CN111920793A - 泛酸在制备用于治疗和/或预防肿瘤的组合物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及泛酸在制备用于治疗和/或预防肿瘤的组合物中的应用。本发明还涉及含有泛酸的肠道细菌代谢物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的组合物中的应用。本发明还涉及能够分泌含有泛酸的代谢物的肠道细菌在制备用于治疗和/或预防肿瘤的组合物中的应用。泛酸及含有泛酸的肠道细菌代谢物可显著促进肿瘤微环境中CD8+杀伤性T淋巴细胞的积累，显著抑制肿瘤生长，从而达到预防和/或治疗肿瘤的作用。

Description

泛酸在制备用于治疗和/或预防肿瘤的组合物中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及泛酸在制备用于治疗和/或预防肿瘤的组合物中的应用、含有泛酸的肠道细菌代谢物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的组合物中 的应用、以及能够分泌含有泛酸的代谢物的肠道细菌在制备用于治疗和/或预防肿瘤 的组合物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康和生命安全的“第一杀手”。世界卫生组织最新全球 统计数据显示，2018年新发癌症病例高达181万人，约有96万人死于癌症，相当 于全世界约有五分之一男性和六分之一女性在其生命过程中罹患癌症。全世界每年 新增癌症人数及癌症所致的死亡人数都呈快速增长趋势。其中，在2018年世界范 围内肝癌患者死亡率高居第五位，死亡人数62.7万人，占所有癌症死亡人数8.2％， 发病率和死亡率均成上升趋势。根治性手术治疗是肿瘤重要的治疗方式，但是大部 分肝癌等肿瘤发现时为晚期，不具备根治手术条件。因此，发展新的靶向治疗、免 疫治疗、个体化治疗等新的综合治疗手段，研发更为安全有效、毒副作用小的抗肿 瘤药物刻不容缓。
在机体正常状况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤细胞，但是病理状况下，肿 瘤细胞可通过多种方式抑制人体免疫系统，导致免疫逃逸。肿瘤免疫治疗是指通过 主动或被动方式激发机体产生肿瘤特异性免疫应答，恢复或增强机体免疫系统活性， 解除免疫抑制，进而遏制肿瘤细胞生长。CD8+杀伤性T淋巴细胞是机体发挥抗肿 瘤功能的关键免疫细胞亚群之一，目前肿瘤免疫治疗效果欠佳，主要表现在肿瘤微 环境中浸润的CD8+杀伤性T细胞数量不足且特异性不强，导致大部分患者对T细 胞抑制性分子阻断抗体的治疗不能有效响应，严重削弱了治疗效果。因此，研发新 的能调节机体免疫系统功能，尤其是调控肿瘤微环境中CD8+杀伤性T细胞、NK 细胞、巨噬细胞、调节性T淋巴细胞(Treg)等免疫细胞的新方法迫在眉睫。
近年来，多项研究发现人体的肠道菌群可以从多个方面调节免疫系统，在疾病 的发生与发展过程中起到至关重要的作用。人体肠道中大约有400-500万种细菌， 其中大部分是厌氧菌，肠道菌群与人体相互依存、相互作用。人体肠道菌群具有抑 制肿瘤生长的作用，具有广阔的防治肿瘤应用前景，但是肠道菌抗肿瘤的具体活性 物质目前不完全明确。肠道菌群通过分解利用人体肠道中的营养物质，产生了许多 代谢产物，这些代谢产物可能是发挥抑制肿瘤作用的关键活性小分子物质。目前尚 无研究发现人体肠道细菌代谢产物在增强CD8+杀伤性T细胞在肿瘤微环境中积累 且抗肿瘤的报道。
泛酸(Pantothenic acid)也称作维生素B5，分子式：C9H17NO5，分子量为219.23500， 是一种水溶维生素。以前认为泛酸主要参与辅酶A(CoenzymeA，CoA)合成，进而以CoA形式参与糖类、脂肪及蛋白质的合成与代谢，泛酸可能对于皮肤、粘膜有 一定的保护作用，但作用机制尚不明确，没有泛酸用于抗肿瘤的研究报道，也没有 将泛酸用于增强CD8+杀伤性T细胞在肿瘤微环境中积累及抗肿瘤的报道。
发明内容
本发明的目的是针对以上要解决的技术问题，特别是针对抗肿瘤免疫防治中 CD8+杀伤性T淋巴细胞积累不足难题，提供能够有效治疗和/或预防实体瘤、特别 是增强CD8+杀伤性T淋巴细胞在肿瘤微环境中积累的组合物和/或方法。
为了实现上述目的，本发明提供了用于治疗和/或预防肿瘤的用途，以及泛酸在制备用于治疗和/或预防肿瘤的组合物中的应用。该用途可以通过增强肿瘤微环境中 CD8+杀伤性T淋巴细胞的积累进而实现抗肿瘤作用。因此，本发明还提供了泛酸 在制备用于增强CD8阳性杀伤性T淋巴细胞在肿瘤微环境中积累的组合物中的应 用。
本发明所述的泛酸包括但不限于以下中的任意一种：泛酸的立体异构体、互变 异构体、几何异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受 的盐或者前药。
根据本发明的用于治疗和/或预防肿瘤的组合物可以是但不限于药物组合物或食品组合物或保健品组合物。
本发明所述肿瘤可以为各种实体瘤，例如但不限于肝癌、乳腺癌、肺癌、黑色 素肿瘤、前列腺癌、纤维肉瘤、胃癌、食管癌、结直肠癌、膀胱肉瘤及神经胶质瘤 等实体瘤，特别是肝脏和/或乳腺肿瘤。
