JP2000128788A - 抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 アスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛
塩、またはアスコルビン酸−２−リン酸エステル塩と亜
鉛塩との混合物を含有することを特徴とする抗潰瘍剤、
及びヘリコバクター・ピロリ菌に由来する疾患、特に潰
瘍の治療剤または予防剤。 【効果】 本発明による薬剤は、ヘリコバクター・ピロ
リ除菌作用及び抗ウレアーゼ作用を有し、長期間投与し
た際も安全性が高く、消化性潰瘍、胃炎、特にヘリコバ
クター・ピロリに起因する疾患を確実に予防、治療、改
善できる。また、本発明による薬剤は、消化性潰瘍、胃
炎、肝炎、特にヘリコバクター・ピロリに起因する消化
器疾患の予防剤及び治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アスコルビン酸−
２−リン酸エステル亜鉛塩を含有する医薬に関する。さ
らに詳しくいえば、アスコルビン酸−２−リン酸エステ
ルの亜鉛塩、あるいはアスコルビン酸−２−リン酸エス
テルまたはその塩（亜鉛塩を除く。）と亜鉛塩を含有す
る抗潰瘍剤、特にヘリコバクター・ピロリ菌に由来する
疾患（潰瘍等）の治療剤または予防剤に関する。

【０００２】

【従来技術及びその課題】近年、消化性潰瘍患者の増加
に伴い、その治療薬の研究も種々の方向から検討されて
いる。特に、最近消化性潰瘍の発生機序が解明されるに
したがい、それに拮抗する治療薬、例えばヒスタミンＨ
₂受容体拮抗薬やガストリン拮抗薬あるいはプロトンポ
ンプ阻害剤などの研究と実用化が進んでいる。しかし、
これらの薬物は副作用が強く、またその副作用も多岐に
わたり、医薬品としての安全性から、その使用には十分
に注意が必要である。また、特にこれらの薬物には、投
与を中止した後の該疾病の再発率の高さが指摘され、大
きな問題となっている。

【０００３】近年、消化性潰瘍の発生原因のひとつにヘ
リコバクター・ピロリ菌（Helicobacter pylori）の関
与が示唆されている。さらに、消化性潰瘍治療における
ヘリコバクター・ピロリ除菌療法の有効性が潰瘍の早期
治癒と再発防止の両面で確認され、３剤併用療法（抗生
物質２種とビスマス製剤）（例えば、ジ・アメリカン・
ジャーナル・ガストロエンテロロジー［The Amrican Jo
urnal of Gastroenterology］，８７巻，1716頁，1992
年）や、プロトンポンプ阻害剤と抗生物質との併用療法
（例えばジ・アメリカン・ジャーナル・ガストロエンテ
ロロジー［TheAmrican Journal of Gastroenterolog
y］，８８巻，４９１頁，1993年）が知られている。消
化性潰瘍治療におけるヘリコバクター・ピロリ除菌療法
では、再発予防を目的とした維持療法は不要となり、ヒ
スタミンＨ₂受容体拮抗薬やセトラキサートのような防
御因子増強剤に比べ、再発率の低下や、治癒までの時間
の短縮、治療費の削減の効果がある。

【０００４】しかしながら、イン・ビトロ（in vitro）
でヘリコバクター・ピロリ菌に対して抗菌作用を示す抗
生物質などは、生体に投与された場合、いずれも単剤で
の除菌率が低い。そのため、上述のような２剤あるいは
３剤併用療法、プロトンポンプ阻害剤と抗生物質との併
用療法等が検討され、有効であることがすでに知られて
いるが、例えば、投与回数の頻度の多さや、常用量以上
の大量投与を必要とすることや、下痢、便秘等の副作
用、耐性菌の出現の可能性がある等いずれも問題を含ん
でいる。従って、消化性潰瘍治療におけるヘリコバクタ
ー・ピロリ除菌を目的として、ヘリコバクター・ピロリ
菌に選択的で、単剤での除菌率の高い薬物が望まれてい
る。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、消化器疾患
の治療における、安全で有用な抗潰瘍薬、特にヘリコバ
クター・ピロリ菌に由来する疾患の治療剤または予防剤
に関する。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、消化性潰
瘍治療におけるヘリコバクター・ピロリ除菌作用及び抗
潰瘍作用を有する物質を鋭意検討した結果、アスコルビ
ン酸−２−リン酸エステル塩（亜鉛塩を除く。）と亜鉛
塩との組合せが有効であることを見出した。すなわち、
アスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛塩、あるいは
アスコルビン酸−２−リン酸エステルまたはその塩と亜
鉛塩との混合物が、ヘリコバクター・ピロリ除菌作用を
有すること、また各種潰瘍モデルに対する抗潰瘍作用に
優れることを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００７】本出願に係る第１の発明は、アスコルビン
酸−２−リン酸エステル亜鉛塩を含有することを特徴と
する抗潰瘍剤、及びヘリコバクター・ピロリ菌（Helico
bacter pylori）に由来する疾患、特に潰瘍の治療剤ま
たは予防剤である。アスコルビン酸−２−リン酸エステ
ル亜鉛塩は、好ましくは下記の式（１）

