WO2001021158A2

WO2001021158A2 - Arzneimittelkombinationen von nifedipin und cerivastatin

Info

Publication number: WO2001021158A2
Application number: PCT/EP2000/008980
Authority: WO
Inventors: Gilbert Wagener; Reiner Ziegler; Robert Frank Lammens
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1999-09-20
Filing date: 2000-09-14
Publication date: 2001-03-29
Also published as: WO2001021158A3; DE19944803A1; AU7655700A; CA2384797A1; EP1225889A2

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Kombination aus mindestens einer Dihydropyridinverbindung (Komponente A) und einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor (Komponente B), die Verwendung dieser Kombination zur Bekämpfung von Herzkreislauferkrankungen, Arzneimittel enthaltend diese Kombination und ihre Herstellung.

Description

Arzneimittelkombinationen

Die Erfindung betrifft eine Kombination aus mindestens einer Dihydropyridinverbin- düng (Komponente A) mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor (Komponente B), die Verwendung dieser Kombination zur Bekämpfung von Herzkreislauferkrankungen, Arzneimittel enthaltend diese Kombination und ihre Herstellung.

Die Verbindungen der Komponente A sind dem Fachmann gut bekannt. Es sind Cal- ciumantagonisten, die vor allem zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt werden. Lacidipin wird beispielsweise in GB-A 2 164 336 beschrieben. Die Kombination von Nifedipin mit beta-B lockern ist in EP-A-0 165 450 beschrieben. In EP-A-0 180 785 wird die Kombination von Dihydropyridinen, wie Nifedipin, mit ACE- Hemmern offenbart.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind eine dem Fachmann ebenfalls gut bekannte Klasse von Lipidsenkern. Die Abkürzung "HMG-CoA" steht hierbei für "3-Hydroxy- 3-methylglutaryl-coenzym A". Im Rahmen dieser Erfindung als HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren bevorzugte Statine sind z.B. beschrieben in EP-A-325 130 oder US-A-5 177 080.

Aus WO 99/11263 ist die Kombination des Dihydropyridin-Calciumantagonisten Amlodipin mit Statinen bzw. HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren bekannt. Dort findet sich jedoch kein konkreter Hinweis auf eine Kombination mit Cerivastatin. Auch die Komponenten Nifedipin bzw. Lacidipin werden dort nicht erwähnt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Kombination mindestens einer Di- hydropyridin- Verbindung als Komponente A mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren als Komponente B. Als Komponente A werden bevorzugt Lacidipin oder Nifedipin eingesetzt; Nifedipin ist besonders bevorzugt.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Arzneizubereitungen enthaltend diese Kombinationen der Komponenten A und B und ihre Herstellung.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen zur Prophylaxe und Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Die erfindungsgemäßen Dihydropyridine und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomere als auch die Diastereomere oder deren jeweilige Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen

Bestandteile trennen.

Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen Kombinationen unerwartete wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere sind sie geeignet zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des Herzkreislaufsystems, wie zum Beispiel Hypertonie, die nicht mit erhöhten Lipidspiegeln im Plasma assoziiert sind. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen auch zur Prophylaxe und Behandlung von Herzkreislauferkrankungen, wie Hypertonie, bei gleichzeitig erhöhten Lipidspiegeln.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren stehen im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für alle im Stand der Technik unter diesem Begriff aufgeführten Stoffklassen. Bevorzugt sind unter diesem Begriff Statine, wie sie beispielsweise in EP-A-247 633, US-A-5 006 530, EP-A-33 538, US-A-4 346 227, EP-A-22 478, EP-A-491 226, EP-A-325 130 oder EP-A-114 027 beschrieben sind. Für weitere Einzelheiten zu den Statinen wird verwiesen auf die Abhandlungen in Drugs ofthe Future 1994, 19(6), Seiten 537 - 541 sowie 1995, 20(6), Seite 611 sowie 1996, 21(6), Seite 642, deren jeweiliger Inhalt durch Bezugnahme im vollen Umfang eingeschlossen ist.