本发明还提供了肠道细菌代谢物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的组合物中的应用，其中所述肠道细菌代谢物中含有泛酸。
本发明所述肠道细菌包括在生长过程中含有泛酸或分泌泛酸的细菌或其改造 物或者修饰物，包括但不限于普氏菌(Prevotella Copri)、阿克曼粘细菌(Akkermansiamuciniphila)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、真杆菌(Eubacterium)、另枝菌(Alistipes)、梭菌(Clostridium)、瘤胃球菌(Ruminococcus)、世纪双歧杆菌(Bifidobacterium saeculare)、粪便拟杆菌(Bacteroides stercoris)、假小链双歧杆菌(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、绿化丁酸单胞菌(Butyricimonas virosa)、解脲弯曲杆菌(Campylobacter ureolyticus)、阴沟杆菌(Enterobacter cloacae)、卵形 拟杆菌(Bacteroides ovatus)、可变梭杆菌(Fusobacterium varium)、块状拟杆菌(Bacteroides massiliensis)、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentic)、金甜菊副杆菌(Parabacteroides goldsteinii)、鞘氨醇杆菌(Sphingobacteria)、华德萨特菌(Sutterella wadsworthensis)中的任意一种或多种。
所述肠道细菌代谢物可以是但不限于以下中的任意一种或多种：肠道细菌培养上清液；经过基因重组、改造或修饰、减毒、化学处理、物理处理或灭活的肠道细 菌培养上清液；和/或肠道细菌裂解物。
用于治疗和/或预防肿瘤的组合物可以是但不限于药物组合物或食品组合物或保健品组合物。
另一方面，本发明还提供了能够分泌含有泛酸的代谢物的肠道细菌在制备用于治疗和/或预防肿瘤的组合物中的应用。
所述代谢物可以是但不限于以下中的任意一种或多种：肠道细菌培养上清液； 经过基因重组、改造或修饰、减毒、化学处理、物理处理或灭活的肠道细菌培养上 清液；和/或肠道细菌裂解物。
本发明所述肠道细菌包括在生长过程中含有泛酸或分泌泛酸的细菌或其改造 物或者修饰物，包括但不限于普氏菌(Prevotella Copri)、阿克曼粘细菌(Akkermansiamuciniphila)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、真杆菌(Eubacterium)、另枝菌(Alistipes)、梭菌(Clostridium)、瘤胃球菌(Ruminococcus)、世纪双歧杆菌(Bifidobacterium saeculare)、粪便拟杆菌(Bacteroides stercoris)、假小链双歧杆菌(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、绿化丁酸单胞菌(Butyricimonas virosa)、解脲弯曲杆菌(Campylobacter ureolyticus)、阴沟杆菌(Enterobacter cloacae)、卵形 拟杆菌(Bacteroides ovatus)、可变梭杆菌(Fusobacterium varium)、块状拟杆菌(Bacteroides massiliensis)、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentic)、金甜菊副杆菌(Parabacteroides goldsteinii)、鞘氨醇杆菌(Sphingobacteria)、华德萨特菌(Sutterella wadsworthensis)中的任意一种或多种。
优选地，用于治疗和/或预防肿瘤的组合物可以是但不限于药物组合物或食品组合物或保健品组合物。
本发明还提供了泛酸在制备用于增强CD8阳性(CD8+)杀伤性T淋巴细胞在 肿瘤微环境中积累的组合物中的应用。
“增强CD8阳性杀伤性T淋巴细胞在肿瘤微环境中积累”包括但不限于：肿 瘤微环境所有细胞中的CD8+T淋巴细胞数量相对增加。
所述的泛酸包括但不限于以下中的任意一种：泛酸的立体异构体、互变异构体、几何异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者 前药。
根据本发明的用于治疗和/或预防肿瘤的组合物可以是但不限于药物组合物或食品组合物或保健品组合物。
本发明所述肿瘤可以为各种实体瘤，例如但不限于肝癌、乳腺癌、肺癌、黑色 素肿瘤、前列腺癌、纤维肉瘤、胃癌、食管癌、结直肠癌、膀胱肉瘤及神经胶质瘤 等实体瘤，特别是肝脏和/或乳腺肿瘤。
在又一方面，本发明还提供了肠道细菌代谢物在制备用于增强CD8阳性(CD8+) 杀伤性T淋巴细胞在肿瘤微环境中积累的组合物中的应用，其特征在于：所述肠道 细菌代谢物中含有泛酸。
