CN107427467A - 酯化纤维素醚的水溶液 - Google Patents

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Abstract

以一种方法制造一种包含至少部分溶解于水性液体中的酯化纤维素醚的水性组合物，其中所述酯化纤维素醚包含式‑C(O)‑R‑COOH的基团，其中R为二价烃基，所述方法包含以下步骤：a)将所述酯化纤维素醚与所述水性液体混合，和b)将所述酯化纤维素醚的所述基团‑C(O)‑R‑COOH的中和度维持或调节为0.45或小于0.45，并且将所述酯化纤维素醚和所述水性液体的混合物的温度设定成低于10C以将所述酯化纤维素醚至少部分溶解于所述水性液体中。

Description

酯化纤维素醚的水溶液
技术领域
本发明涉及一种包含酯化纤维素醚的水性组合物、用于制造所述水性组合物的方法和其用途。
背景技术
纤维素醚的酯、其用途和用于制备它们的方法为本领域中一般已知的，例如用于提高不良或中度水溶性药物的水溶解度或用于制备胶囊或包衣。美国专利第4,226,981号公开了用于制备纤维素醚的混合酯(如HPMCAS)的方法。
国际专利申请案WO 2005/115330公开了具有特定组合的取代度的乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate；HPMCAS)聚合物。HPMCAS聚合物的丁二酰基的取代度(DOSS)为至少0.02，乙酰基的取代度(DOSAc)为至少0.65并且DOSAc和DOSS的总和为至少0.85。WO 2005/115330公开了乙酸酯取代的增加使活性剂在喷雾干燥溶液中的溶解度增加，而丁二酸酯取代的增加使聚合物于水溶液中的溶解度增加。
当酯化纤维素醚包含带有羧酸基团的酯基时，如HPMCAS，酯化纤维素醚在水性液体中的溶解度通常取决于pH。HPMCAS在水性液体中的溶解度为pH依赖性的，这是因为存在丁二酸酯基(也称为琥珀酰基(succinyl group)或丁二酰基(succinoyl group))。HPMCAS已知为用于医药剂型的肠溶性聚合物。在胃的酸性环境下HPMCAS质子化并且因此不可溶。HPMCAS在小肠(其为具有较高pH的环境)中经历去质子化并且变得可溶。pH依赖性的溶解度取决于酸性官能团的取代度。取决于pH和HPMCAS的中和度的不同类型的HPMCAS的溶解时间详细地论述于McGinity,James W.《用于医药剂型的水性聚合包衣(Aqueous PolymericCoatings for Pharmaceutical Dosage Forms)》,纽约:M.Dekker,1989,第105-113页中。此出版物在第112页图16中说明若干等级的HPMCAS在纯水和0.1NaCl中的溶解时间取决于HPMCAS的中和度，所述HPMCAS具有不同的丁二酰基、乙酰基以及甲氧基的取代度。取决于HPMCAS和存在或不存在NaCl，当HPMCAS具有约0.55与1之间的中和度时其可溶。低于约0.55的中和度，所有HPMCAS等级在纯水和0.1N NaCl中不可溶。
用酯化纤维素醚如HPMCAS包衣的剂型防止药物在胃的酸性环境中去活化或降解，或防止药物刺激胃，但在小肠中释放药物。美国专利第4,365,060号公开了肠溶性胶囊。
国际专利申请案WO 2013/164121教示用于制备胶囊的多种技术仍需要肠溶(酸不可溶的)聚合物与常规非肠溶聚合物的组合，需要导致所得胶囊壳的水敏感性或脆性的盐或pH调节剂，需要多个处理步骤，和/或需要在非水性介质中处理。为了解决这些问题，WO2013/164121公开了包含分散于水中的HPMCAS聚合物的水性组合物，其中所述聚合物用至少一种碱性材料(如氨、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、阳离子聚合物以及其混合物)部分中和。令人遗憾的是，部分中和可影响胶囊的肠溶特性。举例来说，当胶囊包含部分中和的HPMCAS时，胃液可在摄食之后扩散到胶囊中。
鉴于包含带有羧酸基团的酯基的酯化纤维素醚(如HPMCAS)用于提高不良或中度水溶性药物的水解度或用于制备胶囊或包衣的极大实用性，迫切需要找到一种甚至当羧酸基团具有低中和度时将这类酯化纤维素醚溶解于水性液体中的方式。
发明内容
出人意料地，已找到一种用于将酯化纤维素醚最少部分溶解于水性液体中的有效并且简单的方法。
本发明的一个方面为一种用于制造包含至少部分溶解于水性液体中的酯化纤维素醚的水性组合物的方法，其中所述酯化纤维素醚包含式-C(O)-R-COOH的基团，其中R为二价烃基，并且所述方法包含以下步骤
a)将酯化纤维素醚与水性液体混合，和
b)将酯化纤维素醚的基团-C(O)-R-COOH的中和度维持或调节为0.45或小于0.45，并且将酯化纤维素醚和水性液体的混合物的温度设定成低于10℃以将酯化纤维素醚至少部分溶解于水性液体中。
本发明的另一个方面为一种用于制造胶囊壳的方法，所述方法包含以下步骤：根据上述方法制造包含酯化纤维素醚的水性组合物和使温度比水性组合物高的浸渍销与水性组合物或与其中溶解酯化纤维素醚的水性组合物的部分接触。
本发明的又一方面为一种用于包衣剂型的方法，所述方法包含以下步骤：根据上述方法制造包含酯化纤维素醚的水性组合物和使剂型与水性组合物或与其中溶解酯化纤维素醚的水性组合物的部分接触。
本发明的又一方面为一种用于制备活性成分在酯化纤维素醚中的固态分散体的方法，所述方法包含以下步骤：根据上述方法制造包含酯化纤维素醚的水性组合物和将活性成分溶解于水性组合物中或溶解于其中溶解酯化纤维素醚的水性组合物的部分中，以及干燥水性组合物或其中溶解酯化纤维素醚和活性成分的水性组合物的部分以产生活性成分在酯化纤维素醚中的固态分散体。
