KR102475860B1 - 니볼루맙 치료 예후 예측을 위한 정보제공방법 - Google Patents

니볼루맙 치료 예후 예측을 위한 정보제공방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 니볼루맙 치료 예후 예측을 위한 정보제공방법에 관한 것으로, 간세포암종 환자로부터 분리된 대변 검체에서의 박테로이데스(Bacteroides) spp.에 대한 프레보텔라(Prevotella) spp.의 개수 비율(프레보텔라 spp. 개수 / 박테로이데스 spp. 개수)에 기초하여 상기 환자의 니볼루맙(nivolumab) 치료 예후가 좋을 가능성을 예측함으로써 니볼루맙 제제를 보다 효과적으로 사용할 수 있도록 도움을 줄 수 있다.

Description

니볼루맙 치료 예후 예측을 위한 정보제공방법{METHOD FOR PROVIDING INFORMATION FOR PREDICTING THE PROGNOSIS OF NIVOLUMAB TREATMENT}
본 발명은 니볼루맙 치료 예후 예측을 위한 정보제공방법에 관한 것이다.
장내세균총(the gut microbiome)이란 소화관에 사는 미생물 군집을 의미하며, 장내세균 유전자를 증폭해 분석하여 건강 상태를 예측하거나 질병 치료 예후를 예측하거나 질병 예방을 할 수 있다.
암은 국내 사망 원인의 1위를 차지하는 중대 질환으로 암을 정복하기 위한 수많은 연구가 있었지만 아직까지 정복되지 않고 있는 난치병이다. 진단된 암에 대한 치료법은 일반적으로 수술, 화학요법 및 방사선 치료 등이 있으나, 각각의 방법에는 한계가 많다. 또한 암은 일단 치료된 후에도 재발 가능성이 상당히 높으며, 항암제에 대한 감수성도 개체에 따라 차이가 많으므로 암의 예후 및 항암제 감수성을 예측하는 것이 암환자의 치료 방향을 결정하는데 필수적이다. 면역항암요법이란 인체의 면역체계를 활성화시켜서 암세포와 싸우게 하는 암 치료법으로, 면역항암제는 면역체계의 특이성(specificity), 기억능력(memory), 적응력(adaptiveness)을 증강시킴으로써 항암효과를 나타낸다. 즉 인체의 면역시스템을 이용하여 정확하게 암세포만 공격해 부작용이 적고 면역시스템의 기억능력과 적응력을 이용하기 때문에 면역항암제에 효과가 있는 환자는 지속적인 항암효과를 볼 수 있다. 면역항암제의 종류로는 면역체크포인트 억제제, 면역세포 치료제, 항암백신, 항체-약물 접합체 등이 있다. 일부 암세포는 면역세포의 면역체크포인트를 활용하면서 면역을 회피하는데, 면역체크포인트 억제제가 암세포와 T 세포의 결합 부위에 결합하여 면역회피 신호를 차단함으로써 면역학적 시냅스가 형성되지 못하게 하고 이에 따라 면역회피 방해를 받지 않는 T 세포가 암세포를 파괴하는 기전을 가지고 있다. 면역체크포인트 억제제에는 PD-1 단일클론항체로 nivolumab, pembrolizumab 등이 있고, PD-L1 단일클론항체로 atezolizumab, avelumab, durvalumab 등이 있으며, CTLA-4 단일클론항체로 ipilimumab이 있다.
한국등록특허 제1815477호
본 발명은 니볼루맙 치료 예후 예측을 위한 정보제공방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 간세포암종 환자로부터 분리된 대변 검체에서의 박테로이데스(Bacteroides) spp.에 대한 프레보텔라(Prevotella) spp.의 개수 비율(프레보텔라 spp. 개수 / 박테로이데스 spp. 개수)에 기초하여 상기 환자의 니볼루맙(nivolumab) 치료 예후가 좋을 가능성을 예측하는 단계를 포함하는 니볼루맙 치료 예후 예측을 위한 정보제공방법.
2. 위 1에 있어서, 상기 예측은 상기 개수 비율이 대조군 대비 높으면 상기 대조군 대비 상기 환자의 니볼루맙 치료 예후가 좋을 가능성이 더 높을 것으로 판단하는 것인 니볼루맙 치료 예후 예측을 위한 정보제공방법.
3. 위 1에 있어서, 상기 예측은 상기 개수 비율이 10 이상이면 그렇지 않은 대조군 대비 니볼루맙 치료 예후가 좋을 가능성이 더 높을 것으로 판단하는 것인 니볼루맙 치료 예후 예측을 위한 정보제공방법.
