CN107406521A - 用于在脂肪族羧酸存在下制备酯化纤维素醚的方法 - Google Patents
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Abstract
一种用于制备纤维素醚的酯的方法包括以下步骤：使纤维素醚与二羧酸酐或与二羧酸酐和脂肪族单羧酸酐的组合反应，其中所述酯化是i)在不存在酯化催化剂的情况下，或在每摩尔的纤维素醚的脱水葡萄糖单元不超过0.1摩尔的酯化催化剂存在下，和ii)在脂肪族羧酸存在下进行，其中摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]是至多12/1。
Description
技术领域
本发明涉及用于在脂肪族羧酸存在下制备纤维素醚的酯的改进方法。
背景技术
纤维素醚的酯、其用途以及其制备方法在所属领域中一般是已知的。美国专利第4,226,981号和欧洲专利申请EP 0 219 426公开用于制备纤维素醚的混合酯(如羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS))的方法，所述方法通过在作为酯化催化剂的碱金属羧酸盐和作为反应介质的乙酸存在下用丁二酸酐和乙酸酐使羟丙基甲基纤维素酯化。
国际专利申请WO2014/031447和WO2014/031448公开通过在脂肪族羧酸(如乙酸)存在下，和在碱金属羧酸盐存在下使纤维素醚酯化而制造纤维素醚的酯。WO2014/031447和WO2014/031448分别公开所制造的酯化纤维素醚的重量平均分子量分别取决于酯化方法中所采用的乙酸/纤维素醚和碱金属羧酸盐/纤维素醚的分子比。国际专利申请WO2014/031446公开用于制造酯化纤维素醚的方法，其需要减少量的碱金属羧酸盐和乙酸。
在现有技术中还已知(例如如在国际专利申请WO 2005/115330中公布)HPMCAS适用于提高水溶性不佳的药物的生物利用率。此为极其重要的，因为几乎70％的新颖药物候选物是低水溶性化合物。一般来说，水溶性不佳的药物具有低生物利用率。HPMCAS旨在降低药物的结晶度，从而使药物溶解所必需的活化能减到最小，以及在药物分子周围建立亲水性条件，从而改良药物自身的溶解性以提高其生物利用率，即，摄取后个体对其的体内吸收。
HPMCAS在水性液体中的溶解度由于存在丁二酸酯基(也称为丁二酰基(succinylgroup/succinoyl group))而具有pH依赖性。HPMCAS是已知的用于医药剂型的肠溶性聚合物。在胃部酸性环境中，HPMCAS被质子化并且因此不可溶。HPMCAS在小肠的具有较高pH的环境中经历去质子化并且变得可溶。pH依赖性溶解度取决于酸性官能团的取代度。取决于pH和HPMCAS的中和度的不同类型HPMCAS的溶解时间详细地论述于McGinity,James W.,《用于医药剂型的水性聚合物涂层(Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical DosageForms)》,New York:M.Dekker,1989,第105-113页中。上文所提及的文章《用于医药剂型的水性聚合物涂层》在第112页图16中说明了具有不同的丁二酰基、乙酰基以及甲氧基取代度的若干等级的HPMCAS在纯水和0.1N NaCl中的溶解时间随HPMCAS中和度的变化。取决于HPMCAS以及存在或不存在NaCl，当HPMCAS具有在约0.55与1之间的中和度时，其是可溶的。中和度低于约0.55，则所有HPMCAS等级在纯水和0.1N NaCl中都不可溶。
涂布有酯化纤维素醚(如HPMCAS)的剂型防止药物在胃部酸性环境中失活或降解，或防止药物刺激胃，而且在小肠中释放药物。美国专利第4,365,060号公开了肠溶性胶囊。美国专利第4,226,981号公开了用于制备纤维素醚的混合酯(如HPMCAS)的方法。
美国专利第4,365,060号公开了据称具有极佳肠溶性能的肠溶性胶囊。这些胶囊是由用丁二酸酐和脂肪族单羧酸酐酯化的烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基-烷基纤维素的混合酯制备。所述美国专利公开纤维素衍生物不仅可以通过常规浸渍方法并且还可以通过在高温下在压力下塑性变形，如压缩模制、真空成形、对模成形等而成形为胶囊。所述美国专利陈述，所述肠溶性胶囊具有极佳的柔韧性。然而，因为由热成形所需要的热量引起显著热应力和热降解，或用于热成形薄膜胶囊的模制工艺复杂且昂贵，所以通过塑性变形来形成胶囊通常是不期望的。另一方面，在已知的浸渍方法中，将模制销浸渍于烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基-烷基纤维素的混合酯于有机溶剂中的溶液中。烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基-烷基纤维素的有机溶液还可用于涂布剂型，如片剂。然而，有机溶剂对于医药或营养用途通常是不理想的。此外，有机溶剂的处置增加用于制造胶囊和涂层的工艺的复杂性。
鉴于酯化纤维素醚(如HPMCAS)用于提高水溶性不佳的药物的生物利用率的极大重要性，迫切需要寻找用于制造酯化纤维素醚的改进的、较廉价的方法。如果可发现用于制造酯化纤维素醚的改进的、较廉价的方法那么将是尤其所期望的，其允许在所述方法的至少一些实施例中制造水溶性酯化纤维素醚。
发明内容
出人意料地，已发现酯化纤维素醚可在脂肪族羧酸存在下，但在大体上不存在或甚至完全不存在酯化催化剂(如碱金属羧酸盐)的情况下制造。
因此，本发明的一个方面是用于制备纤维素醚的酯的方法，所述方法包含步骤：使纤维素醚与二羧酸酐或二羧酸酐和脂肪族单羧酸酐的组合反应，其中酯化