本发明的又一方面为一种水性组合物，其包含至少1重量％的溶解于水性液体中的酯化纤维素醚，其中i)酯化纤维素醚包含中和度小于0.45的式-C(O)-R-COOH的基团，其中R为二价烃基，和ii)水性组合物的温度不大于10℃。
附图说明
图1A、2A和3A为胶囊壳在0.1N HCl中的未溶解碎片的照片展示。
图1B、2B和3B为其中已放置有图1A、2A和3A中所示的胶囊壳的未溶解碎片的pH6.8的水性缓冲溶液的照片展示；所有胶囊壳碎片均溶解于pH 6.8的水性缓冲溶液中。
具体实施方式
已出人意料地发现，当a)酯化纤维素醚与如下文进一步定义的水性液体混合和b)将酯化纤维素醚的基团-C(O)-R-COOH的中和度维持在0.45或调节到小于0.45，并且酯化纤维素醚和水性液体的混合物的温度设定成低于10℃，优选地低于8℃，更优选地低于5℃且具体来说3℃或更低时，包含式-C(O)-R-COOH的基团的酯化纤维素醚至少部分溶解于水性液体中。当混合物温度为10℃或更高的温度时，未观测到这类部分溶解。具体地说，在室温下，当酯化纤维素醚的基团-C(O)-R-COOH的中和度小于0.45时，包含式-C(O)-R-COOH的基团的已知酯化纤维素醚在水中不溶解至可辨程度。
用于本发明的方法中的酯化纤维素醚具有纤维素主链，所述纤维素主链具有在本发明的上下文中称为脱水葡萄糖单元的β-1,4糖苷结合的D-吡喃葡萄糖重复单元。酯化纤维素醚优选地为酯化烷基纤维素、羟基烷基纤维素或羟基烷基烷基纤维素。这表示在酯化纤维素醚中脱水葡萄糖单元的羟基的至少一部分经烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基和羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基通常是羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基是优选的。通常一种或两种类别的羟基烷氧基存在于酯化纤维素醚中。优选地，存在单一种类的羟基烷氧基，更优选地羟基丙氧基。烷氧基通常为甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基是优选的。以上所定义的酯化纤维素醚的说明性实例为酯化烷基纤维素，如酯化甲基纤维素、乙基纤维素和丙基纤维素；酯化羟基烷基纤维素，如酯化羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；以及酯化羟基烷基烷基纤维素，如酯化羟乙基甲基纤维素、羟甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素和羟丁基乙基纤维素；以及具有两个或更多个羟基烷基的那些，如酯化羟乙基羟丙基甲基纤维素。最优选地，酯化纤维素醚为酯化羟基烷基甲基纤维素，如酯化羟丙基甲基纤维素。
脱水葡萄糖单元的羟基经羟基烷氧基取代的程度由羟基烷氧基的摩尔取代度MS(羟基烷氧基)表示。MS(羟基烷氧基)是酯化纤维素醚中每个脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基摩尔数的平均数。应理解，在羟基烷基化反应期间，键结到纤维素主链的羟基烷氧基的羟基可进一步通过烷基化剂(例如甲基化剂)和/或羟基烷基化剂醚化。对于脱水葡萄糖单元的同一碳原子位置的多个连续羟烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价键结，每个侧链作为整体形成纤维素主链的羟基烷氧基取代基。
由此，在MS(羟基烷氧基)的情况下提到羟基烷氧基，术语“羟基烷氧基”必须解释为羟烷氧基取代基的构成单元，其包含单一羟基烷氧基或如上所述的侧链，其中两个或更多个羟基烷氧基单元通过醚键结而彼此共价键结。在此定义内，羟烷氧基取代基的末端羟基进一步烷基化(例如甲基化)或未烷基化并不重要；对于测定MS(羟基烷氧基)包括烷基化与非烷基化羟烷氧基取代基。酯化纤维素醚一般具有在0.05到1.00，优选地0.08到0.70，更优选地0.15到0.60，最优选地0.15到0.40并且具体地说0.20到0.40范围内的羟基烷氧基的摩尔取代度。
每脱水葡萄糖单元经烷氧基(如甲氧基)取代的羟基的平均数称为烷氧基的取代度，DS(烷氧基)。在上文给出的DS的定义中，术语“经烷氧基取代的羟基”在本发明内解释为不仅包括直接键结到纤维素主链的碳原子的烷基化羟基，而且包括键结到纤维素主链的羟烷氧基取代基的烷基化羟基。酯化纤维素醚一般具有在1.0到2.5，优选地1.2到2.2，更优选地1.6到2.05，并且最优选地1.7到2.05的范围内的DS(烷氧基)。
最优选地，酯化纤维素醚为酯化羟丙基甲基纤维素，对于DS(烷氧基)，其DS(甲氧基)在上文指定的范围内，并且对于MS(羟基烷氧基)，其MS(羟基丙氧基)在上文指定的范围内。
酯化纤维素醚包含式-C(O)-R-COOH的基团，其中R为二价烃基，如-C(O)-CH2-CH2-COOH，和任选地脂肪族单价酰基，如乙酰基、丙酰基或丁酰基(如正丁酰基或异丁酰基)。酯化纤维素醚的特定实例是乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCAS)、乙酸羟丙基纤维素丁二酸酯(HPCAS)、丙酸羟丁基甲基纤维素丁二酸酯(HBMCPrS)、丙酸羟乙基羟丙基纤维素丁二酸酯(HEHPCPrS)或乙酸甲基纤维素丁二酸酯(MCAS)。乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCAS)是最优选的酯化纤维素醚。
