CN116390737A

CN116390737A - 用于治疗癌症的包括丁酸梭菌的组合物和方法

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Publication number: CN116390737A
Application number: CN202180044054.6A
Authority: CN
Inventors: P·P·李; S·K·帕尔
Original assignee: City of Hope
Current assignee: City of Hope
Priority date: 2020-04-21
Filing date: 2021-04-20
Publication date: 2023-07-04
Also published as: JP2023522716A; US20230149479A1; WO2021216618A1; EP4138869A4; EP4138869A1; CA3180564A1; AU2021261290A1; KR20230004604A

Abstract

本文尤其提供了用于治疗癌症的方法和组合物。所述组合物包含一种或多种抗癌剂和丁酸梭菌(Clostridium butyricum)。丁酸梭菌的施用可以增强抗癌剂的治疗效果，由此增加所述药剂用于癌症治疗的功效。

Description

用于治疗癌症的包括丁酸梭菌的组合物和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年4月21日提交的美国临时申请第63/013,141号的权益，所述美国临时申请通过引用以其整体并且出于所有目的并入本文。

对以ASCII文件形式提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录的引用

写入创建于2021年4月20日、字节数为4,096、机器格式为IBM-PC、采用MS Windows操作系统的文件048440-758001WO_SequenceListing_ST25.txt中的序列表通过引用特此并入。

背景技术

2018年，美国将有超过65,000名患者被诊断为肾细胞癌。¹在最初出现时，三分之一的病例是转移性的，并且其余病例进展为转移性疾病的速度各不相同。目前的治疗算法包含手术，随后是一系列FDA批准的药剂。在过去十年中，多种药剂已被批准用于治疗转移性肾细胞癌(mRCC)，包含靶向疗法(舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿昔替尼(axitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、依维莫(everolimus)、阿昔替尼、卡博替尼(cabozantinib)或采用纳武单抗(nivolumab)单一疗法或纳武单抗和伊匹单抗(ipilimumab)组合的免疫疗法。²纳武单抗和伊匹单抗是分别靶向程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)途径的全人单克隆抗体。PD-1和CTLA-4免疫检查点途径的抑制克服了肿瘤细胞的免疫逃逸机制并允许增强的抗肿瘤活性。

在CheckMate214试验中，³将纳武单抗和伊匹单抗的组合与舒尼替尼进行了比较，所述舒尼替尼被认为是患有mRCC患者的标准护理治疗。⁴免疫疗法组合相对于舒尼替尼的总生存率和客观应答率显著提高(18个月的总存活率分别为75％对60％，客观应答率分别为42％对27％)。虽然这些应答率令人印象深刻，但值得注意的是，其反映了少数患有mRCC的患者。此外，大约20％在第一线接受纳武单抗/伊匹单抗组合的患者将发展为进展性疾病。因此，目前正在大力发展此方案，并确定新的方法来提高纳武单抗/伊匹单抗组合的临床疗效。³本文尤其提供了对本领域中这些问题和其它问题的解决方案。

发明内容

一方面，提供了一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包含向受所述试者施用治疗有效量的抗癌剂和丁酸梭菌(Clostridium butyricum)。

一方面，提供了一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的抗癌剂和丁酸梭菌MIYAIRI 588活生物治疗产物(CBM588 LBP)。

另一方面，提供了一种药物组合物，其包含第一剂型中的抗癌剂和第二剂型中的丁酸梭菌。

另一方面，提供了一种药物组合物，其包含抗癌剂和丁酸梭菌MIYAIRI 588(CBM588 LBP)。

另一方面，提供了一种试剂盒，其包含：(a)第一药物组合物，所述第一药物组合物包含在合适容器中或具有合适包装的第一剂型中的抗癌剂和药学上可接受的赋形剂；以及(b)第二药物组合物，所述第二药物组合物包含在合适容器中或具有合适包装的第二剂型中的丁酸梭菌。

一方面，提供了一种试剂盒，其包含：(a)第一药物组合物，所述第一药物组合物包含在合适容器中或具有合适包装的第一剂型中的抗癌剂和药学上可接受的赋形剂；以及(b)第二药物组合物，所述第二药物组合物包含在合适容器中或具有合适包装的第二剂型中的丁酸梭菌MIYAIRI 588(CBM588 LBP)制剂。

附图说明

图1A和1B是示出对舒尼替尼(图1A)和纳武单抗(图1B)有反应的患者的微生物群落的主坐标分析(PCoA)图。“P”指示肿瘤进展，并且“R”指示对治疗有反应。

图2展示了接受纳武单抗/伊匹单抗治疗、纳武单抗/伊匹单抗+CBM588 LBP治疗或未接受治疗(对照组)的患者的应答。纳武单抗/伊匹单抗+CBM588 LBP治疗组通过虚线箭头标记，纳武单抗/伊匹单抗治疗组通过实线箭头标记，并且无治疗组通过箭头标记。

图3是示出接受纳武单抗/伊匹单抗治疗(第2组)或纳武单抗/伊匹单抗+CBM588LBP治疗(第1组)的患者的应答的条形图。基于RECIST测量患者应答，并且靶病灶相对于基线的变化百分比在下图中显示。

图4是示出经受纳武单抗/伊匹单抗治疗(第2组)或纳武单抗/伊匹单抗+CBM588LBP治疗(第1组)的患者的通过RECIST测量的肿瘤应答的图。

图5是展示每周无进展存活的患者的比例的图。患者施用纳武单抗/伊匹单抗治疗或纳武单抗/伊匹单抗+CBM588 LBP治疗。

图6是展示经受纳武单抗/伊匹单抗治疗或纳武单抗/伊匹单抗+CBM588 LBP治疗的患者的总存活率的图。总存活时间以周测量。

图7是展示经受纳武单抗/伊匹单抗治疗或纳武单抗/伊匹单抗+CBM588 LBP治疗的患者的靶病灶变化的图。

图8展示了经受纳武单抗/伊匹单抗治疗或纳武单抗/伊匹单抗+CBM588 LBP治疗的患者的应答性和疾病进展。

图9A和9B是示出在时间1和时间2时，与对CBM588治疗无应答(NR)的患者相比，对CBM588治疗有应答(R)的患者体内细菌物种短小芽胞杆菌(Bacillus pumilus)(图9A)和贝莱斯芽孢杆菌(Bacillus velezensis)(图9B)的相对丰度的图。

图10A-10F是示出在时间1治疗和时间2治疗时，与对CBM588无应答(NR)的患者相比，对CBM588治疗有应答(R)的患者体内粪丁酸单胞菌(Butyricimonas faecalis)(图10A)、大芬戈尔德菌(Finegoldia magna)(图10B)、艰难梭菌(Clostridioides difficile)(图10C)、白色瘤胃球菌(Ruminococcus albus)(图10D)、密螺旋体属(Treponema sp.)RCC2812(图10E)和基伍湖嗜热厌氧菌(Thermoanaerobacter kivui)(图10F)的相对丰度的图。

图11A-11C是展示在时间1和时间2时，与对CBM588治疗无应答(NR)的患者相比，对CBM588治疗有应答(R)的患者体内包含克氏梭菌(Clostridium kluyveri)(图11A)、巴氏梭菌(Clostridium pasteurianum)(图11B)和梭菌属(Clostridium)BNL1100(图11C)的梭菌科物种的相对丰度的比较分析的图。

图12A-12C是展示在时间1和时间2时，与对CBM588治疗无应答(NR)的患者相比，对CBM588治疗有应答(R)的患者体内包含阿米尼皮拉菌属(Aminipila sp.)CBA3637(图12A)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)(图12B)和短双歧杆菌(Bifidobacteriumbreve)(图12C)的细菌物种的相对丰度的图。

图13A-13E是展示在时间1和时间2时，与对CBM588治疗无应答(NR)的患者相比，对CBM588治疗有应答(R)的患者体内放线菌门(phylum Actinobacteria)(图13E)、放线菌纲(class Actinomycetia)(图13D)、双歧杆菌目(order Bifidobacteriales)(图13C)、双歧杆菌科(family Bifidobacteriaceae)(图13B)和双歧杆菌属(genus Bifidobacterium)(图13A)的相对丰度分析的图。

具体实施方式

本文所描述的研究展示了在接受用于治疗癌症(例如，转移癌、微卫星不稳定性高癌等)的免疫疗法(例如，检查点抑制剂)的患者中存在的肠道细菌类型(例如，双歧杆菌属)可能指示对免疫疗法的预先应答性。例如，丁酸细菌(例如，丁酸梭菌MIYAIRI 588)对肠上皮具有免疫调节和抗炎作用，并且可以恢复肠道中包含双歧杆菌属和乳酸杆菌属的细菌物种。本文描述了包含向有需要的受试者施用组合治疗(例如，抗癌治疗剂和丁酸梭菌)的组合物和方法。申请人已经鉴定了丁酸梭菌与抗癌剂(例如，检查点抑制剂(纳武单抗、伊匹单抗等))组合的生物效应，并示出了用于治疗癌症的组合治疗的功效。

然在本文中示出和描述了本发明的各个实施例和方面，但是本领域的技术人员将清楚的是仅作为举例而提供此类实施例和方面。在不脱离本发明的情况下，本领域的技术人员现在将意识到许多变化、改变和替代。应当理解，本文所描述的本发明的各实施例的不同替代方案可以用于实践本发明。

本文所使用的章节标题仅出于组织目的，而不应被解释为对所描述的主题进行限制。在本申请中引用的所有文件或文件的部分，包含但不局限于专利、专利申请、论文、书籍、手册和专著，均特此出于任何目的通过引用整体明确地并入。

除非另有定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。参见，例如，Singleton等人,《微生物学与分子生物学词典(DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY)》第2版,威利父子杂志出版社(J.Wiley&Sons)(纽约州纽约市1994)；Sambrook等人,《分子克隆：实验室手册(MOLECULAR CLONING,A LABORATORY MANUAL)》,冷泉港出版社(Cold Springs HarborPress)(纽约冷泉港(Cold Springs Harbor)1989)。与本文所描述的方法、装置和材料类似或等效的任何方法、装置和材料均可以用于实践本发明。提供以下定义以便于理解本文中频繁使用的某些术语，并且不意味着限制本公开的范围。

定义

当蛋白质中的氨基酸残基占据与给定残基相同的蛋白质内的基本结构位置时，所述氨基酸残基与给定残基“相对应”。

术语“氨基酸”是指天然存在的和合成的氨基酸，以及以与天然存在的氨基酸类似的方式起作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是由基因密码编码的氨基酸以及之后被修饰的那些氨基酸，例如，羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和O-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指具有与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构的化合物，即与氢、羧基、氨基和R基团结合的α碳，例如高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。此类类似物具有经过修饰的R基(例如，正亮氨酸)或经过修饰的肽骨架，但保留了与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物是指具有与氨基酸的通式化学结构不同的结构但以与天然存在的氨基酸类似的方式起作用的化学化合物。术语“非天然存在的氨基酸”和“非天然氨基酸”是指自然界中未发现的氨基酸类似物、合成氨基酸和氨基酸模拟物。

氨基酸在本文中可以通过其通常已知的三字母符号或通过IUPAC-IUB生物化学命名法委员会(the IUPAC-IUB Biochemical Nomenclature Commission)推荐的单字母符号来指代。同样，核苷酸可以通过其普遍接受的单字母代码来指代。

术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，以指代氨基酸残基的聚合物，其中在实施例中，所述聚合物可以与不由氨基酸组成的部分缀合。所述术语适用于其中一个或多个氨基酸残基是对应天然存在的氨基酸的人造化学模拟物的氨基酸聚合物，以及适用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。“融合蛋白”是指编码重组地表达为单个部分的两个或更多个单独蛋白质序列的嵌合蛋白。

关于氨基酸序列，技术人员将认识到改变、添加或缺失经过编码的序列中的单个氨基酸或小百分比的氨基酸的核酸、肽、多肽或蛋白质序列的单独取代、缺失或添加是其中改变会引起氨基酸被化学上类似的氨基酸取代的“经过保守修饰的变体”。提供功能上类似的氨基酸的保守取代表在本领域中是众所周知的。此类经过保守修饰的变体除了本公开的多晶型变体、种间同源物和等位基因并且不排除所述多晶型变体、种间同源物和等位基因。

“序列同一性百分比”是通过在比较窗口之上比较两个最佳比对的序列确定的，其中比较窗口中的多核苷酸序列或多肽序列的部分可以包括如相比于用于两个序列的最佳比对的参考序列(其不包括添加或缺失)的添加或缺失(即，间隙)。百分比通过以下计算：确定两个序列中出现相同核酸碱基或氨基酸残基的位置数以得到匹配的位置数，将匹配的位置数除以比较窗口中的总位置数并且将结果乘以100以得到序列同一性百分比。

在两个或更多个核酸或多肽序列的上下文中，术语“相同”或“同一性”百分比是指如使用利用以下描述的默认参数的BLAST或BLAST 2.0序列比较算法或通过手动比对和视觉检查测量的相同的或具有指定百分比的相同氨基酸残基或核苷酸的两个或更多个序列或子序列(即，当在比较窗口或指定区之上针对最大对应性进行比较和比对时，在指定区之上约60％同一性，优选地65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性)(参见例如，NCBI网站http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/等)。此类序列然后被称为“基本上相同”。此定义还涉及或可以应用于测试序列的补体。所述定义还包含具有缺失和/或添加的序列，以及具有取代的序列。如下所述，优选的算法可以解释间隙等。优选地，在长度为至少约25个氨基酸或核苷酸的区域之上，或更优选地在长度为50-100个氨基酸或核苷酸的区域之上存在同一性。

氨基酸或核苷酸碱基的“位置”由编号表示，所述编号基于其相对于N末端(或5'端)的位置顺序地鉴定参考序列中的每个氨基酸(或核苷酸碱基)。由于在确定最佳比对时必须考虑的缺失、插入、截短、融合等，因此，通常测试序列中的通过仅从N末端进行计数而确定的氨基酸残基的编号不一定与其在参考序列中的对应位置的编号相同。例如，在变体相对于比对的参考序列具有缺失的情况下，变体中将不存在与参考序列中的缺失位点处的位置相对应的氨基酸。在比对的参考序列中存在插入的情况下，所述插入将不与参考序列中的经过编号的氨基酸位置相对应。在截短或融合的情况下，参考序列或比对序列中可能存在不与对应序列中的任何氨基酸相对应的氨基酸段。

当在对给定氨基酸或多核苷酸序列进行编号的上下文中使用时，术语“相对于…进行编号”或“对应于…进行编号”是指在将给定氨基酸或多核苷酸序列与参考序列进行比较时，对指定参考序列的残基进行编号。

术语“氨基酸侧链”是指氨基酸上含有的功能性取代基。例如，氨基酸侧链可以是天然存在的氨基酸的侧链。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的氨基酸(例如，丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸)、以及之后被修饰的氨基酸，例如，羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸以及O-磷酸丝氨酸。在实施例中，氨基酸侧链可以是非天然氨基酸侧链。在实施例中，氨基酸侧链是H、

术语“抗体”是指由特异性结合和识别抗原的免疫球蛋白基因或其功能片段编码的多肽。识别的免疫球蛋白基因包含κ、λ、α、γ、δ、ε和μ恒定区基因，以及无数免疫球蛋白可变区基因。轻链被分类为κ或λ。重链被分类为γ、μ、α、δ或ε，这进而分别限定免疫球蛋白类别IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。

当提及蛋白质或肽时，短语与抗体“特异性地(或选择性地)结合”或“特异性地(或选择性地)免疫反应性”是指决定蛋白质通常在蛋白质和其它生物制剂的异质群体中的存在的结合反应。因此，在指定免疫测定条件下，特定抗体与特定蛋白质的结合是背景的至少两倍，并且更通常是背景的10到100倍以上。在此类条件下，与抗体的特异性结合需要选择对特定蛋白质具有特异性的抗体。例如，可以选择多克隆抗体以仅获得与所选择抗原而不与其它蛋白质发生特异性免疫反应的抗体的子集。这一选择可以通过减去与其它分子交叉反应的抗体来实现。可以使用多种免疫测定形式来选择与特定蛋白质发生特异性免疫反应的抗体。例如，常规地使用固相ELISA免疫测定来选择与蛋白质特异性免疫反应的抗体(参见例如，Harlow和Lane,《使用抗体，实验室手册(Using Antibodies,A LaboratoryManual)》(1998)，以描述可以用于确定特异性免疫反应性的免疫测定方式和条件)。

示例性免疫球蛋白(抗体)结构单元包括四聚体。每个四聚体由两对相同的多肽链构成，每对具有一个“轻”链(约25kDa)和一个“重”链(约50-70kDa)。每条链的N末端限定了约100个到110个或更多个氨基酸的可变区，其主要负责抗原识别。术语“可变重链”、“V_H”或“VH”是指免疫球蛋白重链的可变区，包含Fv、scFv、dsFv或Fab；而术语“可变轻链”、“V_L”或“VL”是指免疫球蛋白轻链的可变区，包含Fv、scFv、dsFv或Fab。

抗体功能片段的实例包含但不限于完整抗体分子、抗体片段，如Fv、单链Fv(scFv)、互补决定区(CDR)、VL(轻链可变区)、VH(重链可变区)、Fab、F(ab)2'以及这些的任何组合或能够结合至靶抗原的免疫球蛋白肽的任何其它功能部分(参见例如，《基础免疫学(F_UNDAMENTALI_MMUNOLOGY)》(编者：Paul,第4版2001)。如本领域技术人员所理解的，可以通过多种方法获得各种抗体片段，例如用酶(如胃蛋白酶)消化完整抗体；或从头合成。抗体片段通常通过化学方法或使用重组DNA方法从头合成。因此，如本文所使用的，术语抗体包含通过修饰完整抗体产生的抗体片段，或使用重组DNA方法从头合成的抗体片段(例如，单链Fv)或使用噬菌体展示文库鉴定的抗体片段(参见例如，McCafferty等人,(1990)《自然(Nature)》348:552)。术语“抗体”还包含二价或双特异性分子、双体、三体和四体。二价和双特异性分子描述于以下文献中：例如，Kostelny等人,(1992)《免疫学杂志(J.Immunol.)》148:1547,Pack和Pluckthun(1992)《生物化学(Biochemistry)》31:1579,Hollinger等人(1993),《美国国家科学院院刊(PNAS.USA)》90:6444；Zuckermann等人,(1994)《免疫学杂志》152:5368,Zhu等人,(1997)《(蛋白质科学(Protein Sci.)》6:781,Hu等人,(1996)《癌症研究(CancerRes.)》56:3055,Adams等人,(1993)《癌症研究》53:4026以及McCartney等人,(1995)《蛋白质工程化(Protein Eng.)》8:301。