在又一方面，本发明还提供了能够分泌含有泛酸的代谢物的肠道细菌在制备用于增强CD8阳性(CD8+)杀伤性T淋巴细胞在肿瘤微环境中积累的组合物中的应 用。
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防肿瘤的组合物，其包含泛酸作为药物活性成分。在某些实施方案中，该组合物为药物组合物，所述药物组合物包含泛酸及 其在药学上可接受的载体。所述肿瘤可以为各种实体瘤，例如但不限于肝癌、乳腺 癌、肺癌、黑色素肿瘤、前列腺癌、纤维肉瘤、胃癌、食管癌、结直肠癌、膀胱肉 瘤及神经胶质瘤等实体瘤，特别是肝脏和/或乳腺肿瘤。
根据本发明的一个方面，上述的药物组合物中，所述肠道细菌包括在生长过程 中含有泛酸或分泌泛酸的细菌或其改造物或修饰物，包括但不限于普氏菌 (PrevotellaCopri)、阿克曼粘细菌(Akkermansia muciniphila)、脆弱拟杆菌 (Bacteroidesfragilis)、真杆菌(Eubacterium)、另枝菌(Alistipes)、梭菌(Clostridium)、 瘤胃球菌(Ruminococcus)、世纪双歧杆菌(Bifidobacterium saeculare)、粪便拟杆菌(Bacteroides stercoris)、假小链双歧杆菌(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、绿化丁酸单胞菌(Butyricimonas virosa)、解脲弯曲杆菌(Campylobacter ureolyticus)、阴沟杆菌(Enterobacter cloacae)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)、可变梭杆菌(Fusobacterium varium)、块状拟杆菌(Bacteroides massiliensis)、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentic)、金甜菊副杆菌(Parabacteroides goldsteinii)、鞘氨醇杆菌(Sphingobacteria)、华德萨特菌(Sutterella wadsworthensis)中的任意一种 或多种。
根据本发明的一个方面，上述药物组合物中，所述肠道细菌代谢产物包括但不 限于以下中的任意一种或多种：肠道细菌培养上清液；经过基因重组、改造或修饰、 减毒、化学处理、物理处理或灭活的肠道细菌培养上清液；和/或肠道细菌裂解物。
根据本发明的一个方面，上述药物组合物中，泛酸可以是但不限于以下中的任 意一种或多种：泛酸的立体异构体、互变异构体、几何异构体、氮氧化合物、水合 物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药。
根据本发明的一个方面，本发明的药物组合物包括药学有效剂量的泛酸及其在药学上可接受的载体。其中，泛酸为活性成分。
优选地，上述药物组合物中，所述药物组合物可以是药学上可行的任一种或多 种剂型，包括但不限于为片剂、胶囊剂、口服液或冻干粉剂。
优选地，上述药物组合物中，所述药学上可接受的载体为脱脂奶、乳糖、葡萄 糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖、海藻糖、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、 硅酸钙、细结晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基 苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁或矿物油中的一种或多种的混合物。
该组合物也可以是可食用组合物，该可食用组合物包括但不限于食品、保健品、食品添加剂等。
为了更好地实现上述目的，本发明还提供了用于增强CD8阳性杀伤性T淋巴 细胞在肿瘤微环境中积累的组合物，该组合物包含泛酸作为活性成分。
在某些实施方案中，该组合物为药物组合物，所述药物组合物包含泛酸及其在 药学上可接受的载体。所述肿瘤可以为各种实体瘤，例如但不限于肝癌、乳腺癌、 肺癌、黑色素肿瘤、前列腺癌、纤维肉瘤、胃癌、食管癌、结直肠癌、膀胱肉瘤及 神经胶质瘤等实体瘤，特别是肝脏和/或乳腺肿瘤。
根据本发明的一个方面，上述的药物组合物中，所述肠道细菌包括在生长过程 中含有泛酸或分泌泛酸的细菌或其改造物或修饰物，包括但不限于普氏菌 (PrevotellaCopri)、阿克曼粘细菌(Akkermansia muciniphila)、脆弱拟杆菌 (Bacteroidesfragilis)、真杆菌(Eubacterium)、另枝菌(Alistipes)、梭菌(Clostridium)、 瘤胃球菌(Ruminococcus)、世纪双歧杆菌(Bifidobacterium saeculare)、粪便拟杆菌(Bacteroides stercoris)、假小链双歧杆菌(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、绿化丁酸单胞菌(Butyricimonas virosa)、解脲弯曲杆菌(Campylobacter ureolyticus)、阴沟杆菌(Enterobacter cloacae)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)、可变梭杆菌(Fusobacterium varium)、块状拟杆菌(Bacteroides massiliensis)、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentic)、金甜菊副杆菌(Parabacteroides goldsteinii)、鞘氨醇杆菌(Sphingobacteria)、华德萨特菌(Sutterella wadsworthensis)中的任意一种 或多种。
