CN117462690A - 一种药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种药物组合物及其应用，属于抗肿瘤药物技术领域。其中，所述药物组合物包括肠道益生菌群物质和αPD 1抑制剂；肠道益生菌群物质是通过菌菇多糖诱导改变肠道微生态后得到的肠道益生菌群物质。本发明采用菌菇多糖，通过调节肠道微生物生态功能群起到增强αPD‑1抗肿瘤疗效，菌菇多糖改变肠道菌群环境后，可以通过富集得到肠道益生菌群物质，能够减少Foxp3+CD4+调节性T细胞(Treg)在肿瘤内的浸润，增强CD8+T细胞的效应功能，从而与αPD‑1疗法产生协同作用；与单疗法相比，由菌菇多糖诱导改变肠道微生态而得到的肠道益生菌群物质与αPD‑1联合治疗可显著延缓肿瘤生长。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物技术领域，尤其涉及一种药物组合物及其应用。
背景技术
癌症是一类恶性肿瘤，它是指由异常细胞无控制地增殖和扩散形成的疾病。这些异常细胞被称为癌细胞，它们可以侵犯周围组织，通过血液或淋巴系统扩散到身体的其他部位。癌症可以发生在人体的各个器官和组织，例如乳腺、肺、结肠、肝脏、胃、子宫、前列腺等。癌症的发展可以经历不同的阶段，从初级肿瘤到局部侵袭，再到远处转移。
癌症的原因复杂多样，可能与遗传因素、环境因素(如吸烟、暴露于致癌物质)、饮食不良、慢性感染等有关。早期发现和治疗癌症非常重要，因为早期诊断可以提供更多有效的治疗选择，并提高治愈率和生存率。
常见的癌症治疗方法包括手术切除肿瘤、放射疗法、化学疗法、靶向治疗和免疫疗法等。同时，预防癌症也非常重要，包括保持健康的生活方式、避免暴露于致癌物质、接种疫苗、进行定期体检等措施都可以降低患癌症的风险。在治疗方法中，基于药物的靶向治疗方法由于其药效好，对身体副作用小，见效快，而成为当前治疗癌症的首选治疗方法。
αPD-1属于免疫调节剂的一类。PD-1免疫系统中的一种受体，调控着免疫细胞的功能和活性。
αPD-1药物的抗肿瘤机制主要通过两个方面来发挥作用：解除免疫抑制和激活免疫应答。(1)解除免疫抑制：癌症细胞可以利用免疫检查点信号通路，特别是PD-1受体的信号，来抑制免疫细胞的活性。αPD-1药物可以与PD-1受体结合，阻断其与配体(如PD-L1)的结合，从而阻止免疫抑制信号的传递。这使得活化的免疫细胞能够更有效地攻击癌细胞，增强免疫系统对肿瘤的反应能力。(2)激活免疫应答：αPD-1药物的使用可以刺激和增强肿瘤相关免疫细胞的功能。正常情况下，免疫细胞通过PD-1信号通路来控制免疫反应的幅度，防止过度的炎症反应。然而，癌细胞通过表达PD-L1等配体来欺骗免疫细胞，使其失去对肿瘤的攻击能力。αPD-1药物的使用可以恢复免疫细胞对肿瘤的识别和攻击能力，增强免疫应答。通过解除免疫抑制和激活免疫应答，αPD-1药物有助于恢复或增强免疫系统对癌症的控制作用，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
通过使用αPD-1药物，可以阻断PD-1受体的信号传导，打破癌细胞对免疫反应的逃避机制，从而激活免疫系统对癌细胞的攻击。这种治疗方法被称为免疫检查点抑制剂疗法，已经在恶性肿瘤治疗中取得了显著的成果。
然而，αPD-1药物并非适用于所有类型的癌症，且可能会导致一些副作用，并且单独施用αPD-1抑制剂其所起到的T细胞介导的抗肿瘤免疫应答的启动限制，其药效上并不理想。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供一种药物组合物，包括：
肠道益生菌群物质和αPD1抑制剂；
其中，所述肠道益生菌群物质是通过菌菇多糖诱导改变肠道微生态后得到的肠道益生菌群物质。
优选地，所述肠道益生菌群物质包括肠道细菌；
或者，所述肠道益生菌群物质包括所述肠道细菌以及所述肠道细菌的代谢物质。
优选地，所述肠道菌群包括如下细菌中的任意一种或几种：
OTU483、OTU601、OTU435、OTU829、OTU419、OTU638、OTU440、OTU1041、OTU424、OTU471、OTU481、OTU506、OTU603、OTU546和OTU582。
优选地，所述代谢物质选自如下代谢物质中的任意一种或几种：