酯化纤维素醚一般具有至少0.01、优选地至少0.05并且最优选地至少0.10的式-C(O)-R-COOH的基团(如丁二酰基)的取代度。酯化纤维素醚一般具有最多0.90、优选地最多0.80并且更优选地最多0.50的式-C(O)-R-COOH的基团的取代度。酯化纤维素醚一般具有0或至少0.05、优选地至少0.10并且更优选地至少0.25的脂肪族单价酰基(如乙酰基、丙酰基或丁酰基)的取代度。酯化纤维素醚一般具有最多0.95、优选地最多0.80并且更优选地最多0.70的脂肪族单价酰基的取代度。酯的总取代度一般是至少0.05、优选地至少0.10并且更优选地至少0.20。酯的总取代度一般不大于1.0、优选地不大于0.90并且更优选地不大于0.80。
乙酸酯基和丁二酸酯基的含量根据“乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯,《美国药典和国家处方集》,NF 29,第1548-1550页”(“Hypromellose Acetate Succinate,UnitedStates Pharmacopia and National Formulary,NF 29,pp.1548-1550”)测定。报告值针对挥发物进行了校正(如在上述HPMCAS专论中的章节“干燥失重”中所述确定)。所述方法可以类似方式用以测定丙酰基、丁酰基以及其它酯基的含量。
酯化纤维素醚中醚基的含量以如对于“羟丙基甲基纤维素”,《美国药典和国家处方集》,USP 35,第3467-3469页(“Hypromellose”,United States Pharmacopeia andNational Formulary,USP 35,pp 3467-3469)所述相同的方式测定。
根据下式，将通过以上分析获得的醚和酯基的含量转换为个别取代基的DS和MS值。所述式可以类似方式用于确定其它纤维素醚酯的取代基的DS和MS。
M(MeO)＝M(OCH3)＝31.03Da M(HPO)＝M(OCH2CH(OH)CH3)＝75.09Da
M(乙酰基)＝M(COCH3)＝43.04Da M(丁二酰基)＝M(COC2H4COOH)＝101.08Da
M(AGU)＝162.14Da M(OH)＝17.008Da M(H)＝1.008Da
按照惯例，重量百分比是以纤维素重复单元(包括所有取代基)的总重量计的平均重量百分比。甲氧基的含量根据甲氧基(即，-OCH3)的质量报告。羟基烷氧基的含量根据羟基烷氧基(即，-O-亚烷基-OH)；如羟基丙氧基(即，-O-CH2CH(CH3)-OH)的质量报告。脂肪族单价酰基的含量根据-C(O)-R1的质量报告，其中R1是单价脂肪族基团，如乙酰基(-C(O)-CH3)。式-C(O)-R-COOH基团的含量根据此基团的质量(如丁二酰基(即-C(O)-CH2-CH2-COOH)的质量)报告。
酯化纤维素醚一般具有以酯化纤维素醚在0.43wt.％水性NaOH中的2.0wt.％溶液形式在20℃下测量的最多200mPa·s、优选地最多100mPa·s、更优选地最多50mPa·s并且最优选地最多5.0mPa·s的粘度。一般来说，以酯化纤维素醚在0.43wt.％水性NaOH中的2.0wt.％溶液形式在20℃下测量，粘度为至少1.2mPa·s，更通常为至少1.8mPa·s，甚至更通常为至少2.4mPa·s，并且最通常为至少2.8mPa·s。酯化纤维素醚的2.0重量％溶液如“乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯,《美国药典和国家处方集》,NF 29,第1548-1550页”中所描述制备，接着根据DIN 51562-1:1999-01(1999年1月)进行乌氏(Ubbelohde)粘度测量。
酯化纤维素醚一般具有最多500,000道尔顿、优选地最多250,000道尔顿并且更优选地最多150,000道尔顿的重均分子量Mw。一般来说它，具有至少10,000道尔顿、优选地至少15,000道尔顿并且最优选地至少30,000道尔顿的重均分子量Mw。
在本发明用于至少部分溶解酯化纤维素醚的方法中，a)酯化纤维素醚与水性液体混合，和b)将在水性液体中酯化纤维素醚的基团-C(O)-R-COOH的中和度维持在0.45或调节到小于0.45、一般来说不大于0.4、优选地不大于0.3或0.2或0.1，更优选地不大于0.05或0.01并且最优选地不大于10-3或甚至不大于10-4。如本文所用的术语“中和度”定义去质子化羧酸基团相较于去质子化和质子化羧酸基团的总和的比率，即
中和度＝[-C(O)-R-COO-]/[-C(O)-R-COO-+-C(O)-R-COOH]。
可同时进行酯化纤维素醚与水性液体的混合和维持或调节酯化纤维素醚的基团-C(O)-R-COOH的中和度。举例来说，可选择酯化纤维素醚，其中基团-C(O)-R-COOH的中和度小于0.45。当水性液体不含将基团-C(O)-R-COOH的中和度提高到0.45或更大的碱性化合物时，在混合过程期间中和度将已经小于0.45。
可替代地，酯化纤维素醚可首先与水性液体混合，并且基团-C(O)-R-COOH的中和度可随后设定成小于0.45。举例来说，当酯化纤维素醚的基团-C(O)-R-COOH的中和度为0.45或更大，和/或水性液体包含碱性化合物时，在酯化纤维素醚与水性液体混合之后控制基团-C(O)-R-COOH的中和度并且如果需要将所述中和度降低到小于0.45。举例来说，可添加酸以将中和度设定成小于0.45。然而，优选地，选择酯化纤维素醚和水性液体使得不需要添加酸。
