MX2014010198A - Metodos para tratar cancer de pulmon de celulas no pequeñas utilizando la terapia de combinacion de inhibidor de tor cinasa. - Google Patents

Metodos para tratar cancer de pulmon de celulas no pequeñas utilizando la terapia de combinacion de inhibidor de tor cinasa.

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Abstract

Se proporcionan en la presente métodos para tratar o prevenir cáncer de pulmón de célula no pequeña avanzado, que comprende administrar una cantidad efectiva de inhibidor de TOR cinasa y una cantidad efectiva de erlotinib o un análogo de citidina a un paciente que tiene cáncer de pulmón de célula no pequeña avanzado.

Description

METODOS PAPA TRATAR CANCER DE PULMÓN DE CÉLÜLAS NO PEQÜEÑAS UTILIZANDO LA TERAPIA DE COMBINACIÓN DE INHIBIDOR DE TOR CINASA Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/603,012, presentada el 24 de febrero 2012, reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/716,424, presentada el 19 de octubre de 2012 y reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/725,805, presentada el 13 de noviembre de 2012, los contenidos totales de cada una de las cuales se incorporan en la presente para referencia . 1. CAMPO Se proporcionan en la presente métodos para tratar o prevenir el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa y una cantidad efectiva de erlotinib o un análogo de citidina a un paciente que tiene cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. 2. ANTECEDENTES La conexión entre fosforilación de proteina anormal y la causa o consecuencia de enfermedades que se han conocido durante 20 años. Por consiguiente, las proteínas cinasas se han convertido en un grupo muy importante de objetivos de fármacos. Véase Cohén, Nature, 1:309-315 (2002). Diversos inhibidores de proteína cinasa se han utilizado clínicamente en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades, tal como cáncer y enfermedades inflamatorias crónicas, que incluyen diabetes y apoplejía. Véase Cohén, Eur. J. Biochem. , 268:5001-5010 (2001), Protein Kinasa Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlín Heidelberg, 167 (2005) .
Las proteínas cinasas son una gran y diversa familia de enzimas que catalizan la fosforilación de proteína y juegan un papel crítico en la señalización celular. Las proteínas cinasas pueden ejercer efectos reguladores positivos o negativos, dependiendo de su proteína objetivo. Las proteínas cinasas se implican en rutas de señalización específicas las cuales regulan las funciones celulares tales como, pero no limitadas a, metabolismo, progresión del ciclo celular, adhesión celular, función vascular, apoptosis, y angiogénesis . Las disfunciones de la señalización celular se han asociado con muchas enfermedades, la más caracterizada de las cuales incluye cáncer y diabetes. La regulación de la transducción de señales por citocinas y la asociación de moléculas de señal con proto-oncogenes y genes supresores de tumor han sido bien documentados. En forma similar, se ha demostrado la conexión entre diabetes y padecimientos relacionados, y niveles desregulados de proteínas cinasas . Véase por ejemplo, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11): 1345-1353 (2000). Las infecciones virales y los padecimientos relacionados con las mismas también se han asociado con la regulación de proteínas cinasas. Park et al. Cell 101 (7): 777-787 (2000).
Debido a que las proteínas cinasas regulan casi todo el proceso celular, incluyendo metabolismo, proliferación celular, diferenciación celular, y supervivencia celular, son objetivos atractivos para la intervención terapéutica para diversos estados de enfermedad. Por ejemplo, control de ciclo celular y angiogénesis, en el cual las proteínas cinasas juegan un papel fundamental, son proceso celulares asociados con numerosas condiciones de enfermedad tales como pero no limitadas a cáncer, enfermedades inflamatorias, angiogénesis anormal y enfermedades relacionadas con las mismas, aterosclerosis , degeneración macular, diabetes, obesidad, y dolor.
Las proteínas cinasas se han convertido en objetivos atractivos para el tratamiento de cánceres. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002). Se ha propuesto que la implicación de las proteínas cinasas en el desarrollo de malignidades humanas puede ocurrir por: (1) reordenación genómica (por ejemplo, BCR-ABL en leucemia mielogenosa crónica), (2) mutaciones que conducen a la actividad cinasa constitutivamente activa, tal como leucemia mielogenosa aguda y tumores gastrointestinales, (3) desregulación de actividad cinasa por la activación de oncogenes o pérdida de funciones supresoras de tumor, tal como en cánceres con RAS oncogénico, (4) desregulación de actividad cinasa por sobre-expresión, como en el caso de EGFR y (5) expresión ectópica de factores de crecimiento que pueden contribuir al desarrollo y mantenimiento del fenotipo neoplástico. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002) .
La elucidación de la complejidad de las rutas de proteina cinasa y la complejidad de la relación entre la interacción y entre las diversas rutas de proteínas cinasas y cinasa resalta la importancia de desarrollar agentes farmacéuticos capaces de actuar como moduladores, reguladores o inhibidores de proteína cinasa que tiene actividad benéfica en múltiples cinasas o múltiples rutas de cinasa. Por consiguiente, sigue existiendo una necesidad de nuevos moduladores de cinasa.
La proteína llamada mTOR (objetivo mamífero de la rapamicina) , el cual también se denomina FRAP, RAFTI o RAPT1) , es una Ser/Thr proteína cinasa de 2549 aminoácidos, que ha mostrado ser una de las proteínas más críticas en la ruta mT0R/PI3K/Akt que regula el crecimiento y proliferación celular. Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1): 131-140 (2006). mTOR existe dentro de dos complejos, mTORCl y mT0RC2. Mientras que mTORCl es sensible a los análogos de rapamicina (tales como temsirolimus o everolimus) , mTORC2 es en gran medida insensible a la rapamicina. Notablemente, la rapamicina no es un inhibidor de TOR cinasa. Diversos inhibidores de mTOR han sido o se están evaluando en ensayos clínicos para el tratamiento de cáncer. Temsirolimus se aprobó para su uso en carcinoma de células renales en 2007 y sirolimus se aprobó en 1999 para la profilaxis de rechazo de trasplante renal. Everolimus se aprobó en 2009 para pacientes con carcinoma de células renales que han progresado en los inhibidores del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular, en 2010 para astrocitoma de células gigantes subependimaria (SEGA) asociado con esclerosis tuberosa (TS) en pacientes quienes requieren terapia pero no son candidatos por el rechazo quirúrgico, y en 2011 para tumores neuroendocrinos progresivos de origen pancreático (PNET) en pacientes con enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastática. Existe una necesidad para los inhibidores de TOR cinasa que inhiban tanto complejos mTORCl como mT0RC2.
Citas o identificaciones de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no se interpretarán como una admisión de que la referencia es la técnica anterior a la solicitud presente. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se proporcionan en la presente métodos para tratar o prevenir cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa y una cantidad efectiva de erlotinib o un análogo de citidina a un paciente que tiene cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para lograr un Criterio de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (por ejemplo, RECIST 1.1) de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con una cantidad efectiva de erlotinib o un análogo de citidina al paciente.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para incrementar la supervivencia sin progresión tumoral de un paciente que tiene cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con una cantidad efectiva de erlotinib o un análogo de citidina al paciente.
En ciertas modalidades, el inhibidor de TOR cinasa es un compuesto como se describe en la presente.
Las modalidades presentes pueden entenderse más completamente por referencia a la descripción detallada y ejemplos, los cuales se pretenden para ejemplificar modalidades no limitantes. 4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 representa las curvas de viabilidad de dosis-respuesta e isobologramas para el Compuesto 1 y 5-azacitidina para las células H1755, y la sinergia vista por el tratamiento de combinación, para 2 proporciones de combinación .
La Figura 2 representa las curvas de viabilidad de dosis-respuesta e isobologramas para el Compuesto 1 y erlotinib para las células H1755, y la sinergia vista por el tratamiento de combinación, para 2 proporciones de combinación .
Las Figuras 3A y 3B representan: 3A Impacto de secuencia de adición y relación en valores de CI . Los valores de CI de todas las combinaciones de cada una de las tres secuencias de adición se compararon por la prueba t. Sim: Simultáneamente la adición de ambos compuestos; SeqMl : El compuesto 1 primero seguido por la adición de azacitidina ; SeqM2 : azacitidina primero seguido por la adición del Compuesto 1. 3B. Diferentes proporciones de azacitidina y el Compuesto 1 no impacta significativamente los valores de CI en la adición de SeqM2.
Las Figuras 4A y 4B representan: 4A. Secuencia de adición que no tiene impacto en los valores de CI para la combinación del Compuesto 1 y erlotinib. Los valores de CI de todas las combinaciones de cada una de las tres secuencias de adición se compararon por la prueba t. Sim: Simultáneamente la adición de ambos compuestos; SeqMl : el Compuesto 1 primero seguido por la adición de azacitidina; SeqM2 : azacitidina primero seguida por la adición del Compuesto 1. 4B. Diferentes proporciones de azacitidina y el Compuesto 1 impactan significativamente los valores de CI .
Las Figuras 5A-5D representan los índices de combinación del tratamiento de erlotinib en combinación con el Compuesto 1 en diversas líneas celulares, en diversas concentraciones. La Figura 5A representa los índices de combinación en La línea celular A549. La Figura 5B muestra los índices de combinación en la línea celular H1975. La Figura 5C demuestra los índices de combinación en la línea celular HCC95. La Figura 5D muestra los índices de combinación en la línea celular H1650.
La Figura 6 representa el análisis del ciclo celular en la línea celular A549 tratada con erlotinib. Compuesto 1, o su combinación.
Las Figuras 7A y 7B muestran un análisis de biomarcador utilizando tinción Western. Las lineas celulares se trataron con erlotinib, el Compuesto 1, o su combinación durante 1 ó 3 días. Los lisatos celulares se produjeron y 30 µg de proteina se sometieron a SDS-PAGE y tinción Western. Los datos para las lineas celulares A549 y H1975 se muestran en la Figura 7A. Los datos para lineas celulares H1650 y HCC95 se muestran en la Figura 7B.
La Figura 8 muestra la actividad antitumoral del Compuesto 1 o erlotinib, cuando se administran oralmente como agentes simples, y en combinación en xenoinjertos A549.
La Figura 9 muestra la actividad antitumoral del Compuesto 1 y erlotinib, cuando se administran oralmente como agentes simples, y en combinación, en xenoinjertos H1975. 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA 5.1 DEFINICIONES Un grupo "alquilo" es un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada, saturado o parcialmente saturado o insaturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, típicamente de 1 a 8 carbonos o, en algunas modalidades, de 1 a 6, l a 4, ó 2 a 6 o átomos de carbono. Grupos alquilo representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo y -n-hexilo; mientras que los alquilos ramificados saturados incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -ter-butilo, -isopentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2 , 3-dimetilbutilo y similares. Ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C (CH3) =CH (CH3) , -C (CH2CH3) =CH2, -C=CH, -C=C(CH3), -C=C (CH2CH3) , -CH2C=CH, -CH2C=C(CH3) y -CH2C=C (CH7CH3) , entre otros. Un grupo alquilo puede sustituirse o no sustituirse. En ciertas modalidades, cuando los grupos alquilo descritos en la presente se dice que son "sustituidos", pueden sustituirse con cualquier sustituyente o sustituyentes como aquellos encontrados en los compuestos ejemplares y las modalidades descritas en la presente, así como también halógeno (cloro, yodo, bromo, o flúor); hidroxilo; alcoxi; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonilo; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfona; sulfonamida; cetona; aldehido; éster; urea; uretano; oxima; hidroxilamina; alcoxiamina; aralcoxiamina; N-óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; B(0H)2, u 0 (alquil) aminocarbonilo .
Un grupo "alquenilo" es un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, típicamente de 2 a 8 átomos de carbono, e incluyendo al menos un doble enlace de carbono-carbono. Los alquenilos de (C2-C8) de cadena lineal y ramificada representativos incluyen -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-l-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2 , 3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo y similares. El doble enlace de un grupo alquenilo puede ser no conjugado o conjugado a otro grupo no saturado. Un grupo alquenilo puede ser no sustituido o sustituido .
Un grupo "cicloalquilo" es un grupo alquilo cíclico saturado, parcialmente saturado o no saturado de 3 a 10 átomos de carbono que tiene un anillo cíclico simple o anillos condensados o puenteados múltiples que pueden sustituirse opcionalmente con grupos alquilo de 1 a 3. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo tiene 3 a 8 miembros en el anillo, mientras que en otras modalidades el número de átomos de carbono en el anillo varía de 3 a 5, 3 a 6, o 3 a 7. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras en el anillo simple tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo, y similares, o estructuras de anillo múltiple o puenteado tales como adamantilo y similares. Ejemplos de grupos cicloalquilo no saturados incluyen ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, entre otros. Un grupo cicloalquilo puede ser sustituidos o no sustituido. Tales grupos cicloalquilo sustituidos incluyen, a modo de ejemplo, ciclohexanona y similares.
Un grupo "arilo" es un grupo carbociclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo simple (por ejemplo, fenilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo, naftilo o antrilo) . En algunas modalidades, los grupos arilo contienen 6-14 carbonos, y en otros de 6 a 12 o incluso de 6 a 10 átomos de carbono en las porciones de anillo de los grupos. Los arilos particulares incluyen fenilo, bifenilo, naftilo y similares. Un grupo arilo puede ser sustituido o no sustituido. La frase "grupos arilo" también incluye grupos que contienen anillos fusionados, tales como sistemas de anillo alifático aromático fusionados (por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo, y similares) .
Un grupo "heteroarilo" es un sistema en el anillo arilo que tiene uno a cuatro heteroátomos como átomos en el anillo en un sistema de anillo heteroaromático, en donde el resto de los átomos son átomos de carbono. En algunas modalidades, los grupos heteroarilo contienen 5 a 6 átomos en el anillo, y en otros de 6 a 9 o incluso 6 a 10 átomos en las porciones de anillo de los grupos. Los heteroátomos adecuados incluyen oxigeno, azufre y nitrógeno. En ciertas modalidades, el sistema en el anillo heteroarilo es monociclico o biciclico. Ejemplos no limitantes incluye pero no se limitan a, grupos tales como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo (por ejemplo, isobenzofuran-1, 3-diimina) , indolilo, azaindolilo (por ejemplo, pirrolopiridilo o lH-pirrolo [2, 3-b] piridilo) , indazolilo, benzimidazolilo (por ejemplo, ??-benzo [d] imidazolilo) , imidazopiridilo (por ejemplo, azabenzimidazolilo, 3H-imidazo [ 4 , 5-b] piridilo o lH-imidazo [4, 5-b] piridilo) , pirazolopiridilo, triazolopiridilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, isoxazolopiridilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo, y grupos quinazolinilo .
Un "heterociclilo" es un cicloalquilo aromático (también denominado como heteroarilo) o no aromático en el cual uno a cuatro de los átomos de carbono en el anillo se reemplazan independientemente con un heteroátomo del grupo que consiste de 0, S y N. En algunas modalidades, grupos heterociclilo incluyen 3 a 10 miembros en el anillo, mientras que otros de tales grupos tienen 3 a 5, 3 a 6, Ó 3 a 8 miembros en el anillo. Los heterociclilos también pueden enlazarse a otros grupos de cualquier átomo en el anillo (es decir, en cualquier átomo de carbono o heteroátomo del anillo heterociclico) . Un grupo heterociclilalquilo puede ser sustituidos o no sustituido. Los grupos heterociclilo abarcan sistemas en el anillo no saturados, parcialmente saturados y saturados, tales como, por ejemplo, grupos imidazolilo, imidazolinilo y imidazolidinilo . La frase heterociclilo incluye especies en el anillo fusionado, que incluyen aquellos que comprenden grupos aromáticos y no aromáticos fusionados, tales como, por ejemplo, 1,2,3-dihidrobenzo [1, 4 ] dioxinilbenzotriazolilo, y benzo [ 1, 3] dioxolilo . La frase también incluye sistemas en el anillo policiclico puenteado que contienen un heteroátomo tal como, pero no limitado a, quinuclidilo . Ejemplos representativos de un grupo heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, dioxolilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo (por ejemplo, tetrahidro-2H-piranilo) , tetrahidrotiopiranilo, oxatiano, dioxilo, ditianilo, piranilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, dihidropiridilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, homopiperazinilo, quinuclidilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, azaindolilo (pirrolopiridilo) , indazolilo, indolizinilo, benzotriazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benztiazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo, benzoditiinilo, benzoxatiinilo, benzotiazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo [ 1 , 3 ] dioxolilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo ( azabenzimidazolilo; por ejemplo, lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridilo, o lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2 (3H) -onil) , triazolopiridilo, isoxazolopiridilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, phthalazinilo, naftridinilo, pteridinilo, tianaftalenilo, dihidrobenzotiazinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroindolilo, dihidrobenzodioxinilo, tetrahidroindolilo, tetrahidroindazolilo, tetrahidrobenzimidazolilo, tetrahidrobenzotriazolilo, tetrahidropirrolopiridilo, tetrahidropirazolopiridilo, tetrahidroimidazopiridilo, tetrahidrotriazolopiridilo, y grupos tetrahidroquinolinilo . Los grupos heterociclilo sustituidos representativos pueden ser monosustituidos o sustituidos más de una vez, tal como, pero no limitados a, grupos piridilo o morfolinilo, los cuales son 2-, 3-, 4-, 5-, ó 6-sustituidos, o disustituidos con diversos sustituyentes tales como aquellos listados en lo siguiente .
Un grupo "cicloalquilalquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-cicloalquilo, en donde alquilo y cicloalquilo se definen en lo anterior. Grupos cicloalquilalquilo sustituidos pueden sustituirse en el alquilo, el cicloalquilo, o ambos del alquilo y las porciones de cicloalquilo del grupo. Los grupos cicloalquilalquilo representativos incluyen pero no se limitan a ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, y ciclohexilpropilo . Los grupos cicloalquilalquilo sustituidos representativos pueden ser mono-sustituidos o sustituidos más de una vez.
Un grupo "aralquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-arilo, en donde alquilo y arilo se definen en lo anterior. Los grupos aralquilo sustituidos pueden sustituirse en el alquilo, el arilo, o ambas de las porciones alquilo y el arilo del grupo. Los grupos aralquilo representativos incluyen pero no se limitan a los grupos bencilo y fenetilo y los grupos ( cicloalquilaril ) alquilo fusionados tales como 4-etil-indanilo .
Un grupo "heterociclilalquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-heterociclilo, en donde alquilo y heterociclilo se definen en lo anterior. Los grupos heterociclilalquilo sustituidos pueden sustituirse en el alquilo, el heterociclilo, o ambos de las porciones alquilo y el heterociclilo del grupo. Los grupos heterocililalquilo incluyen pero no se limitan a 4-etil-morfolinilo, 4-propilmorfolinilo, furan-2-il metilo, furan-3-il metilo, pirdin-3-il metilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il) etilo, tetrahidrofuran-2-il metilo, tetrahidrofuran-2-il etilo, e indol-2-il propilo.
Un "halógeno" es flúor, cloro, bromo o yodo.
Un grupo " idroxialquilo" es un grupo alquilo como se describe en lo anterior sustituido con uno o más grupos hidroxi .
Un grupo "alcoxi" es -0- (alquilo) , en donde el alquilo se define en lo anterior.
Un grupo "alcoxialquilo" es - (alquilo) -O- (alquilo) , en donde alquilo se define en lo anterior.
Un grupo "amino" es un radical de la fórmula: - H2.
Un grupo "alquilamino" es un radical de la fórmula: -NH-alquilo o - (alquilo) 2, en donde cada alquilo se define independientemente en lo anterior.
Un grupo "carboxi" es un radical de la fórmula: -C (0) OH.
Un grupo "aminocarbonilo" es un radical de la fórmula: -C(0)N(R#)2, -C(0)NH(R#) o -C(0)NH2, en donde cada R# es independientemente un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilo sustituido o no sustituido como se define en la presente.
Un grupo "acilamino" es un radical de la fórmula: -NHC(O) (R#) o -N (alquilo) C (0) (R#) , en donde cada alquilo y R# son independientemente como se define en lo anterior.
Un grupo "alquilsulfonilamino" es un radical de la fórmula: -NHS02(R#) o -N (alquilo) S02 (R#) , en donde cada alquilo y R# se definen en lo anterior.
Un grupo "urea" es un radical de la fórmula: -N (alquilo) C(0)N(R#) 2, -N (alquilo) C (0) NH (R#) , -N (alquilo) C(0)NH2, -NHC (0) N (R#) 2, -NHC (0) NH (R#) , o -NH(C0)NHR#, en donde cada alquilo y R# son independientemente como se define en lo anterior.
