MX2015002427A - Eteres de celulosa esterificados parcialmente entrelazados. - Google Patents

Abstract

Un éter de celulosa esterificado parcialmente entrelazado que tiene A) grupos de la fórmula -C(O)-R-COOA o una combinación de grupos acilo monovalentes alifáticos de la fórmula -C(O)-R-COOA, en donde R es un grupo hidrocarburo alifático o aromático divalente y A es hidrógeno o un catión, y B) que tiene una distribución de peso molecular de manera que [Wf(>100k) - Wf(>100k)XL] / Wf(>100k)XL es al menos 0.20, en donde Wf(>100k) es la fracción de peso total del éter de celulosa esterificado que excede a 100,00 g/mol, y Wf(>100k)XL es la fracción de peso que excede a 100,000 g/mol del éter de celulosa esterificado metilado es útil como polímero entérico para formas de dosis farmacéuticas.

Description

ETERES DE CELULOSA ESTERIFICADOS PARCIALMENTE ENTRELAZADOS CAMPO Esta invención se relaciona con eteres de celulosa esterificados novedosos, dispersiones sólidas de un ingrediente activo en dicho éter de celulosa esterificado, así como composiciones líquidas, formas de dosificación recubiertas y cápsulas que comprenden dicho éter de celulosa esterificado.

INTRODUCCION Los éteres de celulosa esterificado, sus usos y procedimientos para prepararlos, se conocen generalmente en la téenica. Varios éteres de celulosa esterificado conocidos son útiles como polímeros entéricos para formas de dosificación farmacéuticas, tales como acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS). Los polímeros entéricos son aquellos los cuales son resistentes a dilución en el ambiente acídico del estómago. Las formas de dosificación recubiertas con tales polímeros protegen al fármaco de la inactivación o degradación en el ambiente acídico o evitan la irritación en el estómago debido al fármaco.

La Patente de los Estados Unidos No. 4,365,060 describe cápsulas enterosolubles, las cuales tienen excelente comportamiento de enterosolubilidad. Las cápsulas enterosolubles se forman con un éster de un éter de celulosa el cual se esterifica con grupos succinilo acídicos y grupos acilo, monovalentes alifáticos. Se aconseja que los éteres de celulosa utilizados para la esterificación tengan un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 5000 a 200,000 para obtener plasticidad adecuada.

Wu et al. (Wu S.H. W., Wyatt D.M. y Adams M. W. 1997; Chemistry and applications of cellulosic polymers for enteric coatings of solid dosage forms; in McGinity J. W. (edJ, Aqueous Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Maree I Dekker, New York, pp. 385-418) describe pesos moleculares de diferentes grados comercialmente disponibles de HPMCAS. El AS-L de grado de HPMCAS tiene un Mw de 93,000, un Mn d e 46,000 (ambos medidos mediante un metodo de cromatografía de permeación de gel calibrado por óxido de polietileno) y un Mw/Mn de 2.0; el AS-M de grado de HPMCAS tiene un Mw de 80,000, un Mn de 44,000 y el Mw/Mn de 1.8; y un AS-H de grado de HPMCAS tiene un Mw de 55,000, un Mn de 33,000 y un Mw/Mn de 1.7.

La Patente de los Estados Unidos No. 4,226,981 describe un procedimiento para preparar ésteres mezclados de éteres de celulosa, tal como acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), esterificando hidroxipropilmetilcelulosa con anhídrido succínico y anhídrido acético en la presencia de un carboxilato de álcali como el catalizador de esterificación y ácido acético como el medio de reacción. El éter de celulosa como el material base se introduce en el recipiente de reacción junto con aproximadamente 100 a 2,000 partes en peso del ácido carboxílico como el medio de reacción y aproximadamente 20 a 200 partes en peso del carboxilato de álcali como el catalizador, expresado todo por 100 partes en peso del éter de celulosa, seguido por la introducción adicional de cantidades predeterminadas de anhídrido succínico y un anhídrido de ácido monocarboxilico alifático, la mezcla resultante se calienta de 60 a 110°C durante un periodo de 2-25 horas. En los ejemplos de trabajo, se utilizan 250 g de ácido acetico y 50 g de acetato de sodio por 50 g de hidroxipropilmetilcelulosa. Se agregan 15-60 g de anhídrido succínico y 25-80 g de anhídrido acético y se calienta la mezcla de reacción a 85°C con agitación durante 3 horas.

La Solicitud de Patente Europea EP 0 219 426 describe un procedimiento para producir un éster de ácido dicarboxílico acídico, soluble, entérico de un éter de celulosa, en donde (a) un éter de celulosa que tiene grupos hidroxipropilo como los grupos que forman éter, de los cuales un 2% en peso de la solución acuosa tiene una viscosidad de por lo menos 5 centipoises a 20°C, se hace reaccionar con (b) un anhídrido del ácido dicarboxílico o una mezcla del mismo con un anhídrido de un ácido monocarboxilico alifático en la presencia de (c) una combinación de un acetato de metal álcali y ácido acético. La EP 0 219 426 demuestra que los ésteres de ácido dicarboxílico acídico producidos a partir de éteres de celulosa los cuales tienen una viscosidad de por lo menos 6 centipoises proporcionan un material de recubrimiento con película enterosoluble en tabletas, las cuales tuvieron resistencia contra un jugo gástrico simulado. Cuando se produjeron ésteres de ácido dicarboxílico acídico comparativos a partir de éteres de celulosa que tienen una viscosidad de únicamente 3 centipoises, un número sustancial de tabletas se desintegró en el jugo gástrico simulado. Los ésteres de ácido dicarboxílico acídico producidos a partir de éteres de celulosa de viscosidad más elevada tienen un peso molecular más elevado que aquellos producidos de eteres de celulosa de viscosidad inferior cuando el procedimiento comparable y los parámetros de prescripción para producir los ásteres de ácido dicarboxílico acídico se aplican.

Un gran número de fármacos actualmente conocidos tienen una baja solubilidad en agua, y de este modo se requieren téenicas complejas para preparar una forma de dosificación. Un método conocido incluye disolver tal fármaco junto con un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable en un solvente orgánico que se mezcla opcionalmente con agua, y para secar por aspersión la solución. Se conoce otro método como extrusión por fusión, en donde se mezcla un fármaco con un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable como una mezcla en polvo, la mezcla en polvo se calienta y se mezcla intensamente en el estado suavizado o parcial o completamente fundido y se mueve hacia una matriz que forma la fusión como hebras, pellas, gránulos, tabletas o cápsulas. El polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable tiene la finalidad de reducir la cristalinidad del fármaco, minimizando por consiguiente la energía por activación necesaria para la disolución del fármaco, así como establecer las condiciones hidrofílicas alrededor de las moléculas del fármaco, por lo que se mejora la solubilidad del fármaco mismo para incrementar su biodisponibilidad, es decir, su absorción in vivo por un individuo cuando se ingiere.

La Solicitud de Patente Internacional WO 2005/115330 describe polímeros de acetato de hidropropilmetilcelulosa (HPMCA) y polímeros de acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) con una combinación específica de niveles de sustitución. El polímero de HPMCAS tiene un grado de sustitución de grupos de succinoilo (DOSs) de por lo menos 0.02, un grado de sustitución de grupos acetilo (DOSAc) de por lo menos 0.65 y una suma de DOSAc y DOSs de por lo menos 0.85. El polímero de HPMCA tiene un grado de sustitución de grupos acetilo (DOSAC) en dicho HPMPA de al menos 0.15. La WO 2005/115330 describe que la sustitución de acetato incrementada permite la solubilidad incrementada de agentes activos en soluciones secadas en aspersión, mientras la sustitución incrementada de succinato incrementa la solubilidad del polímero en solución acuosa.

La Solicitud de Patente Internacional WO 2011/159626 describe un ingrediente activo y la HPMCAS que tiene un grado de sustitución de grupos metoxi (DSM) de < 1.45, y un grado combinado de sustitución de grupos acetilo (DSAc) y grupos succinoilo (DSs) de (DSAc + DSs) > 1.25.

Sin embargo, debido a la gran diversidad de fármacos, es auto-evidente que una variedad limitada de eteres de celulosa esterificados que tienen un alto grado de sustitución de grupos acetilo y grupos succinoilo no pueden cumplir todas las necesidades. Edgar et al., Cellulose (2007), 14:49-64 “Esteres de celulosa en el suministro de fármacos” establecen en la conclusión de su artículo de investigación: “Las propiedades fundamentales de los ásteres de celulosa son muy adecuadas para mejorar el suministro de fármacos. Se han hecho muchos avances en años recientes en la aplicación de ésteres de celulosa bien estudiados para mejorar sistemas de suministro de fármacos. Existe espacio para mucho más avance, particularmente por el estudio a profundidad de las relaciones de propiedad de estructura cuando pertenecen a aplicaciones farmacéuticas. El éxito total de este esfuerzo requerirá una visión considerable, ya que la trayectoria actual para comercializar excipientes farmacéuticos novedosos es difícil, vasta, está llena de incertidumbres, y es costosa.” Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos éteres de celulosa esterificados. En vista de la ventajas de los ésteres de ácido dicarboxílico ácidos de un peso molecular incrementado producidos de éteres de celulosa de viscosidad más alta como se discute en EP 0 219 426, es un objeto preferido de la presente invención proporcionar nuevos éteres de celulosa esterificados teniendo una distribución de peso de polímero con una fracción de alto peso molecular. Por otro lado, si los éteres de celulosa esterificados tienen una alta fracción de peso de un peso molecular irreversiblemente alto, los éteres de celulosa esterificados generalmente tienen una cantidad incrementada de partículas no disueltas en solventes orgánicos. Una cantidad incrementada de partículas no disueltas en solventes orgánicos es indeseable cuando un éter de celulosa esterificado es sometido a secado por aspersión debido a una tendencia incrementada a taponear los dispositivos usados para el secado por aspersión, tales como las boquillas de aspersión. Además, una cantidad incrementada de partículas no disueltas en solventes orgánicos tiende a aumentar la turbidez de la solución orgánica, lo cual es indeseable cuando los éteres de celulosa esterificados se utilizan en películas o recubrimientos transparentes. Por consiguiente, es otro objeto preferido de la presente invención proporcionar nuevos éteres de celulosa esterlficados que no tengan una fracción de peso grande de cubierta de peso molecular irreversiblemente alto.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Un aspecto de la presente invención es un éter de celulosa esterificado que tiene: A) grupos de la fórmula -C(O)-R-COOA o una combinación de grupos acilo monovalentes alifáticos y grupos de la fórmula -C(O)-R-C00A, en donde R es un grupo hidrocarburo alifático o aromático divalente y A es hidrógeno o un catión, y B) que tiene una distribución de peso molecular de manera que [Wf(>100k) - Wf(>100k)XL] / Wf(>100k)XL es al menos 0.20, en donde Wf(>100k) es la fracción de peso total del éter de celulosa esterificado que excede a 100,000 g/mol, y Wf(>100k)XL es la fracción de peso que excede a 100,000 g/mol del éter de celulosa esterificado metilado.

Otro aspecto de la presente invención es una composición que comprende un diluyente líquido y al menos un éter de celulosa esterificado como se describió anteriormente.

Otro aspecto más de la presente invención es una dispersión sólida que comprende al menos un ingrediente activo en al menos un éter de celulosa esterificado como se describió anteriormente.

Un objeto adicional de la presente invención es un procedimiento para producir una dispersión sólida, el cual comprende los pasos de mezclar a) al menos un éter de celulosa esterificado como se describió anteriormente, b) uno o más ingredientes, y c) uno o más aditivos opcionales, y someter la mezcla a extrusión.

