CN115590851A - 4-（4-二乙氨基-1-甲基丁氨基）-7-氯喹啉衍生物在制备治疗肥胖药物中的应用 - Google Patents
4-（4-二乙氨基-1-甲基丁氨基）-7-氯喹啉衍生物在制备治疗肥胖药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种4‑(4‑二乙氨基‑1‑甲基丁氨基)‑7‑氯喹啉类衍生物或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，或其内消旋体，或其外消旋体，或其对映异构体，或其非对映异构体，或其为活性成分的药物组合物在制备预防或治疗肥胖及肥胖相关代谢性疾病药物中的应用。本发明所述的4‑(4‑二乙氨基‑1‑甲基丁氨基)‑7‑氯喹啉类衍生物在肥胖及相关代谢疾病中疗效显著，对高脂饲料和高果糖饮水诱导的肥胖小鼠进行灌胃给药，6周后，与高脂对照组相比，抑制了小鼠70％以上的体重增加，且摄食量和饮水量无显著差异，具有良好的临床应用前景。
Description
本申请要求申请日为2021年7月12日、申请号为CN202110785380.4、发明名称为“4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物在制备治疗肥胖药物中的应用”的中国在先申请的优先权，该在先申请的全部内容均已在本申请中体现。
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物在制备治疗和预防肥胖及相关代谢性疾病药物中的应用。
背景技术
肥胖是一种由遗传、生物行为和环境等多种因素引起的慢性代谢疾病，以体内脂肪细胞的体积和数量增加导致体脂占体重的比例异常增高，并在某些局部过多沉积脂肪为特点。随着全球经济的快速发展，人民生活水平的提高，加上不合理的膳食结构、不良生活方式等的出现，肥胖已经是全球范围内的一种流行病，且肥胖症的患病率日趋增加，发病愈发低龄化。根据世界卫生组织统计，在2016年，全球18岁以上的成年人中有39％体重超重，13％患有肥胖症，全球共有4100万名学龄前儿童超重。基于当前的趋势预测，到2050年，成年男性的肥胖率将增加至60％，成年女性将增加至40％，儿童将增加至25％。
因此，肥胖已经成为严重的全球性医疗问题和社会问题，且肥胖症患者的脑栓塞、心衰、冠心病和糖尿病等疾病的发病率比正常体重者高出1-4倍，其寿命比正常体重者要缩短4年，全球每年去世人群中约有8％的人死于肥胖。此外，肥胖会引发一系列相关代谢疾病，包括高脂血症、高血压、非酒精性脂肪肝、糖尿病、动脉粥样硬化等，不但肥胖患者的身心和家庭会受到影响，整个社会也会为肥胖付出高昂的经济成本。
虽然肥胖的发病起源至今未完全研究清楚，但从发病原理上讲，肥胖可分两大类：单纯性肥胖(simple obesity)和继发性肥胖(second obesity)。其中单纯性肥胖患者数量可占95％以上的总肥胖人数，而单纯性肥胖又可划分为先天性肥胖(idiopathic obesity)和后天性肥胖(acquired obesity)。
目前主要有五种治疗肥胖的策略：节食、锻炼、行为治疗、药物治疗和康复手术。其中，药物治疗是目前主要的临床治疗肥胖及其他肥胖相关代谢疾病的方法。目前市场上的减肥药主要包括胰脂肪酶抑制剂，如奥利司他(orlistat)、作用于中枢神经系统的食欲抑制剂，如氯卡色林(lorcaserin)和复方减肥药(Qsymia)。其中，奥利司他通过抑制胰脂肪酶活性，进而抑制食物中脂肪的分解吸收而减肥，但因其会引起脂肪泻，造成脂溶性维生素缺乏，还有报道其可引起肝功能损害；食欲抑制剂由于可引起神经系统不良反应而被限制使用；尽管中枢神经系统食欲抑制剂氯卡色林和Qsymia成为了FDA近年来批准的新型减肥药，但其仍然存在大脑中枢和心血管系统等方面的安全不确定性；并且上述减肥药的药效低，与安慰剂相比，每年只能减轻体重的1-5％。因此，目前减肥药市场的选择屈指可数，如能出现疗效好而不良反应低的减肥药，其市场将会得到显著扩张。