“嵌合抗体”是抗体分子，其中(a)恒定区或其部分被改变、替换或交换，使得抗原结合位点(可变区)连接到不同或改变的类、效应功能和/或物种、或赋予嵌合抗体新性质的完全不同的分子，例如酶、毒素、激素、生长因子、药物等的恒定区；或(b)可变区或其部分被具有不同或改变的抗原特异性的可变区改变、替换或交换。本发明的并且用于根据本发明使用的优选抗体包含人源化和/或嵌合单克隆抗体。

当应用于核酸或蛋白质时，术语“分离的”表示所述核酸或蛋白质基本上不含在天然状态下与其缔合的其它细胞组分。例如，其可以处于均匀状态并且可以处于干燥或水溶液中。纯度和均匀性通常使用分析化学技术，如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱法确定。作为制剂中存在的主要物种的蛋白质是基本上纯化的。

对于本文所描述的特异性蛋白质，所命名蛋白质包含维持蛋白质转录因子活性(例如，与天然蛋白质相比在至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％活性内)的蛋白质的天然存在的形式、变体或同源物中的任何一种。在一些实施例中，与天然存在的形式相比，变体或同源物跨整个序列或序列的一部分(例如，50个、100个、150个或200个连续氨基酸部分)具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性。在其它实施例中，蛋白质是通过其NCBI序列参考鉴定的蛋白质。在其它实施例中，蛋白质是通过其NCBI序列参考鉴定的蛋白质、其同源物或功能片段。

如本文所提供的术语“CTLA-4”或“CTLA-4蛋白”包含细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4蛋白(CTLA-4)的任何重组或天然存在的形式，或者其维持CTLA-4蛋白活性(例如，与CTLA-4相比，在至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％活性内)的变体或同源物。在一些方面，与天然存在的CTLA-4多肽相比，变体或同源物在整个序列或序列的一部分(例如，50、100、150或200个连续氨基酸部分)上具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的氨基酸序列同一性。在实施例中，CTLA-4是由UniProt参考编号P16410鉴定的蛋白质，其同源物或功能片段。

如本文所提及的术语“PD-1蛋白”或“PD-1”包含程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的任何重组或天然存在的形式，也称为分化簇279(CD 279)，或者其维持PD-1蛋白活性(例如，与PD-1蛋白相比，在至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％活性内)的变体或同源物。在一些方面，与天然存在的PD-1蛋白相比，变体或同源物跨整个序列或序列的一部分(例如，50个、100个、150个或200个连续氨基酸部分)具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性。在实施例中，PD-1蛋白与由UniProt参考编号Q15116鉴定的蛋白质或与其基本上相同的变体或同源物基本上相同。在实施例中，PD-1蛋白与由UniProt参考编号Q02242鉴定的蛋白质或与其基本上相同的变体或同源物基本上相同。

如本文所提及的术语“PD-L1”或“PD-L1蛋白”包含程序性死亡配体1(PD-L1)的任何重组或天然存在的形式，也称为分化簇274(CD 274)，或者其维持PD-L1活性(例如，与PD-L1相比，在至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％活性内)的变体或同源物。在一些方面，与天然存在的PD-L1蛋白相比，变体或同源物跨整个序列或序列的一部分(例如，50个、100个、150个或200个连续氨基酸部分)具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性。在实施例中，PD-L1蛋白与由UniProt参考编号Q9NZQ7鉴定的蛋白质或与其基本上相同的变体或同源物基本上相同。

术语“疾病”或“病状”是指能够用本文所提供的化合物或方法治疗的患者或受试者所处的状态或健康状况。所述疾病可以是癌症。所述疾病可以是自身免疫性疾病。所述疾病可以是炎性疾病。所述疾病可以是感染性疾病。在一些另外的情况下，“癌症”是指人癌症和癌瘤、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病等，包括实体癌和淋巴癌、肾癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、子宫癌、睾丸癌、神经胶质瘤、食道癌和肝癌(包括肝癌瘤)、淋巴瘤(包括急性B成淋巴细胞性淋巴瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)(例如伯基特氏(Burkitt's)淋巴瘤、小细胞淋巴瘤和大细胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤、白血病(包含AML、ALL和CML)或多发性骨髓瘤。

如本文所使用的，术语“癌症”是指在哺乳动物(例如，人)中发现的所有类型的癌症、赘生物或恶性肿瘤，包含白血病、淋巴瘤、癌瘤和肉瘤。可用本文所提供的组合物、化合物或方法治疗的示例性癌症包含转移性肾细胞癌(mRCC)、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、胃癌或直肠癌。所述癌症可以是微卫星不稳定性高癌。另外的实例包含宫颈癌、子宫癌、胃癌、甲状腺癌、胆管癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤、结肠腺癌、直肠腺癌、胃腺癌、食管癌、头颈部鳞状细胞癌、浸润性乳腺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、多发性骨髓瘤、成神经管细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、成神经细胞瘤、恶性胰腺岛瘤、恶性类癌、尿膀胱癌、癌变前皮肤损伤、睾丸癌、甲状腺癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏病、食管癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺肿瘤、甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer)、甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma)、黑色素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌或前列腺癌。

如本文所使用的，术语“转移”和“转移性”可互换使用，并且指代增殖性疾病或病症(例如，癌症)从一个器官向另一个不相邻器官或身体部分的扩散。“转移癌”也可以被称为“IV期癌症”。癌症出现在起始部位，例如肾，这一部位被称为原发性肿瘤，例如原发性肾癌。原发性肿瘤或起始部位中的一些癌细胞获得了穿透和渗透局部区域周围正常组织的能力和/或穿透通过系统循环到体内的其它部位和组织的淋巴系统或血管系统壁的能力。由原发性肿瘤的癌细胞形成的第二种临床可检测肿瘤被称为转移性或继发性肿瘤。当癌细胞转移时，推测转移性肿瘤及其细胞与原发性肿瘤类似。因此，短语转移癌可以指其中受试者患有或曾经患有原发性肿瘤并患有一种或多种继发性肿瘤的疾病。短语非转移癌或患有非转移癌的受试者可以指其中受试者患有原发性肿瘤但不患有一种或多种继发性肿瘤的疾病。

如本文所使用的，术语“化疗抗性癌症”或“化疗抗性”是指癌症对化疗缺乏预期的应答。化疗抗性可以指与以前对化疗的敏感性相比，癌症对化疗的敏感性降低。因此，尽管癌症先前对化疗有反应，但仍可能发生化疗抗性。化疗抗性可以是指尽管进行了化疗治疗，癌细胞仍能存活和生长的能力。

术语“治疗(treating/treatment)”是指成功治疗或改善损伤、疾病、病理或病状的任何指标，包含任何客观或主观参数，如减轻；缓解；症状减轻或使得损伤、病理或病状对患者而言更易忍受；减缓恶化或衰退速率；使恶化末期不那么衰弱；改善患者的身体或精神健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包含身体检查、神经精神病学检查和/或精神病学评估的结果。术语“治疗”及其缀合可以包含预防损伤、病理、病状或疾病。在实施例中，治疗是预防。在实施例中，治疗不包含预防。

如本文所使用的(并且如本领域中充分理解的)，“治疗(treating或treatment)”还广泛地包含用于在受试者的病状中获得有益的或期望的结果(包含临床结果)的任何方法。有益的或期望的临床结果可以包含但不限于减轻或改善一种或多种症状或病状、减轻疾病的程度、使疾病状态稳定(即，不恶化)、预防疾病的传输或传播、延迟或减缓疾病进展、改善或缓解疾病状态、减少疾病复发以及缓解，无论是部分或全部，并且无论是可检测的或不可检测的。换句话说，如本文所使用的“治疗”包含对疾病的任何治愈、改善或预防。治疗可以预防疾病发生；抑制疾病的扩散；缓解疾病的症状，完全或部分去除疾病的根本原因，缩短疾病的持续时间或这些事物的组合。

如本文所使用的，“治疗(treating和treatment)”包含预防性治疗。治疗方法包含向受试者施用治疗有效量的活性剂。施用步骤可以由单次施用组成，或者可以包含一系列施用。治疗期的长度取决于多种因素，如病状的严重程度、患者的年龄、活性剂的浓度、在治疗中所使用的组合物的活性或其组合。还应当理解，用于治疗或预防的药剂的有效剂量可以在特定治疗或预防方案的过程中增加或减少。通过本领域中已知的标准诊断测定法，剂量的变化可以产生并且变得显而易见。在一些情况下，可能需要慢性施用。例如，将组合物以足以治疗患者的量和持续时间施用于受试者。在实施例中，治疗(treating或treatment)不是预防性治疗。

术语“预防”是指减少患者的疾病症状的发生。如上所述，预防可以是完全的(没有可检测到的症状)或部分的，使得观察到的症状比没有治疗时可能出现的要少。

“患者”或“有需要的受试者”是指患有或易于患有可以通过施用如本文所提供的药物组合物进行治疗的疾病(例如，癌症)或病状的活生物体。非限制性实例包含人、其它哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、母牛、鹿和其它非哺乳动物。在一些实施例中，患者是人。

“有效量”是相对于不存在化合物，足以使化合物实现所陈述目的的量(例如，实现其所施用的效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性、降低信号传导路径或降低疾病或病状的一种或多种症状)。“有效量”的实例是足以促成治疗、预防或减少疾病(例如，癌症)的一种或多种症状的量，所述量也可以被称为“治疗有效量”。一种或多种症状(和此短语的语法等同物)的“减少”意指降低一种或多种症状的严重程度或频率，或消除一种或多种症状。药物的“预防有效量”是当向受试者施用时，将具有预期的预防效果的药物的量，例如预防或延迟损伤、疾病、病理或病状的发作(或复发)或降低损伤、疾病、病理或病状或其症状发作(或复发)的可能性。完全预防效果不一定通过施用一次剂量发生，并且可以在仅施用一系列剂量之后发生。因此，预防有效量可以以一次或多次施用的形式施用。如本文所使用的，“活性降低量”是指相对于不存在拮抗剂，降低酶的活性所需的拮抗剂的量。如本文所使用的，“功能破坏量”是指相对于不存在拮抗剂，破坏酶或蛋白质的功能所需的拮抗剂的量。精确量将取决于治疗的目的，并且将可由本领域的技术人员使用已知的技术确定(参见例如,Lieberman,《医药剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)》(第1-3卷,1992)；Lloyd,《药物配制的艺术、科学和技术(The Art,Science and Technology of PharmaceuticalCompounding)》(1999)；Pickar,《剂量计算(Dosage Calculations)》(1999)；以及《雷明顿：药学的科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》,第20版,2003,Gennaro编辑,利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(Lippincott,Williams&Wilkins))。

如本文所使用的“治疗有效剂量或量”是指产生施用其的效果的剂量(例如，治疗或预防疾病)。精确剂量和调配物将取决于治疗的目的，并且将可由本领域的技术人员使用已知的技术确定(参见例如,Lieberman,《医药剂型》(第1-3卷,1992)；Lloyd,《药物配制的艺术、科学和技术》(1999)；《雷明顿：药学的科学与实践(Remington:The Science andPractice of Pharmacy)》,第20版,编辑Gennaro,(2003)；以及Pickar,《剂量计算》(1999))。例如，对于给定参数，治疗有效量将显示增加或降低至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％。治疗功效也可以表示为“倍数”增加或减少。例如，治疗有效量的效果可以是标准对照的效果的至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多倍。治疗有效剂量或量可以改善疾病的一种或多种症状。当施用治疗有效剂量或量的效果是治疗处于发展疾病的风险的人时，治疗有效量或量可以预防或延缓疾病或疾病的一种或多种症状的发作。

对于本文所描述的任何化合物，治疗有效量可以最初由细胞培养测定确定。目标浓度将是能够实现本文所述方法的活性化合物的浓度，如使用本文所描述或本领域已知的方法所测量的。

如本领域所熟知的，用于人的治疗有效量也可以根据动物模型确定。例如，可以调配针对人的剂量以实现已发现对动物有效的浓度。如上所述，可以通过监测化合物有效性和向上或向下调整剂量来调整人体中的剂量。基于上文所述的方法和其它方法调整剂量以实现在人体中的最大功效完全处于普通技术人员的能力内。

剂量可以根据患者的需要和所采用的化合物而变化。在本公开的上下文中，向患者施用的剂量应足以随时间推移而在患者体内产生有益治疗应答。剂量的大小也将通过任何不良副作用的存在、性质和程度确定。针对特定情形的适当剂量的确定在执业医师的技术之内。通常，以小于化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，以小的增量来增加剂量，直到在多种情况下达到最佳效果。可以单独调整给药的量和间隔，以提供所施用化合物的对所治疗的特定临床适应症有效的水平。这将提供与个体的疾病状态的严重程度相称的治疗方案。

如本文所使用的，术语“施用”意指向受试者口服施用、以栓剂形式施用、局部接触、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌肉内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用，或植入缓慢释放装置(例如，微型渗透泵)。通过任何途径进行施用，包含肠胃外和经粘膜(例如，颊、舌下、腭、牙龈、鼻、阴道、直肠或经皮)。肠胃外施用包含例如静脉内、肌肉内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内施用。其它递送模式包含但不限于使用脂质体调配物、静脉内输注、经皮贴片等。在实施例中，施用不包含除列举的活性剂以外的任何活性剂的施用。

“共施用”意指在施用一种或多种另外的疗法的同时、恰好之前或恰好之后施用本文所描述的组合物。本文所提供的化合物可以向患者单独施用或可以共施用。共施用旨在包含化合物单独或以组合形式(多于一种化合物)同时或依序施用。因此，当需要时，制剂还可以与其它活性物质组合(例如以减少代谢性降解)。本公开的组合物可以透皮，通过表面途径递送，或配制成施用棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、胶状物、涂剂、粉剂和气雾剂形式。

如本文所使用的，“顺序施用”包含两种药剂(例如本文所描述的化合物或组合物)在同一天分别施用或不在同一天施用(例如在连续几天施用)。

如本文所使用的，“同时施用”包含至少部分持续时间上的重叠。例如，当两种药剂(例如，本文所描述的具有生物活性的任何药剂或药剂类别)同时施用时，其施用发生在特定的期望时间内。药剂施用可能在同一天开始和结束。一种药剂的施用也可以先于第二种药剂的施用几天，只要两种药剂在同一天至少服用一次。类似地，一种药剂的施用可以超过第二种药剂的施用，只要两种药剂在同一天至少服用一次。生物活性剂/药剂不必每天在同一时间服用，包含同时施用。

如本文所使用的，“间歇施用”包含施用药剂持续一段时间(其可以被认为是“第一次施用期”)，随后是不服用或以较低维持剂量服用药剂一段时间(其可以被认为是“停药期”)，之后是再次施用药剂一段时间(其可以被认为是“第二次施用期”)。通常，在施用的第二阶段期间，药剂的剂量水平将与施用的第一阶段期间相匹配，但可以根据医学需要增加或减少。

“对照”或“对照实验”根据其一般和普通的含义使用，并且是指其中如在平行实验中一样对实验的受试者或试剂进行处理的实验，不同之处在于省略了实验的程序、试剂或变量。在一些情况下，对照在评估实验效果中被用作比较的标准。在一些实施例中，对照是在不存在如本文(包含实施例和实例)所描述的化合物的情况下，蛋白质的活性的度量。

如本文所使用的癌症模式生物体是在生物体内表现出指示癌症的表型或致癌元素活性的生物体。术语癌症如上进行定义。多种生物体可以用作癌症模型生物体，并且包含例如癌细胞和哺乳动物生物体，如啮齿类动物(例如，小鼠或大鼠)和灵长类动物(如人)。癌细胞系被本领域技术人员广泛理解为表现出与体内癌症相似的表型或基因型的细胞。如本文所使用的癌细胞系包含来自动物(例如,小鼠)和人的细胞系。

如本文所使用的“抗癌剂”是指用于通过破坏或抑制癌细胞或组织来治疗癌症的分子(例如，化合物、肽、蛋白质、核酸)。抗癌剂可能对某些癌症或某些组织具有选择性。在实施例中，抗癌剂是检查点抑制剂。例如抗癌剂可以是PD-1抑制剂。

“抗癌剂(Anti-cancer agent/anticancer agent)”按照其普通一般含义使用，并且是指具有抗肿瘤性质或抑制细胞生长或增殖的能力的组合物(例如，化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在实施例中，抗癌剂是化疗剂。在实施例中，抗癌剂是本文鉴定的在治疗癌症的方法中具有效用的药剂。在实施例中，抗癌剂是由FDA或除美国以外国家的类似监管机构批准的用于治疗癌症的药剂。

化合物的“选择性(Selective/selectivity)”等是指化合物区分分子靶标之间的能力。

化合物的“特异性(Specific/specifically/specificity)”等是指化合物对特定分子靶标产生特定作用(如抑制)而对细胞中其它蛋白质的作用很小或没有作用的能力。

如本文所使用的“细胞”是指执行足以保持或复制其基因组DNA的代谢功能或其它功能的细胞。细胞可以通过本领域熟知的方法来鉴定，所述方法包含例如完整膜的存在、利用特定染料染色、繁殖后代的能力或在配子的情况下与第二配子组合以产生可存活后代的能力。细胞可以包含原核细胞和真核细胞。原核细胞包含但不限于细菌。真核细胞包含但不限于酵母细胞和源自植物和动物的细胞，例如哺乳动物细胞、昆虫(例如，夜蛾)细胞和人细胞。当细胞是天然地不粘附的或例如通过胰蛋白酶消化而处理成不粘附于表面时，其可能是有用的。