i)在不存在酯化催化剂的情况下，或在每摩尔的纤维素醚的脱水葡萄糖单元不超过0.1摩尔的酯化催化剂存在下，和
ii)在脂肪族羧酸存在下进行，其中摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]是至多12/1。
新颖方法导致大体上节省原料和节省后续纯化工艺。在已知酯化方法中使用并且需要在酯化反应之后回收的大量碱金属羧酸盐在本发明的方法中是不需要的。
甚至更出人意料地，已发现通过上文所提及的方法可制造新颖的水溶性酯化纤维素醚。因此，本发明的另一方面是可通过上文所提及的方法制造的酯化纤维素醚。
附图说明
图1是已通过本发明的实例7-实例11制造的酯化纤维素醚在水中的溶液的照片展示。
图2A、3A以及4A是在分别具有21℃、30℃以及55℃的温度的金属销上的胶囊壳的照片展示。
图2B、3B以及4B是在胶囊壳已从浸渍销移出之后，形成于分别具有21℃、30℃以及55℃的温度的金属销上的胶囊壳碎片的照片展示。
图2C、3C以及4C是胶囊壳在0.1N HCl中未溶解碎片的照片展示。胶囊壳碎片是分别在图2B、3B以及4B中展示的胶囊壳的小碎片。
图2D、3D以及4D是其中已置放有图2C、3C以及4C中所展示的胶囊壳的未溶解碎片的pH 6.8的水性缓冲溶液的照片展示；所有胶囊壳碎片均溶解于pH 6.8的水性缓冲溶液中。
具体实施方式
在本发明的方法中用作起始物质的纤维素醚具有纤维素主链，所述纤维素主链具有通过β-1,4糖苷键结合的D-吡喃葡萄糖重复单元，在本发明的上下文中称为脱水葡萄糖单元。纤维素醚优选地是烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素。这意味着在本发明的方法中所采用的纤维素醚中，脱水葡萄糖单元的羟基的至少一部分经烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基与羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基通常是羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基是优选的。典型地，纤维素醚中存在一类或两类羟基烷氧基。优选地，存在单一种类的羟基烷氧基，更优选地羟基丙氧基。烷氧基通常是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基是优选的。
说明性的上文定义的纤维素醚是烷基纤维素，如甲基纤维素、乙基纤维素以及丙基纤维素；羟烷基纤维素，如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素以及羟丁基纤维素；和羟烷基烷基纤维素，如羟乙基甲基纤维素、羟甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素以及羟丁基乙基纤维素；以及具有两个或更多个羟烷基的纤维素醚，如羟乙基羟丙基甲基纤维素。最优选地，纤维素醚是羟烷基甲基纤维素，如羟丙基甲基纤维素。
脱水葡萄糖单元的羟基经羟基烷氧基取代的程度由羟基烷氧基的摩尔取代度MS(羟基烷氧基)表示。MS(羟基烷氧基)是纤维素醚中每个脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基摩尔数的平均数。应了解，在羟基烷基化反应期间，键结到纤维素主链的羟基烷氧基的羟基可进一步通过烷基化试剂(例如甲基化试剂)和/或羟基烷基化试剂醚化。相对于脱水葡萄糖单元的同一碳原子位置的多个连续羟基烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价键结，每个侧链作为整体形成纤维素主链的羟基烷氧基取代基。
因此，在MS(羟基烷氧基)的情况下在提到羟基烷氧基时，术语“羟基烷氧基”必须解释为羟基烷氧基取代基的构成单元，所述取代基包含单个羟基烷氧基或如上文所概述的侧链，其中两个或更多个羟基烷氧基单元通过醚键结而彼此共价键结。在这一定义内，羟基烷氧基取代基的末端羟基是否进一步烷基化(例如甲基化)并不重要；针对测定MS(羟基烷氧基)包括烷基化的和未烷基化的羟基烷氧基取代基。在本发明的方法中采用的纤维素醚一般具有0.05到1.00、优选地0.08到0.90、更优选地0.12到0.70、最优选地0.15到0.60并且尤其0.20到0.40范围内的羟基烷氧基摩尔取代度。
每个脱水葡萄糖单元经烷氧基(如甲氧基)取代的羟基的平均数称为烷氧基的取代度，DS(烷氧基)。在上文给出的DS的定义中，术语“经烷氧基取代的羟基”在本发明内解释为不仅包括直接键结到纤维素主链的碳原子的烷基化羟基，而且包括键结到纤维素主链的羟基烷氧基取代基的烷基化羟基。根据本发明的纤维素醚一般具有1.0到2.5、优选地1.1到2.4、更优选地1.2到2.2最优选地1.6到2.05并且尤其1.7到2.05范围内的DS(烷氧基)。
烷氧基的取代度和羟基烷氧基的摩尔取代度可通过用碘化氢蔡塞尔裂解(Zeiselcleavage)纤维素醚和后续定量气相色谱分析来测定(G.Bartelmus和R.Ketterer,《分析化学(Z.Anal.Chem.)》,286(1977)161-190)。最优选地，用于本发明的方法中的纤维素醚是具有上文针对DS(烷氧基)指示的范围内的DS(甲氧基)和上文针对MS(羟基烷氧基)指示的范围内的MS(羟基丙氧基)的羟丙基甲基纤维素。