4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物，具体包括氯喹、喹吖因二盐酸盐和羟氯喹等临床药物，是一类抗疟药物，能够杀灭疟原虫，为临床上控制复发和阻止疟疾传播的首选。但是，目前并没有将所述的4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物用于治疗和预防肥胖及相关代谢疾病。而本发明意外发现，以氯喹、喹吖因二盐酸盐和羟氯喹式为代表的4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物在治疗或预防肥胖及相关代谢疾病中具有显著疗效，能够用以制备治疗或预防肥胖及相关代谢疾病的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一类4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物用于预防或治疗肥胖或肥胖相关代谢疾病的新用途，其中，所述肥胖包括单纯性肥胖和继发性肥胖；所述肥胖相关代谢疾病包括非酒精性脂肪肝和高脂血症；具体包括以下内容：
第一方面，本发明提供了一种4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物在制备治疗或预防肥胖药物中的应用，4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物，或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，或其内消旋体，或其外消旋体，或其对映异构体，或其非对映异构体，或其为活性成分的药物组合物在制备预防或治疗肥胖药物中的应用，所述4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示，
其中，所述R1和R2分别选自H、羟基、烷基，或所述R1和R2可组成芳香环；所述R3选自H、羟基、烷基。
优选地，所述4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物选自下述化合物：
优选地，所述4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物药学上可接受的盐包括喹吖因二盐酸盐、磷酸氯喹、硫酸羟氯喹。
优选地，所述肥胖包括单纯性肥胖或病理性肥胖。
优选地，所述4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物，或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，或其内消旋体，或其外消旋体，或其对映异构体，或其非对映异构体，或其为活性成分的药物组合物加入药学上可接受的载体制成药学上可接受的任一剂型。
优选地，所述剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂。
第二方面，本发明提供了一种4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物，或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，或其内消旋体，或其外消旋体，或其对映异构体，或其非对映异构体，或其为活性成分的药物组合物在制备预防或治疗肥胖相关代谢疾病药物中的应用，所述4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示，
其中，所述R1和R2分别选自H、羟基、烷基，或所述R1和R2可组成芳香环；所述R3选自H、羟基、烷基。
优选地，所述4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物选自下述化合物：
优选地，所述4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物药学上可接受的盐包括喹吖因二盐酸盐、磷酸氯喹、硫酸羟氯喹。
优选地，所述肥胖相关代谢疾病包括非酒精性脂肪肝、高脂血症。
优选地，所述4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物，或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，或其内消旋体，或其外消旋体，或其对映异构体，或其非对映异构体，或其为活性成分的药物组合物加入药学上可接受的载体制成药学上可接受的任一剂型。
优选地，所述剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂。