“生物样品”或“样品”是指获自或源自受试者或患者的材料。生物样品包含组织切片，如活检和尸检样品，以及用于组织学目的的冷冻切片。此类样品包含体液，如血液和血液级分或产物(例如，血清、血浆、血小板、红细胞等)、痰、组织、经培养细胞(例如，原代培养物、外植体以及经转化细胞)、粪便、尿液、滑液组织、关节组织、滑膜组织、滑膜细胞、成纤维细胞样滑膜细胞、巨噬细胞样滑膜细胞、免疫细胞、造血细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、T细胞等。生物样品通常获自真核生物体，如哺乳动物，如灵长类动物，例如黑猩猩或人；牛；狗；猫；啮齿动物，例如豚鼠、大鼠、小鼠；兔子；或鸟；爬行动物；或鱼。

术语“免疫应答”等在通常和习惯意义上是指生物体针对疾病的保护性应答。如本领域众所周知的，所述应答可以由先天免疫系统或适应性免疫系统产生。

术语“调节免疫应答”等是指由于施用药剂，例如施用如本文所开的包含其实施例的化合物或组合物，而引起的受试者免疫应答的变化。因此，免疫应答可以由于施用药剂，例如本文所开的包含其实施例的化合物或组合物而被激活或失活。

“B细胞”或“B淋巴细胞”是指其在本领域中的标准用途。B细胞是淋巴细胞，即一种发育成产生抗体的浆细胞(“成熟B细胞”)的白血细胞(白细胞)。“未成熟B细胞”是指能够发育成成熟B细胞的细胞。通常，祖B细胞经受免疫球蛋白重链重新布置以变成祖B前B细胞，并且进一步经受免疫球蛋白轻链重新布置以变成未成熟B细胞。未成熟B细胞包含T1和T2 B细胞。

如本文所使用的“T细胞”或“T淋巴细胞”是一种淋巴细胞(一种白血细胞的亚型)，其在细胞介导的免疫中起着核心作用。通过在细胞表面上存在T细胞受体，可以将其与其它淋巴细胞，如B细胞和自然杀伤细胞区分开来。T细胞包含，例如，自然杀伤T(NKT)细胞、细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、调节性T(Treg)细胞和T辅助细胞。不同类型的T细胞可以通过使用T细胞检测剂来区分。

“记忆T细胞”是指在之前的感染、遭遇癌症或之前的疫苗接种期间已经遇到并对其同源抗原产生反应的T细胞。在第二次遇到其同源抗原时，记忆T细胞可以繁殖(分裂)以产生比免疫系统第一次对病原体作出反应时更快和更强的免疫应答。

“调节性T细胞”或“抑制性T细胞”是调节免疫系统，维持对自身抗原的耐受性，并预防自身免疫性疾病的淋巴细胞。

如本文所使用的，术语“免疫检查点分子”、“免疫检查点蛋白”或“检查点蛋白”可以互换使用并且是指能够调节生理免疫应答的持续时间和幅度的分子。免疫检查点分子可以抑制(降低)免疫应答。抑制性检查点分子的实例包含但不限于PD-1、PD-L1、CTLA-4、腺苷A2A受体(A2AR)、B7-H3、B7-H4、BTLA、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)、LAG3、PD-1、TIM-3和T细胞激活(VISTA)蛋白的V结构域免疫球蛋白抑制因子。可替代地，免疫检查点分子可以刺激(增加)免疫应答。刺激性检查点分子的实例包含但不限于肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的成员(例如CD27、CD40、OX40、糖皮质激素诱导的TNFR家族相关基因(GITR)和CD137)、B7-CD28超家族成员(例如，CD28本身和诱导型T细胞共刺激因子(ICOS))。

同样地，如本文所提供的“免疫检查点抑制剂”或“检查点抑制剂”是指相对于在不存在抑制剂的情况下检查点蛋白的活性或功能，能够抑制或负面影响(例如降低)检查点蛋白的活性或功能(例如，降低表达或降低检查点蛋白的活性)的物质(例如，抗体或其片段、小分子)。检查点抑制剂可以至少部分地、部分地或完全地阻断刺激、降低、阻止或延迟激活，或者使信号转导或酶活性或检查点蛋白的量失活、脱敏或下调。“检查点抑制剂”可以抑制检查点蛋白，例如，通过结合、部分地或完全阻断、降低、防止、延迟、失活、脱敏或下调检查点蛋白的活性。在实施例中，检查点抑制剂是小分子。在实施例中，检查点抑制剂是抗体。在实施例中，检查点抑制剂是抗体片段。在实施例中，检查点抑制剂是抗体变体。因此，PD-1抑制剂是对PD-1的活性或功能产生负面影响(例如，降低)的分子。在实施例中，所述PD-1抑制剂是派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗或西米普利单抗(cemiplimab)。PD-L1抑制剂是对PD-L1的活性或功能产生负面影响(例如，降低)的分子。在实施例中，所述PD-L1抑制剂是阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)或德瓦鲁单抗(durvalumab)。CTLA-4抑制剂是对CTLA-4的活性或功能产生负面影响(例如，降低)的分子。在实施例中，所述CTLA-4抑制剂是伊匹单抗或曲美木单抗(tremelimumab)。

术语“药学上可接受的盐”旨在包含根据本文所述化合物上发现的特定取代基用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本公开的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的期望的碱(纯净的或于合适的惰性溶剂中)接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包含钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机胺盐或镁盐或类似盐。当本公开的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的期望的酸纯净地或于适合的惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包含衍生自无机酸的那些酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、乙二酸、甲烷磺酸等。还包含如精氨酸盐等氨基酸的盐，以及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(参见，例如，Berge等人,“药用盐(PharmaceuticalSalts)”,《药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)》,1977,66,1-19)。本公开的某些特定化合物含有允许这些化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性官能团和酸性官能团两者。

除盐形式外，本公开还提供了前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是易于在生理条件下经历化学变化从而提供本公开的化合物的那些化合物。本文所述的化合物的前药可以在施用后在体内转化。另外，可以在离体环境中(如例如当与合适的酶或化学试剂接触时)通过化学或生化方法将前药转化为本公开的化合物。

本公开的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包含水合形式)存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且被涵盖在本公开的范围内。本公开的某些化合物可以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于由本公开所设想的用途是等效的，并且旨在处于本公开的范围内。

“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于向受试者施用活性剂并且有助于受试者吸收的物质，并且可以包含在本公开的组合物中而不会对患者引起显著不良的毒理学作用。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包含水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸化林格氏(Ringer's)液、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和颜料等。此类制剂可以进行灭菌，并且如果需要的话，可以与助剂(如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色物质和/或芳香物质等)混合，所述助剂不与本公开的化合物发生有害反应。本领域的技术人员将认识到，其它药用赋形剂在本公开中是有用的。

术语“制剂”旨在包含具有或不具有载体的活性化合物的调配物。

术语“剂量(dose/dosage)”在本文中可互换地使用。剂量是指每次施用时给予个体的活性成分的量。剂量将根据许多因素而变化，所述因素包含给定疗法的正常剂量范围、施用频率；个体的大小和公差；病状的严重程度；副作用的风险；以及施用的途径。技术人员将认识到，剂量可以取决于上述因素或基于治疗进展而修改。术语“剂型”是指药物或药物组合物的特定形式，并且取决于施用途径。例如，剂型可以呈用于雾化的液体形式，例如用于吸入剂，呈片剂或液体形式，例如用于口服递送，或盐溶液，例如用于注射。剂型可以包含小袋、胶囊、可咀嚼凝胶、颗粒、粉末、片剂、晶片等。

如本文所使用的，术语“约”意指包含指定值的值的范围，本领域普通技术人员会认为所述值合理地类似于指定值。在实施例中，约意指使用本领域通常可接受的测量结果在标准偏差内。在实施例中，约意指扩展到指定值的+/-10％的范围。在实施例中，约包含指定值。

丁酸梭菌是产生形成厌氧内孢的革兰氏阳性丁酸的杆菌。丁酸梭菌发现于人和动物胃肠道中。丁酸梭菌MIYAIRI 588，也称为CBM或CBM588，是细菌丁酸梭菌的菌株。丁酸梭菌MIYAIRI 588可能具有免疫调节、抗炎和抗肿瘤特性。丁酸梭菌MIYAIRI 588可以恢复肠道菌群，并且因此可以使肠道免疫应答归一化。

双歧杆菌属是革兰氏阳性厌氧菌的一个属。双歧杆菌属可能存在于包含人在内的哺乳动物的胃肠道、阴道和口腔(齿双歧杆菌(B.dentium))中。双歧杆菌是构成哺乳动物胃肠道微生物群的主要细菌属之一。在实施例中，双歧杆菌属菌株可以包含在活生物治疗产物中。在实施例中，双歧杆菌属在单独使用或与其它细菌组合作为活生物治疗产物时，可以使肠道免疫应答归一化。

多尔氏菌属是一种来自于毛螺菌科的革兰氏阳性并且不形成孢子的细菌属，并且可能存在于哺乳动物的肠道中，以及还可能存在于人类粪便中。在患有自身免疫性病状的个体中可能会发现多尔氏菌属水平升高。多尔氏菌属在单独使用或与其它细菌组合作为活生物治疗产物时，可以使肠道免疫应答归一化。

布劳特氏菌属(Blautia)，即一种常见于哺乳动物肠道中的肠道微生物属。布劳特氏菌属产生用于整个身体的细胞过程的丁酸。丁酸可以用作肠易激综合征(IBS)的疗法；因此布劳特氏菌属可能是用于治疗IBS的靶标。布劳特氏菌属可能具有抗炎特性，并且可能使肠道环境对致病菌的耐受性降低。在实施例中，布劳特氏菌属可以单独使用或与其它细菌组合作为活生物治疗产物。

嗜粘蛋白阿克曼菌(Akkermansia municiphila)是一种人肠道粘蛋白降解细菌。嗜粘蛋白阿克曼菌可以是用于治疗肥胖症、糖尿病和炎症的靶标。在实施例中，嗜粘蛋白阿克曼菌可以单独使用或与其它细菌组合作为活生物治疗产物。

如本文所使用的“活生物治疗产物”或“LBP”是指含有活生物体并且可以用于预防、治疗或治愈疾病的生物产物。例如，活生物治疗产物可以含有包含活细菌或酵母的微生物。微生物可以是天然存在的、重组的或克隆选择的。活生物治疗产物可以被干燥并长时间(例如1-2年)保持活性。在实施例中，活生物治疗产物是细菌。在实施例中,活生物治疗产物是丁酸梭菌Miyairi 588(CBM588)。在实施例中，活生物治疗产物是CBM588与另一种细菌物种的组合，所述另一种细菌物种包含但不限于丁酸梭菌的另一种菌株、双歧杆菌属的菌株、多尔氏菌属的菌株、布劳特氏菌属的菌株或嗜粘蛋白阿克曼菌。在实施例中，活生物治疗产物是CBM588与多种其它细菌物种的组合，所述多种其它细菌物种包含但不限于丁酸梭菌的一种或多种其它菌株、双歧杆菌属的一种或多种菌株、多尔氏菌属的一种或多种菌株、布劳特氏菌属的一种或多种菌株或嗜粘蛋白阿克曼菌。

如本文所使用的，“重组活生物治疗产物”或“重组LBP”是指包含通过遗传物质的有目的地添加、缺失或修饰而被基因修饰的微生物的活生物治疗产物。

当用于疾病的预防、治疗或治愈时，本文所使用的术语“丁酸梭菌MIYAIRI 588活生物治疗产物”或“CBM588 LBP”是指丁酸梭菌MIYAIRI 588。CBM588在日本专利JPH1142081A(“丁酸梭菌的产生(Production of Clostridium butyricum)”，1999年2月16日出版)中有进一步的描述，所述专利出于所有目的以全文引用的方式并入本文。CBM588以FERM BP-2789(FERM BP-2789)的登录号存放于工业科学研究院国际贸易和工业部(Ministry of International Trade and Industry Agency of Industrial ScienceResearch Institute)。在实施例中，当与其它抗癌剂(例如，免疫检查点抑制剂)一起施用时，CBM588 LBP可以是抗癌剂。在实施例中，CBM388 LBP与另一种细菌物种组合施用，所述另一种细菌物种包含但不限于丁酸梭菌的另一种菌株、双歧杆菌属的菌株、多尔氏菌属的菌株、布劳特氏菌属的菌株或嗜粘蛋白阿克曼菌。在实施例中，CBM388 LBP与多种其它细菌物种组合施用，所述多种其它细菌物种包含但不限于丁酸梭菌的一种或多种其它菌株、双歧杆菌属的一种或多种菌株、多尔氏菌属的一种或多种菌株、布劳特氏菌属的一种或多种菌株和/或嗜粘蛋白阿克曼菌。

方法

本文描述了用于治疗癌症的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用丁酸梭菌和抗癌剂。不希望受科学理论的束缚，丁酸梭菌(例如，丁酸梭菌MIYAIRI 588活生物治疗产物(CBM588 LBP))被设想用于调节胃肠道微生物组中特定类型细菌(例如，双歧杆菌属)的水平。在实施例中，特定类型细菌水平的增加或降低增强了抗癌剂(例如，免疫检查点抑制剂)的治疗效果。因此，包含其实施例的本文所提供的丁酸梭菌(例如，CBM588 LBP)被设想用于增强抗癌剂的治疗效果。

因此，一方面，提供了一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包含向受所述试者施用治疗有效量的抗癌剂和丁酸梭菌。在实施例中，丁酸梭菌是活生物治疗产物。在实施例中，丁酸梭菌活生物治疗产物是丁酸梭菌MIYAIRI 588活生物治疗产物(CBM588 LBP)。

对于本文所提供的方法，在实施例中，抗癌剂是检查点抑制剂。在实施例中，检查点抑制剂是PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂。在实施例中，检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在实施例中，检查点抑制剂是PD-L1抑制剂。在实施例中，检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。在实施例中，检查点抑制剂是纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、西米普利单抗、德瓦鲁单抗、达克珠单抗(daclizumab)、阿维鲁单抗或阿特珠单抗。在实施例中，检查点抑制剂是派姆单抗。在实施例中，检查点抑制剂是西米普利单抗。在实施例中，检查点抑制剂是德瓦鲁单抗。在实施例中，检查点抑制剂是达克珠单抗。在实施例中，检查点抑制剂是阿维鲁单抗。在实施例中，检查点抑制剂是阿特珠单抗。在实施例中，检查点抑制剂是纳武单抗。在实施例中，检查点抑制剂是伊匹单抗。在实施例中，检查点抑制剂是纳武单抗或伊匹单抗。

对于本文所提供的方法，在实施例中，所述方法进一步包含施用第二抗癌剂。在实施例中，所述第二抗癌剂不同于第一抗癌剂。在实施例中，所述第二抗癌剂是第二检查点抑制剂。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是PD-L1抑制剂。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、西米普利单抗、德瓦鲁单抗、达克珠单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是派姆单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是西米普利单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是德瓦鲁单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是达克珠单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是阿维鲁单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是阿特珠单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是纳武单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是伊匹单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是纳武单抗或伊匹单抗。

在实施例中，所述方法包含同时施用抗癌剂(例如，检查点抑制剂)和丁酸梭菌，其中所述施用包含单独的剂型或单一剂型。在实施例中，所述方法包含使用单独的剂型同时施用。在实施例中，所述方法包含使用单一剂型同时施用。在实施例中，所述方法包含以任一顺序连续施用治疗有效量的抗癌剂(例如检查点抑制剂)和丁酸梭菌，其中可能存在两种(或所有)活性剂同时发挥其生物活性的时间段。此类抗癌剂的制备和给药方案可以根据制造商的说明使用或由熟练的从业人员凭经验确定。因此，对于本文所提供的方法，在实施例中，抗癌剂(例如，检查点抑制剂)和丁酸梭菌顺序施用。在实施例中，抗癌剂(例如，检查点抑制剂)和丁酸梭菌同时施用。

在实施例中，本文所提供的方法包含施用抗癌剂(例如，检查点抑制剂)和丁酸梭菌，并且不包含施用另一种活性剂(例如，另一种抗癌剂、活生物治疗产物、微生物等)。在实施例中，本文所提供的方法包含施用第一抗癌剂(例如，第一检查点抑制剂)、第二抗癌剂(例如，第二检查点抑制剂)和丁酸梭菌，并且不包含施用另一种活性剂(例如，另一种抗癌剂、活生物治疗产物、微生物等)。

另一方面，提供了一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的抗癌剂和丁酸梭菌MIYAIRI 588活生物治疗产物(CBM588 LBP)。在实施例中，CBM588 LBP与丁酸梭菌的另一种菌株、双歧杆菌属的菌株、多尔氏菌属的菌株、布劳特氏菌属的菌株或嗜粘蛋白阿克曼菌组合施用。在实施例中，CBM588 LBP与丁酸梭菌的另一种菌株一起施用。在实施例中，CBM588 LBP与双歧杆菌属的菌株一起施用。在实施例中，CBM588 LBP与多尔氏菌属的菌株一起施用。在实施例中，CBM588 LBP与布劳特氏菌属的菌株一起施用。在实施例中，CBM588 LBP与嗜粘蛋白阿克曼菌一起施用。在实施例中，CBM388 LBP与一种或多种其它细菌物种组合施用，所述一种或多种其它细菌物种包含但不限于丁酸梭菌的一种或多种其它菌株、双歧杆菌属的一种或多种菌株、多尔氏菌属的一种或多种菌株、布劳特氏菌属的一种或多种菌株和/或嗜粘蛋白阿克曼菌。

