JP7366744B2 - 抗pd1/pd-l1/pd-l2抗体に対する反応性のマーカーとしての微生物叢組成物と、抗pd1/pd-l1/pd-l2抗体をベースとした治療剤の効果を改善させるための微生物モジュレータの使用 - Google Patents
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Description
(i)その患者に由来する糞便サンプルの中で、表1と表2に開示されている微生物種から選択される少なくとも10系統の微生物種の相対存在量(relative abundance)を評価し;
(ii)各微生物について、工程(i)で測定した相対存在量をあらかじめ決めた閾値と比較することを含んでいて
表1(後出)に開示されている微生物種が過剰出現し、表2(後出)に開示されている微生物種が過少出現していることが、患者が、抗PD1/PD-L1/PD-L2抗体をベースとした治療剤の高奏効者である可能性が高いことを示している。
「腸内微生物叢」(以前は腸内フローラまたはマイクロフローラと呼ばれていた)は、動物界に属する任意の生物(ヒト、動物、昆虫など)の腸に棲息する微生物の集団を意味する。各個体は独自の微生物叢組成を有する(合計400~500系統の異なる菌種/個体のうちで60~80系統の菌種が、サンプリングした集団の50%超で共有されている)が、似た主要な生理学的機能を常に果たしており、各個体の健康に直接影響を与えている:
・胃と小腸が消化できないある種の食物(主に非消化性繊維)の消化に寄与する;
・何種類かのビタミン(BとK)の産生に寄与する;
・他の微生物からの攻撃から保護し、腸粘膜の健全さを維持する;
・独自の免疫系を発達させる際に重要な役割を果たす;
・健康で多様でバランスの取れた腸内微生物叢が、独自の腸機能を保証するカギである。
腸内微生物叢は変化に適応できて大きな復元力を有するが、いくつかの特別な状況では組成のバランスが崩れる可能性がある。それは、腸内の潜在的な「悪玉」細菌と「善玉」細菌の間のバランスの乱れ、すなわち主な細菌群の組成と多様性に関して「健康な」微生物叢であると考えられているものからのあらゆるずれであり、「ディスバイオシス」と呼ばれている。ディスバイオシスは、健康問題(機能性腸障害、炎症性腸疾患、アレルギー、肥満、糖尿病など)と結び付いている可能性がある。ディスバイオシスは、治療(細胞毒性療法、抗生剤療法など)の帰結である可能性もある。本明細書では、健康な個人の腸内微生物叢の組成と比べてがん患者で観察される腸内微生物叢の組成のあらゆるずれを「ディスバイオシス」と呼ぶとともに、表1と表2にそれぞれ記載されている個々の種のあらゆる過少出現と過剰出現を「PD1/PD-L1阻止に対する反応の欠如に関係するディスバイオシス」と呼ぶことにする。
「抗腫瘍治療」は、本明細書では、がんに関して手術を除くあらゆる治療を意味する。その中には、化学療法、ホルモン療法、生物学的療法、放射線療法が含まれる。
抗がん「生物学的療法」には、がんを治療するため、生きている生物、生きている生物に由来する物質、実験室で製造したそのような物質を利用し、がん細胞を直接標的とすること、または身体の免疫系を刺激してがん細胞に作用させること(「免疫療法」)が含まれる。生物学的療法に含まれるのは、モノクローナル抗体(Mab)(がん細胞の表面を標的とするもの(例えばリツキシマブ、アレムツズマブ);抗CTLA4モノクローナル抗体(イピリムマブなど);増殖因子を標的とするもの(例えばベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ);抗PD1モノクローナル抗体(ニボルマブ、ペムブロリズマブなど);抗Tim3モノクローナル抗体;抗PD-L1モノクローナル抗体(アテゾリズマブ、ドゥルバルマブ、アベルマブなど);抗PD-L2モノクローナル抗体が含まれる)、アゴニスト抗体(抗ICOSモノクローナル抗体、抗OX40、抗41BBモノクローナル抗体)、免疫複合体(例えば90Y-イブロツモマブチウキセタン、131I-トシツモマブ、アドトラスツズマブエムタンシン)、サイトカイン(インターフェロン(IFNαなど);インターロイキン(IL-2、IL-11、G-CSF、GM-CSFなど)が含まれる)、治療用ワクチン(例えばSipuleucel-T(Provenge(登録商標)))、カルメット-ゲラン桿菌、がんを殺すウイルス(腫瘍溶解性)、遺伝子療法、養子T細胞移植である。
本明細書では、「免疫チェックポイントをブロックする薬」または「免疫チェックポイント阻害剤」または「免疫チェックポイント阻害薬」は、免疫チェックポイントをブロックするあらゆる薬、分子、組成物を意味する。免疫チェックポイント阻害剤には特に、抗CTLA-4抗体、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体(アテゾリズマブ、ドゥルバルマブなど)、抗PD-L2抗体が含まれる。さらに特定すると、免疫チェックポイント阻害剤として抗PD1モノクローナル抗体(ニボルマブ、ペムブロリズマブなど)が可能である。