L-色氨酸、L-酪氨酸、2-羟基肉桂酸、苯乙酰谷氨酰胺、5-甲氧基吲哚乙酸盐、3-羟基肉桂酸、对香豆酸、10-羟基癸酸、苯丁酸、2-蒽醌磺酸、3-草胆酸、十四烷二酸、胆酸、脱氧胆酸、胞嘧啶、胞苷、阿扎胞苷、1-萘胺、大豆苷元、脱水甘醇、氟瑞巴司他、马来酸烟酰胺焦替尼、3-羟基苯甲醛、4-羟基苯甲醛、PC(18:1(9Z)/P-18:1(9Z))、PS(22:0/15:0)、外消旋-1,8-环氧-对薄荷烷-2,6-二醇、2,4(1H,3H)-嘧啶二酮-5-氟-1-(四氢呋喃-2-基)-、1-(4-O-beta-D-葡萄糖吡喃基-3-甲氧基苯基)-3,5-二羟基癸烷、3,5,7,8-四氢-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-噻呋并[4,3-d]嘧啶-4-酮。
优选地，所述菌菇多糖包括：银耳多糖、雪耳多糖、枸杞子菌多糖、灵芝多糖、冬虫夏草多糖、猴头菇多糖、茶树菇多糖、香菇多糖、牛肝菌多糖、蕈菇多糖和红汁乳菇多糖中的一种或几种。
优选地，所述红汁乳菇多糖中的组分包括葡萄糖、甘露糖、半乳糖和岩藻糖。
优选地，所述药物组合物通过如下方式给药：
通过口服方式给药菌菇多糖后诱导体内的所述肠道微生态改变后得到所述肠道益生菌群物质，以及通过注射方式给药所述αPD1抑制剂；
或者，通过口服方式给药所述肠道益生菌群物质，以及通过注射方式给药所述αPD1抑制剂。
优选地，所述菌菇多糖采用如下方法制备得到：
取菌菇子实体，通过水提醇沉法提取得到菌菇多糖。
优选地，所述取菌菇子实体，通过水提醇沉法提取得到菌菇多糖，包括：
取所述菌菇子实体，通过脱脂和水提取后，得到多糖浸膏；
对所述多糖浸膏稀释后，加入乙醇进行醇沉处理，得到所述菌菇多糖。
优选地，所述取所述菌菇子实体，通过脱脂和水提取后，得到多糖浸膏步骤中，还包括对所述菌菇子实体冻干处理和粉碎处理。
此外，为解决上述问题，本发明还提供一种上述所述的药物组合物在制备抗肿瘤产品中的应用，所述抗肿瘤产品包括药物、检测试剂和试剂盒。
本发明提供一种药物组合物及其应用，其中，所述药物组合物包括肠道益生菌群物质和αPD1抑制剂；所述肠道益生菌群物质是通过菌菇多糖诱导改变肠道微生态后得到的肠道益生菌群物质。本发明采用菌菇多糖，通过调节肠道微生物生态功能群起到增强αPD-1抗肿瘤疗效，菌菇多糖改变肠道菌群环境后，可以通过富集得到肠道益生菌群物质，能能够减少Foxp3+CD4+调节性T细胞(Treg)在肿瘤内的浸润，增强CD8+T细胞的效应功能，从而与αPD-1疗法产生协同作用；动物实验表明，菌菇多糖调节肠道微生态而富集得到的肠道益生菌群物质是联合增效的关键，与任何单疗法相比，由菌菇多糖诱导改变肠道微生态而得到的肠道益生菌群物质与αPD-1联合治疗可显著延缓肿瘤生长。
附图说明
图1为本发明实施例1中各组小鼠体重变化对比图；
图2为本发明实施例1中各组小鼠肿瘤体积变化对比图；
图3为本发明实施例1中各组小鼠肿瘤组织外观对比图；
图4为本发明实施例1中各组小鼠肿瘤质量对比图；
图5为本发明实施例1中各组小鼠肿瘤组织淋巴T细胞变化对比图；
图6为本发明实施例2中各组小鼠体重变化对比图；
图7为本发明实施例2中各组小鼠肿瘤体积变化对比图；
图8为本发明实施例2中各组小鼠肿瘤组织外观对比图；
图9为本发明实施例2中各组小鼠肿瘤质量对比图；
图10为本发明实施例3中α多样性分析图；
图11为本发明实施例3中β多样性分析图；
图12为本发明实施例3中不同分类水平肠道微生物相对丰度热图；
图13为本发明实施例3中差异物种相对丰度柱形图；
图14为本发明实施例3中肠道菌群与宿主指标相关性分析热图；
图15为本发明实施例3中差异代谢物火山图；
图16为本发明实施例3中血清代谢物与肿瘤体积、肿瘤免疫相关性分析热图。
本发明目的的实现、功能特点及优点将结合实施例，参照附图做进一步说明。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一种药物组合物，包括：
肠道益生菌群物质和αPD1抑制剂；
其中，所述肠道益生菌群物质是通过菌菇多糖诱导改变肠道微生态后得到的肠道益生菌群物质。
上述，菌菇多糖是指从菌类(如灵芝、香菇、冬菇等)中提取得到的多糖类物质。菌菇多糖主要由多种简单糖分子组成，如葡萄糖、木糖、甘露糖等。
菌菇多糖具有以下特点和功能：
(1)免疫调节：菌菇多糖可增强免疫系统的功能，促进巨噬细胞、NK细胞等免疫细胞的活性，增强机体的抗病能力。
(2)抗肿瘤作用：一些研究表明，菌菇多糖可以抑制肿瘤细胞的生长和扩散，并促使肿瘤细胞凋亡。此外，菌菇多糖还能增强化疗和放疗的疗效，减轻其对正常细胞的毒副作用。
