CN109512787A - 一种维生素b12固体分散体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种维生素B12固体分散体及其制备方法,该维生素B12固体分散体由维生素B12与高分子载体制成。通过本发明的方法提供的维生素B12固体分散体在体外进行大鼠外翻肠囊模型试验,结果表明使用高分子载体作为固体分散体载体,可以显著维生素B12经口服的肠道吸收率,改善其生物利用度。
Description
技术领域
本申请药物制剂技术领域,更具体地,涉及一种维生素B12固体分散体及其制备方法。
背景技术
维生素B12是人体维持正常的生理功能所必需的微量有机物质。维生素B12属于水溶性维生素,它也是唯一一类含有金属元素的维生素。维生素B12又名钴胺素,为含有3价钴的多环系类咕啉化合物,其化学结构如图1所示,4个还原的吡咯环连在一起成为1个咕啉大环(与卟啉相似)并且是维生素B12分子的核心。维生素B12主要有四种存在形式,即氰钴胺、羟钴胺、腺苷钴胺和甲钴胺,人体只能直接利用甲钴胺和腺苷钴胺,二者是体内维生素B12的两种活性辅酶形式。其它钴胺素则要在细胞的细胞器中转化为这两种形式后才能被人体利用。自然界中的维生素B12都是微生物合成的,不能由高等动植物产生。
维生素B12的主要生理功能是参与制造骨髓红细胞,防止恶性贫血、防止大脑神经受到破坏。维生素B12的补充还可以帮助预防和/或治疗以下疾病,如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、癌症、麦胶性肠病(又称乳糜泻、非热带性脂肪泻)、克罗恩病(是一种原因不明的肠道炎症性疾病,在胃肠道的任何部位均可发生,但好发于末端回肠和右半结肠)、皮炎、疲劳、狼疮、神经病变、抑郁障碍、痴呆与阿尔茨海默病等。维生素B12缺乏的主要原因有(1)摄入不足,如长期素食者;(2)获得性吸收不良,如胰源性、胃源性、肝源性或肠源性疾病等;(3)对维生素B12需求量增加,如妊娠、产后、绦虫病等;(4)先天性维生素B12代谢步骤的障碍,如先天性缺乏内因子等。(5)药源性:研究发现口服二甲双胍会导致血清维生素B12降低。
维生素B12属于生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics ClassificationSystem,BCS)中的第III类,即高溶解性,肠道低渗透性,该类药物不易被人体吸收。此外,通过检索DrugBank药物信息数据库以及参考F.Sarti等人的研究(Development and in vivoevaluation of an oral vitamin B12delivery system,Eur.J.Pharm.Biopharm.(2012),http://dx.doi.org/10.1016/j.ejpb.2012.11.024)发现,维生素B12是P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的底物,该因素使得维生素B12在肠道的跨膜转运受阻,导致维生素B12的口服生物利用度较低。
维生素B12的吸收是一个复杂的多步骤过程,主要在回肠末端吸收,它是唯一的需要一种肠道分泌物(内源因子)帮助才能被吸收的维生素。有的人由于肠胃异常,缺乏这种内源因子,即使膳食中来源充足也会患恶性贫血。此外还有约1%的维生素在肠道靠被动扩散吸收。
维生素B12遇强光或紫外线易被破坏,在pH值为4.5~5.0的弱酸性条件下最稳定,在强酸(pH<2)或碱性溶液中分解。过去,由于维生素B12胃肠道吸收较差,而主要通过肌肉注射给药。近年来,市场上已出现口服剂型,如片剂、胶囊剂,此外还有眼用凝胶、滴鼻液和软膏等。虽然已有片剂、胶囊剂等口服制剂,但其生物利用度还需继续优化,因此考虑到维生素B12对人体健康的重要性,并提高它的生物利用度,有必要进行口服新剂型的研发。
发明内容
针对以上问题,本申请提供了一种维生素B12固体分散体,由维生素B12与高分子载体制成。
