KR20180038982A - 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 및 그의 제조 방법, 및 고형 제제 - Google Patents

저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 및 그의 제조 방법, 및 고형 제제 Download PDF

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Abstract

양호한 결합성 및 캐핑 방지 성능을 갖는 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 제공한다. 구체적으로는, 히드록시프로폭시기 함유량이 5 내지 16질량％이며, 동적 화상 해석법에 의해 전체 입자를 미립자와, 구상 입자와, 장섬유상 입자 및 단섬유상 입자로 이루어지는 섬유상 입자로 분류한 경우, 상기 장섬유상 입자의 체적 분율이 15 내지 50％이며, 상기 단섬유상 입자의 체적 분율이 23 내지 60％인 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 이 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 고형 제제를 제공한다. 또한, 길이 평균 섬유 길이가 2.40 내지 3.50mm인 시트상 펄프 또는 칩상 펄프와, 알칼리 금속 수산화물 용액을 접촉시켜 알칼리 셀룰로오스를 얻는 공정과, 상기 알칼리 셀룰로오스와 산화프로필렌을 반응시켜 반응 생성물을 얻는 공정과, 상기 반응 생성물을, 적어도 산을 포함하는 수중에 분산시켜 일부 용해시킨 후, 산으로 중화하여 조 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 석출시키는 공정 등을 포함하는 상기 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스의 제조 방법을 제공한다.

Description

저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 및 그의 제조 방법, 및 고형 제제{LOW-SUBSTITUTED HYDROXYPROPYL CELLULOSE, PRODUCTION METHOD THEREOF, AND SOLID PREPARATION}
본 발명은, 의약품 또는 식품 분야에 있어서 고형 제제 중에 붕괴제나 결합제로서 첨가되는, 양호한 결합성 및 캐핑 방지 성능을 갖는 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스에 관한 것이다.
의약품 또는 건강 식품 등의 고형 제제는, 그들 중에 함유되는 붕괴제가 흡수, 팽윤됨으로써 붕괴된다. 붕괴제로서는, 예를 들어 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 그의 칼슘염, 전분 및 그의 유도체 등을 들 수 있다.
특히 의약품 분야에서는, 신규로 개발되는 약물에 관해 불안정한 것이 증가하고, 이용할 수 있는 첨가물도 상호 작용의 관점에서 제약되어 왔다. 이러한 중에서 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스는 비이온성 붕괴제, 결합제로서 폭넓게 사용되어 왔으며, 바람직한 첨가제라고 할 수 있다.
의약품 또는 식품의 고형 제제의 제형 중 하나인 정제는, 분체를 일정 형상으로 압축 성형한 고형 제제이며, 취급이 용이하다는 등의 이점을 갖고, 특히 의약품 분야에 있어서는 전체 생산액에서 차지하는 정제의 비율은 약 50％로 가장 범용되고 있다.
정제의 제조 방법으로서는, 건식 직접 타정법, 건식 조립(造粒) 타정법, 압출 조립 타정법, 습식 조립 타정법 등을 들 수 있다. 여기서, 건식 직접 타정법은, 약물과 부형제 등의 혼합물을 직접 타정하여 정제를 얻는 방법이며, 습식 조립 타정법과 비교하여, 조립ㆍ건조ㆍ정립(整粒) 공정을 생략할 수 있기 때문에, 제조 공정이 단순하며 제조 비용을 대폭 삭감시킬 수 있는 장점을 갖는다. 한편, 약물의 함량 균일성, 정제의 중량 변동, 타정 장해 등의 문제가 습식 조립 타정법보다도 발생하기 쉽다. 타정 장해란, 타정 공정 시에 있어서의 트러블이며, 대표적인 것으로서 스티킹, 바인딩, 캐핑 등을 들 수 있다. 특히, 캐핑은, 정제가 모자 형상으로 박리되는 타정 장해이며, 외관 이상에 더하여 약물 함량이 저하되게 되기 때문에, 발생을 억제할 필요가 있다.
에테르화 반응 종료 후, 전체 알칼리량을 중화시키는 데 필요한 산의 5 내지 80％를 포함하는 수중에 반응 생성물을 분산시켜, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스의 일부분을 용해시킴으로써, 섬유상 형태의 입자를 제어하는 방법이 알려져 있다(일본 특허 공개 소51-063927호 공보). 이 방법으로 제조된 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스는, 섬유상 입자의 얽힘에 의해 양호한 결합성을 가져, 건식 직접 타정법 및 습식 조립 타정법에 사용되면, 캐핑을 방지할 수 있다.
그러나, 일본 특허 공개 소51-063927호 공보에 기재된 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 건식 직접 타정법 등에 사용할 때, 결합성이 부족하여 캐핑이 발생하는 경우가 있어, 더 한층의 신뢰도 향상이 요구되고 있었다.
본 발명은, 상기 종래 기술의 결점을 해소하기 위해 이루어진 것이며, 양호한 결합성 및 캐핑 방지 성능을 갖는 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위해 예의 검토한 결과, 장섬유상 입자 및 단섬유상 입자의 비율을 제어한 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스는 양호한 결합성 및 캐핑 방지 성능을 나타내는 것을 알아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 하나의 양태에서는, 히드록시프로폭시기 함유량이 5 내지 16질량％이며, 동적 화상 해석법에 의해 전체 입자를 미립자와, 구상 입자와, 장섬유상 입자 및 단섬유상 입자로 이루어지는 섬유상 입자로 분류한 경우, 상기 장섬유상 입자의 체적 분율이 15 내지 50％이며, 상기 단섬유상 입자의 체적 분율이 23 내지 60％인 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스이며,
상기 미립자가, 섬유 길이가 40㎛ 미만인 입자이며,
상기 구상 입자가, 상기 섬유 길이가 40㎛ 이상인 입자 중, 섬유 직경과 섬유 길이의 비율인 신장비가 0.5 이상인 제1 구상 입자와, 상기 신장비가 0.5 미만이며, 최대 페렛 직경과 최소 페렛 직경의 비율인 애스펙트비가 0.5 이상이며, 입자의 투영 면적과 동일한 면적을 갖는 원의 주위 길이(PEQPC)와 실제 입자의 주위 길이(Preal)의 비율인 원형도가 0.7 이상인 제2 구상 입자로 이루어지고,
상기 장섬유상 입자가, 상기 섬유 길이가 200㎛ 이상이며 상기 신장비가 0.5 미만인 입자 중, 상기 애스펙트비가 0.5 미만인 제1 장섬유상 입자와, 상기 애스펙트비가 0.5 이상이며, 원형도가 0.7 미만인 제2 장섬유상 입자로 이루어지고,
상기 단섬유상 입자가, 상기 섬유 길이가 40㎛ 이상 200㎛ 미만이며 상기 신장비가 0.5 미만인 입자 중, 상기 애스펙트비가 0.5 미만인 제1 단섬유상 입자와, 상기 애스펙트비가 0.5 이상이며, 상기 원형도가 0.7 미만인 제2 단섬유상 입자로 이루어지는, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스가 제공된다.