(3)抗氧化：菌菇多糖具有较强的抗氧化活性，可以清除自由基，减少氧化应激对机体的损伤，有助于提高机体的抗氧化能力。
(4)抗炎活性：菌菇多糖可通过抑制炎症因子的生成，调节免疫反应，减轻炎症反应，对炎症性疾病具有一定的抑制作用。
(5)调节血糖和血脂：部分菌菇多糖具有调节血糖和血脂的作用，有助于预防和治疗糖尿病和高血脂等代谢性疾病。
菌菇多糖，能够对胃肠道菌群环境产生调节作用，胃肠道菌群是人体内存在大量微生物的群落，对健康具有重要影响，菌菇多糖能够在进入胃肠道后，对其中的菌群环境进行诱导性调整，从而得到肠道益生菌群物质。
本发明采用菌菇多糖，通过调节肠道微生物生态功能群起到增强αPD-1抗肿瘤疗效，菌菇多糖改变肠道菌群环境后，可以通过富集得到肠道益生菌群物质，能够减少Foxp3+CD4+调节性T细胞(Treg)在肿瘤内的浸润，增强CD8+T细胞的效应功能，从而与αPD-1疗法产生协同作用；动物实验表明，菌菇多糖调节肠道微生态而富集得到的肠道益生菌群物质是联合增效的关键，与任何单疗法相比，由菌菇多糖诱导改变肠道微生态而得到的肠道益生菌群物质与αPD-1联合治疗可显著延缓肿瘤生长。
进一步的，所述肠道益生菌群物质包括：
(1)肠道细菌；
(2)肠道细菌和肠道细菌的代谢物质。
进一步的，所述肠道菌群包括如下细菌中的任意一种或几种：
OTU483、OTU601、OTU435、OTU829、OTU419、OTU638、OTU440、OTU1041、OTU424、OTU471、OTU481、OTU506、OTU603、OTU546和OTU582。
上述，肠道菌群包括：Enterorhabdus(OTU483)、Bacteroides_uniformis(OTU601)、Alistipes(OTU435)、Eubacterium(OTU829)、Muribaculaceae(OTU419)、Muribaculaceae(OTU638)、Muribaculaceae(OTU440)、Robinsoniella_peoriensis(OTU1041)、Lachnospiraceae_UCG-006(OTU424)、Roseburia(OTU471)、Lachnospiraceae(OTU481)、Lachnospiraceae(OTU506)、Lachnospiraceae_NK4A136_group(OTU603)、Ruminococcaceae(OTU546)、Ruminococcaceae(OTU582)中的任意一种或几种组合。
进一步的，所述代谢物质选自如下代谢物质中的任意一种或几种：
L-Tryptophan(L-色氨酸)、L-Tyrosine(L-酪氨酸)、2-Hydroxycinnamicacid(2-羟基肉桂酸)、Phenylacetylglutamine(苯乙酰谷氨酰胺)、5-Methoxyindoleacetate(5-甲氧基吲哚乙酸盐)、M-Coumaric acid(3-羟基肉桂酸)、P-Coumaric acid(对香豆酸)、10-Hydroxydecanoic Acid(10-羟基癸酸)、Benzenebutanoic acid(苯丁酸)、2-Anthraquinonesulfonic acid(2-蒽醌磺酸)、3-Oxocholic acid(3-草胆酸)、Tetradecanedioic acid(十四烷二酸)、Cholic Acid(胆酸)、Deoxycholic acid(脱氧胆酸)、Cytosine(胞嘧啶)、Cytidine(胞苷)Azacitidine(阿扎胞苷)1-Naphthylamine(1-萘胺)Daidzein(大豆苷元)、Anhydroglycinol(脱水甘醇)、Firibastat(氟瑞巴司他)、Nicousamide Pyrotinib Maleate(马来酸烟酰胺焦替尼)、3-Hydroxybenzaldehyde(3-羟基苯甲醛)、4-Hydroxybenzaldehyde(4-羟基苯甲醛)、PC(18:1(9Z)/P-18:1(9Z))、PS(22:0/15:0)、Exo,exo-1,8-Epoxy-p-menthane-2,6-diol、2,4(1H,3H)-Pyrimidinedione,5-fluoro-1-(tetrahydro-2-furanyl)-,(R)-、1-(4-O-beta-D-glucopyranosyl-3-methoxyphenyl)-3,5-dihydroxydecane、3,5,7,8-Tetrahydro-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-4H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-4-one。