在本发明的方法中用作起始物质的纤维素醚一般具有至多200mPa·s、优选地至多100mPa·s、更优选地至多50mPa·s并且最优选地至多5mPa·s的粘度，根据ASTM D2363-79(2006年再次核准)在20℃下以2重量％水溶液测量。一般来说其粘度是至少1.2mPa.s、通常至少1.8mPa.s、甚至更通常至少2.4mPa.s、并且最通常至少2.8mPa.s，在20℃下以2重量％水溶液测量。此类粘度的纤维素醚可通过使较高粘度的纤维素醚进行部分解聚合方法获得。部分解聚合方法在所属领域中众所周知并且描述于例如欧洲专利申请EP 1,141,029；EP 210,917；EP 1,423,433；以及美国专利第4,316,982号中。替代地，在制造纤维素醚期间例如通过氧或氧化剂的存在可实现部分解聚合。
纤维素醚与(i)二羧酸酐或(ii)更优选地脂肪族单羧酸酐与二羧酸酐的组合反应。优选的脂肪族单羧酸酐选自乙酸酐、丁酸酐以及丙酸酐组成的组。优选的二羧酸酐是丁二酸酐。优选的二羧酸酐可单独使用，或优选的脂肪族单羧酸酐可与优选的二羧酸酐组合使用。更优选，纤维素醚用丁二酸酐以及脂肪族单羧酸酐酯化，所述脂肪族单羧酸酐选自乙酸酐、丁酸酐以及丙酸酐组成的组。如果脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐用于使纤维素醚酯化，那么两种酸酐可同时或依序分别引入到反应容器中。最优选地，羟丙基甲基纤维素与丁二酸酐和乙酸酐反应以制造羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯。
脂肪族单羧酸的酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比一般是0.1/1或更大，优选地0.3/1或更大，并且更优选地0.5/1或更大。脂肪族单羧酸的酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比一般是17/1或更小、优选地10/1或更小、更优选地7/1或更小、最优选地4/1或更小并且尤其3.5/1或更小。
二羧酸的酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比一般是0.01/1或更大、优选地0.05/1或更大、更优选地0.1/1或更大、最优选地0.2/1或更大并且尤其优选地0.3/1或更大。二羧酸的酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比一般是3.2/1或更小、优选地2.5/1或更小、更优选地1.5/1或更小、最优选地1.2/1或更小并且尤其0.7/1或更小
本发明的方法中所采用的纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔数可从用作起始物质的纤维素醚的重量，通过由DS(烷氧基)和MS(羟基烷氧基)计算经取代的脱水葡萄糖单元的平均分子量来确定。
在已知酯化方法中，纤维素醚与脂肪族单羧酸酐和/或二羧酸酐在大量酯化催化剂，通常碱金属羧酸盐(如乙酸钠或乙酸钾)存在下反应。与已知方法相反，本发明的方法在不存在酯化催化剂的情况下进行，或在每摩尔的纤维素醚的脱水葡萄糖单元，不超过0.1摩尔、优选地不超过0.05摩尔、更优选地不超过0.02摩尔并且最优选地不超过0.01摩尔的酯化催化剂(如碱金属羧酸盐)存在下进行。最优选地，本发明的方法在不存在酯化催化剂的情况下进行。出人意料地并且与现有技术的教示相反，纤维素醚可在脂肪族羧酸存在下，但在大体上不存在或甚至完全不存在酯化催化剂(如碱金属羧酸盐)的情况下酯化。新颖方法导致大体上节省原料和节省后续纯化工艺。在已知酯化方法中使用并且需要在酯化反应之后回收的大量碱金属羧酸盐在本发明的方法中是不需要的。此外，可改进利用现有反应器容量，这是因为通过在大体上不存在或甚至完全不存在酯化催化剂的情况下进行酯化反应使得反应器对纤维素醚、二羧酸酐以及脂肪族单羧酸酐的较高负载变为可能。甚至更出人意料地，已发现在本发明的至少一些实施例中可制造水溶性酯化纤维素醚，如通过实例证实。
纤维素醚的酯化在作为反应稀释剂的脂肪族羧酸(如乙酸、丙酸或丁酸)中进行。反应稀释剂可包含在室温下为液体并且不与纤维素醚反应的少量其它溶剂或稀释剂，如芳香族或脂肪族溶剂，如苯、甲苯、1,4-二噁烷或四氢呋喃；或卤代C1-C3衍生物，如二氯甲烷或二氯甲基醚，但脂肪族羧酸的量以反应稀释剂的总重量计一般应超过50％、优选地至少75％并且更优选地至少90％。最优选地，反应稀释剂由脂肪族羧酸组成。摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]是至多12/1，一般至多10/1，并且优选地至多9.0/1。在本发明的一些实施例中还可使用较低比率，如至多7.0/1，甚至仅至多4.0/1，或甚至至多2.0/1，其使得使用作为反应稀释剂所需的脂肪族羧酸的量最佳化。摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]一般是至少0.7/1、优选地至少1.2/1、更优选地至少1.5/1并且最优选地至少3.0/1。当摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]是[2.0/1]到[9.0/1]并且尤其[3.0/1]到[9.0/1]时，可获得在水中形成极透明溶液的酯化纤维素醚，如下文进一步描述。酯化的反应温度一般是60℃到110℃，优选地70℃到100℃。酯化反应通常在2到25小时内、更通常2到8小时内完成。在酯化反应完成之后，反应产物可以已知方式从反应混合物沉淀，例如通过使反应混合物与大量的水接触，如美国专利第4,226,981号、国际专利申请WO 2005/115330或欧洲专利申请EP 0 219 426中所描述。在本发明的一个优选实施例中，反应产物如国际专利申请PCT/US13/030394(公开为WO2013/148154)中所描述从反应混合物沉淀，产生呈粉末形式的酯化纤维素醚。