包含其实施例的本文所提供的方法被认为对于治疗有需要的受试者的癌症是有效的。在实施例中，癌症是转移性肾细胞癌(mRCC)、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、胃癌或直肠癌。在实施例中，所述癌症是转移性肾细胞癌。在实施例中，所述癌症是非小细胞肺癌。在实施例中，所述癌症是黑色素瘤。在实施例中，所述癌症是肉瘤。在实施例中，所述癌症是淋巴瘤。在实施例中，所述癌症是乳腺癌。在实施例中，所述癌症是膀胱癌。在实施例中，所述癌症是宫颈癌。在实施例中，所述癌症是结肠癌。在实施例中，所述癌症是头颈癌。在实施例中，所述癌症是肝癌。在实施例中，所述癌症是胃癌。在实施例中，所述癌症是直肠癌。在实施例中，所述癌症是转移癌。在实施例中，所述癌症是化疗抗性癌症。

如本文所使用的，术语“抗性(resistance/resistant)”是指癌细胞或癌症对治疗剂，例如，抗癌剂缺乏敏感性或预期应答。例如，对抗癌剂的抗性可以指药剂的抗癌效果(例如，肿瘤体积或肿瘤体积增长减小)的丧失。在实施例中，抗性是对化疗剂的抗性。因此，“化疗抗性癌症”是对化疗剂缺乏敏感性或预期应答的癌症。

在实施例中，癌症是癌症复发。在实施例中，癌症复发是指在治疗后以及在未检测到癌症的一段时间后检测到的癌症。在实施例中，在所述癌症开始的相同区域中发现复发性癌症(例如，局部复发)。在实施例中，在与所述癌症开始的地方不同的身体区域中发现复发性癌症(例如，远隔复发)。在实施例中，在靠近所述癌症开始的地方的淋巴结中发现癌症(例如，区域复发)。

在实施例中，癌症包含不能修复或无法修复DNA复制期间出现的DNA错误的任何实体瘤。在实施例中，癌症包含缺陷错配修复(MMR)基因。在实施例中，癌症是微卫星不稳定性高(MSI-H)癌。如本文所使用的,术语“微卫星不稳定性高癌”或“MSI-H癌症”是指在DNA的短重复序列中突变的癌症，称为微卫星。在实施例中，MSI-H癌症由编码错配修复蛋白的基因突变导致的错配修复基因的功能障碍引起。由于DNA微卫星的累积，MSI-H肿瘤可以表达大量的新抗原。因此，MSI-H肿瘤可能对免疫疗法敏感。MSI-H癌症包含结肠癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肝胆管癌、泌尿道癌、脑癌和皮肤癌。在实施例中，MSI-H癌症是子宫内膜癌。在实施例中，MSI-H癌症是结肠癌。在实施例中，MSI-H癌症是胃癌。在实施例中，MSI-H癌症是食管癌。在实施例中，MSI-H癌症是胃食管交界部癌。在实施例中，MSI-H癌症是卵巢癌。在实施例中，MSI-H癌症是泌尿道癌。在实施例中，MSI-H癌症是膀胱癌。在实施例中，MSI-H癌症是肾癌。在实施例中，MSI-H癌症是肝胆管癌。在实施例中，MSI-H癌症是脑癌。在实施例中，MSI-H癌症是皮肤癌。在实施例中，MSI-H癌症是乳腺癌。在实施例中，MSI-H癌症是胰腺癌。在实施例中，MSI-H癌症是前列腺癌。在实施例中，MSI-H癌症是腹膜后腺癌。在实施例中，MSI-H癌症是肉瘤。在实施例中，MSI-H癌症是小细胞肺癌。在实施例中，MSI-H癌症是小肠癌。在实施例中，MSI-H癌症是甲状腺癌。

包含其实施例的本文所提供的方法可以导致肿瘤体积或肿瘤体积增长减小，或癌症生长抑制或减少的其它指标。在实施例中，与不存在所述方法的对照相比，所述方法可以将肿瘤体积或肿瘤体积生长或癌症活性的其它指标减少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在实施例中，与不存在所述方法的对照相比，所述方法可以将肿瘤体积或肿瘤体积生长或癌症活性的其它指标减少1/1.5、1/2、1/3、1/4、1/5、1/10或更低。在实施例中，与用免疫检查点抑制剂或丁酸梭菌(例如，CBM588 LBP)治疗相比，所述方法可以将肿瘤体积或肿瘤体积生长或癌症活性的其它指标减少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在实施例中，与用抗癌剂(例如，检查点抑制剂)或丁酸梭菌(例如，CBM588 LBP)治疗相比，所述方法可以将肿瘤体积或肿瘤体积生长或癌症活性的其它指标减少1/1.5、1/2、1/3、1/4、1/5、1/10或更低。

丁酸梭菌被认为可以增强抗癌剂(例如，检查点抑制剂)的抗癌效果。在情况中，抗癌效果是受试者存活时间延长、肿瘤体积减小、癌细胞数量减少或癌症生长抑制或减少的其它指标。例如，与单独使用抗癌剂和与丁酸梭菌分开使用时相比，抗癌剂可以导致肿瘤体积或癌细胞数量减少大于约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％。例如，与单独使用抗癌剂和与丁酸梭菌分开使用时相比，抗癌剂可以导致受试者的存活时间延长约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％。

在实施例中，当在不存在丁酸梭菌的情况下用于治疗癌症时，抗癌剂在低于其治疗有效量的剂量下是治疗有效的。在实施例中，当与丁酸梭菌分开使用时，抗癌剂的治疗有效量可以是抗癌剂的治疗有效量的约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％。

在实施例中，本文所提供的方法包含向受试者施用治疗有效量的如上文所描述的抗癌剂(例如，检查点抑制剂)和丁酸梭菌(例如，CBM588 LBP)，其中组合具有协同效应。在实施例中，本文所提供的方法包含向受试者施用治疗有效量的如上文所描述的第一抗癌剂(例如，第一检查点抑制剂)、第二抗癌剂(例如，第二检查点抑制剂)和丁酸梭菌，其中组合具有协同效应。在实施例中，协同效应大于抗癌剂或丁酸梭菌的单独施用的效应的总和。

在情况下，协同效应是癌细胞死亡。癌细胞死亡可以例如通过肿瘤体积的减小或癌细胞数量的减少来量化。在实施例中，抗癌剂(例如，检查点抑制剂)与丁酸梭菌之间的协同作用可以导致肿瘤体积或癌细胞数量的减少比当抗癌剂(例如，检查点抑制剂)与丁酸梭菌(例如，CBM588 LBP)单独和分开使用时减少的总和大约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％。

在实施例中，抗癌剂(例如，检查点抑制剂)与丁酸梭菌之间的协同作用可以导致对一种或多种免疫检查点分子(例如，CTLA-4、PD-1、PD-L1等)的活性的抑制比单独和分开使用抗癌剂(例如，检查点抑制剂)和丁酸梭菌(例如，CBM588 LBP)时的抑制的总和高0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％。

在情况下，协同效应是抑制受试者的癌症转移。在实施例中，抗癌剂(例如，检查点抑制剂)与丁酸梭菌(例如，CBM588 LBP)之间的协同作用可以导致受试者的癌症转移的抑制比抗癌剂(例如，检查点抑制剂)和丁酸梭菌(例如，CBM588 LBP)单独和分开使用时的抑制总和高0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％。

在情况下，协同效应延长了患有癌症的受试者的生存期。在实施例中，与抗癌剂(例如，检查点抑制剂)和丁酸梭菌(例如，CBM588 LBP)单独和分开使用时相比，抗癌剂(例如，检查点抑制剂)与丁酸梭菌(例如，CBM588 LBP)之间的协同作用可以导致受试者的生存期延长0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％。

如本文所使用的“协同量”是指产生协同作用(即大于相加作用的作用)的第一量(例如，抗癌剂的量)与第二量(例如，丁酸梭菌的量)的总和。因此，本文中可互换使用的术语“协同作用”、“协同性”、“协同”、“组合协同量”和“协同治疗作用”是指组合施用的化合物的测量效果，其中测量效果大于本文所提供的每种化合物作为单一药剂单独施用的单独效果的总和。更具体地，“组合协同量”是有效提供协同效应(例如，用于治疗癌症，包含本文所述的实施例)的第一药剂(例如，抗癌剂(例如，检查点抑制剂))和第二药剂(例如，丁酸梭菌)的组合量。在实施例中，本文的方法包含施用抗癌剂(例如，检查点抑制剂)和丁酸梭菌，包含施用组合协同量的抗癌剂(例如，检查点抑制剂)和丁酸梭菌。在实施例中，本文的药物组合物包含施用抗癌剂(例如，检查点抑制剂)和丁酸梭菌，包含施用组合协同量的抗癌剂(例如，检查点抑制剂)和丁酸梭菌(例如，CBM588 LBP)。

在实施例中，当与丁酸梭菌(例如，CBM588 LBP)分开使用时，协同量可以是本文所提供的抗癌剂(例如，第一检查点抑制剂、第二检查点抑制剂)的量的约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％。

药物组合物

申请人已经发现，包含其实施例的本文所描述的组合物对于治疗癌症惊人地有用。当与抗癌剂组合施用或共同施用时，本文所描述的丁酸梭菌可以增强抗癌剂(例如，第一检查点抑制剂、第二检查点抑制剂)的治疗效果。

因此，一方面，提供了一种药物组合物，其包含第一剂型中的抗癌剂和第二剂型中的丁酸梭菌。在实施例中，丁酸梭菌是活生物治疗产物。在实施例中，丁酸梭菌活生物治疗产物是丁酸梭菌MIYAIRI 588活生物治疗产物(CBM588 LBP)。

对于本文所提供的药物组合物，在实施例中，抗癌剂是免疫检查点抑制剂。免疫检查点蛋白可以抑制或降低免疫应答，并且检查点抑制剂可以下调或抑制检查点蛋白的作用。在实施例中，检查点抑制剂是PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂。在实施例中，检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在实施例中，检查点抑制剂是PD-L1抑制剂。在实施例中，检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。在实施例中，检查点抑制剂是纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、西米普利单抗、德瓦鲁单抗、达克珠单抗(daclizumab)、阿维鲁单抗或阿特珠单抗。在实施例中，检查点抑制剂是派姆单抗。在实施例中，检查点抑制剂是西米普利单抗。在实施例中，检查点抑制剂是德瓦鲁单抗。在实施例中，检查点抑制剂是达克珠单抗。在实施例中，检查点抑制剂是阿维鲁单抗。在实施例中，检查点抑制剂是阿特珠单抗。在实施例中，检查点抑制剂是纳武单抗或伊匹单抗。在实施例中，检查点抑制剂是纳武单抗。在实施例中，检查点抑制剂是伊匹单抗。

在实施例中，药物组合物进一步包含第二抗癌剂。在实施例中，所述第二抗癌剂不同于第一抗癌剂。在实施例中，所述第二抗癌剂是第二检查点抑制剂。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是PD-L1抑制剂。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、西米普利单抗、德瓦鲁单抗、达克珠单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是派姆单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是西米普利单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是德瓦鲁单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是达克珠单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是阿维鲁单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是阿特珠单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是纳武单抗或伊匹单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是纳武单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是伊匹单抗。

在实施例中，本文所提供的药物组合物包含抗癌剂(例如，检查点抑制剂)和丁酸梭菌，并且不包含另一种活性剂(例如，另一种抗癌剂、活生物治疗产物、微生物等)。在实施例中，本文所提供的药物组合物包含第一抗癌剂(例如，第一检查点抑制剂)、第二抗癌剂(例如，第二检查点抑制剂)和丁酸梭菌，并且不包含另一种活性剂(例如，另一种抗癌剂、活生物治疗产物、微生物等)。

另一方面，提供了一种药物组合物，其包含第一剂型中的抗癌剂和第二剂型中的丁酸梭菌MIYAIRI 588活生物治疗产物(CBM588 LBP)。在实施例中，药物组合物包含丁酸梭菌的另一种菌株、双歧杆菌属的菌株、多尔氏菌属的菌株、布劳特氏菌属的菌株或嗜粘蛋白阿克曼菌。在实施例中，药物组合物包含丁酸梭菌的另一种菌株。在实施例中，药物组合物包含双歧杆菌属的菌株。在实施例中，药物组合物包含多尔氏菌属的菌株。在实施例中，药物组合物包含布劳特氏菌属的菌株。在实施例中，药物组合物包含嗜粘蛋白阿克曼菌。在实施例中，药物组合物包含具有一种或多种另一种细菌物种的CBM388，所述一种或多种另一种细菌物种包含但不限于丁酸梭菌的一种或多种其它菌株、双歧杆菌属的一种或多种菌株、多尔氏菌属的一种或多种菌株、布劳特氏菌属的一种或多种菌株和/或嗜粘蛋白阿克曼菌。

在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹菌落形成单位(CFU)/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约0.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约1.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约1.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约2.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约2.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约3.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约3.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约4.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约4.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约5.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约5.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约6.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约6.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约7.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约7.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约8.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约8.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约9.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约9.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价施用。

在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约9.5x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约9.0x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约8.5x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约8.0x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约7.5x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约7.0x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约6.5x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约6.0x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约5.5x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约5.0x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约4.5x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约4.0x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约3.5x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约3.0x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约2.5x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约2.0x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约1.5x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约1.0x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约0.5x10⁹CFU/剂量的效价施用。

在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量、0.5x10⁹CFU/剂量、1.5x10⁹CFU/剂量、2.0x10⁹CFU/剂量、约2.5x10⁹CFU/剂量、3.0x10⁹CFU/剂量、3.5x10⁹CFU/剂量、4.0x10⁹CFU/剂量、4.5x10⁹CFU/剂量、5.0x10⁹CFU/剂量、5.5x10⁹CFU/剂量、约6.0x10⁹CFU/剂量、6.5x10⁹CFU/剂量、7.0x10⁹CFU/剂量、7.5x10⁹CFU/剂量、8.0x10⁹CFU/剂量、8.5x10⁹CFU/剂量、9.0x10⁹CFU/剂量、9.5x10⁹CFU/剂量或10x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约2.5x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以2.5x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以约5.0x10⁹CFU/剂量的效价施用。在实施例中，丁酸梭菌以5.0x10⁹CFU/剂量的效价施用。丁酸梭菌的效价可以是所叙述范围内的任何值或子范围，包含终点，或任何所叙述值之间的任何范围。

对于本文所提供的丁酸梭菌的剂量，在实施例中，所述剂量可以被分开施用。在实施例中，剂量可以除以约1/2、约1/3、约1/4、约1/5或约1/6来施用。在实施例中，剂量可以除以约1/2。在实施例中，剂量可以除以约1/3。在实施例中，剂量可以除以约1/4。在实施例中，剂量可以除以约1/5。在实施例中，剂量可以除以约1/6。

在实施例中，每个剂量含有约20mg至约1020mg的活性药物成分(API)。在实施例中，每个剂量含有约120mg至约1020mg的API。在实施例中，每个剂量含有约220mg至约1020mg的API。在实施例中，每个剂量含有约320mg至约1020mg的API。在实施例中，每个剂量含有约420mg至约1020mg的API。在实施例中，每个剂量含有约520mg至约1020mg的API。在实施例中，每个剂量含有约620mg至约1020mg的API。在实施例中，每个剂量含有约720mg至约1020mg的API。在实施例中，每个剂量含有约820mg至约1020mg的API。在实施例中，每个剂量含有约920mg至约1020mg的API。

在实施例中，每个剂量含有约20mg至约920mg的活性药物成分(API)。在实施例中，每个剂量含有约20mg至约820mg的API。在实施例中，每个剂量含有约20mg至约720mg的API。在实施例中，每个剂量含有约20mg至约620mg的API。在实施例中，每个剂量含有约20mg至约520mg的API。在实施例中，每个剂量含有约20mg至约420mg的API。在实施例中，每个剂量含有约20mg至约320mg的API。在实施例中，每个剂量含有约20mg至约220mg的API。在实施例中，每个剂量含有约20mg至约120mg的API。

在实施例中，每个剂量含有约20mg API、120mg API、220mg API、320mg API、420mgAPI、520mg API、620mg API、720mg API、820mg API、920mg API或1020mg API。在实施例中，每个剂量含有约320mg API。在实施例中，每个剂量含有320mg API。API可以是所叙述范围内的任何值或子范围，包含终点，或任何所叙述值之间的任何范围。

对于本文所提供的丁酸梭菌的剂量，在实施例中，丁酸梭菌可以施用持续约1周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以施用持续约10周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以施用持续约20周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以施用持续约30周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以施用持续约40周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以施用持续约50周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以施用持续约60周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以施用持续约70周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以施用持续约80周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以施用持续约90周至约100周。

在实施例中，丁酸梭菌可以施用持续约1周至约90周。在实施例中，丁酸梭菌可以施用持续约1周至约80周。在实施例中，丁酸梭菌可以施用持续约1周至约70周。在实施例中，丁酸梭菌可以施用持续约1周至约60周。在实施例中，丁酸梭菌可以施用持续约1周至约50周。在实施例中，丁酸梭菌可以施用持续约1周至约40周。在实施例中，丁酸梭菌可以施用持续约1周至约30周。在实施例中，丁酸梭菌可以施用持续约1周至约20周。在实施例中，丁酸梭菌可以施用持续约1周至约10周。

在实施例中，丁酸梭菌可以施用持续约1周、10周、20周、30周、40周、50周、60周、70周、80周、90周或100周。丁酸梭菌施用时间范围可以是所叙述范围内的任何值或子范围，包含终点，或任何所叙述值之间的任何范围。

对于本文所提供的丁酸梭菌的剂量，在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用一次，持续约1周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用一次，持续约10周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用一次，持续约20周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用一次，持续约30周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用一次，持续约40周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用一次，持续约50周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用一次，持续约60周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用一次，持续约70周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用一次，持续约80周至约100周。

在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用一次，持续约1周至约90周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用一次，持续约1周至约80周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用一次，持续约1周至约70周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用一次，持续约1周至约60周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用一次，持续约1周至约50周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用一次，持续约1周至约40周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用一次，持续约1周至约30周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用一次，持续约1周至约20周。