【化３】 で示されるものが用いられるが、これに限定されるもの
ではない。

【０００８】また、本出願に係る第２の発明は、アスコ
ルビン酸−２−リン酸エステルまたはその塩（亜鉛塩を
除く。）と亜鉛塩とを含有することを特徴とする抗潰瘍
剤、及びヘリコバクター・ピロリ菌（Helicobacter pyl
ori）に由来する疾患、特に潰瘍の治療剤または予防剤
である。アスコルビン酸−２−リン酸エステルは、通常
下記の式（２）

【化４】 で示されるものが用いられるが、これに限定されるもの
ではない。

【０００９】本発明において用いるアスコルビン酸−２
−リン酸エステル及びその塩は、化学合成により得られ
る公知の化合物であり、従来、化粧品原料として使用さ
れているが、抗潰瘍及びヘリコバクター・ピロリ菌に由
来する潰瘍などの疾患の治療剤または予防剤（以下単に
「抗ヘリコバクター・ピロリ剤」ということがある。）
として有効であることはこれまで、全く知られていな
い。

【００１０】本発明で抗腫瘍剤及び抗ヘリコバクター・
ピロリ剤として用いられるアスコルビン酸−２−リン酸
エステル亜鉛塩は、本発明者らが開発した以下の方法に
より得ることができる（特願平9-153972号）。すなわ
ち、市販のアスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネ
シウム塩等のアスコルビン酸−２−リン酸エステル塩と
塩化亜鉛等の亜鉛塩を原料として、アスコルビン酸−２
−リン酸エステル塩に含有される金属イオンをイオン交
換クロマトグラフィー等の方法により亜鉛イオンに置換
する方法である。このようにして得られるアスコルビン
酸−２−リン酸エステル亜鉛塩は結晶中または水溶液中
で完全に電離することなく、条件によりその一部または
全部が前記式（１）で示される構造のアスコルビン酸−
２−リン酸エステル亜鉛複合体を形成する。

【００１１】また、アスコルビン酸−２−リン酸エステ
ルまたはその塩と亜鉛塩とを含有する抗潰瘍剤及び抗ヘ
リコバクター・ピロリ剤びは以下のようにして得ること
ができる。すなわち、市販のアスコルビン酸−２−リン
酸エステルナトリウム塩またはアスコルビン酸−２−リ
ン酸エステルマグネシウム塩等のアスコルビン酸−２−
リン酸エステル塩と、塩化亜鉛または酢酸亜鉛等の亜鉛
塩を任意の割合で結晶または粉体のまま、あるいは水ま
たは他の溶媒中で混合することによって得ることができ
る。水溶液中で混合した場合には、アスコルビン酸−２
−リン酸エステル塩は電離し、条件によりその一部また
は全部が亜鉛イオンと結合してアスコルビン酸−２−リ
ン酸エステル亜鉛複合体を形成し、アスコルビン酸−２
−リン酸エステル亜鉛塩を水に溶解した場合と同等の状
態を得ることができる。また、結晶あるいは粉体で混合
する場合にも、水に溶解し、あるいは生体内で水溶液と
なって同等の状態を得ることができる。

【００１２】これらの製法に用いられるアスコルビン酸
−２−リン酸エステル塩としては、薬学的に許容される
ものならばいずれでもよい。例えば、上記ナトリウム
塩、マグネシウム塩の他にカリウム塩、アンモニウム
塩、アルミニウム塩、カルシウム塩等が挙げられる。