Un objeto más de la presente invención es un procedimiento para producir una dispersión sólida, el cual comprende los pasos de mezclar a) al menos un éter de celulosa esterificado como se describió anteriormente, b) uno o más ingredientes activos, c) uno o más aditivos opcionales, y d) un diluyente líquido para preparar una composición líquida, y remover dicho diluyente líquido.

Otro objeto más de la presente invención es una forma de dosis que está recubierta con el éter de celulosa esterificado descrito anteriormente.

Aún otro objeto de la presente invención es una cubierta de cápsula, la cual comprende el éter de celulosa esterificado descrito anteriormente.

DESCRIPCION DETALLADA El éter de celulosa esterificado tiene una estructura de celulosa que tiene unidades de repetición de D-glucopiranosa b-1 ,4 glicosídicamente unidas, designadas como unidades de anhidroglucosa en el contexto de esta invención. El éter de celulosa esterificado de preferencia es una alquilcelulosa esterificada, hidroxialquilcelulosa, o hidroxialquil-alquilcelulosa. Esto significa que en el éter de celulosa esterificado de la presente invención por lo menos una parte de los grupos hidroxilo de las unidades de anhidroglucosa están sustituidas por grupos alcoxilo o grupos hidroxialcoxilo o una combinación de grupos alcoxilo e hidroxialcoxilo. Los grupos hidroxialcoxilo son típicamente grupos hidroximetoxilo, hidroxietoxilo y/o hidroxipropoxilo. Se prefieren los grupos hidroxietoxilo y/o hidroxipropoxilo. Típicamente uno o dos tipos de grupos hidroxialcoxilo están presentes en el eter de celulosa esterificado. De preferencia un solo tipo de grupo hidroxialcoxilo, muy preferiblemente hidroxipropoxilo, está presente. Los grupos alcoxilo son típicamente grupos metoxilo, etoxilo y/o propoxilo. Se prefieren los grupos metoxilo. Ilustrativos de los éteres de celulosa esterificados anteriormente definidos son alquilcelulosa esterificadas, tales como metilcelulosas esterificadas, etilcelulosa, y propilcelulosas; hidroxialquilcelulosas, tales como hidroxietilcelulosa esterificadas, hidroxipropilcelulosas, e hidroxibutilcelulosas; e hidroxialquil-alquilcelulosas esterificadas, tales como hidroxietil-metilcelulosas esterificadas, hidroximetiletilcelulosas, etil-hidroxietilcelulosas, hidroxipropil-metilcelulosas, hidroxipropil-etilcelulosas, hidroxibutil-metilcelulosas, e hidroxibutil-etilcelu losas; y aquellas que tienen dos o más grupos hidroxialquilo, tales como hidroxietil-hidroxipropil-metilcelulosas esterificadas. Muy preferiblemente, el éter de celulosa esterificado es una hidroxialquil-metilcelulosa esterificada, tal como hidroxipropil-metilcelulosa.

El grado de sustitución de grupos hidroxilo de las unidades de anhidroglucosa por grupos hidroxialcoxilo se expresa mediante la sustitución molar de grupos hidroxialcoxilo, el MS(hidroxialcoxilo). El MS(hidroxialcoxilo) es el número promedio de moles de grupos hidroxialcoxilo por unidad de anhidroglucosa en el éter de celulosa esterificado. Se entenderá que durante la reacción de hidroxialquilación, el grupo hidroxilo de un grupo hidroxialcoxilo unido a la estructura principal de celulosa puede eterificarse mediante un agente de alquilación, por ejemplo, un agente de metilación, y/o un agente de hidroxialquilación. Múltiples reacciones de hidroxiaiquilación-eterificación subsecuente con respecto a la misma posición de átomos de carbono de una unidad de anhidroglucosa produce una cadena lateral, en donde múltiples grupos hidroxialcoxilo se unen covalentemente entre sí mediante uniones de éter, cada cadena lateral en su totalidad formando un sustituyente de hidroxialcoxilo a la estructura principal de celulosa.

El término “grupos hidroxialcoxilo”, por lo tanto debe interpretarse en el contexto del MS(hidroxialcoxilo) como se refiere a los grupos hidroxialcoxilo como las unidades de constitución de sustituyentes de hidroxialcoxilo, las cuales comprenden un grupo hidroxialcoxilo sencillo o una cadena lateral como se describe anteriormente, en donde dos o más unidades de hidroxialcoxilo se unen covalentemente entre sí mediante unión con éter. Dentro de esta definición, no es importante si el grupo hidroxilo terminal de un sustituyente hidroxialcoxilo se alquila adicionalmente o no; ambos sustituyentes hidroxialcoxilo alquilados y no alquilados se incluyen para la determinación de MS(hidroxialcoxilo). El éter de celulosa esterificado de la invención tiene generalmente una sustitución molar de grupos hidroxialcoxilo en el intervalo de 0.05 a 1.00, de preferencia 0.08 a 0.90, más preferiblemente 0.12 a 0.70, de mayor preferencia 0.15 a 0.60, y particularmente 0.20 a 0.50.

El número promedio de grupos alcoxilo sustituidos por grupos metoxilo, tales como grupos metoxilo, por unidad de anhidroglucosa, se designan como el grado de sustitución de grupos alcoxilo, DS(alcoxilo). En la definición proporcionada anteriormente de DS, el termino “grupos hidroxilo sustituidos mediante grupos alcoxilo” que se interpreta dentro de la presente invención, incluye no únicamente grupos hidroxilo alquilados directamente unidos a los átomos de carbono de la estructura principal de celulosa, sino también grupos hidroxilo alquilados de sustituyentes hidroxialcoxilo unidos a la estructura principal de celulosa. Los éteres de celulosa esterificados de acuerdo con esta invención tienen de preferencia un DS(alcoxilo) en el intervalo de 1.0 a 2.5, más preferiblemente de 1.1 a 2.4, de mayor preferencia de 1.2 a 2.2, y particularmente de 1.6 a 2.05.

Muy preferiblemente, el éter de celulosa esterificado es una hidroxipropilmetilcelulosa esterificada que tiene un DS(metoxilo) dentro de las escalas indicadas anteriormente para DS(alcoxilo) y un MS(hidroxipropoxilo) dentro de las escalas indicadas para MS(hidroxialcoxilo).

El éter de celulosa esterificado de la presente invención tiene grupos de la fórmula -C(O)-R-C00A o una combinación de grupos acilo monovalentes alifáticos y grupos de la fórmula -C(O)-R-C00A, en donde R es un grupo hidrocarburo alifático o aromático divalente y A es un hidrógeno o un catión. El catión de preferencia es un catión de amonio, tal como NH4+ o un ion de metal alcalino, tal como el ion de sodio o potasio, muy preferiblemente el ion de sodio. Con mayor preferencia A es hidrógeno.

Los grupos acilo monovalentes alifáticos de preferencia se seleccionan del grupo que consiste de acetilo, propionilo, y butirilo, tal como n-butirilo o i-butirilo.

Los grupos preferidos de la fórmula -C(O)-R-C00A son -C(O)-CH2-CHz-COOA, tal como -C(0)-CH2-CH2-C00H o -C(0)-CH2-CH2-C00 Na+, -C(0)-CH=CH-C00A, tal como -C(0)-CH=CH-COOH o -C(0)-CH=CH-C00-Na+, o -C(0)-C6H4-C00A, tal como, -C(0)-C6H4-C00H o -C(0)-CeH4-C0C)· Na+.

En los grupos de la fórmula -C(0)-C6H4-C00A, el grupo carbonilo y el grupo carboxílico de preferencia están dispuestos en posiciones orto.

Los éteres de celulosa esterificados preferidos son: i) HPMCXY, en donde HPMC es hidropropilmetilcelulosa, X es A (acetato), o X es B (butirato) o X es Pr (propionato) e Y es S (succinato), o Y es P (ftalato) o Y es M (maleato), tal como acetato-ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAP), acetato-maleato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAM), o acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), o ii) ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), acetato-succinato de hidroxipropilcelulosa (HPMCAS), propionato-succinato de hidroxibutilmetilcelulosa (HBMCPrS), propionato-succinato de hidroxietil-hidroxipropilcelulosa (HEHPCRrS); y acetato -succinato de metilcelulosa (MCAS).

El éter de celulosa esterificado muy preferido es acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCS).

Los éteres de celulosa esterificados generalmente tienen un grado de sustitución de grupos acilo monovalentes alifáticos, tales como grupos acetilo, propionilo, o butirilo, de 0 a 1.75, de preferencia de 0.05 a 1.50, con más preferencia de 0.10 a 1.25, y muy preferiblemente de 0.20 a 1.00.

Los éteres de celulosa esterificados generalmente tiene un grado de sustitución de grupos de la fórmula -C(O)-R-C00A, tales como succinoilo, de 0.05 a 1.6, de preferencia de 0.05 a 1.30, con mayor preferencia de 0.05 a 1.00, y muy preferiblemente de 0.10 a 0.70, o aún de 0.10 a 0.60.

La suma de i) el grado de sustitución de grupos acilo monovalentes alifáticos y ii) el grado de sustitución de grupos déla fórmula -C(O)-R-COOA es generalmente de 0.05 a 2.0, de preferencia de 0.10 a 1.4, con mayor preferencia de 0.20 a 1.15, muy preferiblemente de 0.30 a 1.10 y en particular de 0.40 a 1.00.

El contenido de los grupos de éster de acetato y succinato se determina de acuerdo con “Hypromellose Acétate Succinate, United States Pharmacopia and National Foprmulary, NF 29, pp. 1548-1550”. Se corrigen los valores reportados volátiles (determinados como se describe en la sección “pérdida en el secado” en la monografía de HPMCAS anterior). Puede utilizarse el método de forma análoga para determinar el contenido de propionilo, butirilo, ftalilo y otros grupos éster.

El contenido de grupos hidroxialcoxilo y grupos metoxilo se determina en la misma manera como se describe para “Hypromellose”, United States Pharmacopeia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469.

Los contenidos de grupos éter y éster obtenidos mediante los análisis anteriores, se convierten a valores de DS y MS de sustituyentes individuales de acuerdo con las fórmulas posteriores. Pueden utilizarse las fórmulas de manera análoga para determinar el DS y MS de los sustituyentes de otros éter-ésteres de celulosa. % de estructura principal de celulosa · : i. . : 4 Da M(A6U) = 162.14 Da M(Ofi) = 17.008 Da Mz ) = £.008 Ba Por costumbre, el por ciento en peso es un porcentaje en peso promedio con base en el peso total de la unidad de repetición de celulosa, incluyendo todos los sustituyentes. Se reporta el contenido del grupo metoxilo con base en la masa del grupo metoxilo (es decir, -OCH3). Se reporta el contenido del grupo hidroxialcoxilo con base en la masa del grupo hidroxialcoxilo (es decir, -O-alquileno-OH); tal como hidroxipropoxilo (es decir, -O-CH2CH(CH3)-0H). Se reporta el contenido del grupo acetilo con base en la masa del grupo acetilo (-C(O)-CH3). Se reporta el contenido de los grupos succinoilo con base en la masa del grupo succinoilo (es decir, -C(O)-CH2-CH2-C00H). El contenido de los grupos acilo monovalentes alifáticos se reporta con base en la masa de -C(0)-Ri, en donde Ri es un grupo alifático monovalente, tal como acetilo (-C(O)-CH3). El contenido del grupo de la fórmula -C(O)-R-COOH se reporta basándose en la masa de este grupo, tal como la masa de grupos succinoilo (es decir, -C(0)-CH2-CH2-COOH).

Los eteres de celulosa esterificados de la presente invención son únicos ya que tienen un [Wf(>100k) - Wf(>100k)XL] / Wf(>100k)XL que es al menos 0.20, en donde Wf(>100k) es la fracción de peso total del éter de celulosa esterificado que excede a 100,000 g/mol, y Wf(>100k)XL es la fracción de peso que excede 100,000 g/mol, y Wf(>100k)XL es la fracción de peso que excede 100,000 g/mol del éter de celulosa esterificado metilado.