通过本发明的方法制造酯化纤维素醚，其包含式-C(O)-R-COOH的基团，其中R是二价烃基，如-C(O)-CH2-CH2-COOH；和任选地脂肪族单价酰基，如乙酰基、丙酰基或丁酰基(如正丁酰基或异丁酰基)。酯化纤维素醚的特定实例是羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)、羟丙基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPCAS)、羟丁基甲基纤维素丙酸酯丁二酸酯(HBMCPrS)、羟乙基羟丙基纤维素丙酸酯丁二酸酯(HEHPCPrS)或甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(MCAS)。羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)是最优选的酯化纤维素醚。
根据本发明的方法制造的酯化纤维素醚一般具有0或至少0.05、优选地至少0.10并且更优选地至少0.25的脂肪族单价酰基(如乙酰基、丙酰基或丁酰基)的取代度。酯化纤维素醚一般具有至多1.5、优选地至多1.0并且更优选地至多0.6的脂肪族单价酰基的取代度。本发明的酯化纤维素醚一般具有至少0.01、优选地至少0.05并且最优选地至少0.10的式-C(O)-R-COOH的基团(如丁二酰基)的取代度。酯化纤维素醚一般具有至多1.3、优选地至多0.8并且更优选地至多0.5的式-C(O)-R-COOH的基团的取代度。
总的酯取代度一般是至少0.05、优选地至少0.10、更优选地至少0.20并且最优选地至少0.25。总的酯取代度一般不超过1.5、优选地不超过1.2、更优选地不超过0.90并且最优选地不超过0.70。
乙酸酯基和丁二酸酯基的含量根据“羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯,《美国药典和国家处方集(United States Pharmacopia and National Formulary)》,NF 29,第1548-1550页”测定。报导值针对挥发物进行了校正(如在上文HPMCAS专论中的章节“干燥失重(loss on drying)”中所描述测定)。所述方法可以类似方式用以测定丙酰基、丁酰基以及其它酯基的含量。酯化纤维素醚中醚基的含量以如对于“羟丙甲纤维素”,《美国药典和国家处方集》,USP 35,第3467-3469页所述相同的方式测定。根据下式，将通过以上分析获得的醚基和酯基的含量转化为个别取代基的DS值和MS值。所述式可以类似方式用于确定其它纤维素醚酯的取代基的DS和MS。
M(甲氧基)＝M(OCH3)＝31.03Da M(HPO)＝M(OCH2CH(OH)CH3)＝75.09Da
M(乙酰基)＝M(COCH3)M(丁二酰基)＝M(COC2H4COOH)＝101.08Da
＝43.04Da
M(AGU)＝162.14Da M(OH)＝17.008Da M(H)＝1.008Da
按照惯例，重量％是以纤维素重复单元(包括所有取代基)的总重量计的平均重量％。甲氧基的含量基于甲氧基(即-OCH3)的质量报导。羟基烷氧基的含量基于羟基烷氧基(即-O-亚烷基-OH)的质量报导；如羟基丙氧基(即-O-CH2CH(CH3)-OH)。脂肪族单价酰基的含量基于-C(O)-R1的质量报导，其中R1是单价脂肪族基团，如乙酰基(-C(O)-CH3)。式-C(O)-R-COOH基团的含量基于此基团的质量(如丁二酰基(即-C(O)-CH2-CH2-COOH)的质量)报导。
通过本发明的方法制造的酯化纤维素醚一般具有至多500,000道尔顿(Dalton)、优选地至多250,000道尔顿、更优选地至多200,000道尔顿、最优选地至多150,000道尔顿并且尤其至多100,000道尔顿的重量平均分子量Mw。
一般来说，其具有至少10,000道尔顿、优选地至少12,000道尔顿、更优选地至少15,000道尔顿、最优选地至少20,000道尔顿并且尤其至少30,000道尔顿的重量平均分子量Mw。
本发明的酯化纤维素醚一般具有至少1.2、通常至少1.3并且通常至少1.5的多分散性Mw/Mn，即，重量平均分子量Mw与数量平均分子量Mn的比率。此外，本发明的酯化纤维素醚一般具有至多4.1、优选地至多3.9并且最优选地至多3.7的多分散性。
Mw和Mn是根据《医药和生物医学分析(Pharmaceutical and BiomedicalAnalysis)》,56(2011)743，使用40体积份的乙腈与60体积份的含有50mM NaH2PO4和0.1MNaNO3的水性缓冲液的混合物作为流动相来测量。将流动相调到pH 8.0。Mw和Mn的测量更详细地描述于实例中。
出人意料地是，在本发明的方法的至少一些实施例中，制造出酯化纤维素醚，其在2℃下可以溶解为于水中至少2.0重量％的溶液，优选地至少3.0重量％的溶液并且更优选地至少5.0重量％的溶液。一般来说，这些酯化纤维素醚在2℃温度下可以溶解为于水中至多20重量％的溶液或在最优选实施例甚至至多30重量％的溶液。如本文所用，术语“在2℃下在水中x重量％的溶液”意思是在2℃下x g的酯化纤维素醚可溶于(100-x)g的水中。
当如在实例部分中所描述测定水溶性时，在本发明的方法的至少一些实施例中制造出酯化纤维素醚，其具有以下溶解度特性：在2℃下至少80wt.％、通常至少85wt.％、更通常至少90wt.％并且在大多数情况下至少95wt.％的酯化纤维素醚可溶于2.5重量份的酯化纤维素醚与97.5重量份的水的混合物中。通常，还在2℃下在5或10重量份的酯化纤维素醚与95或90重量份的水的混合物中，或甚至在2℃下在20重量份的酯化纤维素醚与80重量份的水的混合物中观测到此溶解度程度。