Eine weitere Übersicht über HMG-CoA-Reduktase-Hemmer ist in Pharmazie in unserer Zeit, 28. Jahrg., Nr. 3, Seiten 147-152 (1999) enthalten.

Bevorzugt seien genannt Atorvastatin, Cerivastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lo- vastatin, Fluvastatin, Itavastatin ("NK-104", siehe EP-A-0304 063) sowie ZD-4522

(siehe EP- A-521 471; systematischer Name: (+)-(3R,5S)-bis(7-(4-(4-fluo henyl)-6- isopropyl-2-(N-methyl-N-methansulfonylamino)pyrimidin-5-yl)-3,5-dihydroxy-6(E)- heptensäure, Calciumsalz).

Besonders bevorzugt ist Cerivastatin.

Statine können in Form ihrer Ester, z.B. der Cι-C₄-Alkylester, oder Lactone oder als Carbonsäure bzw. Salze der Carbonsäure vorliegen.

Mit Bezug auf die HMG-CoA-Reduktase-Inihibitoren meint der Begriff „Salz" im

Sinne der vorliegenden Erfindung jeweils physiologisch unbedenkliche Salze der betreffenden Verbindungen: Dies können z.B. Salze mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein, insbesondere mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluol- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure,

Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure oder auch Mischsalze hiervon. Es kann sich aber auch um Salze mit üblichen Basen handeln, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammomumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin,

Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietyl- amin, 1-Ephenamin oder Methyl-piperidin sowie Mischsalze hiervon. Bei Cerivastatin wird besonders bevorzugt das Natriumsalz (Cerivastatin-Natrium) eingesetzt.

Weitere bevorzugte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind beschrieben in der EP-A-0 325 130 und in der EP-A-0-491 226deren Inhalt hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Gegenstand der EP-A-0 325 130 sind substituierte Pyridine, und in der EP-A-0-491 226 sind substituierte Pyridyldihydroxyheptensäurederivate und ihre Salze beschrieben, hierunter insbesondere das erfindungsgemäß besonders bevorzugte Cerivastatin

Die erfindungsgemäßen Kombinationen zeigen ein breites und vielseitiges Wirkungsspektrum. Sie können z.B. eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Arteriosklerose, Schlaganfall, Angina pectoris, Erkrankungen der Kranzgefaße des Herzens, insbesondere der arteriellen Kranzgefäße, Herzversagen, primärem und sekundärem Myokardinfarkt, krankhaften

Veränderungen der Gefäßwand, Durchblutungsstörungen, Störungen der Mikrozir- kulation; Fettstoffwechselstörungen wie erhöhte Konzentration von Lipoproteinen im Serum und eventuell eine Verschiebung der Lipoproteinanteile, erhöhte Serumlipide, Hyperlipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Erhöhung so- wohl des Serumcholesterins als auch der Serumtriglyceride kombiniert mit erhöhtem

VLDL (very low density lipoprotein) und Erhöhung der Chylomikronen im Plasma, nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (= Typ-2-Diabetes), Diabetes, Hyper- glykämie; Stoffwechselstörungen wie Störung des Lipidmetabolismus, Defizienz der sauren Lipase, Speicherkrankheiten, insbesondere Fettspeicherkrankheiten, Phyto- sterolämie, Bluthochdruck, Fettsucht, Thrombosen, Pankreatitis, Verstopfung

(Obstipation), Funktionsstörungen des Gehirns, zerebrovaskulärer Insuffizienz, zerebrale Durchblutungsstörungen, Apoplexie, transitorische ischämische Attacken (TIA) und Ohnmacht.