Cuando los grupos descritos en la presente, con la excepción del grupo alquilo se dice que están "sustituidos", pueden sustituirse con cualquier sustituyente o sustituyentes apropiados. Ejemplos ilustrativos de sustituyentes son aquellos encontrados en los compuestos ejemplares y modalidades descritas en la presente, asi como también halógeno (cloro, yodo, bromo, o flúor) ; alquilo; hidroxilo; alcoxi; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonilo; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfona; sulfonamida; cetona; aldehido; éster; urea; uretano; oxima; hidroxilamina; alcoxiamina; aralcoxiamina; N-óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; oxígeno (=0); B(0H)2, 0 (alquil) aminocarbonilo; cicloalquilo, el cual puede ser monocíclico o policiclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo) , o un heterociclilo, el cual puede ser monocíclico o policiclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiazinilo) ; monocíclico o policiclico fusionado o no fusionado arilo o heteroarilo (por ejemplo, fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo, o benzofuranilo) arilariloxi; aralquiloxi ; heterocicliloxi; y heterociclilalcoxi .
Como se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a una sal preparada a partir de un ácido o base no tóxica farmacéuticamente aceptable que incluyen un ácido y base inorgánico y un ácido y base orgánica. Las sales de adición base farmacéuticamente aceptables adecuadas de los inhibidores de TOR cinasa incluyen, pero no se limitan a sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas hechas de lisina, ?,?'-dibenciletilenediamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaina. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos inorgánicos y orgánicos tales como acético, alginico, antranilico, bencensulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, ácido tartárico, y ácido p-toluensulfónico . Los ácidos no tóxicos específicos incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, y metansulfónico . Ejemplos de sales específicas incluyen de esta manera sales de clorhidrato y mesilato. Otras son bien conocidas en la técnica, véase por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds . , Mack Publishing, Easton PA (1990) o Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995) .
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra forma, el término "caltrato" significa un inhibidor de TOR cinasa, o una sal del mismo, en la forma de una red cristalina que contiene espacios (por ejemplo, canales) que tienen una molécula huésped (por ejemplo, un solvente o agua) atrapado dentro o una red cristalina en donde un inhibidor de TOR cinasa es una molécula huésped.
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra forma, el término "solvato" significa un inhibidor de TOR cinasa, o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un enlace de solvente por fuerzas intermoleculares no covalentes. En una modalidad, el solvato es un hidrato.
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra forma, el término "hidrato" significa un inhibidor de TOR cinasa, o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de enlace de agua por fuerzas intermoleculares no covalentes.
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra forma, el término "profármaco" significa un derivado de inhibidor de TOR cinasa que puede hidrolizar, oxidizar, o de otra forma reaccionar bajo condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, particularmente un inhibidor de TOR cinasa. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolitos de un inhibidor de TOR cinasa que incluye porciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables , ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables, y análogos de fosfato biohidrolizables. En ciertas modalidades, los profármacos de compuestos con grupos funcionales carboxilo son los alquilésteres inferiores del ácido carboxilico. Los ésteres de carboxilato se forman convenientemente al esterificar cualquiera de las porciones de ácido carboxilico presentes en la molécula. Los profármacos pueden prepararse típicamente utilizando métodos bien conocidos, tales como aquellos descritos por Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed. , 2001, Wiley) y Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed. , 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh) .
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra forma, el término "estereoisómero" o "estereoméricamente puro" significa un estereoisómero de un inhibidor de TOR cinasa que se encuentra sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereoméricamente puro que tiene un centro quiral será sustancialmente libre del enantiomero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de alrededor de 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de alrededor de 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 10% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de alrededor de 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 5% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, o más de alrededor de 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 3% en peso de otros estereoisómeros del compuesto. El inhibidor de TOR cinasas puede tener centros quirales y puede presentarse como racematos, enantiómeros o diastereómeros individuales, y mezclas de los mismos. Todas de tales formas isoméricas se incluyen dentro de las modalidades descritas en la presente, incluyendo mezclas de los mismos. El uso de formas estereoméricamente puras de tales inhibidores de TOR cinasa, asi como también el uso de mezclas de estas formas se abarcan por las modalidades descritas en la presente. Por ejemplo, mezclas que comprenden cantidades iguales o diferentes de los enantiómeros de un inhibidor de TOR cinasa particular pueden utilizarse en métodos y composiciones descritos en la presente. Estos isómeros pueden sintetizarse asimétricamente o resolverse utilizando técnicas estándares tales como columnas quirales o agentes de resolución quiral. Véase, por ejemplo, Jacques, J., et al., Enantlomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) .
Se debe observar que los inhibidores de TOR cinasa pueden incluir isómeros E y Z, o una mezcla de los mismos, e isómeros cis y trans o una mezcla de los mismos. En ciertas modalidades, los inhibidores de TOR cinasa se aislan ya sea como el isómero cis o trans. En otras modalidades, los inhibidores de TOR cinasa son una mezcla de los isómeros cis y trans.
Los "Tautómeros" se refieren a formas isoméricas de un compuesto que se encuentra en equilibrio entre si. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del ambiente en que se encuentra el compuesto y pueden ser diferentes dependiendo de, por ejemplo, si el compuesto es un sólido o es una solución orgánica o acuosa. Por ejemplo, en solución acuosa, los pirazoles pueden exhibir las siguientes formas isoméricas, las cuales se denominan como tautómeros entre si: Como se entenderá fácilmente por alguien con experiencia en la técnica, una amplia variedad de grupos funcionales y otras estructuras pueden exhibir tautomerismo y todos los tautómeros de los inhibidores de TOR cinasa se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
Se debe observar que los inhibidores de TOR cinasa pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser radio-etiquetados con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H) , yodo-125 (125I), azufre-35 (35S) , o carbono-14 (14C) , o pueden enriquecerse isotópicamente, tal como con deuterio (2H) , carbono-13 (13C) , o nitrógeno-15 (15N) . Como se utiliza en la presente, un "isotopólogo" es un compuesto isotópicamente enriquecido. El término "isotópicamente enriquecido" se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo. "Isotópicamente enriquecido" también puede referirse a un compuesto que contiene al menos un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo. El término "composición isotópica" se refiere la cantidad de cada isótopo presente para un átomo determinado. Los compuestos radio-etiquetados y enriquecidos isotópicamente son útiles como agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes terapéuticos contra cáncer e inflamación, reactivos de investigación, por ejemplo, reactivos de ensayo de unión, y agentes de diagnóstico, por ejemplo, agentes de formación de imágenes in vivo. Todas las variaciones isotópicas de los inhibidores de TOR cinasa como se describen en la presente, ya sea radioactivos o no, se pretenden para abarcarse dentro del alcance de las modalidades proporcionadas en la presente. En algunas modalidades, se proporcionan isotopólogos de los inhibidores de TOR cinasa, por ejemplo, los isotopólogos son deuterio, carbono-13, o nitrógeno-15 enriquecidos con inhibidores de TOR cinasa.
"Tratar" como se utiliza en la presente, significa un alivio, en su totalidad o en parte, de cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado o un síntoma asociado con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, o ralentización, o detención de la progresión adicional o empeoramiento de esos síntomas .
"Prevenir" como se utiliza en la presente, significa la prevención de la aparición, recurrencia o propagación, en su totalidad o en parte, de cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, o un síntoma del mismo.
El término "cantidad efectiva" junto con un inhibidor de TOR cinasa, erlotinib o un análogo de citidina significa una cantidad sola o en combinación capaz de aliviar, en su totalidad o en parte, un síntoma asociado con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, o ralentización o detención de la progresión adicional o empeoramiento de esos síntomas, o tratar o prevenir cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado en un sujeto que tiene O en riesgo de tener cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. La cantidad efectiva del inhibidor de TOR cinasa, erlotinib o un análogo de citidina, por ejemplo en una composición farmacéutica, puede ser a un nivel que ejercerá el efecto deseado; por ejemplo, alrededor de 0.005 mg/kg del peso corporal del sujeto a alrededor de 100 mg/kg del peso corporal del paciente en dosis unitaria para ambas de la administración oral y parenteral.
En una modalidad, erlotinib es TARCEVA®.
En ciertas modalidades, el análogo de citidina es 5-azacitidina (también conocido como 4-amino-l- -D-ribofuranosil-1, 3, 5-triazin-2 ( 1H) -ona; designación del Centro de Servicio Nacional NSC-102816; Número de Registro de CAS 320-67-2; azacitidina; Aza y AZA; y comercializado actualmente como VIDAZA®) . En ciertas modalidades, el análogo de citidina es 2 ' -desoxi-5-azacitidina (también conocido como 5-aza-2' -deoxicitidina, decitabina, 5-aza-CdR, Dac, y DAC, y comercializado actualmente como DACOGEN®) . En ciertas modalidades, el análogo de citidina es, por ejemplo: ?-ß-D-arabinofuranosilcitosina (Citarabina o ara-C) ; pseudoiso-citidina (psi ICR) ; 5-fluoro-2' -deoxicitidina (FCdR) ; 2' -desoxi-2' , 2 ' -difluorocitidina (Gemcitabine) ; 5-aza-2'-desoxi-2' , 2' -difluorocitidina; 5-aza-2' -desoxi-2' -fluorocitidina; ?-ß-D-ribofuranosil-2 ( 1H) -pirimidinona (Zebularina) ; 2 ' , 3' -didesoxi-5-fluoro-3' -tiacitidina (Emtriva) ; 2 ' -ciclocitidina (Ancitabina) ; ?-ß-D-arabinofuranosil-5-azacitosina (Fazarabina o ara-AC) ; 6-azacitidina (6-aza-CR); 5, 6-dihidro-5-azacitidina (dH-aza-CR) ; N4 pentiloxi-carbonil-5' -desoxi-5-fluorocitidina (Capecitabina) ; N4 octadecil-citarabina; citarabina de ácido elaidico; o un compuesto conjugado que comprende un análogo de citidina y un ácido graso (por ejemplo, un ácido graso azacitidina conjugado, que incluye, pero no se limita a, CP-4200 (Clavis Pharma ASA) o un compuesto descrito en WO 2009/042767, tal como éster del ácido aza-C-5' -petroselinico o éster del ácido aza-C-5' -petroselaidico) .
En ciertas modalidades, los análogos de citidina proporcionados en la presente incluyen derivados esterificados de análogos de citidina, tales como, por ejemplo, derivados esterificados de 5-azacitidina . En modalidades particulares, los derivados esterificados son análogos de citidina que contienen una porción éster (por ejemplo, un grupo acetilo) en una o más posiciones en la molécula análoga de citidina. Los derivados esterificados pueden prepararse por cualquier método conocido en la técnica. En ciertas modalidades, los derivados esterificados de un análogo de citidina sirven como profármacos del análogo de citidina, tal como, por ejemplo, la siguiente administración de un derivado esterificado, el derivado es desacetilado in vivo para producir el análogo de citidina. Una modalidad particular en la presente proporciona 2',3',5'-triacetil-5-azacitidina (TAC) , la cual posee propiedades físico-químicas y terapéuticas favorables. Véase, por ejemplo, Publicación Internacional No. WO 2008/092127 (Solicitud International No. PCT/US2008/052124 ) ; Ziemba, A.J., et al., "Development of Oral Demetilating Agents for the Treatment of Myelodysplastic Syndrome" (Extracto No. 3369), En: Proceedings of the 100th Annual Meeting of the American Association for Cáncer Research; 2009 Apr. 18-22; Denver, Co. Philadelphia (PA) : AACR; 2009 (ambas de las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad) .
En ciertas modalidades, los análogos de citidina proporcionados en la presente incluyen cualquier compuesto que se relacione estructuralmente con citidina o desoxicitidina y funcionalmente imite y/o antagonice la acción de citidina o desoxicitidina. Ciertas modalidades en la presente proporcionan sales, co-cristales, solvatos (por ejemplo, hidratos) , complejos, profármacos, precursores, metabolitos, y/u otros derivados de los análogos de citidina proporcionados en la presente. Por ejemplo, las modalidades particulares proporcionan sales, co-cristales, solvatos (por ejemplo, hidratos) , complejos, precursores, metabolitos, y/u otros derivados de 5-azacitidina . Ciertas modalidades proporcionan análogos de citidina que no son sales, co-cristales, solvatos (por ejemplo, hidratos) , o complejos de los análogos de citidina proporcionados en la presente. Por ejemplo, modalidades particulares proporcionan 5-azacitidina en una forma no ionizada, no solvatada (por ejemplo, anhidra), no compleja. Ciertas modalidades en la presente proporcionan mezclas de dos o más análogos de citidina proporcionados en la presente.
Los análogos de citidina denominados en la presente pueden preparase utilizando métodos sintéticos y procedimientos denominados en la presente o de otra forma disponibles en la literatura. Por ejemplo, métodos particulares para sintetizar 5-azacitidina se enseñan, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos No. 7,038,038 y las referencias discutidas en la presente, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. 5-Azacitidina también se encuentra disponible de Celgene Corporation, arren, NJ. Otros análogos de citidina proporcionados en la presente pueden prepararse utilizando procedimientos sintéticos previamente descritos disponibles para una persona con experiencia ordinaria en la técnica.
Como se utiliza en la presente, y a menos de que se especifique de otra forma, el término "en combinación con" incluye la administración de dos o más agentes terapéuticos simultáneamente, de manera concurrente, o secuencialmente sin límites de tiempo específicos a menos que se indique de otra forma. En una modalidad, un inhibidor de TOR cinasa se administra en combinación con erlotinib o un análogo de citidina. En una modalidad, los agentes se presentan en la célula o en el cuerpo del sujeto al mismo tiempo o ejercen su efecto biológico o terapéutico al mismo tiempo. En una modalidad, los agentes terapéuticos se encuentran en la misma composición o forma de dosis unitaria. En otras modalidades, los agentes terapéuticos se encuentran en composiciones separadas o formas de dosis unitaria. En ciertas modalidades, un primer agente puede administrarse antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, ó 12 semanas antes) , esencial y concomitantemente con, o subsecuente a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, ó 12 semanas después) la administración del segundo agente terapéutico, o una combinación del mismo. Por ejemplo, en una modalidad, el primer agente puede administrarse antes del segundo agente terapéutico, por ejemplo 1 semana. En otra, el primer agente puede administrarse antes de (por ejemplo 1 día antes) y después concomitante con el segundo agente terapéutico.
Los términos "paciente" y "sujeto" como se utilizan en la presente incluyen un animal, incluyendo, pero no limitado a, un animal tal como una vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo o cobayo, en una modalidad un mamífero, en otra modalidad un humano. En una modalidad, un "paciente" o "sujeto" es un humano que tiene cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. En una modalidad, un "paciente" o "sujeto" es un humano que tiene cáncer de pulmón de células no pequeñas de Fase IIIb/IV. En una modalidad, un "paciente" o "sujeto" es un humano que tiene cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. En una modalidad, un "paciente" o "sujeto" es un humano que tiene cáncer de pulmón de células no pequeñas de Fase IIIb/IV quien ha fallado al menos una línea de terapia estándar. En una modalidad, un paciente es un humano que tiene cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado histológica o citológicamente confirmado, que incluye sujetos quienes han progresado en (o no han sido capaces de tolerar) la terapia anticáncer estándar o para quienes no existe una terapia anticáncer estándar. En una modalidad, la terapia anticáncer estándar es quimioterapia o terapia inhibidora de EGFR.
En el contexto de cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, la inhibición puede evaluarse por la inhibición de progresión de enfermedad, inhibición de crecimiento tumoral, reducción del tumor primario, alivio de los síntomas relacionados con el tumor, inhibición de los factores secretados por el tumor (incluyendo hormonas secretadas por el tumor, tal como aquellas que contribuyen al síndrome carcinoide) , aparición retardada de tumores primarios o secundarios, desarrollo retardado de tumores primarios o secundarios, aparición disminuida de tumores primarios o secundarios, severidad retrasada o disminuida de los efectos secundarios de la enfermedad, crecimiento tumoral retenido y regresión de los tumores, Tiempo Para la Progresión (TTP) incrementado, Supervivencia Libre de Progresión (PFS) incrementada, Supervivencia Global (OS) incrementada, entre otros. OS como se utiliza en la presente significa el tiempo de aleatorización hasta la muerte de cualquier causa, y se mide en la población que se pretende tratar. TTP como se utiliza en la presente significa el tiempo de aleatorización hasta la progresión del tumor objetivo; TTP no incluye muertes. Como se utiliza en la presente, PFS significa el tiempo de aleatorización hasta la progresión del tumor objetivo o muerte. En una modalidad, los índices de PFS se calcularán utilizando las estimaciones de Kaplan- eier . En el extremo, la inhibición completa, se refiere en la presente como prevención o quimioprevención . En el contexto, el término "prevención" incluye ya sea prevenir la aparición de cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado clínicamente evidente en conjunto o que previene la aparición de una fase preclínicamente evidente de cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. También pretende abarcarse por esta definición la prevención de transformación en las células malignas o para detener o revertir la progresión de células pre-malignas a células malignas. Esto incluye el tratamiento profiláctico de aquellos en riesgo de desarrollar cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. En ciertas modalidades, el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado puede ser cáncer de pulmón de células no pequeñas de Fase IIIB o Fase IV.
En ciertas modalidades, el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas puede evaluarse por el Criterio de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1) (véase Thereasse P., et al. New Guidelines to Evalúate the Response to Treatment in Solid Tumors. J. of the National Cáncer Institute; 2000; (92) 205-216 y Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (versión 1.1). European J. Cáncer; 2009; (45) 228-247). Respuestas globales para todas las combinaciones posibles de respuestas de tumor en lesiones objetivo y no objetivo con o sin la aparición de nuevas lesiones son como sigue: CR = respuesta completa; PR = respuesta parcial; SD = enfermedad estable; y PD = enfermedad progresiva.
Con respecto a la evaluación de lesiones objetivo, la respuesta completa (CR) es la desaparición de todas las lesiones objetivo, la respuesta parcial (PR) es al menos un 30% de disminución en la suma del diámetro más largo de la lesión objetivo, tomando como referencia el diámetro más largo de la suma de la linea base, la enfermedad progresiva (PD) es al menos un 20% de incremento en la suma del diámetro más largo de las lesión objetivo, tomando como referencia la suma más pequeña del diámetro más grande registrado desde el inicio del tratamiento o la aparición de una o más nuevas lesiones y la enfermedad estable (SD) ni tiene suficiente contracción para calificar para una respuesta parcial ni aumenta lo suficiente para calificar para una enfermedad progresiva, tomando como referencia la suma más pequeña del diámetro más largo desde el inicio del tratamiento .
Con respecto a la evaluación de las lesiones no objetivo, la respuesta completa (CR) es la desaparición de todas la lesiones no objetivo y la normalización del nivel del marcador de tumor; respuesta incompleta/enfermedad estable (SD) es la persistencia de una o más lesiones no objetivo y/o el mantenimiento del nivel de marcador de tumor por arriba de los limites normales, y la enfermedad progresiva (PD) es la aparición de una o más nuevas lesiones y/o progresión inequívoca de lesiones no objetivo existentes.
En ciertas modalidades, el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas puede evaluarse por la inhibición de fosforilación de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT en la sangre circulante y/o las células tumorales, o las biopsias tumorales/aspirados, antes, durante y/o después del tratamiento con un inhibidor de TOR cinasa. Por ejemplo, la inhibición de fosforilación de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT se evalúa en las células B, las células T y/o los monocitos. 5.2 INHIBIDORES DE TOR CINASA Los compuestos proporcionados en la presente se refieren generalmente a "inhibidores de TOR cinasa". En una modalidad específica, los inhibidores de TOR cinasa no incluiyen rapamicina o análogos de rapamicina (rapálogos).
