JP2018507305A - 脂肪族カルボン酸の存在下でエステル化セルロースエーテルを調製するためのプロセス - Google Patents
脂肪族カルボン酸の存在下でエステル化セルロースエーテルを調製するためのプロセス Download PDFInfo
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Abstract
Description
i)エステル化触媒の非存在下、または1モルのセルロースエーテルの無水グルコース単位当たり0.1モル以下のエステル化触媒の存在下で、かつ
ii)脂肪族カルボン酸の存在下で実施され、モル比[脂肪族カルボン酸/セルロースエーテルの無水グルコース単位]が最大12/1である、プロセスである。
中和度=[−C(O)−R−COO−]/[−C(O)−R−COO−+−C(O)−R−COOH]。
エステル化セルロースエーテル中のエーテル基の含有量は、「Hypromellose」、United States Pharmacopeia and National Formulary,USP 35,pp.3467−3469に関して記載されるものと同じ様式で決定する。
特に指定のない限り、Mw及びMnを、Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56(2011)743に従って測定する。移動相は、40容量部のアセトニトリルと、50mMのNaH2PO4及び0.1MのNaNO3を含有する60容量部の水性緩衝液との混合物を混合とした。移動相を8.0のpHに調整した。セルロースエーテルエステルの溶液を細孔径0.45μmのシリンジフィルターを通して、HPLCバイアル中に濾過した。Mw及びMnを測定する正確な詳細は、表題「Mw、Mn、及びMzの決定」下の「実施例」の節の国際特許出願第WO2014/137777号に開示される。本発明の全ての実施例において、回収率は、少なくとも96%であった。比較実施例において、回収率は、少なくとも89%であった。
定性決定:HPMCAS及び水の2重量パーセントの混合物を、激しい撹拌下、0.5℃で16時間、2.0gのHPMCASをその乾燥重量に基づいて98.0gの水と混合することによって調製した。HPMCAS及び水の混合物の温度を、その後、5℃に上昇させた。エステル化セルロースエーテルの水溶性を、目視検査によって決定した。HPMCASが、5℃の2%の水溶性であったか否かの決定を、以下の通り行った。「2%の水溶性−はい」は、沈降物を有さない溶液を、上の手順に従って得たことを意味する。「2%の水溶性−いいえ」は、少なくともHPMCASの著しい部分が、溶解されていないままであり、上の手順に従って、2.0gのHPMCASをその乾燥重量に基づいて98.0gの水と混合するときに、沈降物を形成したことを意味する。「2%の水溶性−部分的」は、HPMCASの小さい部分のみが、溶解されていないままであり、上の手順に従って、2.0gのHPMCASをその乾燥重量に基づいて98.0gの水と混合するときに、沈降物を形成したことを意味する。
(液体の一定分量におけるHPMCASのg/遠心分離バイアルに移されるHPMCASのg)*(遠心分離バイアルに移される混合物のg/遠心分離後の液体の一定分量のg)に対応する。
0.43重量%の水性NaOH中のHPMCASの2.0重量%の溶液を、「Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp.1548−1550」に記載されるように調製した。DIN 51562−1:1999−01(1999年1月)に従ってウベローデ粘度測定を実行した。測定を20℃で行った。0.43重量%の水性NaOH中のHPMCASの2.0重量%の溶液を、この特性が測定されたそれらの実施例及び比較実施例のNaOH中の「2.0%の粘度として以下の表2に列挙する。
無水コハク酸及び酢酸無水物を、氷酢酸中、70℃で溶解した。その後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC、無水)を撹拌下で添加した。量を以下の表1に列挙する。HPMCの量を、乾燥ベースで計算する。酢酸ナトリウムは添加しなかった。
酢酸ナトリウムを、以下の表1に列挙される量でその他の反応物と混合したことを除いて、比較実施例A〜Eを、実施例1〜27で記載されるように生成した。比較実施例A〜Eは比較目的であるが、先行技術において記載されなかった。
DSM=DS(メトキシル):メトキシル基による置換度
MSHP=MS(ヒドロキシプロポキシル):ヒドロキシプロポキシル基によるモル置換
DSAc:アセチル基の置換度
DOSs:サクシノイル基の置換度。
