KR20220151625A - 뇌 부피 손실을 둔화시키는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 뇌 부피 손실을 둔화시키는 방법에 관한 것이다. 소정 태양에서, 다발성 경화증 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키는 방법이 개시된다.
Description
본 발명은 뇌 부피 손실을 둔화시키는 방법, 특히 다발성 경화증(MS) 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키는 방법에 관한 것이다.
다발성 경화증(MS)은 전 세계적으로 250만 명의 사람들에 영향을 미치는 중추 신경계의 만성 자가면역 염증성 질환이다. 이 질환은 신경학적 손상 및 중증 장애로 이어지는 탈수초화 및 축삭 손실을 특징으로 한다. MS의 2가지 주요 아형은, MS 환자의 85%를 차지하며 재발-완화성 질환(relapsing-remitting disease, RRMS), 임상적 단독 증후군(clinically isolated syndrome), 및 활성 2차 진행성 질환(active secondary progressive disease)을 포함하는 재발 형태의 MS(RMS); 및 MS 환자의 15%에만 영향을 미치는 1차 진행성 MS(PPMS)이다.
MRI에서 뇌 부피 손실로 측정되는 뇌 위축은 노화에 의해 자연적으로 발생하며, 연간 뇌 부피 변화 퍼센트(PBVC/y)는 MS가 없는 건강한 개체에 대해 약 -0.2% 내지 약 -0.3%이다(문헌[De Stefano N, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016;87:93―99. doi:10.1136/jnnp-2014-309903]). 그러나, MS 환자는 PBVC/y가 약 -0.5% 이상이며, 질환의 가장 초기의 임상적 침묵 단계에서 시작하여 MS가 없는 건강한 개체보다 약 3 내지 5배 더 빠르게 뇌 부피를 손실할 수 있다. MS에서, 알츠하이머 병 또는 파킨슨 병과 같은 다른 쇠약성 신경학적 병태에서와 같이, 위축은 인지 장해 및 장애 둘 모두와 관련이 있고, MS 환자에게 위축이 더 많을수록 그의 장애가 더 악화되며, 악화될 가능성이 크다. 일단 손실되면, 뇌 조직은 회복이 불가능하다.
뇌 부피 손실에 대해 유망한 효과를 나타내는 요법이 현재 이용 가능하지만, 안전하고 내약성이 우수하면서 뇌 부피 손실을 예방하는 효능이 높은 새로운 제품에 대한 충족되지 않은 요구가 지속되고 있다.
실시 형태에서, 본 발명은, 뇌 부피 손실을 둔화시키는 데 효과적인 요법을 사용하여 환자에게 포네시모드(ponesimod)를 투여하는 단계를 포함하는, 뇌 부피 손실의 둔화를 필요로 하는 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키는 방법에 관한 것이다.
실시 형태에서, 본 발명은, 환자에 있어서 인지적 결함(cognitive deficiency) 또는 신체적 결함을 평가하는 단계; 및 뇌 부피 손실을 둔화시키는 데 효과적인 요법을 사용하여 포네시모드를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌 부피 손실의 둔화를 필요로 하는 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키는 방법에 관한 것이다.
실시 형태에서, 본 발명은, 포네시모드를 포함하지 않는 표준 치료(standard of care treatment)를 받으며 실질적으로 유사한 기준선 질환 특징을 갖는 환자에 비해 뇌 부피 손실을 둔화시키는 데 효과적인 요법을 사용하여 포네시모드를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌 부피 손실의 둔화를 필요로 하는 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키는 방법에 관한 것이다.
실시 형태에서, 본 발명은 뇌 부피 손실의 둔화를 필요로 하는 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키는 방법에 사용하기 위한 포네시모드에 관한 것으로, 포네시모드는 뇌 부피 손실을 둔화시키는 데 효과적인 요법을 사용하여 환자에게 투여된다.
실시 형태에서, 본 발명은 뇌 부피 손실의 둔화를 필요로 하는 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키는 방법에 사용하기 위한 포네시모드에 관한 것으로, 상기 방법은 환자에 있어서 인지적 결함 또는 신체적 결함을 평가하는 단계; 및 뇌 부피 손실을 둔화시키는 데 효과적인 요법을 사용하여 포네시모드를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
실시 형태에서, 본 발명은 뇌 부피 손실의 둔화를 필요로 하는 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키는 방법에 사용하기 위한 포네시모드에 관한 것으로, 포네시모드는 포네시모드를 포함하지 않는 표준 치료를 받으며 실질적으로 유사한 기준선 질환 특징을 갖는 환자 집단에 비해 뇌 부피 손실을 둔화시키는 데 효과적인 요법을 사용하여 환자에게 투여된다.
실시 형태에서, 본 발명은 뇌 부피 손실의 둔화를 필요로 하는 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키기 위한 의약(medicament)의 제조에서의 포네시모드의 용도에 관한 것으로, 의약은 뇌 부피 손실을 둔화시키는 데 효과적인 요법을 사용하여 투여되도록 구성된다.
실시 형태에서, 본 발명은 뇌 부피 손실의 둔화를 필요로 하는 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키기 위한 의약의 제조에서의 포네시모드의 용도에 관한 것으로, 의약은 포네시모드를 포함하지 않는 표준 치료를 받으며 실질적으로 유사한 기준선 질환 특징을 갖는 환자 집단에 비해 뇌 부피 손실을 둔화시키는 데 효과적인 요법을 사용하여 투여되도록 구성된다.
소정 태양에서, 본 발명의 방법은 다발성 경화증을 앓고 있는 인간 환자에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 환자의 다발성 경화증은 재발성 다발성 경화증이다. 다른 실시 형태에서, 재발성 다발성 경화증은 재발-완화성 질환, 임상적 단독 증후군, 또는 활성 2차 진행성 질환을 포함한다.
도 1은 실시예 1에 기재된 연구의 설계를 도시한다.
도 2는 시간별로, 12-유도 심전도(ECG) 심박수 및 1일차에 투여 전으로부터의 절대 변화를 나타낸다(분석 세트: 안전성 세트).
도 2는 시간별로, 12-유도 심전도(ECG) 심박수 및 1일차에 투여 전으로부터의 절대 변화를 나타낸다(분석 세트: 안전성 세트).
본 명세서에서, 단수 형태(부정 관사("a", "an") 및 정관사("the"))는 복수의 지시 대상을 포함하며, 특정 수치 값에 대한 언급은 문맥이 명확히 달리 지시하지 않는 한 적어도 그 특정 값을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "재료"에 대한 언급은 그러한 재료들 중 적어도 하나 및 당업자에게 알려져 있는 이들의 등가물 등에 대한 언급이다.