4. 위 1에 있어서, 상기 대변 검체에서 상기 개수 비율을 측정하는 단계를 더 포함하는 니볼루맙 치료 예후 예측을 위한 정보제공방법.
본 발명의 정보제공방법은 니볼루맙 치료 예후 예측을 위한 정보를 제공하여, 니볼루맙 제제를 보다 효과적으로 사용할 수 있도록 도움을 줄 수 있다.
도 1은 예후가 좋은 군과 좋지 않은 군의 장내 미생물 군(종 수준) 분포 비교 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 예후가 좋은 군과 좋지 않은 군의 알파 다양성 비교 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 예후가 좋은 군과 좋지 않은 군의 베타 다양성 비교 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 예후가 좋은 군과 좋지 않은 군의 히트맵 및 유전 트리 비교 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 예후가 좋은 군과 좋지 않은 군의 초진 및 재진에 따른 다양성의 차이를 나타낸 것이다.
도 6은 각 환자 별 장내 미생물 군(문 수준) 분포 비교 결과를 나타낸 것이다.
도 7a는 예후에 따른 장내 미생물 군 상위 20개 속의 비교 결과를 나타낸 것이고, 도 7b는 Prevotella spp. to Bacteroides spp. ratio (P/B ratio)를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 간세포암종 환자로부터 분리된 대변 검체에서의 박테로이데스(Bacteroides) spp.에 대한 프레보텔라(Prevotella) spp.의 개수 비율(프레보텔라 spp. 개수 / 박테로이데스 spp. 개수)에 기초하여 상기 환자의 니볼루맙(nivolumab) 치료 예후가 좋을 가능성을 예측하는 단계를 포함하는 니볼루맙 치료 예후 예측을 위한 정보제공방법에 관한 것이다.
간세포암종은 악성 간종양으로도 불리며 간에서 발생하는 원발암(primary cancer)이다. 이는 간에서 생성하는 암 가운데 가장 흔한 유형으로, 대부분 간에 심각한 반흔(간경변증)이 있는 환자에게 나타난다.
간세포암종 환자는 PD-1(programmed cell death protein-1) 또는 PD-L1(programmed death-ligand 1) 억제제 치료를 받고 있거나, 받을 예정인 진행성 간세포암 환자일 수 있다. 구체적으로 간세포암종 환자는 니볼루맙(nivolumab) 치료를 받고 있거나 받을 예정인 환자일 수 있고, 보다 구체적으로 간세포암종 환자는 소라페닙(sorafenib) 치료 실패 후 니볼루맙 치료를 받거나 받을 예정인 환자일 수 있다.
니볼루맙(nivolumab)은 T세포에서 발현되는 PD-1 단백질에 결합하여 PD-1을 차단하고 면역 체계가 암세포를 죽일 수 있도록 하는 단일클론항체 항암제이다.
본 발명자는 니볼루맙 치료 예후가 좋은 환자로부터 분리된 대변 검체에서의 박테로이데스 spp.에 대한 프레보텔라 spp.의 개수 비율이 대조군 대비 높은 것을 확인하여, 상기 비율이 니볼루맙 치료의 좋은 예후와 양의 상관 관계가 있음을 확인하였다. 또한, 상기 개수 비율 10을 기준으로 예후가 좋은 군과 그렇지 않은 군이 나누어지는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 방법은 상기 개수 비율에 기초하여 환자의 니볼루맙 치료 예후가 좋을지 여부를 판단할 수 있다.
상기 니볼루맙 치료 예후가 좋을 가능성을 예측하는 것은 상기 환자로부터 분리된 대변 검체에서의 박테로이데스 spp.에 대한 프레보텔라 spp.의 개수 비율이 대조군으로부터 분리된 대변 검체에서의 개수 비율보다 크면 상기 대조군 대비 상기 환자의 니볼루맙 치료 예후가 좋을 가능성이 더 높을 것으로 판단하여 수행될 수 있다.
또한, 상기 니볼루맙 치료 예후가 좋을 가능성을 예측하는 것은 상기 개수 비율이 10 이상이면 그렇지 않은 대조군 대비 니볼루맙 치료 예후가 좋을 가능성이 더 높을 것으로 판단하여 수행될 수 있다.