【００１３】また、これらの製法で用いられる亜鉛塩
も、薬学的に許容されるものならばいずれでもよく、例
えば上記塩化物、酢酸塩の他に臭化物、ヨウ化物、硝酸
塩、硫酸塩、亜硫酸塩、酸化物及び既知の有機酸塩等が
挙げられる。

【００１４】本発明の抗潰瘍剤及び抗ヘリコバクター・
ピロリ剤は、アスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛
塩、またはアスコルビン酸−２−リン酸エステルまたは
その塩と亜鉛塩の混合物を単独、または有効成分の１つ
として他の成分と共に用いることができる。アスコルビ
ン酸−２−リン酸エステル亜鉛塩の製剤中含量は用いら
れる対象となる患者、症状、剤型により自ずと異なる
が、通常0.01％〜１００％であり、効果と製剤利便性の
観点から好ましくは１％〜５０％である。また、アスコ
ルビン酸−２−リン酸エステルまたはその塩と亜鉛塩の
製剤中含量は同様に各々0.01％〜99.9％であり、効果と
製剤利便性の観点から好ましくは、「エステルまたはそ
の塩」と「亜鉛塩」の各々が0.5％〜３０％である。こ
の場合、アスコルビン酸−２−リン酸エステルまたはそ
の塩と亜鉛塩の混合比は特に制限はないが、効果の観点
からアスコルビン酸−２−リン酸エステルと亜鉛イオン
のモル比が１：0.1〜１０であることが好ましく、モル
比が１：1.5に近いことがさらに好ましい。

【００１５】本発明の抗潰瘍剤及び抗ヘリコバクター・
ピロリ剤は、製剤担体と共に公知の製剤技術によって錠
剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、水剤、懸
濁剤、注射剤、点眼剤、もしくは座剤等の投与に適した
任意の製剤形態として用いることができる。製剤担体の
具体例としては、でんぷん類、ショ糖、乳糖、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、及び合
成ケイ酸アルミニウム等の賦形剤、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼ
ラチン及びポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、架橋カルボキシメチル
セルロースナトリウム及び架橋ポリビニルピロリドン等
の崩解剤、ステアリン酸マグネシウム及びタルク等の滑
沢剤、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタ
アクリル酸及びメタアクリル酸メチルコーポリマー等の
被覆剤、ポリエチレングリコール等の溶解補助剤、ラウ
リル硫酸ナトリウム、レシチン、ソルビタンモノオレエ
ート、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ショ糖脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びグリ
セリルモノステアレート等の乳化剤、ＥＤＴＡ等のキレ
ート剤、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素カリウ
ム、クエン酸ナトリウム等の緩衝剤、グリセリン等の保
湿剤、パラヒドロキシ安息香酸エステル等の防腐剤、カ
カオ脂、ウイテブゾールＷ３５等が挙げられる。

【００１６】本発明の抗潰瘍剤及び抗ヘリコバクター・
ピロリ剤の投与量は対象となる患者、症状、剤型、投与
方法により自ずと異なるが、一般に成人一日量１０ｍｇ
〜２０ｇ、好ましくは１００ｍｇ〜１０ｇであり、症状
に応じて必要により１〜４回に分けて投与することが好
ましい。投与方法は症例に応じ、経口投与、静注投与等
任意の形態をとることができが、効果、服用の利便性の
観点から特に経口投与が望ましい。

【００１７】本発明者は、本明細書において次ぎの事項
を開示する。 １）アスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛塩を含有
することを特徴とするヘリコバクター・ピロリ菌に由来
する疾患の治療剤または予防剤。 ２）式（１）

【化５】 で示されるアスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛塩
を含有する前記１に記載のヘリコバクター・ピロリ菌に
由来する疾患の治療剤または予防剤。 ３）疾患が潰瘍である前記１または２に記載の治療剤ま
たは予防剤。

【００１８】４）アスコルビン酸−２−リン酸エステル
またはその塩（亜鉛塩を除く。）と亜鉛塩とを含有する
ことを特徴とするヘリコバクター・ピロリ菌に由来する
疾患の治療剤または予防剤。 ５）式（２）

【化６】 で示されるアスコルビン酸−２−リン酸エステルまたは
その塩（亜鉛塩を除く。）と亜鉛塩とを含有する前記４
に記載のヘリコバクター・ピロリ菌に由来する疾患の治
療剤または予防剤。