값이 기술어 "약" 또는 "실질적으로"의 사용에 의해 근사치로서 표현될 때, 특정 값은 다른 실시 형태를 형성한다는 것이 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "약" 또는 "실질적으로"의 사용은 개시된 발명 요지에 의해 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치를 나타내며, 그의 기능에 기초하여 그것이 사용되는 구체적인 상황에서 해석되어야 한다. 당업자는 이것을 일상적인 일로서 해석할 수 있을 것이다. 일부 경우에, 특정 값에 대해 사용되는 유효 숫자의 개수는 단어 "약" 또는 "실질적으로"의 범위를 결정하는 하나의 비제한적인 방법일 수 있다. 다른 경우에, 일련의 값들에서 사용되는 단계적 차이는 각각의 값에 대해 용어 "약" 또는 "실질적으로"에 이용 가능한 의도된 범위를 결정하는 데 사용될 수 있다. 존재하는 경우 모든 범위는 포괄적이며 조합 가능하다. 즉, 범위로 기재된 값에 대한 언급은 그 범위 내의 각각의 모든 값을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 목록이 제시되는 경우, 그러한 목록의 각각의 개별 요소, 및 그러한 목록의 하나하나의 모든 조합은 별개의 실시 형태로 해석되어야 함이 이해되어야 한다. 예를 들어, "A, B 또는 C"로 표현된 실시 형태의 목록은 실시 형태 "A", "B", "C", "A 또는 B", "A 또는 C", "B 또는 C" 또는 "A, B 또는 C"를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
명확함을 위해 별개의 실시 형태와 관련하여 본 명세서에서 기재된 본 발명의 소정 특징이 조합되어 단일 실시 형태로 또한 제공될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 즉, 명백하게 양립이 불가능하거나 배제되지 않는 한, 각각의 개별 실시 형태는 임의의 다른 실시 형태와 조합 가능한 것으로 간주되고, 그러한 조합은 다른 실시 형태인 것으로 고려된다. 역으로, 간략함을 위해 단일 실시 형태로 기재된 본 발명의 다양한 특징은 별개로 또는 임의의 하위 조합으로 또한 제공될 수 있다. 또한, 청구항은 임의의 선택적인 요소를 배제하도록 작성될 수 있음에 유의한다. 그러한 바와 같이, 이러한 언급은 청구항 요소의 인용 또는 "부정적" 제한의 사용과 관련하여 "오로지", "단지" 등과 같은 배타적인 용어의 사용에 대한 선행사(antecedent basis)로서의 역할을 하도록 의도된다. 마지막으로, 실시 형태가 일련의 단계의 일부 또는 더욱 일반적인 구조의 일부로서 설명될 수 있지만, 각각의 상기 단계는 또한 그 자체로 독립적인 실시 형태로 간주될 수 있다.
일부 태양에서, 본 발명은, 뇌 부피 손실을 둔화시키는 데 효과적인 요법을 사용하여 환자에게 포네시모드를 투여하는 단계를 포함하는, 뇌 부피 손실의 둔화를 필요로 하는 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키는 방법에 관한 것이다.
일부 태양에서, 본 발명은, 환자에 있어서 인지적 결함 또는 신체적 결함을 평가하는 단계; 및 뇌 부피 손실을 둔화시키는 데 효과적인 요법을 사용하여 포네시모드를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌 부피 손실의 둔화를 필요로 하는 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키는 방법에 관한 것이다.
일부 태양에서, 본 발명은, 포네시모드를 포함하지 않는 표준 치료를 받으며 실질적으로 유사한 기준선 특징을 갖는 환자에 비해 뇌 부피 손실을 둔화시키는 데 효과적인 요법을 사용하여 포네시모드를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌 부피 손실의 둔화를 필요로 하는 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키는 방법에 관한 것이다.
일부 태양에서, 본 발명은 뇌 부피 손실의 둔화를 필요로 하는 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키는 방법에 사용하기 위한 포네시모드에 관한 것으로, 포네시모드는 뇌 부피 손실을 둔화시키는 데 효과적인 요법을 사용하여 환자에게 투여된다.
일부 태양에서, 본 발명은 뇌 부피 손실의 둔화를 필요로 하는 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키는 방법에 사용하기 위한 포네시모드에 관한 것으로, 상기 방법은 환자에 있어서 인지적 결함 또는 신체적 결함을 평가하는 단계; 및 뇌 부피 손실을 둔화시키는 데 효과적인 요법을 사용하여 포네시모드를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 태양에서, 본 발명은 뇌 부피 손실의 둔화를 필요로 하는 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키는 방법에 사용하기 위한 포네시모드에 관한 것으로, 포네시모드는 포네시모드를 포함하지 않는 표준 치료를 받으며 실질적으로 유사한 기준선 질환 특징을 갖는 환자 집단에 비해 뇌 부피 손실을 둔화시키는 데 효과적인 요법을 사용하여 환자에게 투여된다.
일부 태양에서, 본 발명은 뇌 부피 손실의 둔화를 필요로 하는 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키기 위한 의약의 제조에서의 포네시모드의 용도에 관한 것으로, 의약은 뇌 부피 손실을 둔화시키는 데 효과적인 요법을 사용하여 투여되도록 구성된다.
일부 태양에서, 본 발명은 뇌 부피 손실의 둔화를 필요로 하는 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키기 위한 의약의 제조에서의 포네시모드의 용도에 관한 것으로, 의약은 포네시모드를 포함하지 않는 표준 치료를 받으며 실질적으로 유사한 기준선 질환 특징을 갖는 환자 집단에 비해 뇌 부피 손실을 둔화시키는 데 효과적인 요법을 사용하여 투여되도록 구성된다.
일부 태양에서, 본 발명의 방법은 다발성 경화증을 앓고 있는 인간 환자에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 환자의 다발성 경화증은 재발성 다발성 경화증이다. 다른 실시 형태에서, 재발성 다발성 경화증은 재발-완화성 질환, 임상적 단독 증후군, 또는 활성 2차 진행성 질환을 포함한다.
일부 태양에서, 본 발명은 추가 치료제와 조합된 포네시모드에 관한 것이다. 예를 들어, 치료제는 환자에서 뇌 부피 손실의 감소를 향상시키거나 정상화하는 작용제일 수 있다. 일부 태양에서, 추가 치료제는 테리플루노미드, 레플루노미드, 메틸 푸마레이트, 다이메틸 푸마레이트, (N,N-다이에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트, 또는 2-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트이다.
일부 태양에서, 인지 결함은 정보 처리; 기억력; 주의력/집중력; 실행 기능; 시공간 기능; 또는 언어 유창성이다. 소정 태양에서, 정보 처리 결함은 오감에 의해 수집된 정보와 연관된 결함을 포함한다. 소정 태양에서, 기억력 결함은 새로운 정보를 획득, 유지 및 검색하는 것과 연관된 결함을 포함한다. 소정 태양에서, 실행 기능 결함은 계획 및 우선순위 지정과 관련된 결함을 포함한다. 소정 태양에서, 시공간 기능 결함은 시각적 지각 및 구성 능력과 관련된 결함을 포함한다. 소정 태양에서, 언어 유창성 결함은 낱말 찾기(word-finding)와 연관된 결함을 포함한다.
일부 태양에서, 신체적 결함은 시력, 청력, 말하기, 연하, 호흡, 근육 약화, 손-눈 협응, 균형, 및 보행이다. 소정 태양에서, 시력 결함은 복시, 흐릿함, 통증, 및 콘트라스트를 보는 문제를 포함한다. 소정 태양에서, 청력 결함은 청력 상실 및 난청을 포함한다. 소정 태양에서, 말하기 결함은 불명확한 발음, 조음 불량 및 음량 조절 문제를 포함한다. 소정 태양에서, 근육 약화는 팔과 다리의 통증, 저림(tingling) 및 무감각을 포함한다.