根据本发明的一个方面，上述药物组合物中，所述肠道细菌代谢产物包括但不 限于以下中的任意一种或多种：肠道细菌培养上清液；经过基因重组、改造或修饰、 减毒、化学处理、物理处理或灭活的肠道细菌培养上清液；和/或肠道细菌裂解物。
根据本发明的一个方面，上述药物组合物中，泛酸可以是但不限于以下中的任 意一种或多种：泛酸的立体异构体、互变异构体、几何异构体、氮氧化合物、水合 物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药。
根据本发明的一个方面，本发明的药物组合物包括药学有效剂量的泛酸及其在药学上可接受的载体。其中，泛酸为活性成分。
优选地，上述药物组合物中，所述药物组合物可以是药学上可行的任一种或多 种剂型，包括但不限于为片剂、胶囊剂、口服液或冻干粉剂。
优选地，上述药物组合物中，所述药学上可接受的载体为脱脂奶、乳糖、葡萄 糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖、海藻糖、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、 硅酸钙、细结晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基 苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁或矿物油中的一种或多种的混合物。
该组合物也可以是可食用组合物，该可食用组合物包括但不限于食品、保健品、食品添加剂等。
本发明的组合物可以通过增强肿瘤微环境中CD8+杀伤性T淋巴细胞的积累从 而实现抗肿瘤作用。
本发明以移植性肿瘤研究法建立小鼠肝癌模型，通过在小鼠肝癌模型中对泛酸的作用进行检测和鉴定，本发明通过实验证明，肠道细菌代谢产物——泛酸能够显 著抑制肝肿瘤的生长，并能有效抑制小鼠体内移植肿瘤的生长，提示肠道细菌代谢 产物——泛酸在肿瘤临床治疗中具有重要的开发和应用价值。
附图说明
图1为在小鼠肝癌模型中检测肠道细菌(普氏菌为例)治疗肿瘤的实验流程示 意图。施用肠道细菌(普氏菌为例)或移植肿瘤细胞的时间用天(Day，d)表示。
图2为肠道细菌代谢产物筛查试验中泛酸的相对定量统计图。
图3为在小鼠肝癌模型中检测肠道细菌代谢物泛酸增强肿瘤微环境中CD8+杀 伤性T淋巴细胞的积累及抗肿瘤的实验流程示意图。施用泛酸或移植肿瘤细胞的时 间用天(Day，d)表示。
图4为施用泛酸治疗后每组3只典型的小鼠肝癌细胞移植瘤肿瘤大小对比图。
图5为施用泛酸治疗后每组9只典型的小鼠肝癌细胞移植瘤肿瘤大小对比图的 统计分析图。
图6为肝癌细胞移植的小鼠肝肿瘤中施用泛酸后，每组一只小鼠的典型的CD8 阳性T淋巴细胞的流式细胞分析图，右下象限为CD8阳性T淋巴细胞，右下侧象 限的数字显示的为CD8阳性T淋巴细胞占肝肿瘤微环境内总体细胞的百分比。
图7为肝癌细胞移植的小鼠中施用泛酸后CD8阳性T淋巴细胞占肿瘤微环境 内总体细胞的百分比的统计分析图。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。需要指出的是，由本发明中的 用于抗肿瘤的肠道细菌代谢物——泛酸或含有本发明的肠道细菌代谢物泛酸的药 物组合物、食品、保健品和食品添加剂在施用于受试者后，都可以应用于上文所述 的适应症并展现出上文所述的功能，在本发明范围内的所有剂型均已测试，下文中， 仅仅是为说明，只在实施例中描述了其中一小部分，然而不应将其理解为对本发明 的限制。
本发明所指的肠道细菌包括但不限于以下中的任意一种：普氏菌(PrevotellaCopri)、阿克曼粘细菌(Akkermansia muciniphila)、脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、 真杆菌(Eubacterium)、另枝菌(Alistipes)、梭菌(Clostridium)、瘤胃球菌(Ruminococcus)、世纪双歧杆菌(Bifidobacterium saeculare)、粪便拟杆菌(Bacteroides stercoris)、假小链双歧杆菌(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、绿化丁酸单胞菌(Butyricimonas virosa)、解脲弯曲杆菌(Campylobacter ureolyticus)、阴沟杆菌(Enterobacter cloacae)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)、可变梭杆菌(Fusobacterium varium)、块状拟杆菌(Bacteroides massiliensis)、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentic)、金甜菊副杆菌(Parabacteroides goldsteinii)、鞘氨醇杆菌(Sphingobacteria)、华德萨特菌(Sutterella wadsworthensis)等在生长过程 中含有泛酸或分泌泛酸的细菌或该细菌的改造物或修饰物。