Von besonderem Interesse ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Kombinationen beim sogenannten cardiac risk manangement, d.h. bei Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten, die durch mehr als einen Risikofaktor beeinflusst bzw. verursacht sind wie z.B. Arteriosklerose, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, insbesondere der arteriellen Kranzgefaße, erhöhten Serumlipiden, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Erhöhung sowohl des Serumcholesterins als auch der Serum- triglyceride kombiniert mit erhöhtem VLDL (very low density lipoprotein) und Erhöhung der Chylomikronen im Plasma und Syndrom X. Typische Risikofaktoren sind das Alter, das Geschlecht, der Cholesterinspiegel, der HDL-Spiegel, der systoli- sche Blutdruck, Rauchen, Glukoseintoleranz und Herzvergrößerung.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen der Komponenten A und B, insbesondere die spezielle Kombination von Nifedipin und Cerivastatin, erweisen sich als überraschend vorteilhaft bei der Behandlung von Hypertonie, coronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störung der Hirnleistung, Apoplex, Durchblutungsstörungen und Störungen des Fettstoffwechsels. Als Beispiel für Störungen des Fettstoffwech- sels seien Dyslipidämien genannt, wie sie bei Diabetikern aber auch bei Patienten, die nicht an Diabetes leiden, auftreten. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung von Hypertonie bei Patienten mit normalen Lipidspiegeln. Sie sind ebenfalls geeignet zur Behandlung von Hypertonie, die in Kombination mit Hyperlipidämie auftritt.

Insbesondere können aufgrund der Kombination der antihypertensiven mit der lipid- senkenden Wirkung die erfindungsgemäßen Kombinationen nicht nur zur Prävention und Behandlung der Apoplexie (wie die klassische Monotherapie mit Antihyperten- siva) sondern auch zur Prävention und Behandlung von Herzinsuffizienz und corona- ren Herzkrankheiten eingesetzt werden.

Bei Verwendung der erfmdungsgemäßen Kombinationen wird bei der Wirkung ein nicht zu erwartender synergistischer Effekt beobachtet. Damit können die eingesetzten Mengen der Komponenten A und B im Vergleich zur Monotherapie verringert werden. Gegebenenfalls kann es zweckmäßig sein, die erfindungsgemäße Kombination von Dihydropyridinen und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren durch Zusatz von einer oder mehreren weiteren Komponenten zu ergänzen. Als Beispiele seien Acetylsali- cylsäure, Vitamin C, Vitamin E, L-Arginin und ACE-Inhibitoren genannt. Diese anderen Komponenten können einzeln oder auch gemeinsam zugesetzt werden.

Unter „Hyperlipidämie" soll ein erhöhter Plasmaspiegel eines oder mehrerer Serum- lipide verstanden werden. In dieser Hinsicht ist besonders der LDL-Spiegel von Bedeutung. Als erhöhter Spiegel werden bei Patienten von über 45 Jahren Werte über 130 mg/dl und bei Patienten von unter 45 Jahren Werte über 160 mg/dl angesehen.

Unter "Dyslipidämie" soll hier entweder eine Hypertriglyceridämie oder eine Hyper- cholesterinämie, besonders aber eine gemischte Hyperlipidämie verstanden werden, d.h. ein Krankheitszustand mit erhöhtem Cholesterinspiegel (LDL und Gesamtcho- lesterin) und erhöhtem Triglyceridspiegel. Dies kann assoziiert sein mit einer Verminderung des HDL-(High-Density-Lipoprotein)Cholesterins im Plasma oder einem gestörten HDL-C LDL-C- Verhältnis.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen zeichnen sich weiterhin durch eine überra- sehend gute Verträglichkeit aus.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bevorzugt in der Humanmedizin eingesetzt, eignen sich jedoch auch für die Veterinärmedizin, insbesondere zur Behandlung von Säugetieren.

Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationen kann parenteral oder bevorzugt oral erfolgen.

Die Wirkstoffe der Komponenten A und B können in bekannter Weise in die übli- chen Formulierungen überfuhrt werden, wobei es sich um flüssige oder feste Formu- lierungen handeln kann. Beispiele sind Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Säfte.