进一步的，所述菌菇多糖包括：银耳多糖、雪耳多糖、枸杞子菌多糖、灵芝多糖、冬虫夏草多糖、猴头菇多糖、茶树菇多糖、香菇多糖、牛肝菌多糖、蕈菇多糖和红汁乳菇多糖中的一种或几种。
在一个优选的实施方式中，所述菌菇多糖为红汁乳菇多糖。
需要说明的是，红汁乳菇(学名：Lactifluus volemus)是一种可食用的真菌，也被称为伞菌、大乳菇、小奶菇等。它属于牛肝菌科下的奶菇属，是一种块菌型真菌。
红汁乳菇多糖(LHP)是指从红汁乳菇(Lactifluus volemus)中提取得到的多糖物质。
进一步的，所述红汁乳菇多糖中的组分包括葡萄糖、甘露糖、半乳糖和岩藻糖。
进一步的，所述药物组合物通过如下方式给药：
方式(1)：通过口服方式给药菌菇多糖后诱导体内的所述肠道微生态改变后得到所述肠道益生菌群物质，以及通过注射方式给药所述αPD1抑制剂；
上述方式中，通过口服菌菇多糖后，自体肠道菌群改变后，直接生成肠道益生菌群物质，并且与注射给药的αPD1抑制剂共同起到协同作用。
因此，方式(1)中给药的物质为，菌菇多糖和αPD1抑制剂。其中，肠道益生菌群物质由菌菇多糖服用后自体产生。
方式(2)：通过口服方式给药所述肠道益生菌群物质，以及通过注射方式给药所述αPD1抑制剂。
上述方式中，直接口服已经制备好的肠道益生菌群物质，与注射给药的αPD1抑制剂共同起到协同作用。
因此，方式(2)中给药的物质为，肠道益生菌群物质和αPD1抑制剂。其中，肠道益生菌群物质是已经制备完成的成品，并且是其他环境下由菌菇多糖在给药后产生的。
进一步的，所述菌菇多糖采用如下方法制备得到：
取菌菇子实体，通过水提醇沉法提取得到菌菇多糖。
上述，采用水提醇沉法(Water extraction and alcohol precipitation)是提取菌菇多糖的一种方法，主要基于以下几个原因：
(1)高效提取：水是一种较为温和的溶剂，能够有效提取菌菇多糖。菌菇多糖在水中具有良好的溶解性，通过适当的温度和时间控制，可以充分提取多糖物质。
(2)保护活性成分：水提醇沉法不涉及高温处理和有机溶剂的使用，相对较为温和，有利于保护菌菇多糖的活性成分和生物活性。
(3)多糖纯度较高：通过醇沉(通常使用乙醇或异丙醇)可以将多糖从水溶液中沉淀出来，去除大部分的杂质和蛋白质等非多糖成分。这样可以提高多糖的纯度，方便后续的分离、纯化和进一步的研究。
(4)操作简便：水提醇沉法操作较为简单，设备要求相对较低，适用于小规模的实验室或工业生产。
进一步的，所述取菌菇子实体，通过水提醇沉法提取得到菌菇多糖，包括：
取所述菌菇子实体，通过脱脂和水提取后，得到多糖浸膏；
对所述多糖浸膏稀释后，加入乙醇进行醇沉处理，得到所述菌菇多糖。
进一步的，所述取所述菌菇子实体，通过脱脂和水提取后，得到多糖浸膏步骤中，还包括对所述菌菇子实体冻干处理和粉碎处理。
在提取菌菇多糖的方法中，事先对子实体进行冻干、粉碎和脱脂是为了以下几个原因：
(1)保护多糖的活性：冻干(冷冻干燥)是一种常用的样品处理方法，可以将植物组织或菌物完整地保存下来，并保持其中多糖等活性成分的完整性。通过冻干，可以避免多糖在高温和湿度条件下被分解或失去活性。
(2)提高溶出效率：将冻干的子实体进行粉碎，有助于增大其表面积，使得提取溶剂更容易与样品接触，从而提高多糖的溶出效率。粉碎还能够破坏细胞壁结构，释放出更多的多糖。
(3)去除非多糖成分：脱脂的目的是去除菌物中的脂肪、油脂等非多糖成分，以避免这些物质对多糖提取和进一步分离纯化过程的干扰。非多糖成分可能会降低多糖的纯度，影响后续实验和应用的结果。
综上所述，通过冻干、粉碎和脱脂等预处理方法，可以保护菌菇多糖的活性，提高提取效率，并去除与多糖分离和纯化过程无关的非多糖成分。这些步骤对于后续的多糖分离、纯化和研究都具有重要意义。
此外，本发明还提供一种上述所述的药物组合物在制备抗肿瘤产品中的应用，所述抗肿瘤产品包括药物、检测试剂和试剂盒。
上述应用中，抗肿瘤产品所针对的肿瘤可以为呼吸系统肿瘤、消化系统肿瘤、生殖泌尿系统肿瘤、淋巴系统肿瘤、皮肤肿瘤中的一种或多种。