在上述维生素B12固体分散体中,所述高分子载体为非离子型水分散性高分子载体。
在上述维生素B12固体分散体中,所述非离子型水分散性高分子载体为月桂酸聚乙二醇甘油酯。
在上述维生素B12固体分散体中,所述维生素B12与所述高分子载体的质量比为1:10~500。
本申请还提供了一种制备维生素B12固体分散体的方法,包括:
将维生素B12溶于有机溶剂中,得到混合液A;将高分子载体熔化;按比例将混合液A滴加到熔化的高分子载体中,得到混合液B;以及去除所述有机溶剂,得到维生素B12固体分散体。
在上述方法中,所述有机溶剂包括无水乙醇、甲醇中的一种或两种。
在上述方法中,所述维生素B12与所述有机溶剂的质量比为1~2:70~80。
在上述方法中,所述高分子载体为非离子型水分散性高分子载体。
在上述方法中,所述非离子型水分散性高分子载体为月桂酸聚乙二醇甘油酯。
在上述方法中,所述维生素B12与所述高分子载体的质量比为1:10~500。
本发明的有益效果在于:
通过本发明的方法提供的维生素B12固体分散体在体外进行大鼠外翻肠囊模型试验,结果表明具有P-糖蛋白抑制作用的辅料月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire 44/14)作为固体分散体载体,可以显著提高P-糖蛋白底物维生素B12经口服的肠道吸收率,改善其生物利用度。
本发明的维生素B12固体分散体制备简单易行,成本较低,可直接灌装胶囊或制成其它口服制剂,具有非常良好的应用前景。
附图说明
图1是维生素B12的化学结构。
图2A至图2D是验证实施例1的固体分散体形成的差示扫描量热分析的谱图,其中,仪器型号:DSC 6220,扫描速度10cel/min,量程范围25-350℃。图2A示出了维生素B12的差示扫描量热分析的谱图;图2B示出了Gelucire 44/14的差示扫描量热分析的谱图;图2C示出了维生素B12与Gelucire 44/14物理混合物的差示扫描量热分析的谱图;以及图2D示出了维生素B12与Gelucire 44/14固体分散体的差示扫描量热分析的谱图。
图3是评价实施例3的维生素B12固体分散体肠吸收率的大鼠外翻肠囊模型示意图。
图4是评价实施例3的大鼠外翻肠囊活性和完整性的葡萄糖转运实验结果图。
图5是维生素B12标准品的紫外可见吸收光谱(UV-Vis)全波长扫描谱图。
图6是维生素B12的高效液相色谱(HPLC)的检测谱图。
图7是实施例3的维生素B12固体分散体外翻肠囊法吸收测试结果图。
图8是外翻肠囊法检测P-gp抑制剂奎尼丁和维拉帕米对维生素B12原料药的肠道吸收的影响,用以验证维生素B12确实是P-gp的底物。
具体实施方式
下面的实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明,但不以任何方式限制本发明。
在药物领域中,固体分散体是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。药物在载体中的粒径在0.001~0.1毫米之间,主要用于加速溶出和提高其生物利用度,且最终可以填充到胶囊中,易于保存,常用的固体分散体载体有聚维酮、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆等,但这些辅料需要控制它们在制剂中的含量,以确保其安全性。
申请人发现药物辅料Gelucire 44/14(月桂酸聚乙二醇甘油酯)属于非离子型水分散性高分子载体,它是由确定比例的脂肪酸甘油单酯、二酯、三酯和脂肪酸聚乙二醇单酯、二酯组成的混合物,平均相对分子质量在300-1500之间。聚乙二醇甘油酯类辅料可用于口服和局部药物制剂中,它们还可用于化妆品和食品中,安全性高。查阅《药用辅料手册(第六版)》发现,Gelucire 44/14在胶囊中用量可达60-99%,近年来多项研究证实Gelucire44/14是P-糖蛋白抑制剂,使得该辅料在提高难吸收药物生物利用度上具有极大的应用前景。Gelucire 44/14主要用途:固体分散体的载体;硬胶囊中的辅料,生物利用度促进剂;提高难溶性药物的溶解性和生物利用度;保护药物避免氧化和水解;可处理低密度药物、毒性药物和低剂量活性药物;可与液体共同形成固体制剂处方。Gelucire 44/14室温下外观呈蜡状半固体,熔点为44℃。且由于Gelucire 44/14是一种混合辅料,它在胃肠道中接触胃肠道粘液层后可以产生自乳化,因此可以考虑做维生素B12固体分散体的载体。