「プロバイオティクス」は、摂取したときに健康に有益であると主張されている微生物である。プロバイオティクスは、活性な生きた培養物が特別に添加された発酵食品の一部(ヨーグルトや豆乳など)として、または、食品サプリメントとして一般に消費されている。一般にプロバイオティクスは、腸内微生物叢が、バランス、健全さ、多様性を維持する(または回復する)のを助ける。本明細書では、「抗がんプロバイオティクス」という用語、または「オンコバックス」と「オンコミクロバイオティクス」という造語を、PD1/PD-L1阻止に対する反応や、抗CTLA4抗体+抗PD1抗体、または抗CTLA4抗体+抗PD-L1抗体に対する反応を回復するあらゆる常在細菌組成物を指すのに用いる。したがって本発明の文脈では、「プロバイオティック組成物」は、食品または食品サプリメントに限定されることはなく、一般に、患者にとって有益な微生物を含むあらゆる細菌組成物を指す。したがってそのようなプロバイオティック組成物は、薬剤または薬になることができる。
本明細書では、「がん」は、あらゆる種類のがんを意味する。がんとして特に固形がんまたは非固形がんが可能である。がんの非限定的な例は癌腫または腺癌であり、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がん、膵臓癌、大腸がん(colon cancer)、肉腫、リンパ腫、黒色腫、白血病、生殖細胞がん、芽細胞腫などが挙げられる。
他の定義は、あとで必要なときに記載することにする。
(i)その患者に由来する糞便サンプルの中で、表1と表2に開示されている微生物種から選択される少なくとも10系統の微生物種の相対存在量を評価し;
(ii)各微生物について、工程(i)で測定した相対存在量をあらかじめ決めた閾値と比較することを含んでいて
表1に開示されている微生物種が過剰出現し、表2に開示されている微生物種が過少出現していることが、患者が、抗PD1/PD-L1/PD-L2抗体をベースとした治療剤の高奏効者である可能性が高いことを示している。
- クロストリジウム目のクリステンセネラ・ミヌタという種の細菌;および/または
- エリュシペロトリクス綱のディエルマ・ファスティディオサまたはエリュシペラトクロストリジウム・ラモサムという種;および/または
- アリスティペス属のアリスティペス・シャヒイ、アリスティペス・インディスティンクタス、アリスティペス・オンデルドンキイ、アリスティペス・フィネゴルディイからなる群より選択される種;および/または
- ユウバクテリウム属のユウバクテリウム・リモサムという種の細菌;および/または
- バクテロイデス目のバクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・セイリヤーシアエ、バルネシエラ・インテスティニホミニスからなる群より選択される種、特に バクテロイデス・セイリヤーシアエおよび/またはバルネシエラ・インテスティニホミニス;および/または
- 放線菌門のアクチノチグナム・シャアリイという種の細菌;および/または
- コリオバクテリウム目のコリンセラ・インテスティナリスおよび/またはコリンセラ・タナカエイという種の細菌;および/または
- フィルミクテス門のフラボニフラクター・プラウティイ
- 古細菌のメタノブレビバクター・スミティイという種を含んでいる。
(i)株13144(CNCM I-4815)、株IGR7(CNCM I-5224)、株IGR4(CNCM I-5260)、株IGR11(CNCM I-5261)と、これらの混合物からなる群より選択されるエンテロコッカス・ヒラエ;と
(ii)アッカーマンシア・ムシニフィラ、例えば株p2261および/またはp3415(両方ともリケッチアユニットの菌株保存機関(Collection de souches de l’Unite des Rickettsies:CSUR)に寄託された);と
(iii)ユウバクテリウム・リモサムを含んでいる。
(i)株13144(CNCM I-4815)、株IGR7(CNCM I-5224)、株IGR4(CNCM I-5260)、株IGR11(CNCM I-5261)と、これらの混合物からなる群より選択されるエンテロコッカス・ヒラエ;と
(ii)バルネシエラ・インテスティニホミニスを含んでいる。
(i)株13144(CNCM I-4815)、株IGR7(CNCM I-5224)、株IGR4(CNCM I-5260)、株IGR11(CNCM I-5261)と、これらの混合物からなる群より選択されるエンテロコッカス・ヒラエ;と
(ii)クリステンセネラ・ミヌタを含んでいる。
(i)株13144(CNCM I-4815)、株IGR7(CNCM I-5224)、株IGR4(CNCM I-5260)、株IGR11(CNCM I-5261)と、これらの混合物からなる群より選択されるエンテロコッカス・ヒラエ;と
(ii)アクチノチグナム・シャアリイを含んでいる。
- ビフィドバクテリウム・デンティウム、エンテロコッカス・フェカーリス、サブドリグラヌラムCAG140、ラクノスピラ科の細菌CAG14、クロストリジウム・イノキュウムCAG36、ルミノコッカス・トルケス1、ハンガテラ・ハテワイイ1 CAG25、大腸菌CAG 11、大腸菌CAG 371、クロストリジウム目CAG533、ティゼレラ・ネキシリスCAG311からなる群より選択される微生物種が存在し、