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (I) : (D y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: X, Y y Z son en cada caso independientemente N o CR3, en donde al menos uno de X, Y y Z es N y al menos uno de X, Y y Z es CR3; -A-B-Q- tomados juntos forman -CHRC (0) H- , -C (O) CHR4NH-, -C(0)NH-, -CH2C(0)0-, -C(0)CH20-, -C(0)0- o C(0)NR3; L es un enlace directo, NH u 0; R1 es H, alquilo de Ci-g sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; R2 es H, alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; R3 es H, alquilo de Ci-e sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -NHR4 o -N(R4)2; y R4 es en cada caso independientemente alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -CH2C(0)NH-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(0)CH2NH-, En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(0)NH-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -CH2C(0)0-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(0)CH20-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(0)0-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(0)NR3-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde Y es CR3.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde X y Z son N e Y es CR3.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde X y Z son N e Y es CH.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde X y Z son CH e Y es N.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde Y y Z son CH y X es N.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde X e Y son CH y Z es N.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como quinolina sustituida o no sustituida piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, o tiofeno sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde R1 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde R2 es un alquilo de Ci-e sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde R2 es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde R2 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde L es un enlace directo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(0)NH-, X y Z son N e Y es CH, R1 arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, L es un enlace directo, y R2 es alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(0)NH-, X y Z son N e Y es CH, R1 es arilo sustituido o no sustituido, L es un enlace directo, y R2 es alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(0)NH-, X y Z son N e Y es CH, R1 es arilo sustituido o no sustituido, y R2 es alquilo de Ci_8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo, o heterociclilalquilo .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(0)NH-, X y Z son N e Y es CH, R1 es arilo sustituido o no sustituido, y R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(0)NH-, X y Z son N e Y es CH, R1 es fenilo sustituido, L es un enlace directo, y R2 es un alquilo de Ci-s sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) no incluyen los compuestos en donde X y Z son ambos N e Y es CH, -A-B-Q- es -C(0)NH-, L es un enlace directo, R1 arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, y R2 es alquilo de Ci_8 sustituido con arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) no incluyen los compuestos en donde X y Z son ambos N e Y es CH, -A-B-Q- es -C(0)NH-, L es un enlace directo, R1 es fenilo, naftilo, indanilo o bifenilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-g sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) no incluyen los compuestos en donde X y Z son ambos N e Y es CH, -A-B-Q- es -C(0)NH-, L es un enlace directo, R1 es fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C1-4, amino, aminoalquilo de Ci-12 , halógeno, hidroxi, hidroxialquilo de C1-4, alquiloxi de Ci_4alquilo de C1-4, -CF3, alcoxi de C1-12 , ariloxi, arilalcoxi de C1-12 , -CN, -OCF3, -CORg, -COORg, -CONRgRh, -NRgCORh, -S02Rg, -S03Rg o -S02NRgRh, en donde cada uno de Rg y Rh se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de CX-4, cicloalquilo de C3-6, arilo, arilalquilo de Ci_ 6, heteroarilo o heteroarilalquilo de C1-6; o A es un anillo heteroaromático monociclico de a 5 a 6 miembros que tiene de uno, dos, tres o cuatro heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, que el anillo heteroaromático monociclico puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C1-6, amino, aminoalquilo de C1-12 , halógeno, hidroxi, hidroxialquilo de Ci_4 , alquiloxi de C1_4alquilo de ci-4, alcoxi de C1-12 , ariloxi, arilalcoxi de C1-12 , -CN, -CF3, -OCF3, -CORi, -COORi, -CONRiRj, -NRiCORj , -NRiS02Rj, -S02Ri, -S03RiOr -S02NRiRj, en donde cada uno de R± y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-4/ cicloalquilo de C3-6, arilo, arilalquilo de C1-6, heteroarilo o heteroarilalquilo de C1-6; o A es anillo heteroaromático bicíclico de 8 a 10 miembros de uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, y puede sustituirse opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-6» amino, aminoalquilo de C1-12 , halógeno, hidroxi, hidroxialquilo de ci- , alquiloxi de Ci_4alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-i2 f ariloxi, arilalcoxi de C1-12 , -CN, -CF3, -0CF3, -C0Rk, -C00Rk, -C0NRkRi, -NRkC0Ri, -NRkS02Ri, -S02Rk, -S03Rk o -S02NRkRi, en donde cada uno de Rk y Ri se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, arilo, arilalquilo de C1-6, heteroarilo o heteroarilalquilo de C1-6 , y R2 es alquilo de C1-8 sustituido con arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) no incluyen los compuestos en donde X e Y son ambos N y Z es CH, -A-B-Q- es -C(0)NH-, L es un enlace directo, R1 es fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, y R2 es metilo sustituido o no sustituido, etilo no sustituido, propilo no sustituido, o una acetamida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) no incluyen los compuestos en donde X e Y son ambos N y Z es CH, -A-B-Q- es -C(0)NH-, L es un enlace directo, R1 es fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, y R2 es una acetamida .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) no incluyen los compuestos en donde X es N e Y y Z ambos son CH, -A-B-Q- es -C(0)NH-, L es un enlace directo, R1 es a (2, 5' -Bi-lH-benzimidazol) -5-carboxamida, y R2 es H .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) no incluyen los compuestos en donde uno de X y Z es CH y el otro es N, Y es CH, -A-B-Q- es -C(0)NH-, L es un enlace directo, R1 es piridina no sustituida, y R2 es H, metilo o etilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) no incluyen los compuestos en donde X y Z son ambos N e Y es CH, -A-B- Q- es -C(0)NH-, R1 es H, alquilo de Ci_8 , alquenilo de C2-8 , arilo o cicloalquilo, y L es NH.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) no incluyen los compuestos en donde X y Z son ambos N e Y es CH, -A-B- Q- es -C(0)NR3-, R2 es H, alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, y L es NH.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) no incluyen los compuestos en donde R1 es una oxazolidinona sustituida o no sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) no incluyen uno o más de los siguientes compuestos: 1 , 7-dihidro-2-fenil-8H-Purin-8-ona, 1,2-dihidro-3-fenil-6H-Imidazo [4 , 5-e] -1, 2, 4-triazin-6-ona, 1, 3-dihidro-6-(4-piridinil) -2H-Imidazo [4, 5-b] piridin-2-ona, 6-(l,3-benzodioxol-5-il) -1, 3-dihidro-l- [ (1S) -1-feniletil] -2H-Imidazo[4, 5-b] pirazin-2-ona, 3- [2, 3-dihidro-2-oxo-3- (4-piridinilmetil) -lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-5-il ] -Benzamida, 1-[2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dihidro-6- (3,4, 5-trimetoxifenil ) -2H-Imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona, N- [5- ( 1 , 1-dimetiletil ) -2-metoxifenil] -N' - [4- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-oxopirido [2, 3-b] pirazin-7-il) -1-naftalenil] -Urea, N- [4- (2, 3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo[4, 5-b] piridin-6-il ) -1-naftalenil ] -Nr - [5- (1,1-dimetiletil) -2-metoxifenil] -Urea, 1, 3-dihidro-5-fenil-2H-Imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2-ona, 1, 3-dihidro-5-fenoxi-2H- Imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2-ona, 1, 3-dihidro-l-metil-6-fenil-2H-Imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2-ona, 1, 3-dihidro-5- ( lH-imidazol-1-il ) 2H-Imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2-ona, 6- (2, 3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-6-il ) -8-metil-2 ( 1H) -Quinolinona y ácido 7, 8-dihidro-8-oxo-2-fenil-9H-purin-9-acético .
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen los compuestos que tienen la siguiente fórmula (la): (i«) y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros , tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: L es un enlace directo, NH u O; Y es N o CR3; R1 es H, alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; R2 es H, alquilo de Ci-g sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; R3 es H, alquilo de Ci-g sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -NHR4 o -N(R4)2; y R4 es en cada caso independientemente alquilo de ci-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como quinolina sustituida o no sustituida piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, o tiofeno sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R1 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R2 es un alquilo de Ci-e sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R2 es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R2 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde Y es CH.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde L es un enlace directo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R1 arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci-8 no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R1 arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de CI_B sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo, o heterociclilalquilo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) no incluyen los compuestos en donde Y es CH, L es un enlace directo, R1 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, y R2 es alquilo de Ci_8 sustituido con arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen los compuestos que tienen la siguiente fórmula (Ib): (ib) y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: L es un enlace directo, NH u O; R1 es H, alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R2 es H, alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como quinolina sustituida o no sustituida piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, o tiofeno sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R1 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R2 es un alquilo de Ci-8 sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R2 es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R2 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde L es un enlace directo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci-ß no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R1 arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci_8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo, o heterociclilalquilo .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen los compuestos que tienen la siguiente fórmula (Ic) : y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: L es un enlace directo, NH u 0; R1 es H, alquilo de Ci_e sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R2 es H, alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como quinolina sustituida o no sustituida piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, o tiofeno sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R1 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R2 es un alquilo de Ci-e sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R2 es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R2 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde L es un enlace directo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci_8 no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci-ß sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo, o heterociclilalquilo .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen los compuestos que tienen la siguiente fórmula (Id) : (Id) y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: L es un enlace directo, NH u 0; R1 es H, alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2_g sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R2 es H, alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, o tiofeno sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R1 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R2 es un alquilo de Ci-8 sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R2 es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los Compuestos Heteroarilo de la fórmula (Id) son aquellos en donde R2 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde L es un enlace directo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci-8 no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci_8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo, o heterociclilalquilo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen los compuestos que tienen la siguiente fórmula (le) : y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: L es un enlace directo, NH u 0; R1 es H, alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-s sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R2 es H, alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, o tiofeno sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R1 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R2 es un alquilo de Ci-e sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R2 es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R2 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde L es un enlace directo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci_8 no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R1 es -arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci-e sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo, o heterociclilalquilo .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen los compuestos que tienen la siguiente fórmula (If): dO y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: L es un enlace directo, NH u 0; R1 es H, alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R2 es H, alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, o tiofeno sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R1 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R2 es un alquilo de Ci_a sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R2 es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R2 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde L es un enlace directo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci_e no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci-e sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo, o heterociclilalquilo .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen los compuestos que tienen la siguiente fórmula (Ig) : y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: L es un enlace directo, NH u 0; R1 es H, alquilo de Ci-ß sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R2 es H, alquilo de Ci-e sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, o tiofeno sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R1 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R2 es un alquilo de Ci_8 sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R2 es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R2 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde L es un enlace directo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci-8 no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci-s sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo, o heterociclilalquilo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
Los inhibidores de TOR cinasa representativos de la fórmula (I) incluyen los compuestos de la Tabla A.
Tabla A.
(S) -1- (l-hidroxi-3-metilbutan-2-il) -6-fenil-lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -6- (3, 4, 5-trimetoxifenil) -lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; (R) -6- (naftalen-l-il) -1- ( 1-feniletil ) -1H-imidazo[4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (3-metoxibencil) -6- (4- (metilsulfonil ) fenil) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; (S) -1- (1-feniletil) -6- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4-hidroxifenil) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; (S) -6- (naftalen-l-il) -1- ( 1-feniletil) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; (S) -1- ( l-hidroxi-3-metilbutan-2-il) -6- (5-isopropil-2-metoxifenil ) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; (R) -1- (l-hidroxi-3-metilbutan-2-il) -6-fenil-lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; (R) -1- (1-feniletil) -6- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; (S) -1- ( l-hidroxi-3-metilbutan-2-il) -6- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; (R) -1- ( l-hidroxi-3-metilbutan-2-il) -6- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; (R) -1- ( l-hidroxi-3-metilbutan-2-il) -6- (5-isopropil-2-metoxifenil) -lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; l-bencil-6- (quinolin-5-il ) -lH-imidazo [4,5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (4-metoxibencil) -6- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; (R)-l- (l-feniletil)-lH-imidazo[4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; (S) -1- (1-feniletil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; l-isopropil-6- ( 5-isopropil-2-metoxifenil ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; l-ciclohexil-6- (5-isopropil-2-metoxifenil) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; 5- (quinolin-5-il) -lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; l-isobutil-6- (5-isopropil-2-metoxifenil) -1H-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 1- (2-hidroxietil) -6- (5-isopropil-2-metoxifenil) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; 6- (5-isopropil-2-metoxifenil) -1- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; (R) -1- (1-feniletil) -6- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [4, 5-c] piridin-2 (3H) -ona; (S) -1- (1-feniletil) -6- (quinolin-5-il) -1H- imidazo [4, 5-c] piridin-2 (3H) -ona; 3- (1-feniletil) -5- (quinolin-5-il ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b]piridin-2 (3H) -ona; ( ) -3- (1-feniletil) -5- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4, 5-b] piridin-2 (3H) -ona; (R) -6- (5-isopropil-2-metoxifenil) -1- ( 3-metilbutan-2-il ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; (S) -6- ( 5-isopropil-2-metoxifenil ) -1-( tetrahidrofuran-3-il) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; ( S ) -6- ( 5-isopropil-2-metoxifenil ) -1- ( 3-metilbutan- 2-il) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; l-ciclopentil-6- ( 5-isopropil-2-metoxifenil ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; (R) -6- ( 5-isopropil-2-metoxifenil ) -1-(tetrahidrofuran-3-il) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (ciclopropilmetil ) -6- ( 5-isopropil-2-metoxifenil ) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (ciclopentilmetil) -6- (5-isopropil-2-metoxifenil) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 1- (cicloheximetil ) -6- ( 5-isopropil-2-metoxifenil ) - 1H-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (5-isopropil-2-metoxifenil) -1-neopentil-lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; l-isopropil-6- ( 3-isopropilfenil) -lH-imidazo [ , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; l-isopropil-6- ( 2-metoxifenil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; (S) -3- ( l-hidroxi-3-metilbutan-2-il) -5- (5-isopropil-2-metoxifenil) -lH-imidazo [4, 5-b] piridin-2 (3H) -ona; (R) -1- (2-hidroxi-l-feniletil) -6- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; (S) -1- (2-hidroxi-l-feniletil) -6- (quinolin-5-il ) -1H-imida o [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 1- ( 1-feniletil ) -6- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; l-benzhidril-6- (quinolin-5-il) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; (S) -1- (1-fenilpropil) -6- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; (R) -1- (1-fenilpropil) -6- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (5-isopropil-2-metoxifenil) -1- ( tetrahidro-2H-piran-3-il ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 1- ( 3-metoxibencil ) -6- ( quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; (R) -l-metil-3- ( 1-feniletil) -5- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; (S) -l-metil-3- ( 1-feniletil) -5- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; 1- (ciclopentilmetil ) -6- (quinolin-5-il ) -1H- imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (1- (2-fluorofenil) etil) -6- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (1- (4-fluorofenil) etil) -6- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; l-ciclopentil-6- ( quinolin-5-il ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 1- (1- (3-fluorofenil) etil) -6- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (1- (3-metoxifenil) etil) -6- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (1- (4-metoxifenil) etil) -6- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (quinolin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (quinolin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-3-il ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- ( (ls, 4s) -4-hidroxiciclohexil ) -6- (quinolin-5-il) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- ( (Ir, 4r) -4-hidroxiciclohexil) -6- (quinolin-5-il) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (isoquinolin-5-il) -1- ( 1-feniletil ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; (R) -1- (1-feniletil) -6- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4, 5-b] piridin-2 (3H) -ona; 1- (1-feniletil) -6- (quinolin-5-il ) -??-imidazo [ , 5-b]piridin-2 (3H) -ona; l-isopropil-6- ( quinolin-5-il ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 1- (1- (4-clorofenil) etil) -6- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (1- (4- (metilsulfonil) fenil) etil) -6- (quinolin-5-il) -lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (l-piridin-4-il) etil) -6-quinolin-5-il) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 5-metil-l- ( (S) -1-feniletil) -6- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; 5-metil-l- ( (R) -1-feniletil) -6- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; 1- (1-feniletil) -6- (quinolin-4-il ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (3-fluorofenil) -1- ( 1-feniletil ) -1H-imid zo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (2-fluorofenil) -1- ( 1-feniletil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; l-(l-feniletil)-6- (quinolin-6-il ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 1- (piperidin-4-ilmetil ) -6- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 1- (1- (piridin-2-il) etil) -6- (quinolin-5-il ) -1H- imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (1- (piridin-3-il) etil) -6- (quinolin-5-il) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- ( (ls, 4s) -4- (hidroximetil) ciclohexil) -6- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; N- (4- (2-OXO-3- (1-feniletil) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-5-il ) fenil ) metansulfonamida; 6- (3- (metilsulfonil) fenil ) -1- ( 1-feniletil ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; 6- (3-aminofenil ) -1- (1-feniletil) -lH-imidazo [4,5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (3- (dimetilamino) fenil) -1- (1-feniletil) -1H-imidazo [ , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; l-fenil-6- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2(3H)-ona; 1- (1-feniletil) -6- (4- ( trifluorometil) fenil) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; N- (3- (2-???-3- (1-feniletil) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-5-il ) fenil) metansulfonamida; 6- (4- (metilsulfonil) fenil) -1- (1-feniletil) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 3- (1-feniletil) -5- (quinolin-5-il ) oxazolo [5,4-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (ciclopentilmetil ) -6- ( 4-hidroxifenil ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; 6- (4-hidroxifenil) -1-isopropil-lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4-hidroxifenil) -1-isobutil-lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4-hidroxifenil ) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-3-il)metil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (ciclohexilmetil) -6- ( 4-hidroxifenil ) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 5- (3-Hidroxifenil) -3- ( 2-metoxifenil ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2 ( 3H) -ona; 4- (3- (3-Metoxibencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-oxazolo [5, 4-b] pirazin-5-il ) -N-metilbenzamida; l-Ciclopentil-6- ( 4-hidroxifenil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; l-Ciclohexil-6- (4-hidroxifenil) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 4- (3- (Ciclohexilmetil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b]pirazin-5-il) benzamida; 4- (3- (ciclohexilmetil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-5-il ) benzoato de metilo; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (piridin-4-il ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 4- (3- (Ciclohexilmetil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-5-il ) -N-metilbenzamida; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (4- (hidroximetil ) fenil) -1H- imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (piridin-3-il ) -1H-imidazo [ , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 3- (Ciclohexilmetil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-5-il ) benzonitrilo; 1- (Ciclohexilmetil) -6- ( lH-indol-5-il) -1H-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 4- (3- (Ciclohexilmetil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b]pirazin-5-il) -N-isopropilbenzamida; 1- (2-Hidroxietil) -6- ( 4-hidroxifenil ) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- ( lH-indol-6-il) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; 3- (3- (Ciclohexilmetil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b]pirazin-5-il) benzamida; 6- (4- (Aminometil) fenil) -1- (ciclohexilmetil) -1H-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- ( 4-Hidroxifenil ) -1- ( ( l-metilpiperidin-4-il ) metil ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; 4- (3- (Ciclohexilmetil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-5-il ) benzonitrilo; 1- ( (ls, 4s) -4-Hidroxiciclohexil ) -6- ( 4-hidroxifenil ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (piridin-2-il ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 4- (3- (Ciclohexilmetil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-5-il ) -N-etilbenzamida; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- ( -hidroxi-2-metilfenil ) -1H-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; ácido 4- (3- (Ciclohexilmetil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-5-il) benzoico; 6- (4-Hidroxifenil) -1- ( 2-metoxietil ) -lH-imidazo [4, 5-b] irazin-2 (3H) -ona; 6- ( 4-Hidroxifenil ) -1- (3-metoxipropil) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- ( 4-Hidroxifenil ) -4- ( 3-metoxibencil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (4-Hidroxifenil) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- ( 4-Hidroxifenil ) -1-fenetil-lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 1- ( ( lr, 4r) -4-Hidroxiciclohexil ) -6- ( 4-hidroxifenil ) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (1H-1, 2, 4-Triazol-3-il) fenil) -1-(ciclohexilmetil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6-fenil-1H-imidazo [4,5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- ( lH-pirazol-5-il ) -1H- imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- ( lH-pirazol-4-il ) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- ( l-oxoisoindolin-5-il ) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (3- (lH-Tetrazol-5-il) fenil) -1- (ciclohexilmetil) -1H-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (2-oxoindolin-5-il) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- ( lH-indazol-5-il) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil ) -6- ( 6-metoxipiridin-3-il ) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4-Hidroxifenil) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4-Hidroxifenil ) -1- (piperidin-4-ilmetil ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 1- ( ( (Ir, 4r) -4-Aminociclohexil ) metil ) -6- (4-hidroxifenil ) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- ( 6-hidroxipiridin-3-il) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (2-metoxipiridin-4-il) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 4- (3- ( (Ir, 4r) -4-Hidroxiciclohexil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-??