CN112426530A - 他汀组合物及其在制备抑制肌毒性的降脂药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种他汀组合物,其包括以下重量份的原料:HMG‑CoA还原酶抑制剂1‑10份,维生素D 1000‑20000单位,苯氧芳酸0.05‑0.1份,香菇提取物0.02‑0.05份。本发明还公开了所述的他汀组合物在制备抑制肌毒性的降脂药物中的用途。本发明能够具有较好的高血脂治疗效果,同时能够降低他汀类药物的肌毒性,毒性不增加,降低他汀的使用量。
Description
技术领域
本发明涉及药物。更具体地说,本发明涉及一种他汀组合物及其在制备抑制肌毒性的 降脂药物中的用途。
背景技术
他汀类药物是具有萘酯环骨架结构的羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,即HMG-CoA还原酶抑制剂,代表药物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等。他汀类药物对高血脂患者 具有良好的疗效,但在20多年的临床应用中,他汀类药物表现出多种毒副作用,以肌毒 性尤为突出,他汀类药物能导致横纹肌溶解、肌痛、肌炎,横纹肌溶解是最严重的肌肉不 良反应,代表骨骼肌的重大损伤,可能会危及生命。对于长时间服用他汀类药物的患者, 如何保障用药安全有效是一个重要的临床问题。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题,并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供一种他汀组合物及其在制备抑制肌毒性的降脂药物中的 用途,其能够具有较好的高血脂治疗效果,同时能够降低他汀类药物的肌毒性,毒性不增 加,降低他汀的使用量。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点,提供了一种他汀组合物,其包括以下重 量份的原料:HMG-CoA还原酶抑制剂1-10份,维生素D 1000-20000单位,苯氧芳酸0.05-0.1份,香菇提取物0.02-0.05份。
优选的是,其包括治疗有效量的HMG-CoA还原酶抑制剂、维生素D、苯氧芳酸、香 菇提取物和药学上可接受的载体。
优选的是,HMG-CoA还原酶抑制剂包括洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀。
优选的是,所述药物被制成药学上允许的剂型。
优选的是,所述剂型包括片剂、胶囊、颗粒剂、崩解剂、分散剂、丸剂、口服液、膜剂。
所述的他汀组合物在制备抑制肌毒性的降脂药物中的用途。
本发明至少包括以下有益效果:
第一、本发明的配方具有协同作用,能够提高他汀类药物治疗高血脂的疗效,毒性不 增加,同时降低他汀的使用量,降低用药成本;
第二、本发明的能够降低他汀类药物的肌毒性,有效缓解横纹肌溶解、肌痛、肌炎,优于单独使用他汀+维生素D的组合;
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现,部分还将通过对本发明 的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
下面结合细节对本发明做进一步的详细说明,以令本领域技术人员参照说明书文字能 够据以实施。
应当理解,本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
需要说明的是,下述实施方案中所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法,所述 试剂和材料,如无特殊说明,均可从商业途径获得。
本药的经口给药的固体制剂可采用片剂、胶囊、颗粒剂、崩解剂、分散剂、丸剂、膜剂等形式。以上剂型混合了三种活性成分以及至少一种惰性稀释剂,例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、果胶、硅铝酸镁等, 还可以添加其他助剂,例如硬脂酸镁等润滑剂、纤维素乙醇酸钙等崩解剂、乳糖等稳定剂、 谷氨酸或天冬氨酸等助溶剂,还可以在外部包裹蔗糖、明胶、羟丙甲纤维素等糖衣或胃溶 性、肠溶性薄膜。经口给药的液体制剂可采用口服液、乳浊剂、悬浮剂、糖浆剂等形式。 以上剂型混合了三种活性成分以及至少一种惰性稀释剂,例如精制水、乙醇等,还可以添 加其他助剂,例如润湿剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂和防腐剂等。
<实例1>
他汀组合物,其包括以下重量份的原料:辛伐他汀5mg,维生素D 10000单位,苯 氧芳酸0.06mg,香菇提取物0.04mg。每日给药量20mg/天。