본 명세서에 개시된 방법에 의한 뇌 부피 손실의 둔화를 고려하면, 치료의는 추가 치료 옵션을 갖는다. 예를 들어, 평가에서 인지적 결합 또는 물리적 결함의 정도가 높은 것으로 나타나는 경우, 환자는 다른 표준 치료 옵션과는 달리 포네시모드를 투여받을 수 있다. 또한, 현재 표준 치료를 받고 있는 환자가 높은 정도의 인지적 결함 또는 물리적 결함을 겪고 있는 경우, 치료의는 환자를 포네시모드 치료 요법으로 전환할 수 있다.
일부 태양에서, 요법은, 포네시모드를 포함하지 않는 표준 치료를 받으며 실질적으로 유사한 기준선 질환 특징을 갖는 환자에 비해 약 20% 이상만큼 뇌 부피 손실을 둔화시키기에 효과적이다. 그러한 상대적 분석은 실시예 1에 개시되어 있다. 일부 태양에서, 뇌 부피 손실의 상대적 둔화는 25%, 30%, 또는 35% 이상이다.
일부 태양에서, 요법은, 포네시모드를 포함하지 않는 표준 치료를 받으며 실질적으로 유사한 기준선 질환 특징을 갖는 환자에 비해 약 20% 내지 약 35%만큼 뇌 부피 손실을 둔화시키기에 효과적이다. 일부 태양에서, 뇌 부피 손실의 상대적 둔화는 약 20% 내지 약 25%, 약 25% 내지 약 30%, 또는 약 30% 내지 약 35%이다.
전형적으로, 본 명세서에 개시된 방법에 의해 나타나는 뇌 부피 손실의 상대적 둔화는 포네시모드를 사용한 치료 및 표준 치료의 개시로부터 약 2년 이상의 기간 후에 발생한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법에 의해 나타나는 뇌 부피 손실의 상대적 둔화는 약 3, 4 또는 5년의 기간 후에 발생한다. 소정 실시 형태에서, 포네시모드 요법은, 약 2년 이상의 기간에 걸쳐 1일 1회 약 14 mg 경구 투여되는 테리플루노미드를 포함하는 표준 치료를 받으며 실질적으로 유사한 기준선 질환 특징을 갖는 환자에 비해 약 25% 내지 약 30%만큼 뇌 부피 손실을 둔화시키기에 효과적이다.
소정 태양에서, 환자는 다발성 경화증 이외에 신경퇴행성 질환을 갖는다. 소정 태양에서, 환자는 알츠하이머병을 갖는다. 소정 태양에서, 환자는 파킨슨병을 갖는다.
소정 태양에서, 뇌 부피 손실은 뇌의 백질의 손실 또는 회백질의 손실을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포네시모드"는 화합물 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온을 지칭하며, 이는 하기 구조를 갖는다:
일부 실시 형태에서, "포네시모드"는 또한 포네시모드의 약제학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 대상 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하고 원치 않는 독성 효과를 최소한으로 나타내는 염을 지칭한다. 그러한 염은 대상 화합물 내의 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 참고를 위해, 예를 들어 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 and Pharmaceutical Salts and Co-crystals, Johan Wouters and Luc 
(Eds.), RSC Publishing, 2012]을 참조한다.
본 발명은 결정질 형태뿐만 아니라 비정질 형태를 포함하는 임의의 형태의 포네시모드를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 포네시모드의 결정질 형태는 약제학적 투여에 적합하다면 다형체, 용매화물 및 수화물, 염 및 공결정(동일한 분자가 상이한 공결정 형성제로 공결정화될 수 있는 경우)을 포함하는 모든 유형의 결정질 형태를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 포네시모드는 본 명세서에 참고로 포함된 국제특허 공개 WO 2010/046835호에 기재된 바와 같은 결정질 형태 A 또는 결정질 형태 C이다. 일부 실시 형태에서, 포네시모드는 결정질 형태 C이다.
본 명세서에 기재된 포네시모드의 양은 포네시모드 유리 염기 기준으로 기재된다는 점에 유의해야 한다. 즉, 양은 예를 들어, 용매(예컨대, 용매화물) 또는 반대 이온(예컨대, 약제학적으로 허용 가능한 염)을 제외하고, 투여되는 포네시모드 분자의 양을 나타낸다.
일부 실시 형태에서, 효과적인 요법은 포네시모드의 일일 용량을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 포네시모드의 일일 용량은 경구 투여된다.
일부 실시 형태에서, 포네시모드의 일일 용량은 1일 1회 투여된다.
일부 실시 형태에서, 포네시모드의 일일 용량은 약 15 내지 약 25 mg이다. 추가의 실시 형태에서, 포네시모드의 일일 용량은 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 약 20 mg, 약 21 mg, 약 22 mg, 약 23 mg, 약 24 mg 또는 약 25 mg이다. 특정 실시 형태에서, 포네시모드의 일일 용량은 약 20 mg이다.
일부 실시 형태에서, 약 20 mg의 포네시모드가 1일 1회 경구 투여된다.
다른 실시 형태에서, 효과적인 요법은 상향-적정 후, 포네시모드의 일일 유지 용량을 포함한다. 상향-적정은 포네시모드의 일일 용량을 일정 기간의 일수에 걸쳐 점진적으로 증가시키고, 유지 용량의 투여로 절정에 이르게 하는 투약 절차이다.
일부 실시 형태에서, 본 요법은 본 발명의 방법의 개시 시에 상향-적정을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 요법은 본 발명의 방법의 중단 후 방법의 재개시 시에 상향-적정을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "중단 후 방법의 재개시 시"는 치료가 재개시되기 전에 적어도 1일, 적어도 2일 또는 바람직하게는 적어도 3일의 포네시모드의 투여의 중단을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 본 요법은 방법의 개시 시에 또는 중단 후 방법의 재개시 시에 상향-적정 단계를 포함한다.
본 발명의 방법의 일부 실시 형태에서, 상향-적정 요법은 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제10,220,023호에 개시된 것이다. 예를 들어, 특정 태양에서, 상향-적정은 1일차 및 2일차에 약 2 mg의 포네시모드; 3일차 및 4일차에 약 3 mg의 포네시모드; 5일차 및 6일차에 약 4 mg의 포네시모드; 7일차에 5 mg의 포네시모드; 8일차에 6 mg의 포네시모드; 9일차에 7 mg의 포네시모드; 10일차에 8 mg의 포네시모드; 11일차에 약 9 mg의 포네시모드; 및 12일차, 13일차, 및 14일차에 약 10 mg의 포네시모드를 1일 1회 경구 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법의 다른 실시 형태에서, 상향-적정은 1일차 및 2일차에 2 mg의 포네시모드; 3일차 및 4일차에 3 mg의 포네시모드; 5일차 및 6일차에 4 mg의 포네시모드; 7일차에 5 mg의 포네시모드; 8일차에 6 mg의 포네시모드; 9일차에 7 mg의 포네시모드; 10일차에 8 mg의 포네시모드; 11일차에 9 mg의 포네시모드; 및 12일차, 13일차, 및 14일차에 10 mg의 포네시모드를 1일 1회 경구 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 유지 용량은 1일 1회 약 20 mg의 포네시모드이다.