Wf(>100k), es decir, la fracción de peso total del éter de celulosa esterificado que excede 100,000 g/mol, se determina a través de Cromatografía de Exclusión de Tamaño (SEC) utilizando tetrahidrofurano (THF) como eluyente y estándares de calibración de poliestireno. La fracción de peso que excede a 100,000 g/mol del éter de celulosa esterificado metilado, Wf(>100k)XL, se determina a través de caracterización del éter de celulosa esterificado metilado a través de Cromatografía de Exclusión de Tamaño (SEC) utilizando tetrahidrofurano (THF) como eluyente y estándares de calibración de poliestireno y al determinar la fracción de peso que excede a 100,000 g/mol del éter de celulosa esterificado metilado. El término “éter de celulosa esterificado metilado” como se utiliza aquí significa éter de celulosa esterificado que ha sido sometido a una reacción de metilación adicional, es decir, después de la producción del éter de celulosa esterificado para propósitos analíticos para determinar Wf(>100k)XL. Para evitar cualquier duda, los términos éter de celulosa esterificado “metilado” y “metilación” del éter de celulosa esterificado no se refieren a una reacción de metilación que se lleva a cabo para producir el éter de celulosa esterificado. Los términos “metilado” y “metilación” se refieren a una reacción de metilación adicional que es conducida en un éter de celulosa esterificado dado, tal como un éter de celulosa esterificado de la presente invención u otro éter de celulosa esterificado que será analizado. Los métodos para la metilación del éter de celulosa esterificado y para determinar la fracción de peso que excede a 100,000 g/ml se describen con mayor detalle en la sección de Ejemplos.

En casos en donde se producen éteres de celulosa esterificados a partir de éteres de celulosa, los cuales tienen un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 100,000 g/mol o más, según determinado por Cromatografía de Exclusión de Tamaño (SEC),el éter de celulosa esterificado tiene una alta fracción de cadenas de éter de celulosa esterificado lineales que tienen un peso molecular de más de 100,000 g/mol. En este caso Wf(>100k), es decir, la fracción de peso total del éter de celulosa esterificado que excede a 100,000 g/mol, y Wf)>100k)XL, es decir la fracción de peso que excede a 100,000 g/mol del éter de celulosa esterificado metilado, son substancialmente iguales y [Wf(>100k) - Wf)>100k)XL] está cerca de cero, como se explica con mayor detalle más adelante.

En la téenica se conoce que los éteres de celulosa esterificados pueden tener pesos moleculares más altos que lo que podría esperarse con base en los pesos moleculares de los eteres de celulosa utilizados como un material de partida y la ganancia en peso a través de reacciones de esterificación. Por ejemplo, un éter de celulosa que tiene una viscosidad de 3 mPa-s, 5 mPa-s, y 15 mPa-s, respectivamente, medida como una solución acuosa al 2% en peso a 20°C de acuerdo con ASTM D2363 - 79 (Re-aprobada 2006), tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 20000 g/mol, aproximadamente 30000 g/mol, y aproximadamente 60000 g/mol, respectivamente [C. Heary, Carbohydrate Polymers 45 (2001 ) 293-303] R. Chen, International 10urnal of polymer Anal. Charact. 14: 617-630, 2009, “Characterization of Hypromellose Acétate Succiónate by Size Exclusión Chromatography (SEC) Using Viscotek Triple Detector”, discute que los valores de Mw o polímeros de acetato-succinato de hipromelosa (HPMCAS) son al menos varios múltiples más altos que los valores de polímeros de HPMCAS hidrolizados correspondientes. Chen teoriza que los grupos tanto acetilo como succinoilo pueden no ser finalmente sustituidos a los largos de las cadenas de polímero de HPMC durante el procedimiento de esterificación. Una cadena de polímero de HPMCAS “heterogénea” no uniformemente sustituida podría comportarse como un copolímero de bloque. Las cadenas de polímero de HPMCAS “heterogéneas” en solución podrían formar una agregación de tipo “coraza-núcleo” y tener el cambio de conformación característico de pesos moleculares de bajo a alto. Chen establece que en una escala de peso molecular bajo, las cadenas de polímero de HPMCAS son cortas, tienen un menor grado de “heterogeneidad” y como resultado, las cadenas de polímero están menos enredadas. Chen teoriza que a medida que el peso molecular se incrementa, las cadenas de polímero serán más largas, tendrán un grado de “heterogeneidad” progresivamente más alto, y como consecuencia las cadenas de polímero se enredarán enormemente.

Los solicitantes creen que la presencia de grupos -COOA, en donde A es hidrógeno o un catión, en los eteres de celulosa esterificados facilita el entrelazamiento, es decir, la unión covalente de una cadena de polímero a otra, lo cual conduce a un peso molecular incrementado de las cadenas de polímero. Los solicitantes de la presente invención han encontrado que los pesos moleculares más altos que los esperados de los éteres de celulosa esterificados no solo son ocasionados por el entrelazamiento sino que también por algunas otras interacciones de las cadenas de polímero. Sin desear que esté ligado por la teoría, los solicitantes creen que dichas otras interacciones son asociación de cadena o agregación de cadena.

Los solicitantes han encontrado que las altas fracciones de peso molecular de un éter de celulosa esterificado causadas por otras interacciones de las cadenas de polímero que por el entrelazamiento de cadena pueden determinarse al metilar los grupos -COOA del éter de celulosa esterificado y al medir la fracción de peso total que excede a 100,000 g/mol del éter de celulosa esterificado metilado, además de medir la fracción de peso total que excede a 100,000 g/mol del éter de celulosa esterificado no metilado (es decir, un éter de celulosa esterificado que no experimenta una reacción de metilación adicional).

La fracción de peso total que excede a 100,000 g/mol del éter de celulosa esterificado no metilado (es decir, un éter de celulosa esterificado que no experimenta una reacción de metilación adicional), Wf(>100k), es ocasionada por i) cadenas de polímero lineales, ii) cadenas de polímero entrelazadas cuya interacción no es reversible a traves de la metilación de los grupos -COOA y iii) por interacciones de cadenas de polímero que son reversibles después de la metilación de los grupos -COOA, es decir, que desaparecen después de la metilación de los grupos -COOA, tal como asociación de cadena y/o agregación de cadena. Wf(>100k) de preferencia es de 15% en peso o más, de preferencia 20% en peso o más, y muy preferiblemente 23% en peso o más, basándose en el peso total del éter de celulosa esterificado. Wf(>100k) de preferencia es 50% en peso o menos, con mayor preferencia 45% en peso o menos, y muy preferiblemente 37% en peso o menos, basado en el peso total del éter de celulosa esterificado.

La fracción de peso que excede 100,000 g/mol del éter de celulosa esterificado metilado, Wf(>100k)XL, es causada por i) cadenas de polímero lineales y ii) cadenas de polímero entrelazadas cuya interacción no es reversible por la metilación de los grupos -COOA. La conversión de los grupos -COOA a sus ésteres metílicos elimina las interacciones de cadena tales como asociación de cadena y/o agregación de cadena causadas por los grupos -COOA, pero la conversión de los grupos -COOA a sus ésteres metílicos no eliminan el entrelazamiento de cadena.

Dependiendo del peso molecular promedio en peso del éter de celulosa que se utiliza para producir el éter de celulosa esterificado, la fracción de peso excede 100,000 g/mol causada por cadenas de polímero lineales es pequeña, y en algunos casos aún pueden ser insignificantes, según comparado con la fracción molecular causada por cadenas de polímero entrelazadas. Este es el caso, por ejemplo, cuando se usa un éter de celulosa que tiene una viscosidad de hasta 5 mPa-s, medida como una solución acuosa al 2% en peso a 20°C de acuerdo con ASTM D2363 -79 (Re-aprobada 1006).

La diferencia [Wf(>100k) - Wf(>100k)XL] es causada por interacciones de cadenas de polímero que son reversibles después de la metilación de los grupos -COOA, es decir, que desaparecen después de la metilación de los grupos -COOA. Las interacciones ilustrativas de cadenas de polímero que son reversibles después de la metilación de los grupos -COOA son asociación de cadenas y/o agregación de cadena. Sin desear que esté ligado por teoría, los solicitantes creen que tanto la habilidad de los éteres de celulosa esterificados para formar entrelazamientos como su habilidad para formar otras interacciones de cadena, tales como asociación de cadena y/o agregación de cadena, influencian y, dependiendo del tipo de ingrediente activo como un fármaco, mejoran la solubilidad del ingrediente activo como un fármaco en soluciones acuosas e incrementa su biodisponibilidad, es decir, su absorción in vivo por un individuo después de ingestión. Sin desear estar unido por teoría, los solicitantes también creen que los éteres de celulosa esterificados que no están entrelazados pero tienen un peso molecular más alto que el esperado debido a otras interacciones de cadena, tales como asociación de cadena y/o agregación de cadena hidrofóbica/hidrofílica, tienen una cantidad disminuida de partículas no disueltas en solventes orgánicos, lo cual es deseable para muchas aplicaciones de uso final. Por ejemplo, una cantidad reducida de partículas no disueltas en solventes orgánicos es deseable cuando un eter de celulosa esterificado es sometido a secado por aspersión para reducir o evitar el taponamiento de los dispositivos utilizados para el secado por aspersión, tales como boquillas de aspersión. Además, una cantidad reducida de partículas no disueltas en solución de acetona es deseable cuando los éteres de celulosa esterificados se utilizan en películas o recubrimientos transparentes.

En los éteres de celulosa esterificados de la presente invención la fracción de peso total del éter de celulosa esterificado (no metilado) que excede 100,000 g/mol, Wf(>100k), es causada por un grado más alto por interacciones de cadenas de polímero que son reversibles después de la metilación de los grupos -COOA y son causadas a un grado menor por cadenas de polímero entrelazadas, cuya interacción no es reversible por la metilación de los grupos -COOA, que en éteres de celulosa esterificados de un peso molecular promedio en peso comparable y grados comparables de sustitución. Por consiguiente, el término [Wf(>100k) - Wf(>100k)XL] / Wf(>100k)XL es mayor que los éteres de celulosa esterificados de la presente invención que en los éteres de celulosa esterificados conocidos de éteres de peso molecular promedio en peso comparable y grados comparables de sustitución. En los éteres de celulosa esterificados de la presente invención [Wf(>100k) - Wf(>100k)XL] / Wf(>100k)XL preferiblemente es de 0.21 a 5.0, de preferencia de 0.22 a 3.0, aún con mayor preferencia de 0.23 a 1.2, muy preferiblemente de 0.24 a 0.60, y en particular de 0.24 a 0.50.

Los éteres de celulosa esterificados de la presente invención de preferencia tienen una viscosidad de hasta 5.0 mPa-s, con mayor preferencia hasta 4.0 mPa-s, muy preferiblemente hasta 3.6 mPa-s, y en particular hasta 3.2 mPa-s, medida como una solución al 2.0% en peso del éter de celulosa esterificado en 0.43% en peso de NaOH acuoso a 20°C. En general la viscosidad es de al menos 2.4 mPa-s, típicamente al menos 2.5 mPa-s, medida como una solución al 2.0% en peso del éter de celulosa esterificado en 0.43% en peso de NaOH acuoso a 20°C. La solución al 2.0% en peso del éter de celulosa esterificado se prepara como se describe en “Hypromellose Acétate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pág. 1548-1550”, seguido por una medición de viscosidad de Ubbelohde de acuerdo con DIN 51562-1 :1999-01 (Enero 1999). Se pueden producir eficientemente éteres de celulosa esterificados de baja viscosidad de hasta 5.0 mPa-s, medida como una solución al 2.0% en peso del éter de celulosa esterificado en 0.43% en peso de NaOH acuoso a 20°C. Se ha encontrado que la viscosidad del éter de celulosa esterificado en 0.43% en peso de NaOH acuoso sustancialmente corresponde a la viscosidad del éter de celulosa esterificado que es útil como un material de partida para producir el éter de celulosa esterificado. Un éter de celulosa de baja viscosidad utilizado como material de partida permite una buena miscibilidad de la mezcla de reacción utilizado para producir los éteres de celulosa esterificados de la presente invención dando como resultado una mezcla de reacción homogénea. Además, también se ha encontrado que los éteres de celulosa esterificados producidos a partir de éteres de celulosa de baja viscosidad exhiben una baja viscosidad en solución cuando se someten a alto esfuerzo cortante.