本发明的有益效果是：①本发明提供了一种4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物在制备治疗和预防肥胖及肥胖相关代谢疾病药物中的应用，所述的4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物能够显著降低高脂饲料和高果糖饮水诱导的肥胖小鼠的体重，抑制小鼠70％的体重增加；同时不影响摄食量和饮水量，疗效显著；②氯喹和羟氯喹为抗疟药物，能够杀灭疟原虫，为临床上控制复发和阻止疟疾传播，而本发明意外发现，氯喹和羟氯喹能够显著降低高脂饲料和高果糖饮水诱导的肥胖小鼠的体重，可用于治疗肥胖及肥胖相关代谢疾病；③喹吖因是一种非选择性的单胺氧化酶抑制剂，但已有报道显示单胺氧化酶抑制剂(Moclobemide、Selegiline和Glibenclamide等)具有促进脂滴积累、脂肪形成的作用，容易导致肥胖，而本发明意外发现，喹吖因具有抑制肥胖的功效，取得了意想不到的效果。
附图说明
图1喹吖因二盐酸盐对肥胖小鼠体重的影响，其中，#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001vs.ND组；*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001vs.HFD组；
图2喹吖因二盐酸盐对小鼠摄食量的影响，其中，###p<0.001vs.ND组；
图3喹吖因二盐酸盐对小鼠饮水量的影响，其中，##p<0.01，###p<0.001vs.ND组；
图4喹吖因二盐酸盐对小鼠能量摄入量的影响，其中，###p<0.001vs.ND组；
图5喹吖因二盐酸盐对小鼠血脂的影响，其中，#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001vs.ND组；*p<0.05，***p<0.001vs.HFD组；
图6喹吖因二盐酸盐对小鼠肝脏脂类的影响，其中##p<0.01，###p<0.001vs.ND组；*p<0.05，**p<0.01vs.HFD组；
图7氯喹和硫酸羟基氯喹对小鼠体重的影响，其中，###p<0.001vs.ND组；*p<0.05，**p<0.01vs.HFD组；
图8氯喹和硫酸羟基氯喹对小鼠摄食量的影响，其中，**p<0.01vs.HFD组；
图9氯喹和硫酸羟基氯喹对小鼠饮水量的影响，其中，###p<0.001vs.ND组；***p<0.001vs.HFD组；
图10氯喹和硫酸羟基氯喹对小鼠能量摄入的影响，其中，###p<0.001vs.ND组；**p<0.01，***p<0.001vs.HFD组；
图11氯喹和硫酸羟基氯喹对小鼠血脂的影响，其中，##p<0.01，###p<0.001vs.ND组；*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001vs.HFD组；
图12氯喹和硫酸羟基氯喹对小鼠肝脏脂类的影响，其中，#p<0.05，##p<0.01vs.ND组；*p<0.05vs.HFD组。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的保护范围进行详细说明，但应当指出的是，本发明的保护范围并不限于以下实施例，同时保护4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物在所有肥胖及相关代谢疾病中的治疗效果，包括不同剂型、剂量、联合用药等。凡本领域技术人员按照本发明的思路在现有技术上通过逻辑分析、推断和实验得出的技术方案，均属于本发明所请求保护的范围。
本发明以下实施例使用含有60％脂肪的饲料(北京科澳协力饲料公司，D12492高脂饲料)和40％果糖水(山东西王糖业有限公司，结晶果糖)用于小鼠肥胖的造模。
实施例1喹吖因二盐酸盐对C57肥胖小鼠的治疗效果
1.实验动物、材料及来源
实验动物：6周龄SPF级C57BL/6N雌性小鼠，体重为16～19g，实验前未使用任何药物，购自中国农业科学院兰州兽医研究所。饲养于兰州大学医学实验楼动物房，适应饲养一周，给予动物饮食并自由饮用蒸馏水，然后分组进行实验。
药物：喹吖因二盐酸盐(Quinacrine Dihydrochloride，QD，HPLC≥98％)购自阿拉丁生物科技有限公司。
2.C57小鼠肥胖模型的制备
18只6周龄C57BL/6N雌性小鼠(16～19g)，饲养于兰州大学实验动物房，小鼠适应性饲养一周后，随机分为2组，正常对照小鼠3只，体重为17.13±1.13g，使用普通大小鼠维系饲料和正常饮用水喂养，其余小鼠为造模组，体重为17.38±0.97g，均用高脂饲料和40％果糖饮用水喂养，连续喂养8周后，将体重高于正常对照组平均体重20％的小鼠定义为造模成功的肥胖小鼠。
3.分组与给药