Da die erfindungsgemäßen Kombinationen gut verträglich und bereits in niedrigen Dosierungen wirksam sind, lassen sich die verschiedensten Formulierungsvarianten realisieren. So besteht zum einen die Möglichkeit die Einzelkomponenten getrennt zu fomulieren. In diesem Fall müssen die beiden Einzelkomponenten A und B nicht unbedingt zur gleichen Zeit eingenommen werden, vielmehr kann eine zeitlich versetzte Einnahme zur Erreichung optimaler Effekte vorteilhaft sein. Bei einer solchen getrennten Darreichung bietet es sich an, die Formulierungen der beiden Einzelkomponenten, beispielsweise Tabletten oder Kapseln, gleichzeitig nebeneinander in einem geeigneten Primärpackmittel zu kombinieren. In dem Primärpackmittel befinden sich die beiden Komponenten jeweils in getrennten Behältern, bei denen es sich z.B. um Röhrchen, Fläschchen oder Blisterpackungen handeln kann. Eine solche getrennte Verpackung der beiden Komponenten in einem gemeinsamen Primärpackmittel wird auch als Kit bezeichnet.

Als weitere Formulierungsvariante für die erfindungsgemäßen Kombinationen eignen sich vorzugsweise auch fixe Kombinationen. Unter „fixe Kombination" sollen hier solche Arzneiformen verstanden werden, in denen die beiden Komponenten gemeinsam in einem festgelegten Mengenverhältnis vorliegen. Solche fixen Kombinationen können beispielsweise als perorale Lösungen realisiert werden, bevorzugt handelt es sich jedoch um feste orale Arzneizubereitungen, z.B. Kapseln oder Tabletten.

Für feste orale Arzneizubereitungen der fixen Kombinationen sind verschiedene Ausführungen denkbar. Einige Prinzipien sollen im Folgenden beispielhaft erläutert werden:

Eine Zweischicht-Tablette enthält in der einen Schicht die Dihydropyridinverbindung der Komponente A und in der anderen Schicht die HMG-CoA-Reduktase-Inihibitor der Komponente B. Die Dimensionen der beiden Schichten sowie die genaue Zusammensetzung können variieren und voneinander unterschiedlich sein.

Als eine spezielle Ausfuhrungsform der Zweischicht-Tablette ist es z.B. denkbar, dass man auf eine an sich bekannte Formulierung, beispielsweise eine Tablette, die zweite Schicht in geeigneter Form aufklebt.

Eine weitere Möglichkeit stellt eine sogenannte Bull-Eye-Tablette dar. Bei dieser Darreichungsform enthält eine Tablettenformulierung des einen Wirkstoffs eine Ver- tiefüng in der sich der andere Wirkstoff in einer geeigneten Matrix befindet. Typischerweise wird der in geringerer Menge eingesetzte Wirkstoff sich in der Vertiefung befinden, während der Rest der Tablette den in höherer Menge eingesetzten Wirkstoff enthält.

Eine weitere Möglichkeit ist eine sogenannte Hüll-Tablette bei der ein Kern, der die eine Komponente enthält, von einem Mantel umhüllt ist, der die andere Komponente enthält. Vorzugsweise weist bei einer Hüll-Tablette der Mantel eine gewisse Elastizität auf. Für das besonders bevorzugte Beispiel der Kombination von Cerivastatin mit Adalat wären z.B. Hüll-Tabletten denkbar, in denen der Kern das Adalat in Form einer Tablette mit verzögerter Wirkstofffreigabe enthält, wie z.B. einer soganannten

Manteltablette oder einer sogenannten OROS-Tablette, bei der die Freisetzungsrate von einem Osmoseprozess und einer semipermeablen Membran kontrolliert wird (Remington's Pharmaceutical Science, Editor A.R. Gennaro, Made Publishing Company, Eastern Pennsylvania 18042, 1985 S. 1653).