- フィーカリバクテリウムCAG297、ブラウティアCAG179、ロセブリアCAG55、パラインフルエンザ菌CAG1056、クロストリジウム目CAG1132、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス、フィルミクテス門CAG1308、フィルミクテス門の細菌CAG713からなる群より選択される微生物種が不在であることが、患者が、がんに関係するディスバイオシスを有することを示している。
- ビフィドバクテリウム・デンティウム、エンテロコッカス・フェカーリス、サブドリグラヌラムCAG140、ラクノスピラ科の細菌CAG14、クロストリジウム・イノキュウムCAG36、ルミノコッカス・トルケス1、ハンガテラ・ハテワイイ1 CAG25、大腸菌CAG 11、大腸菌CAG 371、クロストリジウム目CAG533、ティゼレラ・ネキシリスCAG311からなる群より選択される微生物種が増加し、
- フィーカリバクテリウムCAG297、ブラウティアCAG179、ロセブリアCAG55、パラインフルエンザ菌CAG1056、クロストリジウム目CAG1132、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス、フィルミクテス門CAG1308、フィルミクテス門の細菌CAG713からなる群より選択される微生物種が減少していることが、患者で再発する可能性が高いことを示している。
(i)その治療の開始時に患者から得られた糞便サンプルの中で、バクテロイデス・キシラニソルベンスCAG945、バクテロイデス・ユニフォルミスCAG159、バクテロイデス・オバタスCAG1165、プレボテラCAG :255、CAG163、ルミノコッカス・ブロミイCAG611、ロセブリア・インテスティナリスCAG291、ユウバクテリウムCAG :38、CAG 629、ルミノコッカス科CAG1003、フラボニフラクター・プラウティイCAG 439、フィルミクテス門の細菌CAG:124、CAG 629からなる群より選択される少なくとも3系統、または4系統、または5系統、または6系統、または7系統、または8系統、または9系統、または10系統の微生物種の存在または相対存在量を評価する工程と;
(ii)抗PD1/PD-L1/PD-L2抗体を3回または4回投与した後に患者から得られた糞便サンプルの中で、工程(i)と同じ種の存在または相対存在量を評価する工程を含んでいて、
- バクテロイデス・キシラニソルベンスCAG945、バクテロイデス・ユニフォルミスCAG159、バクテロイデス・オバタスCAG1165、プレボテラCAG :255、CAG163、ルミノコッカス・ブロミイCAG611、ロセブリア・インテスティナリスCAG291、ユウバクテリウムCAG :38、CAG 629が減少すること、または完全に消失すること、および/または
- ルミノコッカス科CAG1003、フラボニフラクター・プラウティイCAG 439、フィルミクテス門の細菌CAG:124、CAG 629が増加すること、または獲得されることが、
患者がこの治療の高奏効者であることを示している。
特に断わらない限り、実施例1~8は、以下の材料と方法を用いて実施した。追加の材料と方法は、必要なときには実施例の中に記載されている。
3つの異なるがんでニボルマブを試験するために設計された3つの異なるコホートに対応する127個のサンプルのシークエンシングを、いくつかの時点(治療前(V1)または治療中(V2~V4))で実施した。
- 肺がんを有する28人の患者からの54個のサンプル、
- 腎臓がんを有する16個のサンプル/患者(Nivorenコホート)、
- 膀胱がんを有する4個のサンプル/患者。
MetaGenoPolis(MGP)で開発された定量メタゲノミクスパイプラインを利用して腸内微生物叢を分析した。このアプローチによって微生物叢を遺伝子と種のレベルで分析することが可能になる。
hs_9.9M遺伝子カタログは、1438系統のMGS(MetaGenomic Species、数百個のサンプルの中で量が共変するため同じ微生物種に属する500個超の遺伝子のグループ)にクラスター化されている。MGSの遺伝子と以前にシークエンシングされている生物の間の相同性を利用してMGSの分類学的アノテーションを実施した(ntデータバンクとwgsデータバンクに対してblastNを利用)。
サンプルの豊富さは、遺伝子レベルまたはMGSレベルで評価することができる。
GC:遺伝子カウント、1つのサンプル中で見られる遺伝子の数。
MGSカウント:1つのサンプル中に見られるMGSの数。
サンプル間の類似性は、スピアマン相関を利用して遺伝子レベルとMGSレベルで評価した。
微生物叢をMGSレベルで分析した。
最初に、異なるがん患者コホートの微生物叢を健康な「対照」の微生物叢と比較して分析した。
第2に、調べる微生物叢を、いくつかのホットな質問に従って分析した。
差があるMGSまたは相関しているMGSの検索を、サンプルのクラスまたは臨床パラメータに従ってウィルコクソン検定またはスピアマン相関とMGS平均シグナルを利用して実施し、p値に従って選択した。
細菌カットオフの決定:ウィルコクソンの順位和検定から両側p値を計算した。バイオマーカーが取る可能なそれぞれの値に関して感度と特異度の補数の間の関係を記述する受信者動作特性曲線(AUC)よりも下の面積から、バイオマーカーの有効性を識別閾値として求めた。最適なカットオフは、最も有効なバイオマーカー識別閾値に対応する。それは、バイオマーカーの可能なそれぞれの値に関する感度と特異度の和として定義されるヨーデン指数を最大にする値に対応する。AUCに関する95%信頼区間と最適なカットオフはブートストラッピングによって求めた(B=1999)。