일부 실시 형태에서, 본 요법은 1일차 및 2일차에 2 mg의 포네시모드; 3일차 및 4일차에 3 mg의 포네시모드; 5일차 및 6일차에 4 mg의 포네시모드; 7일차에 5 mg의 포네시모드; 8일차에 6 mg의 포네시모드; 9일차에 7 mg의 포네시모드; 10일차에 8 mg의 포네시모드; 및 11일차에 9 mg의 포네시모드; 12일차, 13일차 및 14일차에 10 mg의 포네시모드를 1일 1회 경구 투여한 후에, 20 mg의 포네시모드를 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 상향-적정 단계를 방법의 개시 시에 또는 중단 후 방법의 재개시 시에 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "테리플루노미드"는 화합물 Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-엔산-(4'-트라이플루오로메틸페닐)-아미드를 지칭하며, 이는 하기 구조를 갖는다:
일부 실시 형태에서, "테리플루노미드"는 또한 테리플루노미드의 약제학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 대상 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하고 원치 않는 독성 효과를 최소한으로 나타내는 염을 지칭한다. 그러한 염은 대상 화합물 내의 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 참고를 위해, 예를 들어 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 and Pharmaceutical Salts and Co-crystals, Johan Wouters and Luc 
(Eds.), RSC Publishing, 2012]을 참조한다.
본 발명은 결정질 형태뿐만 아니라 비정질 형태를 포함하는 임의의 형태의 테리플루노미드를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 테리플루노미드의 결정질 형태는 약제학적 투여에 적합하다면 다형체, 용매화물 및 수화물, 염 및 공결정(동일한 분자가 상이한 공결정 형성제로 공결정화될 수 있는 경우)을 포함하는 모든 유형의 결정질 형태를 포함한다.
본 명세서에 기재된 테리플루노미드의 양은 테리플루노미드 유리 염기 기준으로 기재된다는 점에 유의해야 한다. 즉, 양은 예를 들어, 용매(예컨대, 용매화물) 또는 반대 이온(예컨대, 약제학적으로 허용 가능한 염)을 제외하고, 투여되는 테리플루노미드 분자의 양을 나타낸다.
레플루노미드(예를 들어, 5-메틸-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아이속사졸-4-카르복사미드)는 다발성 경화증의 치료에 사용될 수 있다. 생체내(in vivo) 레플루노미드는 활성 대사물 테리플루노미드로 대사되는데, 이것은 생체내에서 레플루노미드의 활성을 담당한다. 레플루노미드는 당업계에 공지된 절차에 따라, 예를 들어 미국 특허 제4,284,786호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
다이메틸 푸마레이트(예를 들어, DMF)는 자가면역 질환의 치료에 유용한 것으로 국제특허 공개 WO 00/030622호에 기재되어 있으며 텍피데라(Tecfidera)(등록상표)는 재발성 형태의 다발성 경화증의 치료에 대해 승인되어 있다. 다이메틸 푸마레이트는 당업계에 공지된 절차에 따라, 예를 들어 유럽 특허 EP 0312697 A2호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
메틸 푸마레이트(예를 들어, 모노메틸 푸마레이트 또는 MMF)는 다이메틸 푸마레이트의 약리학적으로 활성인 대사산물인 것으로 나타났다. 메틸 푸마레이트는 당업계에 공지된 절차에 따라, 예를 들어 유럽 특허 EP 0312697 A2호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
(N,N-다이에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트(예를 들어 XP23829)는 모노메틸 푸마레이트로 신속하게 전환되는 전구약물이다. XP23829는 현재 재발성 형태의 다발성 경화증의 치료를 위해 임상 개발 중이다. (N,N-다이에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트 및 이의 제조는 국제특허 공개 WO 2010/022177호에 기재되어 있다.
2-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트(예를 들어, ALKS 8700)는 모노메틸 푸마레이트로 신속하게 전환되는 전구약물이다. ALKS 8700은 현재 다발성 경화증의 치료를 위해 임상 개발 중이다. 2-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트 및 이의 제조는 국제특허 공개 WO 2014/152494호에 기재되어 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "표준 치료"는 의사가 처방한 치료, 및 특히 MS에 대해 처방된 치료를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 표준 치료는 규제 기관에 의해 승인된 MS 치료제를 투여하는 것을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 또는 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 표준 치료는 (IFN) β-1a 30 mcg i.m. 주 1회 (아보넥스(Avonex)(등록상표)), IFN β-1a 22 또는 44 mcg s.c. 주 3회(레비프(Rebif)(등록상표)), IFN β-1b 250 mcg s.c. 격일 (베타페론(Betaferon)(등록상표), 엑스타비아(Extavia)(등록상표)), 페길화 IFN β-1a 125 mcg 피하 격주 (플레그리디(Plegridy)(등록상표)), 글라티라머 아세테이트 20 mg s.c. 1일 1회 (o.d.) 또는 40 mg 피하 주 3회 (코팍손(Copaxone)(등록상표)), 글라티라머 아세테이트 20 mg s.c. o.d. (글라토파(Glatopa)(등록상표)), 나탈리주맙 300 mg i.v. 4주마다 (티사브리(Tysabri)(등록상표)), 미톡산트론 i.v. 3개월마다 (노반트론(Novantrone)(등록상표)), 주입용 용액을 위한 알렘투주맙 농축물, 1.2 mL 중 12 mg 알렘투주맙 (10 mg/mL) (렘트라다(Lemtrada)(등록상표)), 핑골리모드 0.5 mg 경구 o.d. (글리냐(Gilenya)(등록상표)), 테리플루노미드 7 mg, 14 mg o.d. (아우바지오(Aubagio)(등록상표)), 다이메틸 푸마레이트 (BG-12) 위-저항성 경질 캡슐 120/240 mg 1일 2회 (텍피데라(Tecfidera)(등록상표)), 또는 클라드리빈 40 내지 100 mg 경구 치료 주마다(마벤클라드(Mavenclad)(등록상표))이다.
일부 실시 형태에서, 표준 치료는 포네시모드가 아닌 S1P 수용체 조절제를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 표준 치료는 테리플루노미드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 표준 치료는 약 14 mg의 테리플루노미드의 1일 1회 경구 투여를 포함한다.
기준선 질환 특징과 관련하여, 기준선은 포네시모드를 사용한 치료 및/또는 표준 치료의 개시 전의 기간을 지칭한다. 이 기간은 전형적으로 예를 들어, 포네시모드를 사용한 치료의 개시 전 최대 약 40일, 최대 약 35일, 최대 약 30일, 최대 약 25일, 최대 약 20일, 최대 약 15일, 또는 최대 약 10일을 포함하여, 포네시모드를 사용한 치료 및/또는 표준 치료의 개시 전 최대 약 45일이다. 기준선 질환 특징의 예는 실시예 1에 개시되어 있다.
하기 실시예는 본 발명 내에 기재된 개념들 중 일부를 예시하기 위해 제공된다. 실시예는 실시 형태를 제공하는 것으로 간주되지만, 본 명세서에 기재된 더 일반적인 실시 형태를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예 1.
연구 설계
뇌 부피 손실이 있는 대상체에서 테리플루노미드와 포네시모드의 효능 및 안전성을 비교하기 위해 전향적, 다기관, 무작위화, 이중 맹검, 능동 대조, 병렬 그룹, 우월성 연구를 수행하였다. 이 연구는 뇌 부피 손실이 있는 성인 대상체에서 포네시모드 20 mg 대 테리플루노미드 14 mg의 효능, 안전성 및 내약성을 비교하도록 설계되었다.