酯化纤维素醚即使呈其主要或大体上质子化形式时也具有这些出人意料的溶解度，即当基团-C(O)-R-COOH的中和度不超过0.4、优选地不超过0.3、更优选地不超过0.2、最优选地不超过0.1、并且尤其不超过0.05或甚至不超过0.01时。中和度可甚至基本上是零或仅略微高于零，例如至多10-3或甚至仅至多10-4。如本文所用的术语“中和度”定义去质子化羧酸基团相较于去质子化和质子化羧酸基团的总和的比率，即
中和度＝[-C(O)-R-COOˉ]/[-C(O)-R-COOˉ+-C(O)-R-COOH]。
现将在以下实例中详细地描述本发明的一些实施例。
实例
除非另外提及，否则所有份数和百分比都以重量计。在实例中，使用以下测试程序。
醚基和酯基的含量
酯化纤维素醚中醚基的含量以如对于“羟丙甲纤维素”,《美国药典和国家处方集》,USP 35,第3467-3469页所述相同的方式测定。
用乙酰基(-CO-CH3)进行的酯取代和用丁二酰基(-CO-CH2-CH2-COOH)进行的酯取代根据羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯,《美国药典和国家处方集》,NF 29,第1548-1550页”测定。将酯取代的报导值针对挥发物进行校正(如在上文HPMCAS专论中的章节“干燥失重”中所描述测定)。
测定Mw和Mn
除非另外说明，否则Mw和Mn根据《医药和生物医学分析杂志》56(2011)743测量。流动相是40体积份乙腈与60体积份含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3的水性缓冲液的混合物。将流动相调整到pH 8.0。通过0.45μm孔径的针筒过滤器将纤维素醚酯溶液过滤到HPLC小瓶中。测量Mw和Mn的精确细节在国际专利申请第WO 2014/137777号中公开，在“实例(Examples)”部分中标题“测定Mw、Mn以及Mz(Determination of Mw,Mn and Mz)”下。在本发明的所有实例中，回收率是至少96％。在比较实例中回收率是至少89％。
水溶性
定性测定：2wt.％的HPMCAS与水的混合物通过在0.5℃下在剧烈搅拌下混合2.0gHPMCAS(以其干重计)和98.0g水16小时来制备。随后使HPMCAS与水的混合物的温度升高到5℃。酯化纤维素醚的水溶性通过目视检查测定。确定HPMCAS在2％下在5℃下是否为水溶性如下进行。“2％下水溶性-是”意思是根据上文程序获得不含沉降物的溶液。“2％下水溶性-否”意思是当根据上文的程序混合2.0g HPMCAS(以其干重计)和98.0g水时，至少大部分的HPMCAS保持未溶解并且形成沉降物。“2％下水溶性-部分”意思是当根据上文的程序混合2.0g HPMCAS(以其干重计)和98.0g水时，仅小部分的HPMCAS保持未溶解并且形成沉降物。
定量测定：2.5重量份的HPMCAS(以其干重计)添加到97.5重量份的2℃温度的去离子水，随后在2℃下搅拌6小时，并且在2℃下存储16h。将称量量的此混合物转移到称重的离心小瓶；混合物的转移重量记为M1，以g为单位。HPMCAS的转移重量[M2]计算为(以g为单位的混合物的转移重量/100g*2.5g)。混合物在2℃下以5000rpm(2823xg，来自赛默科技(Thermo Scientific)的Biofuge Stratos离心机)离心60min。在离心之后，从液相移出等分试样并且转移到干燥的称重小瓶。转移的等分试样的重量记录为M3，以g为单位。等分试样在105℃下干燥12h。在干燥之后称量HPMCAS的剩余g数并且记录为M4，以g为单位。
下文表2中的术语“在2.5％下的水溶性％”表示实际溶解于2.5重量份的HPMCAS与97.5重量份的去离子水的混合物中HPMCAS的百分比。其计算为(M4/M2)*(M1/M3)*100)，此对应于(液体等分试样中HPMCAS的g数/转移到离心小瓶的HPMCAS的g数)*(转移到离心小瓶的混合物的g数/离心之后液体等分试样的g数)。
羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)的粘度
HPMCAS在0.43wt.％水性NaOH中的2.0重量％溶液如“羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯,《美国药典和国家处方集》,NF 29,第1548-1550页”中所描述制备。根据DIN 51562-1:1999-01(1999年1月)进行厄布洛德(Ubbelohde)粘度测量。测量在20℃下进行。HPMCAS在0.43wt.％水性NaOH中的2.0重量％溶液针对那些已测量此性质的实例和比较实例在下文表2中列为“NaOH中的2.0％粘度。
HPMCAS在丙酮中的10wt％溶液通过在室温下在剧烈搅拌下混合10.0g HPMCAS(以其干重计)和90.0g丙酮来制备。混合物在辊式混合器上辊压约24小时。溶液使用可购自德国贺利氏控股(Heraeus Holding GmbH)的Megafuge 1.0离心机以2000rpm离心3分钟。根据DIN 51562-1:1999-01(1999年1月)进行厄布洛德粘度测量。测量在20℃下进行。
制造实例1-实例27的HPMCAS
丁二酸酐和乙酸酐在70℃下溶解于冰醋酸中。随后在搅拌下添加羟丙基甲基纤维素(HPMC，无水)。量列于下文表1中。HPMC的量以干质计算。无乙酸钠的量添加。
HPMC具有如下文表2中列出的甲氧基取代度(DSM)和羟基丙氧基取代度(MSHP)和3.0mPa.s的粘度，根据ASTM D2363-79(2006年再次核准)在20℃下以在水中的2％溶液测量。HPMC的重量平均分子量是约20,000道尔顿。HPMC可以美多秀(Methocel)E3LV优质纤维素醚购自陶氏化学公司(The Dow Chemical Company)。