在一个优选的实施方式中，抗肿瘤产品所针对的肿瘤为呼吸系统肿瘤中的肺癌。
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
实施例1：
本实施例通过荷瘤小鼠实验考察了红汁乳菇多糖(LHP)与αPD1抑制剂联合用药的抗肿瘤效果。
实验方法：
(1)取对数生长期Lewis瘤细胞株，浓度为1×107个/mL，以0.2mL/只接种于雄性C57小鼠右侧腋下；
(2)待小鼠肿瘤体积达到20-35mm3时，根据肿瘤体积和体重分为4组(n＝8)：
①模型组(Model)：分组后每天灌胃500mg/kg的无菌水；
②多糖干预组(LHP)：分组后每天灌胃500mg/kg的LHP；
③单克隆抗体干预(αPD-1)组：分组后每天灌胃500mg/kg的无菌水；
④联合干预组(LHP+αPD-1)分组后每天灌胃500mg/kg的LHP；
(3)当肿瘤体积约为50mm3时③αPD-1组和④LHP+αPD-1组腹腔注射αPD1，剂量为250μg/mouse，而①Model和②LHP给予等量的配制溶剂进行腹腔注射，往后每三天注射一次共5次。
分组后开始监测记录小鼠体重变化，得到图1所示各组小鼠体重变化对比图，结果显示四组小鼠体重未见明显统计学差异。
分组后开始测量记录各组小鼠肿瘤体积，得到图2所示各组小鼠肿瘤体积变化对比图，联合干预组小鼠与模型对照组相比肿瘤体积显著降低(P<0.001)；此外，联合干预组与单独干预组相比肿瘤体积显著降低(P<0.05)。
牺牲小鼠，剥离肿瘤组织进行拍照，得到图3所示各组小鼠肿瘤组织外观对比照片；测量瘤体质量，得到图4所示各组小鼠肿瘤质量对比图；结果显示所有组别小鼠整体肿瘤质量均显著小于模型对照组(P＜0.05)，且LHP联合αPD1抑制剂组小鼠肿瘤体积最小，与其它组别相比均具有统计学差异(P＜0.05)。
流式细胞术分析肿瘤组织CD4+、CD8+及FoxP3+CD4+免疫细胞变化，用以下抗体对单细胞悬浮液进行染色：APC antimouse CD3,FITC anti-mouse CD4,and PE/Cy7 anti-mouse CD8(Biolegend,clone 17A2,clone RM4-5,and clone 53-6.7,respectively,USA)。使用FACSArial III流式细胞仪(美国BD公司)进行流式细胞分析，得到图5所示各组小鼠肿瘤组织淋巴T细胞变化对比图，与模型组相比，LHP组及联合干预组可显著显著提高肿瘤组织CD8+CD3+/CD4+CD3+的比例(P＜0.05)，此外，联合干预组与模型组及αPD1单独干预组相比，联合治疗可显著抑制肿瘤组织Tregs细胞(FoxP3+CD4+T)(P＜0.05)。
LHP单独干预及联合αPD 1干预能够显著促进免疫效应T细胞(CD8+和CD4+)，抑制免疫抑制性Tregs细胞(FoxP3+CD4+T)浸润肿瘤组织(P＜0.05)，而αPD1单独干预未表现出此类效果。
本实施例实验结果表明LHP联合αPD 1能够显著促进免疫效应T细胞(CD8+和CD4+)，抑制免疫抑制性Tregs细胞(FoxP3+CD4+T)浸润肿瘤组织启动T细胞介导的抗肿瘤免疫应答，从而表现出联合干预抑制肺癌荷瘤生长的效应优于αPD 1抑制剂或LHP单独干预。
实施例2：
本实施例通过菌群移植实验考察了LHP改变的肠道菌群与αPD 1抑制剂联合用药的抗肿瘤效果。
实验方法：
(1)取对数生长期Lewis瘤细胞株，浓度为1×107个/mL，以0.2mL/只接种于雄性C57小鼠右侧腋下；
(2)待小鼠肿瘤体积达到20-35mm3时，根据肿瘤体积和体重分为5组(n＝8)：
①模型组(Model)：分组后每天灌胃500mg/kg的无菌水；
②肠道菌群供体组：分组后每天灌胃500mg/kg的LHP；
③单克隆抗体干预(αPD-1)组：分组后每天灌胃500mg/kg的无菌水；
④菌群移植组(FMT-LHP)；
⑤肠道菌群联合αPD-1治疗组(FMT-LHP+αPD-1)。
(3)当肿瘤体积约为50mm3时③αPD-1组和⑤FMT-LHP+αPD-1组腹腔注射αPD 1，剂量为250μg/mouse，而①Model组和②肠道菌群供体组给予等量的配制溶剂进行腹腔注射，往后每三天注射一次共5次。