Für den Fall, dass eine der Komponenten in nur sehr geringen Mengen eingesetzt werden soll, wäre es auch denkbar, die betreffende Komponente in einem Überzug auf eine entsprechende Darreichungsform der anderen Komponente aufzubringen. Dieser Überzug könnte den Kern vollständig umhüllen oder als Teilüberzug ausge- führt sein. Gegebenenfalls kann es auch von Vorteil sein, diesen Überzug nochmals mit einem Schutzlack zu überziehen, um mechanische Beschädigungen der wirk- stoffhaltigen Schicht zu vermeiden. Beispielhaft sei hier wiederum die Kombination Cerivastatin mit Nifedipin genannt, wobei Cerivastatin aufgrund der geringen benötigten Menge bevorzugt in den Überzug z.B. eingebracht wird, während der Kern aus einer an sich bekannten Adalatformulierung bestehen könnte. Bei Varianten der Teil- beschichtung wird der Überzug z.B. aufgetropft, beispielsweise mit Hilfe einer Klebepistole, oder mit geeigneten Druckern aufgedruckt. Auch in diesem Fall ist ein Schutzüberzug empfehlenswert.

Als weitere Möglichkeit für die Beschichtung kommt auch eine wirkstoffhaltige Kle- befolie in Frage.

Im Unterschied zu den oben angegebenen Darreichungsformen, die zwei im wesentlichen getrennte Bereiche aufweisen, sind auch Darreichungsformen der folgenden Formen denkbar:

Die beiden Komponente könnten jeweils für sich in Form von Minitabletten oder Granulaten formuliert werden und die betreffenden Minitabletten und Granulate könnten dann zusammen in eine Kapsel eingefüllt werden. Weiterhin ist es möglich, die betreffenden Minitabletten oder Granulate mit Hilfe einer gemeinsamen verbin- denden Matrix zu einer Tablette zu verarbeiten. In einer solchen Tablette sind dann die betreffenden Teilchen in der gemeinsamen Matrix eingebettet. Als Variante dieser Form kann die verbindende Matrix auch die eine Komponente enthalten, während die andere Komponente in Form von Teilchen, z.B. Minitabletten oder Granulat, darin eingebracht wird. Anstelle von Minitabletten oder Granulat können auch Pellets eingesetzt werden. Unter Pellets werden hier im allgemeinen nahezu kugelförmige

Partikel mit Abmessungen von ca. 0,4 mm bis ca. 2 mm verstanden.

Alle oben genannten Darreichungsformen können vom Fachmann in bekannter

Weise variiiert werden. Sofern in einer Darreichungsform die Komponenten A und B jeweils in getrennten Bereichen vorliegen, kann der jeweilige Bereich die betreffende Komponente allein enthalten, es ist jedoch auch möglich, dass die eine Komponente der anderen Komponente in mehr oder weniger großen Anteil zugemischt wird.

In den oben genannten Darreichungsformen lassen sich die Formulierungen für die einzelnen Komponenten in üblicher Weise variieren, insbesondere lässt sich die Freisetzungsgeschwindigkeit jeder Komponente durch die betreffende Formulierung steuern. Die oben aufgeführten Darreichungsform lassen es in der Regel zu, Formulierungen mit unterschiedlicher Freisetzungscharakteristik für die betreffenden Komponenten zu verwenden.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bis zu 3x täglich dosiert, bevorzugt sind solche Kombinationen, die eine lx tägliche Applikation erlauben.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen enthalten vorzugsweise 0,01 bis 20 mg/kg, insbesondere 0,1 bis 5 mg/kg Wirkstoff der Komponente A sowie 0,001 bis

30 mg/kg, insbesondere 0,005 bis 10 mg/kg Wirkstoff der Komponente B jeweils bezogen auf kg Körpergewicht des Patienten bei oraler Applikation.

Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber den Medikamenten, der Art von deren Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die Wirkstoffe der Komponenten A und B sind besonders geeignet, in einer fixen Kombination in Form einer festen peroralen Darreichungsform formuliert zu werden. Es ist allgemein bekannt, dass die Einnahmezuverlässigkeit (Compliance) bei Patienten in entscheidendem Maße von den Faktoren Anzahl der Darreichungsformen pro Einnahmezeitpunkt und Größe und Gewicht der (festen peroralen) Arzneiform abhängig ist. Daher sollte sowohl die Anzahl der verschiedenen getrennt einzunehmenden Arzneimittel so gering wie möglich sein (Vorteil einer fixen Kombination), als auch die Größe und das Gewicht einer festen peroralen Darreichungsform so klein wie möglich sein bei voller therapeutischer Wirkstärke, um die Einnahme für den

Patienten so angenehm wie möglich zu gestalten. Damit lassen sich fixe Kombinationen in Form von festen peroralen Arzneiformulierungen mit minimaler Größe und minimalem Gewicht realisieren. Die erfindungsgemäßen fixen Kombinationen bieten demnach eine höchstmögliche Patienten Compliance und verbessern dadurch die Sicherheit und Zuverlässigkeit einer Therapie entscheidend.

Durch Kombination der beiden Komponenten A und B und Modifizierung der Zusammensetzung bzw. der Funktionalität lässt sich die Wirkstofffreisetzung steuern. Beispielsweise lässt sich durch verzögerte Wirkstofffreisetzung (Retardierung) einer Komponente die oben angeführte zeitliche Entkopplung des Wirkeintritts auch in

Fixkombinationen realisieren.

Die hier angeführten festen peroralen Dareichungsformen werden hergestellt nach den allgemeinen Standardverfahren. Inhaltsstoffe sind solche, die pharmazeutisch akzeptiert und physiologisch unbedenklich sind, beispielsweise: als Füllstoffe Cellu- losederivate (z.B. Mikrokristalline Cellulose), Zucker (z.B. Lactose), Zuckeralkohole (z.B. Mannitol, Sorbitol), anorganische Füllstoffe (z.B. Calciumphosphate), Bindemittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärke- und Cellulosederivate), sowie alle weiteren Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z.B. Schmiermittel (Magnesiumstearat), z.B. Sprengmittel (z.B. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose), z.B. Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat), z.B. Retardierungsmittel (z.B. Cellulosederivate, Polyacrylsäurederivate), z.B. Stabilisatoren, z.B. Aromen, z .B. Farbpigmente. Flüssige Formulierungen werden ebenfalls nach Standardmethode mit pharmazeutisch gebräuchlichen Hilfsstoffen hergestellt und enthalten den Wirkstoff bzw. die beiden Wirkstoffe entweder gelöst oder suspendiert. Typische Applikationsvolumen dieser Arzneizubereitungen sind 1 bis 10 ml. Beispiele für Hilfsstoffe in diesen flüs- sigen Formulierungen sind: Lösungsmittel (z.B. Wasser, Alkohol, natürliche und synthetische Öle, z.B. Mittelkettige Triglceride), Lösungsvermittler (z.B. Glycerol, Glykolderivate), Netzmittel (z.B. Polysorbat, Natriumlaurylsulfat), sowie weitere Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z.B. viskositätserhöhende Mittel, z.B. pH-Wert-Korrigen- zien, z.B. Süßstoffe und Aromen, z.B. Antioxidantien, z.B. Stabilisatoren, z.B. Konservierungsmittel.

Hauptbestandteile der Hüllen von Kapselformulierungen sind beispielsweise Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose.

Pharmazeutische Hilfsstoffe, wie sie dem Fachmann geläufig sind, sind beispielsweise auch in folgendem Handbuch beschrieben: "Handbook of Pharmaceutical Ex- cipients", Wade, A. & Weller, P.J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.

Beispiele

Komponente A;

1. Nifedipin in Dosierungen von 5 mg bis 90 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 20 bis 60 mg. 2. Lacidipin in Dosierungen von 1 mg bis 16 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 2 mg bis 8 mg.

Komponente B:

1. Cerivastatin in Dosierungen von 0,05 mg bis 3,2 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 0,1 mg bis 1,6 mg.