随后将反应混合物加热到至多下文表1中列出的反应温度。期间允许混合物反应的反应时间也在下文表1中列出。随后通过添加1-2L的21℃温度的水沉淀粗产物。随后通过过滤使沉淀的产物从混合物分离，并且用具有下文表1中列出的温度的水洗涤若干次。产物随后通过过滤分离并在55℃下干燥隔夜。
针对实例23将沉淀的反应物质分成两半。第一半用21℃温度的水洗涤(实例23)。第二半用95℃温度的水洗涤(实例23A)。
制造比较实例A-比较实例E的HPMCAS
比较实例A-比较实例E如对于实例1-实例27所描述制造，但乙酸钠以下文表1中列出的量与其它反应物混合。比较实例A-比较实例E是出于比较目的，但未在现有技术中描述。
实例1-实例27和比较实例A-比较实例E的HPMCAS的性质列于下文表2中。在表2中，缩写具有以下含义：
DSM＝DS(甲氧基)：甲氧基取代度；
MSHP＝MS(羟基丙氧基)：羟基丙氧基的摩尔取代度；
DSAc：乙酰基的取代度；
DSs：丁二酰基的取代度。
表1
*以干质计算
表2
n.m.：未测量*极透明溶液part.：部分
一方面实例1-实例27与另一方面比较实例A-比较实例E之间的比较说明当在脂肪族羧酸存在下但在不存在酯化催化剂(如碱金属羧酸盐)的情况下进行酯化时，可制造纤维素醚的水溶性酯。实例1-实例27的酯化纤维素醚分别在5℃温度下(用于水溶性的定性测定)或在2℃温度下(用于水溶性的定量测定)以2.0wt％或更大的浓度溶解于水中。与其相反，比较实例A-比较实例E的酯化纤维素醚在5℃或2℃温度下不能以2.0wt％浓度溶解于水中。在所有比较实例A-比较实例E中大部分的2wt％HPMCAS在水中保持未溶解并且形成沉降物。
当摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]是[2.0/1]到[9.0/1]并且尤其[3.0/1]到[9.0/1]时，可获得在水中形成极透明溶液的酯化纤维素醚。在实例1、实例3、实例4以及实例6-实例10中，与在实例5和实例11中相比在类似的分子量Mw下获得更透明溶液。图1表示实例7-实例11的酯化纤维素醚在水中的2wt.％溶液的照片。
由实例15的水溶性HPMCAS制备胶囊
9.0wt％的实例15的水溶性HPMCAS的水溶液通过在2℃温度下将HPMCAS溶解于去离子水中来制备。以HPMCAS的重量计以33wt％的量添加柠檬酸三乙酯作为塑化剂。通过将温度分别为21℃、30℃以及55℃的金属销浸渍于温度为8℃的HPMCAS溶液中制造胶囊壳。然后将销从水性HPMCAS溶液取出并且在模塑销上形成膜。在这些温度中的每一个下在销上形成具有良好品质的胶囊壳。图2A、3A以及4A是在分别具有21℃、30℃以及55℃的温度的金属销上的胶囊壳的照片展示。在具有室温(21℃)的销上形成的胶囊壳在室温下干燥，在具有30℃温度的销上形成的胶囊壳在30℃下干燥，并且在具有55℃温度的销上形成的胶囊壳在55℃下干燥。图2B、3B以及4B是在胶囊壳已从浸渍销移出之后，形成于分别具有21℃、30℃以及55℃的温度的金属销上的胶囊壳碎片的照片展示。
为测试胶囊壳在胃的酸性环境下的溶解性，将胶囊壳打碎成碎片并且浸入0.1NHCl中。胶囊碎片在21℃温度下保持在HCl中12h。在这12小时期间胶囊碎片未溶解在0.1NHCl中。在这整个12小时期间可通过无保护的肉眼在0.1N HCl中看见胶囊碎片。图2C、3C以及4C是胶囊壳在0.1N HCl中未溶解碎片的照片展示。胶囊壳碎片是分别在图2B、3B以及4B中展示的胶囊壳的小碎片。
为测试胶囊壳在中性环境下的溶解性，从胶囊碎片倒出0.1N HCl并且将胶囊碎片放入pH 6.8的McIlvaine缓冲溶液中(含有单磷酸二钠和柠檬酸)。在约60分钟之后胶囊壳的所有碎片完全溶解于pH 6.8的缓冲液中，留下透明溶液。图2D、3D以及4D是其中已置放有图2C、3C以及4C中所展示的胶囊壳的未溶解碎片的pH 6.8的McIlvaine缓冲溶液的照片展示；所有胶囊壳碎片均溶解于pH 6.8的McIlvaine缓冲溶液中。
由实例23的水溶性HPMCAS制备胶囊
7.5wt％的实例23的水溶性HPMCAS的水溶液通过在2℃温度下将HPMCAS溶解于去离子水中来制备。以HPMCAS的重量计以20wt％的量添加柠檬酸三乙酯作为塑化剂。通过将80℃温度的金属销浸渍于10℃温度的HPMCAS溶液中制造胶囊壳。在销上形成的胶囊壳在80℃下干燥。制备的胶囊壳与由实例15的HPMCAS制备的胶囊具有相同外观，并且在0.1N HCl和pH 6.8的水性缓冲溶液中展示相同溶解性特性。
Claims (15)
1.一种用于制备纤维素醚的酯的方法，所述方法包括以下步骤：使纤维素醚与二羧酸酐或与二羧酸酐和脂肪族单羧酸酐的组合反应，其中所述酯化是
i)在不存在酯化催化剂的情况下，或在每摩尔的纤维素醚的脱水葡萄糖单元不超过0.1摩尔的酯化催化剂存在下，和
ii)在脂肪族羧酸存在下进行，其中摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]是至多12/1。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]是[0.7/1]到[9.0/1]。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]是[3.0/1]到[9.0/1]。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述酯化是在不存在酯化催化剂的情况下，或在每摩尔的纤维素醚的脱水葡萄糖单元不超过0.02摩尔的酯化催化剂存在下进行。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述酯化催化剂是碱金属羧酸盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述酯化是在不存在酯化催化剂的情况下进行。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中根据ASTM D2363-79(2006年再次核准)在20℃下以在水中2重量％的溶液测量，所述纤维素醚的粘度是1.2到200mPa·s。