最初に、第2選択肢または第3選択肢の治療で抗PD1抗体または抗PD-L1抗体を用いる第II相Nivoren プロトコルに登録された70人の転移性RCC患者からなるコホートを後ろ向きに分析し、Nivorenに登録される60日前~30日前に経口投与した抗生剤(ATB、β-ラクタミンを少なくとも7日間)またはプロトンポンプ阻害剤(PPI)の効果を調べた。70人のうちの14人の患者がβ-ラクタミンを摂取し、21人の患者がPPIを摂取した。無増悪生存(PFS)に関係する全臨床パラメータの一変数分析において、カルノフスキー全身状態(KPS)とATB摂取がこのモデルで残った2つの有意な変数であり、より短いPFSが予測される。多変数コックス回帰分析では、ATB(と、より少ない程度でPPI)の投与が、PD1阻止からの利益低下に関係する有意な因子として残った(短くなったPFS、それぞれp<0.01とp<0.03)(図1、表6、表7)。
読み取りの品質制御は満足すべきものであり、すべてのがん患者で一様であることを示していた。興味深いことに、ヒトに関する読み取りによる汚染が、ニボルマブで治療した後に増悪したがん患者で観察された(データは示さない)。これは、腫瘍細胞が広がる前に、または広がるのと同時に腸アポトーシスが起こっている可能性があることを示唆している。同様の豊富さ(GCカウントとMGSカウント)が、コホートや転帰に関係なく観察された(データは示さない)。
さまざまながん(C)患者コホートと健康な(H)対照の間の微生物叢の違いを同定することを目指す。各患者について、分析のため(治療前の診断時の)最初のサンプルを選択した。
この実施例では、53人の乳がん患者を含む追加コホートを追加した(表9)。
・がんを有する患者:101人
乳がん:53人の患者
腎臓がん:16人の患者
肺がん:28人の患者
膀胱がん:4人の患者
・健康な対照:85人。
以下の戦略を用い、がん患者と健康な対照で違いが見られるMGSを同定した。
・遺伝子含量によるサンプルの相関を利用して得られた2つのクラスターに基づき、コホート全体を、豊富さが「大きい」サンプルと「小さい」サンプルに分けた。
・乳がん:28人の「大きい」と25人の「小さい」
・腎臓がん:11人の「大きい」と5人の「小さい」
・肺がん:14人の「大きい」と14人の「小さい」
・健康:77人の「大きい」と8人の「小さい」
・各がんコホートについて、健康人のコホート全体との違いが見られたMGSを、
・全個人
・豊富さが「大きい」サンプル
・豊富さが「小さい」サンプル
を用いて探した。
・違いが見られたMGSが、以下の基準:
・全サンプルと豊富さが大きいサンプルの両方で有意差がある(p値<0.05)
・両方の分析で状態が同じである
・少なくとも1つの検定で有意性が0.001以下である
を満たしている場合に、そのMGSを選択した。
・乳がん:両方ともp値<0.05を用いた場合に違いが見られた90系統のMGSと、最良のp値<0.001を用いた場合の40系統のMGS、
・腎臓がん:両方ともp値<0.05を用いた場合に違いが見られた157系統のMGSと、最良のp値<0.001を用いた場合の42系統のMGS、
・肺がん:両方ともp値<0.05を用いた場合に違いが見られた160系統のMGSと、最良のp値<0.001を用いた場合の100系統のMGS。
最初に、抗PD1抗体を最初に投与する前にマイクロバイオームのプロファイル(V1)を調べ、それを6ヶ月後に観察されたプロファイル(2ヶ月ごとに6ヶ月間にわたって注射、V4)と比較した。すべてのV4が奏効者であった(非奏効者では治療剤の投与を3ヶ月で停止したため)。膀胱がんと肺がんを有する患者をこの分析のためにプールした。というのも別に採取した肺がんでも非常によく似た結果だったからである。
・肺がん:16個のサンプル;11個のV1と5個のV4
・膀胱がん:追加の3人の奏効者のV4サンプル
PD1阻止に反応する人では治療の間に微生物叢の組成が有意にシフトしており、以下のプロファイルを示す傾向があった(図8)。
・肺がん:6人のR(3個のV1と3個のV2)/19人のNR(8個のV1と11個のV2)
NB:3人のRを比較から除外した(1個のV3と2個のV4)
1人のRは2.4ヶ月だけ追跡した
・腎臓がん:9人のRのV1/6人のNRのV1
奏効者と非奏効者の間で豊富さの違いは有意でなかったが、肺NRでは豊富さがより小さい傾向があった(データは示さず)。
・未分類の種:
- CAG00064
- CAG00245
・フィルミクテス門の種:
- CAG00604、1714
- CAG01090、1026
- CAG00965、1210
- CAG00621、1695
- CAG01245、780
- CAG01308、606
- CAG00669、1649
- CAG00670、1648
- CAG00872、1359
- CAG00851、1422
- CAG00288、2189
クロストリジウム目の種:
- CAG00363、2056
- CAG00391、2019
- CAG00449、1945
- CAG00513、1853
- CAG00559、1776
- CAG00644、1670
- CAG00811
- CAG00907、1299