또한, 본 발명의 다른 양태에서는, 이 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 고형 제제가 제공된다.
추가로, 본 발명의 다른 양태에서는, 길이 평균 섬유 길이가 2.40 내지 3.50mm인 시트상 펄프 또는 칩상 펄프와, 알칼리 금속 수산화물 용액을 접촉시켜 알칼리 셀룰로오스를 얻는 공정과, 상기 알칼리 셀룰로오스와 산화프로필렌을 반응시켜 반응 생성물을 얻는 공정과, 상기 반응 생성물을, 적어도 산을 포함하는 수중에 분산시켜 일부 용해시킨 후, 산으로 중화하여 조(粗) 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 석출시키는 공정과, 상기 조 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 세정하여 세정 완료 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 얻는 공정과, 상기 세정 완료 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 건조시켜 건조 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 얻는 공정과, 상기 건조 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 분쇄하는 공정을 적어도 포함하는 이 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스는 양호한 결합성 및 캐핑 방지 성능을 갖기 때문에, 고품질의 고형 제제를 제조할 수 있다. 예를 들어, 타정 시, 코팅 시, 충전 시, 수송 시 등에 캐핑의 발생을 억제한 고품질의 정제를 제조할 수 있다. 또한, 충전 시, 수송 시 등에 균열의 발생을 억제한 고품질의 과립제 등을 제조할 수 있다.
도 1은, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스의 「전체 입자」를, 「미립자」, 「장섬유상 입자(LF1 및 LF2)」, 「단섬유상 입자(SF1 및 SF2)」 및 「구상 입자(S1 및 S2)」의 4종류의 입자로 분류하는 흐름도를 나타낸다.
본 명세서에 있어서, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스는, 「장섬유상 입자」, 「단섬유상 입자」, 「구상 입자」 및 「미립자」의 4종류의 입자로 분류된다. 도 1은, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스의 「전체 입자」를, 「미립자」, 「장섬유상 입자(LF1 및 LF2)」, 「단섬유상 입자(SF1 및 SF2)」 및 「구상 입자(S1 및 S2)」의 4종류의 입자로 분류하는 방법에 대하여 정리한 흐름도를 나타낸다.
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 중의 상기 각 입자의 체적 분율은, 동적 화상 해석법에 의해, 이하의 섬유 길이(LEFI), 섬유 직경(DIFI), 신장비, 애스펙트비 및 원형도 등의 형상 파라미터를 측정함으로써 산출할 수 있다. 동적 화상 해석법이란, 기체 또는 용매 등의 유체에 분산시킨 입자의 화상을 연속적으로 촬영하고, 2치화ㆍ해석을 행함으로써 입자 직경이나 입자 형상을 구하는 방법이다. 예를 들어, 동적 화상 해석식 입도 분포 측정 장치 QICPIC/R16(심파텍사제)을 사용하여 측정할 수 있다.
전체 입자 A는, 섬유 길이(Length of Fiber: LEFI)가 40㎛ 이상인 입자 C와, 40㎛ 미만인 미립자 B로 나뉜다. LEFI는, 입자의 양단부 사이의 길이로서 정의되고, 입자 윤곽 중 편측으로부터 다른 편측까지에서 가장 긴 경로이다. 또한, M7 렌즈를 탑재한 경우의 QICPIC/R16의 검출 한계는 4.7㎛이기 때문에, 4.7㎛ 미만의 입자는 검출되지 않지만, 4.7㎛ 미만의 LEFI를 갖는 입자의 체적이 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 전체에서 차지하는 비율은 지극히 작기 때문에, 본 발명의 목적상 무시할 수 있다.
LEFI가 40㎛ 이상인 입자 C는, 섬유 직경(Diameter of Fiber: DIFI)과 LEFI의 비율(DIFI/LEFI)인 신장비(elongation)가 0.5 이상인 제1 구상 입자(S1)와, 0.5 미만인 입자 D로 나뉜다. DIFI는, 입자의 짧은 직경으로서 정의되고, 입자의 투영 면적을 섬유의 분지의 모든 길이의 합계로 나눔으로써 산출된다.
LEFI가 40㎛ 이상이며 신장비(elongation)가 0.5 미만인 입자 D는, 최대 페렛 직경(Fmax)과 최소 페렛 직경(Fmin)의 비율(Fmin/Fmax)인 애스펙트비(aspect ratio)가 0.5 미만인 입자 E와, 0.5 이상인 입자 F로 나뉜다. 어느 입자도, 애스펙트비는 0을 초과하고 1 이하인 값이 된다. 페렛 직경은, 입자를 사이에 두는 2개의 평행 접선 사이의 거리이며, 최대 페렛 직경(Fmax)은, 입자를 사이에 두는 2 접선의 거리에서, 0° 내지 180°까지 방향을 변화시켰을 때의 최대 직경을 말하고, 최소 페렛 직경(Fmin)은, 입자를 사이에 두는 2 접선의 거리에서, 0° 내지 180°까지 방향을 변화시켰을 때의 최소 직경을 말한다.
LEFI가 40㎛ 이상이며 신장비(elongation)가 0.5 미만이고, 또한 애스펙트비(aspect ratio)가 0.5 미만인 섬유상 입자 E는, LEFI가 200㎛ 이상인 제1 장섬유상 입자(LF1)와, 200㎛ 미만인 제1 단섬유상 입자(SF1)로 나뉜다.
LEFI가 40㎛ 이상이며 신장비(elongation)가 0.5 미만이고, 또한 애스펙트비(aspect ratio)가 0.5 이상인 입자 F는, 원형도(circularity)가 0.7 이상인 제2 구상 입자(S2)와, 0.7 미만인 섬유상 입자 G로 나뉜다. 원형도(circularity)는, 입자의 투영 면적(AP)과 동일한 면적을 갖는 원에 있어서의 주위 길이(PEQPC)와, 실제 입자의 주위 길이(Preal)의 비율로, 하기 식에 의해 정의된다. 어느 입자도, 원형도는 0을 초과하고 1 이하인 값이 된다. 원형도가 작을수록, 입자의 형태는 더 불규칙해진다. EQPC는, 면적 원 상당 직경(Diameter of a Circle of Equal Projection Area), 즉, 입자의 투영 면적과 동등한 면적을 갖는 원의 직경으로서 정의되고, Heywood(헤이우드) 직경이라고도 한다.