Esta propiedad es altamente ventajosa cuando un eter de celulosa esterificado es sometido a secado por aspersión, por ejemplo, para preparar dispersiones sólidas que comprenden un ingrediente activo y un éter de celulosa esterificado.

Los éteres de celulosa esterificados de la presente invención generalmente tienen un peso molecular promedio en peso Mw de 80,000 a 350,000 Daltons, de preferencia de 90,000 a 300,000 Daltons, con mayor preferencia de 90,000 a 275,000 Daltons, muy preferiblemente de 100,000 a 250,000 Daltons, y en particular de 110,000 a 200,000 Daltons. Los éteres de celulosa esterificados de la presente invención generalmente tienen un peso molecular promedio en número Mn de 23,000 a 150,000 Daltons, de preferencia de 25,000 a 80,000 Daltons, con mayor preferencia de 25,000 a 70,000 Daltons. Los éteres de celulosa esterificados en general tienen un peso molecular promedio z, Mz, de 300,000 a 2,000,000 Daltons, muy preferiblemente de 500,000 a 1 ,800,000 Daltons.

Los Mw, Mn y Mz se miden de acuerdo con el Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743 utilizando una mezcla de 40 partes en volumen de acetonitrilo y 60 partes en volumen de regulador de pH acuoso conteniendo 50 mM NaH2P4 y 0.1 M NaN03 como fase móvil. La fase móvil se ajusta a un pH de 8.0. La medición de Mw, Mn y Mz se describe con mayor detalle en los Ejemplos.

Los ejemplos que se describen más adelante muestran cómo preparar los éteres de celulosa esterificados de la presente invención. Algunos aspectos del procedimiento para producir estos éteres de celulosa esterificados se describirán con mayor detalle más adelante.

Para producir un eter de celulosa esterificado de la presente invención de preferencia se utiliza un éter de celulosa, el cual tiene el tipo de grupos éter y el grado(s) de sustitución de los grupos éter como se describió anteriormente. El éter de celulosa de preferencia tiene una viscosidad de 2.4 a 5 mPa-s, con mayor preferencia de 2.5 a 4 mPa-s, y muy preferiblemente de 2.5 a 3.8 mPa-s, medida como una solución acuosa al 2% en peso a 20°C de acuerdo con ASTM D2363 - 79 (Re-aprobada 2006). Los éteres de celulosa de dicha viscosidad pueden ser obtenidos al someter un éter de celulosa de viscosidad más alta a un procedimiento de despolimerización parcial. Los procedimientos de despolimerización parcial son bien conocidos en la téenica y se describen en, por ejemplo, las Solicitudes de Patente Europeas EP 1 ,141 ,029; EP 210,917; EP 1 ,423,433; Patente de E.U.A. No. 4,316,982. Alternativamente, la despolimerización parcial puede lograrse durante la producción de los éteres de celulosa, por ejemplo, por la presencia de oxígeno o un agente de oxidación.

El éter de celulosa se hace reaccionar con (i) un anhídrido de ácido dicarboxílico, o (ii) una combinación de un anhídrido de ácido monocarboxílico alifático y un anhídrido de ácido dicarboxílico. Los anhídridos de ácido dicarboxílico preferidos se seleccionan del grupo que consiste de anhídrido succínico, anhídrido maleico, y anhídrido itálico. Los anhídridos de ácido monocarboxílico alifático preferidos se seleccionan del grupo que consiste de anhídrido acético, anhídrido butírico, y anhídrido propiónico. Si se utilizan en combinación un anhídrido de ácido dicarboxílico y un anhídrido de ácido monocarboxílico alifático, los dos anhídridos pueden ser introducidos en el vaso de reacción al mismo tiempo o en forma separada uno después del otro. La cantidad de cada anhídrido que será introducido al vaso de reacción se determina dependiendo del grado deseado de esterificación que será obtenido en el producto final, usualmente siendo de 1 a 10 veces las cantidades estequiométricas del grado molar de sustitución deseado de las unidades de anhidroglucosa a través de esterificación. La relación molar entre el anhídrido de un ácido dicarboxílico y las unidades de anhidroglucosa de éter de celulosa generalmente es de 0.1/1 o más, y de preferencia de 0.13 o más. la relación molar entre el anhídrido de un ácido dicarboxílico y las unidades de anhidroglucosa de éter de celulosa generalmente es de 1.5/1 o menos, y preferiblemente de 1/1 o menos. Si se utiliza un anhídrido de un ácido monocarboxílico, la relación molar entre el anhídrido de un ácido monocarboxílico alifático y las unidades de anhidroglucosa del éter de celulosa generalmente es de 0.9/1 o más, y de preferencia es de 1.0/1 o más. La relación molar entre el anhídrido de un ácido monocarboxílico alifático y las unidades de anhidroglucosa del éter de celulosa generalmente es de 8/1 o menos, de preferencia de 6/1 o menos, y muy preferiblemente de 4/1 o menos. El número molar de unidades de anhidroglucosa el éter de celulosa utilizado en el procedimiento de la presente invención puede ser determinado a partir del peso del éter de celulosa utilizado como un material de partida, al calcular el peso molecular promedio de las unidades de anhidroglucosa sustituidas del DS(alcoxilo) y MS(hidroxialcoxilo).

La esterificación del éter de celulosa de preferencia se conduce en un ácido carboxílico alifático como un diluyente de reacción, tal como ácido acético, ácido propiónico, o ácido butírico. El diluyente de reacción puede comprender cantidades menores de otros solventes o diluyentes, los cuales son líquidos a temperatura ambiente y no reaccionan con el éter de celulosa, tales como solventes aromáticos o alifáticos como benceno, tolueno, 1 ,4-dioxano, o tetrahidrofurano; o derivados de 1 a 3 átomos de carbono halogenados, como diclorometano o diclorometiléter, pero la cantidad del ácido carboxílico alifático de preferencia es de más de 50%, con mayor preferencia al menos 75%, y aún muy preferiblemente al menos 90%, basándose en el peso total del diluyente de reacción.

De mayor preferencia, el diluyente de reacción consiste de un ácido carboxílico alifático. La relación molar [ácido carboxílico alifático/unidades de anhidroglucosa de éter de celulosa] es generalmente de [4.9/1.0] a [11.5/1.0], más preferiblemente de [5.0/1.0] a [10.0/1.0], más preferiblemente de [5.5/1.0] a [9.0/1.0], y de mayor preferencia de [5.8/1.0] a [9.0/1.0] La reacción por esterificación se conduce generalmente en la presencia de un catalizador por esterificación, de preferencia en la presencia de un carboxilato de metal álcali, tal como acetato de sodio o acetato de potasio. La relación molar [carboxilato de metal álcali/unidades de anhidroglucosa de éter de celulosa] es generalmente de [0.4/1.0] a [3.8/1.0], y de preferencia de [1.5/1.0] a [3.5/1.0].

Muy preferiblemente, la relación molar [unidades de ácido carboxílico alifático/anhidroglucosa de éter de celulosa] es de [4.9/1.9] a [11.5/1.0], la relación molar [unidades de carboxilato de metal álcali/anhidroglucosa de éter de celulosa] es de [0-4/1.0] a [3.3/1.0], la relación molar [unidades de anhídrido ácido monocarboxílico alifático/anhidroglucosa de eter de celulosa] es de [0.9/1] a [3.0/1] y la relación molar [unidades de anhídrido de un ácido dicarboxílico/ anhidroglucosa de éter de celulosa] es de [0.1/1] a [0.6/1 ] Especialmente preferida, la relación molar [anhídrido de ácido monocarboxílico alifático/anhídrido de un ácido dicarboxílico] es de [3.5/1] a [8.8/1] y la relación molar [unidades de ácido carboxílico alifático / anhidroglucosa de éter de celulosa] es de [4.9/1.0] a [11.5/1.0] La mezcla de reacción se calienta generalmente de 60°C a 110°C, de preferencia de 70 a 100°C, durante un periodo de tiempo suficiente para completar la reacción, es decir, típicamente de 2 a 25 horas, más típicamente de 2 a 8 horas. El éter de celulosa como el material de partida no siempre es soluble en el ácido carboxílico alifático, aunque puede dispersarse solamente o abultarse por el ácido carboxílico alifático, especialmente cuando el grado de sustitución en el éter de celulosa es relativamente pequeño. Sin embargo, la mezcla de reacción debe mezclarse completamente para proporcionar una mezcla de reacción homogénea. Cuando la reacción por esterificación prosigue, el éter de celulosa bajo reacción generalmente se disuelve en el diluyente de reacción.

Después de la terminación de la reacción de esterificación, puede precipitarse el producto de reacción a partir de la mezcla de reacción en una manera conocida, por ejemplo, al hacer contacto con un gran volumen de agua, tal como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,226,981 , Solicitud de Patente Internacional WO 2005/115330 o Solicitud de Patente Europea EP 0 219 426. Sin embargo, en una modalidad preferida de la invención, la mezcla del producto de reacción se pone en contacto con una cantidad de 5 a 400, de preferencia de 8 a 300, más preferiblemente de 10 a 100, y de mayor preferencia de 12 a 50 partes en peso de agua por parte en peso de eter de celulosa utilizado para esterificación. La relación en peso [agua/mezcla del producto de reacción excluyendo agua] es generalmente de 1/1 a 10/1 , de preferencia de 1.4/1 a 5/1 , más preferiblemente de 2/1 a 3/1. En una modalidad preferida de la invención, la combinación de agua y la mezcla del producto de reacción se somete a una proporción de esfuerzo cortante de por lo menos 800 s 1, de preferencia por lo menos 1500 s \ más preferiblemente por lo menos 3000 s \ y de mayor preferencia por lo menos 8000 s 1. La proporción de esfuerzo cortante es generalmente de hasta 600,000 s 1, y típicamente hasta 500,000 s 1. Aplicar tales proporciones de esfuerzo cortante en el procedimiento de la presente invención es útil para proporcionar ésteres de éteres de celulosa, los cuales no son pegajosos y son de tamaño de partículas finas en la precipitación y la separación a partir de la mezcla del producto de reacción. De acuerdo con los procedimientos de precipitación conocidos, no se logran tales partículas no pegajosas y finas. Esta proporción de esfuerzo cortante puede obtenerse en un dispositivo de esfuerzo cortante elevado, tal como un mezclador de esfuerzo cortante, también conocido como mezclador rotor-estator u homogeneizador, molino de esfuerzo cortante elevado o bomba de esfuerzo cortante elevado. Un dispositivo de esfuerzo cortante elevado comúnmente comprende un rotor en combinación con una parte estacionaria del dispositivo de esfuerzo cortante, también denominado como “estacionario”, tal como un estator o alojamiento. El estacionario crea un espacio libre-estrecho entre el rotor y el mismo y forma una zona de esfuerzo cortante elevado para materiales en este espacio. El estacionario puede incluir hileras sencillas o múltiples de aberturas, espacios o dientes que inducen una clase de frecuencia de esfuerzo corte e incrementan la energía turbulenta. Un indicador para el grado o minuciosidad de mezclado es la fuerza de cizallamiento generada por u n dispositivo de mezclado con una velocidad periférica elevada. El fluido experimenta esfuerzo cortante cuando un área de fluido viaja a una velocidad diferente con relación a un área adyacente. La velocidad periférica del rotor es una medida de la energía cinética generada por la rotación de acuerdo con la fórmula: velocidad periférica = proporción de rotación del rotor x circunferencia de rotor. La proporción de esfuerzo cortante se basa en la relación inversa entre la distancia de espacio entre el rotor y la parte estacionaria del dispositivo de esfuerzo cortante el cual se denomina comúnmente como el estator o alojamiento. En el caso, el dispositivo de esfuerzo cortante elevado no se equipa con un estator, la pared interna o un recipiente de precipitación sirve como un estator. La fórmula aplica: proporción de esfuerzo cortante = velocidad periférica/distancia de espacio entre el diámetro externo del rotor y el estacionario. El dispositivo de esfuerzo cortante elevado generalmente corre a una velocidad periférica de por lo menos 4 m/s, de preferencia por lo menos 8 m/s, más preferiblemente por lo menos 15 m/s, y de mayor preferencia por lo menos 30 m/s. La velocidad periférica es generalmente hasta 320 m/s, típicamente hasta 280 m/s.