-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-5-il ) benzamida; ácido 2- (4- (3- (Ciclohexilmetil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazo[4, 5-b] pirazin-5-il ) fenil) acético; 2- (4- (3- (Ciclohexilmetil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo[4, 5-b] pirazin-5-il ) fenil) acetamida; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (2-oxoindolin-6-il) -1H-imidazo[4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; ácido 4- (3- (Ciclohexilmetil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b]pirazin-5-il) -3-metilbenzoico; N-Metil-4- (2-???-3- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-5-il) benzamida; 4- (2-???-3- ( (Tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [ , 5-b] pirazin-5-il ) benzamida; 7- ( 4-Hidroxifenil ) -1- (3-metoxibencil) -3, -dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (4- (2-Hidroxipropan-2-il) fenil) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil ) -lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (lH-Indol-5-il) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; 6- (4- (4H-1, 2, 4-Triazol-3-il) fenil) -1- ( (tetrahidro- 2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (ÍH-Benzo [d] imidazol-5-il ) -1- (ciclohexilmetil) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -Ona; 4- (2-OXO-3- (2- (Tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -2,3-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-5-il) benzamida; 6- (3- (2H-1,2, 3-Triazol-4-il) fenil) -1-(ciclohexilmetil) -lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (lH-Imidazol-l-il) fenil) -1- (ciclohexilmetil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (1H-1,2, 4-Triazol-3-il) fenil) -1- ( (lr, 4r) -4-hidroxiciclohexil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazirt-2 (3H) -ona; 6- (4- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -1- (ciclohexilmetil) -lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (2-hidroxipiridin-4-il) -1H-imidazo[4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (1H-1,2, -Triazol-3-il) fenil)-l- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b]pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (4- (lH-Imidazol-2-il) fenil)-l- (ciclohexilmetil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (1H-1,2, 3-Triazol-l-il) fenil)-l-(ciclohexilmetil) -lH-imidazo [ , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (2-Hidroxipropan-2-il) fenil) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (4- (5-metil-lH-l, 2, 4-triazol- 3-il ) fenil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (lH-Pirazol-3-il) fenil) -1- (ciclohexilmetil) -lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (4- (lH-Pirazol-4-il) fenil) -1- (ciclohexilmetil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; clorhidrato de 6- ( 4- ( 5- (Aminometil ) -1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -1- (ciclohexilmetil) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (4- (5- (trifluorometil ) -1H-1,2, 4-triazol-3-il) fenil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (4-Hidroxifenil) -1- ( (Ir, 4r) -4-metoxiciclohexil ) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4-Hidroxifenil) -1- ( (tetrahidrofuran-2-il) metil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (3- (1H-1,2, 4-Triazol-3-il) fenil) -1- ( ciclohexilmetil ) -lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- ( (Ir, 4r) -4- (Hidroximetil) ciclohexil) -6- (4-hidroxifenil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4-Hidroxifenil) -1- ( (ls, 4s) -4-metoxiciclohexil) -lH-imidazo[4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4-Hidroxifenil) -1- ( (Ir, 4r) -4-(metoximetil ) ciclohexil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (l- etil-lH-pirazol-4-il) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 1- ( ( (Ir, 4r) -4-Hidroxiciclohexil ) metil ) -6- (4-hidroxifenil ) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4-Hidroxifenil ) -1- ( ( tetrahidrofuran-3-il ) metil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 1- ( ( (ls, 4s) -4-Hidroxiciclohexil) metil) -6- (4-hidroxifenil ) -lH-imidazo [ , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; clorhidrato de 6- ( ÍH-Benzo [d] imidazol-5-il ) -1-( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (4- (5- (Morfolinometil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4-Hidroxifenil ) -1- (3- (2-oxopirrolidin) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; clorhidrato de 6- ( 4-Hidroxifenil ) -1- (2-morfolinoetil ) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (4- (oxazol-5-il ) fenil) -1H-imidazo [ , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; clorhidrato de 6- ( 2-Metil-lH-benzo [d] imidazol-5-il) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (5- (Metoximetil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-il ) fenil) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; l-((ls,4s)-4- (Hidroximetil) ciclohexil) -6- (4-hidroxifenil) -lH-imidazo [4 , 5-b] irazin-2 (3H) -ona; 6- (3-Metil-lH-pirazol-4-il) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (lH-Pirazol-4-il) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; diclorhidrato de 6- (2-Amino-lH-benzo [d] imidazol-5- il) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -lH-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (5- (2-Hidroxipropan-2-il) -1H-1, 2, 4"triazol-3-il) fenil) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -lH-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (5-Isopropil-lH-l, 2, 4-triazol-3-il ) fenil) -1-( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -lH-imidazo [4 , 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; clorhidrato de 4- (2-Metoxi-l- (2-morfolinoetil) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-6-il) benzamida; 4- (1- ( (ls, 4s) -4-Hidroxiciclohexil) -2-metoxi-lH-imidazo [4,5-b]pirazin-6-il) benzamida; 6- (4-Hidroxifenil) -1- ( (ls, 4s) -4-(metoximetil ) ciclohexil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-6-il ) -1- ( (tetrahidro- 2H-piran-4-il) metil ) -lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 1- (2- (2, 2-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -6-( 4-hidroxifenil ) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (lH-Pirazol-l-il) fenil) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [ , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (4- (4H-1,2, -Triazol-3-il) fenil) -1- (2-morfolinoetil) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; 6- (4- (??-Benzo [d] imidazol-2-il ) fenil) -1-( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -lH-imidazo [4, 5-b]pirazin-2(3H)-ona; clorhidrato de 6- ( 4- ( lH-Imidazol-2-il) fenil ) -1-( (tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil) -lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (5- (Hidroximetil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; clorhidrato de 6- (4- ( lH-Imidazol-5-il) fenil) -1-( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4-Hidroxifenil) -1- ( ( 5-oxopirrolidin-2-il ) metil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (4- (4, 5-Dimetil-lH-imidazol-2-il) fenil) -1-( ( tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6-(4-(lH-l,2,4-Triazol-5-il)fenil)-l-( ( (ls,4s)-4-metoxiciclohexil ) metil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (4- (1H-1,2, 4-Triazol-5-il) fenil) -1- ( ( (Ir, 4r) -4-metoxiciclohexil) metil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (6- (1H-1,2, 4-Triazol-3-il)piridin-3-il) -1-( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (1H-1,2, 4-Triazol-3-il) fenil )-l- (2- (2-oxopirrolidin-l-il) etil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (5- ( (dimetilamino)metil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [4, 5- b] pirazin-2 ( 3H) -ona; clorhidrato de 6- ( 4-Hidroxifenil) -1- (pirrolidin-2-ilmetil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; diclorhidrato de 6- (2-Aminobenzimidazol-5-il) -1-(ciclohexilmetil) -4-imidazolino [4 , 5-b] pirazin-2-one; 6- (2- (Dimetilamino) -??-benzo [d] imidazol-5-il) -1-( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4-Hidroxifenil) -1- (piperidin-3-ilmetil ) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; clorhidrato de 6- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- (2- (piperidin-l-il ) etil) -1H-imidazo [ , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (2- (metilamino) pirimidin-5-il) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (3-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1-( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (2- (2-metoxietilamino) -pirimidin-5-il ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (5- ( (metilamino) metil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (5-Oxopirrolidin-2-il) fenil) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [ , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (5-metil-lH-l, 2, 4-triazol-3-il ) fenil) -1- (2-( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [ , 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (lH-imidazol-2-il) fenil) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (4H-1,2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- (2-metil-2-morfolinopropil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (4H-1,2, 4-Triazol-3-il) fenil) -1- (1-morfolinopropan-2-il ) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (Pirrolidin-2-il) fenil ) -1- ( 2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (5- (aminometil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-il ) fenil) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (5- (Hidroximetil) tiofen-2-il) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il) metil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; (lr, 4r) -4- ( 6- (4-Hidroxifenil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-l-il ) ciclo-hexancarboxamida; (ls, 4s) -4- (6- (4-Hidroxifenil) -2-???-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b]pirazin-l-il) ciclohexancarboxamida; 6- (4- (5-metil-lH-l, 2, 4-triazol-3-il ) fenil) -1- (2-morfolinoetil ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; 6- (4- (5-Oxopirrolidin-3-il) fenil) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (Pirrolidin-3-il) fenil) -1- (2- ( tetrahidro-2H- piran-4-il) etil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (??-benzo [d] imidazol-5-il ) -1- ( 2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (3- (Hidroximetil) tiofen-2-il) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (5- (2-Hidroxietil) tiofen-2-il) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il) metil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil) -6- (pirimidin-5-il ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (6-Fluoropiridin-3-il) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il) metil ) -lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- ( 6-Aminopiridin-3-il ) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (5-metil-lH-imidazol-2-il) fenil) -1-( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (5-Metil-lH-l,2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- (2- (2-oxopirrolidin-l-il) etil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- ( 6- (Metilamino) pi idin-3-il ) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il) metil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (2-aminopirimidin-5-il ) -1- (ciclohexilmetil) -1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -1- ( ( (Ir, 4r) -4-metoxiciclohexil ) metil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (4-hidroxifenil ) -1- ( ( l-metilpiperidin-3- il) metil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 1- (ciclohexilmetil ) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (hidroximetil) tiofen-2-il ) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (lH-benzo [d] imidazol-6-il ) -1- (((lr,4r)-4-metoxiciclohexil ) metil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (4, 5-dimetil-lH-imidazol-2-il) fenil) -1- (2-morfolinoetil ) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -1-( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [ 4, 5-b] pirazin-2(3H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -1- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( 2-morfolino-2-oxoetil ) -lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -3-(ciclohexilmetil) -3, -dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [4, 5-b]piridin- 2 (3H) -ona; (R) -6- (4- (1H-1, 2, -triazol-3-il) fenil) -1- (1-feniletil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; (S)-6- (4- (1H-1,2, 4-triazol-3-il) fenil)-l-(l-feniletil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; (lr, 4r) -4- (6- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-l-il) ciclohexan-carboxamida ; 6- (3-Metil-4- (1H-1, 2, 4-Triazol-3-il) fenil) -1-( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -lH-imidazo [ 4 , 5-B]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (lH-imidazol-2-il) fenil) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (4- (5- (Aminometil) -1H-1, 2, -triazol-3-il ) fenil) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (??-benzo [d] imidazol-5-il ) -1- ( 2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [ , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (2-Aminopirimidin-5-il ) -1- (ciclohexilmetil) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; clorhidrato de 6- ( -Hidroxifenil ) -1- ( ( 1-metilpiperidin-2-il ) metil ) -1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2 (3H) -ona; 6- (3-Metil-4- (1H-1, 2, 4-Triazol-3-il ) fenil) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -lH-imidazo [ 4 , 5-B]pirazin- 2 (3H) -ona; 1- (Ciclohexilmetil ) -6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (6- (2-Hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -1-( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; 6- (6- (2-Hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -1- (2-( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [4, 5-b]pirazin-2 (3H) -ona 6- (4- (4H-1, 2, 4-Triazol-3-il) fenil) -1- ( 2-morfolino- 2-oxoetil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; (R) -6- (4- (4H-1, 2, 4-Triazol-3-il) fenil) -3-(ciclohexilmetil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; (R) -6- (4- (1H-1, 2, 4-Triazol-3-il ) fenil) -1- (1-feniletil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; (S) -6- (4- (4H-1, 2, 4-Triazol-3-il) fenil) -1- (1-feniletil) -lH-imidazo [4, 5-b] pirazin-2 (3H) -ona; (lr, 4r) -4- (6- (4- ( 2-Hidroxipropan-2-il ) fenil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] pirazin-l-il) ciclohexan-carboxamida; y 6- (4- (5-Metil-lH-l, 2 , 4-triazol-3-il ) fenil) -1- (2-(tetra idro-2H-piran-4-il) etil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b]pirazin-2 (3H) -ona, y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos .
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen los compuestos que tienen la siguiente fórmula (II) : y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros , tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es alquilo de Ci-s sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; -X-A-B-Y- tomados juntos forman- (R2) CH2C (0) NH-, -N(R2)C(0)CH2NH-, -N(R2)C(0)NH-, -N(R2)C=N-, o -C (R2) =CHNH-; L es un enlace directo, NH u 0; R2 es alquilo de Ci_s sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R3 y R4 son independientemente H o alquilo de Ci-s.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman-N(R2) CH2C (O)NH-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (O) CH2NH- .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (O) H- .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N(R2)C=N-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -C (R2 ) =CHNH- .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde L es un enlace directo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como piridina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido o quinolina sustituida o no sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, tal como ciclopentilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (0) NH- y R1 es arilo sustituido, tal como fenilo .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (0) NH- y R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como piridina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido o quinolina sustituida o no sustituida .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (0) NH- y R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, tal como ciclopentilo sustituido o no sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R2 es alquilo de Ci-8 sustituido, tal como-CH2C6H5.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R2 es alquilo de Ci-e no sustituido, tal como metilo no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido, tal como halo, haloalquilo o alcoxifenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, tal como ciclohexilo sustituido o no sustituido o cicloheptilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R2 es heterociclilalquilo sustituido, tal como piperidina sustituida .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R3 y R4 son H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (O) NH- y R2 es arilo no sustituido, tal como fenilo no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (0) H-, R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como piridina sustituida o no sustituida, y R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (0) H-, R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como piridina sustituida o no sustituida, R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido, y R3 y R4 son H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman - (R2) C (0) NH-, L es un enlace directo, R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como piridina sustituida o no sustituida, R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido, y R3 y R4 son H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (O) NH-, R1 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido, y R es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (0) H-, R1 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido, R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido, y R3 y R4 son H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (0) NH-, L es un enlace directo, R1 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido, R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido, y R3 y R4 son H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (0) H-, R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, L es un enlace directo y R2 es alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2) C (0) NH-, R1 es arilo sustituido o no sustituido, L es un enlace directo y R2 es alquilo de Ci-e sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) no incluyen 8 , 9-dihidro-8-oxo-9-fenil-2- ( 3-piridinil) -7H-purin-6-carboxamida, 8, 9-dihidro-8-oxo-9-fenil-2- ( 3-piridinil ) -7H-purin-6-carboxamida, 8 , 9-dihidro-8-oxo-9-fenil-2- ( 3-piridinil ) - H-purin- 6-carboxamida, 2- ( 4-cianofenil) -8-oxo-9-fenil-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida, 2- (4-nitrofenil) -8-oxo-9-fenil-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida, 9-bencil-2- (4-metoxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H- purin-6-carboxamida, 2-metil-8-oxo-9-fenil-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida, 9-bencil-9H-purin-2, 6-dicarboxamida, 9-[2, 3-bis [ (benzoiloxi)metil] ciclobutil] -2-metil-9H-Purin-6-carboxamida, 9-bencil-2-metil-9H-purin-6-carboxamida, 9- (2-hidroxietil ) -2-metil-9H-purin-6-carboxamida, 9-(2-hidroxietil) -2- ( trifluorometil) -9H-purin-6-carboxamida, 9- (2-hidroxietil) -2- (prop-l-enil ) -9H-purin-6-carboxamida, 9- (2-hidroxietil) -2-fenil-9H-purin-6-carboxamida, 9- (3-hidroxipropil ) -2-metil-9H-purin-6-carboxamida, 9- (3-hidroxipropil ) -2- (trifluorometil) -9H-purin-6-carboxamida, 2-metil-9-fenilmetil-9H-purin-6-carboxamida o 2-metil-9-P-D-ribofuranosil-9H-purin-6-carboxamida .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) no incluyen los compuestos en donde R2 es furanosido sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) no incluyen los compuestos en donde R2 es furanosido sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) no incluyen nucleósidos de ( 2 ' R) -2 ' -desoxi-2' -fluoro-2' -C-metilo.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen los compuestos que tienen la siguiente fórmula (Ha) : (Ha) y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es alquilo de Ci-e sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; R2 es alquilo de Ci-s sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R3 y R4 son independientemente H o alquilo de Ci_8.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ha) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ha) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como piridina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido o quinolina sustituida o no sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lia) son aquellos en donde R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, tal como ciclopentilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lia) son aquellos en donde R2 es alquilo de Ci_8 sustituido, tal como-CH2C6H5.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ha) son aquellos en donde R es alquilo de Ci-g no sustituido, tal como metilo no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lia) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lia) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido, tal como halo, haloalquilo o alcoxifenilo sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lia) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, tal como ciclohexilo sustituido o no sustituido o cicloheptilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ha) son aquellos en donde R2 es heterociclilalquilo sustituido, tal como piperidina sustituida .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lia) son aquellos en donde R3 y R4 son H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lia) no incluyen 8, 9-dihidro-8-oxo-9-fenil-2- (3-piridinil) -7H-Purin-6-carboxamida, 8, 9-dihidro-8-oxo-9-fenil-2- ( 3-piridinil ) -7H-Purin-6-carboxamida, 8 , 9-dihidro-8-oxo-9-fenil-2- (3-piridinil) -7H-Purin-6-carboxamida, 2- (4-cianofenil) -8-oxo-9-fenil-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida, 2- (4-nitrofenil) -8-oxo-9-fenil-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida, 9-bencil-2- (4-metoxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida, 9-fenilmetil-9H-purin-2 , 6-dicarboxamida, o 2-meti1-8-oxo-9-fenil-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lia) no incluyen los compuestos en donde R2 es furanosido sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lia) no incluyen los compuestos en donde R2 es furanosido sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lia) no incluyen nucleósidos de (2' R) -2' -desoxi-2' -fluoro-2' -C-metilo.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen los compuestos que tienen la siguiente fórmula (Ilb): (Hb) y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros , tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: —X-^^-Y— es -C (R2) =CH-NH- o -N (R2) -CH=N-; R1 es alquilo de Ci-ß sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; R2 es alquilo de Ci-s sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R3 y R4 son independientemente H o alquilo de Ci-8.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como piridina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido o quinolina sustituida o no sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, tal como ciclopentilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R2 es alquilo de Ci_8 sustituido, tal como-CH2C6H5.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R2 es alquilo de Ci-g no sustituido, tal como metilo no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido, tal como halo, haloalquilo o alcoxifenilo sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, tal como ciclohexilo sustituido o no sustituido o cicloheptilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R2 es heterociclilalquilo sustituido, tal como piperidina sustituida .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R3 y R4 son H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde —?*?GGG???-?— es -C(R2)=CH-NH- y R2 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde —X-^^^Y— es-N(R2)-CH=N- y R2 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo, y R2 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) no incluyen 9-bencil-9H-purin-2 , 6-dicarboxamida, 9- [2, 3-bis [ (benzoiloxi)metil] ciclobutil] -2-metil-9H-Purin-6-carboxamida, 9-bencil-2-metil-9H-purin-6-carboxamida, 9- (2-hidroxietil) -2-metil-9H-purin-6-carboxamida, 9- (2-hidroxietil) -2- ( trifluorometil) -9H-purin-6-carboxamida, 9- (2-hidroxietil) -2- (prop-l-enil) -9H-purin-6-carboxamida, 9- (2-hidroxietil) -2-fenil-9H-purin-6-carboxamida, 9- (3-hidroxipropil) -2-metil-9H-purin-6-carboxamida, 9- (3-hidroxipropil) -2- (trifluorometil) -9H-purin-6-carboxamida, 9-fenilmetil-9H-purin-2 , 6-dicarboxamida, 2- metil-9-fenilmetil-9H-purin-6-carboxamida o 2-metil-9- | 3-D-ribofuranosil-9H-purin-6-carboxamida .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) no incluyen los compuestos en donde R2 es ciclobutilo sustituido cuando — 'G?G? GG-?— es -N (R2) -CH=N- .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) no incluyen los compuestos en donde R2 es furanosido sustituido cuando X'^^^^Y— es -N (R2 ) -CH=N- .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) no incluyen los compuestos en donde R2 es pirimidina sustituida cuando —X'^^^Y— es -C (R2) =CH-NH- .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) no incluyen los compuestos en donde R2 es oxetano sustituido cuando —?'^^ '?— es -N ( R2 ) -CH=N- .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) no incluyen los compuestos en donde R2 es ciclopentilo sustituido o un heterociclopentilo cuando — -^^ — es -N (R2) -CH=N- .
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen los compuestos que tienen la siguiente fórmula (He) : (iic) y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; R2 es alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R3 y R4 son independientemente H o alquilo de Ci-g.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como piridina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido o quinolina sustituida o no sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, tal como ciclopentilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde R2 es alquilo de Ci_8 sustituido, tal como-CH2C6H5.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde R2 es alquilo de CI-B no sustituido, tal como metilo no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido, tal como halo, haloalquilo o alcoxifenilo sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, tal como ciclohexilo sustituido o no sustituido o cicloheptilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde R2 es heterociclilalquilo sustituido, tal como piperidina sustituida .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde R3 y R4 son H.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen los compuestos que tienen la siguiente fórmula (lid) : (lid) y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros , tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es alquilo de Ci-g sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; R2 es alquilo de Ci-ß sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R3 y R4 son independientemente H o alquilo de Ci-e.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, tal como fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como piridina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido o quinolina sustituida o no sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, tal como ciclopentilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R2 es alquilo de Ci_g sustituido, tal como-CH2C6H5.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R2 es alquilo de Ci_8 no sustituido, tal como metilo no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, tal como fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido, tal como halo, haloalquilo o alcoxifenilo sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, tal como ciclohexilo sustituido o no sustituido o cicloheptilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R2 es heterociclilalquilo sustituido, tal como piperidina sustituida .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R3 y R4 son H.
Los inhibidores de TOR cinasa representativos de la fórmula (II) incluyen los compuestos de Tabla B.