8周后，正常对照组小鼠体重为19.99±0.26g，造模成功的肥胖小鼠体重为27.11±3.03g，将造模成功的肥胖小鼠10只分为两组，喹吖因二盐酸盐组(Quinacrine组)，体重为27.06±3.78g，高脂对照组(HFD组)，体重为27.19±1.18g，在后续实验过程中依然用高脂饲料和40％果糖水喂养；正常对照组(ND组)小鼠使用普通大小鼠维系饲料和正常饮用水喂养。喹吖因二盐酸盐组(Quinacrine组)的小鼠灌胃给药喹吖因二盐酸盐(35mg/kg)，每日一次，喹吖因二盐酸盐使用前用生理盐水溶解；高脂对照组(HFD组)、正常对照组(ND组)的小鼠每日给予等量的生理盐水，共给药6周。每周同一时间禁食12小时后记录小鼠空腹体重，测定小鼠每日的摄食量和饮水量，计算小鼠从食物和饮水中获取的能量。
4.数据处理
实验数据采用SPSS23.0软件进行统计学分析，数据以(x±s)表示，组间比较采用单因素方差分析(One-way ANOVA)和LSD-t法进行两两比较。p<0.05认为具有统计学意义。
5.结果分析
(1)小鼠空腹体重观察结果：
小鼠空腹体重结果如图1所示，正常对照组小鼠初始平均空腹体重为19.99±0.26g，高脂对照组的小鼠初始平均空腹体重为27.19±1.18g，喹吖因二盐酸盐组的小鼠的初始平均空腹体重为27.06±3.78g，高脂对照组和喹吖因二盐酸盐组的小鼠体重无显著差异；给药6周后，正常对照组小鼠的平均空腹体重为21.3±0.32g，与初始平均空腹体重相比增加了6.55％；高脂对照组小鼠的平均空腹体重为31.25±1.53g，与初始平均空腹体重相比增加了14.93％；而喹吖因二盐酸盐组的小鼠平均空腹体重为23.84±1.00g，与初始平均空腹体重相比下降了11.9％，与高脂对照组相比，喹吖因二盐酸盐能够明显抑制了小鼠的体重增加，与高脂对照组相比，喹吖因二盐酸盐能够明显抑制了小鼠的体重增加，显著降低了小鼠体重(P<0.001)。
(2)小鼠摄食量观察结果：
小鼠摄食量结果如图2所示，正常对照组小鼠的摄食量为2.64±0.05g/mouse/day，高脂对照组小鼠的摄食量为1.72±0.14g/mouse/day，喹吖因二盐酸盐组小鼠的摄食量为1.76±0.13g/mouse/day；高脂对照组和喹吖因二盐酸盐组之间小鼠的摄食量无明显差异(P>0.05)，但这两组小鼠的摄食量均明显低于正常对照组，存在显著差异(P<0.001)，这是由于高脂饲料提供的能量远高于普通饲料，小鼠只需摄取较少的饲料量即可获取相同多的能量。结果表明，喹吖因二盐酸盐对小鼠的摄食量无影响。
(3)小鼠饮水量观察结果
小鼠饮水量结果如图3所示，正常对照组小鼠的饮水量为5.26±0.25mL/mouse/day，高脂对照组小鼠的饮水量为3.96±0.60mL/mouse/day，喹吖因二盐酸盐组小鼠的饮水量为3.57±0.45mL/mouse/day；两两相比，高脂对照组和喹吖因二盐酸盐组小鼠的饮水量明显低于正常对照组，存在显著差异(P<0.01和P<0.001)，这是由于，40％果糖水所提供的能量高于普通饮水，小鼠只需摄入更少的饮水即可维持生存。另外，喹吖因二盐酸盐组小鼠的饮水量可见略少于高脂对照组的趋势，40％果糖水提供的能量摄入减少，但高脂对照组与喹吖因二盐酸盐组之间小鼠的饮水量虽无明显差异(P>0.05)。结果表明，喹吖因二盐酸盐对小鼠的饮水量无显著影响。
(4)小鼠能量摄入量观察结果
小鼠能量摄入量结果如图4所示，正常对照组小鼠的能量摄入量为8.98±0.18kcal/mouse/day，高脂对照组小鼠的能量摄入量为15.34±1.40kcal/mouse/day，喹吖因二盐酸盐组小鼠的能量摄入量为14.92±1.22kcal/mouse/day；两两相比，高脂对照组和喹吖因二盐酸盐小组的能量摄入量明显高于正常对照组，存在显著差异(P<0.001)，这是由于高脂饲料和40％果糖水为小鼠提供的能量远远高于普通饲料和普通饮用水。高脂对照组与喹吖因二盐酸盐组之间小鼠的能量摄取量无明显差异(P>0.05)；结果表明，喹吖因二盐酸盐对小鼠的能量摄入无影响。
综上所述，喹吖因二盐酸盐能够显著减轻肥胖小鼠的体重，且是在不降低能量摄入量及饮食量的前提下起到了显著减肥效果，具有良好的临床应用前景。
(5)小鼠血脂相关生化指标检测
实验结束后，心脏穿刺取血，室温放置1h后，860g，4℃离心15min，取上层血清。使用试剂盒(南京建成生物工程研究所，货号分别为A110-1，A111-1，A112-1和A113-1)检测血清中甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。
甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)检测结果分别如图5中A-D所示，ND组小鼠的血清TG、TC、HDL-C和LDL-C含量分别为0.86±0.20mmol/L、1.63±0.05mmol/L、1.72±0.21mmol/L和0.19±0.02mmol/L，HFD组小鼠血清TG、TC、HDL-C和LDL-C含量分别为1.60±0.69mmol/L、3.52±0.37mmol/L、3.07±0.12mmol/L和0.31±0.08mmol/L，Quinacrine组小鼠血清TG、TC、HDL-C和LDL-C含量分别为1.00±0.30mmol/L、3.22±0.20mmol/L、2.81±0.18mmol/L和0.06±0.02mmol/L。对比正常饮食组的小鼠，高脂喂养的小鼠血清TG、TC、HDL-C和LDL-C水平均明显上升，形成显著差异，而经喹吖因二盐酸盐治疗的小鼠，血清中TG、TC、HDL-C和LDL-C水平均有所改善，表明喹吖因二盐酸盐能够在一定程度上调节肥胖小鼠血清中的脂质含量，避免了高脂血症的发生。
(6)小鼠肝脏脂类水平检测
按试剂盒说明制备10％的肝组织均浆介质(肝组织：磷酸盐缓冲液＝100mg：0.9mL)，测定肝脏中甘油三酯和总胆固醇含量。
甘油三酯和总胆固醇含量检测结果分别如图6中A-B所示，ND组小鼠的肝脏TG和TC含量分别为1.48±0.63mmol/L和1.87±1.02mmol/L，HFD组小鼠肝脏TG和TC含量分别为3.85±1.23mmol/L和4.05±1.08mmol/L，Quinacrine组小鼠肝脏TG和TC含量分别为1.95±0.65mmol/L和2.56±0.47mmol/L。对比正常饮食组的小鼠，高脂高糖喂养的小鼠肝脏中的甘油三酯和总胆固醇水平明显增加，而经喹吖因二盐酸盐治疗后小鼠肝脏中的甘油三酯和总胆固醇水平有了显著降低。因此，实验结果表明，喹吖因二盐酸盐可以有效调节肥胖引起的肝脏脂类过度堆积，使肝脏组织中的脂类趋于正常水平，避免了脂肪肝的发生。
实施例2氯喹和硫酸羟基氯喹对C57肥胖小鼠的治疗效果
1.实验动物、材料及来源
实验动物：6周龄SPF级C57BL/6N雌性小鼠，体重为16～19g，实验前未使用任何药物，购自中国农业科学院兰州兽医研究所。饲养于兰州大学医学实验楼动物房，适应饲养一周，给予动物饮食并自由饮用蒸馏水，然后分组进行实验。
药物：氯喹(Chloroquine，HPLC≥97％)购自麦克啉生化科技有限公司，硫酸羟基氯喹(Hydroxychloroquine sulfate，HCQ，HPLC≥98％)购买自阿拉丁生物科技有限公司。
2.C57小鼠肥胖模型的制备
35只6周龄C57BL/6N雌性小鼠(16～19g)，饲养于兰州大学实验动物房，小鼠适应性饲养一周后，随机分为2组，正常对照小鼠6只，体重为18.96±1.03g，使用普通大小鼠维系饲料和正常饮用水喂养，其余小鼠为造模组，体重为19.20±0.85g，均用高脂饲料和40％果糖饮用水喂养诱导其肥胖，11周后，选取体重高于正常对照组20％的小鼠作为造模成功的肥胖小鼠。
3.分组与给药
11周后，正常对照组小鼠体重为21.50±0.80g，造模成功的肥胖小鼠体重为26.11±2.30g，将造模成功的肥胖小鼠18只分为三组，氯喹组(Chloroquine组)，体重为25.71±1.88g，硫酸羟基氯喹组(HCQ组)，体重为26.07±2.19g，高脂对照组(HFD组)，体重为26.56±2.67g，在后续实验过程中依然用高脂饲料和40％果糖水喂养，正常对照组(ND组)小鼠使用普通大小鼠维系饲料和正常饮用水喂养。氯喹组(Chloroquine组)小鼠灌胃给药氯喹(15mg/kg)，每日一次，氯喹使用前用生理盐水制备为混悬液；硫酸羟基氯喹组(HCQ组)小鼠灌胃给药硫酸羟基氯喹(20mg/kg)，每日一次，硫酸羟基氯喹使用前用生理盐水溶解，高脂对照组(HFD组)和正常对照组(ND组)的小鼠每日给予等量的生理盐水，共给药11周。每周同一时间记录小鼠体重，测定小鼠每日的摄食量和饮水量，计算小鼠从食物和饮水中获取的能量。
4.数据处理
实验数据采用SPSS23.0软件进行统计学分析，数据以(x±s)表示，组间比较采用单因素方差分析(One-way ANOVA)和LSD-t法进行两两比较。p<0.05认为具有统计学意义。
5.结果分析
(1)小鼠体重观察结果：