El eter de celulosa esterificado dispersado puede separarse subsiguientemente del resto de la mezcla en una manera conocida, tal como mediante centrifugación o filtración o mediante sedimentación por decantación. El éter de celulosa esterificado recuperado puede lavarse con agua para remover impurezas y secarse para producir un éter de celulosa esterificado en la forma de un polvo.

Otro aspecto de la presente invención es una composición que comprende un diluyente líquido y uno o más de los éteres de celulosa esterificados descritos anteriormente. El término “diluyente líquido” como se utiliza en la presente significa un diluyente que es líquido a 25°C y la presión atmosférica. El diluyente puede ser agua o un diluyente líquido orgánico o una mezcla de agua y un diluyente líquido orgánico. De preferencia, la cantidad del diluyente líquido es suficiente para proporcionar fluidez suficiente y procesabilidad a la composición para el uso deseado, tal como secado por aspersión.

El término “diluyente líquido orgánico” como se utiliza en la presente significa un solvente orgánico o una mezcla de dos o más solventes orgánicos. Los diluyentes líquidos orgánicos preferidos son solventes orgánicos polares que tienen uno o más heteroátomos, tal como oxígeno, nitrógeno o halógeno como cloro. Los diluyentes líquidos orgánicos más preferidos son alcoholes, por ejemplo, alcoholes multifuncionales, tal como glicerol o de preferencia, alcoholes monofuncionales, tal como metanol, etanol, isopropanol o n-propanol; éteres, tales como tetrahidrofurano, cetonas, tal como acetona, metiletilcetona, o metilisobutilcetona; acetatos, tal como acetato de etilo; hidrocarburos halogenados, tal como cloruro de metileno; o nitrilos, tal como acetonitrilo. Más preferiblemente, los diluyentes líquidos orgánicos que tienen 1 a 6, de mayor preferencia 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos específicos de diluyentes líquidos orgánicos preferidos, mezclados opcionalmente con cantidades menores de agua son: metanol, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, una mezcla de 80 a 95 por ciento en peso de metanol y 20 a 5 por ciento en peso de agua, una mezcla de 80 a 95 por ciento en peso de tetrahidrofurano y 20 a 5 por ciento en peso de agua, una mezcla de 55 a 85 por ciento en peso de acetona y 45 a 15 por ciento en peso de agua, una mezcla de 15 a 85 por ciento en peso de acetona y 85 a 15 por ciento en peso de metanol, una mezcla de 15 a 85 por ciento en peso de metiletilcetona y 85 a 15 por ciento en peso de metanol, una mezcla de 30 a 50 por ciento en peso de acrilonitrilo y 70 a 50 por ciento en peso de monoalcohol de Ci-4, tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico o n-propanol; una mezcla de 30 a 50 por ciento en peso de metanol y 70 a 50 por ciento en peso de tetrahidrofurano o acetato de etilo, o una mezcla de 70 a 90 por ciento en peso de etanol y 10 a 30 por ciento en peso de tetrahidrofurano o acetato de etilo.

En una modalidad, la composición de la presente invención comprende como diluyente líquido un diluyente orgánico solo o mezclado con una cantidad menor de agua. En esta modalidad, la composición de la presente invención comprende de preferencia más de 50, más preferiblemente por lo menos 65, y de mayor preferencia por lo menos 75 por ciento en peso de un diluyente líquido orgánico y de preferencia menos de 50, más preferiblemente hasta 35, y de mayor preferencia hasta 25 por ciento en peso de agua, con base en el peso total del diluyente líquido orgánico y agua. Esta modalidad de la invención es particularmente útil si la presente invención comprende un ingrediente activo de pobre solubilidad acuosa.

En otra modalidad, la composición de la presente invención comprende como agua diluyente líquida sola o mezclada con una cantidad menor de un diluyente líquido orgánico como se describe anteriormente. En esta modalidad, la composición de la presente invención comprende de preferencia por lo menos 50, más preferiblemente por lo menos 65, y de mayor preferencia por lo menos 75 por ciento en peso de agua y de preferencia hasta 50, más preferiblemente hasta 35, y de mayor preferencia hasta 25 por ciento en peso de un diluyente líquido orgánico, con base en el peso total del diluyente líquido orgánico y agua. Esta modalidad de la invención es particularmente útil para proporcionar recubrimientos o cápsulas de composiciones acuosas que comprenden el éter de celulosa esterificado de la presente invención. Cuando se prepara una solución acuosa, se prefiere que por lo menos una porción de los grupos de la fórmula -C(O)-R-C00A esté en su forma de sal.

La composición de la presente invención, que comprende un diluyente líquido y uno o más de los éteres de celulosa esterificados descritos anteriormente es útil como un sistema excipiente para ingredientes activos y particularmente útil como un intermediario para preparar un sistema excipiente para ingredientes activos, tal como fertilizantes, herbicidas o pesticidas, o ingredientes biológicamente activos, tal como vitaminas, suplementos herbales y minerales y fármacos.

Por consiguiente, la composición de la presente invención comprende de preferencia uno o más ingredientes activos, de mayor preferencia uno o más fármacos. El término “fármaco” es convencional denotar un compuesto que tiene propiedades profilácticas y/o terapéuticas benéficas cuando se administra a un animal, especialmente seres humanos. De preferencia, el fármaco es un “fármaco de baja solubilidad”, significando que el fármaco tiene una solubilidad acuosa con un pH fisiológicamente relevante (por ejemplo, pH 1-8) de aproximadamente 0.5 mg/ml o menos. La invención encuentra mayor utilidad cuando la solubilidad acuosa del fármaco se reduce. De este modo, se prefieren las composiciones de la presente invención para fármacos de baja solubilidad que tienen una solubilidad acuosa de menos de 0.1 mg/ml o menos de 0.05 mg/ml, o menos de 0.02 mg/ml, o incluso menos de 0.01 mg/ml, en donde la solubilidad acuosa (mg/ml) es el valor mínimo observado en cualquier solución acuosa fisiológicamente relevante (por ejemplo, aquella con valores de pH entre 1 y 8) incluyendo reguladores de pH gástricos e intestinales simulados con USP. El ingrediente activo no necesita ser un ingrediente activo con baja solubilidad con el fin de beneficiar esta invención, aunque los ingredientes activos de baja solubilidad representan una clase preferida para el uso con la invención. Un ingrediente activo que exhibe solubilidad acuosa apreciable en el ambiente deseado de uso puede tener una solubilidad acuosa de 1 a 2 mg/ml, o incluso tan elevado como 20 a 40 mg/ml. Los fármacos de baja solubilidad útiles se listan en la Solicitud de Patente Internacional WO 2005/115330, páginas 17 - 22.

La composición de la presente invención comprende de preferencia de 1 a 40 por ciento en peso, más preferiblemente de 2.5 a 30 por ciento en peso, de mayor preferencia de 5 a 25 por ciento en peso, y particularmente de 7 a 20 por ciento de por lo menos un éter de celulosa esterificado como se describe anteriormente, de 40 a 99 por ciento en peso, más preferiblemente de 54.9 a 97.4 por ciento en peso, de mayor preferencia de 65 a 94.5 por ciento en peso y particularmente de 70 a 92 por ciento de un diluyente líquido descrito adicionalmente en lo anterior, y de 0 a 40 por ciento, de preferencia de 0.1 a 40 por ciento, de mayor preferencia de 0.5 a 25 por ciento, y particularmente de 1 a 15 por ciento de un ingrediente activo, con base en el peso total de la composición.

En un aspecto de la invención, la composición que comprende por lo menos un éter de celulosa esterificado como se describe anteriormente, uno o más ingredientes activos, y opcionalmente uno o más adyuvantes, pueden utilizarse en forma líquida, por ejemplo, en la forma de una suspensión, una suspensión viscosa, una composición que se puede rociar o un jarabe. La composición líquida es útil, por ejemplo, para aplicaciones orales, oculares, tópicas, rectales o nasales. El diluyente líquido generalmente debe ser farmacéuticamente aceptable, tal como etanol o glicerol, mezclado opcionalmente con agua como se describe anteriormente.

En otro aspecto de la invención, la composición líquida de la presente invención se utiliza para producir una dispersión sólida que comprende por lo menos un ingrediente activo, tal como un fármaco descrito anteriormente, por lo menos un éter de celulosa esterificado tal como se describe anteriormente, y opcionalmente uno o más adyuvantes.

La dispersión sólida se produce al remover el diluyente líquido de la composición.

Un método para remover el diluyente líquido a partir de la composición líquida es fundiendo la composición líquida en una película o una cápsula o al aplicar la composición líquida dentro de un portador sólido que a su vez puede comprender un ingrediente activo. Un método preferido para producir la dispersión sólida es secando por aspersión. El término “secado por aspersión” se refiere a procedimientos que implican separar mezclas líquidas en pequeñas gotas (atomización) y remover rápidamente el solvente de la mezcla en un aparato de secado por aspersión en donde existe una fuerza impulsora fuerte para evaporación del solvente a partir de las pequeñas gotas. Los procedimientos de secado por aspersión y equipo de secado por aspersión se describen generalmente en Perry’s Chemical Engineers’ Handbook, páginas 20-54 a 20-57 (Sexta Edición 1984). Más detalles en procedimientos de secado por aspersión y el equipo se revisan por Marshall. “Atomization and Spray-Drying”, 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954), y Masters, Spray Drying Handbook (Cuarta Edición 1985). Se describe un procedimiento de secado por aspersión útil en la Solicitud de Patente Internacional WO 2005/115330, página 34, línea 7 - página 35, línea 25.