대조군은 임의의 하나의 간세포암종 환자일 수 있고, PD-1 또는 PD-L1 억제제 치료를 받고 있거나 받을 예정인 임의의 하나의 간세포암종 환자일 수 있고, 니볼루맙 치료를 받고 있거나 받을 예정인 임의의 하나의 간세포암종 환자일 수 있고, 소라페닙 치료 실패 후 니볼루맙 치료를 받고 있거나 받을 예정인 임의의 하나의 간세포암종 환자일 수 있다.
본 발명에서 니볼루맙 치료 예후가 좋다는 것은 간세포암종의 니볼루맙에 대한 반응성이 높거나, 치료에 따른 환자의 생존율(예를 들어 5년 생존율)이 예후가 좋지 않은 경우에 비해 높다는 의미일 수 있다.
본 발명의 정보제공방법은 상기 대변 검체에서 박테로이데스 spp.에 대한 프레보텔라 spp.의 개수 비율(프레보텔라 spp. 개수 / 박테로이데스 spp. 개수)을 측정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 박테로이데스 spp.에 대한 프레보텔라 spp.의 개수 비율을 측정하는 단계는 당업자에게 공지된 측정 방법이라면 모두 사용될 수 있고, 예를 들면, 검체에서 DNA 추출 후 시퀀싱하여 확인할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
예후는 의학적 귀추(예를 들면, 장기 생존 가능성, 무병생존율 등)에 대한 예상을 의미하며, 양성적 예후(긍정적 예후) 또는 음성적 예후(부정적 예후)를 포함하여, 상기 음성적 예후는 재발, 약 저항성, 사망 등의 병의 진행 또는 치명성(mortality)을 포함하고, 양성적 예후는 질병이 없는 상태를 포함하는 질병의 차도 등의 질병의 개선 또는 안정화(stabilization)를 포함한다.
예측은 의학적 귀추에 대하여 미리 헤아려 짐작하는 것을 의미한다.
본 발명의 방법은 간세포암종 환자의 니볼루맙 투여 전, 중 또는 후에 수행될 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 니볼루맙을 투여하지 않고도 그 환자가 니볼루맙에 대한 치료 예후가 좋을지를 미리 알 수 있으므로, 본 발명의 방법은 니볼루맙의 투여 전에 수행되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 방법은 상기 대변 검체에 아커만시아(Akkermansia) 속 미생물이 존재하면 그렇지 않은 대조군 대비 니볼루맙(nivolumab) 치료 예후가 좋을 가능성이 더 높을 것으로 판단하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명자는 니볼루맙 치료 예후가 좋은 환자와 그렇지 않았던 환자의 대변 검체에서 아커만시아 속 미생물 존부를 확인한 결과, 아커만시아 속 미생물의 존재와 니볼루맙 치료 예후 간의 유의미한 상관관계가 있음을 확인하였다. 따라서, 간세포암종 환자로부터 분리된 대변 검체에 아커만시아 속 미생물이 존재하면 그렇지 않은 대조군 대비 니볼루맙 치료 예후가 좋을 가능성이 더 높을 것으로 판단할 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 상기 대변 검체에서의 박테로이데테스(Bacteroidetes) 문에 대한 퍼미큐테스(Firmicutes) 문의 개수 비율(퍼미큐테스 문 개수 / 박테로이데테스 문 개수)이 0.5 미만 또는 1.5 초과이면 그렇지 않은 대조군 대비 니볼루맙(nivolumab) 치료 예후가 좋지 않을 가능성이 더 높을 것으로 판단하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명자는 니볼루맙 치료 예후가 좋은 환자와 그렇지 않았던 환자의 대변 검체에서 박테로이데테스 문에 대한 퍼미큐테스 문의 개수 비율을 확인한 결과, 박테로이데테스 문에 대한 퍼미큐테스 문의 개수 비율과 니볼루맙 치료 예후 간의 유의미한 상관관계가 있음을 확인하였다. 또한, 상기 개수 비율 0.5 또는 1.5를 기준으로 예후가 좋은 군과 그렇지 않은 군이 나누어지는 것을 확인하였다. 따라서, 간세포암종 환자로부터 분리된 대변 검체에서 박테로이데테스 문에 대한 퍼미큐테스 문의 개수 비율이 0.5 미만 또는 1.5 초과이면 그렇지 않은 대조군 대비 니볼루맙 치료 예후가 좋지 않을 가능성이 더 높을 것으로 판단할 수 있다.