Figure pat00001
LEFI가 40㎛ 이상, 신장비(elongation)가 0.5 미만이며 애스펙트비(aspect ratio)가 0.5 이상이고, 또한 원형도(circularity)가 0.7 미만인 섬유상 입자 G는, LEFI가 200㎛ 이상인 제2 장섬유상 입자(LF2)와, 200㎛ 미만인 제2 단섬유상 입자(SF2)로 나뉜다.
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 중의 미립자의 체적(Vm)은, 미립자를 직경이 EQPC인 구라고 가정함으로써, 하기 식에 의해 산출할 수 있다.
Vm=(π/6)×(EQPC)3×Nm
여기서, Nm은 시료 중의 미립자의 수이며, EQPC는 미립자의 개수 기준의 누적 입도 분포 곡선의 50％ 누적값에 상당하는 메디안 EQPC이다.
본 명세서에 있어서, 전체 입자로부터 LEFI가 40㎛ 미만인 미립자를 제외한, 40㎛ 이상인 LEFI를 갖는 입자는, 상기 입자의 형상 파라미터인, LEFI, 신장비, 애스펙트비 및 원형도에 기초하여 「장섬유상 입자」, 「단섬유상 입자」 및 「구상 입자」로 분류되어, 각각 구별된다.
<장섬유상 입자>
이하의 정의 LF1 또는 LF2 중 어느 것을 만족시키는 입자는, 「장섬유상 입자」로 분류된다.
LF1: 0.5 미만의 신장비, 0.5 미만의 애스펙트비, 및 200㎛ 이상의 LEFI(섬유 길이)를 갖는 입자.
LF2: 0.5 미만의 신장비, 0.5 이상의 애스펙트비, 0.7 미만의 원형도, 및 200㎛ 이상의 LEFI(섬유 길이)를 갖는 입자.
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 중의 장섬유상 입자의 체적(VLF)은, 장섬유상 입자를, 저면의 직경이 DIFI, 높이가 LEFI인 원기둥으로 가정함으로써, 하기 식에 의해 산출할 수 있다.
VLF =(π/4)×(DIFI)2×(LEFI)×NLF
여기서, NLF는 시료 중의 장섬유상 입자의 수이며, DIFI는 장섬유상 입자의 개수 기준의 누적 입도 분포 곡선의 50％ 누적값에 상당하는 메디안 DIFI이며, LEFI는 장섬유상 입자의 개수 기준의 누적 입도 분포 곡선의 50％ 누적값에 상당하는 메디안 LEFI이다.
또한, 상기 LF1 및 LF2의 정의를 만족시키는 입자의 각각에 대하여 상기 식에 의해 체적을 계산하고, 그들을 합계한 값이 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 중의 장섬유상 입자의 체적이다.
<단섬유상 입자>
이하의 정의 SF1 또는 SF2 중 어느 것을 만족시키는 입자는, 「단섬유상 입자」로 분류된다.
SF1: 0.5 미만의 신장비, 0.5 미만의 애스펙트비, 및 40㎛ 이상 200㎛ 미만의 LEFI(섬유 길이)를 갖는 입자.
SF2: 0.5 미만의 신장비, 0.5 이상의 애스펙트비, 0.7 미만의 원형도 및 40㎛ 이상 200㎛ 미만의 LEFI(섬유 길이)를 갖는 입자.
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 중의 단섬유상 입자의 체적(VSF)은, 상기 장섬유상 입자와 동일하게, 단섬유상 입자를, 저면의 직경이 DIFI, 높이가 LEFI인 원기둥으로 가정함으로써, 하기 식에 의해 산출할 수 있다.
VSF =(π/4)×(DIFI)2×(LEFI)×NSF
여기서, NSF는 시료 중의 단섬유상 입자의 수이며, DIFI는 단섬유상 입자의 개수 기준의 누적 입도 분포 곡선의 50％ 누적값에 상당하는 메디안 DIFI이며, LEFI는 단섬유상 입자의 개수 기준의 누적 입도 분포 곡선의 50％ 누적값에 상당하는 메디안 LEFI이다.
또한, 상기 SF1 및 SF2의 정의를 만족시키는 입자의 각각에 대하여 상기 식에 의해 체적을 계산하고, 그들을 합계한 값이 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 중의 단섬유상 입자의 체적이다.
<구상 입자>
이하의 정의 S1 또는 S2 중 어느 것을 만족시키는 입자는, 「구상 입자」로 분류된다.
S1: 40㎛ 이상의 LEFI(섬유 길이) 및 0.5 이상의 신장비를 갖는 입자.
S2: 40㎛ 이상의 LEFI(섬유 길이), 0.5 미만의 신장비, 0.5 이상의 애스펙트비, 및 0.7 이상의 원형도를 갖는 입자.
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 중의 구상 입자의 체적(VS)은, 구상 입자를 직경이 EQPC인 구라고 가정함으로써, 하기 식에 의해 산출할 수 있다.
VS=(π/6)×(EQPC)3×NS
여기서, NS는 시료 중의 구상 입자의 수이며, EQPC는 구상 입자의 개수 기준의 누적 입도 분포 곡선의 50％ 누적값에 상당하는 메디안 EQPC이다.
또한, 상기 S1 및 S2의 정의를 만족시키는 입자의 각각에 대하여 상기 식에 의해 체적을 계산하고, 그들을 합계한 값이 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 중의 구상 입자의 체적이다.
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 중의 각종 입자의 체적 분율은, 상기에서 정의한 체적 Vm, VLF, VSF 및 VS로부터 각각 하기 식에 의해 산출할 수 있다.
미립자의 체적 분율={Vm/(Vm+VLF+VSF+VS)}×100
장섬유상 입자의 체적 분율={VLF/(Vm+VLF+VSF+VS)}×100
단섬유상 입자의 체적 분율={VSF/(Vm+VLF+VSF+VS)}×100
구상 입자의 체적 분율={VS/(Vm+VLF+VSF+VS)}×100
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스는, 양호한 유동성과 높은 성형성(결합성) 및 캐핑 방지 성능을 얻는 관점에서, 장섬유상 입자의 체적 분율이 15 내지 50％, 바람직하게는 18 내지 48％, 보다 바람직하게는 20 내지 46％이다.
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스는, 양호한 유동성과 높은 성형성(결합성) 및 캐핑 방지 성능을 얻는 관점에서, 단섬유상 입자의 체적 분율이 23 내지 60％, 바람직하게는 25 내지 50％, 보다 바람직하게는 25 내지 40％이다.