Alternativamente, la dispersión sólida de la presente invención puede prepararse al i) mezclar a) por lo menos un éter de celulosa esterificado definido anteriormente, b) uno o más ingredientes activos y c) uno o más aditivos opcionales, e ¡i) someter la mezcla a extrusión. El término “extrusión" como se utiliza en la presente incluye procedimientos conocidos como moldeo por inyección, fundición por moldeo y moldeo por compresión. Teenicas para extrusión, de preferencia para composiciones de extrusión por fusión que comprenden un ingrediente activo tal como un fármaco se conocen y se describen por Joerg Breitenbach, Melt extrusión: from process to drug delivery technology, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54 (2002) 107-117 o en la Solicitud de Patente Europea EP 0 872 233. Los componentes mencionados anteriormente a), b) y opcionalmente c) se mezclan de preferencia en la forma de partículas, más preferiblemente en forma pulverizada. Los componentes a), b) y opcionalmente c) pueden pre-mezclarse antes de alimentar la mezcla dentro de un dispositivo utilizado para extrusión. Se conocen en la técnica dispositivos útiles para extrusión, específicamente extrusores útiles. Alternativamente, los componentes a), b) y opcionalmente c) pueden alimentarse por separado en el extrusor y mezclarse en el dispositivo antes o durante la etapa de calentamiento. De preferencia, los componentes a), b) y opcionalmente c) se pre-mezclan en un alimentador extrusor y se alimentan a partir del extrusor. La composición o el o los componentes que se ha o han alimentado en un extrusor se hacen pasar a través de un área calentada del extrusor a una temperatura la cual fundirá o ablandará la composición o, por lo menos uno o más componentes de la misma para formar una mezcla a través de la cual se dispersa el ingrediente activo. La mezcla se somete a extrusión, de preferencia extrusión por fusión, y provoca que salga del extrusor. Las temperaturas de extrusión típicas son de 50 a 210°C, de preferencia de 70 a 200°C, más preferiblemente de 90 a 190°C, como se determina al ajustar la o las zonas de calentamiento del extrusor. Debe seleccionarse un intervalo de temperatura de operación el cual minimizará la degradación o descomposición del ingrediente activo y otros componentes de la composición durante el procesamiento. Extrusores de uno o varios tornillos, de preferencia extrusores de tornillos gemelos, pueden utilizarse en el procedimiento de extrusión. La mezcla fundida o ablandada obtenida en el extrusor se fuerza a traves de una o más aberturas de salida, tal como una o más boquillas o matrices. La mezcla fundida o ablandada sale entonces a través de una matriz u otro elemento que tiene una sola o una pluralidad de aberturas, en cuyo momento, la mezcla extruida (llamada ahora el extruido) comienza a endurecerse. Ya que el extruido está todavía en un estado ablandado hasta salir de la matriz, el extruido puede conformarse fácilmente, moldearse, picarse, producir esferas en perlas, cortarse en hebras, tabletearse o de otra manera procesarse a la forma física deseada. El extruido puede enfriarse opcionalmente para endurecerse y molerse en forma pulverizada.

La dispersión sólida de la presente invención comprende de preferencia de 20 a 99.9 por ciento, más preferiblemente de 30 a 98 por ciento, y de mayor preferencia de 60 a 95 por ciento de un éter de celulosa esterificado a) como se describe anteriormente, y de preferencia de 0.1 a 80 por ciento, más preferiblemente de 2 a 70 por ciento, y de mayor preferencia de 5 a 40 por ciento de un ingrediente activo b), con base en el peso total del éter de celulosa esterificado a) y el ingrediente activo b). La cantidad combinada del éter de celulosa esterificado a) y el ingrediente activo b) es de preferencia por lo menos 70 por ciento, más preferiblemente por lo menos 80 por ciento, y de mayor preferencia por lo menos 90 por ciento, con base en el peso total de la dispersión sólida. La cantidad restante, si la hay, son uno o más de los adyuvantes c) como se describe posteriormente. La dispersión sólida puede comprender uno o más de los éteres de celulosa esterificados a), uno o más de los ingredientes activos b), y opcionalmente, uno o más de los adyuvantes c), sin embargo su cantidad total se encuentra generalmente dentro de los intervalos mencionados anteriormente.

Una vez que la dispersión sólida que comprende por lo menos un ingrediente activo en por lo menos un éter de celulosa esterificado se ha formado, diversas operaciones de procesamiento pueden utilizarse para facilitar la incorporación de la dispersión dentro de una forma de dosificación. Estas operaciones de procesamiento incluyen secado, granulación y molienda. La inclusión de adyuvantes opcionales en la dispersión sólida puede ser útil con el fin de formular la composición en formas de dosificación. La dispersión sólida de la presente invención puede estar en diversas formas, tal como por ejemplo, en la forma de hebras, comprimidos, gránulos, píldoras, tabletas, obleas, micropartículas, rellenos de cápsulas o cápsulas moldeadas por inyección o en la forma de un polvo, película, pasta, crema, suspensión o suspensión viscosa.

La cantidad del ingrediente activo en la forma de dosificación es generalmente por lo menos 0.1 por ciento, de preferencia por lo menos 1 por ciento, más preferiblemente por lo menos 3 por ciento; de mayor preferencia por lo menos 5 por ciento y generalmente hasta 70 por ciento, de preferencia hasta 50 por ciento, más preferiblemente hasta 30 por ciento, de mayor preferencia hasta 25 por ciento, con base en el peso total de la forma de dosificación.

En otro aspecto de la invención, la composición de la presente invención que comprende un diluyente líquido y uno o más de los eteres de celulosa esterificados descritos anteriormente puede utilizarse para recubrir formas de dosificación, tales como tabletas, gránulos, comprimidos, obleas, grageas, supositorios, óvulos o formas de dosificación implantables, para formar una composición recubierta. Si la composición de la presente invención comprende un ingrediente activo, tal como un fármaco, puede lograrse el revestimiento del fármaco, es decir, la forma de dosificación y el recubrimiento pueden comprender diferentes ingredientes activos para diferentes usos finales y/o tener diferentes cinéticas de liberación.

En aún otro aspecto de la invención, puede utilizarse la presente invención que comprende un diluyente líquido y uno o más de los éteres de celulosa esterificados descritos anteriormente para la fabricación de cápsulas en un procedimiento el cual comprende la etapa de poner en contacto la composición líquida con pasadores de inmersión.

La composición líquida y la dispersión sólida de la presente invención pueden además comprender aditivos opcionales, tales como agentes colorantes, pigmentos, opacificantes, mejoradores de sabor y de gusto, antioxidantes y cualquier combinación de los mismos. Los aditivos opcionales son de preferencia farmacéuticamente aceptables. Se conocen generalmente en la téenica cantidades y tipos útiles de uno o más adyuvantes y dependen del uso final pretendido de la composición líquida o la dispersión sólida de la presente invención.

Los siguientes ejemplos son para propósitos ilustrativos solamente y no se pretenden para limitar el alcance de la presente invención.

EJEMPLOS A menos que se mencione de otra manera, todas las partes y porcentajes son en peso. En los Ejemplos, se utilizan los siguientes procedimientos de prueba.

Contenido de grupos eter v éster El contenido de grupos éter en el éter de celulosa esterificado se determina en la misma manera como se describe para “Hypromellose”, United States Pharmacopeia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469.

La sustitución de éster con grupos acetilo (-CO-CH3) y la sustitución de éster con grupos succinoilo (-CO-CH2-CH2-COOH) se determinan de acuerdo con Hypromellose Acétate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550”, Los valores reportados para sustitución de éster se corrigen para volátiles (determinada como se describe en la sección “pérdida en secado” en la monografía de HPMCAS anterior).

Determinación de Wf(>100IQ v Wf(>100k)XL Reactivos y Químicos: 1 ) Tetrahidrofurano (THF) de grado HPLC, no estabilizado. 2) Reactivo grado N,N-dimetilformamida (DMF) 3) Dimetilformamida-dimetiacetal (DMF-DMA) en ampollas de vidrio selladas de 1 gramo 4) Estándares estrechos de peso molecular de poliestireno (PS) de Agilent, Incorporated cubriendo la escala de peso molecular de 3,742 a 0.58 kg/mol.

Sistema de Cromatografía de Exclusión de Tamaño de THF: Se determinaron distribuciones de peso molecular aparentes (MWDs) de HPMCAS y HPMCAS metilado a traves de SEC. El sistema de SEC se basó en un Waters Alliance 2695 operado a 1 ml/minuto. El eluyente fue THF de grado HPLC que fue continuamente desgasificado con el desgasificador a vacío en línea dentro del Alliance 2695. El Waters Alliance 2695 se programó para inyectar 200 microlitros de soluciones de muestra. Se hicieron inyecciones por duplicado para cada solución de muestra. Se realizaron separaciones de SEC en una serie de tres, 75 mm 1.d. x 300 mm de longitud de columnas de lecho mezcladas TSKgel GMHHR-H 30 mm de TOSOH Bioscience el detector de índice de refracción diferencial dentro de un arreglo de detector triple Viscotek modelo 302 se utilizó para detección. Las columnas y detectores se operaron a 35°C. se recolectaron cromatogramas de SEC y se redujeron a través del software OmniSEC versión 4.0 de Viscotek. Para la calibración de columna se utilizaron 17 estándares de peso molecular de PS (Agilent, Inc.) cubriendo la escala de peso molecular de 0.58 a 3742 kg/mol. Los estándares se prepararon como cocteles a concentraciones de 0.5 mg/ml cada una en THF. La curva de calibración fue ajustada en mínimos cuadrados a un polinomio de primer orden. Las distribuciones de peso molecular se calcularon a partir del cromatograma de detector DRI y la curva de calibración PS bajo la suposición de un incremento de índice de refracción constante a traves del cromatograma de SEC. Todas las referencias a peso molecular no son valores absolutos, sino valores equivalentes de PS lineales.

Metilación de HPMCAS: Una alícuota de 0.03 g (exactamente pesada muy cerca de 0.0001 g) de HPMCAS se cargó a un frasco de cromatografía de gas superior de 15 mi. Uno mi del solvente de DMF y los contenidos de 1 ampolla (~0.94 g) de dimetilformamida-dimetilacetal DMF-DMA se agregaron a la muestra de HPMCAS en el frasco de cromatografía de gas superior. Los frascos se taparon con tapas cubiertas con teflón, y se colocaron en un agitador de bloque caliente fijado a ~78°C y se agitaron durante 90 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, las tapas de los frascos se removieron, y las soluciones se colocaron bajo un vapor moderado de N2 a temperatura ambiente durante la noche para evaporar por completo la DMF y el exceso de DMF-DMA. El residuo se reconstituyó en 10 mi de THF dando como resultado una concentración final de solución de 3 mg/ml. la solución se volvió a tapar y se agitó a temperatura ambiente hasta disolverse (al menos 45 minutos). Las soluciones se filtraron a través de un filtro de PTFE de 0.45 mm, y se inyectaron en el sistema THF SEC.

HPMCAS para análisis de SEC: Se preparó HPMC-AS no metilado para análisis de SEC cargando con exactitud una alícuota de 0.03 g muy cerca a 0.0001 g en un frasco de laboratorio. Se agregó una alícuota de 10 mi de THF y la solución de muestra se agitó a temperatura ambiente en un agitador de lecho plano durante aproximadamente 2 horas para disolver dando como resultado una concentración final de HPMC-AS de 3 mg/ml. las soluciones se filtraron a través de un filtro de PTFE de 0.45 mhh, y se inyectaron en el sistema de SEC.

Determinación de ÍWfOI OOk) - WfOI OOklXLI / WfOI OOklXL: A) El cromatograma de SEC de HPMCAS en THF contiene contribuciones de i) cadenas de polímero lineales, ii) cadenas de polímero entrelazadas, y iii) cadenas de polímero asociadas y/o agregadas. Wf(>100k) designa la fracción de peso total de HPMCAS que excede a 100,000 g/mol.

B) La conversión de los grupos ácidos de la sustitución de succinato a sus esteres metílicos eliminó exitosamente la asociación y agregación de cadena en THF. De esta manera, la cromatografía de SEC de HPMCAS metilada en THF incluye contribuciones de i) cadenas de polímero lineales, y ii) cadenas de polímero entrelazadas, únicamente. Wf(>100k)XL designa la fracción de peso que excede 100,000 g/mol de HPMCAS metilada.

C) El cálculo de la diferencia [Wf(>100k) - Wf(>100k)XL] permite la determinación de contribuciones de cadenas de polímero asociadas y/o agregadas en la fracción de peso de la distribución de peso molecular que excede 100,000 g/mol.