2. Simvastatin in Dosierungen von 2,5 mg bis 160 mg, vorzugsweise in Dosie- rangen von 10 mg bis 40 mg.

3. Pravastatin in Dosierungen von 2,5 mg bis 160 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 10 mg bis 40 mg.

4. Fluvastatin in Dosierungen von 2,5 mg bis 160 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 20 mg bis 80 mg. 5. Lovastatin in Dosierungen von 2,5 mg bis 160 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 10 mg bis 80 mg.

Beispiel

Aus einem Cerivastatin enthaltenden Granulat einerseits und einem Nifedipin enthaltenden Granulat andererseits können zahlreiche "Fixed Dose" Kombinationen hergestellt werden, wie z.B. Tabletten oder Kapseln die einerseits z.B. 0,1; 0,2; oder

0,4 mg Cerivastatin enthalten und andererseits z.B. 20, 30, 50 oder 60 mg Nifedipin enthalten. Zunächst werden die einzelnen Granulate und schließlich ein typisches Beispiel einer "Fixed Dose" Kombination beschrieben.

Die Cerivastatin enthaltende Formulierung (Komponente B) ist wie folgt zusammengesetzt.

Prozentangaben stehen im Rahmen der Erfindung für Gewichtsprozente

Beispiel

Cerivastatin 0,01 % bis 5 %

Bindemittel ^e 0 % bis 20 %

Hilfsstoffe ^f 70 % bis 99 %

^e) Als Bindemittel werden alle üblichen, pharmazeutisch annehmbaren Bindemittel eingesetzt, z.B. Polyvinylpyrrolidone, Gelatine, Stärke- und Cellulose- derivate (natürliche bzw. synthetische). Bevorzugt sind Polyvinylpyrrolidone, insbesondere Polyvinylpyrrolidon 25.

* Als weitere Hilfsstoffe können alle üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe eingesetzt werden, so z.B. als Füllstoffe Cellulosederivate (z.B. mikrokristalline Cellulose), Zucker (z.B. Lactose), Zuckeralkohole (z.B. Mannit, Sorbit), anorganische Füllstoffe (z.B. Calciumphosphate) sowie alle weiteren Hilfs- Stoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z.B. Schmiermittel (z.B. Magnesiumstearat), z.B. Sprengmittel (z.B. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymeth- ylcellulose), z.B. Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat), z.B. Stabilisatoren, z.B. Aromen, z.B. Farbpigmente.

Bevorzugt als Füllstoffe werden Lactose, Mannitol und mikrokristalline Cel- lulose verwendet.

Zur Herstellung dieses Cerivastatin enthaltenden Granulats wird auf die WO 98/57917 verwiesen.

Ein Beispiel für die Zusammensetzung des so erhaltenen Granulats ist in Beispiel 4 der Wo 98/57917 angegeben.

Die Nifedepin enthaltene Formulierung (Komponente A) ist wie folgt zusammengesetzt.

Nifedipin 5-35 % vorzugsweise 10 bis 30 % m/m

Hilfsstoffe P⁾ 5-20 % vorzugsweise 10 bis 25 % m/m

Hilfsstoffe II^b) 50-85 % vorzugsweise 55 bis 75 % m/m

Fließregulierungsmittel ^c) 0,3-1,5 % vorzugsweise 0,6 bis 0,9 % m/m

Schmiermittel ^d) 0,3-1,5 % vorzugsweise 0,6 bis 0,9 % m/m

^a) Zu dieser Gruppe gehören Füllstoffe wie Cellulosederivate (z.B. mikrokristalline Cellulose). Zucker (z.B. Laktose), Zuckeralkohole (z.B. Mannit, Sorbit) und anorganische Füllstoffe (z.B. Calciumphosphate, Magnesiumcarb- onate). Vorzugsweise wird Milchzucker eingesetzt.