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스의 장섬유상 입자에 대한 단섬유상 입자의 체적 분율의 비(단섬유상 입자/장섬유상 입자)는, 양호한 유동성과 높은 성형성(결합성) 및 캐핑 방지 성능을 얻는 관점에서, 바람직하게는 0.50 내지 1.50, 보다 바람직하게는 0.60 내지 1.40, 더욱 바람직하게는 0.70 내지 1.30이다.
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스의 장섬유상 입자 및 단섬유상 입자의 합계인 섬유상 입자의 체적 분율은, 양호한 유동성과 높은 성형성(결합성) 및 캐핑 방지 성능을 얻는 관점에서, 바람직하게는 45 내지 80％, 보다 바람직하게는 50 내지 70％, 더욱 바람직하게는 50 내지 65％이다.
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스의 구상 입자의 체적 분율은, 양호한 유동성과 높은 성형성(결합성) 및 캐핑 방지 성능을 얻는 관점에서, 바람직하게는 18 내지 50％, 보다 바람직하게는 20 내지 45％, 더욱 바람직하게는 25 내지 40％이다.
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스의 미립자의 체적 분율은, 양호한 유동성을 얻는 관점에서, 바람직하게는 10.0％ 미만, 보다 바람직하게는 8.0％ 미만, 더욱 바람직하게는 5.0％ 미만이다.
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스의 히드록시프로폭시기 함유량은 5 내지 16질량％, 바람직하게는 6 내지 15질량％, 보다 바람직하게는 7 내지 14질량％이다. 히드록시프로폭시기 함유량이 5질량％ 미만이면 흡수 후의 팽윤성이 낮아지고, 16질량％를 초과하면 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스의 수용성이 커지기 때문에, 고형 제제에 사용된 경우에 붕괴성이 불충분해진다. 또한, 히드록시프로폭시기 함유량은, 제17 개정 일본 약전의 「저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스」의 항에 수록된 정량법에 의해 측정할 수 있다.
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스의 건식 레이저 회절법에 의한 체적 기준의 평균 입자 직경은, 붕괴성 및 결합성의 관점에서, 바람직하게는 10 내지 100㎛, 보다 바람직하게는 30 내지 90㎛, 더욱 바람직하게는 40 내지 80㎛, 특히 바람직하게는 50 내지 70㎛이다. 또한, 체적 기준의 평균 입자 직경은, 체적 기준의 누적 입도 분포 곡선의 50％ 누적값에 상당하는 직경을 말하고, 예를 들어 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치 마스터사이저 3000(Malvern사제)을 사용하여 측정할 수 있다.
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스는, 정제, 과립제, 세립제, 캡슐제 등의 고형 제제의 결합제 또는 붕괴제로서 사용할 수 있다. 특히, 취급이 용이하여 가장 범용되고 있는 정제로서 적합하다. 정제는, 건식 직접 타정법, 습식 교반 조립 타정법, 유동층 조립 타정법, 건식 조립 타정법 등 어느 제조 방법에 의해서도 얻을 수 있지만, 특히 건식 직접 타정법은 제조 프로세스가 단순하여, 습식 교반 조립 타정법 등과 비교하여 제조 공정을 간략화할 수 있어, 제조 비용을 대폭 삭감시킬 수 있기 때문에 적합하다.
또한, 과립제 및 세립제는, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 및 약물을 적어도 포함하는 혼합물을 조립하여 얻어지는 조립물을 말한다. 또한, 과립제 또는 세립제를 캡슐에 충전함으로써, 캡슐제를 제조할 수 있다.
고형 제제 중의 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스의 제제 중의 함유량은, 결합성, 붕괴성, 보존 안정성의 관점에서, 바람직하게는 2 내지 50질량％, 보다 바람직하게는 5 내지 30질량％, 더욱 바람직하게는 5 내지 20질량％이다.
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 사용하여, 건식 직접 타정법에 의해 정제를 제조하는 경우에 대하여 설명한다. 건식 직접 타정법에서는, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스와 약물과 활택제를 적어도 포함하는 혼합물을, 타정기에 의해 소정의 압력으로 압축시키는 공정을 적어도 포함하는 방법으로 정제를 제조할 수 있다. 또한, 약물은 미분, 조립(粗粒) 및 조립물(造粒物) 등의 어느 형태도 사용할 수 있고, 활택제는 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스와 약물을 적어도 포함하는 혼합물(단, 활택제를 제외함) 100질량부에 대하여, 0.05 내지 2.0질량부가 바람직하다.
정제는, 예를 들어 로터리식 타정기, 단발식 타정기 등의 타정기를 사용하여 제조할 수 있다. 정제의 크기는 자유롭게 선택할 수 있지만, 정제 직경으로서는 취급성 및 복용성의 관점에서, 바람직하게는 6 내지 12mm, 정제 질량으로서는 1정당 바람직하게는 70 내지 700mg이다. 타정 시의 타정압은, 정제 경도 및 타정 장해의 관점에서, 50 내지 300MPa이 바람직하다.
정제의 캐핑 발생률은, 정제의 품질 관점에서 0％가 바람직하다. 또한, 캐핑 발생률은, 제17 개정 일본 약전의 「정제의 마손도 시험법」의 항에 기재된 정제 마손도 시험기를 사용하여, 정제 50정을 넣은 드럼을 25rpm으로 100회전(4분간)시킨 후, 캐핑을 일으킨 정제의 수를 카운팅함으로써 산출할 수 있다. 예를 들어, 마손도 시험기 TA(ERWEKA사제)를 사용하여 측정할 수 있다.
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스의 결합성은, 정제 경도 또는 캐핑 발생의 관점에서, 바람직하게는 150N 이상, 보다 바람직하게는 180N 이상이다.
여기서, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스의 결합성은, 건조 감량(수분량)이 2.8 내지 3.8질량％가 되도록 조습한 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 450mg을, 직경 12mm의 원형 평형 절굿공이를 사용하여 단발식 타정기에 의해 타정 압력 10.0kN(약 88.5Mpa)에서 압축 성형하여 제조한 정제의 경도를 말한다.
건조 감량(수분량)은, 제17 개정 일본 약전의 「일반 시험법 건조 감량 시험법」의 항에 기재된 방법에 의해 측정할 수 있다.
정제의 경도는, 정제의 직경 방향으로 일정 속도로 하중을 가하여, 정제가 파단되었을 때의 최대 파단 강도에 의해 측정할 수 있다. 예를 들어, 정제 경도계 TBH-125(ERWEKA사제)를 사용하여 측정할 수 있다.
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 고형 제제에 사용 가능한 약물은, 경구 투여 가능한 약물이면 특별히 한정되는 것은 아니다. 이러한 약물로서는, 예를 들어 중추 신경계 약물, 순환기계 약물, 호흡기계 약물, 소화기계 약물, 항생 물질, 진해ㆍ거담제, 항히스타민제, 해열 진통 소염제, 이뇨제, 자율 신경 작용약, 항말라리아제, 지사제, 향정신제, 비타민류 및 그의 유도체 등을 들 수 있다.