<实例2>
他汀组合物,其包括以下重量份的原料:洛伐他汀10mg,维生素D 20000单位,苯氧芳酸0.05mg,香菇提取物0.05mg。每日给药量40mg/天。
<实例3>
他汀组合物,其包括以下重量份的原料:匹伐他汀1mg,维生素D 1000单位,苯氧芳酸0.1mg,香菇提取物0.02mg。每日给药量2mg/天。
<对比例1>
他汀组合物,其包括以下重量份的原料:辛伐他汀5mg,维生素D 10000单位。
<对比例2>
他汀组合物,其包括以下重量份的原料:辛伐他汀5mg,维生素D 10000单位,苯 氧芳酸0.06mg。
<对比例3>
他汀组合物,其包括以下重量份的原料:辛伐他汀5mg,维生素D 10000单位,香 菇提取物0.04mg。
<小鼠毒性试验>
使用8周龄C57雄性小鼠,雌雄各半,体重18-22g,将其随机分为给药组和对照组,每组9只,雌雄各半,给药组分别使用实例1-3制备的药物,每日给药量为6次/天。试验 前首先将小鼠禁食12小时,观察记录小鼠的外观和活动情况,称重,每组小鼠均灌胃给 药,连续给药7天。给药后立即观察小鼠毒性反应,连续记录七天,包括小鼠五官、四肢、 行为、精神、食欲、大小便等有无异常,如有小鼠死亡,及时进行尸检做病理检查。
结果表明,小鼠灌药后饮食、活动、毛色粪便均正常,无动物死亡。给药组小鼠体重同对照组相比未见明显变化。试验结束后将小鼠拉断脊髓解剖,心、肝、脾、肺、肾等内 脏器官均未见异常,组织器官及腹腔均未见异常和肿物。可以看出,小鼠灌胃的给药量高 于临床用量3倍,未见急性毒性反应。
<高血脂治疗疗效试验>
使用8周龄C57雄性小鼠,雌雄各半,体重18-22g,将其随机分为空白对照组、模 型对照组、辛伐他汀组、实例1药物组、洛伐他汀组、实例2药物组、匹伐他汀组、实例 3药物组、对比例2-3组,每组5只,雌雄各半,其中除空白对照组给予正常饲料喂养以 外,其他组给予高脂饲料喂养进行高脂动物造模,连续喂养6周,抽血化验TC、TG、HDL-C、 LDL-C水平,TC、TG、LDL-C水平均升高,HDL-C水平降低,有统计学差异(p<0.05), 造模成功,辛伐他汀组、对比例2-3组给药量同实例1药物组,洛伐他汀组给药量同实例 2药物组,匹伐他汀组给药量同实例3药物组,每日给药量为2次/天。每组小鼠均灌胃给 药,连续给药56天。然后静脉采血,测定TC(总胆固醇)、TG(甘油三酯)、HDL-C(高 密度脂蛋白)、LDL-C水平(低密度脂蛋白),收集尿液,测量计算结果如表1所示。
表1
与模型对照组相比,所有组别的TC、TG、LDL-C水平均明显降低,HDL-C水平明 显升高,其中,实例1药物组、实例2药物组、实例3药物组在他汀主药用量略低的情况 下药效更甚,说明他汀类药物、他汀联合药物能够改善高血脂,他汀联合药物治疗效果更 加。对比例2-3组水平接近辛伐他汀组,与实例1药物组相较而言略差,这可能是因为辛 伐他汀、维生素D、苯氧芳酸、香菇提取物的配方协同作用,香菇多糖、双链核糖核酸等 成分能够配合激活脂肪酸氧化、增加LPL的合成,提高HDL-C的水平,同时与他汀类药 物联用无明显副作用。他汀类药物以降胆固醇为主,降脂作用强,起效快。苯氧芳酸类药 物降血脂作用强,起效快,降甘油三酯的作用比降胆固醇的作用强。两类药物作用互补, 加入维生素D等可以有效降低肌病和横纹肌溶解症的发生率。
<抑制肌毒性试验>
使用8周龄C57雄性小鼠,雌雄各半,体重18-22g,将其随机分为空白对照组、模 型对照组、辛伐他汀组、实例1药物组、洛伐他汀组、实例2药物组、匹伐他汀组、实例 3药物组、对比例1组,每组5只,雌雄各半,其中除空白对照组给予正常饲料喂养以外, 其他组给予高脂饲料喂养进行高脂动物造模,连续喂养6周,抽血化验TC、TG、HDL-C、 LDL-C水平,TC、TG、LDL-C水平均升高,HDL-C水平降低,有统计学差异(p<0.05), 造模成功,辛伐他汀组给药量同实例1药物组,洛伐他汀组给药量同实例2药物组,匹伐 他汀组给药量同实例3药物组,每日给药量为2次/天。每组小鼠均灌胃给药,连续给药 56天。使用测力计(DFEⅡ,Chatillon,美国)进行小鼠肌力(四肢和前肢握力)测试, 每次测量重复三次,每次测量间隔2分钟,记录握力值。然后眼球取血,获得小鼠血清后 检测小鼠血清中肌酸激酶水平(肌酸激酶检测试剂盒,南京建成生物工程研究所),结果 如表2所示。
表2
组别 | 四肢握力(N) | 前肢握力(N) | 肌酸激酶(U/mL) |
空白对照组 | 3.84±0.43 | 1.92±0.14 | 0.31±0.09 |
模型对照组 | 3.29±0.29 | 1.88±0.21 | 0.39±0.11 |
辛伐他汀组 | 1.78±0.23 | 1.12±0.11 | 1.35±0.25 |