与酯化纤维素醚混合的水性液体的温度优选地为0℃或更高，通常0.5℃或更高。水性液体的温度通常最高20℃、优选地低于10℃，更优选地低于8℃，甚至更优选地低于5℃，并且最优选地最高3℃。一般来说，每重量份的酯化纤维素醚，酯化纤维素醚与至少5重量份，优选地至少10重量份，更优选地至少20重量份，并且一般最多100重量份，优选地最多60重量份，更优选地最多40重量份的水性液体共混。
在本发明的方法中重要的是，将酯化纤维素醚和水性液体的所得混合物的温度设定成低于10℃、优选地低于8℃、更优选地低于5℃并且最优选地3℃或更低。所得混合物的温度一般设定成至少-2℃、通常0℃或更高并且更通常0.5℃或更高。水性液体的温度在与酯化纤维素醚混合之前或之后是否调节并不重要。优选地，将混合物保持在上述温度下持续至少10分钟、优选地至少30分钟并且更优选地至少2小时的时段。根据酯化纤维素醚的类型，在水性液体中溶解过程可花费非常长的时间。一般来说，将酯化纤维素醚和水性液体的混合物保持在上述温度下持续最多一周、优选地最多72小时并且更优选地最多24小时的时段。
水性液体可另外包含少量的有机液体稀释剂；然而，水性液体应一般包含至少80、优选地至少85、更优选地至少至少90并且具体地说至少95重量％的水，以水性液体的总重量计。如本文所用，术语“有机液体稀释剂”是指有机溶剂或两种或更多种有机溶剂的混合物。优选的有机液体稀释剂为具有一个或多个杂原子(如氧、氮或卤素(如氯))的极性有机溶剂。更优选的有机液体稀释剂为醇，例如多官能醇，如丙三醇，或优选地为单官能醇，如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇；醚，如四氢呋喃；酮，如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮；乙酸酯，如乙酸乙酯；卤化烃，如二氯甲烷；或腈，如乙腈。更优选地，有机液体稀释剂具有1到6个、最优选地1到4个碳原子。水性液体可包含碱性化合物，但在酯化纤维素醚与水性液体的所得共混物中的酯化纤维素醚的基团-C(O)-R-COOH的中和度应不大于0.4、优选地不大于0.3或0.2或0.1、更优选地不大于0.05或0.01并且最优选地不大于10-3或甚至不大于10-4。优选地，水性液体不包含大量碱性化合物。更优选地，水性液体不含碱性化合物。最优选地，水性液体包含80％到100％、优选地85％到100％、更优选地90％到100％并且最优选地95％到100％的水，和0到20％、优选地0到15％、更优选地0到10％并且最优选地0到5％的有机液体稀释剂，以水性液体的总重量计。最优选地，水性液体由(例如去离子或蒸馏水)水组成。
出人意料地，甚至当在水性液体中的酯化纤维素醚的基团-C(O)-R-COOH的中和度小于0.45或上文所列的优选范围时，例如当酯化纤维素醚仅与水，如去离子或蒸馏水共混时，在上述温度条件下，即，在低于10℃、优选地低于8℃、更优选地低于5℃并且最优选地3℃或更低的温度下，包含式-C(O)-R-COOH基团的上述酯化纤维素醚的至少一部分可溶解于上述水性液体中。在酯化纤维素醚部分溶解在水性液体中之后，包含溶解的酯化纤维素醚的水性组合物的温度可稍微提高到，例如不大于25℃，通常不大于20℃的温度，而无需溶解的酯化纤维素醚参与。仅在温度进一步升高到例如30℃或更大时，溶解的酯化纤维素醚沉淀。
酯化纤维素醚可溶于水性液体中的浓度在很大程度上取决于总酯取代度，并且在一定程度上也取决于酯化纤维素醚的重均分子量。当酯化纤维素醚的总酯取代度不大于1.0、优选地不大于0.90并且更优选地不大于0.80时，在本发明的方法中相当大百分比的酯化纤维素醚可溶解于水性液体中。这类酯化纤维素醚通常具有在2℃下至少3wt.％，通常至少5wt.％，并且在优选实施例中至少10wt.％的酯化纤维素醚可溶于2.5重量份的酯化纤维素醚和97.5重量份的水的混合物中的溶解度特性。通常，还在2℃下在5或10重量份的酯化纤维素醚和95或90重量份的水的混合物中，或甚至在2℃下在20重量份的酯化纤维素醚和80重量份的水的混合物中观测到此溶解度程度。
当总酯取代度不大于0.70或甚至不大于0.65时，当进行本发明的方法时，酯化纤维素醚以2.5％的浓度完全或几乎完全可溶于水性液体中。更具体来说，这类酯化纤维素醚通常具有在2℃下至少80wt.％、优选地至少85wt.％、更优选地至少90wt.％并且最优选地至少95wt.％的酯化纤维素醚可溶于2.5重量份的酯化纤维素醚和97.5重量份的水的混合物中的溶解度特性。通常，还在2℃下在5或10重量份的酯化纤维素醚和95或90重量份的水的混合物中，或甚至在2℃下在20重量份的酯化纤维素醚和80重量份的水的混合物中观测到此溶解度程度。
当总酯取代度不大于0.60或甚至不大于0.50时，当进行本发明的方法时，酯化纤维素醚以2.5％的浓度完全可溶于水性液体中。
此外，较长聚合物链，具有较低分子量(例如最多1500,000道尔顿或甚至最多100,000道尔顿)的聚合物链的给定酯化纤维素醚，可更好地溶于水性液体中。酯化纤维素醚的水溶性部分一般具有至少8,000道尔顿、通常至少10,000道尔顿并且更通常至少11,000道尔顿或至少12,000道尔顿的重均分子量。水溶性酯化纤维素醚优选地具有最多70,000道尔顿、更优选地最多60,000道尔顿并且最优选地最多50,000道尔顿或最多40,000道尔顿的重均分子量Mw。