8.根据权利要求7所述的方法，其中根据ASTM D2363-79(2006年再次核准)在20℃下以在水中2重量％的溶液测量，所述纤维素醚的粘度是2.4到5mPa·s。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述纤维素醚是烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述纤维素醚与a)丁二酸酐以及b)选自由乙酸酐、丁酸酐和丙酸酐组成的组的脂肪族单羧酸酐反应。
12.根据权利要求11所述的方法，其中使羟丙基甲基纤维素与丁二酸酐和乙酸酐反应以制造羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述脂肪族单羧酸酐与所述纤维素醚的所述脱水葡萄糖单元之间的摩尔比是0.1/1到7/1。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述二羧酸酐与所述纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比是0.1/1到3.2/1。
15.一种通过根据权利要求1至14中任一项所述的方法可产生的酯化纤维素醚。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102702363A (zh) * | 2012-06-01 | 2012-10-03 | 华南理工大学 | 新型溶剂体系下醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的制备方法 |
| WO2014031418A1 (en) * | 2012-08-24 | 2014-02-27 | Dow Global Technologies Llc | Partially cross-linked esterified cellulose ethers |
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| CN104245741A (zh) * | 2012-03-27 | 2014-12-24 | 陶氏环球技术有限责任公司 | 一种制备纤维素醚的酯的方法 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4226981A (en) | 1977-09-28 | 1980-10-07 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Ether-ester derivatives of cellulose and their applications |
| DE2917104A1 (de) | 1979-04-27 | 1980-11-06 | Hoechst Ag | Verfahren zur viskositaetserniedrigung von celluloseethern durch ozon und seine verwendung |
| US4365060A (en) | 1979-04-28 | 1982-12-21 | Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. | Enterosoluble capsules |
| JPS572218A (en) * | 1980-06-05 | 1982-01-07 | Shionogi & Co Ltd | Capsule agent for rectal administration |
| JPS5763301A (en) * | 1980-10-06 | 1982-04-16 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Cellulose ether acidic succinoyl and acidic phthaloyl mixed ester |
| JPS6225101A (ja) | 1985-07-24 | 1987-02-03 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 低重合度セルロ−スエ−テルの製造方法 |
| JPS6281402A (ja) | 1985-10-07 | 1987-04-14 | Shin Etsu Chem Co Ltd | セルロ−スエ−テル酸性ジカルボン酸エステルの製造方法 |
| US6261218B1 (en) | 1998-12-01 | 2001-07-17 | The Dow Chemical Company | Process and apparatus for making low molecular weight cellulose ethers |