중추 신경계 약물로서는, 예를 들어 디아제팜, 이데베논, 파라세타몰, 나프록센, 피록시캄, 인도메타신, 술린닥, 로라제팜, 니트라제팜, 페니토인, 아세트아미노펜, 에텐자미드 및 클로르디아제폭시드 등을 들 수 있다.
순환기계 약물로서는, 예를 들어 몰시도민, 빈포세틴, 프로프라놀롤, 메틸도파, 디피리다몰, 푸로세미드, 트리암테렌, 니페디핀, 아테놀롤, 스피로노락톤, 메토프롤롤, 핀돌롤, 캅토프릴, 질산이소소르비드, 염산델라프릴, 염산메클로페녹세이트, 염산딜티아젬, 염산에틸레프린, 디기톡신 및 염산알프레놀롤 등을 들 수 있다.
호흡기계 약물로서는, 예를 들어 아멜렉사녹스, 덱스트로메토르판, 테오필린, 슈도에페드린, 살부타몰 및 구아이페네신 등을 들 수 있다.
소화기계 약물로서는, 예를 들어 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸술피닐]벤즈이미다졸 및 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸술피닐]벤즈이미다졸 등의 항궤양 작용을 갖는 벤즈이미다졸계 약물, 시메티딘, 라니티딘, 염산피렌제핀, 판크레아틴, 비사코딜 및 5-아미노살리실산 등을 들 수 있다.
항생 물질로서는, 예를 들어 염산탈람피실린, 염산바캄피실린, 세파클로르 및 에리트로마이신 등을 들 수 있다.
진해ㆍ거담제로서는, 예를 들어 염산노스카핀, 시트르산카르베타펜탄, 시트르산이소아미닐 및 인산디메모르판 등을 들 수 있다.
항히스타민제로서는, 예를 들어 말레산클로르페니라민, 염산디펜히드라민 및 염산프로메타진 등을 들 수 있다.
해열 진통 소염제로서는, 예를 들어 이부프로펜, 디클로페낙나트륨, 플루페남산, 술피린, 아스피린 및 케토프로펜 등을 들 수 있다.
이뇨제로서는, 예를 들어 카페인 등을 들 수 있다.
자율 신경 작용약으로서는, 예를 들어 인산디히드로코데인 및 dl-염산메틸에페드린, 황산아트로핀, 염화아세틸콜린, 네오스티그민 등을 들 수 있다.
항말라리아제로서는, 예를 들어 염산퀴닌 등을 들 수 있다.
지사제로서는, 예를 들어 염산로페라미드 등을 들 수 있다.
향정신제로서는, 예를 들어 클로르프로마진 등을 들 수 있다.
비타민류 및 그의 유도체로서는, 예를 들어 비타민 A, 비타민 B1, 푸르술티아민, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 판토텐산칼슘 및 트라넥삼산 등을 들 수 있다.
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 고형 제제를 제조하는 데 있어서, 고형 제제에 일반적으로 사용되는, 붕괴제, 결합제, 증량제, 교미 성분, 향료, 활택제 등을 통상의 첨가량 사용해도 된다.
붕괴제로서는, 옥수수 전분, 감자 전분, 부분 알파화 전분, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 결정 셀룰로오스, 크로스포비돈 등을 들 수 있다.
결합제로서는, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 등을 들 수 있다.
증량제로서는, 에리트리톨, 만니톨, 소르비톨, 유당, 자당, 인산칼슘, 황산칼슘 등을 들 수 있다.
교미 성분으로서는, 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다.
향료로서는, 멘톨, 박하유, 바닐린 등을 들 수 있다.
활택제로서는, 스테아르산마그네슘, 자당 지방산에스테르 등을 들 수 있다.
이어서, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스의 제조 방법에 대하여 설명한다.
펄프는, 장섬유상 입자의 체적 분율 또는 유동성의 관점에서, 길이 평균 섬유 길이가 2.40 내지 3.50mm, 바람직하게는 2.60 내지 3.30mm, 보다 바람직하게는 2.70 내지 3.10mm이다. 또한, 길이 평균 섬유 길이가 2.40mm 이상인 펄프는, 알칼리 흡수성이 나빠, 균일한 알칼리 셀룰로오스가 얻어지기 어려워, 히드록시프로폭시기의 치환도가 낮은 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스인 경우에도 종래 사용이 회피되어 왔다.
펄프는, 장섬유상 입자의 체적 분율 또는 유동성의 관점에서, 길이 평균 섬유 폭이, 바람직하게는 25㎛ 초과 32㎛ 이하, 보다 바람직하게는 27 내지 30㎛이다.
펄프는, 상기 길이 평균 섬유 길이의 관점에서, 시트상 펄프 또는 칩상 펄프를 사용한다.
펄프의 길이 평균 섬유 길이 및 길이 평균 섬유 폭은 JIS P8226에 기초한 방법(광학적 자동 분석법)에 의해 측정할 수 있다. 예를 들어, 카야니 섬유 길이 측정기 FS300(메쪼 오토메이션사제)을 사용하여 측정할 수 있다.
펄프는, 목재 펄프 및 코튼 린터 펄프 중 어느 것도 사용할 수 있지만, GMO(유전자 변형 생물) 프리의 관점에서, 목재 유래의 펄프가 특히 바람직하다. 목재의 수종은 소나무, 가문비 나무, 솔송나무 등의 침엽수, 및 유칼립투스, 단풍 나무 등의 활엽수를 사용할 수 있다.
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스의 제조 방법은, 길이 평균 섬유 길이가 2.40 내지 3.50mm인 펄프와, 알칼리 금속 수산화물 용액을 접촉시켜 알칼리 셀룰로오스를 얻는 공정과, 상기 알칼리 셀룰로오스와 산화프로필렌을 반응시켜 반응 생성물을 얻는 공정과, 상기 반응 생성물을, 적어도 산을 포함하는 수중에 분산시켜 일부 용해시킨 후, 산으로 중화하여 조 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 석출시키는 공정과, 상기 조 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 세정하여 세정 완료 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 얻는 공정과, 상기 세정 완료 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 건조시켜 건조 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 얻는 공정과, 상기 건조 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 분쇄하는 공정을 적어도 포함한다.
구체적으로는, 먼저, 원료인 시트상 펄프 또는 칩상 펄프에, 예를 들어 수산화나트륨 수용액 등의 알칼리 금속 수산화물 용액을 접촉시켜 알칼리 셀룰로오스로 한다. 알칼리 셀룰로오스는, 예를 들어 시트상 또는 칩상 펄프를 수산화나트륨 수용액에 침지하고 압착함으로써 얻어진다.