在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用一次，持续约1周、约10周、约20周、约30周、约40周、约50周、约60周、约70周、约80周、约90周或约100周。丁酸梭菌施用时间点可以是所叙述范围内的任何值或子范围，包含终点，或任何所叙述值之间的任何范围。

对于本文所提供的丁酸梭菌的剂量，在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用两次，持续约1周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用两次，持续约10周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用两次，持续约20周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用两次，持续约30周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用两次，持续约40周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用两次，持续约50周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用两次，持续约60周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用两次，持续约70周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用两次，持续约80周至约100周。

在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用两次，持续约1周至约90周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用两次，持续约1周至约80周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用两次，持续约1周至约70周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用两次，持续约1周至约60周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用两次，持续约1周至约50周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用两次，持续约1周至约40周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用两次，持续约1周至约30周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用两次，持续约1周至约20周。

在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用两次，持续约1周、约10周、约20周、约30周、约40周、约50周、约60周、约70周、约80周、约90周或约100周。丁酸梭菌施用时间点可以是所叙述范围内的任何值或子范围，包含终点，或任何所叙述值之间的任何范围。

对于本文所提供的丁酸梭菌的剂量，在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用三次，持续约1周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用三次，持续约10周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用三次，持续约20周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用三次，持续约30周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用三次，持续约40周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用三次，持续约50周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用三次，持续约60周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用三次，持续约70周至约100周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用三次，持续约80周至约100周。

在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用三次，持续约1周至约90周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用三次，持续约1周至约80周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用三次，持续约1周至约70周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用三次，持续约1周至约60周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用三次，持续约1周至约50周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用三次，持续约1周至约40周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用三次，持续约1周至约30周。在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用三次，持续约1周至约20周。

在实施例中，丁酸梭菌可以每日施用三次，持续约1周、约10周、约20周、约30周、约40周、约50周、约60周、约70周、约80周、约90周或约100周。丁酸梭菌施用时间点可以是所叙述范围内的任何值或子范围，包含终点，或任何所叙述值之间的任何范围。

在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约1.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约1.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约2.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约2.5x109CFU/剂量至约10x109CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约3.0x109CFU/剂量至约10x109CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约3.5x109CFU/剂量至约10x109CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约4.0x109CFU/剂量至约10x109CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约4.5x109CFU/剂量至约10x109CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约5.0x109CFU/剂量至约10x109CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约5.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约6.0x109CFU/剂量至约10x109CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约6.5x109CFU/剂量至约10x109CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约7.0x109CFU/剂量至约10x109CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约7.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约8.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约8.5x109CFU/剂量至约10x109CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约9.0x109CFU/剂量至约10x109CFU/剂量的效价每日施用一次。

在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约9.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约9.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约8.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约8.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约7.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约7.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约6.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约6.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约5.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约5.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约4.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约4.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约3.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约3.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约2.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约2.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约1.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约1.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。

在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量、0.5x10⁹CFU/剂量、1.5x10⁹CFU/剂量、2.0x10⁹CFU/剂量、2.5x10⁹CFU/剂量、3.0x10⁹CFU/剂量、3.5x10⁹CFU/剂量、4.0x10⁹CFU/剂量、4.5x10⁹CFU/剂量、5.0x10⁹CFU/剂量、5.5x10⁹CFU/剂量、6.0x10⁹CFU/剂量、6.5x10⁹CFU/剂量、7.0x10⁹CFU/剂量、7.5x10⁹CFU/剂量、8.0x10⁹CFU/剂量、8.5x10⁹CFU/剂量、9.0x10⁹CFU/剂量、9.5x10⁹CFU/剂量或10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约2.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以2.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以约5.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。在实施例中，丁酸梭菌以5.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用一次。CBM588LBP的效价可以是所叙述范围内的任何值或子范围，包含终点，或任何所叙述值之间的任何范围。

在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约1.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约1.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约2.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约2.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约3.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约3.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约4.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约4.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约5.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约5.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约6.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约6.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约7.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约7.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约8.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约8.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约9.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。

在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约9.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约9.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约8.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约8.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约7.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约7.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约6.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约6.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约5.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约5.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约4.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约4.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约3.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约3.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约2.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约2.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约1.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约1.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。

在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量、0.5x10⁹CFU/剂量、1.5x10⁹CFU/剂量、2.0x10⁹CFU/剂量、2.5x10⁹CFU/剂量、3.0x10⁹CFU/剂量、3.5x10⁹CFU/剂量、4.0x10⁹CFU/剂量、4.5x10⁹CFU/剂量、5.0x10⁹CFU/剂量、5.5x10⁹CFU/剂量、6.0x10⁹CFU/剂量、6.5x10⁹CFU/剂量、7.0x10⁹CFU/剂量、7.5x10⁹CFU/剂量、8.0x10⁹CFU/剂量、8.5x10⁹CFU/剂量、9.0x10⁹CFU/剂量、9.5x10⁹CFU/剂量或约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约2.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以2.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以约5.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。在实施例中，丁酸梭菌以5.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用两次。丁酸梭菌的效价可以是所叙述范围内的任何值或子范围，包含终点，或任何所叙述值之间的任何范围。

在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约1.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约1.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约2.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约2.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约3.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约3.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约4.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约4.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约5.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约5.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约6.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约6.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约7.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约7.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约8.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约8.5x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约9.0x10⁹CFU/剂量至约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。

在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约9.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约9.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约8.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约8.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约7.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约7.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约6.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约6.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约5.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约5.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约4.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约4.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约3.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约3.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约2.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约2.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约1.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量至约1.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。

在实施例中，丁酸梭菌以约0.1x10⁹CFU/剂量、0.5x10⁹CFU/剂量、1.5x10⁹CFU/剂量、2.0x10⁹CFU/剂量、2.5x10⁹CFU/剂量、3.0x10⁹CFU/剂量、3.5x10⁹CFU/剂量、4.0x10⁹CFU/剂量、4.5x10⁹CFU/剂量、5.0x10⁹CFU/剂量、5.5x10⁹CFU/剂量、6.0x10⁹CFU/剂量、6.5x10⁹CFU/剂量、7.0x10⁹CFU/剂量、7.5x10⁹CFU/剂量、8.0x10⁹CFU/剂量、8.5x10⁹CFU/剂量、9.0x10⁹CFU/剂量、9.5x10⁹CFU/剂量或约10x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约2.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以2.5x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以约5.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。在实施例中，丁酸梭菌以5.0x10⁹CFU/剂量的效价每日施用三次。CBM588LBP的效价可以是所叙述范围内的任何值或子范围，包含终点，或任何所叙述值之间的任何范围。

在实施例中，丁酸梭菌可以以约5x10⁹CFU/剂量施用。在实施例中，丁酸梭菌以约5x10⁹CFU/剂量施用。在实施例中，CBM588LBP的5x10⁹CFU剂量可以每日施用两次。

在实施例中，伊匹单抗可以以约0.25mg/kg至约5mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约0.5mg/kg至约5mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约0.75mg/kg至约5mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约1mg/kg至约5mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约1.25mg/kg至约5mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约1.5mg/kg至约5mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约1.75mg/kg至约5mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约2mg/kg至约5mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约2.25mg/kg至约5mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约2.5mg/kg至约5mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约2.75mg/kg至约5mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约3.0mg/kg至约5mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约3.25mg/kg至约5mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约3.75mg/kg至约5mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约4mg/kg至约5mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约4.25mg/kg至约5mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约4.5mg/kg至约5mg/kg的剂量施用。

在实施例中，伊匹单抗可以以约0.25mg/kg至约4.5mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约0.25mg/kg至约4.25mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约0.25mg/kg至约4mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约0.25mg/kg至约3.75mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约0.25mg/kg至约3.25mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约0.25mg/kg至约3mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约0.25mg/kg至约2.75mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约0.25mg/kg至约2.5mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约0.25mg/kg至约2.25mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约0.25mg/kg至约2mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约0.25mg/kg至约1.75mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约0.25mg/kg至约1.5mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约0.25mg/kg至约1.25mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约0.25mg/kg至约1mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约0.25mg/kg至约0.75mg/kg的剂量施用。

在实施例中，伊匹单抗可以以0.25mg/kg、0.5mg/kg、0.75mg/kg、1mg/kg、1.25mg/kg、1.5mg/kg、1.75mg/kg、2mg/kg、2.25mg/kg、2.5mg/kg、2.75mg/kg、3mg/kg、4.25mg/kg、4.5mg/kg、4.75mg/kg或5mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约1mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以1mg/kg的剂量施用。伊匹单抗的剂量可以是所叙述范围内的任何值或子范围，包含终点，或任何所叙述值之间的任何范围。

在实施例中，纳武单抗可以以约0.5mg/kg至约6mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约1mg/kg至约6mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约1.5mg/kg至约6mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约2mg/kg至约6mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约2.5mg/kg至约6mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约3mg/kg至约6mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约3.5mg/kg至约6mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约4mg/kg至约6mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约4.5mg/kg至约6mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约5mg/kg至约6mg/kg的剂量施用。

在实施例中，纳武单抗可以以约0.5mg/kg至约5.5mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约0.5mg/kg至约4.5mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约0.5mg/kg至约4mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约0.5mg/kg至约3.5mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约0.5mg/kg至约3mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约0.5mg/kg至约2.5mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约0.5mg/kg至约2mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约0.5mg/kg至约1.5mg/kg的剂量施用。

在实施例中，纳武单抗可以以约0.5mg/kg、约1mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5mg/kg约、5.5mg/kg或约6mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约3mg/kg的剂量施用。纳武单抗的剂量可以是所叙述范围内的任何值或子范围，包含终点，或任何所叙述值之间的任何范围。

在实施例中，纳武单抗可以每三周施用一次，其中三周被称为一个“周期”。纳武单抗可以施用持续约1个周期至约10个周期。纳武单抗可以施用持续约1个周期、约2个周期、约3个周期、约4个周期、约5个周期、约6个周期、约7个周期、约8个周期、约9个周期或约10个周期。

在实施例中，伊匹单抗可以每三周施用一次，其中三周被称为一个“周期”。伊匹单抗可以施用持续约1个周期至约10个周期。伊匹单抗可以施用持续约1个周期、约2个周期、约3个周期、约4个周期、约5个周期、约6个周期、约7个周期、约8个周期、约9个周期或约10个周期。

对于包含其实施例的本文所提供的药物组合物，抗癌剂可以以通常被认为是亚治疗量的量使用，但与丁酸梭菌组合使用时是治疗有效量。在实施例中，抗癌剂是一种或多种检查点抑制剂。因此，在实施例中，检查点抑制剂可以以通常被认为是亚治疗量的量使用，但与丁酸梭菌组合使用时是治疗有效量。在实施例中，检查点抑制剂是纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、西米普利单抗、德瓦鲁单抗、达克珠单抗(daclizumab)、阿维鲁单抗或阿特珠单抗。在实施例中，检查点抑制剂是派姆单抗。在实施例中，检查点抑制剂是西米普利单抗。在实施例中，检查点抑制剂是德瓦鲁单抗。在实施例中，检查点抑制剂是达克珠单抗。在实施例中，检查点抑制剂是阿维鲁单抗。在实施例中，检查点抑制剂是阿特珠单抗。在实施例中，检查点抑制剂是纳武单抗或伊匹单抗。在实施例中，检查点抑制剂是纳武单抗。在实施例中，检查点抑制剂是伊匹单抗。在实施例中，检查点抑制剂是以下中一种或多种的组合：纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、塔利拉维(talimogene laherparepvec)、德瓦鲁单抗、达克珠单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗。

在实施例中，伊匹单抗可以以通常被认为是亚治疗量的量使用，但与丁酸梭菌组合使用时是治疗有效量。在实施例中，纳武单抗可以以通常被认为是亚治疗量的量使用，但与丁酸梭菌组合使用时是治疗有效量。在实施例中，纳武单抗和伊匹单抗可以以通常被认为是亚治疗量的量使用，但与CBM588 LBP组合使用时是治疗有效量。在实施例中，当与丁酸梭菌组合使用时，纳武单抗以通常被认为是亚治疗量的量治疗有效。在实施例中，当与丁酸梭菌组合使用时，伊匹单抗以通常被认为是亚治疗量的量治疗有效。在实施例中，当与丁酸梭菌组合使用时，纳武单抗和伊匹单抗以通常被认为是亚治疗量的量治疗有效。

在实施例中，派姆单抗可以以通常被认为是亚治疗量的量使用，但与丁酸梭菌组合使用时是治疗有效量。在实施例中，当与丁酸梭菌组合使用时，派姆单抗以通常被认为是亚治疗量的量治疗有效。在实施例中，西米普利单抗可以以通常被认为是亚治疗量的量使用，但与丁酸梭菌组合使用时是治疗有效量。在实施例中，当与丁酸梭菌组合使用时，西米普利单抗以通常被认为是亚治疗量的量治疗有效。在实施例中，德瓦鲁单抗可以以通常被认为是亚治疗量的量使用，但与丁酸梭菌组合使用时是治疗有效量。在实施例中，当与丁酸梭菌组合使用时，德瓦鲁单抗以通常被认为是亚治疗量的量治疗有效。在实施例中，达克珠单抗可以以通常被认为是亚治疗量的量使用，但与丁酸梭菌组合使用时是治疗有效量。在实施例中，当与丁酸梭菌组合使用时，达克珠单抗以通常被认为是亚治疗量的量治疗有效。在实施例中，阿维鲁单抗可以以通常被认为是亚治疗量的量使用，但与丁酸梭菌组合使用时是治疗有效量。在实施例中，当与丁酸梭菌组合使用时，阿维鲁单抗以通常被认为是亚治疗量的量治疗有效。在实施例中，阿特珠单抗可以以通常被认为是亚治疗量的量使用，但与丁酸梭菌组合使用时是治疗有效量。在实施例中，当与丁酸梭菌组合使用时，阿特珠单抗以通常被认为是亚治疗量的量治疗有效。

在实施例中，伊匹单抗可以以通常被认为是亚治疗量的量使用，但与丁酸梭菌组合使用时是治疗有效量。在实施例中，当与丁酸梭菌分开使用时，所述量可以是伊匹单抗量的约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％。在实施例中，伊匹单抗的治疗有效量可以为约0.1mg/kg至约2.2mg/kg。

因此，在实施例中，伊匹单抗可以以约0.1mg/kg至约2.2mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约0.4mg/kg至约2.2mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约0.7mg/kg至约2.2mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约1mg/kg至约2.2mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约1.3mg/kg至约2.2mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约1.6mg/kg至约2.2mg/kg的剂量施用。

在实施例中，伊匹单抗可以以约0.1mg/kg至约1.9mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约0.1mg/kg至约1.6mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约0.1mg/kg至约1.3mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约0.1mg/kg至约1mg/kg的剂量施用。在实施例中，伊匹单抗可以以约0.1mg/kg至约0.7mg/kg的剂量施用。

在实施例中，伊匹单抗可以以约0.1mg/kg、0.4mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、1.3mg/kg、1.6mg/kg、1.9mg/kg或2.2mg/kg的剂量施用。伊匹单抗的剂量可以是所叙述范围内的任何值或子范围，包含终点，或任何所叙述值之间的任何范围。

在实施例中，纳武单抗可以以通常被认为是亚治疗量的量使用，但与丁酸梭菌组合使用时是治疗有效量。在实施例中，当与丁酸梭菌分开使用时，所述量可以是纳武单抗量的约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％。在实施例中，纳武单抗的治疗有效量可以为约0.2mg/kg至约2mg/kg。

因此，在实施例中，纳武单抗可以以约0.2mg/kg至约2mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约0.4mg/kg至约2mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约0.6mg/kg至约2mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约0.8mg/kg至约2mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约1mg/kg至约2mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约1.2mg/kg至约2mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约1.4mg/kg至约2mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约1.6mg/kg至约2mg/kg的剂量施用。

在实施例中，纳武单抗可以以约0.2mg/kg至约1.8mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约0.2mg/kg至约1.6mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约0.2mg/kg至约1.4mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约0.2mg/kg至约1.2mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约0.2mg/kg至约1mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约0.2mg/kg至约0.8mg/kg的剂量施用。在实施例中，纳武单抗可以以约0.2mg/kg至约0.6mg/kg的剂量施用。

在实施例中，纳武单抗可以以约0.2mg/kg、0.4mg/kg、0.8mg/kg、1mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg或2mg/kg的剂量施用。纳武单抗的剂量可以是所叙述范围内的任何值或子范围，包含终点，或任何所叙述值之间的任何范围。

试剂盒

包含其实施例的本文所提供的药物组合物可以包装在用于治疗癌症的试剂盒中。因此，一方面，提供了一种试剂盒，其包含：(a)第一药物组合物，所述第一药物组合物包含在合适容器中或具有合适包装的第一剂型中的抗癌剂和药学上可接受的赋形剂；以及(b)第二药物组合物，所述第二药物组合物包含在合适容器中或具有合适包装的第二剂型中的丁酸梭菌。在实施例中，丁酸梭菌是活生物治疗产物。在实施例中，丁酸梭菌活生物治疗产物是丁酸梭菌MIYAIRI 588活生物治疗产物(CBM588 LBP)。如本文所使用的，术语“剂型”是指包含预定剂量的药剂(例如，抗癌剂，丁酸梭菌)的调配物。所述剂型的药剂(例如抗癌剂，丁酸梭菌)以有效治疗所开处方的疾病的量存在。在实施例中，所述试剂盒包含使用说明。在实施例中，所述试剂盒包含(a)第一剂型和第二剂型；以及(b)用于治疗、预防、减缓进展或延迟癌症发作和/或发展或癌症复发的说明。