可例如通过将包含溶解的酯化纤维素醚的水性液体加热到至少30℃、优选地至少45℃、更优选地至少60℃并且最优选地至少80℃的温度，从水性液体回收根据本发明的方法溶解于水性液体中的酯化纤维素醚的水溶性部分。通常将包含溶解的酯化纤维素醚的水性液体加热到最高98℃并且更通常最高95℃的温度。在这类温度下，溶解的酯化纤维素醚沉淀。沉淀的酯化纤维素醚可以已知方式从水性液体分离，如通过离心或过滤或在沉降时通过倾析。在加热时观测到的此酯化纤维素醚的水不可溶性是可逆的。分离的酯化纤维素醚在低于10℃的温度下可溶于水性液体中。可替代地，可通过另一个已知技术，如冷冻干燥或喷雾干燥回收溶解于水性液体中的酯化纤维素醚。然而，一般更优选利用包含溶解的酯化纤维素醚的水性液体直接用于制造胶囊、用于包衣剂型或用于制备活性成分在酯化纤维素醚中的固态分散体代替在进一步使用之前分离溶解的酯化纤维素醚。
本发明的另一个方面为一种包含至少1重量％的溶解于水性液体中的酯化纤维素醚的水性组合物，其中i)酯化纤维素醚包含具有小于0.45的中和度的式-C(O)-R-COOH的基团，其中R为二价基团，并且ii)水性组合物具有不大于10℃的温度。上文进一步描述优选的酯化纤维素醚、优选的中和度和优选的水性液体。水性组合物的温度优选地低于10℃、更优选地低于8℃、甚至更优选地低于5℃并且最优选地3℃或更低。水性组合物的温度一般为至少-2℃、通常0℃，并且更通常至少0.5℃。水性组合物通常包含至少2wt.％、优选地至少5wt.％、更优选地至少10wt.％，并且在一些情况下，甚至至少15wt.％溶解于水性液体中的酯化纤维素醚。包含最多20wt.％，或在优选实施例中甚至最多30wt.％的溶解于水性液体中的酯化纤维素醚的水性组合物一般可在2℃下制备。如本文所用，术语“在2℃下x wt.％溶解于水性液体中的酯化纤维素醚”意指在2℃下x g的酯化纤维素醚溶解于(100-x)g的水性液体(如水)中。组合物可包含一种或多种活性成分，最优选地一种或多种药物。术语“药物”是常规的，其表示在向动物，尤其人类投予时具有有利的预防和/或治疗特性的化合物。水性组合物可进一步包含任选的添加剂，如着色剂、颜料、遮光剂、风味和口味改善剂、抗氧化剂和其任何组合。任选的添加剂优选地为药物学上可接受的。
本发明的另一个方面为一种用于制造胶囊壳的方法，其中如上所述制造包含至少部分溶解于水性液体中的酯化纤维素醚的水性组合物并且浸渍销与水性组合物或与其中溶解酯化纤维素醚的水性组合物的部分接触。浸渍销应具有比水性组合物高的温度，通常，温度为10℃或更低的水性组合物与温度为至少15℃、优选地至少20℃、更优选地至少30℃并且最高95℃、优选地最高70℃并且更优选地最高60℃的浸渍销接触。胶囊具有肠溶特性。当根据本发明的方法酯化纤维素醚完全或几乎完全溶解于水性液体中时，浸渍销与包含溶解于水性液体中的酯化纤维素醚的水性组合物接触。
当根据本发明的方法酯化纤维素醚仅部分溶解于水性液体中时，浸渍销与其中溶解酯化纤维素醚的水性组合物的部分接触。在一个实施例中，在水性组合物与浸渍销接触之前，酯化纤维素醚的未溶解部分与其中溶解酯化纤维素醚的水性组合物的部分分离。在优选的实施例中，不分离酯化纤维素醚的未溶解的部分，而是作为沉降物留在水性组合物中。浸渍销可简单地浸渍到其中溶解酯化纤维素醚的水性组合物的上清液液体部分。程序允许由其中仅部分溶解酯化纤维素醚的水性组合物制造肠溶胶囊的非常有效的方法。
本发明的另一个方面为一种用于包衣剂型如片剂、细粒、丸剂、囊片、口含片、栓剂、阴道栓剂或可植入剂型的方法，其中如上所述制造包含至少部分溶解于水性液体中的酯化纤维素醚的水性组合物，并且剂型与水性组合物或与其中溶解酯化纤维素醚的水性组合物的部分接触。当根据本发明的方法酯化纤维素醚仅部分溶解于水性液体中时，剂型例如通过将水性组合物的此部分喷洒到剂型上而与其中溶解酯化纤维素醚的水性组合物的部分接触。
本发明的另一方面为一种用于制备活性成分在酯化纤维素醚中的固态分散体的方法，其中如上所述制造包含至少部分溶解于水性液体中的酯化纤维素醚的水性组合物和将活性成分溶解于水性组合物中或溶解于其中溶解酯化纤维素醚的水性组合物的部分中，以及干燥所得水性组合物或其中溶解酯化纤维素醚和活性成分的水性组合物的所得部分以产生活性成分在酯化纤维素醚中的固态分散体。优选的干燥方法为通过喷雾干燥。术语“喷雾干燥”是指涉及使液体混合物破碎成小液滴(雾化)，并且在存在从液滴蒸发溶剂的强驱动力的喷雾干燥装置中从混合物快速去除溶剂的方法。喷雾干燥方法和喷雾干燥设备通常描述在《佩里化学工程师手册(Perry's Chemical Engineers'Handbook)》,第20-54页到第20-57页(第六版，1984)中。Marshall,“雾化和喷雾干燥(Atomization and Spray-Drying)”,50,《化学工程进展专著系列2(Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2)》(1954)和Masters,《喷雾干燥手册(Spray Drying Handbook)》(第四版，1985年)综述了关于喷雾干燥方法和设备的更多细节。适用的喷雾干燥方法描述在国际专利申请案WO 2005/115330,第34页,第7行-第35页,第25行中。
现将在以下实例中详细地描述本发明的一些实施例。
实例
除非另外提及，否则所有份数和百分比都以重量计。在实例中，使用以下测试程序。
醚基和酯基的含量
酯化纤维素醚中醚基的含量以如对于“羟丙基甲基纤维素”,《美国药典和国家处方集》,USP 35,第3467-3469页所述相同的方式测定。
