燥失重为3.6％，炽灼残渣为0.9％。

实施例5

取100g甲基纤维素和20g NaOH，加入到500g水中，搅拌溶解，得到混合溶液，然后将20g环氧氯丙烷滴加到混合溶液中，在75℃常压下保温搅拌10min后，加磷酸中和溶液至pH为5～8，然后将溶液加热至80～90℃后，趁热过滤，滤饼用热水洗涤后烘干，粉碎、包装即得成品。测得其粘度为115000mPa.s，透光率为95.1％，甲氧基含量为17.8％，羟丙氧基含量为29.1％，干燥失重为3.9％，炽灼残渣为1.1％。

实施例6

取100g甲基纤维素和20g NaOH，加入到500g水中，搅拌溶解，得到混合溶液，然后将20g环氧氯丙烷滴加到混合溶液中，在75℃常压下保温搅拌2h后，加磷酸中和溶液至pH为5～8，然后将溶液加热至80～90℃后，趁热过滤，滤饼用热水洗涤后烘干，粉碎、包装即得成品。测得其粘度为249000mPa.s，透光率为93.2％，甲氧基含量为16.2％，羟丙氧基含量为31.3％，干燥失重为4.2％，炽灼残渣为1.1％。

实施例7

取50g甲基纤维素和5g NaOH，加入到250g水中，搅拌溶解，得到混合溶液，然后将5g环氧氯丙烷滴加到混合溶液中，在45℃常压下保温搅拌10min后，加冰醋酸中和溶液至pH为5～8，然后将溶液加热至80～90℃后，趁热过滤，滤饼用热水洗涤后烘干，粉碎、包装即得成品。测得其粘度为10500mPa.s，透光率为97.3％，甲氧基含量为29.4％，羟丙氧基含量为5.1％，干燥失重为3.4％，炽灼残渣为0.5％。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种羟丙基甲基纤维素，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素的1％水溶液对波长为580nm的光具有至少93％的透光率。

2.根据权利要求1所述的羟丙基甲基纤维素，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素的1％水溶液具有10000mPa.s～250000mPa.s的粘度。

3.根据权利要求2所述的羟丙基甲基纤维素，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素的1％水溶液具有10000mPa.s～200000mPa.s的粘度。

4.根据权利要求2所述的羟丙基甲基纤维素，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素具有：

16.5～30.0％的甲氧基含量；以及

4.0～32.0％的羟丙氧基含量。

5.根据权利要求1所述的羟丙基甲基纤维素，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素具有：

至多5.0％的干燥失重；以及

至多1.5％的炽灼残渣。

6.一种用于制备羟丙基甲基纤维素的方法，其特征在于，包括：

将甲基纤维素与环氧氯丙烷接触，使所述甲基纤维素发生醚化反应，以便获得所述羟丙基甲基纤维素。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在存在碱时，使所述甲基纤维素与所述环氧氯丙烷接触，

任选地，所述碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂的至少之一，优选地，所述碱为氢氧化钠。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，包括：

(1)向含有所述甲基纤维素、所述碱和水的溶液中滴加所述环氧氯丙烷，以便获得反应混合物；

(2)使所述反应混合物在45～75摄氏度下反应10分钟～3小时，优选地，使所述反应混合物在55～75摄氏度下反应1.5～2小时，以便获得醚化反应产物；

(3)将步骤(2)中所得到的醚化反应产物依次进行中和、洗涤、干燥和粉碎，以便获得所述羟丙基甲基纤维素。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述中和是通过采用选自选自硫酸、盐酸、乙酸、磷酸和硝酸进行的。

10.一种缓释剂，其特征在于，包含：

权利要求1～5中任一项所述的羟丙基甲基纤维素。