^b) Zu dieser Gruppe gehören Bindemittel wie z.B. Methylcellulosen, Hydroxy- propylcellulosen, Hydroxypropylmethylcellulosen, Polyvinylalkohole. Vorzugsweise wird eine Mischung von Hydroxypropylcellulose Typ L und M in einem Verhältnis 2,5:1 insbesondere 1,7:1 eingesetzt. ^c) Zu dieser Gruppe gehören Gleitmittel wie z.B. Aerosil ungepresst, synthetische Aluminiumsilikate, synthetische Hydrotalcide, getrocknete Aluminiumhydroxyd Gele. Kaolin und Calciumsilicate. Vorzugsweise wird Aerosil ungepresst eingesetzt.

^d) In dieser Gruppe gehören Substanzen wie z.B. Calciumstearate, Magnesi- umstearat, Zinkstearat, Stearinsäure und Natriumstearylfümarat. Vorzugsweise wird Magnesiumstearat eingesetzt.

Die Substanzen der Nifedipin enthaltenden Formulierung werden mit einer geeigneten Menge Wasser granuliert, wobei ein Teil dieser Stoffe auch ohne granuliert zu werden dem Granulat beigemischt werden kann.

Bezüglich des Schmiermittels gilt, dass diese Substanz dem Granulat in der Regel vollständig zugesetzt wird, ohne dass ein Teil davon mitgranuliert wird. Anstelle von Wasser kann auch eine Lösung oder Suspension verwendet werden, die einen Teil der Hilfsstoffe I und/oder II enthält.

Vor der Tablettierung oder Abfüllung in Kapseln oder sonstige Weiterverarbeitung werden vorzugsweise sämtliche in der Formulierung enthaltenen Pulver gemischt.

Das Cerivastatin (Komponente B) und das Nifedipin (Komponente A) enthaltende Granulat können dann z.B. zu Zweischicht-Tabletten verarbeitet werden.

Eine Zweischicht-Tablette ist dann beispielhaft und vorzugsweise folgendermaßen zusammengesetzt:

Zweischicht-Tablette mit 0,4 mg Cerivastatin und 60 mg Nifedipin. Schicht 1:

Cerivastatin 0,40 mg

Polyvinylpyrrolidon 25 3,60 mg

Natriumhydroxid 0,20 mg

Mannit 167,70 mg quervemetztes Polyvinylpyrrolidon 8,40 mg

Magnesiumstearat 2,70 mg

Gewicht Schicht 1 = 180,00 mg

Schicht 2:

Nifedipin 60,00 mg

Milchzucker 34,68 mg

Aerosil ungepresst 1,92 mg

Hydroxy-propyl-cellulose Typ L 126,00 mg

Hydroxy-propyl-cellulose Typ M 75,36 mg

Magnesiumstearat 2,04 mg

Gewicht Schicht 2 = 300,00 mg

Gesamtgewicht der Tablette 480,00 mg

Claims

Patentansprflche

1. Kombination eines Dihydropyridin-Calciumantagonisten als Komponente A mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren als Komponente B.

2. Kombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Komponente A Nifedipin oder Lacidipin enthält.

3. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Komponente B Atorvastatin, Cerivastatin, Simvastatin, Pravasta- tin, Lovastatin, Fluvastatin, Itavastatin oder ZD-4522 enthält.

4. Kombination gemäß Anspruch 1 von Nifedipin mit Cerivastatin.

5. Verwendung der Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen

6. Verwendung gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hypertonie bei nicht erhöhten Plasma-Lipidspiegeln.

7. Verwendung gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hypertonie bei gleichzeitiger Hyperlipidämie.

8. Arzneimittel enthaltend eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und gegebenenfalls eine oder mehrere weitere geeignete Komponenten.

9. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Komponenten A und B mit Hilfs- und Trägerstoffen und gegebenenfalls mit weiteren Komponenten in eine geeignete Appli- kationsform überführt.

0. Kit, der in getrennten Behältern in einer einzigen Verpackung in einem Behälter eine wirksame Menge der Komponente A, wie in einem Ansprüche 1 bis 4 definiert, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und in einem zweiten Behälter eine wirksame Menge der Komponente B, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.