【００１９】

【実施例】次に本発明を実施例及び試験例を示して具体
的に説明する。ただし、本発明はこれら実施例及び試験
例によって、何ら限定されるものではない。下記の例
中、特に記載のない限り％は重量％を意味する。

【００２０】実施例１：アスコルビン酸−２−リン酸エ
ステル亜鉛塩の合成 直径５ｃｍのガラス製カラムに陽イオン交換樹脂ダイヤ
イオンＳＫ１Ｂ（三菱化学製）を高さ２０ｃｍとなるよ
うに充填し、１Ｍ硫酸亜鉛1500ｍｌ、水５００ｍｌをこ
の順で１０ｍｌ／分の流速で添加し、樹脂を亜鉛型とし
た。これにＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマ
グネシウム塩（Ｌ−アスコルビン酸ＰＭ、昭和電工社
製）の１０％水溶液５００ｍｌ、水５００ｍｌをこの順
で１０ｍｌ／分の流速で添加し、溶離液を集め、その全
量を凍結乾燥して、アスコルビン酸−２−リン酸エステ
ル亜鉛塩粉末５２ｇを得た。この粉末１ｍｇを水１０ｍ
ｌに溶解し、その0.01ｍｌをイオン交換カラム（Shodex
IEC DEAE-825；昭和電工社製）を装着した高速液体ク
ロマトグラフに注入し、１０ｍＭから１Ｍへのグラジエ
ントによる酢酸アンモニウム水溶液で溶離し、紫外域
（２６５ｎｍ）での検出による分析を行ったところ、供
試粉末中のアスコルビン酸−２−リン酸エステルの含量
は58.6％であった。次に上記アスコルビン酸−２−リン
酸エステル亜鉛塩粉末の少量を採り、ＭＴ−３型元素分
析装置（柳本製作所社製）を用い、三酸化タングステン
を助燃剤として元素分析を行ったところ、元素重量組成
はＣ：16.7％、Ｈ：3.5％、Ｏ：50.1％であった。

【００２１】次に上記アスコルビン酸−２−リン酸エス
テル亜鉛塩粉末の少量を採り、ＡＭＸ４００型ｎｍｒ分
析装置（Bruker社製）により³¹ＰＮＭＲを測定し、リン
（Ｐ）含量を計算したところ、7.2％であった。次に上
記Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛塩粉末
の少量を採り、ＩＣＰ発光法により金属イオン量を測定
したところ、Ｚｎ含量は22.5％であった。同様にＭｇ含
量は0.1％以下であった。さらに上記アスコルビン酸−
２−リン酸エステル亜鉛塩粉末の少量を取り、ＭＣＩＣ
Ａ−０５型カールフィシャー水分測定装置（三菱化学社
製）により含水量を測定したところ、アスコルビン酸−
２−リン酸エステル１分子に対し4.5分子の水が検出さ
れた。これらの結果より、得られたアスコルビン酸−２
−リン酸エステル亜鉛塩の化学式はＡＰ₂Ｚｎ₃・９Ｈ₂
Ｏ（ここで、ＡＰはアスコルビン酸−２−リン酸エステ
ルイオンを表わす。）と決定された。さらにこのアスコ
ルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛塩粉末の少量を採
り、質量分析装置（JEOL SX102A型；日本分光（株）
製）によりＦＡＢ−ＭＳ分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝
７０３の擬分子イオンピークが検出され、式（１）に示
される複合体構造が含まれることが確認された。この粉
末をアスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛塩標品と
し、以下の試験に用いた。

【００２２】実施例２：アスコルビン酸−２−リン酸エ
ステル塩と亜鉛塩との混合物の製造法 Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム
塩（Ｌ−アスコルビン酸ＰＭ、昭和電工社製）10.0ｇと
塩化亜鉛（シグマ（Sigma）社）8.0ｇを乳鉢に入れ、よ
く粉砕し混合した。この粉末をアスコルビン酸−２−リ
ン酸エステル塩と亜鉛塩との混合物標品とし、以下の試
験に用いた。