이어서, 알칼리 셀룰로오스와 산화프로필렌을 반응시킨다. 또한, 내부 교반형 반응기 내에서 알칼리 셀룰로오스를 제조 후, 계속해서 반응을 행하던지, 다른 혼합기 내에서 제조한 알칼리 셀룰로오스를 반응기 내에 투입하여 반응을 행하던지 어느 방법을 사용해도 된다.
계속해서, 얻어진 반응 생성물을, 아세트산이나 염산 등의 산을 적어도 포함하는 수중에 분산시키고, 혼합하여 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스의 일부를 용해시킨다. 산의 양은, 반응 생성물과 함께 존재하는 알칼리 금속 수산화물을 중화시키는 데 필요한 당량의 바람직하게는 5 내지 80％, 보다 바람직하게는 10 내지 60％, 더욱 바람직하게는 10 내지 40％이다. 추가로, 아세트산이나 염산 등의 산을 추가하여 나머지 알칼리 금속 수산화물을 완전히 중화시켜, 조 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 석출시킨다. 또한, 반응 생성물과 함께 존재하는 알칼리 금속 수산화물을 중화시키는 데 필요한 당량은, 펄프와의 접촉에 사용된 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 알칼리 금속 수산화물을 중화시키는 데 필요한 당량이다.
이어서, 조 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스는, 세정 공정에 있어서 정제된 후, 건조 공정, 분쇄 공정에 의해, 원하는 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 얻을 수 있다.
분쇄 공정은, 바람직하게는 충격식 분쇄기를 사용한다. 충격식 분쇄기는, 예를 들어 해머 밀, 임팩트 밀, 빅토리 밀 등을 사용할 수 있다. 또한, 분쇄 후의 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 정법에 의해 체분류하여, 분쇄가 불충분한 조분(粗粉)을 제거하는 것이 바람직하다. 체의 눈 크기는, 바람직하게는 75 내지 180㎛인 것을 사용할 수 있다.
실시예
이하, 실시예 및 비교예를 나타내어, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<사용한 펄프>
시트상 펄프의 길이 평균 섬유 길이 및 길이 평균 섬유 폭은, JIS P 8226에 기초한 방법으로 펄프를 물에 충분히 분산시킨 분산액으로 하고, 이 분산액 50mL에 대해서, 카야니 섬유 길이 측정기 FS300(메쪼 오토메이션제)을 사용하여 측정하였다.
길이 평균 섬유 길이 및 길이 평균 섬유 폭이, 각각 2.56mm 및 26㎛인 시트상 펄프 A, 2.76mm 및 28㎛인 시트상 펄프 B, 2.95mm 및 29㎛인 시트상 펄프 C, 2.33mm 및 26㎛인 시트상 펄프 D, 2.12mm 및 24㎛의 시트상 펄프 E, 1.70mm 및 21㎛인 시트상 펄프 F를 사용하였다.
실시예 1
목재 유래이며 길이 평균 섬유 길이가 2.56mm, 길이 평균 섬유 폭이 26㎛인 시트상 펄프 A를 43질량％ 농도의 수산화나트륨 수용액에 침지 후, 압착시켜, 22.0질량％의 수산화나트륨을 포함하는 알칼리 셀룰로오스를 얻었다. 이 알칼리 셀룰로오스 100질량부를 반응기에 투입하고, 질소 치환을 행한 후에 11.3질량부의 산화프로필렌을 투입하고, 교반하면서 재킷 온도 50℃에서 2시간 및 60℃에서 1시간 반응시켜, 108.0질량부의 반응 생성물을 얻었다.
니더 중에 45℃의 온수 250질량부와 아세트산 3.3질량부(중화 당량의 10％)를 넣고, 반응 생성물을 분산 후, 재킷 온도 45℃에서 40분간 혼합하고, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스의 일부를 용해시킨 후, 아세트산 29.7질량부(중화 당량의 90％)를 넣어 완전히 중화시켜, 조 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 석출시켰다. 이 석출품을 약 90℃의 열수 3000질량부에 분산시키고, 뱃치식 원심 분리기를 사용하여 회전수 3000rpm의 조건에서 세정, 탈수 후, 붕단(棚段) 건조기로 80℃에서 18시간 건조시켰다. 건조품을 충격식 분쇄기(빅토리 밀 VP-1, 호소까와 마이크론사제)로 분쇄 후, 눈 크기 75㎛의 체로 체질하여, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 얻었다.
얻어진 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스에 대해서, 히드록시프로폭시기 함유량을 측정하고, 이하에 기재한 바와 같이, 평균 입자 직경, 각종 입자(장섬유상 입자, 단섬유상 입자, 구상 입자 및 미립자)의 체적 분율 및 결합성을 측정하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
<평균 입자 직경의 측정>
평균 입자 직경은, 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치 마스터사이저 3000(Malvern사제)을 사용하여, 건식법으로 Fraunhofer(프라운호퍼) 회절 이론에 의해, 건식법으로, 분산압 2bar, 산란 강도 2 내지 10％의 조건에서, 체적 기준의 누적 입도 분포 곡선의 50％ 누적값에 상당하는 직경을 측정하였다.
<각종 입자의 체적 분율의 측정>
각종 입자(장섬유상 입자, 단섬유상 입자, 구상 입자 및 미립자)의 체적 분율은, 정량 피더 VIBRI/L, 기류식 분산기 RODOS/L 및 M7 렌즈를 탑재한 동적 화상 해석식 입도 분포 측정 장치 QICPIC/R16(심파텍사제)을 사용하여, 프레임 레이트 500Hz, 인젝터 4mm, 분산압 1bar의 조건에서 측정을 행하고, 촬상한 입자의 화상을 해석 소프트웨어 WINDOX5 Version: 5.9.1.1에 의해 해석하여 각종 입자의 개수 기준의 메디안 EQPC, 개수 기준의 메디안 LEFI, 개수 기준의 메디안 DIFI, 신장비, 애스펙트비 및 원형도를 구하고, 그 값을 기초로 상술한 계산식에 의해 산출하였다. 또한, 해석 시의 구분은 M7을 사용하였다.
<결합성의 측정>
결합성은, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 포화 염화리튬 수용액을 넣은 25℃의 데시케이터(상대 습도 약 11％) 내에 1주일 보존하여 수분량을 2.8 내지 3.8질량％로 조습 후, 직경 12mm의 원형 평형 절굿공이를 세팅한 탁상 정제 성형기 HANDTAB200(이치하시 세이키사제)을 사용하여, 타정 압력 10kN(약 88.5MPa)으로 압축 성형하여 450mg의 정제를 제조하고, 그 경도를, 정제 경도계 TBH-125(ERWEKA사제)를 사용하여, 정제의 직경 방향으로 1mm/초의 속도로 하중을 가하여, 정제가 파단되었을 때의 최대 파단 강도로서 측정하였다.