- CAG01350
ルミノコッカス科の種:
- 未分類のルミノコッカス科、CAG01169、912
- サブドリグラヌラム属の種CAG:314、CAG00880、1352
- 未分類のフィーカリバクテリウム、CAG00628、1686
- ルミノコッカス・ラクタリス CAG00558、1777
ユウバクテリウム属の種:
- CAG00469、1928
- CAG00393、2011
・バクテロイデス目の種:
- バクテロイデス・ノルディイ、CAG00116、2783
- バクテロイデス属の種CAG:661、CAG00355、2067
- バクテロイデス属の種CAG:598、CAG00440、1952
- 未分類のアリスティペス、CAG00646、1668
- アリスティペス属の種CAG:435、CAG00887、1332
・ウェルコミクロビウム門の種:
- アッカーマンシア・ムシニフィラ、CAG00301、3187
- コラリオマルガリタの種CAG:312、CAG00313、2139
・古細菌の種:
- メタノブレビバクター・スミティイ CAG00721、1830である。
オシリバクター(CAG00931、1257とCAG00270、2225)
ビフィドバクテリウム・アドレセンティス(CAG00702、1609)
アナエロトランカス・コリホミニス(CAG00720、1590)
クロストリジウム属の種CAG:242、CAG00381、2033
クロストリジウム目の細菌VE202-14、CAG00168、2534
ユウバクテリウム属の種CAG:252、CAG00353、2341
未分類のビロフィラ、CAG01018、1135である。
4ヶ月間のニボルマブが奏効しなかったステージIVの4人のNSCLC患者(A、B、E、F)と、ニボルマブが部分奏効したステージIVの2人のNSCLC患者を選択し、彼らの糞便をATBで処置したレシピエントマウスに移植した。それと並行して、対照となる特定の病原体なし(SPF)のマウスにニボルマブを腹腔内投与すると反応し、予想通り腫瘍の成長が減少した(実験の設定は図10に記載されている)。しかしがん進行者に由来する糞便を移植されたATBで処置したマウスは反応しなかった一方で、奏効者に由来する糞便を移植されたATBで処置した同腹マウスは反応した(図11~図12)。
非奏効患者には存在していない免疫原性細菌を経口摂取することが有益であるという考え方を証明するため、(図10、図11、図12に記載した)アバターモデルでFMTを実施した後、細菌で補償した。患者A、B(両者とも増悪中)のメタゲノムデータにアクセスすることができた。彼らの糞便はアッカーマンシア・ムシニフィラCAG00301のレベルが低く、それぞれ0 と 0.00344667であった(カットオフは0.01598361)。バクテロイデス・ノルディイCAG00116の値もカットオフである1.22×10-5よりも小さかった(それぞれ0と0)。
疾患のステージが非常に異なるがん患者(診断時に乳がん、PD1を阻止してから6ヶ月後の時点で奏効しているシスプラチン抵抗性の膀胱がん、チロシンキナーゼ阻害剤とmTOR阻害剤に対して抵抗性で第2または第3の選択肢の治療法で治療中の転移性腎臓がん、シスプラチン抵抗性の進行した肺がん)の腸マイクロバイオームをより明確にすることを目指した。1人の患者を除き、糞便を回収する前の1ヶ月間は誰も抗生剤を摂取していなかった。
抗PD1抗体(ニボルマブ)を用いて治療した14人のNSCLC患者(下記の表14)で、1回目または2回目または3回目の注射の後、異なる多彩な常在菌に対する記憶Th1と記憶TC1または記憶Tr1の免疫反応を、VetizouらがScience 2015年に記載しているようにして追跡した。
PD1阻止に対する反応に関する抗生剤(ATB)の有害な役割を非小細胞肺がん患者へと拡張した。第2または第3選択肢の治療法で抗PD1抗体(ICB)を用いる治療に登録された66人のNSCLC患者(表15に特徴を詳細に示してある)を18ヶ月間追跡した。20人の患者が、ICB開始の2ヶ間前までに(V1)、または最初にICBを接種した後の最初の1ヶ月の間に(V2)抗生剤を投与された(表16に詳述)。ATB(+):群V1(ICBを最初に注射する前)+V2(ICBを注射してから1ヶ月以内)。
材料
292人の健康な対照
がん患者:
乳がん:表9に記載されているバッチ1と、表19に記載されているバッチ2。
肺がん:表3に記載されているバッチ1と、表20に記載されているバッチ2。
腎臓がん:表4に記載されているバッチ1と、表21に記載されているバッチ2。
- 3個:オーグメンチン(β-ラクタミン+ペニシリン)、
- 1個:オフロキサシン(フルオロキノロン)、
- 1個:セルトリアキソン(β-ラクタミン)、
- 25個:報告なし
- すべてのサンプル
- ペアにしたサンプル+/-AB(12個の肺がん+5個の腎臓がんをペアにしたサンプル)
少なくとも2つのがんコホートにおいて2つのバッチで差がある18系統のメタゲノム種(MGS)を見いだした。それらのうちの15系統は、最初に同定された27系統の種のリストの中にあった(図6と図7)。
フィーカリバクテリウムCAG297*
ブラウティアCAG179
ロセブリアCAG55*
パラインフルエンザ菌CAG1056
クロストリジウム目CAG1132
ビフィドバクテリウム・アドレセンティス (CAG702)