在实施例中，抗癌剂是检查点抑制剂。在实施例中，检查点抑制剂是PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂。在实施例中，检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在实施例中，检查点抑制剂是PD-L1抑制剂。在实施例中，检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。在实施例中，检查点抑制剂是纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、西米普利单抗、德瓦鲁单抗、达克珠单抗(daclizumab)、阿维鲁单抗或阿特珠单抗。在实施例中，检查点抑制剂是派姆单抗。在实施例中，检查点抑制剂是西米普利单抗。在实施例中，检查点抑制剂是德瓦鲁单抗。在实施例中，检查点抑制剂是达克珠单抗。在实施例中，检查点抑制剂是阿维鲁单抗。在实施例中，检查点抑制剂是阿特珠单抗。在实施例中，检查点抑制剂是纳武单抗。在实施例中，检查点抑制剂是伊匹单抗。在实施例中，检查点抑制剂是纳武单抗或伊匹单抗。

在实施例中，所述试剂盒进一步包含(c)第三药物组合物，所述第三药物组合物包含在合适容器中或具有合适包装的第二抗癌剂和药学上可接受的赋形剂。在实施例中，所述第二抗癌剂是第二检查点抑制剂。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是PD-L1抑制剂。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、西米普利单抗、德瓦鲁单抗、达克珠单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是派姆单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是西米普利单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是德瓦鲁单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是达克珠单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是阿维鲁单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是阿特珠单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是纳武单抗或伊匹单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是纳武单抗。在实施例中，所述第二检查点抑制剂是伊匹单抗。

因此，一方面，提供了一种试剂盒，其包含：(a)第一药物组合物，所述第一药物组合物包含在合适容器中或具有合适包装的第一剂型中的抗癌剂和药学上可接受的赋形剂；以及(b)第二药物组合物，所述第二药物组合物包含在合适容器中或具有合适包装的第二剂型中的丁酸梭菌MIYAIRI 588活生物治疗产物(CBM588 LBP)制剂。在实施例中，CBM588LBP是CBM588与丁酸梭菌的另一种菌株、双歧杆菌属的菌株、多尔氏菌属的菌株、布劳特氏菌属的菌株或嗜粘蛋白阿克曼菌的组合。在实施例中，CBM588 LBP是具有丁酸梭菌的另一种菌株的CBM588。在实施例中，CBM588 LBP是具有双歧杆菌属的菌株的CBM588。在实施例中，CBM588 LBP是具有多尔氏菌属的菌株的CBM588。在实施例中，CBM588 LBP是具有布劳特氏菌属的菌株的CBM588。在实施例中，CBM588 LBP是具有嗜粘蛋白阿克曼菌的CBM588。在实施例中，CBM388 LBP是具有一种或多种其它细菌物种的组合CBM388，所述一种或多种其它细菌物种包含但不限于丁酸梭菌的一种或多种其它菌株、双歧杆菌属的一种或多种菌株、多尔氏菌属的一种或多种菌株、布劳特氏菌属的一种或多种菌株和/或嗜粘蛋白阿克曼菌。

P实施例

P实施例1.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗癌剂和丁酸梭菌MIYAIRI 588活生物治疗产物(CBM588 LBP)。

P实施例2.根据P实施例1所述的方法，其中所述抗癌剂是检查点抑制剂。

P实施例3.根据P实施例2所述的方法，其中所述检查点抑制剂是PD-1、PDL-1或CTLA-4抑制剂。

P实施例4.根据P实施例2或3所述的方法，其中所述检查点抑制剂是纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、西米普利单抗、德瓦鲁单抗、达克珠单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗。

P实施例5.根据P实施例2至4中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂是纳武单抗。

P实施例6.根据P实施例2至4中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂是伊匹单抗。

P实施例7.根据P实施例1至6中任一项所述的方法，其进一步包括第二抗癌剂。

P实施例8.根据P实施例7所述的方法，其中所述第二抗癌剂是第二检查点抑制剂。

P实施例9.根据P实施例8所述的方法，其中所述第二检查点抑制剂是纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、西米普利单抗、德瓦鲁单抗、达克珠单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗。

P实施例10.根据P实施例8或9所述的方法，其中所述第二检查点抑制剂是纳武单抗。

P实施例11.根据P实施例8或9所述的方法，其中所述第二检查点抑制剂是伊匹单抗。

P实施例12.根据P实施例1至11中任一项所述的方法，其中所述癌症是微卫星不稳定性高(MSI-H)癌。

P实施例13.根据P实施例1至12中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性肾细胞癌(mRCC)、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、胃癌或直肠癌。

P实施例14.根据P实施例13所述的方法，其中所述癌症是mRCC。

P实施例15.根据P实施例1至14中任一项所述的方法，其中所述癌症是癌症复发。

P实施例16.根据P实施例1至15中任一项所述的方法，其中所述癌症是化疗抗性癌症。

P实施例17.根据P实施例1至16中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移癌。

P实施例18.一种药物组合物，其包括第一剂型中的抗癌剂和第二剂型中的CBM588LBP。

P实施例19.根据P实施例18所述的药物组合物，其中当在不存在CBM588 LBP的情况下用于癌症治疗时，所述抗癌剂的剂量低于其治疗有效量。

P实施例20.根据P实施例18或19所述的药物组合物，其中所述抗癌剂是检查点抑制剂。

P实施例21.根据P实施例20所述的药物组合物，其中所述检查点抑制剂是PD-1、PDL-1或CTLA-4抑制剂。

P实施例22.根据P实施例20或21所述的药物组合物，其中所述检查点抑制剂是纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、西米普利单抗、德瓦鲁单抗、达克珠单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗。

P实施例23.根据P实施例20至22中任一项所述的药物组合物，其中所述检查点抑制剂是纳武单抗。

P实施例24.根据P实施例20至22中任一项所述的药物组合物，其中所述检查点抑制剂是伊匹单抗。

P实施例25.根据P实施例18至24中任一项所述的药物组合物，其进一步包括第二抗癌剂。

P实施例26.根据P实施例25所述的药物组合物，其中所述第二抗癌剂是第二检查点抑制剂。

P实施例27.根据P实施例26所述的药物组合物，其中所述第二检查点抑制剂是纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、西米普利单抗、德瓦鲁单抗、达克珠单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗。

P实施例28.根据P实施例26或27所述的药物组合物，其中所述第二检查点抑制剂是纳武单抗。

P实施例29.根据P实施例26或27所述的药物组合物，其中所述第二检查点抑制剂是伊匹单抗。

P实施例30.一种试剂盒，其包括：(a)第一药物组合物，所述第一药物组合物包括在合适容器中或具有合适包装的第一剂型中的抗癌剂和药学上可接受的赋形剂；以及(b)第二药物组合物，所述第二药物组合物包括在合适容器中或具有合适包装的第二剂型中的CBM588 LBP制剂。

P实施例31.根据P实施例30所述的试剂盒，其中所述抗癌剂是检查点抑制剂。

P实施例32.根据P实施例31所述的试剂盒，其中所述检查点抑制剂是PD-1、PDL-1或CTLA-4抑制剂。

P实施例33.根据P实施例31或32所述的试剂盒，其中所述检查点抑制剂是纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、西米普利单抗、德瓦鲁单抗、达克珠单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗。

P实施例34.根据P实施例31至33中任一项所述的试剂盒，其中所述检查点抑制剂是纳武单抗。

P实施例35.根据P实施例31至33中任一项所述的试剂盒，其中所述检查点抑制剂是伊匹单抗。

P实施例36.根据P实施例30至35中任一项所述的试剂盒，其进一步包括(c)第三药物组合物，所述第三药物组合物包括在合适容器中或具有合适包装的第二抗癌剂和药学上可接受的赋形剂。

P实施例37.根据P实施例36所述的试剂盒，其中所述第二抗癌剂是第二检查点抑制剂。

P实施例38.根据P实施例37所述的试剂盒，其中所述第二检查点抑制剂是纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、西米普利单抗、德瓦鲁单抗、达克珠单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗。

P实施例39.根据P实施例37或38所述的试剂盒，其中所述第二检查点抑制剂是纳武单抗。

P实施例40.根据P实施例37或38所述的试剂盒，其中所述第二检查点抑制剂是伊匹单抗。

实施例

实施例1.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抗癌剂和丁酸梭菌(Clostridium butyricum)。

实施例2.根据实施例1所述的方法，其中所述丁酸梭菌是活生物治疗产物。

实施例3.根据实施例2所述的方法，其中所述丁酸梭菌活生物治疗产物是丁酸梭菌MIYAIRI 588活生物治疗产物(CBM588 LBP)。

实施例4.根据实施例1至3中任一项所述的方法，其中所述抗癌剂是检查点抑制剂。

实施例5.根据实施例4所述的方法，其中所述检查点抑制剂是PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂。

实施例6.根据实施例4或5所述的方法，其中所述检查点抑制剂是纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、西米普利单抗、德瓦鲁单抗、达克珠单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗。

实施例7.根据实施例4至6中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂是纳武单抗。

实施例8.根据实施例4至6中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂是伊匹单抗。

实施例9.根据实施例1至8中任一项所述的方法，其进一步包括施用第二抗癌剂。

实施例10.根据实施例9所述的方法，其中所述第二抗癌剂是第二检查点抑制剂。

实施例11.根据实施例10所述的方法，其中所述第二检查点抑制剂是纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、西米普利单抗、德瓦鲁单抗、达克珠单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗。

实施例12.根据实施例10或11所述的方法，其中所述第二检查点抑制剂是纳武单抗。

实施例13.根据实施例10或11所述的方法，其中所述第二检查点抑制剂是伊匹单抗。

实施例14.根据实施例1至13中任一项所述的方法，其中所述癌症是微卫星不稳定性高(MSI-H)癌。

实施例15.根据实施例1至14中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性肾细胞癌(mRCC)、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、胃癌或直肠癌。

实施例16.根据实施例15所述的方法，其中所述癌症是mRCC。

实施例17.根据实施例1至16中任一项所述的方法，其中所述癌症是癌症复发。

实施例18.根据实施例1至17中任一项所述的方法，其中所述癌症是化疗抗性癌症。

实施例19.根据实施例1至18中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移癌。

实施例20.一种药物组合物，其包括第一剂型中的抗癌剂和第二剂型中的丁酸梭菌。

实施例21.根据实施例20所述的药物组合物，其中所述丁酸梭菌是活生物治疗产物。

实施例22.根据实施例21所述的药物组合物，其中所述丁酸梭菌活生物治疗产物是丁酸梭菌MIYAIRI 588活生物治疗产物(CBM588 LBP)。

实施例23.根据实施例20至22中任一项所述的药物组合物，其中当在不存在CBM588 LBP的情况下用于治疗癌症时，所述抗癌剂的剂量低于其治疗有效量。

实施例24.根据实施例20至23中任一项所述的药物组合物，其中所述抗癌剂是检查点抑制剂。

实施例25.根据实施例24所述的药物组合物，其中所述检查点抑制剂是PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂。

实施例26.根据实施例24或23所述的药物组合物，其中所述检查点抑制剂是纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、西米普利单抗、德瓦鲁单抗、达克珠单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗。

实施例27.根据实施例24至26中任一项所述的药物组合物，其中所述检查点抑制剂是纳武单抗。

实施例28.根据实施例24至26中任一项所述的药物组合物，其中所述检查点抑制剂是伊匹单抗。

实施例29.根据实施例20至28中任一项所述的药物组合物，其进一步包括第二抗癌剂。

实施例30.根据实施例29所述的药物组合物，其中所述第二抗癌剂是第二检查点抑制剂。

实施例31.根据实施例30所述的药物组合物，其中所述第二检查点抑制剂是纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、西米普利单抗、德瓦鲁单抗、达克珠单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗。

实施例32.根据实施例30或31所述的药物组合物，其中所述第二检查点抑制剂是纳武单抗。

实施例33.根据实施例30或31所述的药物组合物，其中所述第二检查点抑制剂是伊匹单抗。

实施例34.一种试剂盒，其包括：(a)第一药物组合物，所述第一药物组合物包括在合适容器中或具有合适包装的第一剂型中的抗癌剂和药学上可接受的赋形剂；以及(b)第二药物组合物，所述第二药物组合物包括在合适容器中或具有合适包装的第二剂型中的丁酸梭菌。

实施例35.根据实施例34所述的试剂盒，其中所述丁酸梭菌是活生物治疗产物。

实施例36.根据实施例35所述的试剂盒，其中所述丁酸梭菌活生物治疗产物是丁酸梭菌MIYAIRI 588活生物治疗产物(CBM588 LBP)。

实施例37.根据实施例34至36中任一项所述的试剂盒，其中所述抗癌剂是检查点抑制剂。

实施例38.根据实施例37所述的试剂盒，其中所述检查点抑制剂是PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂。

实施例39.根据实施例37或38所述的试剂盒，其中所述检查点抑制剂是纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、西米普利单抗、德瓦鲁单抗、达克珠单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗。

实施例40.根据实施例37至39中任一项所述的试剂盒，其中所述检查点抑制剂是纳武单抗。

实施例41.根据实施例37至39中任一项所述的试剂盒，其中所述检查点抑制剂是伊匹单抗。

实施例42.根据实施例34至41中任一项所述的试剂盒，其进一步包括(c)第三药物组合物，所述第三药物组合物包括在合适容器中或具有合适包装的第二抗癌剂和药学上可接受的赋形剂。

实施例43.根据实施例42所述的试剂盒，其中所述第二抗癌剂是第二检查点抑制剂。

实施例44.根据实施例43所述的试剂盒，其中所述第二检查点抑制剂是纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、西米普利单抗、德瓦鲁单抗、达克珠单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗。

实施例45.根据实施例43或44所述的试剂盒，其中所述第二检查点抑制剂是纳武单抗。

实例

实例1：评估丁酸梭菌MIYAIRI 588活生物治疗产物(CBM588 LBP)与纳武单抗/伊匹单抗组合对患有转移性肾细胞癌(mRCC)的患者的生物效应

本文所描述的研究背景

在过去十年中，mRCC的疗法的前景发生了巨大变化。最近，基于来自CheckMate214试验的数据，纳武单抗/伊匹单抗已被引入一线设置，从而示出了相对于舒尼替尼的总体生存益处。尽管双重检查点抑制的这种策略的数据令人鼓舞，但绝大多数患者的疾病并未治愈。仅有少数(46％)患者对免疫疗法响应，并且大约20％的患者将通过疗法取得进展。

最近的研究表明，肠道微生物组可以在调节对免疫疗法的应答中发挥关键作用。在鼠模型中，Vetizou及其同事报告了细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)阻断疗法的活性依赖于类杆菌属的存在。⁵在PD-1的上下文下，Sivan及其同事表明，抗PD-1药剂的临床活性与双歧杆菌属有关。⁶Gopalakrishnan及其同事报告了43名患有转移性黑色素瘤患者的微生物组组合物与对抗PD1药剂的应答之间的相关性。⁷Routy等人表明，嗜粘蛋白阿克曼菌的相对丰度与应答密切相关。⁸

因此，申请人建议评估丁酸梭菌MIYAIRI 588活生物治疗产物(CBM588 LBP)与检查点抑制剂纳武单抗/伊匹单抗的组合，以确定抗癌效果。

mRCC中的微生物组

申请人首先询问了接受纳武单抗和TKI的mRCC患者的微生物组的作用。接受舒尼替尼或纳武单抗治疗的患者通过两个单独的、IRB批准的方案(分别为COH IRB 16088和COHIRB 16323)入选。在这些研究中，申请人利用粪便样品进行DNA提取和分析。

第一个方案将接受舒尼替尼的患者随机分为不含酸奶或任何细菌强化食品的饮食，或要求患者在持续12周的研究期每日服用两次标准的4盎司标准酸奶补充剂(Activia^TM)。第二个方案要求在12周的研究期不吃酸奶或细菌强化食品。

在12周的研究期结束时，使用RECIST 1.1标准对应答进行表征。出于所述研究的目的，有应答者被定义为通过3个月的疗法达到完全应答(CR)、部分应答(PR)或稳定性疾病(SD)的患者，而无应答者则被定义为作为最佳应答的进展性疾病(PD)的患者。

使用地球微生物组项目(EMP)制定的方案处理粪便样品。简而言之，使用DNeasyPowerSoil试剂盒(加利福尼亚州卡尔斯巴德的Qiagen公司MoBio实验室(MoBioLaboratories,Qiagen Company,Carlsbad,CA)从每个样品的250mg粪便中提取DNA。遵循制造商的方案，除了按照EMP方案添加C1溶液后，在65℃下温育持续10分钟之外。使用先前所描述的方法从提取的DNA中制备具有对应于因美纳(Illumina)化学反应的条形码衔接子的16S扩增子文库。用qPCR(马萨诸塞州威尔明顿的Kapa生物系统公司(Kapa Biosystems；Wilmington,MA))对每个文库进行定量。将定量的文库以等摩尔浓度合并。使用第3版化学(加利福尼亚州圣地亚哥的因美纳公司(Illumina Inc.；San Diego,CA))对池进行定量并在因美纳MiSeq上运行。

如在MiSeq SOP中所描述的，通过Mothur软件处理序列读段，在OUT中组装，分类学注释到属的水平，并用于构建Bray-Curtis相异度矩阵。样品的相似性通过PCoA可视化，并通过ANOSIM测试进一步确认，差异丰富的分类群通过METASTATS软件确定。

使用通用引物对经处理的粪便DNA进行PCR。对PCR扩增子进行测序，纯化至10,000个序列/样品，并修剪低质量的序列。嵌合序列被去除并组装在7,097个操作分类单位(OTU)中，并被分类学注释到属水平。OTU大小范围为1个序列(中位值和最小大小)、37个序列(平均大小)和30,878个序列(最大大小)。OTU用于评估肠道微生物群落的结构、成员和动态。OTU丰度被标准化，并且使用Bray-Curtis相异性测量计算样品之间的距离，并通过PCoA图可视化。样品的分布证实了肠道微生物群的结构是患者特异性的(ANOSIM，p＝0.001)，并且治疗应答是影响样品分离的重要因素之一(ANOSIM，p＝0.01)。