Tabla B. 9-bencil-8-oxo-2- (piridin-3-il ) -8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; N-metil-8-oxo-9-fenil-2- (piridin-3-il ) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 8-oxo-9-fenil-2- (piridin-2-il ) -8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (2-cloropiridin-3-il) -8-oxo-9-fenil-8 , 9-dihidro- 7H-purin-6-carboxamida; 2- (2-metoxipiridin-3-il) -8-oxo-9-fenil-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; N,N-dimetil-8-oxo-9-fenil-2- (piridin-3-il) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-metil-8-oxo-2- (piridin-3-il) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (4-hidroxifenil) -9- ( 2-metoxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-9-o-tolil-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (lH-indol-4-il) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (lH-indol-6-il) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-hidroxifenil) -9- ( 4-metoxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (2-hidroxipiridin-4-il) -9- (2-metoxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-clorofenil) -2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-fluorofenil) -2- (3-hidroxifenil) -8-OXO-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2, 6-difluorofenil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-cicloheptil-8-oxo-2- (piridin-3-il) -8, -dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 9- (2-metoxifenil) -8-OXO-2- (quinolin-5-il) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-ciclopentil-9- ( 2-metoxifenil ) -8-oxo-8, -dihidro- 7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-metoxifenil) -8-oxo-2- (3-( trifluorometil) fenil) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-metoxifenil) -2- ( 6-metoxipiridin-3-il) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-hidroxifenil) -8-OXO-9- (4-(trifluorometil) fenil) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-bencil-2- (3-hidroxifenil) -8-???-8, 9-dihidro-7H-purin- 6-carboxamida ; 2- (3-hidroxifenil) -8-OXO-9- (2- ( trifluorometoxi ) fenil) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2, 4-diclorofenil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-metoxifenil) -2- ( 3-nitrofenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida 2- (3-cianofenil) -8-oxo-9-fenil-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (3-fluorofenil) -2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-metoxifenil) -8-OXO-2- (2- ( trifluorometil) fenil) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (5-fluoropiridin-3-il) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- ( l-bencilpiperidin-4-il ) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 4- ( 6-carbamoil-8-oxo-2- (piridin-3-il) -7H-purin-9 (8H) -il ) piperidin-l-carboxilato de bencilo; 9-ciclohexil-2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-metoxifenil) -8-OXO-2- (3- (trifluorometoxi) fenil) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-fenil-2- (piridin-3-il) -9H-purin-6-carboxamida; 6-oxo-8-fenil-2- (piridin-3-il ) -5, 6, 7, 8-tetrahidropteridin-4-carboxamida; 6-oxo-8-fenil-2- (piridin-4-il ) -5, 6, 7, 8-tetrahidropteridin-4-carboxamida; 2- ( 3-aminofenil ) -9- ( 2-metoxifeni 1 ) -8-oxo-8 , -dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- ( 3-hidroxifenil ) -9- ( 2-metoxifenil ) -9H-purin-6-carboxamida; 9-Ciclopentil-2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-ter-Butil-2- ( 3-hidroxi-fenil ) -8-oxo-8 , 9-dihido-7H-purin-6-carboxamida; [2- (3-Hidroxifenil) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo (7-hidropurin-6-il) ] -N-metilcarbox-amida; 2-fenil-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-4-carboxamida ; carboxamida de [2- (3-Hidroxifenil) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo (7-hidropurin-6-il) ] -N, N-dimetilo; 2- ( 3-Hidroxifenilamino) -9- ( 2-metoxifenil ) -8-oxo- 8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (4-Hidroxifenilamino) -9- ( 2-metoxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (trans-4-Hidroxiciclohexil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (trans-4-Hidroxiciclohexil) -8-oxo-2- (piridin-3-il) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (trans-4-Hidroxiciclohexil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (trans-4-Hidroxiciclohexil) -8-oxo-2- (piridin-3-il) -8, -dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenilamino) -9- (2-metoxifenil) -9H-purin- 6-carboxamida ; 9-Isopropil-2- ( 3-hidroxi-fenil ) -8-oxo-8, 9-dihido-7H-purin-6-carboxamida; 4- ( 6-carbamoil-9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8 , -dihidro-7H-purin-2-il ) enzoato de metilo; 2- (2-Cloro-3-hidroxifenil) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo- 7-hidropurin-6-carboxamida; 2- (3-Cianofenil) -9- ( 2-metoxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (2-Hidroxifenilamino) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil) -9- ( 4-metoxi-2-metilfenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- ( 3-Hidroxifenil ) -8-oxo-9- (2- (trifluorometil) -fenil) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (4-Ciano-fenil) -9- ( 2-metoxi-fenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; ácido 4- [ 6-Carbamoil-9- ( 2-metoxi-fenil ) -8-OXO-8 , 9-dihidro-7H-purin-2-il ] -benzoico; 3- ( 6-carbamoil-9- (2-metoxifenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-2-il ) benzoato de metilo; ácido 3- ( 6-Carbamoil-9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-2-il ) benzoico; 2- (3-Hidroxifenil) -9- (2-isopropilfenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (lH-Indazol-6-il) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2- (4-Carbamoilfenil) -9- (2-metoxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-Etilfenil) -2- (3-hidroxifenil) -8-OXO-8, -dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2, 5-Diclorofenil) -2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2- (3-Carbamoilfenil) -9- (2-metoxifenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 9- (2, 6-Diclorofenil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2- (2-Hidroxifenil) -9- ( 2-metoxifenil ) purin-6- carboxamida; 2- (lH-Indazol-5-il) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 9- (2, 3-Diclorofenil) -2- (3-hidroxifenil) -8-OXO-7-hidropurin-6-carboxamida; 2- [4- (Hidroximetil) fenil] -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-7-hidropurin-6-carbox-amida; 2- [3- (Hidroximetil) fenil] -9- (2-metoxifenil) -8-oxo- 7-hidropurin-6-carbox-amida; 9- (2-Metoxifenil) -8-oxo-2- (piridin-4-il ) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (4-Fluoro-3-hidroxifenil) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-7-hidropurin-6-carbox-amida; 2- (2-Fluoro-3-hidroxifenil) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-7-hidropurin-6-carbox-amida; 2- [4- ( 1-Hidroxi-isopropil ) fenil] -9- (2-metoxifenil) - 8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2- [3- ( 1-Hidroxi-isopropil ) fenil] -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida ; 9- (2-Metoxifenil) -2- (2-nitrofenil) -8-oxo-7-hidropurin- 6-carboxamida; 9- (2-Metoxifenil) -2- ( 4-nitrofenil) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 9- (2-Metoxifenil) -2- (2-nitrofenil) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 9- (2, 4-Difluorofenil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 9- (2-Metoxifenil) -2-{3- [ (metilsulfonil ) amino] -fenil } -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 9- (4-Cloro-2-fluorofenil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo- 7-hidropurin-6-carboxamida; 9- (2-Clorofenil) -8-oxo-2- (3-piridil) -7-hidropurin- 6-carboxamida ; 8-0x0-2- (3-piridil) -9- [2- (trifluorometil ) fenil] -7-hidropurin-6-carboxamida; 9- (3-Cloro-2-fluorofenil) -2- (3-hidroxifenil) -8-oxo- 7-hidropurin-6-carboxamida; 9- (2-Fluoro-3-trifluorometilfenil) -2- (3-hidroxifenil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 9- (2, 3, -Trifluorofenil) -2- (3-hidroxifenil ) -8-oxo- 7-hidropurin-6-carboxamida; 2- (ÍH-Benzo [d] imidazol-6-il ) -9- ( 2-metoxifenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- [3- (Acetilamino) fenil] -9- ( 2-metoxifenil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2- (3-hidroxifenil) -8- ( 2-metoxifenil ) -6-oxo-5, 6,7,8-tetrahidropteridin-4-carbox-amida; 9- (2-Metoxifenil) -8-oxo-2-pirazol-4-il-7-hidropurin-6-carboxamida; 9- (2-Metoxifenil) -8-oxo-2-pirazol-3-il-7- hidropurin-6-carboxamida; 9- (4-Aminociclohexil) -2- ( 3-hidroxifenil) -8-oxo-7-hidropurin- 6-carboxamida ; 2- [3- (Difluorometil) fenil] -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-7-hidropurin-6-carbox-amida; 2- [5- (Difluorometil) -2-fluorofenil] -9- (2-metoxifenil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2- (??-benzo [d] imidazol-4-il ) -9- ( 2-metoxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (6-Hidroxipiridin-3-il) -8-OXO-9- (2- (trifluorometil) fenil) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (??-benzo [d] imidazol-6-il) -9- (2-fluorofenil) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-Benzimidazol-6-il-8-oxo-9- [2- ( trifluorometil) fenil] -7-hidropurin-6-carboxamida; 2- (5-Cloropiridin-3-il) -8-oxo-9- (2- (trifluorometil) fenil) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; carbamato de trans-4- ( 6-Carbamoil-9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-2-ilamino) ciclohexilo; (R) -9- (2-Metoxifenil) -8-???-2- (pirrolidin-3-ilamino) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; (S) -9- (2-Metoxifenil) -8-OXO-2- (pirrolidin-3-ilamino) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; carbamato de (cis) -4- ( 6-Carbamoil-9- (2- metoxifenil) -8-0x0-8, 9-dihidro-7H-purin-2-ilamino) -ciclohexilo; 2- ( trans-4-Hidroxiciclohexilamino) -9- (2-metoxifenil) -8-0x0-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (4-Cloropiridin-3-il) -8-0x0-9- (2- (trifluorometil) fenil) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxaraida; 2- ( cis-4-Hidroxiciclohexilamino) -9- (2-metoxifenil) -8-0x0-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (4- ( (lH-Imidazol-l-il)metil) fenilamino) -9- (2-metoxifenil) -8-0x0-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (4-Hidroxipiridin-3-il) -8-oxo-9- (2-(trifluorometil) fenil) -8, -dihidro-7H-purin-6-carboxamida; (R) -9- (2-Metoxifenil) -8-0x0-2- (pirrolidin-2-ilmetilamino) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; (S) -9- (2-Metoxifenil) -8-0x0-2- (pirrolidin-2-ilmetilamino) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (4- (lH-l,2,4-Triazol-3-il) fenil)-9- (2-metoxifenil) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2- (2-Hidroxietilamino) -9- (2-metoxifenil) -8-0x0-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-Metoxifenil) -8-oxo-2- (2- (trifluorometil) -1H-benzo [d] imidazol-6-il ) -8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3- (1H-1, 2, 4-Triazol-3-il) fenil) -9- (2-metoxifenil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida 9- (Bifenil-2-il) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-0x0-8, 9- dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (4- (1H-1, 2, 4-Triazol-3-il) fenil) -9- (2-fluorofenil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2- (4- (1H-1, 2, 4-Triazol-3-il) fenil)-9- (2-isopropilfenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-Metoxifenil) -2- (2-metil-lH-benzo [d] imidazol-6-il) -8-OXO-8, -dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3- (Hidroximetil) fenilamino) -9- (2-metoxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 2- (2- (Hidroximetil) fenilamino) -9- ( 2-metoxifenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-ter-Butilfenil) -2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil) -8-???-9- (2-fenoxifenil) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 2- (ÍH-Benzo [d] imidazol-6-il ) -9- (2-isopropilfenil) -8-0x0-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (lH-Indazol-4-il) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8, -dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (2-Hidroxipiridin-3-il) -8-oxo-9- (2- ( trifluorometil) fenil) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (lH-Imidazo[4,5-b]piridin-6-il) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (4- (lH-Imidazol-l-il) fenil) -9- (2-isopropilfenil) -8-0x0-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-Ciclohexilfenil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (4- (lH-Imidazol-2-il) fenil) -9- ( 2-isopropilfenil ) -8-0x0-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (??-Benzo [d] imidazol-l-il ) -9- (2-metoxifenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 2- (lH-Imidazo[4, 5-b] piridin-6-il ) -9- (2-isopropilfenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-Isopropilfenil) -8-OXO-2- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il ) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (lH-Imidazo[4, 5-b] piridin-6-il ) -8-oxo-9- (2-( trifluorometil) fenil) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-Metoxifenil) -2- (2- (metiltio) -1H-benzo [d] imidazol-5-il ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (lH-Indol-5-il) -9- (2-isopropilfenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (Ciclohexilmetil) -2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2, 3-Dihidro-lH-inden-l-il) -2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-8, -di idro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil) -9-isobutil-8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (trans-4-Metoxiciclohexil) -2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 9- (cis-4-Metoxiciclohexil ) -2- ( 3-hidroxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil) -8-???-9- (5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-l-il) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (4- (1H-1, 2, -Triazol-3-il) fenil) -9-ciclohexil-8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil) -9- ( lH-indol-4-il ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-Fluoro-3-metoxifenil) -2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-Fluoro-5-metoxifenil) -2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-Ciclohexil-2- ( lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-6-il ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil) -8-oxo-9- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil) -8-OXO-9- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-iUmetil) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-Ciclopentilfenil) -2- (3-hidroxifenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil) -8-OXO-9- (piperidin-4-il ) -8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-Fluoro-4-metoxifenil ) -2- ( 3-hidroxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (??-benzo [d] imidazol-6-il ) -9-ciclohexil-8-oxo- 8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-Benzimidazol-6-il-9- (trans-4-metoxiciclohexil ) -8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2- (4- (Aminometil) fenil) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil) -9- (cis-4-(metoximetil) ciclohexil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (trans-4-Aminociclohexil) -2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil) -9- (2-isobutilfenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; (R) -2- (3-Hidroxifenil) -8-oxo-9- (tetrahidrofuran-3-il) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; (S) -2- (3-Hidroxifenil) -8-oxo-9- ( tetrahidrofuran-3-il) -8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3- (Aminometil) fenil) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (4- (1H-1, 2, 3-Triazol-5-il) fenil) -9- (2-isopropilfenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (4- (1H-1, 2, 4-Triazol-3-il) fenil) -9- (cis-4-metoxiciclohexil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (??-Benzo [d] imidazol-6-il ) -9- (cis-4-metoxiciclohexil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (lH-Imidazo[4, 5-b] piridin-6-il ) -9- (cis-4- metoxiciclohexil) -8-0x0-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil) -9- ( (lr, 4r) -4- (metoximetil ) ciclohexil) -8—oxo—8, 9—dihidro—7H—purin—6— carboxamida; y 9- (2-Isopropilfenil) -2- (4- ( 5-metil-4H-l , 2, 4-triazol-3-il) fenil) -8-0x0-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida, y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos .
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen los compuestos que tienen la siguiente fórmula (III) : (III) y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es alquilo de Ci_e sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; R2 es H, alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, o R3 y R4, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido; o R2 y uno de R3 y R4, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heterociclilo sustituido o no sustituido, en donde en ciertas modalidades, los inhibidores de TOR cinasa no incluyen los compuestos descritos en lo siguiente, es decir: ( 4-hidroxifenil ) -4- ( 3-metoxibencil ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (4- (ÍH-I, 2, -triazol-5-il) fenil) -3- (ciclohexilmetil) -3, 4- dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; o, (R) -6- (4- (1H-1, 2, 4-triazol-5-il) fenil) -3- (ciclohexilmetil) - 3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (III), R1 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. En una modalidad, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, benzimidazolilo, indolilo, indazolilo, lH-pirrolo [ 2 , 3-b] piridilo, lH-imidazo [ 4 , 5-b]piridilo, lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2 ( 3H) -onilo, 3H-imidazo [ 4 , 5-b] piridilo, o pirazolilo, cada uno se sustituye opcionalmente . En algunas modalidades, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-e sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo) , heterociclilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, triazolilo o pirazolilo sustituido o no sustituido) , halógeno (por ejemplo, flúor) , aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroxipropilo) , e hidroxi . En otras modalidades, R1 es piridilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-g sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, triazolilo sustituido o no sustituido) , halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo, -0R, y -NR2, en donde cada uno de R es independientemente H, o a alquilo de C1- 4 sustituido o no sustituido. En aún otras modalidades, R1 es lH-pirrolo [2 , 3-b] piridilo o benzimidazolilo, cada uno se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido, y -NR2, en donde cada uno de R es independientemente H, o a alquilo de Ci_4 sustituido o no sustituido.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (III) , R1 es en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo) ; R' es en cada caso independientemente un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido, halógeno (por ejemplo, flúor), ciano, -0R, o -NR2 m es 0-3; y n es 0-3. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica que cualquiera de los sustituyentes R' puede unirse a cualquier átomo adecuado de cualquiera de los anillos en el sistema de anillo fusionado. También se entenderá por aquellos expertos en la técnica que el enlace que conecta a R1 (designado por la linea ondulada bisectriz) puede unirse a cualquiera de los átomos en cualquiera de los anillos en el sistema de anillo fusionado .
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (III) , R1 es en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de Ci_4 sustituido o no sustituido; R' es en cada caso independientemente un alquilo de Ci_4 sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -0R, o -NR2; m es 0-3; y n es 0-3.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (III), R2 es H, alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilo de Cl-4-heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilo de Cl-4-arilo sustituido o no sustituido, o alquilo de Cl-4-cicloalquilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R2 es H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, (alquilo de Ci-4) -fenilo, (alquilo de C1-4 ) -ciclopropilo, (alquilo de Ci_4) -ciclobutilo, (alquilo de Ci-4) -ciclopentilo, (alquilo de Ci_4) -ciclohexilo, (alquilo de C1-4) -pirrolidilo, (alquilo de C1-4) -piperidilo, (alquilo de C1-4) -piperazinilo, (alquilo de C1-4 ) -morfolinilo, (alquilo de C1-4) -tetrahidrofuranilo, o (alquilo de C1-4) -tetrahidropiranilo, cada uno se sustituye opcionalmente .
En otras modalidades, R2 es H, alquilo de Ci_4, (alquilo de C1-4) (OR) , *-Cf_ At * S t 0 '°^~R en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo) ; R' es en cada caso independientemente H, -OR, ciano, o un alquilo de Ci_ sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); y p es 0-3.
En algunas modalidades, R2 es H, alquilo de Ci-4/ (alquilo de C1-4) (OR) , en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de C]_2 sustituido o no sustituido; R' es en cada caso independientemente H, -0R, ciano, o un alquilo de C1-2 sustituido o no sustituido; y p es 0-1.
En algunas modalidades adicionales de los compuestos de la fórmula (III) , R2 y uno de R3 y R4 junto con los átomos a los cuales están unidos de un heterociclilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, en algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (III) es en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de Ci_4 sustituido o no sustituido; R" es H, OR, o un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido; y R1 es como se define en la presente.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (III), R3 y R4 ambos son H. En otras, uno de R3 y R4 es H y el otro es diferente de H. Y en otros, uno de R3 y R4 es alquilo de C1-4 (por ejemplo, metilo) y el otro es H. Y en otros, ambos de R3 y R4 son alquilo de Ci_4 (por ejemplo, metilo) .
En algunas modalidades descritas en lo anterior, R1 es arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, benzimidazolilo, indolilo, indazolilo, 1H-pirrolo [2, 3-b] piridilo, lH-imidazo [4 , 5-b] piridilo, 1H-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2 ( 3H) -onilo, 3H-imidazo [4 , 5-b] piridilo, o pirazolilo, cada uno se sustituye opcionalmente . En algunas modalidades, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo e hidroxi . En otras, R1 es piridilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de ciano, alquilo de Ci-ß sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, hidroxialquilo, halógeno, aminocarbonilo, -OR, y -NR2, en donde cada uno de R es independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido. En otras, R1 es lH-pirrolo [ 2 , 3-b] piridilo o benzimidazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci_e sustituido o no sustituido, y -NR2, en donde R es independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (III) tiene un grupo R1 que se establece en la presente y un grupo R2 que se establece en la presente.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (III), el compuesto en una concentración de 10 µ? inhibe al mTOR, ADN-PK, o PI3K o una combinación de los mismos, por al menos alrededor de 50%. Los compuestos de la fórmula (III) pueden mostrarse para ser inhibidores de las cinasas anteriores en cualquier sistema de ensayo adecuado.
Los inhibidores de TOR cinasa representativos de la fórmula (III) incluyen los compuestos de Tabla C.