무작위화: 대상체를 포네시모드 20 mg 또는 테리플루노미드 14 mg에 1:1 비로 무작위화하고, 무작위화 전 마지막 2년간 MS 질환 조절 치료(DMT)의 이전 사용(예, 아니오)에 의해 그리고 기준선 확장형 장애 상태 척도(EDSS) 점수(EDSS ≤ 3.5, EDSS > 3.5)에 의해 계층화하였다.
포함 기준
이 연구는 발병으로부터 재발 과정에 있는(즉, 재발-완화성 다발성 경화증, 및 중첩된 재발을 갖는 2차 진행성 다발성 경화증[SPMS]), McDonald 진단 기준의 2010년 개정판[Polman CH, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol. 2011;69(2):292―302]에 의해 정의되는 바와 같이, MS의 진단이 확립된 18 내지 55세의 성인 남성 및 여성 대상체를 등록하였다. 이 시험은 중첩된 재발을 갖는 SPMS를 갖는 대상체를 최대 15%까지 포함하였다.
대상체는 기준선 EDSS 평가 전 12 내지 1개월의 기간 이내에 발병한 하나 이상의 MS 어택(attack)에 의해, 또는 기준선 EDSS 평가 전 24 내지 1개월 이내에 발병한 둘 이상의 MS 어택에 의해, 또는 기준선 EDSS 평가 전 6개월 이내에 수행된 MRI 상에 뇌의 하나 이상의 가돌리늄-증강(Gd+) 병변(들)에 의해 입증된 활성 질환을 가졌다. 등록된 대상체는 5.5까지의 EDSS 점수로 보행하였다. 대상체는 치료 경험이 없거나(즉, 과거에 임의의 시점에 MS 질환 조절 요법을 받은 적이 없음) 또는 인터페론(IFN) β-1a, IFN β-1b, 글라티라머 아세테이트, 다이메틸 푸마레이트, 또는 나탈리주맙으로 이전에 치료되었다.
제외 기준:
중대한 의학적 병태 또는 그러한 병태에 대한 요법(예를 들어, 심혈관, 폐, 면역학적, 간, 안과적, 눈)을 갖는 대상체 또는 임신 또는 수유 중인 여성은 연구에 참여할 자격이 없었다.
MRI에 대한 금기 사유가 있거나 조사자의 의견으로 연구 참여로 인해 대상체를 위험에 빠뜨릴 수 있는 임상적으로 관련된 의학적 또는 외과적 병태가 있는 대상체는 연구에 참여할 자격이 없었다.
연구/치료 지속 시간:
개별 대상체의 경우, 연구의 최대 지속 시간은 6주의 스크리닝, 108주의 치료 및 4주의 안전성 추적 조사로 이루어진 대략 118주였다. 조기에 치료를 중단한 대상체는 최대 108주 동안의 치료 후 관찰 기간(post-treatment observation period, PTOP)에 머무르는 옵션을 가졌다.
이 연구는 하기 기간으로 이루어졌다:
무작위화 전 기간 - 무작위화 전 최대 45일.
치료 기간: 108주 동안 지속된 이중 맹검 치료 기간. 이는 무작위화 방문, 무작위화 후 2주, 4주 및 12주에 방문, 및 그 후 12주마다 방문으로 이루어졌다.
치료 종료(EOT):
108주차에 (또는 연구 약물의 조기 중단의 경우 더 일찍) EOT 방문을 수행하였다. 모든 경우에, EOT 방문은 연구 약물의 마지막 투여 1일 후에, 그러나 연구 약물의 마지막 투여 후 7일 이내에 이루어졌다.
108주차까지 치료를 완료한 대상체는 별도의 프로토콜 하에서 수행된 연장 연구에 등록할 자격이 있었다. 어떠한 이유로든 연구 약물을 조기에 중단한 대상체는 연장 연구에 적격이 아니었다.
연구 약물 치료를 조기에 중단한 대상체를 후속하여 조사자의 재량으로 국소 표준 치료에 따라 치료하고 치료 후 관찰 기간에 추적하였다.
치료 후 안전성 추적 조사(FU) 기간:
테리플루노미드는 혈장으로부터 천천히 제거된다. 연구 약물의 마지막 투여 후 모든 대상체에 대해 가속 제거 절차를 사용하였다. 연구 약물의 마지막 투여 후 안전성 FU가 의무화되었다.
모든 대상체가 안전성 FU 기간에 진입하였다:
연장 연구에 참여한 대상체의 경우, FU 기간은 연구 약물의 마지막 투여 후에 시작되었고, 연구 약물의 마지막 투여 14 내지 22일 후의 안전성 FU 방문(FU1)으로 또는 (FU1에서 테리플루노미드 가속 제거 절차에 대한 순응성(compliance)이 충분하지 않은 것으로 평가된 경우) 연구 약물의 마지막 투여 23 내지 37일 후의 단축 FU2로 종료되었다.
연장 연구에 참여하지 않은 대상체의 경우, 안전성 FU 기간은 연구 약물의 마지막 투여 후 30일 동안 지속되었고, 각각 연구 약물의 마지막 투여 14 내지 22일 후 및 30 내지 37일 후 2회의 안전성 FU 방문(FU1, FU2)을 포함하였다.
치료 후 관찰 기간(PTOP):
연구 치료를 조기에 중단한 대상체는 무작위화 후 108주(즉, 계획된 EOT 기간)까지 지속되는 PTOP에 진입한다. 이는 원래 예정된 12주마다의 방문 시점에서 단축된 평가 일정으로 이루어졌다.
연구 종료(EOS)
치료, 안전성 FU 및 적용 가능한 경우 PTOP가 완료되었을 때 EOS에 도달하였다.
108주 치료 기간을 완료하고 연장 연구에 진입한 대상체의 경우, EOS 방문은 마지막 연구 약물 투여 14 내지 22일 후에 수행된 FU 방문(FU1), 또는 (테리플루노미드 가속 제거 절차의 순응성 이유로 필요한 경우) 마지막 연구 약물 투여 23 내지 37일 후에 수행된 단축 FU2 방문에 상응하였다.
모든 다른 대상체에 대해, EOS 방문은 30일 FU 방문(FU2), 또는 PTOP의 마지막 방문(즉, PTOP의 108주차 방문) 중 마지막인 것에 상응하였다.
연구 치료:
치료 기간은 상향-적정 기간(1일차부터 14일차까지) 및 유지 기간(15일차부터 EOT까지)으로 이루어졌다.
연구의 초기 단계 동안, 상향-적정 기간의 연구 약물을 이중-더미(double-dummy) 방식으로 투여하였다. 포네시모드(또는 상응하는 위약)는 정제로서 제공하였고, 테리플루노미드 14 mg(또는 상응하는 위약)은 캡슐로서 제공하였다(즉, 1개의 정제와 1개의 캡슐을 매일 투여). 나중에, 이중 더미 물질(정제 및 캡슐)을, 포네시모드 또는 테리플루노미드를 함유하는 하나의 캡슐의 매일 투여로 대체하였다.
유지 기간에, 연구 치료는 포네시모드 20 mg 또는 테리플루노미드 14 mg을 함유하는 하나의 캡슐의 매일 투여로 이루어졌다.
포네시모드의 일차 투여 효과(first-dose effect)를 감소시키기 위해, 1일차에서 14일차까지 상향-적정 방식을 구현하였다:
1일차 및 2일차; 2 mg.
3일차 및 4일차; 3 mg.
5일차 및 6일차; 4 mg.
7일차; 5 mg.
8일차; 6 mg.
9일차; 7 mg.