在某些实施方案中，所 述肠道细菌包括但不限于：普氏菌(Prevotella Copri)。
本发明所指的“肠道细菌代谢物”是由肠道细菌(如人体肠道细菌)产生的代 谢产物，其包括但不限于以下中的任意一种或多种：肠道细菌培养上清液；经过基 因重组、改造或修饰、减毒、化学处理、物理处理或灭活的肠道细菌培养上清液； 和/或肠道细菌裂解物。
本发明所指的肠道细菌代谢物“泛酸”包括但不限于以下中的任意一种：泛酸 的立体异构体、互变异构体、几何异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢 产物、药学上可接受的盐或者前药。
所述肿瘤是实体瘤，例如但不限于肝癌、乳腺癌、黑色素肿瘤、肺癌、前列腺 癌、纤维肉瘤、胃癌、食管癌、膀胱肉瘤及神经胶质瘤等实体瘤。在某些实施方案 中，所述肿瘤包括但不限于：肝癌。
本发明还提供用于治疗和/或预防肿瘤的药物组合物，其包括药学有效剂量的肠道细菌代谢物——泛酸。其中，所称的“药学有效剂量”为0.01～0.1g/ml，,优选为 0.01～0.02g/ml、0.01～0.03g/ml、0.01～0.04g/ml、0.01～0.05g/ml、0.01～0.06g/ml、0.01～0.07g/ml、0.01～0.08g/ml、0.01～0.09g/ml，最优选为0.02g/ml。
所述药物组合物可以是多种不同制剂，其包括但不限于片剂、胶囊剂、口服液 或冻干粉剂。
所述药学上可接受的载体包括但不限于为脱脂奶、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨 糖醇、阿拉伯胶、甘露糖、淀粉、海藻糖、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、细结 晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、 羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁或矿物油中的一种或多种。
本发明的肠道细菌代谢物“泛酸”还可以被制成食品、保健品或食品添加剂等。 所述食品、保健品或食品添加剂均含有泛酸的立体异构体、互变异构体、几何异构 体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药中的 任意一种或多种。这些食品、保健品或食品添加剂均可用于治疗和/或预防肿瘤。
实施例1肠道细菌治疗肿瘤实验
图1为检测肠道细菌治疗肿瘤的实验流程示意图。
1.肠道细菌培养
本实施案例以普氏菌(Prevotella Copri)为例，但本发明的技术方案不仅限于普氏菌，还包括阿克曼粘细菌、脆弱拟杆菌、真杆菌、另枝菌、梭菌、瘤胃球菌、 世纪双歧杆菌、粪便拟杆菌、假小链双歧杆菌、绿化丁酸单胞菌、解脲弯曲杆菌、 阴沟杆菌、卵形拟杆菌、可变梭杆菌、块状拟杆菌、青春双歧杆菌、金甜菊副杆菌、 鞘氨醇杆菌、华德萨特菌等肠道细菌。这些肠道细菌均具有在其生长过程中含有泛 酸或分泌泛酸的共同特点。
步骤1：取一支冻干保存普氏菌(Prevotella copri，购于ATCC官网)，加入200 微升PYG培养基，复溶，吸取20微升，血平板划线，厌氧罐气体控制系统抽气后 在生化培养箱中37摄氏度、厌氧培养48小时；
步骤2：挑取单克隆菌落接入10毫升PYG培养基，37摄氏度，厌氧培养12 小时；
步骤3：取1瓶500毫升PYG培养基，接入1％(v/v)菌种，37摄氏度，厌 氧培养48小时；
步骤4：取菌液离心，6000rpm、10min。取离心后的培养上清液于-80摄氏度 冻存，菌泥用生理盐水洗涤2次，最后用生理盐水复溶菌泥备用并进行活菌计数。
2.肠道细菌抗肿瘤防治作用的小鼠实验
本实施案例以普氏菌(Prevotella Copri)为例，但不仅限于普氏菌，还包括阿 克曼粘细菌、脆弱拟杆菌、真杆菌、另枝菌、梭菌、瘤胃球菌、世纪双歧杆菌、粪 便拟杆菌、假小链双歧杆菌、绿化丁酸单胞菌、解脲弯曲杆菌、阴沟杆菌、卵形拟 杆菌、可变梭杆菌、块状拟杆菌、青春双歧杆菌、金甜菊副杆菌、鞘氨醇杆菌、华 德萨特菌等肠道细菌。
实验动物：18只C57BL/6小鼠3～4周，精神状态良好，购自中山大学实验动 物中心。将小鼠随机分成2组，每组9只，2组分别为对照组、活菌灌胃组，2组 小鼠分别给灌胃生理盐水、109CFU的普氏菌，连续灌胃4次。随后待小鼠肿瘤(肝 癌)细胞HEPA1-6生长到对数期，用胰酶消化细胞，然后利用培养基中和，离心后 收集细胞，用DPBS洗两次，去除残留血清，最后用DPBS重悬细胞。细胞计数后 按106个细胞接种到每只小鼠右腋皮下。继续对小鼠分别进行灌胃治疗(灌胃1× 109，200μl，第5/6/7/8/9次)，2周后处死荷瘤小鼠，分别统计小鼠肿瘤大小，计算 抑瘤率。