フィルミクテス門CAG1308*
フィルミクテス門の細菌CAG713*
ビフィドバクテリウム・デンティウム (CAG456)*
エンテロコッカス・フェカーリス (CAG257)
サブドリグラヌラムCAG140*
ラクノスピラ科の細菌CAG14
クロストリジウム・イノキュウムCAG36
ルミノコッカス・トルケス1 (CAG243)*
ハンガテラ・ハテワイイ1 CAG25*
2系統の大腸菌 (CAG 11*と371*)
クロストリジウム目CAG533*
ティゼレラ・ネキシリスCAG311
上記の実施例4に開示されているのと同じ実験を、腎臓がん患者または肺がん患者のプールで実施した(N=100人の患者)。結果から、いくつかの種の好ましい役割が以下のように確認される:
1.診断時のシグネチャ:アッカーマンシア・ムシニフィラ、ルミノコッカス科(CAG 210 ビシルクランス、CAG854、トルケス2 CAG1262、250、細菌D16 CAG949)の好ましくかつ優勢な役割;
2.診断時のシグネチャ:インテスティニモナス・ブチリシプロドゥセンス、オシリバクター、コリンセラ属の種(タナカエイとインテスティニホミニス)の好ましい役割(データは示さず+表27);
3.診断時のシグネチャ:ビフィドバクテリウム・アドレセンティス、ビフィドバクテリウム・ロンガムのほか、パラバクテロイデス・ディスタソニスとパラバクテロイデス・ゴルドステイニイ、ビロフィラ・ワズワーティア、エリュシペロトリクス科、バクテロイデス・ユニフォルミスの有害な役割。
抗PD1抗体に対する反応または抵抗性に関係していて末期ステージの肺がんに特異的な腸フィンガープリントを、3ヶ月間進行した時点で同定した。
- 抗PD1抗体または抗PD-L1抗体または抗PD-L2抗体の奏効者である可能性が高い肺がん患者に3ヶ月経過した時点で過剰出現している追加の菌種:CAG00278、CAG00676(フィルミクテス門)、CAG01188、CAG0994(フィルミクテス門)、CAG1205、CAG1220、CAG1399(クロストリジウム目、オシロスピラ科)、CAG00112、CAG1386、CAG00674、CAG00328(アリスティペス)、CAG00731(パラサテレラ)、CAG0903、CAG001342(ルミノコッカス科)、CAG01262(ルミノコッカス科);
- 抗PD1抗体または抗PD-L1抗体または抗PD-L2抗体に対して抵抗性である可能性が高い肺がん患者に3ヶ月経過した時点で過剰出現している追加の菌種:CAG01629(フィルミクテス門)、CAG430、CAG00389、CAG00005_4(クロストリジウム目)。
初期の再発またはPD阻止に対する反応に関与している可能性があるいくつかの追加のMGSが存在している(表24~表25)。
下記の表26に、検証コホートに関する臨床データを示す。この検証コホート(ATBなしの群)に存在する細菌は表27に掲載してある。
抗PD1抗体を用いた治療を6ヶ月間実施した時点で反応する傾向がある患者を予測する別の指標は、遺伝子カウント(GC)とメタゲノム種(MGS)に関する多様性指数を分析することである(図24)。
上記の全パラメータが、ベースラインの時点、診断時、治療開始前に計算した値と関係していた。
(i)以下の菌種の喪失:
- バクテロイデス・キシラニソルベンスCAG945
- バクテロイデス・ユニフォルミスCAG159(2つのがんに共通)
- バクテロイデス・オバタスCAG1165
- プレボテラCAG :255、CAG163
- ルミノコッカス・ブロミイCAG611
- ロセブリア・インテスティナリスCAG291
- ユウバクテリウムCAG :38、CAG 629と、
(ii)以下の菌種の獲得:
- ルミノコッカス科 CAG1003
- フラボニフラクター・プラウティイCAG 439
- フィルミクテス門の細菌CAG:124、CAG 629
である。
以下の菌株を使用した:
- エンテロコッカス・ヒラエ:国立微生物菌株保存機関(CNCM)に2013年11月7日に番号I-4815で寄託された株;
- アッカーマンシア・ムシニフィラ:リケッチアユニットの菌株保存機関(CSUR)に参照番号CSUR P2261で寄託された株;
- アリスティペス・インディスティンクタス:リケッチアユニットの菌株保存機関(CSUR)に参照番号CSUR P723で寄託された株。
オンコバックスまたは好ましい糞便(優れたMG組成)のFMTの効果または生物活性の最良の代替マーカーの1つは、循環している(または脾臓の)CD4+T細胞またはCD8+T細胞の表面におけるPD-L1の上方調節(図34~図37)、または循環しているT細胞の表面におけるCCR9の上方調節である。
同所性腎臓がんモデル(RENCA)において、ディスバイオシスを示す(PD1阻止を逃れた)非奏効RCCがん患者からのFMTがアバターマウスでPD1阻止の効果を消せることを示した。(抗PD1抗体または抗PD-L1抗体を投与されてRECIST基準に従う臨床反応を示した)奏効RCC患者からの糞便を経口で強制的に摂取させると、ディスバイオシスを示すアバターマウスで失われたPD1阻止の抗腫瘍効果を回復させることができた。したがってディスバイオシスを示すNSCLC/RCC患者または乳がん患者を、正常なボランティアからのFMTの代わりに、奏効患者からのFMT(診断時または6ヶ月間治療した後の糞便)で治療することが考えられる(図38)。