D) Ya que el peso molecular promedio en peso Mw de HPMC utilizado en los Ejemplos (éter de celulosa Methocel E3 LV Premium) es solo de aproximadamente 20,000 g/mol, a un tamaño hidrodinámico mayor que 100 kg/mol de equivalente de PS, esencialmente no se esperaron contribuciones de i) cadenas laterales en el cromatograma de SEC de HPMCAS o HPMCAS metilada debido a la falta de cadenas en este régimen de tamaño en el MWD de partida del material de partida de HPMC. De esta forma, las contribuciones al MWD en HPMCAS que excede a 100 kg/mol de equivalente de PS vienen de la suma de ii) cadenas de polímero entrelazadas, y iii) cadenas de polímero asociadas y/o agregadas. En HPMCAS metilado, la fracción de peso que excede 100 kg/mol esencialmente comprende solo cadenas de polímero entrelazadas. El cálculo de [Wf(>100k) - Wf(>100k)XL] / Wf(>100k)XL permite una diferencia entre las contribuciones de la asociación y/o agregación de cadena y las contribuciones de entrelazamiento de cadena en esta fracción de peso molecular alto de la distribución de peso molecular en los éteres de celulosa esterificados de la presente invención y de la téenica anterior, tal como HPMCAS de los Ejemplos y los Ejemplos Comparativos.

Determinación de M, . Mn v M Mw, Mn y Mz se miden de acuerdo con Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743 a menos que se establezca de otra manera. La fase móvil fue una mezcla de 40 partes en volumen de acetonitrilo y 60 partes en volumen del regulador de pH acuoso que contiene 50 mM de NaH2P04 y 0.1 M de NaN03. Se ajustó la fase móvil a un pH de 8.0. Las soluciones de los eter-ésteres de celulosa se filtraron en un frasco de HPLC a través de un filtro de jeringa de tamaño de poro de 0.45 pm.

Más específicamente, los Químicos y solventes utilizados fueron: Los materiales estándar de óxido de polietileno (abreviado como PEOX 20 K y PEOX 30 K) adquiridos de Agilent Technologies, Inc. Palo Alto, CA, número de catálogo PL2083-1005 y PL2083-2005.

El acetonitrilo (grado HPLC >99.9%, CHROMASOL plus), número de catálogo 34998, hidróxido de sodio (grado semiconductor, 99.99%, base de trazas metálicas), número de catálogo 306576, agua (grado HPLC, CHROMASOLV Plus), número de catálogo 34877 y nitrato de sodio (99.995% de base de trazas metálicas) número de catálogo 229938 se adquirieron de Sigma-Aldrich, Suiza.

El fosfato diácido de sodio (> 99.999% de TraceSelect) número de catálogo 71492 se adquirió de FLUKA, Suiza.

La solución de normalización de PEOX20 K en 5 mg/ml, la solución estándar de PEOX30 K en 2 mg/ml, y la solución de muestra de HPMCAS en 2 mg/ml se prepararon agregando una cantidad ponderada de polímero en un frasco y se disolvió con un volumen medido de fase móvil. Todas las soluciones se dejaron disolver a temperatura ambiente en el frasco sellado durante 24 horas con agitación, utilizando una barra de agitación magnética recubierta con PTFE.

La solución de normalización (PEOX 20k, preparación sencilla, N) y la solución estándar (PEOX30 K, doble preparación, S1 y S2) se filtraron en un frasco de HPLC a través un filtro de jeringa de tamaño de poro de 0.02 mm y 25 mm de diámetro (Whatman Anatop 25, número de catálogo 6809-2002), Whatman.

La solución de muestra de prueba (HPMCAS, preparada por duplicado, T1 , T2) y un estándar de laboratorio (HPMCAS, preparación sencilla, LS) se filtraron en un frasco de HPLC a través de un filtro de jeringa de un tamaño de poro de 0.45 pm (Nylon, por ejemplo, Acrodise 13 mm VWR número de catálogo 514-4010).

Se condujeron la condición cromatográfica y la secuencia de ejecución como se describe por Chen, R. et al.; Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011 ) 743-748). La configuración del instrumento SEC-MALLS incluyó un sistema HP1100 HPLC de Agilent Technologies, Inc. Palo Alto, CA; un detector de dispersión de luz láser de ángulo 18 DAWN Heleos II y un detector de índice refractivo rex, ambos de Wyatt Technologies, Inc. Santa Barbara, CA. La columna de exclusión de tamaño analítica (TSK-GEL® GMPWXL, 300 x 7.8 mm) se adquirió de Tosoh Bioscience. Ambos de OPTILAB y el DAWN se operaron a 35°C. La columna SEC analítica se operó a temperatura ambiente (24 ± 5°C). La fase móvil fue una mezcla de 40 partes en volumen de acetonitrilo y 60 partes en volumen de regulador de pH acuoso que contiene 50 mM de NaH2P04 y 0.1 M de NaN03 preparado como sigue: Regulador de pH acuoso: Se agregaron 7.20 g de fosfato diácido de sodio y 10.2 g de nitrato de sodio a 1.2 I de agua purificada en una botella de vidrio de 2 I limpia, bajo agitación hasta disolución.

Fase móvil: se agregaron 800 mi de acetonitrilo a 1.2 I de regulador de pH acuoso preparado anteriormente, y se agitaron hasta que se consiguió una excelente mezcla y la temperatura se equilibró a temperatura ambiente.

La fase móvil fue el pH ajustado a 8.0 con 10M de NaOH y se filtró a traves de un filtro de membrana de nylon de 0.2 m. La proporción de flujo fue 0.5 ml/min con desgasificación en línea. El volumen de inyección fue 100 mL y el tiempo de análisis fue 35 minutos.

Se recolectaron y procesaron los datos MALLS mediante software Wyatt ASTRA (versión 5.3.4.20) utilizando un valor dn/dc (incremento de índice refractivo) de 0.120 ml/g de HPMCAS. Las señales de dispersión de luz del detector Nos. 1-4, 17 y 18) no se utilizaron en el cálculo de peso molecular. Se proporciona posteriormente una secuencia de ejecución cromatográfica representativa: B, N, LS, S1 (5x), S2, T1 (2x), T2 (2x), T3 (2x), T4 (2x), S2, T5(2x), etc., S2, LS, W, en donde, B representa una inyección vacía de fase móvil, N1 representa una solución de normalización; LS representa un HPMCAS de estándar de laboratorio; S1 y S2 representa soluciones estándar una y dos, respectivamente; T1 , T2, T3, T4 y T5 representan soluciones de muestra de prueba y W representa inyección de agua (2x) y (5x) denotan el número de inyecciones de la misma solución.

Tanto OPTILAB como DAWN se calibraron periódicamente de acuerdo con los procedimientos y frecuencia recomendados por el fabricante. Una inyección de 100 mI de 5 mg/ml de óxido de polietileno estándar (PEOX20 K) se empleó para normalizar todos los detectores de dispersión de luz de ángulo con relación al detector a 90° para cada secuencia de ejecución.

El uso de este polímero monodispersado estándar tambien permitió el retraso de volumen entre el OPTILAB y el DAWN que se determinó, permitiendo la alineación apropiada de las señales de dispersión de luz a la señal de índice refractivo. Esto es necesario para el cálculo del peso molecular promedio en peso (Mw) para cada sección de datos.

Producción de Acetato-Succinato de Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS de las Ejemplos 1-8 El ácido acético glacial, el anhídrido acético, una hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), anhídrido succínico y acetato de sodio (libre de agua) se introdujeron en las cantidades listadas en el Cuadro 1 siguiente en un recipiente de reacción bajo agitación directa.

La HPMC tuvo una sustitución de metoxilo e hidroxipropoxilo como se lista en los Cuadros 2 y 3 siguientes y una viscosidad de aproximadamente 3 mPa s, medida como una solución al 2% en agua a 20°C de acuerdo con ASTM D2363 - 79 (Re-aprobada 2006). La HPMC se encuentra comercialmente disponible de The Dow Chemical Company como Methocel E3 LV Premium cellulose ether.

La mezcla se calentó a 85°C con agitación durante 3 o 3.5 horas, como se lista en el Cuadro 1 siguiente, para efectuar la esterificación. Se agregó x L de agua al reactor bajo agitación para precipitar la HPMCAS. Se removió el producto precipitado del reactor y se lavó con y L de agua aplicando una mezcla de esfuerzo cortante elevada utilizando un agitador Ultra-Turrax S50-G45 que opera a 5200 rpm. Los números de agua x e y se listan en el Cuadro 1 siguiente. Se aisló el producto mediante filtración y se secó a 50°C durante la noche.

Producción de HPMCAS de los Ejemplos A v B Comparativos La producción de HPMCAS de acuerdo con los Ejemplos A y B Comparativos se llevó a cabo como en los Ejemplos 1 a 8, excepto que las relaciones en peso del ácido acetico glacial, anhídrido acético, HPMC, anhídrido succínico y acetato de sodio se utilizaron como se describe en el Ejemplo 2 de la Solicitud de Patente Europea EP 0219 426 A2, como se lista en el Cuadro 1 siguiente.

La HPMC utilizado en los Ejemplos A y B Comparativos respectivamente, tuvieron una viscosidad de aproximadamente 6 mPa s y aproximadamente 3 mPa s respectivamente, medida como una solución al 2% en agua a 20°C de acuerdo con ASTM D2363 - 79 (Re-aprobada 2006). Cada HPMC contuvo aproximadamente 10% en peso de grupos hidroxipropoxilo y aproximadamente 29% en peso de grupos metoxilo. Estos HPMC se encuentran comercialmente disponibles de The Dow Chemical Company como éter de celulosa Methocel E6 LV Premium y éter de celulosa Methocel E3 LV Premium, respectivamente.

La mezcla se calentó a 85°C con agitación durante 3.5 horas para efectuar esterificación. Se agregó x L de agua al reactor bajo agitación para precipitar la HPMCAS. Se removió el producto precipitado del reactor y se lavó con y L de agua aplicando una mezcla de esfuerzo cortante elevado utilizando un agitador Ultra-Turrax S50-G45 que opera a 5200 rpm. Los números de agua x e y se listan en el Cuadro 1 siguiente. Se aisló el producto mediante filtración y se secó a 55°C durante 12 horas.

Producción del Ejemplo C Comparativo Se llevó a cabo la producción de HPMCAS de acuerdo con el Ejemplo C Comparativo como en los Ejemplos 1 a 8, excepto que se utilizaron las relaciones en peso de ácido acetico glacial, anhídrido acético, HPMC, anhídrido succínico y acetato de sodio como se describe en el Ejemplo 3 Comparativo de la Patente de los Estados Unidos No. 5,776,501. La HPMC utilizado en el Ejemplo 3 Comparativo de la Patente de los Estados Unidos No. 5,776,501 tuvo una viscosidad de 8.9 mPa s, medida como una solución al 2% en agua. Sin embargo, para evitar que diferencias en viscosidad de HPMC tengan un impacto en el peso molecular de la HPMCAS, se utilizó el mismo HPMC en el Ejemplo C Comparativo como en los Ejemplos 1 a 8.

La mezcla se calentó a 85°C con agitación durante 5 horas para efectuar la esterificación. Se agregó 252.86 g de agua al reactor bajo agitación, seguido por la adición de 70.71 g de ácido clorhídrico concentrado (concentración de 37% en peso). El producto precipitado se obtuvo al agregar la mezcla de reacción a 3.0 L de agua bajo agitación (200 rpm). El producto sin purificar se lavó con 11 L de agua aplicando mezcla de esfuerzo cortante elevada utilizando un agitador Ultra-Turrax S50-G45 que opera a 5200 rpm. El producto se aisló mediante filtración y se secó a 55°C durante 12 horas.