상기 아커만시아 속 미생물의 존부, 박테로이데테스 문에 대한 퍼미큐테스 문의 개수 비율은 보조적으로 활용될 수 있는 것으로서, 박테로이데스 spp.에 대한 프레보텔라 spp.의 개수 비율 외에 상기 기준들을 더 만족하는 경우에 니볼루맙 치료 예후가 좋을 가능성이 더 높을 것으로 판단할 수 있다. 예를 들어, 박테로이데스 spp.에 대한 프레보텔라 spp.의 개수 비율 기준도 만족하면서, 박테로이데테스 문에 대한 퍼미큐테스 문의 개수 비율 기준도 만족하는 경우에, 박테로이데스 spp.에 대한 프레보텔라 spp.의 개수 비율 기준만 만족하는 경우에 비해 대조군 대비 니볼루맙 치료 예후가 좋을 가능성이 더 높을 것으로 판단할 수 있고, 아커만시아 속 미생물도 존재하는 경우에는 가능성이 더 높을 것으로 판단할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.
실시예
실험방법
1. 실험 대상
실험 대상은 PD-1(programmed cell death 1) 또는 PD-L1(programmed cell death ligand 1) 억제제 치료를 받는 진행성 간세포암 환자로 선정하였다. 구체적으로 질병이 진행되는 동안 2주마다 3 ㎎/㎏ 니볼루맙(nivolumab)을 투여한 stage Ⅳ HCC 환자로 선정하였다. 2019년 9월부터 2020년 8월까지 소라페닙(sorafenib) 치료 실패 후 2차 또는 3차 치료로 니볼루맙을 투여 받을 총 9명의 환자가 포함되었다. 모든 환자는 소라페닙으로 치료를 받았으며, 그 중 절반은 니볼루맙 이전에 소라페닙의 순차적 치료로써 레고라페닙(regorafenib)으로 치료를 받았다. 본 실험은 화순 전남대학교 병원의 윤리심의위원회(CNUHH-2019-134)의 승인을 받았다. International Human Microbiome Standards guidelines(SOP_03_V1) 지침에 따라 각각 다른 시기(니볼루맙 주사 한달 전 또는 주사 전, 3개월 추적 후)에 대변을 수집하였다.
2. 장내 미생물 분석(Gut microbiome analysis)
(1) 장내 미생물 분석은 면역항암제 치료 반응군/비반응군으로 나눠 수행하였다.
(2) 환자의 대변은 gDNA 추출 전까지 -80℃에 보관하였다. Cica Geneus® DNA Prep Kit(Kanto Chemical, Tokyo, Japan)을 사용하여 대변 200 ㎎에서 gDNA를 추출하였다. DNA 농도는 BioSpectrometer(Eppendorf, Hamburg, Germany)로 정량하였다. Genomic 16S ribosomal-RNA V4 variable regions을 증폭 후 Illumina MiSeq platform으로 시퀀싱하였다(Macrogen, Seoul, Korea).
(3) CLC Genomics Workbench v. 10.1.1 를 사용하여 OTU(Operational Taxonomic Unit) clustering 및 분류 분석을 시행하였다. 시퀀싱 데이터는 트리밍하고 병합한 다음 Amplicon 기반 OTU clustering tool을 사용하여 97% 시퀀스 유사성 수준에서 OTU로 clustering하였고, Silva database version 128을 이용하여 정렬하였다.
(4) 미생물 각 군 간의 종의 다양성을 평가하기 위해 Shannon diversity index, Simpson index, beta diversity index 를 사용하였다. 서로 다른 그룹의 미생물 군집 간의 유사성은 Yue와 Clayton 의 dissimilarity metrics를 기반으로 하는 dendrogram을 사용하여 시각화하였다.
(5) OTU table은 VSEARCH로 생성하고, 각 샘플 간 UniFrac distances는 QIIME법으로 결정하였다. Inverse Simpson’s diversity score를 매긴 후 principal coordinate analysis (PCoA) 법으로 각 검체 별 연관성을 분석하였다.
결과
1. 종(species) 수준의 장내 미생물 군(gut microbiome)의 분포
예후가 좋은 군(Good Px group)과 예후가 좋지 않은 군(Poor Px group)의 장내 미생물 군(종 수준) 분포 비교 결과는 도 1과 같다.
2. 알파 다양성(alpha diversity) 분석 결과
예후가 좋은 군(Good Px group)과 예후가 좋지 않은 군(Poor Px group)의 알파 다양성 비교 결과는 도 2와 같다. 예후가 좋지 않은 군이 예후가 좋은 군에 비해 장내 미생물 군 알파 다양성이 현저히 낮음을 확인하였다. 이는 장내 미생물 군의 다양성이 감소한 경우 면역 항암 치료 예후가 좋지 않음을 시사한다.