マウス乳がんモデル(AT3)を用い、(化学療法が奏効せず、トリプルネガティブで、Ki67が高く、MG分析でα多様性とβ多様性が低下していた)ディスバイオシスを示す乳がん患者からのFMTがアバターAT3保持マウスでCTXの効果を低下させることを示した(図39)。健康なボランティアHVからの糞便を(経口強制摂取または同居(cohousing)によって)補償すると、ある種のユーバイオシス(HVに由来する微生物フローラ)が回復されることでCTXの効果喪失が補償される。
同所性腎臓がんモデル(RENCA)において、ディスバイオシスを示す(PD1阻止を逃れた)非奏効RCCがん患者からのFMTがアバターマウスでPD1阻止の効果を消せることを示した。アッカーマンシア・ムシニフィラ、バクテロイデス・セイリヤーシアエ、アッカーマンシア・ムシニフィラのいずれかとエンテロコッカス・ヒラエを経口で強制的に摂取させると、PD1阻止の抗腫瘍効果を回復させることができた。
抗PD1抗体で治療したMCA205腫瘍保持マウスとアイソタイプ対照抗体で治療したMCA205腫瘍保持マウスの糞便のメタゲノム分析を実施することにより、抗PD1抗体で治療したマウスにバルネシエラ・インテスティニホミニスが存在していることが治療効果と相関していることを明らかにできた(図44)。実際、バルネシエラ・インテスティニホミニスを経口で強制的に摂取させると、単独の抗PD1抗体の効果、または抗CTLA4抗体との組み合わせの効果を改善することができる(図43)。
実施例21で用いたのと同じ腫瘍モデルにおいて、発明者は、免疫チェックポイント阻害剤の効果と毒性を分離できることを明らかにした。実際、図45に示してあるように、奏効者に由来する糞便の移植により、非奏効者からの糞便で生じた毒性が減少した。オンコバックスで補償したFMTは、大腸炎スコアを低下させた。
2つの異なるマウス腫瘍モデル(MCA205肉腫とRET黒色腫)で皮膚に存在するマイクロバイオームの経時変化を、6匹のマウス/群において、マウスの糞便の遺伝子アンプリコンの16S rRNAシークエンシングを利用して、抗PD1抗体だけ、または抗CTLA4抗体との組み合わせを注射する前、2回注射した後、5回注射した後に、細菌組成の有意な変化を分析することによって分析した(図46)。β多様性の主成分分析から、時間が経過して有意な差が生じたことがわかる。これは、ICBの組み合わせが、腫瘍のサイズと有意に相関しているマイクロバイオーム組成のシフトを誘導することを意味する(図47、図48)。
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Claims (17)
- 抗PD1/PD-L1/PD-L2抗体をベースとした治療剤と組み合わせて、がんの治療に使用するための、エンテロコッカス・ヒラエ、アッカーマンシア・ムシニフィラ、およびこれらの混合物からなる群より選択される細菌を含む組成物であって、がん患者で免疫刺激を誘導する、上記組成物。
- アリスティペス・シャヒイ、アリスティペス属の他の種、ユウバクテリウム属の種、ルミノコッカス科、クロストリジウム目の種、バクテロイデス目の種、放線菌、コリオバクテリウム目の種、およびメタノブレビバクター・スミティイからなる群より選択される少なくとも1系統の種の細菌をさらに含む、請求項1に記載の使用のための請求項1に記載の組成物。
- エンテロコッカス・ヒラエとアッカーマンシア・ムシニフィラという種の細菌を含む、請求項1に記載の使用のための請求項1または2に記載の組成物。
- バークホリデリア・セパシアおよび/またはバクテロイデス・フラギリスおよび/またはアクチノチグナム・シャアリイおよび/またはアリスティペス・インディスティンクタスおよび/またはアリスティペス・オンデルドンキイという種の細菌をさらに含む、請求項1に記載の使用のための請求項1~3のいずれか1項に記載の組成物。
- - クロストリジウム目のクリステンセネラ・ミヌタという種の細菌;および/または
- エリュシペロトリクス綱のディエルマ・ファスティディオサまたはエリュシペラトクロストリジウム・ラモサムという種;および/または
- アリスティペス属のアリスティペス・シャヒイ、アリスティペス・インディスティンクタス、アリスティペス・オンデルドンキイ、およびアリスティペス・フィネゴルディイからなる群より選択される種の細菌;および/または
- ユウバクテリウム属のユウバクテリウム・リモサムという種の細菌;および/または
- バクテロイデス目のバクテロイデス・セイリヤーシアエおよび/またはバルネシエラ・インテスティニホミニスという種の細菌;および/または
- 放線菌門のアクチノチグナム・シャアリイという種;および/または
- コリオバクテリウム目のコリンセラ・インテスティナリスおよび/またはコリンセラ・タナカエイという種の細菌;および/または
- フィルミクテス門のフラボニフラクター・プラウティイという種の細菌を含む、請求項1に記載の使用のための請求項1~4のいずれか1項に記載の組成物。 - (i)国立微生物菌株保存機関(Collection Nationale de Cultures de Microorganismes:CNCM)に2013年11月7日に番号I-4815で寄託されたエンテロコッカス・ヒラエ株13144、CNCMに2017年8月31日に番号I-5224で寄託されたエンテロコッカス・ヒラエ株IGR7、CNCMに2017年11月27日に番号CNCM I-5260で寄託されたエンテロコッカス・ヒラエ株IGR4、CNCMに2017年11月27日に番号CNCM I-5261で寄託されたエンテロコッカス・ヒラエ株IGR11、およびこれらの混合物からなる群より選択されるエンテロコッカス・ヒラエ;と