10일차; 8 mg.
11일차; 9 mg.
12일차, 13일차 및 14일차; 10 mg.
15일차부터 EOT까지; 20 mg.
효능에 대한 주요 분석 세트: 전체 분석 세트(FAS)는 모든 무작위화 대상체를 포함하였다. 대상체를 이들이 무작위화된 치료에 따라 평가하였다.
효능 변수/시점: 종점은 연구 종료(EOS)까지의 뇌 부피 손실이었다. 치료 중단에 관계없이 EOS까지의 모든 이용 가능한 데이터가 포함되었다(ITT 접근법).
연구 설계를 개략적으로 나타내는 도 1을 참조한다.
통계학적 방법
전체 분석 세트(FAS)는 모든 무작위화 대상체를 포함하였다. 치료 의향 원칙을 가능한 한 고수하기 위해, 대상체를 무작위화된 치료에 따라 평가하였다.
프로토콜에 따른 세트(PPS)는 무작위화 전에 또는 무작위화 시에 발생하는 종점의 평가에 영향을 미치는 임의의 주요 프로토콜 편차 없이 FAS에 포함된 모든 대상체를 포함한다.
안전성 세트(SAF)는 적어도 1회 용량의 연구 치료를 받은 모든 무작위화 대상체를 포함하였다. 대상체를 무작위화 치료가 아닌 실제 치료에 기초하여 분석하였다.
목적
뇌 부피 손실을 감소시키는 측면에서 포네시모드가 테리플루노미드보다 더 효능이 있는지 여부를 결정하기 위한 것이다.
결과
배치 및 기준선 특징: 총 1133명의 대상체를 연구에 무작위화하였는데, 567명을 포네시모드 20 mg에 그리고 566명을 테리플루노미드 14 mg에 무작위화하였다. 전체 치료 및 연구 중단은 두 치료군 모두에 걸쳐 균형을 이루었고, 대상체의 83%가 치료를 완료하였다. 평균 연령은 36.7세였고, 대상체의 64.9%는 여성이었다. 대부분의 대상체는 유럽에서 모집되었는데, 50.6%가 EU 국가에서 모집되었다. 평균 기준선 EDSS 점수는 2.6이었고 평균 질환 지속 시간은 7.6년이었다. 평균 연구-전 12개월 재발 비율은 1.3이었고, 42.6%의 대상체는 1개 이상의 가돌리늄-증진(Gd+) T1 병변을 가졌다. 치료군은 일반적으로 인구통계 및 기준선 질환 특징의 관점에서 균형을 이루었다.
1.
대상체 및 치료 정보
총 1468명의 대상체를 스크리닝하였다. 이들 중, 1133명의 대상체를 28개 국가의 162개 장소에 걸쳐 무작위화하였다(포네시모드 20 mg에 567명 및 테리플루노미드 14 mg에 566명), 1131명의 대상체는 적어도 1회 용량의 연구 약물을 투여받았다. 대상체의 배치가 표 1에 요약되어 있으며, 치료 중단 이유(주요 이유)의 요약이 표 2에 나타나 있다. 전체 치료 및 연구 중단은 두 치료군 모두에 걸쳐 균형을 이루었다. 각각 포네시모드 20 mg 및 테리플루노미드 14 mg에서 대상체의 총 6.5% 및 2.5%는 AE 또는 내약성 관련 이유로 중단한 반면, 1.9% 및 4.3%는 효능 관련 이유로 중단하였다. 연구 동안 2명의 사망이 보고되었으며, 둘 모두 테리플루노미드 14 mg이었다.
1.1 배치 및 치료 중단 정보
[표 1]
[표 2]
1.2 인구통계학적 특징 및 기준선 특징
무작위화를 무작위화 전 마지막 2년의 이전-DMT(예: 39.5%; 아니오: 60.5%) 및 기준선에서의 EDSS 점수(≤ 3.5: 83.3%; >3.5 16.7%)에 의해 계층화하였다. 평균 연령은 36.7세였고 대부분의 대상체(64.9%)는 여성이었다. 대부분의 대상체는 유럽에서 모집되었는데, 50.6%가 EU 국가에서 모집되었다. 평균 기준선 EDSS 점수는 2.6이었고, 평균 질환 지속 시간은 7.6년이었고, 97.4%는 RRMS 대상체였다. 평균 연구-전 12개월 재발 비율은 1.3이었고, 42.6%의 대상체는 뇌 MRI에서 1개 이상의 Gd+ T1 병변을 가졌다. 치료군은 일반적으로 인구 통계 및 기준선 질환 특징의 관점에서 균형을 이루었다(표 3 및 표 4).
[표 3]
[표 4]
1.3 노출 정도
평균 치료 노출(중단에 상관없이)은 포네시모드 20 mg 군에서 96.7주였고 테리플루노미드 14 mg 군에서 97.5주였다. 누적 노출은 포네시모드 20 mg에 대해 1045 대상체-년이었고, 테리플루노미드 14 mg 군에 대해 1057 대상체-년이었다.
[표 5]
2.
종점 분석
효능 종점: 포네시모드 20 mg은 테리플루노미드 14 mg과 비교하여 EOS까지의 뇌 부피 손실을 약 27%만큼 감소시켰다(BVL = 포네시모드 20 mg에 대해 -0.91% 대 테리플루노미드 14 mg에 대해 -1.25%)(0.34% 차이, p<0.0001). 선형 시간 효과를 갖는 혼합 모델을 사용하거나 반복 측정 ANOVA 모델(MMRM)을 사용하여 관찰된 유사한 결과로 종점 결과는 견고하다. 종방향 뇌 부피 측정은 위축 방법론(SIENA)의, 정규화를 사용한, 구조 이미지 평가를 사용하여 MRI 스캔으로부터 유도하였다.
선형 시간 효과(계층화 인자, 기준선에서 GD+ T1 병변의 존재/부재, 및 기준선에서의 정규화된 뇌 부피에 대해 조정됨)를 갖는 혼합 모델을 사용하면, 기준선으로부터 108주까지의 뇌 부피의 LS 평균 변화 퍼센트는 포네시모드 20 mg 그룹(n=436)에서 -0.91%였고 테리플루노미드 14 mg 그룹(n=434)에서 ―1.25%였다. LS 평균 차이(포네시모드 20 mg ― 테리플루노미드 14 mg)는 0.34%였다(95% CL: 0.17, 0.50; p<0.0001). 그 결과가 표 6에 요약되어 있다.
[표 6]
반복 측정 ANOVA 모델(MMRM)을 사용한 분석 결과는 선형 시간 효과를 갖는 혼합 모델과 관련하여 상기 기재된 것과 일치하였다. 그 결과가 표 7에 요약되어 있다.
[표 7]
3.
안전성
3.1 모든 유해 사건의 요약
치료 응급 AE(TEAE)의 개요가 표 8에 제시되어 있다.
[표 8]
전반적으로, 적어도 하나의 TEAE를 경험한 대상체의 비율은 두 치료군 모두에서 유사하였다(포네시모드 20 mg 군 및 테리플루노미드 14 mg 군에서 각각 대상체의 88.8% 및 88.2%).