【００２３】試験例１：イン・ビトロ（in vitro）での
抗ヘリコバクター・ピロリ活性 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定により本発明のアス
コルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛塩及びアスコルビ
ン酸−２−リン酸エステル塩と亜鉛塩混合物の抗ヘリコ
バクター・ピロリ活性を測定した。ヘリコバクター・ピ
ロリ標準株（NCTC 11916）を５％馬脱繊維血添加スキロ
ー寒天平板に接種し、微好気条件（１０％ＣＯ₂，５％
Ｏ₂，８５％Ｎ₂）、３７℃にて５日間前培養した。実施
例１及び２で得られた各標品粉末を蒸留水に溶解し、終
濃度１〜４００μｇ／ｍｌとなるように段階希釈して５
％馬脱繊維血添加スキロー寒天平板に添加し、ＭＩＣ測
定用寒天平板を作成した。ヘリコバクター・ピロリ標準
株を前培養した寒天平板より採取し、生理食塩液に懸濁
して１０⁸ＣＦＵ／ｍｌの菌液を得た。該菌液をＭＩＣ
測定用寒天平板表面に十字画線にて接種し、微好気条件
（１０％ＣＯ₂，５％Ｏ₂，８５％Ｎ₂）、３７℃にて１
週間培養した。培養後に寒天平板を観察し、寒天平板表
面に十字様にヘリコバクター・ピロリ菌の増殖が認めら
れる寒天平板と、認められない寒天平板を分け、増殖の
認められない寒天平板のうち本発明の各標品の添加量に
連続性を示す最小濃度の寒天平板を見出し、その添加量
を本発明のアスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛塩
及びアスコルビン酸−２−リン酸エステル塩と亜鉛塩と
の混合物の該ヘリコバクター・ピロリ菌株に対する最小
発育阻止濃度（ＭＩＣ）とした。

【００２４】その結果、アスコルビン酸−２−リン酸エ
ステル亜鉛塩のＭＩＣは31.3μｇ／ｍｌであり、優れた
抗ヘリコバクター・ピロリ作用を示した。また、アスコ
ルビン酸−２−リン酸エステル塩と亜鉛塩との混合物の
ＭＩＣは１２５μｇ／ｍｌであり、同様に抗ヘリコバク
ター・ピロリ作用を示した。さらに同様の試験をＬ−ア
スコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩（ア
スコルビン酸ＰＭ、昭和電工社製）、Ｌ−アスコルビン
酸−２−リン酸エステルナトリウム塩（アスコルビン酸
ＰＳ、昭和電工社製）とＬ−アスコルビン酸ナトリウム
（シグマ（Sigma）社製）について実施したが、これら
には生育阻害効果が認められなかった。

【００２５】試験例２：ウレアーゼ阻害活性の測定 ウレアーゼ−フェノールレッド法により本発明のアスコ
ルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛塩、及びアスコルビ
ン酸−２−リン酸エステル塩と亜鉛塩との混合物のウレ
アーゼ活性の阻害活性を測定した。実施例１及び２によ
り得られた各標品粉末及び塩化亜鉛（Sigma社製）を被
検物質として２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ6.5）に濃度
を変えて溶解した。９６穴マイクロタイタープレートに
公比２で希釈した各被験物質溶液を0.05ｍｌずつ添加
し、これに、試験例１と同様の培養条件により培養し、
培養液から硫酸アンモニウム塩析により別途調製したヘ
リコバクターピロリ由来の部分精製ウレアーゼ溶液（タ
ンパク質濃度0.02ｍｇ／ｍｌ）を５０μｌずつ添加し
て、室温で１０分間振とうした。さらに基質溶液（１０
０ｍＭ尿素、0.005％フェノールレッドを含む２０ｍＭ
リン酸緩衝液）を0.1ｍｌずつ添加し、３７℃で３０分
間インキュベートした後、分光光度計を用いて波長５４
０ｎｍにおける吸光度を測定した。測定値より各条件に
おけるウレアーゼ活性の相対値（被検物質を使用しない
対照を１００％としたときの値）を算出した。その結果
を表１に示す。

【００２６】

【表１】 表１：ヘリコバクター・ピロリ由来ウレアーゼ活性の抑制効果 （対照に対する％） 被験物質 濃度（ｍＭ） 1.25 2.5 5 10 ＡＰＺ 33.0 16.0 4.1 4.1 ＡＰＭ＋Ｚ 37.0 33.0 28.5 8.9 ＺｎＣｌ₂ 58.0 57.0 54.0 47.0