실시예 2
목재 유래이며 길이 평균 섬유 길이가 2.76mm, 길이 평균 섬유 폭이 28㎛인 시트상 펄프 B를 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 얻었다. 얻어진 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스에 대해서, 실시예 1과 동일한 방법으로 히드록시프로폭시기 함유량, 평균 입자 직경, 각종 입자(장섬유상 입자, 단섬유상 입자, 구상 입자 및 미립자)의 체적 분율 및 결합성을 측정하고, 그 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 3
산화프로필렌의 투입량을 8.0질량부로 한 것 이외에는, 실시예 2와 동일하게 하여, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 얻었다. 얻어진 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스에 대해서, 실시예 1과 동일한 방법으로 히드록시프로폭시기 함유량, 평균 입자 직경, 각종 입자(장섬유상 입자, 단섬유상 입자, 구상 입자 및 미립자)의 체적 분율 및 결합성을 측정하고, 그 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 4
산화프로필렌의 투입량을 14.8질량부로 한 것 이외에는, 실시예 2와 동일하게 하여, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 얻었다. 얻어진 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스에 대해서, 실시예 1과 동일한 방법으로 히드록시프로폭시기 함유량, 평균 입자 직경, 각종 입자(장섬유상 입자, 단섬유상 입자, 구상 입자 및 미립자)의 체적 분율 및 결합성을 측정하고, 그 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 5
반응 생성물을 분산시키기 전에 니더 중에 넣는 아세트산의 양을 6.6질량부(중화 당량의 20％)로 하고, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스의 일부를 용해시킨 후에 넣는 아세트산의 양을 26.4질량부(중화 당량의 80％)로 하고, 분쇄 후에 눈 크기 150㎛의 체로 체질한 것 이외에는, 실시예 2와 동일하게 하여 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 얻었다. 얻어진 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스에 대해서, 실시예 1과 동일한 방법으로 히드록시프로폭시기 함유량, 평균 입자 직경, 각종 입자(장섬유상 입자, 단섬유상 입자, 구상 입자 및 미립자)의 체적 분율 및 결합성을 측정하고, 그 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 6
반응 생성물을 분산시키기 전에 니더 중에 넣는 아세트산의 양을 9.9질량부(중화 당량의 30％)로 하고, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스의 일부를 용해시킨 후에 넣는 아세트산의 양을 23.1질량부(중화 당량의 70％)로 하고, 분쇄 후에 눈 크기 150㎛의 체로 체질한 것 이외에는, 실시예 2와 동일하게 하여 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 얻었다. 얻어진 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스에 대해서, 실시예 1과 동일한 방법으로 히드록시프로폭시기 함유량, 평균 입자 직경, 각종 입자(장섬유상 입자, 단섬유상 입자, 구상 입자 및 미립자)의 체적 분율 및 결합성을 측정하고, 그 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 7
목재 유래이며 길이 평균 섬유 길이가 2.95mm, 길이 평균 섬유 폭이 29㎛인 시트상 펄프 C를 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 얻었다. 얻어진 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스에 대해서, 실시예 1과 동일한 방법으로 히드록시프로폭시기 함유량, 평균 입자 직경, 각종 입자(장섬유상 입자, 단섬유상 입자, 구상 입자 및 미립자)의 체적 분율 및 결합성을 측정하고, 그 결과를 표 1에 나타낸다.
비교예 1
목재 유래이며 길이 평균 섬유 길이가 2.33mm, 길이 평균 섬유 폭이 26㎛인 시트상 펄프 D를 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 얻었다. 얻어진 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스에 대해서, 실시예 1과 동일한 방법으로 히드록시프로폭시기 함유량, 평균 입자 직경, 각종 입자(장섬유상 입자, 단섬유상 입자, 구상 입자 및 미립자)의 체적 분율 및 결합성을 측정하고, 그 결과를 표 1에 나타낸다.
비교예 2
목재 유래이며 길이 평균 섬유 길이가 2.12mm, 길이 평균 섬유 폭이 24㎛인 시트상 펄프 E를 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 얻었다. 얻어진 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스에 대해서, 실시예 1과 동일한 방법으로 히드록시프로폭시기 함유량, 평균 입자 직경, 각종 입자(장섬유상 입자, 단섬유상 입자, 구상 입자 및 미립자)의 체적 분율 및 결합성을 측정하고, 그 결과를 표 1에 나타낸다.
비교예 3
목재 유래이며 길이 평균 섬유 길이가 1.70mm, 길이 평균 섬유 폭이 21㎛인 시트상 펄프 F를 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 얻었다. 얻어진 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스에 대해서, 실시예 1과 동일한 방법으로 히드록시프로폭시기 함유량, 평균 입자 직경, 각종 입자(장섬유상 입자, 단섬유상 입자, 구상 입자 및 미립자)의 체적 분율 및 결합성을 측정하고, 그 결과를 표 1에 나타낸다.
상기 실시예 및 비교예에 의해 얻어진 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스에 대해서, 이하에 나타낸 방법으로 건식 직접 타정법에 의해 정제를 제조하고, 캐핑 발생률을 측정하였다.
(1) 타정용 약물 과립의 제조
아세트아미노펜 미분(야마모토 가가쿠 고교사제) 490g을 유동층 조립기 멀티플렉스 MP-01(파우렉사제)에 투입하고, 흡기 온도 60℃, 유동 에어량 0.5 내지 0.7m3/min, 배기 온도 30 내지 35℃, 스프레이 에어압 200kPa, 스프레이 속도 10g/min의 조건에서, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(히드록시프로폭시기 8.8질량％, 메틸기 29.0질량％, 20℃에 있어서의 2질량％ 수용액 점도 3.0mPaㆍs, 신에쓰 가가꾸 고교사제) 5질량％ 수용액 200g을 분무하여 조립을 행하였다. 계속해서, 배기 온도 45℃가 될 때까지 건조를 행한 후, 눈 크기 500㎛의 체로 체질하여, 아세트아미노펜을 98질량％ 함유하는 아세트아미노펜 과립을 얻었다.