Tabla C. 6- (lH-pirrolo[2, 3-b] piridin-3-il ) -4- ( 2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (4-metil-6- ( 1H-1 , 2 , 4 -triazol-3-il ) piridin-3-il ) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -3, -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3- il) fenil) -4- ( ( trans-4-metoxiciclohexil ) metil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( ( trans-4-metoxiciclohexil ) metil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4-( ( trans-4-metoxiciclohexil)metil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( ( trans-4-hidroxiciclohexil ) metil ) -3,4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- ( (cis-4-metoxiciclohexil)metil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- ( ( rans-4-hidroxiciclohexil ) metil) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, -triazol-3-il)piridin-3-il) -4- ( trans-4-hidroxiciclohexil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- ( (cis-4-hidroxiciclohexil ) metil ) -3 , 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( trans-4-metoxiciclohexil ) -3, 4-dihidropirazino- [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- ( trans-4-metoxiciclohexil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- (trans- 4-hidroxiciclohexil) -3, -dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( ( trans-4-hidroxiciclohexil)metil) -3,4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- ( trans-4-metoxiciclohexil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- (2-metoxietil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4-isopropil-3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( rans-4-hidroxiciclohexil ) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( rans-4-metoxiciclohexil) -3, 4-dihidropirazino-[2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, -triazol-3-il) fenil) -4- ( 2-metoxietil ) -3, -dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin- 2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4-etil- 3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( trans-4-hidroxiciclohexil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4-isopropil-3, 4-dihidropirazino[2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4-etil-6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (3-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (3-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( trans-4-metoxiciclohexil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (3-fluoro-2-metil-4- (1H-1,2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( trans-4-metoxiciclohexil ) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 4- (2-metoxietil) -6- (4-metil-6- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -3, 4 -dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona 6- (3- (1H-1,2, 4-triazol-5-il) fenil)-4- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 5- (8- (2-metoxietil) -6-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahidropirazino [2, 3-b] pirazin-2-il ) -4-metilpicolinamida; 3- (6-OXO-8- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidropirazino [2, 3-b] pirazin-2-il ) benzamida; 3- (6-OXO-8- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidropirazino [2, 3-b] pirazin-2-i1 ) benzonitrilo; 5- (8- ( trans-4-metoxiciclohexi1 ) -6-oxo-5, 6,7,8-tetrahidropirazino [2, 3-b] pirazin-2-il ) -4-metilpicolinamida; 6- (lH-imidazo[4, 5-b] piridin-6-il ) -4- ( 2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) -3, 4-dihidropirazino [ 2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (lH-indazol-6-il) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 4- ( (IR, 3S) -3-metoxiciclopentil) -6- (2-metil-6- (4H-l,2,4-triazol-3-il) piridin-3-il ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4- ( (IR, 3R) -3-metoxiciclopentil) -6- (2-metil-6- (4H- 1,2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4- ( (IR, 3R) -3-metoxiciclopentil) -6- (2-metil-6- (4H-1,2, 4-triazol-3-il ) piridin-3-il ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 4- ( (1S, 3S) -3-metoxiciclopentil) -6- (2-metil-6- (4H-1,2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -3, -dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 4-etil-6- (2-metil-6- (4H-1, 2, -triazol-3-il) piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (lH-indol-6-il) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (lH-indol-5-il) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3, 4-dihidro irazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 4- ( ( ( IR, 3S ) -3-metoxiciclopentil) metil ) -6- ( 2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 4- ( ( (1S, 3R) -3-metoxiciclopentil) metil) -6- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (3-fluoro-2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (3-fluoro-2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- (2-metoxietil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 3, 3-dimetil-6- (4-metil-6- ( 4H-1 , 2 , 4-triazol-3- il)piridin-3-il) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3, 4-dihidropirazino[2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il ) -4-( (IR, 3S) -3-metoxiciclopentil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il ) -4-( (1S, 3R) -3-metoxiciclopentil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il ) -4-( ( (1S, 3S) -3-metoxiciclopentil ) metil ) -3, -dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -4-( ( ( IR, 3R) -3-metoxiciclopentil ) metil ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -4- ( (1S, 3S) -3-metoxiciclopentil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2(lH)-ona; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il ) -4-( (IR, 3R) -3-metoxiciclopentil) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -4- ( ( (IR, 3S) -3-metoxiciclopentil)metil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il ) -4- ( ( ( 1S, 3R) -3-metoxiciclopentil ) metil) -3 , -dihidropirazino [2,3- b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (3-fluoro-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- (2-metoxietil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (3-fluoro-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- (2-( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, -dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7' - (2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -V -( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -1' H-espiro [ciclopentane-1,2' -pirazino [2, 3-b] pirazin] -3' (4?) -ona; 7' - (2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1' - ( (tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil) -l'H-espiro [ciclobutan-1, 2' -pirazino[2,3-b]pirazin]-3' (4'H) -ona; 4- (ciclopropilmetil) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7' - (2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -l'H-espiro [ciclopentane-1 , 2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3' ( ?) -ona; 7' - (2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -rH-espiro [ciclobutan-1, 2' -pirazino [2, 3-b] pirazin] -3' (4' H) -ona; 7' - (2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -rH-espiro [ciclopropane-1, 2' -pirazino [2 , 3-b] irazin] -3' (4 ' H) -ona; (R) -6- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( (tetrahidrofuran-2-il)metil) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; (S) -6- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( (tetrahidrofuran-2-il)metil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3- b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (lH-indazol-5-il) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 4- (6-OXO-8- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidropirazino [2, 3-b] pirazin-2-il ) benzamida; 4- (2-metoxietil) -3, 3-dimetil-6- (2-metil-4- (4H-1,2, 4-triazol-3-il) fenil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4-etil-3, 3-dimetil-6- (2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (2-metil-4- (4H-1, 2, -triazol-3-il) fenil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 3, 3-dimetil-6- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3,4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; (R) -6- (6- (l-hidroxietil)piridin-3-il) -4- (2-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 3, 3-dimetil-6- (2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) -4-metilpiridin-3-il ) -4- ( trans-4-metoxiciclohexil ) -3, -dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) -4-metilpiridin-3-il ) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 3, 3-dimetil-6- (2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il)fenil)-3, 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 3, 3-dimetil-6- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, -dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) -2-metilpiridin-3-il ) -4-( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) -2-metilpiridin-3-il ) -4-( trar¡s-4-metoxiciclohexil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; (S) -6- (6- (l-hidroxietil)piridin-3-il) -4- (2-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) -3, -dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona 3, 3-dimetil-6- (2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) -3, 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -3,3-dimetil-4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) -3, 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -4- ( trans-4-metoxiciclohexil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -4- ( ( trans- -metoxiciclohexil)metil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4- ( trans-4-metoxiciclohexil) -6- (2-metil-6- (4H-1,2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4- ( trans- -metoxiciclohexil ) -6- (2-metil-6- (4H-l,2,4-triazol-3-il) piridin-3-il ) -3 , -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(lH) ona ; 4- (2-metoxietil) -6- (2-metil-6- (4H-1, 2, -triazol-3-il ) piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona 9- (6- (4H-l,2,4-triazol-3-il) -3-piridil) -6r 11,4a-trihidromorfolino [4 , 3-e] pirazino [2, 3-b] pirazin-5-ona; 6- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il ) piridin-3-il ) -4- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -3, -dihidropirazino [ , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 5- (8- ( ( cis-4-metoxiciclohexil) -6-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahidropirazino [2,3-b]pirazin-2-il) -6-metilpicolino-nitrilo 6- (6- (4H-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, -dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 9- (4-(4H-l,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil) -3- (2-metoxiacetil) -6, 11, 4a-trihidropiperazino [1, 2-e] pirazino [2 , 3-b] pirazin-5-ona; 9- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil ) -6, 11, 4a-trihidropiperazino [1, 2-e] pirazino [2, 3-b] pirazin-5-ona; 9- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil ) -3- (2-metoxietil) -6,11, 4a-trihidropiperazino [1, 2-e] pirazino [2, 3-b] pirazin-5-ona; 4- (ciclopentilmetil) -6- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il ) -3, -dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 9- (6- (4H-1, 2, -triazol-3-il) -2-metil-3-piridil) -6, 11, 4a-trihidromorfolino [4, 3-e]pirazino [2, 3-b] pirazin-5-ona; 4- ( trans-4-hidroxiciclohexil) -6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 4- ( rans-4-hidroxiciclohexil ) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il ) pi idin-3-il ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -4- ( (tetrahidrofuran-3-il)metil) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pi azin-2 (1H) -ona; 4- (ciclopentilmetil) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il)-4- neopentil-3, -dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il ) -4-isobutil-3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 3-metil-6- (2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -4-(piperidin-4-il) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- ( 6- ( 2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il ) -4- (2-( tetrahidro-2H-piran-3-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 8- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil ) (3aS,2R) -2-metoxi-5, 10, 3a-trihidropirazino [2 , 3-b] pirrolidino [1,2-e] pirazin-4-ona; 8- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il ) -2-metilfenil ) (2R,3aR)- 2-metoxi-5, 10, 3a-trihidropirazino [2 , 3-b] pirrolidino [ 1 , 2-e] pirazin-4-ona; 8- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil ) (2S, 3aR) -2-metoxi-5, 10, 3a-trihidropirazino [2 , 3-b] pirrolidino [1,2-e] pirazin-4-ona; 8- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil) (2S, 3aS) -2-metoxi-5, 10, 3a-trihidropirazino [2, 3-b] pirrolidino [1,2-e ] pirazin-4-ona; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il ) -4- (3-metoxipropil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; (S) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4-( (tetrahidrofuran-2-il)metil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; (R) -6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il ) -4-( (tetrahidrofuran-2-il)metil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il ) piridin-3-il) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 9- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil ) -3-metil-6,11, 4a-trihidropiperazino [ 1, 2-e] pirazino [2 , 3-b] pirazin-5-ona; 9- (4- (4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil)-6, 11, 4a-trihidromorfolino [4,3-e]pirazino[2, 3-b] pirazin-5-ona; 9- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil) -6, 11, 4a-trihidropiperidino [ 1 , 2-e ] pirazino [2 , 3-b] pirazin-5-ona ; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -4- ( trans-4-metoxiciclohexil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -4- ( trans-4-metoxiciclohexil ) -3 , 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -4- (2-morfolinoetil ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il)-4-fenetil- 3, 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -4-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4- (ciclohexilmetil) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il ) -4- ( ( trans-4-metoxiciclohexil) metil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -4- ( ( trans- 4-metoxiciclohexil ) metil ) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; (R) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -4-( tetrahidrofuran-3-il ) -3, -dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2(lH)-ona; (S) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4-( tetrahidrofuran-3-il ) -3, -dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -4-fenil-3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; (S) -6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -3-metil-4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 9- [ 6- ( 1-hidroxi-isopropil ) -3-piridil] -6,11,4a-trihidromorfolino [4, 3-e]pirazino[2, 3-b] pirazin-5-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il ) -4-( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il ) -4- (2-metoxietil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (2-amino-7-metil-lH-benzo [d] imidazol-5-il ) -4- ( 3-(tri luorometil) bencil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -4- (3-( trifluorometil) bencil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 9- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil ) -6, 11, 4a-trihidromorfolino [4,3-ejpirazino [2, 3-b] pirazin-5-ona; 6- (4-metil-2- (metilamino) -lH-benzo [d] imidazol-6-il) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 8- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil ) -5, 10, 3a-trihidropirazino [2, 3-b] pirrolidino [1, 2-e] pirazin-4-ona; 6- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4-etil-3, 4-dihidropirazino[2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3- b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil)-4- (2-metoxietil) -3, 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil)-4- (3-( trifluorometil) bencil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (4-metil-lH-benzo [d] imidazol-6-il ) -4- (2-( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona ; y 6- (4- (1H-1,2, -triazol-5-il) fenil) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona, y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos .
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen los compuestos que tienen la siguiente fórmula (IV): (IV) y sales, clatratos, solvatos , estereoisomeros , tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es alquilo de Ci-s sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; R2 es H, alquilo de Ci_s sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido; R3 es H, o un alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido, en donde en ciertas modalidades, los inhibidores de TOR cinasa no incluyen 7- ( 4-hidroxifenil ) -1- ( 3-metoxibencil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona, descritos en lo siguiente : En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (IV), R1 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, benzimidazolilo, 1H-pirrólo [2, 3-b] piridilo, indazolilo, indolilo, lH-imidazo [ , 5-b]piridilo, lH-imidazo [4, 5-b] piridin-2 (3H) -onilo, 3H-imidazo [ 4 , 5-b] piridilo, o pirazolilo, cada uno se sustituye opcionalmente . En algunas modalidades, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-s sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), heterociclilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un triazolilo o pirazolilo sustituido o no sustituido) , aminocarbonilo, halógeno (por ejemplo, flúor) , ciano, hidroxialquilo y hidroxi . En otras modalidades, R1 es piridilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci_g sustituido o no sustituido (por ejemplo, metil) , heterociclilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un triazolilo sustituido o no sustituido) , halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroxipropilo) , -0R, y -NR2, en donde cada uno de R es independientemente H, o un alquilo de Ci_4 sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, R1 es lH-pirrolo [ 2 , 3-bjpiridilo o benzimidazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido, y -NR2/ en donde R es independientemente H, o un alquilo de C1- sustituido o no sustituido.
En algunas modalidades, R1 es en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo) ; R' es en cada caso independientemente un alquilo de C1- sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, fluoro) , ciano, -0R, o -NR2; m es 0-3; y n es 0-3. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica que cualquiera de los sustituyentes R' puede unirse a cualquier átomo adecuado de cualquiera de los anillos en el sistema de anillo fusionado.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (IV) , R1 es en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de Ci_4 sustituido o no sustituido; R' es en cada caso independientemente un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -OR o -NR2; m es 0-3; y n es 0-3.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (IV), R2 es H, alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilo de C1-4 -heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilo de C1-4 -arilo sustituido o no sustituido, o alquilo de C1-4 -cicloalquilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R2 es H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, (alquilo de Ci_ ) -fenilo, (alquilo de C1-4) -ciclopropilo, (alquilo de C1-4) -ciclobutilo, (alquilo de C1-4) -ciclopentilo, (alquilo de Ci_4) -ciclohexilo, (alquilo de C1-4) -pirrolidilo, (alquilo de C1-4 ) -piperidilo, (alquilo de C1-4) -piperazinilo, (alquilo de C1-4) -morfolinilo, (alquilo de C1-4) -tetrahidrofuranilo, o (alquilo de C1-4)-tetrahidropiranilo, cada uno se sustituye opcionalmente .
En otras modalidades, R2 es H, alquilo de C1-4, (alquilo de C1-4) (OR) , en donde R es en cada caso independientemente H, un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo metilo) ; R' es en cada caso independientemente H, -OR, ciano o un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo metilo); y p es 0-3.
En otras modalidades de los compuestos de la fórmula (IV), R2 es H, alquilo de C1-4 , (alquilo de C1-4 ) (OR) , en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de Ci_2 sustituido o no sustituido; R' es en cada caso independientemente H, -OR, ciano, o un alquilo de C1-2 sustituido o no sustituido; y p es 0-1.
En otras modalidades de los compuestos de la fórmula (IV) , R3 es H.
En algunas modalidades descritas en la presente, R1 es arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, benzimidazolilo, IH-pirrolo [2 , 3-b] piridilo, indazolilo, indolilo, lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridina, piridilo, lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 (3H) -onilo, 3H-imidazo [ 4 , 5-b]piridilo, o pirazolilo, cada uno se sustituye opcionalmente . En algunas modalidades, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-e sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, aminocarbonilo, halógeno, ciano, hidroxialquilo e hidroxi. En otras, R1 es piridilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci_8 alquilo, heterociclilo sustituido o no sustituido, halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo, -0R, y -NR2, en donde cada uno de R es independientemente H, o un alquilo de Ci-4 sustituido o no sustituido. Y en otros, R1 es lH-pirrolo [2 , 3-b] piridilo o benzimidazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-g sustituido o no sustituido, y -NR2, en donde R es independientemente H, o a alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (IV) tienen un grupo R1 que se establece en la presente y un grupo R2 que se establece en la presente.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (IV), el compuesto en una concentración de 10 µ? inhibidores mTOR, ADN-PK, PI3K, o una combinación de los mismos al menos alrededor de 50%. Los compuestos de la fórmula (IV) pueden mostrarse para ser inhibidores de las cinasas anteriores en cualquier sistema de ensayo adecuado.
Los inhibidores de TOR cinasa representativos de la fórmula (IV) incluyen los compuestos de Tabla D.
Tabla D. 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, -triazol-3-il) fenil) -1- ( ('trans-4-metoxiciclohexil)metil) -3, 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1- (cis-4-metoxiciclohexil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (lH-pirrolo[2, 3-b] piridin-3-il ) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( (cis-4-metoxiciclohexil) metil) -3, -dihidropir zino [ 2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; l-etil-7- (lH-pirrolo[3, 2-b] piridin-5-il) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il) -l-( ( (cis-4-metoxiciclohexil ) metil ) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (lH-benzo [d] imidazol-4-il ) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1-( ( trans-4-metoxiciclohexil ) metil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3- b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1-( (trans-4-hidroxiciclohexil)metil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1- (cis-4-hidroxiciclohexil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il ) fenil ) -1- ( trans -4 -hidroxiciclohexil ) -3,4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (1H-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1- (2-metoxietil) -3 , 4 -dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (6- (1H-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1-etil-3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il ) fenil ) -1- ( (cis-4 -hidroxiciclohexi1 ) metil ) -3 , 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (lH-indol-4-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- (lH-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( (,traiis-4-hidroxiciclohexil)metil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6-(lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-l-( ( (cis 4-hidroxiciclohexil ) metil ) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin 2 (lH)-ona; 7- (6- (1H-1, 2, -triazol-3-il)piridin-3-il) -1- ( trans 4-hidroxiciclohexil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) ona; 7- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1- ( trans 4-metoxiciclohexil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (6- (lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1-isopropil-3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( trans-4-metoxiciclohexil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( trans-4-hidroxiciclohexil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( 2-metoxietil ) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin 2 (1H) -ona; l-etil-7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (2-hidroxipiridin-4-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; l-isopropil-7- (4-metil-6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 5- (8-isopropil-7-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahidropirazino- [2,3-b]pirazin-2-il) -4-metilpicolinamida ; 7- (lH-indazol-4-il) -1- (2- (tetra idro-2H-piran-4-il)etil)-3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (2-aminopirimidin-5-il ) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (2-aminopiridin-4-il ) -1- ( 2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (6- (metilamino) piridin-3-il ) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (6-hidroxipiridin-3-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (4- (lH-pirazol-3-il) fenil) -1- (2-metoxietil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (piridin-3-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (lH-indazol-4-il) -1- (2-metoxietil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (lH-indazol-6-il) -1- (2-metoxietil) -3, 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (pirimidin-5-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4- il) etil) -3, -dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- ( 6-metoxipiridin-3-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 1- (2-metoxietil) -7- (lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-5-il) -3 , 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; l-etil-7- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il ) -3,4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; l-etil-7- ( lH-indazol-4-il ) -3, -dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (piridin-4-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, -dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- ( 6-aminopiridin-3-il ) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; l-metil-7- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 1-óxido de 2- (2-hidroxipropan-2-il) -5- (8- ( trans-4-metoxiciclohexil ) -7-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahidropirazino [2,3-b] pirazin-2-il) piridina; 4-metil-5- (7-oxo-8- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -5, 6,7, 8-tetrahidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2-il) picolinamida; 5- (8- ( ( ( cis - -metoxiciclohexi1 ) metil) -7-oxo-5,6,7, 8-tetrahidropirazino [2, 3-b] pirazin-2-il ) -4-metilpicolinamida; 7- (lH-pirazol-4-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran- - il) etil) -3, -dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 1- ( trans-4-metoxiciclohexil) -7- (4-metil-6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 3- ( (7- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -2-OXO-3, -dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-1 (2H) -il ) metil ) benzonitrilo; 1- ( ( trans-4-metoxiciclohexil)metil) -7- (4-metil-6-(1H-1, 2, -triazol-3-il) piridin-3-il ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 3- (7-OXO-8- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2-il) benzamida; 5- (8- ( ( trans-4-metoxiciclohexi1 ) metil ) -7-oxo-5, 6,7, 8-tetrahidropirazino [2, 3-b] pirazin-2-il ) -4-metilpicolinamida; 3- ( (7- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -2-oxo-3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-1 (2H) -il ) metil ) benzonitrilo; 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -1- ( ( IR, 3R) -3-metoxiciclopentil ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- ( 6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il ) -1- ( (1S, 3R) -3-metoxiciclopentil) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -1- ( (1S, 3S) -3-metoxiciclopentil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) iridin-3-il) -1-( (IR, 3S) -3-metoxiciclopentil) -3, -dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (lH-indazol-6-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il ) piridin-3-il ) -1- (2-morfolinoetil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 1- ( trans-4-hidroxiciclohexil) -7- (2-metil-6- (4H-l,2,4-triazol-3-il) piridin-3-il ) -3, -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- ( trans-4-hidroxiciclohexi1 ) -7- (2-metil-6- (4H-1,2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -3, -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -1- (2-morfolinoetil ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pi azin-2(lH) -ona; l-isopropil-7- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (lH-imidazo[4, 5-b] piridin-6-il ) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 1- ( ( cis-4-metoxiciclohexil) metil ) -7- (2-metil-6- ( 1H-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2, 3- b] pirazin-2 ( 1H) -ona 1- ( trans-4 -hidroxiciclohexil ) -7- (6- (2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 1- ( ( cis-4-hidroxiciclohexil) -7- ( 6- ( 2-hidroxipropan- 2-il)piridin-3-il)-3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(lH)-ona; 4- (7-OXO-8- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidropirazino [2, 3-b] pirazin-2-il ) benzamida; 7- (lH-indazol-5-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il ) -1- ( 2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (2-metil-6- (4H-1, 2, -triazol-3-il) piridin-3-il) - 1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3, -dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 1- ( (1S, 3R) -3-metoxiciclopentil) -7- (2-metil-6- (4H-l,2,4-triazol-3-il) piridin-3-il ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- ( (IR, 3R) -3-metoxiciclopentil) -7- (2-metil-6- (4H-l,2,4-triazol-3-il) piridin-3-il ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- ( (IR, 3S) -3-metoxiciclopentil) -7- (2-metil-6- (4H-1,2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino- [2, 3- b] irazin-2 ( 1H) -ona; 1- ( (1S, 3S) -3-metoxiciclopentil) -7- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3, -dihidropirazino- [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (lH-indol-5-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; l-etil-7- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridin- 3-il ) -3 , 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (lH-indol-6-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -1- ( trans- -metoxiciclohexil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -1-( tetrahidro-2H-piran-4-il) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 1- ( ( trarjs-4-metoxiciclohexil ) metil ) -7- (2-metil-6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1- ( ( trans- 4-metoxiciclohexil) metil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 1- (2-metoxietil) -7- (4-metil-2- (metilamino) -1H-benzo [d] imidazol-6-il ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2(lH)-ona; 7- (7-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [d] imidazol-5-il) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il ) fenil) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- (2-metoxietil) -7- (4-metil-6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il ) piridin-3-il ) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; l-bencil-7- (2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -3, 4 -dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (3-fluoro-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- (2-metoxietil) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (3-fluoro-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- (2-( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (3-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( 2-metoxietil ) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (lH)-ona; 1- ( trans-4-metoxiciclohexil ) -7- ( 2-metil-6- ( 4H-1,2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -1- ( trans-4-metoxiciclohexil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pi azin-2 ( 1H) -ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3,4- dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (3-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 1- (2-metoxietil) -7- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il ) piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il ) -1- ( ( trans-4-metoxiciclohexil ) metil ) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2(lH)-ona; 1- (ciclopentilmetil) -7- ( 6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -1- (2-metoxietil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; (S) -7- (6- (l-hidroxietil)piridin-3-il) -1- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; (R)-7- (6- (l-hidroxietil)piridin-3-il) -1- (2-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) - 1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona ; 7- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -1- (4-( trifluorometil) bencil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il)-l-(3-(trifluorometil) bencil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -1- (3-metoxipropil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (4-metil-6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, -dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -1- (2-metoxietil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (4-metil-2- (metilamino) -??-benzo [d] imidazol-6-il) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3, 4-dihidropirazino- [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (2-amino-4-metil-lH-benzo [d] imidazol-6-il ) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b ] pirazin-2 ( 1H) -ona ; 7- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il ) piridin-3-il ) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; (R) -7- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il ) -3-metil-1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; (S) -7- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -3-metil-1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -3,3-dimetil-1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (2-amino-4-metil-lH-benzo [d] imidazol-6-il ) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino[2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (2-metil-4- (1H-1, 2, -triazol-3-il) fenil) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (4- (1H-1, 2, 4-triazol-5-il) fenil) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- (l-hidroxipropan-2-il) -7- (2-metil-6- (1H-1, 2, -triazol-3-il) piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2(lH)-ona; y 1- (2-hidroxietil) -7- (2-metil-6- ( 1H-1, 2, 4-triazol-3- il) piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] irazin-2 ( 1H) -ona, y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos . 5.3 MÉTODOS PARA HACER INHIBIDORES DE TOR CINASA Los inhibidores de TOR cinasa pueden obtenerse mediante la metodología sintética estándar bien conocida, véase por ejemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a edición, 1992. Los materiales de partida útiles para preparar los compuestos de la fórmula (III) e intermediarios de los mismos, se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse a partir de materiales comercialmente disponibles que utilizan métodos y reactivos sintéticos conocidos.