实例1药物组 | 3.02±0.10 | 1.55±0.21 | 0.67±0.13 |
对比例1组 | 2.70±0.22 | 1.32±0.14 | 0.52±0.16 |
洛伐他汀组 | 1.80±0.11 | 1.18±0.18 | 1.37±0.17 |
实例2药物组 | 3.13±0.21 | 1.59±0.16 | 0.71±0.13 |
匹伐他汀组 | 1.93±0.15 | 1.12±0.23 | 1.30±0.20 |
实例3药物组 | 2.95±0.31 | 1.45±0.26 | 0.78±0.16 |
与模型对照组相比,辛伐他汀组、洛伐他汀组、匹伐他汀组的四肢握力、前肢握力明 显降低,说明他汀类药物导致肌力受损。实例1药物组、实例2药物组、实例3药物组肌 力升高得到改善,接近空白对照组。另外,当肌细胞受损,肌酸激酶释放入血,因此血清 中肌酸激酶水平增加。检测小鼠血清中肌酸激酶含量,辛伐他汀组、洛伐他汀组、匹伐他 汀组的肌酸激酶含量明显升高,说明他汀类药物导致肌细胞受损,实例1药物组、实例2 药物组、实例3药物组肌酸激酶含量降低得到改善,接近空白对照组。对比例1组水平优 于辛伐他汀组,实例1药物组这是由于他汀类药物与维生素D联用能够改善肌毒副作用, 这在此前申请人的研究有所体现,此外,与实例1药物组水平优于对比例1组,这可能是 因为辛伐他汀、维生素D、苯氧芳酸、香菇提取物的配方协同作用,维生素D、苯氧芳酸、 香菇提取物能够抵抗肌毒性,减少骨骼肌线粒体功能异常,保护辅酶Q10生成。
由于部分高血脂患者服用他汀类药物后,出现肌肉酸痛、虚弱或无力,表现为固定部 位疼痛,但并不伴随肌酸激酶升高,故针对此类患者采用临床病例的跟踪治疗。
患者1:患有高血脂症,给予洛伐他汀20mg进行治疗,治疗3天后,肩周疼痛,停 药3天,肩周疼痛消失,使用实例2药物组,给予等量药物进行治疗,治疗7天,未出现 肩周疼痛。
患者2:患有高血脂症,给予匹伐他汀1mg进行治疗,治疗3天后,后背疼痛,停 药3天,后背疼痛消失,使用实例3药物组,给予等量药物进行治疗,治疗7天,未出现 后背疼痛。
<典型病例>
某男性患者,65岁,主诉服用辛伐他汀出现轻微周身肌肉乏力,检查CK221 U/L,未见明显升高。考虑为他汀类药物致肌病可能,但症状轻微,按照实例1药物组合继续服 用他汀药物,连续服用7天,症状改善,乏力症状消失。
某女性患者,55岁,糖尿病病史5年,并伴有高血脂症,服用洛伐他汀20mg,qd, 因小腿酸胀就诊,检查CK 521U/L。考虑为他汀类药物致肌病可能,调整药物,按照实 例2药物组合服用药物,连续服用7天,症状改善,酸胀症状消失。
某男性患者,69岁,高血脂症,PCI术史,服用匹伐他汀2mg,qd,因肩周酸胀就 诊,检查CK 1011U/L。考虑为他汀类药物致肌病可能,调整药物,按照实例3药物组合 服用药物,连续服用7天,症状改善,酸胀症状消失。
这里说明的设备数量和处理规模是用来简化本发明的说明的。对本发明的应用、修改 和变化对本领域的技术人员来说是显而易见的。
尽管本发明的实施方案已公开如上,但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用, 它完全可以被适用于各种适合本发明的领域,对于熟悉本领域的人员而言,可容易地实现 另外的修改,因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下,本发明并不限于特 定的细节和这里示出与描述的细节。
Claims (6)
1.他汀组合物,其特征在于,其包括以下重量份的原料:HMG-CoA还原酶抑制剂1-10份,维生素D 1000-20000单位,苯氧芳酸0.05-0.1份,香菇提取物0.02-0.05份。
2.如权利要求1所述的他汀组合物,其特征在于,其包括治疗有效量的HMG-CoA还原酶抑制剂、维生素D、苯氧芳酸、香菇提取物和药学上可接受的载体。
3.如权利要求1所述的他汀组合物,其特征在于,HMG-CoA还原酶抑制剂包括洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀。
4.如权利要求1-3任一项所述的他汀组合物,其特征在于,所述药物被制成药学上允许的剂型。
5.如权利要求4所述的他汀组合物,其特征在于,所述剂型包括片剂、胶囊、颗粒剂、崩解剂、分散剂、丸剂、口服液、膜剂。
6.如权利要求1-5任一项所述的他汀组合物在制备抑制肌毒性的降脂药物中的用途。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210302 |
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