肝癌细胞移植瘤小鼠施用肠道细菌治疗的实验流程如图1所示，以普氏菌为例，但不限于普氏菌。施用肠道细菌(普氏菌为例)或移植肿瘤细胞的时间用天(Day， d)表示。
结果发现，相较生理盐水对照组，施用普氏菌后小鼠肿瘤体积显著减小约 40～88％，且减小具有统计学差异(p<0.05)。
在其他实施案例中(除菌种不同外，其他条件均相同)，阿克曼粘细菌(抑瘤 率≈40％～80％)、、脆弱拟杆菌(抑瘤率≈40％～85％)、真杆菌(抑瘤率≈31％～66％)、 另枝菌(抑瘤率≈27％～63％)、梭菌(抑瘤率≈29％～78％)、瘤胃球菌(抑瘤率≈ 35％～78％)、世纪双歧杆菌(抑瘤率≈28％～71％)、粪便拟杆菌(抑瘤率≈33％～62％)、 假小链双歧杆菌(抑瘤率≈26％～56％)、绿化丁酸单胞菌(抑瘤率≈31％～53％)、解 脲弯曲杆菌(抑瘤率≈30％～62％)、阴沟杆菌(抑瘤率≈26％～71％)、卵形拟杆菌(抑 瘤率≈35％～51％)、可变梭杆菌(抑瘤率≈37％～56％)、块状拟杆菌(抑瘤率≈ 34％～58％)、青春双歧杆菌(抑瘤率≈30％～55％)、金甜菊副杆菌(抑瘤率≈ 28％～75％)、鞘氨醇杆菌(抑瘤率≈27％～74％)、华德萨特菌(抑瘤率≈22％～55％) 等肠道细菌均有明显的抑制肿瘤生长的效果。
实施例2肠道细菌优势代谢产物筛查实验
1.肠道细菌培养上清液
实施案例以普氏菌(Prevotella copri)为例，但不仅限于普氏菌，还包括阿克 曼粘细菌、脆弱拟杆菌、真杆菌、另枝菌、梭菌、瘤胃球菌、世纪双歧杆菌、粪便 拟杆菌、假小链双歧杆菌、绿化丁酸单胞菌、解脲弯曲杆菌、阴沟杆菌、卵形拟杆 菌、可变梭杆菌、块状拟杆菌、青春双歧杆菌、金甜菊副杆菌、鞘氨醇杆菌、华德 萨特菌等肠道细菌。
步骤1：取一支冻干保存普氏菌(Prevotellacopri，购于ATCC官网)，加入200 微升PYG培养基，复溶，吸取20微升，血平板划线，厌氧罐气体控制系统抽气后 在生化培养箱中37摄氏度、厌氧培养48小时；
步骤2：挑取单克隆菌落接入10毫升PYG培养基，37摄氏度，厌氧培养12 小时；
步骤3：取1瓶500毫升PYG培养基，接入1％(v/v)菌种，37摄氏度，厌 氧培养48小时；
步骤4：取菌液离心，6000rpm、10min。取离心后的培养上清液-80摄氏度冻 存，菌泥用生理盐水洗涤2次，最后用生理盐水复溶菌泥备用并进行活菌计数，定 量上清液浓度。
2.肠道菌培养上清液代谢物筛查实验
实施案例以普氏菌(Prevotella copri)为例，但不仅限于普氏菌，还包括阿克 曼粘细菌、脆弱拟杆菌、真杆菌、另枝菌、梭菌、瘤胃球菌、世纪双歧杆菌、粪便 拟杆菌、假小链双歧杆菌、绿化丁酸单胞菌、解脲弯曲杆菌、阴沟杆菌、卵形拟杆 菌、可变梭杆菌、块状拟杆菌、青春双歧杆菌、金甜菊副杆菌、鞘氨醇杆菌、华德 萨特菌等肠道细菌。
肠道菌培养上清液分组：对照组为纯培养基(PYG培养基)，实验组为普氏菌 培养上清液，每组6个重复。
1.取200微升样品于1.5毫升EP管中，加入300微升提取液(甲醇)，再加入 10微升核糖醇(溶于超纯水中1mg/mL)，涡旋30s混匀；
2.4℃离心，12000rpm离心15min；
3.小心移取350微升上清液于2毫升进样瓶(甲烷硅基化的)中；
4.在真空浓缩器中干燥提取物；
5.向干燥后的代谢物加入40微升甲氧胺盐试剂(甲氧胺盐酸盐，溶于吡啶 20mg/mL)，轻轻混匀后，放入烘箱中80℃孵育30min；
6.向每个样品中加入60微升BSTFA(含有1％TMCS,v/v)，将混合物70℃ 孵育1.5小时；
7.上机检测，用Agilent 7890气相色谱-飞行时间质谱联用仪(GC-TOFMS)；
8.数据分析使用ChromaTOF软件(V 4.3x，LECO)对质谱数据进行了峰提取、 基线矫正、解卷积、峰积分、峰对齐等分析。对物质定性工作中，使用了LECO-Fiehn Rtx5数据库，包括质谱匹配及保留时间指数匹配。
9.统计分析两组之间代谢产物种类及和峰面积大小。
结果如图2所示，利用气相色谱-飞行时间质谱(GC-TOFMS)仪筛查分析普氏 菌平培养上清液中代谢产物种类和峰面积，可以发现普氏菌培养上清中泛酸相对量 显著提高，且增高具有统计学显著性差异(p<0.0001)。
在其他实施案例中(除菌种不同外，其他条件均相同)，相对纯培养基组，实 验组阿克曼粘细菌(出峰面积增多≈80％)、脆弱拟杆菌(出峰面积增多≈90％)、 真杆菌(出峰面积增多≈81％)、另枝菌(出峰面积增多≈75％)、梭菌(出峰面积 增多65％)、瘤胃球菌(出峰面积增多≈68％)、世纪双歧杆菌(出峰面积增多≈65％)、 粪便拟杆菌(出峰面积增多≈72％)、假小链双歧杆菌(出峰面积增多≈52％)、绿 化丁酸单胞菌(出峰面积增多≈51％)、解脲弯曲杆菌(出峰面积增多≈75％)、阴 沟杆菌(出峰面积增多≈58％)、卵形拟杆菌(出峰面积增多≈85％)、可变梭杆菌 (出峰面积增多≈82％)、块状拟杆菌(出峰面积增多≈76％)、青春双歧杆菌(出 峰面积增多≈74％)、金甜菊副杆菌(出峰面积增多≈68％)、鞘氨醇杆菌(出峰面 积增多≈80％)、华德萨特菌(出峰面积增多≈60％)等。