(2) 타정 및 평가
아세트아미노펜 과립 90질량부와 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 10질량을 혼합 후, 활택제로서 스테아르산마그네슘 0.5질량부를 첨가 혼합하고, 로터리식 타정기 VIRGO(기꾸스이 세이사꾸쇼제)를 사용하여, 타정압 12.5kN(약 249MPa), 타정 속도 20rpm으로 타정을 행하여, 직경 8mm, 곡면 반경 12mm, 정제 질량 200mg의 정제를 얻었다. 계속해서, 얻어진 정제의 캐핑 발생률을 측정하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
정제의 캐핑 발생률은, 마손도 시험기 TA(ERWEKA사제)의 드럼에 정제 50정을 넣고, 25rpm으로 100회전(4분간)시킨 후, 캐핑을 일으킨 정제의 수, 즉 정제가 2층으로 갈라진 정제의 수를 카운팅하고, 하기 식에 의해 산출하였다.
캐핑 발생률(％)={(캐핑을 일으킨 정제의 수)/50}×100
Figure pat00002
장섬유상 입자의 체적 분율이 15％ 이상이며, 단섬유상 입자의 체적 분율이 23％ 이상이고, 또한 히드록시프로폭시기의 치환도가 11％인 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 7에서는, 캐핑을 완전히 방지 가능하였다. 또한, 펄프의 길이 평균 섬유 길이가 길수록, 장섬유상 입자 및 단섬유상 입자의 체적 분율이 증가하여 높은 결합성을 나타내었다. 섬유상 입자의 얽힘에 의해 결합성이 향상되어, 캐핑을 방지할 수 있었다고 생각된다.
한편, 장섬유상 입자의 체적 분율이 15％ 미만이고, 단섬유상 입자의 체적 분율이 23％ 미만이며, 또한 히드록시프로폭시기의 치환도가 11％인 비교예 1, 비교예 2 및 비교예 3에서는, 캐핑이 발생하였다. 또한, 펄프의 길이 평균 섬유 길이가 짧을수록, 장섬유상 입자 및 단섬유상 입자의 체적 분율이 감소되어 결합성이 저하되어, 캐핑 발생률이 커지는 경향을 나타내었다.
또한, 실시예 3 및 실시예 4로부터, 히드록시프로폭시기의 치환도에 상관없이, 장섬유상 입자의 체적 분율이 15％ 이상, 또한 단섬유상 입자의 체적 분율이 23％ 이상으로 되고, 캐핑을 완전히 방지할 수 있음을 알 수 있다. 여기서, 펄프의 길이 평균 섬유 길이가 동일한 실시예 2, 실시예 3 및 실시예 4를 비교하면, 히드록시프로폭시기의 치환도가 낮을수록, 장섬유상 입자 및 단섬유상 입자의 체적 분율이 조금 증가하는 경향이 확인되었다. 이것은, 히드록시프로폭시기의 치환도가 낮을수록, 석출 공정에 있어서 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스가 용해되기 어려워, 섬유상 입자가 잔존하기 쉽기 때문이라고 생각된다. 그러나, 히드록시프로폭시기의 치환도가 장섬유상 입자 및 단섬유상 입자의 체적 분율에 끼치는 영향도는, 펄프의 길이 평균 섬유 길이가 그들의 체적 분율에 끼치는 영향도와 비교하여 한정적이었다.
또한, 반응 생성물을 분산시키기 전에 넣는 산의 양을 중화 당량의 20％로 한 실시예 5 및 산의 양을 중화 당량의 30％로 한 실시예 6은, 산의 양을 중화 당량의 10％로 한 실시예 2와 비교하여, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 용해시키는 데 필요한 알칼리의 양이 적기 때문에, 장섬유상 입자가 잔존하기 쉽고, 장섬유상 입자의 체적 분율이 크게 증가하였다. 한편, 실시예 5 및 실시예 6의 단섬유상 입자의 체적 분율 및 결합성은 실시예 2와 비교하여 약간 증가이며, 그 어느 값도 실시예 7의 값 미만이었다.

Claims (5)

  1. 히드록시프로폭시기 함유량이 5 내지 16질량％이며, 동적 화상 해석법에 의해 전체 입자를 미립자와, 구상 입자와, 장섬유상 입자 및 단섬유상 입자로 이루어지는 섬유상 입자로 분류한 경우, 상기 장섬유상 입자의 체적 분율이 15 내지 50％이며, 상기 단섬유상 입자의 체적 분율이 23 내지 60％인 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스이며,
    상기 미립자가, 섬유 길이가 40㎛ 미만인 입자이며,
    상기 구상 입자가, 상기 섬유 길이가 40㎛ 이상인 입자 중, 섬유 직경과 섬유 길이의 비율인 신장비가 0.5 이상인 제1 구상 입자와, 상기 신장비가 0.5 미만이고, 최대 페렛(Feret) 직경과 최소 페렛 직경의 비율인 애스펙트비가 0.5 이상이며, 입자의 투영 면적과 동일한 면적을 갖는 원의 주위 길이(PEQPC)와 실제 입자의 주위 길이(Preal)의 비율인 원형도가 0.7 이상인 제2 구상 입자로 이루어지고,
    상기 장섬유상 입자가, 상기 섬유 길이가 200㎛ 이상이며 상기 신장비가 0.5 미만인 입자 중, 상기 애스펙트비가 0.5 미만인 제1 장섬유상 입자와, 상기 애스펙트비가 0.5 이상이며, 원형도가 0.7 미만인 제2 장섬유상 입자로 이루어지고,
    상기 단섬유상 입자가, 상기 섬유 길이가 40㎛ 이상 200㎛ 미만이며 상기 신장비가 0.5 미만인 입자 중, 상기 애스펙트비가 0.5 미만인 제1 단섬유상 입자와, 상기 애스펙트비가 0.5 이상이며, 상기 원형도가 0.7 미만인 제2 단섬유상 입자로 이루어지는, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스.
  2. 제1항에 있어서, 건식 레이저 회절법에 의한 체적 기준의 평균 입자 직경이 10 내지 100㎛인, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스.
  3. 제1항 또는 제2항에 기재된 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 고형 제제.
  4. 제3항에 있어서, 정제인, 고형 제제.
  5. 길이 평균 섬유 길이가 2.40 내지 3.50mm인 시트상 펄프 또는 칩상 펄프와, 알칼리 금속 수산화물 용액을 접촉시켜 알칼리 셀룰로오스를 얻는 공정과,
    상기 알칼리 셀룰로오스와 산화프로필렌을 반응시켜 반응 생성물을 얻는 공정과,
    상기 반응 생성물을, 적어도 산을 포함하는 수중에 분산시켜 일부 용해시킨 후, 산으로 중화하여 조(粗) 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 석출시키는 공정과,
    상기 조 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 세정하여 세정 완료 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 얻는 공정과,
    상기 세정 완료 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 건조시켜 건조 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 얻는 공정과,
    상기 건조 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 분쇄하는 공정
    을 적어도 포함하고, 제조되는 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스가 제1항 또는 제2항에 기재된 것인, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스의 제조 방법.
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