(ii)ユウバクテリウム・リモサムを含む、請求項1に記載の使用のための請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物。 - (i)国立微生物菌株保存機関(Collection Nationale de Cultures de Microorganismes:CNCM)に2013年11月7日に番号I-4815で寄託されたエンテロコッカス・ヒラエ株13144、CNCMに2017年8月31日に番号I-5224で寄託されたエンテロコッカス・ヒラエ株IGR7、CNCMに2017年11月27日に番号CNCM I-5260で寄託されたエンテロコッカス・ヒラエ株IGR4、CNCMに2017年11月27日に番号CNCM I-5261で寄託されたエンテロコッカス・ヒラエ株IGR11、およびこれらの混合物からなる群より選択されるエンテロコッカス・ヒラエ;と
(ii)バルネシエラ・インテスティニホミニスを含む、請求項1に記載の使用のための請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物。 - (i)国立微生物菌株保存機関(Collection Nationale de Cultures de Microorganismes:CNCM)に2013年11月7日に番号I-4815で寄託されたエンテロコッカス・ヒラエ株13144、CNCMに2017年8月31日に番号I-5224で寄託されたエンテロコッカス・ヒラエ株IGR7、CNCMに2017年11月27日に番号CNCM I-5260で寄託されたエンテロコッカス・ヒラエ株IGR4、CNCMに2017年11月27日に番号CNCM I-5261で寄託されたエンテロコッカス・ヒラエ株IGR11、およびこれらの混合物からなる群より選択されるエンテロコッカス・ヒラエ;と
(ii)クリステンセネラ・ミヌタを含む、請求項1に記載の使用のための請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物。 - (i)国立微生物菌株保存機関(Collection Nationale de Cultures de Microorganismes:CNCM)に2013年11月7日に番号I-4815で寄託されたエンテロコッカス・ヒラエ株13144、CNCMに2017年8月31日に番号I-5224で寄託されたエンテロコッカス・ヒラエ株IGR7、CNCMに2017年11月27日に番号CNCM I-5260で寄託されたエンテロコッカス・ヒラエ株IGR4、CNCMに2017年11月27日に番号CNCM I-5261で寄託されたエンテロコッカス・ヒラエ株IGR11、およびこれらの混合物からなる群より選択されるエンテロコッカス・ヒラエ;と
(ii)アクチノチグナム・シャアリイを含む、請求項1に記載の使用のための請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物。 - がん患者でディスバイオシスを補償する薬剤として使用するための、請求項1~9のいずれか1項に記載の組成物。
- 細菌組成物が個人において免疫刺激を誘導する、請求項1または10に記載の使用のための請求項1~9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記個人を抗PD1と抗CTLA4の同時阻止、または抗PD-L2と抗CTLA4の同時阻止により治療する、請求項1、10、11のいずれか1項に記載の使用のための請求項1~9のいずれか1項に記載の組成物。
- がんの再発を予防する免疫刺激剤として使用するための、請求項1~9のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗PD1/PD-L1/PD-L2抗体をベースとした治療剤および/または抗CTLA4抗体をベースとした治療剤の腸毒性を低下させるか予防する薬剤として使用するための、請求項1~9のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗PD1/PD-L1/PD-L2抗体をベースとした治療剤と組み合わせて、がんの治療に使用するための、エンテロコッカス・ヒラエ、アッカーマンシア・ムシニフィラ、およびこれらの混合物からなる群より選択される細菌を含む糞便微生物組成物。
- フィルミクテス門の種、クロストリジウム目の種、アリスティペス属の種、ユウバクテリウム属の種、バクテロイデス目の種、およびメタノブレビバクター・スミティイからなる群より選択される少なくとも10系統の菌種をさらに含む、請求項15に記載の使用のための請求項15に記載の糞便微生物組成物。
- 請求項1~9のいずれか1項に記載の組成物が豊富にされている、請求項15に記載の使用のための請求項15または16に記載の糞便微生物組成物。
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