结果如图7所示，ND组小鼠初始平均体重为21.50g，HFD组小鼠初始平均体重为26.56g，Chloroquine组小鼠的初始平均体重为25.71g，HCQ组小鼠的初始平均体重为26.07g，HFD组、Chloroquine组和HCQ组之间小鼠体重无显著差异；给药11周后，ND组小鼠的体重为23.16±1.11g，与初始体重相比增加了7.77％；HFD组小鼠的体重为30.93±3.55g，与初始体重相比增加了16.45％；而Chloroquine组的小鼠平均体重为25.93±2.80g，与初始体重相比只增加了0.86％，HCQ组的小鼠平均体重为25.90±2.13g，与初始体重相比下降了0.65％，与高脂对照组相比，氯喹和硫酸羟基氯喹能够明显抑制小鼠的体重增加。(*P<0.05，*P<0.01)。
(2)小鼠摄食量观察结果：
如图8所示，ND组小鼠的摄食量为2.93±0.18g/mouse/day，HFD组小鼠的摄食量为3.13±0.92g/mouse/day，Chloroquine组小鼠的摄食量为2.19±0.53g/mouse/day，HCQ组小鼠的摄食量为1.96±1.02g/mouse/day。HFD组和ND组之间小鼠的摄食量无显著性差异(P>0.05)，但HFD组小鼠摄食量略高于ND组，而Chloroquine组和HCQ组小鼠的摄食量明显低于HFD组，存在显著差异(P<0.01)，以上结果显示氯喹和硫酸羟基氯喹具有抑制食欲的作用，这是经氯喹和硫酸羟基氯喹治疗的小鼠体重增长被抑制的原因之一。
(3)小鼠饮水量观察结果
结果如图9所示，ND组小鼠的饮水量为4.43±0.21mL/mouse/day，HFD组小鼠的饮水量为3.39±0.34mL/mouse/day，Chloroquine组小鼠的饮水量为2.67±0.26mL/mouse/day，HCQ组小鼠的饮水量为2.53±0.18mL/mouse/day。两两相比，HFD组小鼠的饮水量明显低于ND组，存在显著差异(P<0.001)，这是由于，40％果糖水所提供的能量高于普通饮水，小鼠只需摄入更少的饮水即可维持生存。而Chloroquine组与HCQ组小鼠的饮水量明显少于HFD组(P<0.001)，40％果糖水提供的能量摄入减少，小鼠的体重增长被抑制。
(4)小鼠能量摄入量观察结果
结果如图10所示，ND组小鼠的能量摄入量为10.00±0.65kcal/mouse/day，HFD组小鼠的能量摄入量为21.67±4.51kcal/mouse/day，Chloroquine组小鼠的能量摄入量为15.56±2.60kcal/mouse/day，HCQ组小鼠的能量摄入量为14.10±5.45kcal/mouse/day。两两相比，HFD组能量摄入量明显高于正常对照组，存在显著差异(P<0.001)，这是由于高脂饲料和40％果糖水为小鼠提供的能量远远高于普通饲料和普通饮用水，这也是HFD组小鼠保持肥胖，体重持续增长的原因。而Chloroquine组与HCQ组小鼠的能量摄取量显著低于HFD组(P<0.01，P<0.001)，结果表明，氯喹和硫酸羟基氯喹能够减少小鼠的能量的摄入，从而达到抵抗肥胖的作用。
(5)小鼠血脂相关生化指标检测
实验结束后，心脏穿刺取血，室温放置1h后，860g，4℃离心15min，取得上层血清。使用试剂盒(南京建成生物工程研究所，货号分别为A110-1，A111-1，A112-1和A113-1)检测血清中甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)检测结果分别如图11中A-D所示，ND组小鼠的血清TG、TC、HDL-C和LDL-C含量分别为1.17±0.20mmol/L、0.72±0.13mmol/L、3.21±0.48mmol/L和0.40±0.13mmol/L，HFD组小鼠血清TG、TC、HDL-C和LDL-C含量分别为1.55±0.04mmol/L、1.89±0.30mmol/L、4.95±0.43mmol/L和0.99±0.16mmol/L，Chloroquine组小鼠血清TG、TC、HDL-C和LDL-C含量分别为1.23±0.19mmol/L、1.33±0.21mmol/L、3.96±0.97mmol/L和0.56±0.14mmol/L，HCQ组小鼠血清TG、TC、HDL-C和LDL-C含量分别为1.49±0.06mmol/L、1.76±0.17mmol/L、4.44±0.17mmol/L和0.81±0.15mmol/L。