포네시모드 20 mg 군에서 가장 흔한 TEAE는 ALT 증가(19.5%), 비인두염(19.3%), 두통(11.5%) 및 상기도 감염(10.6%)이었다. 포네시모드 20 mg 군에서 가장 흔한 TEAE는 ALT 증가(19.5% 대 테리플루노미드 군에서 9.4%), 비인두염(19.3% 대 16.8%), 두통(11.5% 대 12.7%) 및 상기도 감염(10.6% 대 10.4%)이었다.
조기 치료 중단으로 이어지는 TEAE는 테리플루노미드 14 mg 대상체의 6.0%와 비교하여 포네시모드 20 mg 대상체의 8.7%에서 보고되었다[표 9 참조]. 사건의 수는 적었지만, 치료 중단으로 이어지는 AE 유형의 차이는 호흡기계 및 황반 부종에 대한 예상되는 부류 효과에 의해 주로 유발되었다. 연구에서 영구적인 연구 치료 중단으로 이어진 감염은 없었다.
[표 9]
연구에서 2명의 사망이 보고되었는데, 하나는 관상동맥 기능 부전으로 인한 것이었고 하나는 다발성 경화증으로 인한 것이었다. 두 사망 모두 테리플루노미드 14 mg을 받은 대상체에서 발생하였다.
적어도 하나의 SAE를 경험한 대상체의 비율은 두 치료군 모두에서 유사하였다(포네시모드 20 mg 군 및 테리플루노미드 14 mg 군에서 각각 대상체의 8.7% 및 8.1%).
포네시모드의 예상되는 위험성을 다루는 특별 관심 AE(AESI)의 개요가 표 10에 제시되어 있다. 가장 흔한 AESI는 간담도 장애/간 효소 이상 카테고리(각각 포네시모드 20 mg 대 테리플루노미드 14 mg에서 25.7% 대 14.5%), 이어서 고혈압 카테고리(10.1% 대 9.0%), 및 폐 사건(8.0% 대 2.7%)에 대해 보고되었다.
[표 10]
3xULN 초과의 ALT 증가를 경험한 대상체의 비율은 테리플루노미드(8.3%)와 비교하여 포네시모드 군(17.3%)에서 더 높았던 반면, 8xULN 초과의 ALT 증가는 포네시모드(0.7%)와 비교하여 테리플루노미드 군(2.1%)에서 더 높았다. 개별 사례 검토에 기초하여, 대부분의 3xULN 이상의 ALT/AST 증가는 단일 일시적 무증상 에피소드로서 발생하여, 계속된 치료에 의해 또는 프로토콜에 따른 치료 중단 후에 해결되었다. 2xULN 이상의 빌리루빈 증가 사례 중 1건을 제외한 모든 사례가 치료-전 빌리루빈 증가를 갖는 대상체에서 발생하였다. 잠재적인 하이의 법칙(Hy's law)의 한 가지 사례는 기존의 트랜스아미나제 상승(ALT > 5xULN)을 갖는 대상체에서 발생하였고, 이 사건은 치료 중단 후 2주 이내에 완전히 해결되었다.
1일차에 치료-응급 심박수 및 리듬(저혈압 포함) AESI의 발생률은 테리플루노미드 14 mg 군(0.4%)에서보다 포네시모드 20 mg 군(2.1%)에서 더 높았다. 표 10A를 참조한다. 그러나, 1일차에 일차 투여 AESI의 전체 발생률은 포네시모드에서 더 낮았다(2.1%). 이들 사건 중 어느 것도 심각하지 않았고 연구 치료의 영구적인 중단을 야기하지 않았다. 투여 후 4시간에 퇴원 기준이 대상체의 약 99%에 대해 충족되었다. 2차 또는 더 고차의 AV 블록은 관찰되지 않았다. ECG HR 효과: 투여-후 2시간에 최저치(시포니모드 ― 3 내지 4 시간, 핑골리모드 ― 약 6시간). 낮은 HR 이상치의 낮은 발생률(투여-후 HR ≤ 40 bpm), 이들 3개 모두 치료-전 HR이 55 bpm 미만이며, 이는 S1P 수용체 조절제를 사용한 투여-후 서맥에 대해 공지된 위험 인자이다.
투여-전에 비해 평균 심박수의 감소는 테리플루노미드 14 mg에 대한 -1.7 bpm과 비교하여 포네시모드 20 mg에 대해 투여 후 2시간에 최대인 -8.7 bpm에 도달하였다(도 2). 포네시모드 20 mg 군에서 무증상 투여-후 HR이 40 bpm 이하인 대상체가 3명 있었으며(테리플루노미드 14 mg에서는 없었음); 이들 대상체 모두는 치료-전 HR이 55 bpm 미만이었고, 이는 시포니모드[메이젠트(Mayzent)(등록상표) USPI]의 규제 선례에 따른 투여-후 모니터링을 필요로 할 것이다.
[표 10A]
결론
이 연구는 뇌 부피 손실의 둔화에 있어서 테리플루노미드에 비해 포네시모드의 우수한 효능을 입증한다.
Claims (48)
- 뇌 부피 손실의 둔화를 필요로 하는 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키는 방법으로서, 뇌 부피 손실을 둔화시키는 데 효과적인 요법을 사용하여 포네시모드(ponesimod)를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 뇌 부피 손실의 둔화를 필요로 하는 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키는 방법으로서,
상기 환자에 있어서 인지적 결함(cognitive deficiency) 또는 신체적 결함을 평가하는 단계; 및
뇌 부피 손실을 둔화시키는 데 효과적인 요법을 사용하여 포네시모드를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 뇌 부피 손실의 둔화를 필요로 하는 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키는 방법으로서, 포네시모드를 포함하지 않는 표준 치료(standard of care treatment)를 받으며 실질적으로 유사한 기준선 질환 특징을 갖는 환자 집단에 비해 뇌 부피 손실을 둔화시키는 데 효과적인 요법을 사용하여 포네시모드를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 다발성 경화증(MS)을 갖는, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 다발성 경화증은 재발성 다발성 경화증인, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 재발성 다발성 경화증은 재발-완화성 질환(relapsing-remitting disease), 임상적 단독 증후군(clinically isolated syndrome), 또는 활성 2차 진행성 질환(active secondary progressive disease)을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20 mg의 포네시모드가 1일 1회 경구 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 요법은 1일차 및 2일차에 2 mg의 포네시모드; 3일차 및 4일차에 3 mg의 포네시모드; 5일차 및 6일차에 4 mg의 포네시모드; 7일차에 5 mg의 포네시모드; 8일차에 6 mg의 포네시모드; 9일차에 7 mg의 포네시모드; 10일차에 8 mg의 포네시모드; 및 11일차에 9 mg의 포네시모드; 12일차, 13일차 및 14일차에 10 mg의 포네시모드를 1일 1회 경구 투여한 후에, 20 mg의 포네시모드를 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 상향-적정 단계를 상기 방법의 개시 시에 또는 중단 후 상기 방법의 재개시 시에 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뇌 부피 손실은 뇌의 백질의 손실 또는 회백질의 손실을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포네시모드와 조합하여 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 추가 치료제는 테리플루노미드, 레플루노미드, 메틸 푸마레이트, 다이메틸 푸마레이트, (N,N-다이에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트, 또는 2-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 인지적 결함은 정보 처리; 기억력; 주의력/집중력; 실행 기능; 시공간 기능; 또는 언어 유창성과 연관되는, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 신체적 결함은 시력, 청력, 말하기, 연하, 호흡, 근육 약화, 손-눈 협응, 균형, 또는 보행과 연관되는, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 뇌 부피 손실의 상대적 둔화는 약 20% 이상인, 방법.