如在图1A和1B中所展示的，使用在治疗开始前(时间点1[T1])收集的8个样品，比较了对纳武单抗和舒尼替尼治疗有应答的患者与患有肿瘤进展的患者之间的微生物群落的结构。基尼-辛普森指数(Gini-Simpson index)表明，肠道微生物群的复杂性在应答组之间没有显著差异(Wilcoxon秩和检验p＝0.25)。同时，观察到的趋势表明，对治疗有应答的患者的微生物群具有更高的复杂性。肠道微生物群的结构被分解到门和属的水平。METASTATS鉴定的拟杆菌门(phylum Bacteroidetes)、巴氏杆菌属(genera Barnesiella)和拟杆菌属在应答者中升高(每个p<0.05)。尽管变形菌门(phylum Proteobacteria)在无应答者中升高，但METASTATS分析表明这种差异并不显著(p＝0.29)。

综上所述，数据表明特异性细菌物种(例如，双歧杆菌属、梭菌目(Clostridiales)等)与mRCC中免疫疗法相关的临床疗效相关。因此，申请人提出在患有mRCC患者中组合使用纳武单抗/伊匹单抗和CBM588 LBP作为增强细菌亚群，如双歧杆菌属的新方法。

CBM588 LBP

CBM588是丁酸梭菌的菌株，在日本商业上用作人类的活生物治疗产物和动物的饲料添加剂。CBM588于2014年被欧盟授权为一种新的食品成分，并作为火鸡、鸡和相关小型鸟类物种的饲料添加剂。⁹在包含110名患有上呼吸道感染或肠胃炎儿童的儿科研究中，CBM588作为LBP施用是安全且耐受性良好的。此外，在接受CBM588 LBP治疗的患者中，抗生素相关性腹泻的发病率显著降低(59％对5％)。¹⁰在溃疡性结肠炎的研究中，CBM588 LBP以60mg的剂量施用，每日口服三次。^11,12

缺乏数据证明CBM588 LBP与免疫疗法组合治疗患有晚期癌症患者的安全性、耐受性和功效。因此，申请人在I期方案中评估了CBM588 LBP作为mRCC患者对纳武单抗/伊匹单抗的辅助药物。OBED代表导致双歧杆菌属从基线到治疗第6周的最大增加的剂量。双歧杆菌属是在与对免疫疗法有应答的相关的其它假定细菌中选择的，因为CBM588 LBP可能会特异性地增加此属的水平。

合格标准

纳入标准：

参与者必须满足以下筛选检查的所有标准才有资格参与研究：具有透明细胞组分的RCC的组织学确认；晚期(不适于治愈性手术或放射疗法)或转移性(AJCC IV期)RCC；以前没有对RCC进行过全身性治疗，但有以下例外：以前对完全可切除的RCC进行过一次辅助或新辅助治疗，如果此类治疗不包含靶向PD-1或PD-L1的药剂，并且如果在最后一次辅助或新辅助治疗后至少6个月复发；ECOG行为状态评分<2；根据RECIST 1.1的可预测的疾病。

关键排除标准：

存在未经治疗的脑转移。经治疗的脑转移患者必须在治疗完成后稳定4周，并在研究前成像中记录其稳定性。患者必须没有脑转移的临床症状，并且在第一次服用研究药物前至少2周内不需要全身性皮质类固醇(总计>10mg/天的泼尼松(prednisone)或其等效药物)。即使接受了治疗，已知患有柔脑膜转移的患者也被排除在外。

之前用抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137或抗CTLA-4抗体，或任何其它特异性靶向T细胞共刺激或检查点途径的抗体或药物进行治疗。

已知或疑似自身免疫性疾病的任何活跃或近期病史，或需要全身性皮质类固醇(>10mg每日泼尼松当量)或免疫抑制药物的综合征的近期病史，在不存在外部诱因的情况下预计不会复发的综合征除外。患有白癜风或I型糖尿病或因自身免疫性甲状腺炎导致的残余甲状腺功能减退症的受试者只需进行激素替代即可入选。

在治疗期间当前使用或打算使用益生菌、酸奶或细菌强化食品。

在首次服用研究药物前14天内，需要用皮质类固醇(>10mg每日泼尼松当量)或其它免疫抑制药物进行全身治疗的任何病状。在不存在活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入类固醇和肾上腺代替类固醇剂量>10mg每日泼尼松当量。

不受控制的肾上腺机能不全。

研究者认为已知的医学病状(例如，与腹泻或急性憩室炎相关的病状)会增加与参与研究或施用研究药物有关的风险或干扰安全性结果的解释。

施用研究药物前的1级(NCI CTCAE v4)或基线。

以下任何实验室测试结果：WBC<2,000/mm³、中性粒细胞<1,500/mm³、血小板<100,000/mm³、AST或ALT>3x ULN(如果存在肝转移，则>5x ULN)、总胆红素>1.5x ULN(除了患有吉尔伯特综合征(Gilbert Syndrome)的受试者，其总胆红素可能为3.0mg/dL)、血清肌酐>1.5x正常值上限(ULN)。

治疗方案概述

表1.治疗组随机(2:1)接受纳武单抗/伊匹单抗和CBM588 LBP治疗或纳武单抗/伊匹单抗单独治疗。

此研究的主要目的是(1)确定CBM588 LBP(与纳武单抗/伊匹单抗组合)对患有mRCC患者的肠道微生物组的调节作用。次要目的是：(1)评估CBM588 LBP对纳武单抗/伊匹单抗组合的临床疗效的影响，以及(2)确定CBM588 LBP对患有mRCC患者的纳武单抗/伊匹单抗组合的全身免疫调节的影响。

评估标准和终点如下，如在表2和表3中所示出的。主要终点是(1)从基线到CBM588LBP+纳武单抗/伊匹单抗相对于单独的纳武单抗/伊匹单抗疗法的第12周，粪便的双歧杆菌属组合物的变化。次要终点是(1)从基线到CBM588 LBP+纳武单抗/伊匹单抗相对于从基线单独的纳武单抗/伊匹单抗的第12周的香农指数(Shannon index)(微生物多样性的测量标准)的比较，(2a)根据RECIST标准，单独的纳武单抗/伊匹单抗相对于纳武单抗/伊匹单抗和CBM588 LBP的最佳总体应答，(2b)无进展生存期(PFS)，评估为单独的纳武单抗/伊匹单抗相对于纳武单抗/伊匹单抗和CBM588 LBP的从入选到进展的持续时间，(3a)循环Treg在基线处的比例与具有单独的纳武单抗/伊匹单抗相对于具有纳武单抗/伊匹单抗和CBM588LBP的循环Treg水平的比较，(3b)循环MDSC与单独的纳武单抗/伊匹单抗相对于与纳武单抗/伊匹单抗和CBM588 LBP的比例的比较，以及(3c)IL-6、IL-8和其它细胞因子/趋化因子与单独的纳武单抗/伊匹单抗相对于与纳武单抗/伊匹单抗和CBM588 LBP的比较。

表2.主要目的

表3.次要目的

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在前12周，一个治疗周期构成了每3周一次的纳武单抗和伊匹单抗的方案。此后，一个周期被视为4周，因为此后按月施用纳武单抗。治疗周期如在表4中所示出的。

CBM588 LBP：每日口服施用CBM588 LBP，剂量为80mg，每日两次，溶于100ml水(两小袋的内容物)中，并且应在方案期间无限期给予。

纳武单抗：在施用伊匹单抗前4个周期之前，以3mg/kg的剂量静脉内施用纳武单抗，随后每月给药3mg/kg。

伊匹单抗：在纳武单抗施用之后以1mg/kg的剂量静脉内施用伊匹单抗，仅持续了前4个周期，之后停止施用。

药剂施用

CBM588：

CBM588细颗粒可以制成包含丁酸梭菌的可口服获得的活生物治疗剂，并包装在1g小袋中。每个小袋含有40mg的CBM588。溶于100ml水(两个小袋的内容物)的CBM588以80mg的剂量每日口服施用两次，并且应在方案期间无限期给予。受试者可以在有或没有食物的情况下服用CBM588。CBM588应该在家里服用，而不是在诊所服用。规定施用周期为21天。

纳武单抗：

纳武单抗注射剂是一种透明乳白色、无色至淡黄色、无菌、无热原、一次性使用的等渗水溶液，所述等渗水溶液由柠檬酸钠、氯化钠、甘露醇、二乙烯三胺五乙酸(喷替酸)和聚山梨醇酯80

pH 6.0调配而成。每瓶容量为100mg(10mg/mL)，其中在具有丁基橡胶塞和铝密封的10mL I型燧石玻璃瓶中溢出0.7mL。纳武单抗注射剂的小瓶必须储存在2-8℃(36℉-46℉)下，并避光保存、冷冻和摇晃。如果发现储存温度偏移，立即将纳武单抗恢复至2℃至8℃并隔离供应品。

纳武单抗可未稀释输注(10mg/mL)，或用0.9％氯化钠注射剂(USP)或5％葡萄糖(USP)稀释至药物浓度不低于0.35mg/mL。纳武单抗注射剂将通过0.2微米至1.2微米孔径的低蛋白结合聚醚砜膜在线过滤器以60分钟静脉内输注的方式施用。未观察到纳武单抗与聚氯乙烯(PVC)、非PVC DHEP(邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯)IV组分或玻璃瓶之间的相容性。

的未稀释和稀释的纳武单抗溶液的施用必须在24小时制备内完成。如果不立即使用，输注溶液可在2℃-8℃(36℉-46℉)的冰箱中储存至多24小时，并且总共24小时中最多有4小时可在室温(20℃-25℃(68℉-77℉)和室内照明下储存。室温和室内照明条件下的最多4小时时间包含产品施用期。一次性剂型不含抗菌防腐剂或抑菌剂。因此，建议在首次进入后8小时丢弃所述产品。

伊匹单抗：

伊匹单抗注射剂的供应量为200mg/40mL(5mg/mL)。其被调配成透明至微乳白色、无色至淡黄色、无菌、无热原、一次性使用的等渗水溶液，所述等渗水溶液可能含有颗粒。伊匹单抗注射剂的小瓶必须储存在2℃-8℃(36℉-46℉)下，并避光保存、冷冻。如果发现储存温度偏移，立即将伊匹单抗恢复至2℃至8℃并隔离供应品。

伊匹单抗以未稀释(10mg/mL)或进一步稀释在浓度介于1mg/mL与4mg/mL之间的0.9％氯化钠注射剂(USP)或5％葡萄糖(USP)中给予。伊匹单抗在聚氯乙烯(PVC)、非PVCDHEP(邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯)静脉注射袋或玻璃容器中稳定，在2℃-8℃(36℉-46℉)或室温/室内照明下冷藏至多24小时。可使用容积泵以方案特定剂量、非发热、低蛋白结合过滤器(孔径为0.2微米或1.2微米)输注产品。制备的静脉内伊匹单抗溶液在2℃-8℃(36℉-46℉)或室温/室内照明下冷藏，稳定至多24小时。每个小瓶是具有灰色丁基塞的I型燧石玻璃瓶，并用铝密封件密封。应根据适当的药物处置程序在现场丢弃部分使用过的伊匹单抗注射剂小瓶或空瓶。

表4.方案描述

参与者接受方案疗法，直到满足以下标准之一：疾病进展，完成方案疗法，参与者因毒性而被视为对方案治疗不耐受，尽管有剂量调整/延迟(如果一种药剂因毒性而停用，则参与者可以继续接受其它研究药剂)，根据研究者的判断，患者病状的一般或特定变化使患者无法接受进一步治疗，或撤销对进一步方案疗法的同意。

发生以下任何情况时，研究参与结束：研究者出于安全、行为、研究终止或行政原因自行决定研究活动的完成、同意书的撤回、参与者失去随访。每个治疗组的患者应答和研究延续情况在图2中示出。

相关/特殊研究和实验室处理与分析

粪便微生物组的评估

在预先指定的时间点收集样品。在开始治疗前(基线)和第13周开始时，患者在两个时间点将粪便材料收集在100mL收集容器中。

使用PowerSoil DNA分离试剂盒(美国的Mo Bio公司(Mo Bio,USA))从0.25g的粪便中分离总基因组DNA。纯化的DNA将在1％琼脂糖凝胶上分离，并通过光密度测定法和分光光度测定法(NanoDrop 1000；美国赛默飞世尔科技公司)定量。如Stearns等人所述，PCR方案将用于从所有样品中扩增细菌16S rRNA基因。12以下PCR引物包含用于扩增V4和V5区域的衔接子序列的因美纳部分。在以下序列中，M可以是A或C。

SEQ ID NO:1V4-F：

ACACTCTTTCCCTACACGACGCTCTTCCGATCTGTGCCAGCMGCCGCGGTAA.

SEQ ID NO:2V4-R：

ACACTCTTTCCCTACACGACGCTCTTCCGATCTGTGCCAGCMGCCGCGGTAA.

SEQ ID NO:3V5-F：

ACACTCTTTCCCTACACGACGCTCTTCCGATCTGATTAGATACCCTGGTAG.

SEQ ID NO:4V5-R：

GTGACTGGAGTTCAGACGTGTGCTCTTCCGATCTCCGTCAATTCMTTTGAGTTT.

通过另外5个PCR循环添加完整的因美纳衔接子和条形码，以制备因美纳文库。生物分析仪和qPCR检查QC后。多个文库被平均混合。测序2X100bp的配对结束将由因美纳HiSeq 2000进行。使用针对闭合＝参考的USEARCH算法，以不同的同一性百分比对序列进行聚集。13然后使用Smith等人所描述的RDP 2.4分类器进行分类。

使用因美纳/Solexa高通量测序对16S rRNA基因进行测序。通过扩增细菌16SrRNA的V3区域为所有样品构建文库。创建条形码是为了唯一地索引和标记每个样品，以便用成对的末端读段进行多重因美纳测序。首先创建多个测试运行，以确保从粪便样品中提取和扩增16S rRNA的有效性，并执行标准QC以检查多重因美纳测序的质量。低质量的读段被去除，并且只有完全匹配组装的读段被保留以用于进一步的下游分析。

血清细胞因子的评估

在第7周、第13周、第17周和第25周(+/-1周)期间，在开始使用纳武单抗和伊匹单抗之前的7天内，收集一个10mL CPT试管。治疗前样品可以在疗法开始的当天早晨收集，只要样品先于伊匹单抗/纳武单抗施用。努力在常规血液样品采集时采集样品。将血液收集到10mL CPT真空管中，缓慢倒置约8-10次，保持在室温下。

尽快处理10mL CPT管样品，理想情况下在4-6小时的窗口内完成。将CPT管在室温下以1800x g(在Sorvall RT6000离心机上为大约2800rpm)离心持续20分钟。离心后，用移液管将CPT管中的血浆轻轻移至凝胶塞，以去除粘在凝胶顶部的细胞。将细胞悬浮液转移到50mL锥形聚丙烯管中。将cRPMI添加到总共40mL。取出10mL等份的细胞悬浮液用于计数。然后将50mL管在室温下以250x g离心持续七分钟。当离心完成后，吸取上清液。MBC要么冷冻保存，要么新鲜使用。

通过之前报告的技术进行了相关WBC子集分离。将PBMC浸入具有Fc III/IIR特异性抗体的PBS、2％ FCS和0.1％(wt/vol)叠氮化钠的混合物中，以阻断非特异性结合，并用针对CD11c、I-Ab(MHC II类)、CD86、CD11b、Gr1、CD49b、CD3、CD25或Lag-3的荧光染料偶联抗体的不同组合或用膜联蛋白V(BD生物科学公司(BD Biosciences)对细胞进行染色。使用FlowJo软件(树星公司(Tree Star))收集和分析FACSCalibur(碧迪公司(BecktonDickinson))上的荧光数据。此方法之前已经由Chalmin等人发表过。

效果的终点测量

从基线到治疗第13周的粪便的双歧杆菌属组合物的变化

申请人评估了基线处的双歧杆菌属物种的比例(相对于微生物物种的累积评估)，并将其与完成12周治疗后观察到的比例进行了比较。

根据RECIST标准，最佳总体应答

在此试验中，应答是次要终点。出于此研究的这种目的，每12周对患者的应答进行重新评估。如在图3和4中所示出的，在此研究中，使用实体瘤应答评估标准修订版(RECIST)指南(1.1版)提出的新国际标准对应答和进展进行了评估。¹⁴结果展示了接受纳武单抗/伊匹单抗治疗的大多数患者表现出进展性疾病，而接受纳武单抗/伊匹单抗+CBM588 LBP治疗的患者具有稳定性疾病或对治疗有部分应答的特征。已公布的RECIST文档可在http://www.eortc.be/RECIST获得。RECIST标准中使用了肿瘤病灶的最大直径(一维测量)和恶性淋巴结的最短直径。

可评估毒性。从第一次单独使用VV2003或组合使用纳武单抗和伊匹单抗治疗开始，对所有患者的毒性进行评估。

可评估客观应答。只有那些在基线处患有可预测的疾病、接受了至少一个周期的疗法并对其疾病进行了重新评估的患者才被视为可评估应答。根据以下所陈述的定义对这些患者的应答进行分类。(注意：在第1周期结束前表现出客观疾病进展的患者被认为是可评估的。)

可评估非靶疾病应答。在基线处出现可评估病灶但不符合可预测的疾病定义、接受了至少一个周期的疗法并对其疾病进行了重新评估的患者将被视为可评估非靶疾病。应答评估基于病灶的存在、不存在或明确进展。

可预测的疾病。可测量的病灶被定义为通过胸部x射线或通过临床检查的CT扫描、MRI或卡尺在至少一个维度(记录的最长直径)中可精确测量的病灶，即≥20mm或≥10mm。所有肿瘤测量结果均都以毫米(或厘米的小数部分)记录。

位于先前照射区域的肿瘤病灶被认为是可测量的。

恶性淋巴结。当通过CT扫描(建议CT扫描切片厚度不大于5mm)进行评估时，淋巴结必须在短轴上≥15mm，才能被视为病理性增大和可测量。在基线处和随访时，仅测量和跟踪短轴。