| DE10141680B4 (de) | 2001-08-25 | 2004-02-26 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung niederviskoser Celluloseether durch sauer-oxidativen Abbau von gemahlenen und getrockneten Celluloseethern |
| DE602005010074D1 (de) | 2004-05-28 | 2008-11-13 | Pfizer Prod Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen mit verbesserter leistung enthaltend ein hpmca polymer |
| JP5596552B2 (ja) * | 2007-11-09 | 2014-09-24 | ユニオン カーバイド ケミカルズ アンド プラスティックス テクノロジー エルエルシー | 極低粘度セルロースエーテルの製造方法および製品 |
| CN103153343B (zh) * | 2010-06-14 | 2015-02-11 | 陶氏环球技术有限责任公司 | 具有提高的醋酸酯和琥珀酸酯取代的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯 |
| US9320799B2 (en) * | 2012-04-11 | 2016-04-26 | Dow Global Technologies Llc | Esterified cellulose ethers having a specific substituent distribution |
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| MX2015002430A (es) * | 2012-08-24 | 2015-06-22 | Dow Global Technologies Llc | Acetato-succinatos de hidroxialquilmetilcelulosa. |
| BR112015002056A2 (pt) * | 2012-08-24 | 2017-07-04 | Dow Global Technologies Llc | éter de celulose esterificado, composição, dispersão sólida, processo para produzir a dispersão sólida, forma de dosagem e invólucro de cápsula |
| CN105025887B (zh) * | 2013-03-07 | 2017-07-28 | 陶氏环球技术有限责任公司 | 新颖极低粘度酯化纤维素醚 |
| EP2964679B1 (en) * | 2013-03-07 | 2018-04-04 | Dow Global Technologies LLC | Novel esterified cellulose ethers of low viscosity and high molecular weight |
| CN105899542B (zh) * | 2013-03-07 | 2018-08-03 | 陶氏环球技术有限责任公司 | 新颖低粘度酯化纤维素醚 |
| WO2014137779A1 (en) * | 2013-03-07 | 2014-09-12 | Dow Global Technologies Llc | Novel esterified cellulose ethers of very high molecular weight |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104245741A (zh) * | 2012-03-27 | 2014-12-24 | 陶氏环球技术有限责任公司 | 一种制备纤维素醚的酯的方法 |
| CN102702363A (zh) * | 2012-06-01 | 2012-10-03 | 华南理工大学 | 新型溶剂体系下醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的制备方法 |
| WO2014031418A1 (en) * | 2012-08-24 | 2014-02-27 | Dow Global Technologies Llc | Partially cross-linked esterified cellulose ethers |
| WO2014031446A1 (en) * | 2012-08-24 | 2014-02-27 | Dow Global Technologies Llc | Process of preparing an esterified cellulose ether in the presence of an alkali metal carboxylate and an aliphatic carboxylic acid |
| WO2014031447A1 (en) * | 2012-08-24 | 2014-02-27 | Dow Global Technologies Llc | Process for preparing an ester of a cellulose ether in the presence of an aliphatic carboxylic acid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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