基于此,本申请提供了一种维生素B12固体分散体,该固体分散体由维生素B12与非离子型水分散性高分子载体制成,其中,维生素B12的化学结构如图1所示。
在该维生素B12固体分散体中,非离子型水分散性高分子载体为月桂酸聚乙二醇甘油酯,月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire 44/14)可以作为吸收促进剂来提高维生素B12的吸收。
在该维生素B12固体分散体中,维生素B12与高分子载体的质量比为1:10~500,如果维生素B12的含量太高,则不能达到较好吸收的效果,如果高分子载体的含量太高,则会阻碍维生素B12的吸收,因此,当维生素B12与高分子载体的质量比为1:10~500时,可以达到促进维生素B12吸收的效果。
本申请还提供了一种制备维生素B12固体分散体的方法,该方法包括将维生素B12溶于有机溶剂中,得到混合液A;将高分子载体于60~80℃下熔化;按比例将混合液A滴加到熔化的高分子载体中,混合,得到混合液B;以及将混合液B在45~55℃下减压蒸发,除去有机溶剂,至干燥,待室温冷却凝固后,得到外观呈均一红色的维生素B12固体分散体;其中,该有机溶剂包括无水乙醇、甲醇中的一种或两种;维生素B12与有机溶剂的质量比为1~2:70~80。
在以上方法中,高分子载体为非离子型水分散性高分子载体,该非离子型水分散性高分子载体为月桂酸聚乙二醇甘油酯,这是因为月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire 44/14)可以作为吸收促进剂来提高维生素B12的吸收。
在以上方法中,维生素B12与高分子载体的质量比为1:10~500。
实施例1
将4mg的维生素B12溶于400μL无水乙醇中,得到混合液A;将1.5g的Gelucire 44/14于60℃熔化后,将300μL的混合液A滴加到熔化的Gelucire 44/14中,充分混合均匀后,得到混合液B;
将混合液B于45℃减压蒸发,除去无水乙醇,至干燥,待室温冷却凝固后,得到外观呈均一红色的维生素B12固体分散体。将制备的维生素B12固体分散体密封包装,在4℃冰箱避光保存,其维生素B12固体分散体的形成经差示扫描量热分析验证,如下图2A至图2D所示。由图2A至图2D可以看出生成了维生素B12固体分散体,该固体分散体有别于物理混合物。
实施例2
将12mg的维生素B12溶于1.2mL无水乙醇中,得到混合液A;称取0.1g的Gelucire44/14于80℃熔化后,将1.0mL的混合液A滴加到熔化的Gelucire 44/14中,充分混合均匀后,得到混合液B;
将混合液B于55℃减压蒸发,除去无水乙醇,至干燥,待室温冷却凝固后,得到外观呈均一红色的维生素B12固体分散体。将制备的维生素B12固体分散体密封包装,在5℃冰箱避光保存。
实施例3
将140mg的维生素B12溶于14mL无水乙醇中,得到混合液A;称取2.72g的Gelucire44/14于70℃熔化后,将13.6mL的维生素B12溶液滴加到熔化的Gelucire 44/14中,充分混合均匀后,得到混合液B;
将混合液B于50℃减压蒸发,除去无水乙醇,至干燥。待室温冷却凝固后,得到外观呈均一红色的维生素B12固体分散体。将制备的维生素B12固体分散体密封包装,在3℃冰箱避光保存。将实施例3中制得的维生素B12固体分散体,采用如下图3所示的大鼠外翻肠囊模型,在体外进行评价药物吸收的动物水平试验。
实施例4
将12mg的维生素B12溶于1.2mL无水乙醇中,得到混合液A;称取0.1g的Gelucire44/14于80℃熔化后,将1.0mL的混合液A滴加到熔化的Gelucire 44/14中,充分混合均匀后,得到混合液B;