不可预测的疾病。所有其它病灶(或病灶部位)，包含小病灶(最长直径<10mm或短轴≥10到<15mm的病理性淋巴结)，均被视为不可预测的疾病。骨病变、柔脑膜疾病、腹水、胸膜/心包积液、皮肤淋巴管炎/肺炎、炎性乳腺疾病和腹部肿块(未进行CT或MRI检查)均被视为不可预测的。

靶病灶所有可测量的病灶(每个器官最多2处病灶，并且总共5处病灶，代表所有相关器官)均被鉴定为靶病灶，并在基线处进行记录和测量。靶病灶基于其大小(具有最长直径的病灶)来选择并且代表所有相关器官，但另外，应是使其自身可再现地重复测量的那些。有时情况可能是，最大的病灶不适于可再现的测量，在这种情况下，应该选择可再现测量的下一个最大的病灶。将计算所有靶病灶的直径的总和(非节结病灶为最长，节结病灶为短轴)并且将其报告为基线总和直径。如果淋巴结将被包含在总和中，则仅短轴被添加到总和中。基线总和直径将用作参考，以进一步表征疾病的可测量维度上的任何客观肿瘤消退。

非靶病灶包含超过5个靶病灶的任何可预测的病灶的所有其它病灶(或疾病部位)均应被鉴定为非靶病灶，并且也应在基线处被记录。不要求测量这些病灶，但是在整个随访过程中应注意每个病灶的存在、不存在或在罕见情况下明确的进展。

可预测的疾病的评估方法

应使用直尺或卡尺进行所有测量并以公制符号记录。所有基线评估应在尽可能接近治疗开始时进行，并且在治疗开始之前从不超过4周进行。

应使用同一评估方法和同一技术来表征基线处和随访期间每个经鉴定和经报告的病灶。基于成像的评估优于通过临床检查的评估，除非所跟踪的一个或多个病灶无法成像，但可通过临床检查进行评估。

临床病灶：在使用卡尺(例如，皮肤结节)进行评估时，当临床病灶是浅表并病灶(例如，皮肤结节和可触及的淋巴结)且直径≥10mm时，所述临床病灶将被视为是可测量的。在皮肤病灶的情况下，建议通过彩色摄影进行记录，包含用于估计病灶大小的标尺。

胸部X射线：当胸部X射线上的病灶被充气肺清楚地限定和围绕，则其可作为可测量的病灶接受。然而，CT是优选的。

常规CT和MRI：这项指南已经基于CT切片厚度为5mm或更小的假设限定了病灶在CT扫描上的可测量性。如果CT扫描的切片厚度大于5mm时，则可测量病灶的最小大小应该是切片厚度的两倍。MRI在某些情况下(例如，对于身体扫描)也是可接受的。

MRI的使用仍然是一个复杂的问题。MRI具有极好的对比度、空间和时间分辨率；然而，MRI中涉及许多图像采集变量，所述变量极大地影响了图像质量、病灶的显著性和测量。此外，MRI的可用性在全球范围内是可变的。与CT一样，如果进行MRI，则所用扫描序列的技术规格应针对疾病类型和部位的评估进行优化。此外，与CT一样，随访时使用的模式应与在基线处使用的模式相同，并且应在相同的脉冲序列上测量/评估病灶。为所有扫描仪、身体部位和疾病规定特定的MRI脉冲序列参数超出了RECIST指南的范围。理想情况下，应使用相同类型的扫描仪，并且图像采集协议应尽可能地遵循先前的扫描。如果可能的话，身体扫描应该用屏气扫描技术。

PET-CT：目前，组合PET-CT的低剂量或衰减校正CT部分并不总是具有用于RECIST测量的最佳诊断CT质量。然而，如果部位能够证明作为PET-CT的一部分执行的CT具有与诊断CT相同的诊断质量(使用静脉内和口服对比剂)，则PET-CT的CT部分可以用于RECIST测量，并且可以与常规CT互换使用，以随着时间的推移精确测量癌症病灶。然而，请注意，CT的PET部分引入了另外的数据，如果不常规或连续进行，则所述数据可能会使研究者产生偏见。

超声：超声通不可用于评估病灶大小，并且不应用作测量方法。超声检查不能完整地再现以供稍后的独立回顾，并且因为所述超声检查依赖于操作者，因此不能保证将从一个评估到下一个评估采取相同的技术和测量。如果在研究过程中通过超声鉴定新病灶，则建议通过CT或MRI进行确认。如果担心在CT处有辐射暴露，则在所选实例中可以使用MRI代替CT。

靶病灶的评估

完全应答(CR)所有靶病灶消失。任何病理性淋巴结(无论是靶标还是非靶标)在短轴上必须减少到<10mm。部分应答(PR)：靶病灶的直径总和减少至少30％，取基线总和直径作为参考。进展性疾病(PD)：靶病灶的直径总和增加至少20％，取研究的最小总和作为参考(如果所述基线总和是研究中最小的话，则这包含基线总和)。除了20％的相对增加之外，总和还必须证明至少5mm的绝对增加。(注意：一个或多个新病灶的出现也被视为是进展)。稳定性疾病(SD)：既不是足以符合PR的收缩，也不是足以符合PD的增加，取研究中最小总和直径作为参考。

非靶病灶的评估

完全应答(CR)所有非靶病灶消失。所有淋巴结的大小必须是非病理性的(短轴<10mm)。非CR/非PD：一个或多个非靶病灶的持久性和/或肿瘤标志物水平维持在正常极限以上。进展性疾病(PD)：出现一个或多个新病灶和/或现有非靶病灶的明确进展。明确进展通常不应超过靶病灶状态。所述靶病灶状态必须代表整体疾病状态的变化，而不是单个病灶的增加。虽然“非靶”病灶的明显进展只是例外情况，但在此种情况下，应以主治医生的意见为准，并且进展状态应在稍后由审查小组(或主要研究者)确认。

最佳总体应答的评估

最佳总体应答是从治疗开始直到疾病进展/复发所记录的最佳应答(将自治疗开始以来记录的最小测量结果作为进展性疾病的参考)。患者的最佳应答分配将取决于测量和确认标准两者的实现。

从入选到进展的持续时间

PFS被定义为从开始治疗到进展或死亡的持续时间，以先发生者为准。

从基线到治疗第13周的香农指数(微生物多样性的测量标准)的比较

使用第9.1节中所描述的转化方法，将计算在基线处和在第12周的香农指数，以比较这两个时间点的微生物多样性。

循环Treg在基线处的比例与循环Treg在治疗时的水平的比较

使用第9.2节中所描述的转化方法，将估计Treg在血液中的比例。这将跨一系列血液采集时间点(参见研究日程表)进行图形评估，以确定任何趋势。

循环MDSC在基线处的比例与循环MDSC在治疗时的水平的比较

使用第9.2节中所描述的转化方法，将估计MDSC在血液中的比例。这将跨一系列血液采集时间点(参见研究日程表)进行图形评估，以确定任何趋势。

IL-6、IL-8和其它细胞因子在基线处的比例与同一细胞因子在治疗时的水平的比较

使用转化方法，申请人将估计血清细胞因子在血液中的比例。这将跨一系列血液采集时间点(参见研究日程表)进行图形评估，以确定任何趋势。

研究设计

描述了单独的纳武单抗/伊匹单抗或与CBM588组合的随机研究。目的是定义当与纳武单抗/伊匹单抗组合使用时，CBM588的生物效应。申请人的临床前数据表明双歧杆菌属与对免疫疗法的应答相关；因此，认为CBM588将会增加双歧杆菌属的水平。申请人比较了添加CBM588的双歧杆菌属与CBM588的比例增加，并鉴定了相对于单独接受纳武单抗/伊匹单抗的患者实现最大此类增加的队列。

样本大小和应计率

将30名患者以1:2的方式随机化为单独接受纳武单抗/伊匹单治疗[第1组]或接受所述纳武单抗/伊匹单抗和CBM588[第2组]。预计在2年内累计30名患者(每月大约1.5名患者)，平均随访约12个月(基于纳武单抗/伊匹单抗的PFS估计)。基于对患有新诊断的mRCC的患者的现有研究，预计此研究的同意率为80％，必须每月接近大约2名患者。根据机构目前的新患者数量比率来看，这是可行的。

统计分析计划

主要终点：从基线到治疗第12周的粪便的双歧杆菌属组合物的变化。从基线到治疗第12周的香农指数(微生物多样性的测量标准)的比较。分析计划：将对两组患者从基线到第12周的双歧杆菌属的变化进行评估。在含有CBM588的组中有20名患者，并且在不含CBM588的组中有10名患者，使用单侧I型误差为0.05的两组t-检验，申请人将有80％的能力检测两组中检测到的平均变化之间的1个标准偏差(双歧杆菌属变化的普通标准偏差)的差异。

从基线到治疗第12周的香农指数(微生物多样性的测量标准)的比较将以类似的方式进行。由于这是次要的测量标准，因此任何结论都将讨论此第二次分析中固有的多重比较问题。

次要终点：(1a)根据RECIST标准，单独的纳武单抗/伊匹单抗相对于纳武单抗/伊匹单抗和CBM588 LBP的最佳总体应答根据RECIST标准(观察到的应答相对于未观察到的应答)，治疗组与总体应答之间的关联将使用费希尔精确检验(Fisher’sexact test)进行检查。(1b)无进展生存期(PFS)，评估为单独的纳武单抗/伊匹单抗相对于纳武单抗/伊匹单抗和CBM588 LBP的从入选到进展的持续时间分析计划：将使用卡普兰-迈耶存活率曲线(Kaplan-Meier survival plot)对跨两组的无进展生存期的差异进行图形化探索。将报告两组中每一组的中位无进展生存期，并将使用Cox比例风险模型来评估风险比及其置信区间。

将对以下内容进行探索性分析，不针对多重比较问题进行调整，尽管任何结论都将包含对因多重比较问题而得出的任何结论的局限性的讨论：(2a)循环Treg在基线处的比例与具有单独的纳武单抗/伊匹单抗相对于具有纳武单抗/伊匹单抗和CBM588的循环Treg水平的比较(2b)循环(髓系源性抑制细胞)MDSC与单独的纳武单抗/伊匹单抗相对于与纳武单抗/伊匹单抗和CBM588的比例的比较(2c)IL-6、IL-8和其它细胞因子/趋化因子与单独的纳武单抗/伊匹单抗相对于与纳武单抗/伊匹单抗和CBM588的比较

实例2：CBM588 LBP组合纳武单抗/伊匹单抗治疗患有转移性肾细胞癌(mRCC)患者的抗癌效果的分析

申请人进一步评估了实例1中所描述的包含纳武单抗/伊匹单抗和CBM588 LBP的组合治疗的抗癌效果。经受治疗试验的患者的中位随访时间为89周。入选试验的患者的特征如在表5中所示出的。

表5.患者特性

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对于入选试验的患者，与施用没有CBM588的纳武单抗/伊匹单抗的患者相比，施用与CBM588组合的纳武单抗/伊匹单抗的患者的无进展生存期显著延长(图5)。类似地，与服用没有CBM588的检查点抑制剂的患者相比，施用检查点抑制剂与CBM588的组合疗法的患者的总体存活率增加(图6)。

表6.无进展生存期。

a.如果设置了最大存活时间，则估计值限于所述最大存活时间。

表7.无进展生存期：不同NI1NIC2水平的存活率分布的相等性检验。

总体比较

	卡方(Chi-Square)	df	Sig.
				对数秩(Mantel-Cox)	11.159	1	.001

表8.总体存活率。

表9：总体存活率：不同NI1NIC2水平的存活率分布的相等性检验。

总体比较

	卡方(Chi-Square)	df	Sig.
				对数秩(Mantel-Cox)	2.007	1	.157

进一步地，更多接受组合纳武单抗/伊匹单抗/CBM588疗法的患者示出了对疗法的应答性，这通过癌性病灶的变化来测量(图7和表10)。类似地，与单独接受检查点抑制剂的患者相比，接受包含CBM588的组合疗法的患者的总体应答更高(表11)。

表10.接受纳武单抗/伊匹单抗或纳武单抗/伊匹单抗/CBM的患者的靶病灶的应答性。

表11.接受纳武单抗/伊匹单抗或纳武单抗/伊匹单抗/CBM的患者的总体应答。

研究的结果进一步表明，与仅接受检查点抑制剂治疗的患者相比，当施用包含CBM588的组合疗法时，更多的患者能够继续治疗。此外，更多接受组合疗法的患者示出了稳定性疾病或对治疗的部分应答(图8)。

实例3：CBM588对胃肠道调节的分析

不希望受科学理论的约束，申请人进行本文所描述的临床研究的基本原理是CBM588可以修饰GI微生物组以增强针对癌症的宿主免疫功能。GI道内能够增强或抑制宿主免疫功能的精确细菌种群尚不清楚。因此，进行了威尔科克森符号秩检验(Wilcoxonsigned rank test)以仅在CBM588应答者组的时间1和时间2数据之间比较物种水平的相对丰度。检测到44个物种的相对丰度存在显著差异，其在每组中的相对丰度示出为箱形图(不考虑多重性调整)(图9A-9B、10A-10F、11A-11C、12A-12C和13A)。

与针对癌症的免疫检查点疗法的改善的应答相关的GI道内的一组可能的细菌是双歧杆菌属。微生物组数据确实示出了在CBM588治疗之前(T1)至之后(T2)GI道内双歧杆菌属增加的趋势。在安慰剂受试者中未观察到这种效应。此外，特别是在CBM588治疗的受试者中，其它菌种群的增加和减少可能是针对癌症的免疫益处的基础(图9A-9B、10A-10F、11A-11C、12A-12C和13A)。

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Claims

1.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抗癌剂和丁酸梭菌(Clostridium butyricum)。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述丁酸梭菌是活生物治疗产物。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述丁酸梭菌活生物治疗产物是丁酸梭菌MIYAIRI588活生物治疗产物(CBM588 LBP)。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗癌剂是检查点抑制剂。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述检查点抑制剂是PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂。

6.根据权利要求4所述的方法，其中所述检查点抑制剂是纳武单抗(nivolumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、西米普利单抗(cemiplimab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、达克珠单抗(daclizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)或阿特珠单抗(atezolizumab)。

7.根据权利要求4所述的方法，其中所述检查点抑制剂是纳武单抗。

8.根据权利要求4所述的方法，其中所述检查点抑制剂是伊匹单抗。

9.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括施用第二抗癌剂。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述第二抗癌剂是第二检查点抑制剂。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述第二检查点抑制剂是纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、西米普利单抗、德瓦鲁单抗、达克珠单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗。

12.根据权利要求10所述的方法，其中所述第二检查点抑制剂是纳武单抗。

13.根据权利要求10所述的方法，其中所述第二检查点抑制剂是伊匹单抗。

14.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是微卫星不稳定性高(MSI-H)癌。

15.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是转移性肾细胞癌(mRCC)、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、胃癌或直肠癌。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述癌症是mRCC。

17.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是癌症复发。

18.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是化疗抗性癌症。

19.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是转移癌。

20.一种药物组合物，其包括第一剂型中的抗癌剂和第二剂型中的丁酸梭菌。

21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述丁酸梭菌是活生物治疗产物。

22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述丁酸梭菌活生物治疗产物是丁酸梭菌MIYAIRI 588活生物治疗产物(CBM588 LBP)。

23.根据权利要求20所述的药物组合物，其中当在不存在CBM588 LBP的情况下用于治疗癌症时，所述抗癌剂的剂量低于其治疗有效量。

24.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述抗癌剂是检查点抑制剂。

25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述检查点抑制剂是PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂。

26.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述检查点抑制剂是纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、西米普利单抗、德瓦鲁单抗、达克珠单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗。

27.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述检查点抑制剂是纳武单抗。

28.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述检查点抑制剂是伊匹单抗。

29.根据权利要求20所述的药物组合物，其进一步包括第二抗癌剂。

30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述第二抗癌剂是第二检查点抑制剂。

31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述第二检查点抑制剂是纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、西米普利单抗、德瓦鲁单抗、达克珠单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗。

32.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述第二检查点抑制剂是纳武单抗。

33.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述第二检查点抑制剂是伊匹单抗。

34.一种试剂盒，其包括：(a)第一药物组合物，所述第一药物组合物包括在合适容器中或具有合适包装的第一剂型中的抗癌剂和药学上可接受的赋形剂；以及(b)第二药物组合物，所述第二药物组合物包括在合适容器中或具有合适包装的第二剂型中的丁酸梭菌。

35.根据权利要求34所述的试剂盒，其中所述丁酸梭菌是活生物治疗产物。

36.根据权利要求35所述的试剂盒，其中所述丁酸梭菌活生物治疗产物是丁酸梭菌MIYAIRI 588活生物治疗产物(CBM588 LBP)。

37.根据权利要求34所述的试剂盒，其中所述抗癌剂是检查点抑制剂。

38.根据权利要求37所述的试剂盒，其中所述检查点抑制剂是PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂。

39.根据权利要求37所述的试剂盒，其中所述检查点抑制剂是纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、西米普利单抗、德瓦鲁单抗、达克珠单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗。

40.根据权利要求37所述的试剂盒，其中所述检查点抑制剂是纳武单抗。

41.根据权利要求37所述的试剂盒，其中所述检查点抑制剂是伊匹单抗。

42.根据权利要求34所述的试剂盒，其进一步包括(c)第三药物组合物，所述第三药物组合物包括在合适容器中或具有合适包装的第二抗癌剂和药学上可接受的赋形剂。

43.根据权利要求42所述的试剂盒，其中所述第二抗癌剂是第二检查点抑制剂。

44.根据权利要求43所述的试剂盒，其中所述第二检查点抑制剂是纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、西米普利单抗、德瓦鲁单抗、达克珠单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗。

45.根据权利要求43所述的试剂盒，其中所述第二检查点抑制剂是纳武单抗。

46.根据权利要求43所述的试剂盒，其中所述第二检查点抑制剂是伊匹单抗。