- 제3항 또는 제14항에 있어서, 상기 뇌 부피 손실의 상대적 둔화는 치료의 개시로부터 약 2년 이상의 기간 후에 발생하는, 방법.
- 제3항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표준 치료는 테리플루노미드를 포함하는, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 표준 치료는 약 14 mg의 테리플루노미드의 1일 1회 경구 투여를 포함하는, 방법.
- 뇌 부피 손실의 둔화를 필요로 하는 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키는 방법에 사용하기 위한 포네시모드로서, 포네시모드는 뇌 부피 손실을 둔화시키는 데 효과적인 요법을 사용하여 상기 환자에게 투여되는, 포네시모드.
- 뇌 부피 손실의 둔화를 필요로 하는 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키는 방법에 사용하기 위한 포네시모드로서, 상기 방법은
상기 환자에 있어서 인지적 결함 또는 신체적 결함을 평가하는 단계; 및
뇌 부피 손실을 둔화시키는 데 효과적인 요법을 사용하여 포네시모드를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 포네시모드. - 뇌 부피 손실의 둔화를 필요로 하는 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키는 방법에 사용하기 위한 포네시모드로서, 포네시모드는 포네시모드를 포함하지 않는 표준 치료를 받으며 실질적으로 유사한 기준선 질환 특징을 갖는 환자 집단에 비해 뇌 부피 손실을 둔화시키는 데 효과적인 요법을 사용하여 상기 환자에게 투여되는, 포네시모드.
- 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 다발성 경화증(MS)을 갖는, 포네시모드.
- 제21항에 있어서, 상기 다발성 경화증은 재발성 다발성 경화증인, 포네시모드.
- 제22항에 있어서, 상기 재발성 다발성 경화증은 재발-완화성 질환, 임상적 단독 증후군, 또는 활성 2차 진행성 질환을 포함하는, 포네시모드.
- 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20 mg의 포네시모드가 1일 1회 경구 투여되는, 포네시모드.
- 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 요법은 1일차 및 2일차에 2 mg의 포네시모드; 3일차 및 4일차에 3 mg의 포네시모드; 5일차 및 6일차에 4 mg의 포네시모드; 7일차에 5 mg의 포네시모드; 8일차에 6 mg의 포네시모드; 9일차에 7 mg의 포네시모드; 10일차에 8 mg의 포네시모드; 및 11일차에 9 mg의 포네시모드; 12일차, 13일차 및 14일차에 10 mg의 포네시모드를 1일 1회 경구 투여한 후에, 20 mg의 포네시모드를 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 상향-적정 단계를 상기 방법의 개시 시에 또는 중단 후 상기 방법의 재개시 시에 포함하는, 포네시모드.
- 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뇌 부피 손실은 뇌의 백질의 손실 또는 회백질의 손실을 포함하는, 포네시모드.
- 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포네시모드와 조합하여 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 포네시모드.
- 제27항에 있어서, 상기 추가 치료제는 테리플루노미드, 레플루노미드, 메틸 푸마레이트, 다이메틸 푸마레이트, (N,N-다이에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트, 또는 2-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트인, 포네시모드.
- 제19항에 있어서, 상기 인지적 결함은 정보 처리; 기억력; 주의력/집중력; 실행 기능; 시공간 기능; 또는 언어 유창성과 연관되는, 포네시모드.
- 제19항에 있어서, 상기 신체적 결함은 시력, 청력, 말하기, 연하, 호흡, 근육 약화, 손-눈 협응, 균형, 또는 보행과 연관되는, 포네시모드.
- 제20항에 있어서, 상기 뇌 부피 손실의 상대적 둔화는 약 20% 이상인, 포네시모드.
- 제20항 또는 제31항에 있어서, 상기 뇌 부피 손실의 상대적 둔화는 치료의 개시로부터 약 2년 이상의 기간 후에 발생하는, 포네시모드.
- 제20항, 제31항 및 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표준 치료는 테리플루노미드를 포함하는, 포네시모드.
- 제33항에 있어서, 상기 표준 치료는 약 14 mg의 테리플루노미드의 1일 1회 경구 투여를 포함하는, 포네시모드.
- 뇌 부피 손실의 둔화를 필요로 하는 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키기 위한 의약(medicament)의 제조에서의 포네시모드의 용도로서, 상기 의약은 뇌 부피 손실을 둔화시키는 데 효과적인 요법을 사용하여 투여되도록 구성되는, 포네시모드의 용도.
- 뇌 부피 손실의 둔화를 필요로 하는 환자에서 뇌 부피 손실을 둔화시키기 위한 의약의 제조에서의 포네시모드의 용도로서, 상기 의약은 포네시모드를 포함하지 않는 표준 치료를 받으며 실질적으로 유사한 기준선 질환 특징을 갖는 환자 집단에 비해 뇌 부피 손실을 둔화시키는 데 효과적인 요법을 사용하여 투여되도록 구성되는, 포네시모드의 용도.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 환자는 다발성 경화증(MS)을 갖는, 포네시모드의 용도.
- 제37항에 있어서, 상기 다발성 경화증은 재발성 다발성 경화증인, 포네시모드의 용도.
- 제38항에 있어서, 상기 재발성 다발성 경화증은 재발-완화성 질환, 임상적 단독 증후군, 또는 활성 2차 진행성 질환을 포함하는, 포네시모드의 용도.
- 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20 mg의 포네시모드가 1일 1회 경구 투여되는, 포네시모드의 용도.
- 제35항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 요법은 1일차 및 2일차에 2 mg의 포네시모드; 3일차 및 4일차에 3 mg의 포네시모드; 5일차 및 6일차에 4 mg의 포네시모드; 7일차에 5 mg의 포네시모드; 8일차에 6 mg의 포네시모드; 9일차에 7 mg의 포네시모드; 10일차에 8 mg의 포네시모드; 및 11일차에 9 mg의 포네시모드; 12일차, 13일차 및 14일차에 10 mg의 포네시모드를 1일 1회 경구 투여한 후에, 20 mg의 포네시모드를 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 상향-적정 단계를 상기 의약 사용의 개시 시에 또는 중단 후 상기 의약 사용의 재개시 시에 포함하는, 포네시모드의 용도.
- 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뇌 부피 손실은 뇌의 백질의 손실 또는 회백질의 손실을 포함하는, 포네시모드의 용도.
- 제35항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포네시모드와 조합하여 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 포네시모드의 용도.
- 제43항에 있어서, 상기 추가 치료제는 테리플루노미드, 레플루노미드, 메틸 푸마레이트, 다이메틸 푸마레이트, (N,N-다이에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트, 또는 2-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-다이오에이트인, 포네시모드의 용도.
- 제36항에 있어서, 상기 뇌 부피 손실의 상대적 둔화는 약 20% 이상인, 포네시모드의 용도.
- 제36항 또는 제45항에 있어서, 상기 뇌 부피 손실의 상대적 둔화는 치료의 개시로부터 약 2년 이상의 기간 후에 발생하는, 포네시모드의 용도.
- 제36항, 제45항 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표준 치료는 테리플루노미드를 포함하는, 포네시모드의 용도.
- 제47항에 있어서, 상기 표준 치료는 약 14 mg의 테리플루노미드의 1일 1회 경구 투여를 포함하는, 포네시모드의 용도.
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