对比正常饮食组的小鼠，高脂喂养的小鼠血清TG、TC、HDL-C和LDL-C水平均明显上升，形成显著差异，而经氯喹治疗的小鼠，血清中TG、TC、HDL-C和LDL-C水平均有所改善，对比HFD组显著降低，表明氯喹能够在一定程度上调节肥胖小鼠血清中的脂质含量，避免了高脂血症的发生。经硫酸羟基氯喹治疗的小鼠，血清中TG、TC、HDL-C和LDL-C水平也有不同程度的降低，说明硫酸羟基氯喹亦表现出调节血脂的作用。
(6)小鼠肝脏脂类水平检测
按试剂盒说明制备10％的肝组织均浆介质(肝组织：磷酸盐缓冲液＝100mg：0.9mL)，测定肝脏中甘油三酯和总胆固醇含量。甘油三酯和总胆固醇含量检测结果如图12中A-B所示，ND组小鼠的肝脏TG和TC含量分别为0.46±0.18mmol/L和1.69±0.30mmol/L，HFD组小鼠肝脏TG和TC含量分别为1.07±0.18mmol/L和2.64±0.86mmol/L，Chloroquine组小鼠肝脏TG和TC含量分别为0.98±0.34mmol/L和1.82±0.50mmol/L，HCQ组小鼠肝脏TG和TC含量分别为1.25±0.27mmol/L和1.80±0.29mmol/L。对比正常饮食组的小鼠，高脂高糖喂养的小鼠肝脏中的甘油三酯和总胆固醇水平明显增加，而经氯喹治疗后小鼠肝脏中的甘油三酯水平对比HFD组无明显差异，肝脏中的总胆固醇含量则显著降低，经硫酸羟基氯喹治疗的小鼠肝脏中总胆固醇的含量显著降低。实验结果表明，氯喹和硫酸羟基氯喹可以在一定程度上抑制肥胖引起的肝脏脂类过度堆积，尤其是胆固醇的堆积，使肝脏组织中的胆固醇趋于正常水平，降低了脂肪肝的发病风险。
Claims (10)
1.4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物，或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，或其内消旋体，或其外消旋体，或其对映异构体，或其非对映异构体，或其为活性成分的药物组合物在制备预防或治疗肥胖药物中的应用，其特征在于，所述4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示，
其中，所述R1和R2分别选自H、羟基、烷基，或所述R1和R2可组成芳香环；
所述R3选自H、羟基、烷基。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物选自下述化合物：
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物药学上可接受的盐包括喹吖因二盐酸盐、磷酸氯喹、硫酸羟氯喹。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肥胖包括单纯性肥胖或病理性肥胖。
5.4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物，或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，或其内消旋体，或其外消旋体，或其对映异构体，或其非对映异构体，或其为活性成分的药物组合物在制备预防或治疗肥胖相关代谢疾病药物中的应用，其特征在于，所述4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示，
其中，所述R1和R2分别选自H、羟基、烷基，或所述R1和R2可组成芳香环；
所述R3选自H、羟基、烷基。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物选自下述化合物：
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物药学上可接受的盐包括喹吖因二盐酸盐、磷酸氯喹、硫酸羟氯喹。
8.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述肥胖相关代谢疾病包括非酒精性脂肪肝、高脂血症。
9.如权利要求1-8任一所述的应用，其特征在于，所述4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物，或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，或其内消旋体，或其外消旋体，或其对映异构体，或其非对映异构体，或其为活性成分的药物组合物加入药学上可接受的载体制成药学上可接受的任一剂型。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂。
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