对于④菌群移植组(FMT-LHP)及⑤肠道菌群联合αPD-1治疗组(FMT-LHP+αPD-1)分组后接受3天的含有ATB的无菌饮用水，然后收集②肠道菌群供体组的新鲜粪便制备粪菌液，每日灌胃200μL给④⑤组受体小鼠。菌群制备和移植方法：收取②组小鼠新鲜粪便(轻柔小鼠腹部，立即使用无菌管收集)，粪便称重后浸泡于粪便重量10倍体积的PBS缓冲液中，在涡旋仪上涡旋1min左右，至粪便颗粒全部崩解，800g离心3min，取上清，获得新鲜粪菌液，10分钟内完成菌悬液收集和灌胃。
实验方法：
分组后开始监测记录小鼠体重变化，得到图6所示各组小鼠体重变化对比图，结果显示四组小鼠体重未见明显统计学差异。
分组后开始测量记录各组小鼠肿瘤体积，得到图7所示各组小鼠肿瘤体积变化对比图。菌群联合αPD-1干预组与模型对照组相比肿瘤体积显著降低(P<0.001)；此外，联合干预组与αPD-1单独干预组相比肿瘤体积显著降低(P<0.05)。
牺牲小鼠，剥离肿瘤组织进行拍照，得到图8所示各组小鼠肿瘤组织外观对比照片；测量瘤体质量，得到图9所示各组小鼠肿瘤质量对比图；结果显示所有干预组小鼠整体肿瘤质量均显著小于模型对照组(P＜0.05)，且菌群联合αPD 1抑制剂组小鼠肿瘤体积最小，并且与αPD1单独干预组相比具有统计学差异(P＜0.05)。
本实施例实验结果表明，肠道菌群是LHP增强αPD 1疗效的决定性因素，识别发挥作用的肠道细菌可拓宽抗肿瘤活性物质开发，为改善αPD 1免疫治疗提供更多选择。
实施例3：
本实施例进一步对实施例1收集的各组小鼠盲肠内含物进行16S rDNA测序分析，以及对血清进行非靶向代谢组学分析；通过多变量统计和全微生物组关联分析确定可能缓解小鼠荷瘤负担及促进αPD-1疗效的候选肠道细菌、肠道菌群代谢物。
收集各组小鼠盲肠内含物送上海美吉生物医药科技有限公司利用Illumina公司的Miseq PE300平台进行测序，并利用美吉云平台进行数据分析，如图10肠道菌群α多样性分析，尽管从操作分类单位(OTU)和Shannon多样性指数来看，所有干预组都表现出类似的肠道微生物群的丰富性和多样性，但如图11各组肠道菌群结构差异分析所示，使用基于Bray-Curtis距离的PCoA分析并使用置换多因素方差分析(permutational MANOVA)检验不同组之间菌群结构差异的显著性发现，LHP以及联合α-PD-1引起了微生物群落结构的明显聚类。
为探究LHP以及联合α-PD-1具体引起哪些类群发生变化，使用Wilcox秩和检验分析两组间微生物群落中表现出的丰度差异的物种(OTU)，在OUT分类水平上，LHP组与Model组相比52个物种发生显著变化，LHP联合αPD-1组与α-PD-1组相比86个物种发生显著变化，许多不同类群反映了LHP对荷瘤小鼠肠道菌群的强烈影响，我们关注那些被LHP和LHP联合αPD-1都显著增加的类群，如图12不同分类水平肠道微生物相对丰度热图所示，LHP联合αPD-1组与α-PD-1组相比19个OUT相对丰度显著增加，其中7个OUT在被LHP持续富集(在LHP与Model相比、LHP联合αPD-1与αPD-1相比以及LHP联合αPD-1与Model相比中都显著增加的OTU)，如图13差异物种相对丰度柱形图所示分别是来自Ruminococcaceae科的OTU582、Muribaculaceae科的OTU419、Lachnospiraceae_UCG-006属的OTU424、Robinsoniella属的OTU1041、Alistipes属的OTU435、Bacteroides属的OTU601和Eubacterium属的OTU829，而来自Lachnospiraceae_NK4A136_group属的OTU603、Muribaculaceae科的OTU440、Enterorhabdus属的OTU483、Lachnospiraceae科的OTU481和OTU506、Roseburia属的OTU471、Muribaculaceae科的OTU638、Ruminococcaceae科的OTU546，这8个OTU是LHP联合αPD-1与αPD-1相比以及LHP联合αPD-1与Model相比中显著增加的物种。
在Firmicutes门中，Lachnospiraceae科和Ruminococcaceae科中大多数成员具有相当大的能力水解淀粉和其他膳食多糖以产生丁酸盐和其他短链脂肪酸，但在菌种和菌株之间存在很大差异。据报道，Lachnoclostridium科和Ruminococcaceae科大多数成员可以通过调节肠道免疫系统来影响肿瘤的发生和发展，可促进CD8+T细胞的招募和激活，从而增强抗肿瘤免疫力，Lachnoclostridium属的高丰度与肿瘤内CD8+T细胞浸润、肿瘤内细菌和患者生存率有关；此外据报道Alistipes属的成员已被证明可以通过调节肿瘤微环境在癌症免疫治疗中发挥有益作用以及Eubacterium属的成员可发酵膳食纤维，产生短链脂肪酸，与抗肠癌有关。