【００２７】アスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛
塩（ＡＰＺ）は、ヘリコバクター・ピロリ由来のウレア
ーゼを1.25〜１０ｍＭの濃度域で、強力に阻害した。ア
スコルビン酸−２−リン酸エステル塩と亜鉛塩との混合
物（ＡＰＭ＋Ｚ）も同濃度域でヘリコバクターピロリ由
来のウレアーゼを阻害した。さらに同様の試験をＬ−ア
スコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩（ア
スコルビン酸ＰＭ、昭和電工社製）、Ｌ−アスコルビン
酸−２−リン酸エステルナトリウム塩（アスコルビン酸
ＰＳ、昭和電工社製）とＬ−アスコルビン酸ナトリウム
（Sigma社製）について実施したが、これらにはウレア
ーゼの阻害効果は認められなかった。

【００２８】試験例３：ラット水浸拘束潰瘍モデルに対
する効果 本発明のアスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛塩、
及びアスコルビン酸−２−リン酸エステル塩と亜鉛塩と
の混合物のラット水浸拘束潰瘍モデルに対する効果を試
験した。２４時間絶食したSprague-Dawleyラット（体重
約２００ｇ、日本チャールスリバー社）に、実施例１及
び２により得られた各標品粉末、塩化亜鉛（Sigma社
製）及びセトラキサートを各々１％水溶液として１００
ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。１０分後にラットを
東大薬作型ストレス箱に入れ、２１℃の水槽内に剣状突
起の高さまで浸し、ストレス負荷した。７時間後に水槽
より引き上げ、エーテル致死せしめた。胃を摘出し、２
％ホルマリン１０ｍｌを胃内に注入し、１０分間放置し
た。その後、大彎に沿って開き、ガラス板上に伸展し
た。腺胃部に発生している損傷の長さ（ｍｍ）を解剖顕
微鏡下にマイクロメーターを用いて測定し、１匹当たり
の損傷の総和（潰瘍係数）を算出した。実験結果を表２
に示す。表中、それぞれの値は１０匹のラットの平均
（mean）と標準誤差（S.E.）を示した。アスコルビン酸
−２−リン酸エステル亜鉛塩（ＡＰＺ）に強い抑制効果
が認められた。アスコルビン酸−２−リン酸エステル塩
と亜鉛塩混合物（ＡＰＭ＋Ｚ）及び塩化亜鉛には中程度
の抑制効果が認められた。

【００２９】

【表２】 表２：ラット水浸拘束潰瘍抑制作用 被験物質 用 量 潰瘍係数 抑制率 （mg/kg,p.o.） （mean±S.E.） （％） なし − 3.05±0.58 − ＡＰＺ 100 1.56±0.40 48.9 ＡＰＭ＋Ｚ 100 2.03±0.36 33.4 ＺｎＣｌ₂ 100 2.12±0.12 30.4 セトラキサート 100 1.83±0.32 40.0

【００３０】試験例４：ラット塩酸−アスピリン潰瘍モ
デルに対する効果 本発明のアスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛塩、
及びアスコルビン酸−２−リン酸エステル塩と亜鉛塩と
の混合物のラット塩酸−アスピリン潰瘍モデルに対する
効果を試験した。２４時間絶食したSprague-Dawleyラッ
ト（体重約２００ｇ、日本チャールスリバー社）に、実
施例１及び２により得られた各標品粉末、塩化亜鉛（Si
gma社製）及び試薬セトラキサートを各々１％水溶液と
して１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。投与３０
分後に塩酸−アスピリン２００ｍｇ／ｋｇ（Sigma社
製、１５０ｍＭ塩酸に懸濁）を５ｍｌ／ｋｇの割合で経
口投与した。１時間後に胃を摘出し、２％ホルマリン１
０ｍｌを胃内に注入し、１０分間放置した。その後、大
彎に沿って開き、ガラス板上に伸展した。腺胃部に発生
している損傷の長さ（ｍｍ）を解剖顕微鏡下にマイクロ
メーターを用いて測定し、１匹当たりの損傷の総和（潰
瘍係数）を算出した。実験結果を表３に示す。表中、そ
れぞれの値は１０匹のラットの平均（mean）と標準誤差
（S.E.）を示した。アスコルビン酸−２−リン酸エステ
ル亜鉛塩（ＡＰＺ）に強い抑制効果が認められた。アス
コルビン酸−２−リン酸エステル塩と亜鉛塩混合物（Ａ
ＰＭ＋Ｚ）及び塩化亜鉛には中程度の抑制効果が認めら
れた。