根据乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯,《美国药典和国家处方集》,NF 29,第1548页-第1550页”测定用乙酰基(-CO-CH3)进行的酯取代和用丁二酰基(-CO-CH2-CH2-COOH)进行的酯取代。将酯取代的报告值针对挥发物进行校正(如在上述HPMCAS专论中的章节“干燥失重”中所述确定)。
乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCAS)的粘度
HPMCAS在丙酮中的10wt.％溶液通过在室温下在剧烈搅拌下混合10.0g HPMCAS(以其干重计)和90.0g丙酮来制备。将混合物在辊式混合器上辊压约24小时。使用Megafuge1.0离心机(可购自德国贺利氏控股(Heraeus Holding GmbH，Germany))在2000rpm下离心溶液3分钟。根据DIN 51562-1:1999-01(1999年1月)进行乌氏粘度量测。在20℃下进行测量。
HPMCAS在丙酮中的20wt.％溶液通过在室温下在剧烈搅拌下混合20.0g HPMCAS(以其干重计)和80.0g丙酮来制备。将混合物在辊式混合器上辊压约24小时。使用Megafuge1.0离心机(可购自德国贺利氏控股)在2000rpm下离心溶液3分钟。根据DIN 51562-1:1999-01(1999年1月)进行乌氏粘度量测。在20℃下进行测量。
测定Mw和Mn
除非另外说明，否则Mw和Mn根据《药物和生物医学分析杂志(Journal ofPharmaceutical and Biomedical Analysis)》,56(2011)743测量。流动相是40体积份乙腈和60体积份含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3的水性缓冲液的混合物。将流动相调节到pH8.0。经由0.45μm孔径的针筒过滤器将纤维素醚酯溶液过滤到HPLC小瓶中。测量Mw和Mn的精确细节在国际专利申请第WO 2014/137777号中公开，在“实例(Examples)”部分中标题“测定Mw、Mn和Mz(Determination of Mw,Mn and Mz)”下。在所有实例中回收率为至少95％。
水溶解度
定性测定：通过在剧烈搅拌下在0.5℃下混合2.0g HPMCAS(以其干重计)和98.0g水持续16小时来制备HPMCAS与水的2wt.％混合物。随后使HPMCAS和水的混合物的温度升高到5℃。酯化纤维素醚的水溶解度通过目视检查来测定。确定HPMCAS在2％下在5℃下是否为水溶性如下进行。“2％下水溶性-是”意指根据上文程序获得不含沉降物的溶液。“2％下水溶性-否”意指当根据上文程序混合2.0g HPMCAS(以其干重计)和98.0g水时，至少大部分的HPMCAS保持未溶解并且形成沉积物。“2％下水溶性-部分”意指当根据上文程序混合2.0gHPMCAS(以其干重计)和98.0g水时，仅小部分的HPMCAS保持未溶解并且形成沉降物。
定量测定：将2.5重量份的HPMCAS(以其干重计)添加到97.5重量份的2℃温度的去离子水中，随后在2℃下搅拌6小时，并且在2℃下储存16h。将称重量的此混合物转移到称重的离心小瓶；混合物的转移重量记为M1，以g为单位。HPMCAS的转移重量[M2]计算为(以g为单位的混合物的转移重量/100g*2.5g)。混合物在2℃下以5000rpm(2823xg，来自赛默科技(Thermo Scientific)的Biofuge Stratos离心机)离心60min。在离心之后，从液相取出等分试样并且转移到干燥的称重小瓶。转移的等分试样的重量记录为M3，以g为单位。等分试样在105℃下干燥12h。在干燥之后称量HPMCAS的剩余g数并且记录为M4，以g为单位。
下表2中的术语“2.5％下的水溶性％”表示实际溶解于2.5重量份的HPMCAS与97.5重量份的去离子水的混合物中的HPMCAS的百分比。其计算为(M4/M2)*(M1/M3)*100)，此对应于(液体等分试样中HPMCAS的g数/转移到离心小瓶的HPMCAS的g数)*(转移到离心小瓶的混合物的g数/离心之后液体等分试样的g数)。
实例1
乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCAS-I)用作溶解试验的起始物质。HPMCAS-I已以已知方式通过在冰乙酸和乙酸钠(无水)存在下使羟丙基甲基纤维素(HPMC)与乙酸酐和丁二酸酐反应生成。HPMC含有28.4％甲氧基、9.0％羟基丙氧基以及3mPa·s的粘度，其根据ASTM D2363-79(2006年重新核准)以在水中的2％溶液形式在20℃下测量。HPMC可以Methocel E3 LV Premium纤维素醚购自陶氏化学公司(The Dow Chemical Company)。生成的HPMCAS-I用温度为23℃的水纯化若干次。每1重量份的HPMCAS-I使用总共100重量份的水。
在搅拌下使344g温度为20℃的HPMCAS-I悬浮于2.83升温度为2℃的水中2h，并且在0.5℃下储存12h。HPMCAS-I和水的所得混合物的温度为0.5℃。HPMCAS-I的一部分溶解于HPMCAS-I和水的混合物中，下文称为“水溶性部分”。
随后混合物的液体部分在5℃的温度下通过离心(Microfuge 1.0，贺利氏，4000rpm，5min)与悬浮的HPMCAS分离。通过将液体加热到95℃维持10min而从液体中沉淀出HPMCAS-I的水溶性部分。其为HPMCAS-I总量的14％。