将混合液B于55℃减压蒸发,除去无水乙醇,至干燥,待室温冷却凝固后,得到外观呈均一红色的维生素B12固体分散体。将制备的维生素B12固体分散体密封包装,在5℃冰箱避光保存。
实施例5
将140mg的维生素B12溶于20mL甲醇中,得到混合液A;称取2.72g的Gelucire 44/14于70℃熔化后,将15mL的维生素B12溶液滴加到熔化的Gelucire 44/14中,充分混合均匀后,得到混合液B;
将混合液B于50℃减压蒸发,除去甲醇,至干燥。待室温冷却凝固后,得到外观呈均一红色的维生素B12固体分散体。将制备的维生素B12固体分散体密封包装,在3℃冰箱避光保存。
评价药物吸收的动物水平试验
选取体重180~210g的雄性SD大鼠,实验前禁食不禁水24小时。75%酒精消毒大鼠腹部,沿腹中线剪开大鼠皮肤和肌肉。从回盲部接头10cm开始分离出大鼠回肠部分,去除肠系膜,并用预冷含氧生理盐水轻轻冲洗肠内容物,分割成3.5~6cm的4段肠段,用细软空心管将肠段内外翻转使小肠粘膜侧向外,用真丝缝线结扎一端形成一个肠囊,另一端用丝线固定于细软空心管上,用1mL注射器从管口向囊内注入500μL空白37℃Krebs-Ringer缓冲液(购自上海素尔生物科技有限公司),迅速将其放入34mL添加有被测物质的37℃含氧Krebs-Ringer缓冲液的试管中,并持续通入95%氧气供氧。所述被测物质是药物浓度为500μg/mL的维生素B12原料药溶液或维生素B12固体分散体溶液,维生素B12固体分散体溶液中的载体Gelucire 44/14的质量浓度为1%。
为验证该孵育条件下肠囊的活力和完整性,进行外翻肠囊中葡萄糖的转运实验,使用葡萄糖测定试剂盒(Sigma,Glucose(GO)Assay Kit,USA)测量浆膜侧和粘膜侧的D-葡萄糖浓度。在浆膜和粘膜两侧加入相似浓度的D-葡萄糖溶液并孵育0,30,60,90,120min后取样检测,实验结果如下图4所示,粘膜侧的葡萄糖经肠壁主动转运进入浆膜侧,使浆膜侧葡萄糖浓度增加。90min后,浆膜侧的葡萄糖浓度水平下降,可能原因有外翻肠囊的活力降低等。因此选择90min作为孵育时间。
孵育90min后用1mL注射器从细软空心管口吸取囊内样品液200μL,加同体积甲醇进行样品处理,涡旋混合30s,于9000rpm离心10min并取上清。取10μL进样到日立公司L-2000系列高效液相色谱系统进行维生素B12的定量分析。色谱柱:Venusil XBP C18(L)(250mm×4.6mm,5μm);流动相:甲醇:水=30:70;流速:1mL/min;检测波长:361.0nm;柱温:室温。保留时间:4.47min。其中,维生素B12的检测波长由岛津公司UV-1800紫外可见分光光度计进行确定,维生素B12标准品的UV-Vis全波长扫描谱图如下图5所示。维生素B12的HPLC谱图(高效液相色谱谱图)如下图6所示。
同时测量并计算实验结束后肠段的吸收面积,如式(1)所示公式计算反映肠道吸收率的表观渗透系数(Papp)。公式中Papp单位为1×10-6cm/s;Q是整个孵育时间维生素B12渗透的总量(μg);A是肠面积(cm2);c是药物初始浓度(μg/cm3);t是外翻肠囊法研究的时间(s)。外翻肠囊法测试结果如下图7所示,对两组Papp值进行Unpaired t-test发现,与维生素B12原料药相比,维生素B12固体分散体使得维生素B12肠道吸收率提高了1.52倍,统计结果具有显著性差异(P<0.01)。
外翻肠囊模型法检测P-gp抑制剂奎尼丁和维拉帕米对维生素B12肠道吸收的影响