【００３１】

【表３】 表３：ラット塩酸−アスピリン潰瘍抑制作用 被験物質 用 量 潰瘍係数 抑制率 （mg/kg,p.o.） （mean±S.E.） （％） なし − 3.56±0.68 − ＡＰＺ 100 0.63±0.26 82.3 ＡＰＭ＋Ｚ 100 1.23±0.13 65.4 ＺｎＣｌ₂ 100 1.98±0.18 44.4 セトラキサート 100 1.03±0.22 71.1

【００３２】試験例５：ラットヒスタミン潰瘍モデルに
対する効果 本発明のアスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛塩、
及びアスコルビン酸−２−リン酸エステル塩と亜鉛塩混
合物のラットヒスタミン潰瘍モデルに対する効果を試験
した。２４時間絶食したSprague-Dawleyラット（体重約
２００ｇ、日本チャールスリバー社）に、実施例１及び
２により得られた各標品粉末、塩化亜鉛（Sigma社製）
及びセトラキサートを各々１％水溶液として１００ｍｇ
／ｋｇの用量で経口投与した。投与３０分後に、エーテ
ル麻酔下で開腹、幽門部及び胃動脈を結紮し、ヒスタミ
ン・２塩酸４０ｍｇ／ｋｇ（ナカライテスク社製、生理
食塩水に溶解）を皮下投与した。３時間後に動物をエー
テル致死せしめ、胃を摘出し、２％ホルマリン１０ｍｌ
を胃内に注入し、１０分間放置した。その後、大彎に沿
って開き、ガラス板上に伸展した。腺胃部に発生してい
る損傷の長さ（ｍｍ）を解剖顕微鏡下にマイクロメータ
ーを用いて測定し、１匹当たりの損傷の総和（潰瘍係
数）を算出した。実験結果を表４に示す。表中、それぞ
れの値は１０匹のラットの平均（mean）と標準誤差（S.
E.）を示した。アスコルビン酸−２−リン酸エステル亜
鉛塩（ＡＰＺ）に強い抑制効果が認められた。アスコル
ビン酸−２−リン酸エステル塩と亜鉛塩混合物（ＡＰＭ
＋Ｚ）及び塩化亜鉛には中程度の抑制効果が認められ
た。

【００３３】

【表４】 表４：ラットヒスタミン潰瘍抑制作用 被験物質 用 量 潰瘍係数 抑制率 （mg/kg,p.o.） （mean±S.E.） （％） なし − 3.06±0.32 − ＡＰＺ 100 1.06±0.51 65.4 ＡＰＭ＋Ｚ 100 1.96±0.39 35.9 ＺｎＣｌ₂ 100 2.23±0.46 27.1 セトラキサート 100 1.62±0.56 47.1

【００３４】試験例６：ラットメピリゾール十二指腸潰
瘍モデルに対する効果 本発明のアスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛塩、
及びアスコルビン酸−２−リン酸エステル塩と亜鉛塩と
の混合物のラットメピリゾール十二指腸潰瘍モデルに対
する効果を試験した。２４時間絶食したSprague-Dawley
ラット（体重約２００ｇ、日本チャールスリバー社）
に、実施例１及び２により得られた各標品粉末、塩化亜
鉛（Sigma社製）及びセトラキサートを各々１％水溶液
として１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。被験物
質投与３０分後に、メピリゾール２００ｍｇ／ｋｇ（第
一製薬社製、0.5％ＣＭＣに懸濁）を皮下投与した。２
４時間後に動物をエーテル致死せしめ、胃・十二指腸を
摘出し、２％ホルマリン１０ｍｌを胃・十二指腸内に注
入し、１０分間放置した。その後、大彎に沿って開き、
ガラス板上に伸展した。十二指腸に発生している損傷の
長さ（ｍｍ）を解剖顕微鏡下にマイクロメーターを用い
て測定し、１匹当たりの損傷の総和（潰瘍係数）を算出
した。実験結果を表５に示す。表中、それぞれの値は１
０匹のラットの平均（mean）と標準誤差（S.E.）を示し
た。アスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛塩（ＡＰ
Ｚ）に強い抑制効果が認められた。アスコルビン酸−２
−リン酸エステル塩と亜鉛塩混合物（ＡＰＭ＋Ｚ）及び
塩化亜鉛には中程度の抑制効果が認められた。