Repetición de los Ejemplos A-C Comparativos El % de acetilo y % de succinoilo de sustituciones de ester obtenidas en los Ejemplos A y B Comparativos fueron significativamente diferentes de aquellos descritos en el Ejemplo 2 de la Solicitud de Patente Europea EP 0219 426 A2. En el Ejemplo C comparativo, el % de acetilo y el % de succinoilo de sustituciones de éster obtenidos ajustados razonablemente con las sustituciones de éster reportados en el Ejemplo 3 Comparativo de la Patente de los Estados Unidos No. 5,776,501.

Por lo tanto, se repitieron los ejemplos A-C comparativos. El % de acetilo y % de succinoilo de sustituciones de éster obtenidas en el grupo repetido de los Ejemplos A-C comparativos fueron sustancialmente los mismos como en el primer grupo de los Ejemplos A-C Comparativos. El % de acetilo y % de succinoilo de sustituciones de éster obtenidos en los Cuadros 2 y 3 demuestran el promedio de dos grupos de los Ejemplos A, B y C Comparativos.

Producción de los Ejemplos D-H Comparativos La producción de HPMCAS de acuerdo con los Ejemplos D-H Comparativos se llevó a cabo como en los Ejemplos 1 a 8, excepto que se utilizaron las relaciones en peso del ácido acético glacial, anhídrido acético, HPMC, anhídrido succínico y acetato de sodio como se describe en el Ejemplo 1 de la Patente de los Estados Unidos No. 4,226,981 , Cuadro I, las muestras Nos. 1 -5. Las cantidades utilizadas se listan en el Cuadro 1 siguiente. La Patente de los Estados Unidos No. 4,226,981 es reservada acerca de la viscosidad de la HPMC utilizada. Para evitar que diferencias en la viscosidad de HPMC tengan un impacto en el peso molecular de la HPMCAS, se utilizó la misma HPMC en el Ejemplo D-H Comparativo como en los Ejemplos 1 - 8. Se agregó x L de agua al reactor bajo agitación para precipitar la HPMCAS. Se removió el producto precipitado del reactor y se lavó con y L de agua aplicando mezcla de esfuerzo cortante elevado utilizando un agitador Ultra-Turrax S50-G45, que opera a 5200 rpm. Los números de agua x e y se listan en el Cuadro 1 siguiente.

Producción de los Ejemplos I v J Comparativos La producción de HPMCAS de acuerdo con el Ejemplo I y J Comparativo se llevó a cabo como en los Ejemplos 1 a 8, excepto que las relaciones en peso de ácido acético glacial, anhídrido acético, HPMC, anhídrido succínico y acetato de sodio se utilizaron como se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 2005/115330, páginas 51 y 52, polímeros 1 y 3. El producto se obtuvo, se separó y se lavó como se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 2005/115330. La mezcla de reacción se inactivo en 2.4 L de agua, precipitando el polímero. Se utilizó 1 L adicional de agua para completar la precipitación por ejemplo I solamente. El polímero se aisló y se lavó entonces con 3 x 300 mi de agua. Luego, se disolvió el polímero en 600 mi de acetona y nuevamente se precipitó en 2.4L de agua. Para completar la precipitación se agregó 1 L de agua.

Ejemplos K a M Comparativos Como se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 2011/159626 en las páginas 1 y 2, la HPMCAS en la actualidad está comercialmente disponible de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (Tokio, Japón), conocido por la marca comercial “AQOAT”. Shin-Etsu fabrica tres grados de polímeros AQOAT que tienen diferentes combinaciones de niveles de sustituyentes que proporcionan protección enterica en diversos niveles de pH. AS-L, AS-M y AS-H, típicamente seguido por la designación “F" para fino o “G”, tal como AS-LF o AS-LG. Sus especificaciones de sales se listan en lo siguiente. Se analizaron las muestras de los materiales comercialmente disponibles como se describe adicionalmente en lo anterior.

Propiedades de polímeros AQOAT como se listan en WO 2011/159626 Ejemplo N Comparativo: Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) Se produjo HPMCP a partir de éter de celulosa Methocel E3 LV Premium como se describió en el Ejemplo 1 de la Solicitud de Patente Europea EP 0219 426 A2. El HMPCP tuvo un [Wf(>100k) - Wf(>100k)XL] / Wf(>100k)XL de 0.00.

Ejemplo O Comparativo: Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) Se produjo HPMC a partir de éter de celulosa Methocel E3 LV Premium como se describió en las páginas 38 y 39 d la Solicitud de Patente Internacional WO 2006/082518. La HPMCP producida tuvo un Wf(>100k) de 12.7%, un Wf(>100k)XL de 1 1.9%, y un [Wf(>100k) -Wf(>100k)XL] / Wf(>100k)XL de 0.07.

Ejemplos P, 0-1 , 0-2, R-1 v R-2 Comparativos Se produjeron las muestras de HPMCAS como se describe en las páginas 34 y 35 de la WO 2011/159626. En el Ejemplo P Comparativo, la fórmula para HPMCAS-K(1 ) se repitió exactamente. En los Ejemplos Q-1 Q-2 Comparativos, la fórmula para HPMCAS-K(2) y en los Ejemplos R-1 y R-2 Comparativos la fórmula para HPMCAS-K(3) se repitieron exactamente. Los Ejemplos Q y R Comparativos cada uno se condujeron dos veces y se reportaron como Q-1 , Q-2, R-1 y R-2 respectivamente, ya que los resultados en los Ejemplos Q-1 y R-1 Comparativos para DOSAc y DOSs desviado de los resultados reportados en WO 2011/159626 para HPMCAS-K(2) y HPMCAS-K(3).

Las propiedades del HPMCAS producidas de acuerdo a los Ejemplos 1 - 8 y los Ejemplos A - J, N, O. P. Q-1. Q-2 R-1 v R-2 comparativos y las propiedades de los Ejemplos K a M Comparativos comercialmente disponibles se listan en los Cuadros 2 y 3 siguientes.

En los Cuadros 2 y 3 siguientes, las abreviaturas tienen los siguientes significados: DSM = DS(metoxilo): grado de sustitución con grupos metoxilo; MSHP = MS(hidroxipropoxilo): substitución molar con grupos hidroxipropoxilo; DOSAC: grado de sustitución de grupos acetilo; DOSs: grado de sustitución de grupos succinoilo.

Cuadro 1 N> N O) en en o en * calculado en la base seca 1) Ejemplo Comparativo A HPMC de 6 mPa's ¾ Ejemplo Comparativo B: HPMC de 3 mPa's Cuadro 2 > OI N O) OI O Ol Ejemplo Comparativo A: HPMC de 6 mPa’s ¾ Ejemplo Comparativo B: HPMC de 3 mPa’s 3> Medición no confiable posiblemente debido a una baja recuperación I? OI GO o OI o OI Cuadro 3 ro r OI o oí o OI Ejemplo Comparativo A: HPMC de 6 mPa’s 2) Ejemplo Comparativo B: HPMC de 3 mPa's Los resultados en el Cuadro 2 anterior ilustran que los éteres de celulosa esterificados de la presente invención tienen una [Wf(>100k) - Wf(>100k)XL] / Wf(>100k)XL significativamente más alta que los éteres de celulosa esterificados de la téenica anterior. Esto significa que las contribuciones de la asociación/agregación de cadena, relativas a las contribuciones de entrelazamiento de cadena, en la fracción de peso molecular alto de la distribución de peso molecular son más altas en los éteres de celulosa esterificados de la presente invención que en los éteres de celulosa esterificados de la técnica anterior.

En el método de HPLC utilizado para determinación de Mw, Mn y Mz, en todos los Ejemplos 1 -8 y en los Ejemplos A a P Comparativos se logró un excelente índice de recuperación (= [peso de HPMCAS recuperado de la columna de HPLC/peso de HPMCAS introducido en la columna de HPLC] x 100), lo cual permitió una determinación confiable de Mw, Mn y Mz. Sin embargo, en los Ejemplos Q-1 y Q-2 Comparativos, el índice de recuperación fue tan bajo para realizar una determinación de Mw, Mn y Mz razonablemente confiable.

En el método anteriormente descrito para la determinación de Wf(>100k) y Wf(>100k)XL, el índice de recuperación logrado no fue suficiente para ninguno de los Ejemplos P, Q-1 , Q-2, R-1 , y R-2 Comparativos para permitir una determinación de Wf(>100k) y Wf(>100k)XL razonablemente confiable.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1 . Un eter de celulosa esterificado parcialmente entrelazado que tiene: A) grupos de la fórmula -C(O)-R-C00A o una combinación de grupos acilo monovalentes alifáticos y grupos de la fórmula -C(O)-R-COOA, en donde R es un grupo hidrocarburo alifático o aromático divalente y A es hidrógeno o un catión, y B) que tiene una distribución de peso molecular de manera que [Wf(>100k) - Wf(>100k)XL] / Wf(>100k)XL es al menos 0.20, en donde Wf(>100k) es la fracción de peso total del éter de celulosa esterificado que excede a 100,000 g/mol, y Wf(>100k)XL es la fracción de peso que excede a 100,000 g/mol del éter de celulosa esterificado que ha sido sometido a metilación después de la producción del éter de celulosa esterificado, en donde Wf(>100k) y Wf(>100k)XL se determinan a través de Cromatografía de Exclusión de Tamaño utilizando tetrahidrofurano como eluyente y estándares de calibración de poliestireno.

2. El éter de celulosa esterificado de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde los grupos de la fórmula -C(0)-R-COOA son -C(0)-CH2-CH2-COOA, -C(0)-CH = CH - COOA, o -C(0)-C6H4-C00A y los grupos acilo monovalentes alifáticos son grupos acetilo, propionilo, o butirilo.

3. El éter de celulosa esterificado de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, el cual es acetato-succinato de hidroximetilpropilcelulosa.

4. El éter de celulosa esterificado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene una viscosidad de hasta 4.0 mPa-s, medida como una solución al 2% en peso del éter de celulosa esterificado en 0.43% en peso de NaOH acuoso a 20°C.

5. El éter de celulosa esterificado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Wf(>100k) - Wf(>100k)XL] / Wf(>100k)XL es de 0.22 a 3.0.

6. El éter de celulosa esterificado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que tiene un peso molecular promedio en peso Mw de 80,000 Daltons a 350,000 Daltons, medido a través de SEC-MALLS utilizando como fase móvil una mezcla de 40 partes en volumen de acetonitrilo y 60 partes en volumen de regulador de pH acuoso conteniendo 50 mM NaH2P04 y 0.1 M NaN03.

7. Una composición que comprende un diluyente líquido y al menos un éter de celulosa esterificado de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, que además comprende al menos un ingrediente activo y opcionalmente uno o más adyuvantes.

9. Una dispersión sólida que comprende al menos un ingrediente activo en al menos un éter de celulosa esterificado de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

10. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 9, en la forma de hebras, pellas, gránulos, píldoras, tabletas, cápsulas, micropartículas, rellenos de cápsulas o cápsulas moldeadas por inyección, o en la forma de un polvo, película, pasta, crema, suspensión o suspensión viscosa.

11. Un procedimiento para producir la dispersión sólida de la reivindicación 9 o 10, que comprende los pasos de mezclar a) al menos un éter de celulosa esterificado de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, b) uno o más ingredientes activos, y c) uno o más aditivos opcionales, y someter la mezcla a extrusión.

12. Un procedimiento para producir la dispersión sólida de la reivindicación 9 o 10, que comprende los pasos de mezclar a) al menos un éter de celulosa esterificado de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, b) uno o más ingredientes activos, c) uno o más aditivos, y d) un diluyente líquido para preparar una composición líquida, y remover dicho diluyente líquido.

13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la composición líquida se somete a secado por aspersión.

14. Una forma de dosis que está recubierta con el éter de celulosa esterificado de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

15. Un cubierta de cápsula que comprende el éter de celulosa esterificado de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.