Métodos particulares para preparar los compuestos de la fórmula (I) se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 7,981,896, emitida el 19 de julio de 2011, incorporada para referencia en la presente en su totalidad. Métodos particulares para preparar los compuestos de la fórmula (II) se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 7,968.556, emitida el 28 de junio de 2011, incorporada para referencia en la presente en su totalidad. Métodos particulares para preparar los compuestos de la fórmula (III9 y (IV) se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 8,110,578, emitida el 7 de febrero de 2012, y la Publicación de los Estados Unidos No. 2011/0137028, presentada el 25 de octubre de 2010, incorporadas para referencia en la presente en su totalidad. 5.4 MÉTODOS DE USO Se proporcionan en la presente métodos para tratar o prevenir el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa y una cantidad efectiva de erlotinib o un análogo de citidina a un paciente que tiene cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. En ciertas modalidades, el análogo de citidina es azacitidina oral. En ciertas modalidades, el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado es carcinoma de pulmón de células no pequeñas, La Fase IIIB de cáncer de pulmón de células no pequeñas o la Fase IV de cáncer de pulmón de células no pequeñas. En ciertas modalidades, el paciente ha fallado en al menos una linea de terapia estándar. En una modalidad, la terapia estándar es quimioterapia o tratamiento con un inhibidor EGFR, por ejemplo, erlotinib. En una modalidad, el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado es resistente al inhibidor EGFR, por ejemplo, resistente a erlotinib. En una de tales modalidades, el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado se caracteriza por una mutación resistente al inhibidor EGFR, por ejemplo, mutación T790 EGFR. En otra modalidad, el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado tiene una mutación activadora EGFR, por ejemplo, mutación L858R EGFR. En algunas modalidades, los métodos además comprenden detectar el cáncer de pulmón de células no pequeñas del paciente para una mutación resistente a inhibidor EGFR, por ejemplo, una mutación resistente a erlotinib. En otra, los métodos además comprenden detectar el cáncer de pulmón de células no pequeñas del paciente para una mutación activadora EGFR.
También se proporcionan métodos para predecir la eficacia terapéutica de tratamiento de un paciente que tiene cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con un inhibidor de TOR cinasa en combinación con erlotinib o un análogo de citidina, que comprende obtener una muestra biológica del cáncer del paciente, y detectar el cáncer del paciente para la presencia de una mutación EGFR, en donde la presencia de una mutación es predictiva de la eficacia terapéutica de tratamiento con el inhibidor de TOR cinasa en combinación con erlotinib o un análogo de citidina. En una de tales modalidades, la mutación es una mutación activadora. En otra, la mutación resulta en resistencia al inhibidor EGFR. Como se conoce bien en la técnica, la detección para mutación EGFR puede realizarse, por ejemplo, por una secuenciación génica de EGFR.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para lograr un Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (por ejemplo, RECIST 1.1) de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con una cantidad efectiva de erlotinib o un análogo de citidina a un paciente que tiene el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. En ciertas modalidades, el análogo de citidina es azacitidina oral.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para incrementar la supervivencia sin avance del tumor de un paciente que tiene el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con una cantidad efectiva de erlotinib o un análogo de citidina al paciente. En ciertas modalidades, el análogo de citidina es azacitidina oral.
En una modalidad, se proporcionan en la presente métodos para prevenir o retrasar los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (por ejemplo, RECIST 1.1) del avance de enfermedad en un paciente, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con una cantidad efectiva de erlotinib o un análogo de citidina a un paciente que tiene el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. En ciertas modalidades, el análogo de citidina es azacitidina oral. En una modalidad, la prevención o retraso del avance de enfermedad se caracteriza o logra por un cambio en el tamaño global de las lesiones objetivo, por ejemplo, entre -30% y +20% comparado con el pre-tratamiento . En otra modalidad, el cambio en tamaño de las lesiones objetivo es una reducción en el tamaño global de más de 30%, por ejemplo, más de 50% de reducción en el tamaño de lesión objetivo comparado con el pre-tratamiento. En otra, la prevención se caracteriza o logra por una reducción en tamaño o un retraso en el avance de lesiones no objetivo comparado con el pre-tratamiento. En una modalidad, la prevención se logra o caracteriza por una reducción en el número de lesiones objetivo comparado con el pre-tratamiento. En otra, la prevención se logra o caracteriza por una reducción en el número o calidad de lesiones no objetivo comparado con el pre-tratamiento. En una modalidad, la prevención se logra o caracteriza por la ausencia o desaparición de lesiones objetivo comparada con el pre-tratamiento. En otra, la prevención se logra o caracteriza por la ausencia o desaparición de lesiones no objetivo comparada con el pre-tratamiento. En otra modalidad, la prevención se logra o caracteriza por la prevención de nuevas lesiones comparada con el pre-tratamiento. En aún otra modalidad, la prevención se logra o caracteriza por la prevención de signos o síntomas clínicos del avance de enfermedad comparados con el pre-tratamiento, tales como caquexia relacionada con cáncer o dolor incrementado.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para reducir el tamaño de lesiones objetivo en un paciente comparado con el pre-tratamiento, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con una cantidad efectiva de erlotinib o un análogo de citidina a un paciente que tiene el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. En ciertas modalidades, el análogo de citidina es azacitidina oral.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para reducir el tamaño de una lesión no objetivo en un paciente comparado con el pre-tratamiento, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con una cantidad efectiva de erlotinib o un análogo de citidina a un paciente que tiene el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. En ciertas modalidades, el análogo de citidina es azacitidina oral.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para lograr una reducción en el número de lesiones objetivo en un paciente comparado con el pre-tratamiento, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con una cantidad efectiva de erlotinib o un análogo de citidina a un paciente que tiene el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. En ciertas modalidades, el análogo de citidina es azacitidina oral.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para lograr una reducción en el número de lesiones sin objetivo en un paciente comparado con el pre-tratamiento, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con una cantidad efectiva de erlotinib o un análogo de citidina a un paciente que tiene cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. En ciertas modalidades, el análogo de citidina es azacitidina oral .
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para lograr una ausencia de todas las lesiones objetivo en un paciente, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con una cantidad efectiva de erlotinib o un análogo de citidina a un paciente que tiene el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. En ciertas modalidades, el análogo de citidina es azacitidina oral.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para lograr una ausencia de todas las lesiones sin objetivo en un paciente, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con una cantidad efectiva de erlotinib o un análogo de citidina a un paciente que tiene el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. En ciertas modalidades, el análogo de citidina es azacitidina oral.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas, los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con una cantidad efectiva de erlotinib o un análogo de citidina a un paciente que tiene el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, en donde el tratamiento resulta en una respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable, como se determina por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (por ejemplo, RECIST 1.1).
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas, los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con una cantidad efectiva de erlotinib o un análogo de citidina a un paciente que tiene el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, en donde el tratamiento resulta en una reducción en el tamaño de lesión objetivo, una reducción en el tamaño de la lesión no objetivo y/o la ausencia de un nuevo objetivo y/o lesiones sin objetivo, comparados con el pre-tratamiento .
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas, los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con una cantidad efectiva de erlotinib o un análogo de citidina a un paciente que tiene el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, en donde el tratamiento resulta en la prevención o retraso del avance clínico, tal como caquexia relacionada con cáncer o dolor incrementado.
En algunas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas, los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con una cantidad efectiva de erlotinib o un análogo de citidina a un paciente que tiene el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, en donde el tratamiento resulta en una o más de la inhibición del avance de enfermedad, inhibición del crecimiento de tumor, reducción del tumor primario, alivio de síntomas relacionados con el tumor, inhibición de factores secretados del tumor (incluyendo hormonas secretadas por el tumor, tales como aquellas que contribuyen al síndrome carcinoide) , aparición retardada de tumores primarios y secundarios, desarrollo lento de tumores primarios y secundarios, aparición reducida de tumores primarios y secundarios, severidad alentada o reducida de efectos secundarios de la enfermedad, crecimiento de tumor detenido y regresión de tumores, Tiempo De Avance (TTP) incrementado, Sobrevivencia Libre de Avance (PFD) incrementada, y/o Sobrevivencia Global (OS) incrementada, entre otros.
En algunas modalidades, el inhibidor de TOR cinasa es un compuesto como se describe en la presente. En una modalidad, el inhibidor de TOR cinasa es el Compuesto 1 (un inhibidor de TOR cinasa establecido en la presente que tiene la fórmula molecular C2iH2 503) . En una modalidad, el Compuesto 1 es 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il) -1-( (Ir, 4r) -4-metoxiciclohexil) -3, 4-dihidropirazin- [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona .
Un inhibidor de TOR cinasa administrado en combinación con erlotinib o un análogo de citidina además puede combinarse con terapia de radiación o cirugía. En ciertas modalidades, un inhibidor de TOR cinasa se administra en combinación con erlotinib o un análogo de citidina a un paciente quien se somete a terapia de radiación, se ha sometido previamente a terapia de radiación o se someterá a terapia de radiación. En ciertas modalidades, un inhibidor de TOR cinasa se administra en combinación con erlotinib o un análogo de citidina a un paciente quien ha sufrido de cirugía, tal como retiro quirúrgico del tumor. En ciertas modalidades, el análogo de citidina es azacitidina oral.
Además, se proporcionan en la presente métodos para tratar pacientes quienes han sido tratados previamente para cáncer de pulmón avanzado de células no pequeñas, así como aquellos que no se han tratado previamente. Además, se proporcionan en la presente métodos para tratar pacientes quienes se han sometido a cirugía en un intento de tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, así como aquellos quienes no. Debido a que los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y diversos resultados clínicos, el tratamiento dado a un paciente puede variar, dependiendo del/su diagnóstico. El clínico experimentado será capaz de determinar fácilmente sin la experimentación indebida con agentes secundarios específicos, tipos de cirugía, y tipos de terapia estándar no basada en fármacos que pueden utilizarse de modo efectivo para tratar un paciente individual con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado.
En ciertas modalidades, un inhibidor de TOR cinasa se administra en combinación con un análogo de citidina o erlotinib a un paciente en ciclos. La terapia cíclica implica la administración de un agente activo durante un período de tiempo, seguido por un descanso durante un período de tiempo, y repetir esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia, evitar o reducir los efectos secundarios, y/o mejora la eficacia del tratamiento .
En una modalidad, un inhibidor de TOR cinasa se administra en combinación con un análogo de citidina o erlotinib diariamente en dosis simples o divididas por alrededor de 3 días, alrededor de 5 días, alrededor de una semana, alrededor de dos semanas, alrededor de tres semanas, alrededor de cuatro semanas (por ejemplo, 28 dias), alrededor de cinco semanas, alrededor de seis semanas, alrededor de siete semanas, alrededor de ocho semanas, alrededor de diez semanas, alrededor de quince semanas, o alrededor de veinte semanas, seguido por un período de descanso de alrededor de 1 día a alrededor de diez semanas. En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente contemplan tratamientos cíclicos de alrededor de una semana, alrededor de dos semanas, alrededor de tres semanas, alrededor de cuatro semanas, alrededor de cinco semanas, alrededor de seis semanas, alrededor de ocho semanas, alrededor de diez semanas, alrededor de quince semanas, o alrededor de veinte semanas. En algunas modalidades, un inhibidor de TOR cinasa se administra en combinación con un análogo de citidina o erlotinib en dosis simples o divididas por alrededor de 3 días, alrededor de 5 días, alrededor de una semana, alrededor de dos semanas, alrededor de tres semanas, alrededor de cuatro semanas (por ejemplo, 28 días), alrededor de cinco semanas, o alrededor de seis semanas con un periodo de descanso de alrededor de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29, ó 30 días. En algunas modalidades, el período de descanso es de 1 día. En algunas modalidades, el período de descanso es de 3 días. En algunas modalidades, el período de descanso es de 7 días. En algunas modalidades, el período de descanso es de 14 días. En algunas modalidades, el período de descanso es de 28 días. La frecuencia, número y longitud de los ciclos de dosificación puede incrementarse o reducirse.
En una modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden: i) administrar al sujeto una primera dosis diaria de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con un análogo de citidina o erlotinib; ii) descansar opcionalmente por un período de al menos un día donde un análogo de citidina o erlotinib no se administra al sujeto; iii) administrar una segunda dosis de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con un análogo de citidina o erlotinib al sujeto; y iv) repetir las fases ii) a iii) una pluralidad de veces .
En una modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden administrar al sujeto una dosis de un análogo de citidina o erlotinib en el día 1, seguido por la administración de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con un análogo de citidina o erlotinib al sujeto en el día 2 y en días posteriores.
En ciertas modalidades, un inhibidor de TOR cinasa en combinación con un análogo de citidina o erlotinib se administra continuamente entre alrededor de 1 y alrededor de 52 semanas. En ciertas modalidades, un inhibidor de TOR cinasa en combinación con un análogo de citidina o erlotinib se administra continuamente por alrededor de 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 meses. En ciertas modalidades, un inhibidor de TOR cinasa en combinación con un análogo de citidina o erlotinib se administra continuamente por alrededor de 7, alrededor de 14, alrededor de 21, alrededor de 28, alrededor de 35, alrededor de 42, alrededor de 84, o alrededor de 112 días.
En ciertas modalidades, cuando un inhibidor de TOR cinasa se administra en combinación con un análogo de citidina, el inhibidor de TOR cinasa se administra continuamente por 28 dias, mientras que un análogo de citidina se administra continuamente por 21 dias seguido por 7 dias sin la administración de un análogo de citidina. En una modalidad, en un ciclo de 28 dias, el análogo de citidina se administra solo en el Día 1, el análogo de citidina y el inhibidor de TOR cinasa se administran en combinación con los Dias 2-21 y el inhibidor de TOR cinasa se administra solo en los Dias 22-28. En algunas de tales modalidades, comenzando con el Ciclo 2, se administran tanto el análogo de citidina como el inhibidor de TOR cinasa en el Día 1, el análogo de citidina se continúa hasta el Día 21, mientras que el inhibidor de TOR cinasa se continúa hasta el Día 28. Los ciclos de 28 dias, como se describe en lo anterior, puede continuarse por el tiempo que sea necesario, tal como por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 meses o más.
En ciertas modalidades, cuando un inhibidor de TOR cinasa se administra en combinación con un análogo de citidina, en un ciclo de 28 dias, el análogo de citidina se administra solo en los Dias 1-7 y el inhibidor de TOR cinasa se administra solo en los Dias 8-28. Tales ciclos de 28 dias puede continuarse por el tiempo que sea necesario, tal como por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 meses o más.
En ciertas modalidades, cuando un inhibidor de TOR cinasa se administra en combinación con un análogo de citidina, el inhibidor de TOR cinasa se administra en una cantidad de alrededor de 5 mg a alrededor de 50 mg (tal como alrededor de 10 mg, alrededor de 15 mg, alrededor de 30 mg o alrededor de 45 mg) y un análogo de citidina se administra en una cantidad de alrededor de 50 mg a alrededor de 350 mg (tal como alrededor de 100 mg, alrededor de 200 mg o alrededor de 300 mg) . En ciertas modalidades, alrededor de 10 mg de un inhibidor de TOR cinasa se administra en combinación con alrededor de 100 mg, alrededor de 200 mg o alrededor de 300 mg de a análogo de citidina. En ciertas modalidades, alrededor de 15 mg de un inhibidor de TOR cinasa se administra en combinación con alrededor de 100 mg, alrededor de 200 mg o alrededor de 300 mg de un análogo de citidina. En ciertas modalidades, alrededor de 30 mg de un inhibidor de TOR cinasa se administra en combinación con alrededor de 100 mg, alrededor de 200 mg o alrededor de 300 mg de un análogo de citidina. En ciertas modalidades, alrededor de 45 mg de un inhibidor de TOR cinasa se administra en combinación con alrededor de 100 mg, alrededor de 200 mg o alrededor de 300 mg de un análogo de citidina.
En ciertas modalidades, cuando un inhibidor de TOR cinasa se administra en combinación con un análogo de citidina, la relación de inhibidor de TOR cinasa : análogo de citidina es de alrededor de 1:1 a alrededor de 1:10. En ciertas modalidades, cuando un inhibidor de TOR cinasa se administra en combinación con un análogo de citidina, el inhibidor de TOR cinasa : análogo de citidina ratio es menor que alrededor de 1:1, menor que alrededor de 1:3 o menor que alrededor de 1:10. En ciertas modalidades, cuando un inhibidor de TOR cinasa se administra en combinación con un análogo de citidina, la relación de inhibidor de TOR cinasa : análogo de citidina es alrededor de 1:1, alrededor de 1:3 o alrededor de 1:10.
En ciertas modalidades, cuando un inhibidor de TOR cinasa se administra en combinación con erlotinib, el inhibidor de TOR cinasa se administra en una cantidad de alrededor de 5 mg a alrededor de 50 mg (tal como alrededor de 10 mg, alrededor de 15 mg, alrededor de 30 mg o alrededor de 45 mg) y erlotinib se administra en una cantidad de alrededor de 50 mg a alrededor de 200 mg (tal como alrededor de 75 mg, alrededor de 100 mg o alrededor de 150 mg) . En ciertas modalidades, alrededor de 10 mg de un inhibidor de TOR cinasa se administra en combinación con alrededor de 75 mg, alrededor de 100 mg o alrededor de 150 mg de erlotinib. En ciertas modalidades, alrededor de 15 mg de un inhibidor de TOR cinasa se administra en combinación con alrededor de 75 mg, alrededor de 100 mg o alrededor de 150 mg de erlotinib. En ciertas modalidades, alrededor de 30 mg de un inhibidor de TOR cinasa se administra en combinación con alrededor de 75 mg, alrededor de 100 mg o alrededor de 150 mg de erlotinib. En ciertas modalidades, alrededor de 45 mg de un inhibidor de TOR cinasa se administra en combinación con alrededor de 75 mg, alrededor de 100 mg o alrededor de 150 mg de erlotinib.