3. 베타 다양성(beta diversity) 분석 결과
예후가 좋은 군(Good Px group)과 예후가 좋지 않은 군(Poor Px group)의 베타 다양성 비교 결과는 도 3과 같다. 예후가 좋은 군의 장내 미생물 군(도 3 green ball)은 서로 유사하게 분포하나, 상대적으로 예후가 좋지 않은 군(도 3 purple ball)은 서로 흩어진 분포를 나타냄을 확인하였다. 이는 예후가 좋은 군의 경우, 장내 미생물 군의 분포가 일정 범위 내에 있을 가능성을 시사한다.
4. 히트맵(heatmap) 및 유전 트리(genetic tree) 분석 결과
예후가 좋은 군(Good Px group)과 예후가 좋지 않은 군(Poor Px group)의 히트맵 및 유전 트리 비교 결과는 도 4와 같다. 예후가 좋지 않은 군에 비해 예후가 좋은 군의 장내 미생물 군이 서로 유사하게 분포하면서 그룹을 형성함을 확인하였다.
5. 초진 및 재진에 따른 다양성 차이
예후가 좋은 군(Good Px group)과 예후가 좋지 않은 군(Poor Px group)의 초진 및 재진에 따른 다양성의 차이는 도 5와 같다. 각 군의 초진 시와 재진 시 확인한 알파 다양성에 큰 차이는 없었고, 예후에 따른 알파 다양성의 차이는 초진 시뿐만 아니라 재진 시에도 나타났다. 이는 초진 시 장내 미생물 군의 다양성이 감소한 경우, 면역 항암 치료 예후가 좋지 않음을 예측할 수 있음을 시사한다.
6. 문(phylum) 수준의 장내 미생물 군(gut microbiome)의 분포
예후가 좋은 군(Good Px group)과 예후가 좋지 않은 군(Poor Px group)의 각 환자 별 장내 미생물 군(문 수준) 분포 비교 결과는 도 6과 같다. 예후가 좋지 않은 군에서 Firmicutes phylum이 현저히 증가되어 있었다. 또한, Firmicutes/Bacteroidetes ratio가 0.5 미만 또는 1.5 초과로 양극화되어 있음을 알 수 있으며, 이 또한 면역 항암 치료 예후가 좋지 않음을 예측할 수 있음을 시사한다.
7. 예후에 따른 장내 미생물 군 상위 20개 속(Genus)
예후에 따른 장내 미생물 군 상위 20개 속의 비교 결과는 도 7a와 같다. 예후가 좋지 않은 환자들을 개별적으로 살펴보았을 때, 치료 전 이미 Klepsiella pneumoniae 감염증이 의심되거나, 치료 후 Enterococcus spp. 또는 Clostridium spp. deviation이 확인되었다. 예후가 좋은 환자들 중에는 Akkermansia 양성이 2건 확인되었다. 또한, 예후가 좋은 환자들 중 Prevotella spp. to Bacteroides spp. ratio (P/B ratio)가 10 이상으로 높은 환자가 치료 전후 모두 유의하게 많았다(도 7b). 이는 Akkermansia 양성 또는 P/B ratio가 10 이상인 경우 좋은 예후를 예측할 수 있음을 시사한다.

Claims (4)

  1. 간세포암종 환자로부터 분리된 대변 검체에서의 박테로이데스(Bacteroides) spp.에 대한 프레보텔라(Prevotella) spp.의 개수 비율(프레보텔라 spp. 개수 / 박테로이데스 spp. 개수)에 기초하여 상기 환자의 니볼루맙(nivolumab) 치료 예후가 좋을 가능성을 예측하는 단계를 포함하는 니볼루맙 치료 예후 예측을 위한 정보제공방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 예측은 상기 개수 비율이 대조군 대비 높으면 상기 대조군 대비 상기 환자의 니볼루맙 치료 예후가 좋을 가능성이 더 높을 것으로 판단하는 것인 니볼루맙 치료 예후 예측을 위한 정보제공방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 예측은 상기 개수 비율이 10 이상이면 그렇지 않은 대조군 대비 니볼루맙 치료 예후가 좋을 가능성이 더 높을 것으로 판단하는 것인 니볼루맙 치료 예후 예측을 위한 정보제공방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 대변 검체에서 상기 개수 비율을 측정하는 단계를 더 포함하는 니볼루맙 치료 예후 예측을 위한 정보제공방법.
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