采用如下图3所示的大鼠外翻肠囊模型,在体外检测公认的P-gp抑制剂奎尼丁和维拉帕米对维生素B12肠道吸收的影响。选取体重180~210克的雄性SD大鼠,实验前禁食不禁水24小时。75%酒精消毒大鼠腹部,沿腹中线剪开大鼠皮肤和肌肉。从回盲部接头10cm开始分离出大鼠回肠部分,去除肠系膜,并用预冷含氧生理盐水轻轻冲洗肠内容物,分割成3.5~6cm的4段肠段,用细软空心管将肠段内外翻转使小肠粘膜侧向外,用真丝缝线结扎一端形成一个肠囊,另一端用丝线固定于细软空心管上,用1mL注射器从管口向囊内注入500μL空白37℃Krebs-Ringer缓冲液,迅速将其放入34mL添加有被测物质的37℃含氧Krebs-Ringer缓冲液的试管中,并持续通入95%氧气供氧。该被测物质是药物浓度为500μg/mL的维生素B12原料药溶液或含有维拉帕米的500μg/mL的维生素B12原料药溶液或含有奎尼丁的500μg/mL的维生素B12原料药溶液。其中,维拉帕米浓度为50μg/mL,奎尼丁浓度为1.3mM。
孵育90min后用1mL注射器从细软空心管口吸取囊内样品液200μL,加同体积甲醇进行样品处理,涡旋混合30s,于9000rpm离心10min并取上清。取10μL进样到日立公司L-2000系列高效液相色谱系统进行维生素B12的定量分析。色谱柱:Venusil XBP C18(L)(250mm×4.6mm,5μm);流动相:甲醇:水=30:70;流速:1mL/min;检测波长:361.0nm;柱温:室温。保留时间:4.47min.其中,维生素B12的检测波长由岛津公司UV-1800紫外可见分光光度计进行确定,维生素B12标准品的UV-Vis全波长扫描谱图如下图5所示。维生素B12的HPLC谱图如下图6所示。
同时测量并计算实验结束后肠段的吸收面积,如式(1)所示公式计算反映肠道吸收率的表观渗透系数(Papp)。公式中Papp单位为1×10-6cm/s;Q是整个孵育时间维生素B12渗透的总量(μg);A是肠面积(cm2);c是药物初始浓度(μg/cm3);t是外翻肠囊法研究的时间(s)。
外翻肠囊法测试结果如下图8所示,对三组Papp值进行非配对t检验(Unpaired ttest)发现,与维生素B12原料药相比,P-gp抑制剂奎尼丁和维拉帕米能显著提高维生素B12的肠道吸收(P<0.05),证明了维生素B12是P-gp的底物,同时说明Gelucire 44/14也可能是通过抑制P-gp促进了维生素B12的肠道吸收率。
本领域技术人员应理解,以上实施例仅是示例性实施例,在不背离本发明的精神和范围的情况下,可以进行多种变化、替换以及改变。
Claims (10)
1.一种维生素B12固体分散体,其特征在于,由维生素B12与高分子载体制成。
2.根据权利要求1所述的维生素B12固体分散体,其特征在于,所述高分子载体为非离子型水分散性高分子载体。
3.根据权利要求2所述的维生素B12固体分散体,其特征在于,所述非离子型水分散性高分子载体为月桂酸聚乙二醇甘油酯。
4.根据权利要求1所述的维生素B12固体分散体,其特征在于,所述维生素B12与所述高分子载体的质量比为1:10~500。
5.一种制备维生素B12固体分散体的方法,其特征在于,包括:
将维生素B12溶于有机溶剂中,得到混合液A;
将高分子载体熔化;
按比例将混合液A滴加到熔化的高分子载体中,得到混合液B;以及
去除所述有机溶剂,得到维生素B12固体分散体。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,所述有机溶剂包括无水乙醇、甲醇中的一种或两种。
7.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,所述维生素B12与所述有机溶剂的质量比为1~2:70~80。
8.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,所述高分子载体为非离子型水分散性高分子载体。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,所述非离子型水分散性高分子载体为月桂酸聚乙二醇甘油酯。
10.根据权利要求5所述的维生素B12固体分散体,其特征在于,所述维生素B12与所述高分子载体的质量比为1:10~500。
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