上述细菌培养过程中泛酸增长明显，说明肠道细菌产生分泌大量泛酸，泛酸是 肠道细菌发挥抑制肿瘤作用的关键活性小分子物质之一。
实施例3泛酸增强CD8+杀伤性T淋巴细胞在肿瘤微环境中的积累及抗肿瘤实 验
图3为在小鼠肝癌模型中检测肠道细菌代谢物泛酸增强CD8+杀伤性T细胞在 肿瘤微环境中的积累以及治疗肿瘤的实验流程示意图。即，给皮下移植肝癌细胞 (HEPA1-6)后的小鼠中施用泛酸的实验流程。其中，施用泛酸或移植肿瘤细胞的 时间用天(Day，d)表示。
泛酸对肿瘤防治作用的小鼠实验
实验动物：购自中山大学实验动物中心的3～4周C57BL/6小鼠27只，精神状 态佳。将小鼠随机分成3组，每组9只，分别是对照组、泛酸组、维生素E组，3 组小鼠分别给纯水、泛酸(浓度0.02g/ml，购自Sigma官网)及维生素E(浓度0.02g/ml， 购自Sigma官网)，连续饮用药物治疗3～4周。待小鼠肿瘤(肝癌)细胞HEPA1-6 生长到对数期，用胰酶消化细胞，加培养基中和胰酶，离心后收集细胞，用DPBS 洗两次，去除残留血清，最后用DPBS重悬细胞。肿瘤细胞计数后，按每只小鼠106个细胞接种到右腋皮下。小鼠继续分别进行饮用药物治疗，待2～3周后处死荷瘤小 鼠，解剖后测量皮下移植瘤的大小，收集肿瘤原位细胞，利用流式细胞术检测分析 肿瘤微环境中CD8阳性T淋巴细胞的相对数量。
图4为施用泛酸后每组3只典型的小鼠肝癌细胞移植瘤肿瘤大小对比图。图5 为施用泛酸后每组9只典型的小鼠肝癌细胞移植瘤的大小体积统计分析结果。由图 4、图5的实验结果可以明确地观察到，施用泛酸后，肝癌细胞移植瘤体积大幅度 减小约80％，而且减小具有统计学显著性差异(p<0.01)。由此可以得出，通过施用 泛酸治疗可显著抑制肿瘤的生长。
图6是施用泛酸后每组一只小鼠的典型的肝癌细胞移植瘤微环境中CD8阳性T 淋巴细胞数量的流式细胞分析图,右下象限为CD8阳性T淋巴细胞，右下侧象限的 数字显示的为CD8阳性T淋巴细胞占肝肿瘤微环境中所有细胞的百分比。由流式 细胞分析图可以得出，相较维生素E对照组，泛酸使肝肿瘤微环境中CD8+T淋巴 细胞相对量增加了约3倍以上，相较纯水对照组，使CD8+T淋巴细胞相对量增加 了约7倍以上。
图7是肝癌细胞移植的小鼠中施用泛酸后CD8+T淋巴细胞占肿瘤微环境细胞 的百分比的统计分析图。从统计图可以看出，相对于纯水对照组及维生素E对照组， 泛酸使肿瘤微环境中CD8+T淋巴细胞的相对数量显著增多，而且增多具有统计学 显著性差异(p<0.05)。
上述结果的统计分析图中，ns表示差异不具有统计学意义，*表示student t-testp<0.05，**表示student t-test p<0.01，****表示student t-test p<0.0001。p<0.05具有统计学差异意义。上清实验每种处理组6个重复，动物实验每种处理组有9只小鼠。
综上所述，肠道细菌具有显著的抑制肿瘤生长的作用，且发挥抑制作用的关键 活性小分子物质之一是肠道细菌代谢产物——泛酸(图2)，泛酸能对小鼠肿瘤(肝 癌细胞移植瘤)的形成以及生长有明显的抑制作用(图4、图5)。此外，由图7实 验结果可以看出，实验组中小鼠肿瘤(肝癌细胞移植瘤)，泛酸在体内促进肿瘤微环 境中CD8阳性T淋巴细胞的积累，从而抑制肿瘤生长，能够有效治疗和/或预防肿 瘤(特别是肝脏肿瘤)。
以上内容是结合本发明创造的优选实施方式对所提供技术方案所作的进一步 详细说明，不能认定本发明创造具体实施只局限于上述这些说明，对于本发明创造 所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做 出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明创造的保护范围。

Claims (26)

1.泛酸在制备用于治疗和/或预防肿瘤的组合物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述泛酸为以下中的任意一种或多种：泛酸的立体异构体、互变异构体、几何异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组合物是药物组合物或食品组合物或保健品组合物。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为实体瘤。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为肝脏肿瘤。