【００３５】

【表５】 表５：ラットメピリゾール十二指腸潰瘍抑制作用 被験物質 用 量 潰瘍係数 抑制率 （mg/kg,p.o.） （mean±S.E.） （％） なし − 8.36±1.96 − ＡＰＺ 100 0.96±1.16 88.5 ＡＰＭ＋Ｚ 100 5.69±1.59 31.9 ＺｎＣｌ₂ 100 6.85±2.91 18.1 セトラキサート 100 2.06±1.63 75.4

【００３６】試験例７：急性毒性 ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて、経口投与によ
る急性毒性試験を行った。実施例１及び２により得られ
た各標品粉末のＬＤ₅₀値はいずれも2000ｍｇ／ｋｇ以上
であり、本発明のアスコルビン酸−２−リン酸エステル
塩と亜鉛塩との混合物、及びアスコルビン酸−２−リン
酸エステル亜鉛塩の高い安全性が確認された。以上、ラ
ット水浸拘束潰瘍モデルに対する効果、ラット塩酸−ア
スピリン潰瘍モデルに対する効果、ラットヒスタミン潰
瘍モデルに対する効果及びラットメピリゾール十二指腸
潰瘍モデルに対する効果の検討により、本発明のアスコ
ルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛塩及びアスコルビン
酸−２−リン酸エステルまたはその塩と亜鉛塩との混合
物は、ヘリコバクター・ピロリ菌に対する生育阻害作
用、胃粘膜の減弱によるストレス潰瘍や胃液の浸襲によ
る潰瘍形成を阻止する作用、さらにはヘリコバクター・
ピロリ菌由来のウレアーゼ阻害作用を有することが判明
し、本発明の薬剤は消化性潰瘍治療剤として有用である
ことが示された。

【００３７】

【発明の効果】本発明のアスコルビン酸−２−リン酸エ
ステルまたはその塩と亜鉛塩、及びアスコルビン酸−２
−リン酸エステル亜鉛塩は、試験例に示されるように、
抗ヘリコバクター・ピロリ作用及び抗潰瘍作用を有し、
消化性潰瘍及び胃炎、ヘリコバクター・ピロリに起因す
る上部消化器疾患の予防剤及び治療薬として有効であ
る。また、これらの薬剤は安全性にも優れ、長期間の投
与が可能であり、慢性の消化性潰瘍・胃炎・肝炎治療薬
や、消化性潰瘍・胃炎・肝炎・胃癌・肝癌の再発予防剤
として有効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 正辻 詠子 千葉県千葉市緑区大野台１丁目１番１号 昭和電工株式会社総合研究所内 (72)発明者 続木 敏 千葉県千葉市緑区大野台１丁目１番１号 昭和電工株式会社総合研究所内 (72)発明者 小方 英二 東京都港区芝大門１丁目13番９号 昭和電 工株式会社内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 DA37 GA13 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA68 ZB35 4H050 AA03 AB20 AB26

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アスコルビン酸−２−リン酸エステル亜
   鉛塩を含有することを特徴とする抗潰瘍剤。
2. 【請求項２】 式（１） 【化１】 で示されるアスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛塩
   を含有する請求項１に記載の抗潰瘍剤。
3. 【請求項３】 潰瘍がヘリコバクター・ピロリ菌に由来
   するものである請求項１または２に記載の抗潰瘍剤。
4. 【請求項４】 アスコルビン酸−２−リン酸エステルま
   たはその塩（亜鉛塩を除く。）と亜鉛塩とを含有するこ
   とを特徴とする抗潰瘍剤。
5. 【請求項５】 式（２） 【化２】 で示されるアスコルビン酸−２−リン酸エステルまたは
   その塩（亜鉛塩を除く。）と亜鉛塩とを含有することを
   請求項４に記載の抗潰瘍剤。
6. 【請求項６】 請求項４または５に記載のアスコルビン
   酸−２−リン酸エステルまたはその塩（亜鉛塩を除
   く。）と亜鉛塩とを含有することを特徴とするヘリコバ
   クター・ピロリ菌に由来する潰瘍の治療剤または予防
   剤。