起始物质HPMCAS-I和HPMCAS-I的水溶性部分的特性在下表1中列出。
实例2
HPMCAS-II用作溶解试验的起始物质。HPMCAS-II已以已知方式通过在冰乙酸和乙酸钠(无水)存在下使羟丙基甲基纤维素(HPMC)与乙酸酐和丁二酸酐反应生成。HPMC含有28.7％甲氧基、9.0％羟基丙氧基以及3mPa·s的粘度，其根据ASTM D2363-79(2006年重新核准)以在水中的2％溶液形式在20℃下测量。HPMC可以Methocel E3 LV Premium纤维素醚购自陶氏化学公司。生成的HPMCAS-II用温度为23℃的水纯化若干次。每1重量份的HPMCAS-II使用总共100重量份的水。在搅拌下使100g温度为20℃的HPMCAS-II悬浮于5升温度为1.5℃的水中4h。HPMCAS-II和水的所得混合物的温度为2℃。HPMCAS-II的一部分溶解于HPMCAS-II和水的混合物中，下文称为“水溶性部分”。
随后混合物的液体部分通过在5℃的温度下经由金属筛过滤而与悬浮的HPMCAS分离。HPMCAS-II的水溶性部分通过冷冻干燥呈固体块形式从液体回收。
起始物质HPMCAS-II和HPMCAS-II的水溶性部分的特性在下表1中列出。
实例3
HPMCAS-III用作溶解试验的起始物质。HPMCAS-III已以已知方式通过在冰乙酸和乙酸钠(无水)存在下使羟丙基甲基纤维素(HPMC)与乙酸酐和丁二酸酐反应生成。使用与实例2中相同的HPMC。在搅拌下使750g温度为20℃的HPMCAS-III悬浮于4.6升温度为2℃的水中2h，并且在3℃下储存12h。HPMCAS-III和水的所得混合物的温度为3℃。HPMCAS-III的一部分溶解于HPMCAS-III和水的混合物中，下文称为“水溶性部分”。
随后混合物的液体部分在1℃的温度下通过离心(Microfuge 1.0，贺利氏，10000rpm，20min)与悬浮的HPMCAS分离。HPMCAS-III的水溶性部分通过冷冻干燥呈固体块形式从液体回收。回收75g的水溶性HPMCAS(HPMCAS-III总重量的10％)。
起始物质HPMCAS-III和HPMCAS-III的水溶性部分的特性在下表1中列出。
表1
**2次测量结果的平均值 n.a.：未评估
实例4：制备胶囊
如上述实例3所描述，HPMCAS-III部分溶解于水中。HPMCAS-III的水溶性部分通过冷冻干燥呈固体块形式从液体回收。在2℃的温度和25wt.％的浓度下HPMCAS-III的水溶性、冷冻干燥的部分溶解于去离子水中。
通过将温度分别为21℃、30℃和55℃的金属销浸渍于温度为5℃的HPMCAS溶液中制造胶囊壳。然后将销从水性HPMCAS溶液取出并且在模塑销上形成膜。在这些温度中的每一个温度下，胶囊壳形成在销上。在温度为室温(21℃)的销上形成的胶囊壳在室温下干燥，在温度为30℃的销上形成的胶囊壳在30℃下干燥，并且在温度为55℃的销上形成的胶囊壳在55℃下干燥。
为测试胶囊壳在胃的酸性环境下的溶解性，将胶囊壳打碎成碎片并且浸入0.1NHCl中。胶囊碎片在21℃的温度下保持在HCl中12h。在这12小时期间胶囊碎片未溶解于0.1NHCl中。在这整个12小时期间可通过无保护的肉眼在0.1N HCl中看见胶囊碎片。图1A、2A和3A示出胶囊壳在0.1N HCl中的未溶解碎片。图1A示出在温度为室温的销上制备的胶囊壳碎片，图1B示出在温度为30℃的销上制备的胶囊壳的碎片并且图1C示出在温度为55℃的销上制备的胶囊壳的碎片。
为测试胶囊壳在中性环境中的溶解性，从胶囊碎片倒出0.1N HCl并且将胶囊碎片放置到pH为6.8的McIlvaine缓冲溶液(含有单磷酸二钠和柠檬酸)中。在约60分钟之后，胶囊壳的所有碎片都完全溶解于pH 6.8的缓冲液中，留下澄清溶液。图1B、2B和3B是其中已放置有图1A、2A和3A中所示的胶囊壳的未溶解碎片的pH 6.8的McIlvaine缓冲溶液的照片展示；胶囊壳的所有碎片均溶解于pH 6.8的McIlvaine缓冲溶液中。
实例3和4示出了酯化纤维素醚可在低于10℃、优选地低于8℃、更优选地低于5℃并且具体地说在3℃或更低的温度下部分溶解于水中。酯化纤维素醚的水溶性部分可以高浓度，例如以25wt.％的浓度溶解于水中。
本发明的方法允许高效并且环保地制造胶囊壳、包衣剂型或以高产量制造药物在酯化纤维素醚中的固态分散体。不需要可影响酯化纤维素醚的肠溶特性的部分中和。此外，实例4示出甚至可在室温下制备胶囊。
此外，上表1示出在20℃下酯化纤维素醚的水溶性部分在丙酮中的低粘度。此外在有机溶剂如丙酮中提供酯化纤维素醚的高度浓缩的溶液的能力允许用于由酯化纤维素醚的水溶性部分制造胶囊或包衣或用于由水性组合物、由包含一种或多种有机溶剂的组合物或由包含水和一种或多种有机溶剂的混合物的液体组合物以高产量制造药物在酯化纤维素醚的水溶性部分中的固态分散体的高效方法。
实例5到实例24
通过用丁二酸酐和乙酸酐酯化HPMC来制造HPMCAS。HPMC具有如下文表2中列出的甲氧基取代度(DSM)和羟基丙氧基取代度(MSHP)和3.0mPa.s的粘度，其根据ASTM D2363-79(2006年重新核准)以在水中的2％溶液形式在20℃下测量。HPMC的重均分子量是约20,000道尔顿。HPMC可以Methocel E3 LV Premium纤维素醚购自陶氏化学公司。制造具有在下表2中列出的特性的HPMCAS样品。
通过在剧烈搅拌下在0.5℃下混合2.0g HPMCAS(以其干重计)和98.0g水持续16小时来制备HPMCAS与水的2wt.％混合物。随后使HPMCAS和水的混合物的温度升高到5℃。实例5到实例24的酯化纤维素醚在5℃下以2wt.％的浓度溶解于水中。当制备的于水中的HPMCAS溶液的温度升高到20℃(室温)时，无沉淀出现。