将持续富集的19个肠道细菌与肿瘤体积、肿瘤免疫细胞作相关性分析，得到图14肠道菌群与宿主指标相关性分析热图，大多数物种与肿瘤体积和肿瘤浸润调节性T呈负相关与CD8+/CD4+T呈正相关。
这些被持续富集的物种可做为缓解小鼠荷瘤负担及促进αPD-1疗效的候选肠道细菌。
收集各组小鼠血清送上海美吉生物医药科技有限公司利用AB SCIEX公司的超高效液相色谱串联飞行时间质谱UPLC-TripleTOF系统鉴定血清代谢物，并使用美吉云平台进行数据分析，显著差异代谢物的选择基于OPLS-DA模型得到的变量权重值(VIP)和student’s t检验p值来确定，VIP>1，p<0.05的代谢物为显著差异代谢物，如图15差异代谢物火山图所示联合治疗组与αPD-1单独处理组相比总共筛选了90个差异代谢物，其中30个显著上调，60个显著下调，在联合治疗组中显著上调的代谢物分别是L-Tryptophan(L-色氨酸)、L-Tyrosine(L-酪氨酸)、2-Hydroxycinnamic acid(2-羟基肉桂酸)、Phenylacetylglutamine(苯乙酰谷氨酰胺)、5-Methoxyindoleacetate(5-甲氧基吲哚乙酸盐)、M-Coumaric acid(3-羟基肉桂酸)、P-Coumaric acid(对香豆酸)、10-Hydroxydecanoic Acid(10-羟基癸酸)、Benzenebutanoic acid(苯丁酸)、2-Anthraquinonesulfonic acid(2-蒽醌磺酸)、3-Oxocholic acid(3-草胆酸)、Tetradecanedioic acid(十四烷二酸)、Cholic Acid(胆酸)、Deoxycholic acid(脱氧胆酸)、Cytosine(胞嘧啶)、Cytidine(胞苷)Azacitidine(阿扎胞苷)1-Naphthylamine(1-萘胺)Daidzein(大豆苷元)、Anhydroglycinol(脱水甘醇)、Firibastat(氟瑞巴司他)、Nicousamide Pyrotinib Maleate(马来酸烟酰胺焦替尼)、3-Hydroxybenzaldehyde(3-羟基苯甲醛)、4-Hydroxybenzaldehyde(4-羟基苯甲醛)、PC(18:1(9Z)/P-18:1(9Z))、PS(22:0/15:0)、Exo,exo-1,8-Epoxy-p-menthane-2,6-diol、2,4(1H,3H)-Pyrimidinedione,5-fluoro-1-(tetrahydro-2-furanyl)-,(R)-、1-(4-O-beta-D-glucopyranosyl-3-methoxyphenyl)-3,5-dihydroxydecane、3,5,7,8-Tetrahydro-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-4H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-4-one。
将30个显著上调的血清代谢物与肿瘤体积、肿瘤免疫细胞作相关性分析，得到图16血清代谢物与肿瘤体积、肿瘤免疫相关性分析热图，大多数代谢物与肿瘤体积和肿瘤浸润调节性T呈负相关与CD8+/CD4+T呈正相关。这些被显著富集的代谢物可做为缓解小鼠荷瘤负担及促进αPD-1疗效的候选化合物。
总之，本发明采用菌菇多糖，通过调节肠道微生物系起到增强αPD-1抗肿瘤疗效，菌菇多糖改变肠道菌群环境后，可以通过富集得到肠道益生菌群物质，能够与αPD-1协同激活杀伤性T细胞以杀伤肿瘤细胞；动物实验表明，菌菇多糖调节肠道微生态而富集得到的肠道益生菌群物质是联合增效的关键，与任何单疗法相比，又菌菇多糖诱导改变肠道微生态而得到的肠道益生菌群物质与αPD-1联合治疗可显著延缓肿瘤生长。