実施例15の9.0重量%の水溶性HPMCASの水性溶液を、2℃の温度の脱イオン化水中でHPMCASを溶解することによって調製した。トリエチルシトレートを、HPMCASの重量に基づいて、33重量%の量で可塑剤として添加した。カプセルシェルを、21℃、30℃、及び55℃のそれぞれの温度を有する金属ピンを、8℃の温度を有するHPMCAS溶液に浸漬することによって生成した。ピンを、その後、水性HPMCAS溶液から取り除き、膜を成形ピン上に形成した。良好な品質のカプセルシェルを、これらの温度の各々でピン上に形成した。図2A、3A、及び4Aは、21℃、30℃、及び55℃の温度をそれぞれ有する金属ピン上のカプセルシェルの写真描写である。室温(21℃)を有するピン上に形成されたカプセルシェルを、室温で乾燥させ、30℃の温度を有するピン上に形成されたカプセルシェルを、30℃で乾燥させ、55℃の温度を有するピン上に形成されたカプセルシェルを、55℃で乾燥させた。図2B、3B、及び4Bは、カプセルシェルが浸漬ピンから除去された後、21℃、30℃、及び55℃の温度をそれぞれ有する金属ピン上に形成されたカプセルシェルの断片の写真描写である。
実施例23の7.5重量%の水溶性HPMCASの水性溶液を、2℃の温度の脱イオン化水中でHPMCASを溶解することによって調製した。トリエチルシトレートを、HPMCASの重量に基づいて、20重量%の量で可塑剤として添加した。カプセルシェルを、80℃の温度を有する金属ピンを、10℃の温度を有するHPMCAS溶液に浸漬することによって生成した。ピン上に形成されたカプセルシェルを80℃で乾燥させた。調製したカプセルシェルは、実施例15のHPMCASから調製されたカプセルと同じ外見を有し、0.1NのHCl中及びpH6.8の水性緩衝溶液中で同じ可溶性特性を示した。
Claims (15)
- セルロースエーテルのエステルを調製するためのプロセスであって、
セルロースエーテルを、ジカルボン酸無水物と、またはジカルボン酸無水物及び脂肪族モノカルボン酸無水物の組み合わせと反応させるステップを含み、前記エステル化が、
i)エステル化触媒の非存在下、または1モルのセルロースエーテルの無水グルコース単位当たり0.1モル以下のエステル化触媒の存在下で、かつ
ii)脂肪族カルボン酸の存在下で実施され、モル比[脂肪族カルボン酸/セルロースエーテルの無水グルコース単位]が最大12/1である、プロセス。 - 前記モル比[脂肪族カルボン酸/セルロースエーテルの無水グルコース単位]が、[0.7/1]〜[9.0/1]である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記モル比[脂肪族カルボン酸/セルロースエーテルの無水グルコース単位]が、[3.0/1]〜[9.0/1]である、請求項2に記載のプロセス。
- 前記エステル化が、エステル化触媒の非存在下、または1モルのセルロースエーテルの無水グルコース単位当たり0.02モル以下のエステル化触媒の存在下で実施される、請求項1〜3のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記エステル化触媒が、カルボン酸アルカリ金属である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記エステル化が、エステル化触媒の非存在下で実施される、請求項1〜5のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記セルロースエーテルが、ASTM D2363−79(2006年再承認)に従って20℃の2重量%水溶液として測定される1.2〜200mPa・sの粘度を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記セルロースエーテルが、ASTM D2363−79(2006年再承認)に従って20℃の2重量%水溶液として測定される2.4〜5mPa・sの粘度を有する、請求項7に記載のプロセス。
- 前記セルロースエーテルが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである、請求項1〜8のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項9に記載のプロセス。
- 前記セルロースエーテルを、a)無水コハク酸と、b)酢酸無水物、酪酸無水物、及びプロピオン酸無水物からなる群から選択される脂肪族モノカルボン酸無水物と組み合わせて反応させる、請求項1〜10のいずれか一項に記載のプロセス。
- ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、無水コハク酸及び酢酸無水物と反応させて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを生成する、請求項11に記載のプロセス。
- 前記脂肪族モノカルボン酸の無水物と前記セルロースエーテルの前記無水グルコース単位とのモル比が、0.1/1〜7/1である、請求項1〜12のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記ジカルボン酸の無水物と前記セルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比が、0.1/1〜3.2/1である、請求項1〜13のいずれか一項に記載のプロセス。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載のプロセスによって生成可能であるエステル化セルロースエーテル。
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