表2
n.m.：未测量 *非常澄清的溶液
实例25到实例27
HPMCAS样品用作以商品名“AQOAT”已知的起始物质。信越(Shin-Etsu)制造了具有不同取代基含量组合的三种等级的AQOAT聚合物以在各种pH水平下提供肠保护：AS-L、AS-M和AS-H，其通常后面跟着标示“F”(用于表示精细)或“G”，如AS-LF或AS-LG。其销售规格在WO2011/159626的第2页表1中以及WO 2014/137777第24页中列出。根据信越的技术手册“信越AQOAT肠溶包衣剂”04.9 05.2/500版，所有等级的AQOAT聚合物可溶于10％NaOH中但不可溶于纯化水中。
如在上述“水溶解度”段下所描述进行HPMCAS样品在2℃下在2.5重量份的HPMCAS和97.5重量份的去离子水的混合物中的水溶解度的定量测定。在下表3中列出实际溶解于温度为2℃的2.5重量份的HPMCAS和97.5重量份的去离子水的混合物中HPMCAS的百分比。
表3
当在21℃下代替在2℃下试图溶解HPMCAS样品时，无显著部分的HPMCAS样品可溶解。在21℃下所有HPMCAS样品不可溶于水中，如上述信越的技术手册“信越AQOAT肠溶包衣剂”所描述。

Claims (15)

1.一种用于制造水性组合物的方法，所述水性组合物包含至少部分溶解于水性液体中的酯化纤维素醚，其中所述酯化纤维素醚包含式-C(O)-R-COOH的基团，其中R为二价烃基，并且所述方法包含以下步骤
a)将所述酯化纤维素醚与所述水性液体混合，和
b)将所述酯化纤维素醚的所述基团-C(O)-R-COOH的中和度维持或调节为0.45或小于0.45，并且将所述酯化纤维素醚和所述水性液体的混合物的温度设定成低于10℃以将所述酯化纤维素醚至少部分溶解于所述水性液体中。
2.根据权利要求1所述的方法，其中将所述酯化纤维素醚和所述水性液体的混合物保持在低于10℃的温度下至少1小时。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中将所述酯化纤维素醚和所述水性液体的混合物的温度设定成低于5℃。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中在所述酯化纤维素醚在低于10℃的温度下至少部分溶解于所述水性液体中之后，将所述水性组合物的温度升高到不大于25℃。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的方法，其中所述酯化纤维素醚包含式-C(O)-CH2-CH2-COOH的基团并且另外包含脂肪族单价酰基。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的方法，其中所述酯化纤维素醚是乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的方法，其中所述酯化纤维素醚的总酯取代度为最多1.0。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的方法，其中所述水性组合物包含至少1wt.％溶解于所述水性液体中的酯化纤维素醚。
9.一种用于制造胶囊壳的方法，所述方法包含以下步骤
根据权利要求1到8中任一项所述的方法制造包含至少部分溶解于水性液体中的酯化纤维素醚的水性组合物，其中所述酯化纤维素醚包含所述式-C(O)-R-COOH的基团，其中R为二价烃基，和
使温度比所述水性组合物高的浸渍销与所述水性组合物或与其中溶解酯化纤维素醚的所述水性组合物的部分接触。
10.一种用于包衣剂型的方法，所述方法包含以下步骤
根据权利要求1到8中任一项所述的方法制造包含至少部分溶解于水性液体中的酯化纤维素醚的水性组合物，其中所述酯化纤维素醚包含所述式-C(O)-R-COOH的基团，其中R为二价烃基，和使剂型与所述水性组合物或与其中溶解酯化纤维素醚的所述水性组合物的部分接触。
11.一种用于制备活性成分在酯化纤维素醚中的固态分散体的方法，所述方法包含以下步骤
根据权利要求1到8中任一项所述的方法制造包含至少部分溶解于水性液体中的酯化纤维素醚的水性组合物，其中所述酯化纤维素醚包含所述式-C(O)-R-COOH的基团，其中R为二价烃基，
将活性成分溶解于所述水性组合物中或溶解于其中溶解酯化纤维素醚的所述水性组合物的部分中，和
干燥所述水性组合物或其中溶解酯化纤维素醚和活性成分的所述水性组合物的部分，以产生活性成分在酯化纤维素醚中的所述固态分散体。
12.一种水性组合物，其包含至少1重量％的溶解于水性液体中的酯化纤维素醚，其中
i)所述酯化纤维素醚包含中和度小于0.45的所述式-C(O)-R-COOH的基团，其中R为二价烃基，和
ii)所述水性组合物的温度不大于10℃。
13.根据权利要求12所述的水性组合物，其中所述酯化纤维素醚包含所述式-C(O)-CH2-CH2-COOH的基团并且另外包含脂肪族单价酰基。
14.根据权利要求12或13所述的水性组合物，其中所述酯化纤维素醚的总酯取代度为最多1.0。
15.根据权利要求12到14中任一项所述的水性组合物，其中所述酯化纤维素醚为乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯，其中所述基团-C(O)-CH2-CH2-COOH的中和度不大于0.1。
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