6.肠道细菌代谢物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的组合物中的应用，其特征在于：所述肠道细菌代谢物中含有泛酸。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肠道细菌代谢物是以下中的任意一种或多种：肠道细菌培养上清液；经过基因重组、改造或修饰、减毒、化学处理、物理处理或灭活的肠道细菌培养上清液；和/或肠道细菌裂解物。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肠道细菌包括在生长过程中含有泛酸或分泌泛酸的细菌或其改造物或修饰物。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肠道细菌包括普氏菌(PrevotellaCopri)、阿克曼粘细菌(Akkermansia muciniphila)、脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、真杆菌(Eubacterium)、另枝菌(Alistipes)、梭菌(Clostridium)、瘤胃球菌(Ruminococcus)、世纪双歧杆菌(Bifidobacterium saeculare)、粪便拟杆菌(Bacteroidesstercoris)、假小链双歧杆菌(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、绿化丁酸单胞菌(Butyricimonas virosa)、解脲弯曲杆菌(Campylobacter ureolyticus)、阴沟杆菌(Enterobacter cloacae)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)、可变梭杆菌(Fusobacterium varium)、块状拟杆菌(Bacteroides massiliensis)、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentic)、金甜菊副杆菌(Parabacteroides goldsteinii)、鞘氨醇杆菌(Sphingobacteria)、华德萨特菌(Sutterella wadsworthensis)中的任意一种或多种。
10.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述组合物是药物组合物或食品组合物或保健品组合物。
11.能够分泌含有泛酸的代谢物的肠道细菌在制备用于治疗和/或预防肿瘤的组合物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述代谢物是以下中的任意一种或多种：肠道细菌培养上清液；经过基因重组、改造或修饰、减毒、化学处理、物理处理或灭活的肠道细菌培养上清液；和/或肠道细菌裂解物。
13.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述肠道细菌包括在生长过程中含有泛酸或分泌泛酸的细菌或其改造物或修饰物。
14.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述肠道细菌包括普氏菌、阿克曼粘细菌、脆弱拟杆菌、真杆菌、另枝菌、梭菌、瘤胃球菌、世纪双歧杆菌、粪便拟杆菌、假小链双歧杆菌、绿化丁酸单胞菌、解脲弯曲杆菌、阴沟杆菌、卵形拟杆菌、可变梭杆菌、块状拟杆菌、青春双歧杆菌、金甜菊副杆菌、鞘氨醇杆菌、华德萨特菌中的任意一种或多种。
15.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述组合物是药物组合物或食品组合物或保健品组合物。
16.泛酸在制备用于增强CD8阳性杀伤性T淋巴细胞在肿瘤微环境中积累的组合物中的应用。
17.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，所述泛酸为以下中的任意一种或多种：泛酸的立体异构体、互变异构体、几何异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
18.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，所述组合物是药物组合物或食品组合物或保健品组合物。
19.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为实体瘤。
20.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为肝脏肿瘤。
21.肠道细菌代谢物在制备用于增强CD8阳性杀伤性T淋巴细胞在肿瘤微环境中积累的组合物中的应用，其特征在于：所述肠道细菌代谢物中含有泛酸。
22.能够分泌含有泛酸的代谢物的肠道细菌在制备用于增强CD8阳性杀伤性T淋巴细胞在肿瘤微环境中积累的组合物中的应用。
23.一种用于治疗和/或预防肿瘤的组合物，其特征在于：所述组合物包含泛酸作为活性成分。
24.根据权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述组合物为药物组合物，所述药物组合物包含泛酸及其在药学上可接受的载体。
25.一种用于增强CD8阳性杀伤性T淋巴细胞在肿瘤微环境中积累的组合物，其特征在于：所述组合物包含泛酸作为活性成分。
26.根据权利要求25所述的组合物，其特征在于，所述组合物为药物组合物，所述药物组合物包含泛酸及其在药学上可接受的载体。
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