以上所述的是本发明的优选实施方式和相应实施例，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提，还可以做出若干变形和改进，包括但不限于比例、流程、用量和反应容器的调整，例如采用连续流动反应器，这些都属于本发明的保护范围之内。以上所述的是本发明的优选实施方式和相应实施例，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提，还可以做出若干变形和改进，包括但不限于比例、流程、用量的调整，这些都属于本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种药物组合物，其特征在于，包括：
肠道益生菌群物质和αPD1抑制剂；
其中，所述肠道益生菌群物质是通过菌菇多糖诱导改变肠道微生态后得到的肠道益生菌群物质。
2.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述肠道益生菌群物质包括肠道细菌；
或者，所述肠道益生菌群物质包括所述肠道细菌以及所述肠道细菌的代谢物质。
3.如权利要求2所述药物组合物，其特征在于，所述肠道菌群包括如下细菌中的任意一种或几种：
OTU483、OTU601、OTU435、OTU829、OTU419、OTU638、OTU440、OTU1041、OTU424、OTU471、OTU481、OTU506、OTU603、OTU546和OTU582。
4.如权利要求2所述药物组合物，其特征在于，所述代谢物质选自如下代谢物质中的任意一种或几种：
L-色氨酸、L-酪氨酸、2-羟基肉桂酸、苯乙酰谷氨酰胺、5-甲氧基吲哚乙酸盐、3-羟基肉桂酸、对香豆酸、10-羟基癸酸、苯丁酸、2-蒽醌磺酸、3-草胆酸、十四烷二酸、胆酸、脱氧胆酸、胞嘧啶、胞苷、阿扎胞苷、1-萘胺、大豆苷元、脱水甘醇、氟瑞巴司他、马来酸烟酰胺焦替尼、3-羟基苯甲醛、4-羟基苯甲醛、PC(18:1(9Z)/P-18:1(9Z))、PS(22:0/15:0)、外消旋-1,8-环氧-对薄荷烷-2,6-二醇、2,4(1H,3H)-嘧啶二酮-5-氟-1-(四氢呋喃-2-基)-、1-(4-O-beta-D-葡萄糖吡喃基-3-甲氧基苯基)-3,5-二羟基癸烷、3,5,7,8-四氢-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-噻呋并[4,3-d]嘧啶-4-酮。
5.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述菌菇多糖包括：
银耳多糖、雪耳多糖、枸杞子菌多糖、灵芝多糖、冬虫夏草多糖、猴头菇多糖、茶树菇多糖、香菇多糖、牛肝菌多糖、蕈菇多糖、灰树花多糖、茯苓多糖、竹荪多糖、姬松茸多糖和红汁乳菇多糖中的一种或几种；
优选地，所述红汁乳菇多糖中的组分包括葡萄糖、甘露糖、半乳糖和岩藻糖。
6.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，所述药物组合物通过如下方式给药：
通过口服方式给药菌菇多糖后诱导体内的所述肠道微生态改变后得到所述肠道益生菌群物质，以及通过注射方式给药所述αPD 1抑制剂；
或者，通过口服方式给药所述肠道益生菌群物质，以及通过注射方式给药所述αPD1抑制剂。
7.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述菌菇多糖采用如下方法制备得到：
取菌菇子实体，通过水提醇沉法提取得到菌菇多糖。
8.如权利要求7所述药物组合物，其特征在于，所述取菌菇子实体，通过水提醇沉法提取得到菌菇多糖，包括：
取所述菌菇子实体，通过脱脂和水提取后，得到多糖浸膏；
对所述多糖浸膏稀释后，加入乙醇进行醇沉处理，得到所述菌菇多糖。
9.如权利要求8所述药物组合物，其特征在于，所述取所述菌菇子实体，通过脱脂和水提取后，得到多糖浸膏步骤中，还包括对所述菌菇子实体冻干处理和粉碎处理。
10.一种如权利要求1-9任一项所述的药物组合物在制备抗肿瘤产品中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤产品包括药物、检测试剂和试剂盒。
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- 2023-11-03 CN CN202311454661.7A patent/CN117462690A/zh active Pending
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