En ciertas modalidades, cuando un inhibidor de TOR cinasa se administra en combinación con erlotinib, la relación de inhibidor de TOR cinasa : erlotinib es de alrededor de 1:1 a alrededor de 1:30. En ciertas modalidades, cuando un inhibidor de TOR cinasa se administra en combinación con erlotinib, la relación de inhibidor de TOR cinasa : erlotinib es menor que alrededor de 1:1, menor que alrededor de 1:10 o menor que alrededor de 1:30. En ciertas modalidades, cuando un inhibidor de TOR cinasa se administra en combinación con erlotinib, la relación de inhibidor de TOR cinasa : erlotinib es alrededor de 1:1, alrededor de 1:10 o alrededor de 1:30.
En algunas modalidades, cuando un inhibidor de TOR cinasa se administra en combinación con erlotinib, el inhibidor de TOR cinasa y erlotinib se toman en un estómago vacio, por ejemplo, al menos 1 hora antes y 2 horas después de comer. 5.5. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Se proporcionan en la presente composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa y una cantidad efectiva de erlotinib o un análogo de citidina y composiciones, que comprenden una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa y erlotinib o un análogo de citidina y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, el análogo de citidina es azacitidina oral.
En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente son adecuadas para su administración oral, parenteral, mucosa, transdérmica o tópica .
Las composiciones pueden administrarse a un paciente oral o parenteralmente en la forma convencional de las preparaciones, tales como cápsulas, microcápsulas, tabletas, gránulos, polvo, pastillas, pildoras, supositorios, inyecciones, suspensiones y jarabes. Las formulaciones adecuadas pueden prepararse por métodos comúnmente empleados utilizando aditivos convencionales, orgánicos o inorgánicos, tales como un excipiente (por ejemplo, sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de calcio o carbonato de calcio) , un aglutinante (por ejemplo, celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol , sacarosa o almidón) , un desintegrador (por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropilalmidón, hidroxipropilcelulosa inferior sustituida, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio o citrato de calcio), un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, talco o lauril sulfato de sodio), un agente saborizante (por ejemplo, ácido cítrico, mentol, glicina o polvo naranja), un conservador (por ejemplo, benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno o propilparabeno) , un estabilizador (por ejemplo, ácido cítrico, citrato de sodio o ácido acético) , un agente de suspensión (por ejemplo, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o estearato de aluminio) , un agente dispersante (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa), un diluyente (por ejemplo, agua) , y cera base (por ejemplo, mantequilla de cacao, petrolato blanco o polietilenglicol) . La cantidad efectiva de inhibidor de TOR cinasa en la composición farmacéutica puede encontrarse en un nivel que ejercerá el efecto deseado; por ejemplo, alrededor de 0.005 mg/kg del peso corporal del paciente a alrededor de 10 mg/kg del peso corporal del paciente por unidad de dosificación tanto para la administración oral como la parenteral.
La dosis de un inhibidor de TOR cinasa y la dosis de erlotinib o un análogo de citidina que se van a administrar a un paciente es más bien ampliamente variable y pueden sujetarse al juicio de un profesional para el cuidado de la salud. En general, los inhibidores de TOR cinasa, erlotinib y un análogo de citidina pueden administrarse una a cuatro veces al día en una dosis de alrededor de 0.005 mg/kg del peso corporal del paciente a alrededor de 10 mg/kg del peso corporal del paciente en un paciente, pero la dosificación anterior puede hacerse variar apropiadamente dependiendo de la edad, peso corporal y condición médica del paciente y el tipo de administración. En una modalidad, la dosis es alrededor de 0.01 mg/kg del peso corporal del paciente a alrededor de 5 mg/kg del peso corporal del paciente, alrededor de 0.05 mg/kg del peso corporal del paciente a alrededor de 1 mg/kg del peso corporal del paciente, alrededor de 0.1 mg/kg del peso corporal del paciente a alrededor de 0.75 mg/kg del peso corporal del paciente o alrededor de 0.25 mg/kg del peso corporal del paciente a alrededor de 0.5 mg/kg del peso corporal del paciente. En una modalidad, se da una dosis por dia . En cualquier caso dado, la cantidad del inhibidor de TOR cinasa administrado dependerá de tales factores como la solubilidad del componente activo, la formulación utilizada y la via de administración .
En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para el tratamiento o prevención de cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado que comprende la administración de alrededor de 0.375 mg/dia a alrededor de 750 mg/dia, alrededor de 0.75 mg/dia a alrededor de 375 mg/dia, alrededor de 3.75 mg/dia a alrededor de 75 mg/dia, alrededor de 7.5 mg/dia a alrededor de 55 mg/dia o alrededor de 18 mg/dia a alrededor de 37 mg/dia de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con erlotinib o un análogo de citidina a un paciente en necesidad del mismo.
En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para el tratamiento o prevención de cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado que comprende la administración de alrededor de 1 mg/dia a alrededor de 1200 mg/día, alrededor de 10 mg/dia a alrededor de 1200 mg/dia, alrededor de 100 mg/dia a alrededor de 1200 mg/dia, alrededor de 400 mg/dia a alrededor de 1200 mg/dia, alrededor de 600 mg/dia a alrededor de 1200 mg/día, alrededor de 400 mg/día a alrededor de 800 mg/día o alrededor de 600 mg/día a alrededor de 800 mg/día de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con erlotinib o un análogo de citidina a un paciente en necesidad del mismo. En una modalidad particular, los métodos descritos en la presente comprenden la administración de 10 mg/dia, 15 mg/día, 30 mg/dia, 45 mg/dia, 100 mg/dia, 200 mg/dia, 300 mg/dia, 400 mg/dia, 600 mg/dia u 800 mg/dia de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con erlotinib o un análogo de citidina a un paciente en necesidad del mismo. En una modalidad, los métodos descritos en la presente comprenden la administración de 10 mg/dia, 15 mg/dia, 30 mg/dia, o 45 mg/dia, de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con erlotinib o un análogo de citidina a un paciente en necesidad del mismo.
En ciertas modalidades, los métodos proporcionados en la presente comprenden la administración de entre alrededor de 100 mg y alrededor de 400 mg, alrededor de 150 mg y alrededor de 350 mg o alrededor de 175 mg y alrededor de 325 mg de un análogo de citidina solo o en combinación con un inhibidor de TOR cinasa. En otra modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden la administración de alrededor de 100 mg, alrededor de 200 mg o alrededor de 300 mg de un análogo de citidina solo o en combinación con un inhibidor de TOR cinasa. En una modalidad particular, el análogo de citidina es azacitidina oral.
En otra modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden la administración de entre alrededor de 1 mg y alrededor de 200 mg, alrededor de 10 mg y alrededor de 175 mg o alrededor de 25 mg y alrededor de 150 mg de erlotinib solo o en combinación con un inhibidor de TOR cinasa. En otra modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden la administración de alrededor de 25 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 100 mg o alrededor de 150 mg de erlotinib solo o en combinación con un inhibidor de TOR cinasa .
En otra modalidad, se proporcionan en la presente formulaciones de dosificación unitaria que comprenden entre alrededor de 1 mg y alrededor de 2000 mg, alrededor de 1 mg y alrededor de 200 mg, alrededor de 35 mg y alrededor de 1400 mg, alrededor de 125 mg y alrededor de 1000 mg, alrededor de 250 mg y alrededor de 1000 mg, alrededor de 500 mg y alrededor de 1000 mg, alrededor de 1 mg a alrededor de 30 mg, alrededor de 1 mg a alrededor de 25 mg o alrededor de 2.5 mg a alrededor de 20 mg de un inhibidor de TOR cinasa solo o en combinación con erlotinib o un análogo de citidina. En otra modalidad, se proporcionan en la presente formulaciones de dosificación unitaria que comprenden 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 45 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg o 1400 mg de un inhibidor de TOR cinasa solo o en combinación con erlotinib o un análogo de citidina. En otra modalidad, se proporcionan en la presente formulaciones de dosificación unitaria que comprenden entre alrededor de 2.5 mg, alrededor de 10 mg, alrededor de 15 mg, alrededor de 20 mg, alrededor de 30 mg o alrededor de 45 mg de un inhibidor de TOR cinasa solo o en combinación con erlotinib o un análogo de citidina.
En otra modalidad, se proporcionan en la presente formulaciones de dosificación unitaria que comprenden entre alrededor de 25 mg y alrededor de 200 mg, alrededor de 50 mg y alrededor de 150 mg o alrededor de 75 mg y alrededor de 150 mg de un análogo de citidina solo o en combinación con un inhibidor de TOR cinasa. En otra modalidad, se proporcionan en la presente formulaciones de dosificación unitaria que comprenden alrededor de 100 mg de un análogo de citidina solo o en combinación con un inhibidor de TOR cinasa.
En otra modalidad, se proporcionan en la presente formulaciones de dosificación unitaria que comprenden entre alrededor de 1 mg y alrededor de 200 mg, alrededor de 10 mg y alrededor de 175 mg o alrededor de 25 mg y alrededor de 150 mg de erlotinib solo o en combinación con un inhibidor de TOR cinasa. En otra modalidad, se proporcionan en la presente formulaciones de dosificación unitaria que comprenden alrededor de 25 mg, alrededor de 100 mg o alrededor de 150 mg de erlotinib solo o en combinación con un inhibidor de TOR cinasa .
En una modalidad particular, se proporcionan en la presente formulaciones de dosificación unitaria que comprenden alrededor de 10 mg, alrededor de 15 mg, alrededor de 30 mg, alrededor de 45 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 100 mg o alrededor de 400 mg de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con erlotinib o un análogo de citidina.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente formulaciones de dosificación unitaria en donde el inhibidor de TOR cinasa : análogo de citidina ratio es de alrededor de 1:1 a alrededor de 1:10. En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente formulaciones de dosificación unitaria en donde la relación del inhibidor de TOR cinasa : análogo de citidina es menor que alrededor de 1:1, menor que alrededor de 1:3 o menor que alrededor de 1:10. En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente formulaciones de dosificación unitaria en donde la relación de inhibidor de TOR cinasa : análogo de citidina es alrededor de 1:1, alrededor de 1:3 o alrededor de 1:10.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente formulaciones de dosificación unitaria en donde la relación de inhibidor de TOR cinasa : erlotinib es de alrededor de 1:1 a alrededor de 1:30. En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente formulaciones de dosificación unitaria en donde la relación de inhibidor de TOR cinasa : erlotinib es menor que alrededor de 1:1, menor que alrededor de 1:10 o menor que alrededor de 1:30. En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente formulaciones de dosificación unitaria en donde la relación de inhibidor de TOR cinasa : erlotinib es alrededor de 1:1, alrededor de 1:10 o alrededor de 1:30.
Un inhibidor de TOR cinasa puede administrarse en combinación con erlotinib o un análogo de citidina una, dos, tres, cuatro más veces al día.
En ciertas modalidades, los métodos proporcionados en la presente comprenden la administración de alrededor de 5 mg a alrededor de 100 mg, alrededor de 5 mg a alrededor de 50 mg, alrededor de 10 mg a alrededor de 50 mg o alrededor de 15 mg a alrededor de 45 mg de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con alrededor de 50 mg a alrededor de 200 mg, alrededor de 75 mg a alrededor de 175 mg o alrededor de 100 mg a alrededor de 150 mg de erlotinib. En ciertas modalidades, los métodos proporcionados en la presente comprenden la administración de alrededor de 10 mg, alrededor de 15 mg, alrededor de 30 mg o alrededor de 45 mg de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con alrededor de 75 mg, alrededor de 100 mg o alrededor de 150 mg de erlotinib.
En ciertas modalidades, los métodos proporcionados en la presente comprenden la administración de alrededor de 5 mg a alrededor de 100 mg, alrededor de 5 mg a alrededor de 50 mg, alrededor de 10 mg a alrededor de 50 mg o alrededor de 15 mg a alrededor de 45 mg de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con alrededor de 50 a alrededor de 350 mg, alrededor de 75 mg, a alrededor de 350 mg, alrededor de 100 mg a alrededor de 350 mg, alrededor de 150 mg a alrededor de 350 mg, alrededor de 175 mg a alrededor de 325 mg o alrededor de 200 mg a alrededor de 300 mg de un análogo de citidina. En ciertas modalidades, los métodos proporcionados en la presente comprenden la administración de alrededor de 10 mg, alrededor de 15 mg, alrededor de 30 mg o alrededor de 45 mg de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con alrededor de 100 mg, alrededor de 200 mg o alrededor de 300 mg de un análogo de citidina, tal como azacitidina oral.
En ciertas modalidades, los métodos proporcionados en la presente comprenden la administración de alrededor de 10 mg, alrededor de 15 mg, alrededor de 30 mg o alrededor de 45 mg de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con alrededor de 75 mg, alrededor de 100 mg o alrededor de 150 mg de erlotinib.
En ciertas modalidades, los métodos proporcionados en la presente comprenden la administración de alrededor de 10 mg, alrededor de 15 mg, alrededor de 30 mg o alrededor de 45 mg de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con alrededor de 100 mg, alrededor de 200 mg o alrededor de 300 mg de un análogo de citidina.
Un inhibidor de TOR cinasa puede administrarse oralmente en combinación con erlotinib o un análogo de citidina por razones de conveniencia. En una modalidad, cuando se administra oralmente, un inhibidor de TOR cinasa en combinación con erlotinib o un análogo de citidina se administra con una comida y agua. En otra modalidad, el inhibidor de TOR cinasa en combinación con erlotinib o un análogo de citidina se dispersan en agua o jugo (por ejemplo, jugo de manzana o jugo de naranja) y se administra oralmente como una suspensión. En otra modalidad, cuando se administra oralmente, un inhibidor de TOR cinasa en combinación con erlotinib o un análogo de citidina se administra en un estado de ayuno.
El inhibidor de TOR cinasa también puede administrarse intravenosamente en combinación con un análogo de citidina, tal como infusión intravenosa, o subcutáneamente, tal como inyección subcutánea. El modo de administración se deja a discreción del profesional para el cuidado de la salud, y puede depender en parte del sitio de padecimiento médico.
En una modalidad, se proporcionan en la presente cápsulas que contienen un inhibidor de TOR cinasa en combinación con erlotinib o un análogo de citidina sin un portador, excipiente o vehículo adicional.
En otra modalidad, se proporcionan en la presente composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa, una cantidad efectiva de erlotinib o un análogo de citidina, y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde a portador o vehículo farmacéuticamente aceptable puede comprender un excipiente, diluyente, o una mezcla del mismo. En una modalidad, la composición es una composición farmacéutica.
Las composiciones pueden encontrarse en forma de tabletas, tabletas masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, pastillas, supositorios y suspensiones y similares. Las composiciones pueden formularse para contener una dosis diaria, o una fracción conveniente de una dosis diaria, en una unidad de dosificación, la cual puede ser una tableta o cápsula simple o volumen conveniente de un líquido. En una modalidad, las soluciones se preparan a partir de sales solubles en agua, tales como la sal de clorhidrato. En general, todas las composiciones se preparan de acuerdo con métodos conocidos en química farmacéutica. Las cápsulas pueden prepararse al mezclar un inhibidor de TOR cinasa con un portador o diluyente adecuado y cargar la cantidad apropiada de la mezcla en cápsulas. Los portadores y diluyentes usuales incluyen, pero no se limitan a, sustancias inertes en polvo tales como almidón de muchos tipos diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de grano y polvos comestibles similares .
Las tabletas pueden prepararse por compresión directa, por granulación en húmedo, o por granulación en seco. Sus formulaciones usualmente incorporan diluyentes, aglutinantes, lubricantes y desintegradores asi como el compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcar en polvo. Los derivados de celulosa en polvo también son útiles. En una modalidad, la composición farmacéutica se encuentra libre de lactosa. Los aglutinantes de tableta típicos son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. También son convenientes las gomas naturales y sintéticas, incluyendo acacia, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. El polietilenglicol, etilcelulosa y ceras también pueden servir como aglutinantes. Las formulaciones de tableta ilustrativas que comprenden el Compuesto 1 se establecen en las Tablas 2 y 3.
Un lubricante puede ser necesario en una formulación de tableta para evitar que la tableta y los punzones se peguen en el troquel. El lubricante puede seleccionarse a partir de sólidos deslizantes como talco, estearato de magnesio y calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados. Los desintegradores de tabletas son sustancias que se expanden cuando se humedecen para romper la tableta y liberar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Más en particular, pueden utilizarse por ejemplo, almidones de maíz y papa, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa, así como laurilsulfato de sodio. Las tabletas pueden recubrirse con azúcar como un sabor y sellador, o con agentes de protección que forman la película para modificar las propiedades de disolución de la tableta. Las composiciones también pueden formularse como tabletas masticables, por ejemplo, al utilizar sustancias en la formulación tales como manitol.
Cuando se desea administrar un inhibidor de TOR cinasa en combinación con erlotinib o un análogo de citidina como un supositorio, pueden utilizarse bases típicas. La mantequilla de cacao es una base de supositorio tradicional, la cual puede modificarse por la adición de ceras para elevar ligeramente su punto de fusión. En particular, tienen un amplio uso las bases de supositorio miscibles en agua que comprenden polietilenglicoles de diversos pesos moleculares.
El efecto del inhibidor de TOR cinasa en combinación con erlotinib o un análogo de citidina puede retrasarse o prolongarse por la propia formulación. Por ejemplo, puede prepararse un gránulo del inhibidor de TOR cinasa en combinación con erlotinib o un análogo de citidina lentamente soluble e incorporarse en una tableta o cápsula, o como un dispositivo implantable de liberación lenta. La técnica también incluye hacer gránulos de diversas tasas de disolución diferentes y cargar cápsulas con una mezcla de los gránulos. Las tabletas o cápsulas pueden recubrirse con una película que resista la disolución durante un período de tiempo predecible. Incluso las preparaciones parenterales pueden hacerse de acción prolongada, al disolver o suspender el inhibidor de TOR cinasa en combinación con erlotinib o un análogo de citidina en vehículos oleosos o emulsionados que les permitan dispersarse lentamente en el suero.
En ciertas modalidades, el inhibidor de TOR cinasa se administra en una formulación establecida de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/566,109, presentada el 2 de diciembre de 2011, la cual se incorpora en la presente en su totalidad (véase en particular la página 22, párrafo
[0067] a la página 38, párrafo [00162] y de la página 55, párrafo [00216] a la página 68, párrafo [00226]). 6. EJEMPLOS 6.1 ENSAYOS BIOQUÍMICOS Ensayo mTOR HTR-FRET. El siguiente es un ejemplo de de un ensayo que puede utilizarse para determinar la actividad inhibidora de TOR cinasa de un compuesto de prueba.
Los inhibidores de TOR cinasa se disolvieron en DMSO y se prepararon como estándares 10 mM y se diluyeron apropiadamente para los experimentos. Los reactivos se prepararon como sigue: "Regulador TOR simple" (utilizado para diluir la alta fracción de TOR glicerol) : Tris 10 mM pH 7.4, NaCl 100 mM, Tween-20 0.1%, DTT 1 mM. El mTOR de Invitrogen (cat#PV4753) se diluyó en este regulador para una concentración del ensayo de 0.200 µg/mL.
Solución de ATP/Sustrato: ATP 0.075 mM, MnCl2 12.5 mM, Hepes 50 mM, pH 7.4, ß-GOP 50 mM, Microcystin LR 250 nM, EDTA 0.25 mM, DTT 5 mM, y 3.5 g/mL de GST-p70S6.
Solución reactiva de detección: HEPES 50 mM, pH 7.4, Tritón X-100 0.01%, BSA 0.01%, EDTA 0.1 mM, 12.7 µg/mL de Cy5-aGST Amersham (Cat#PA92002V) , 9 ng/mL de a-fosfo p70S6 (Thr389) (Célula de Señalización Monoclonal de Ratón #9206L) , 627 ng/mL de a-ratón de Lance Eu (Perkin Elmer Cat#AD0077) .
A 20 µL del Regulador mTor simple se agregaron 0.5 µL del compuesto de prueba en DMSO. Para iniciar la reacción, se agregaron 5 µL de solución de ATP/Sustrato a 20 pL de la solución Reguladora TOR Simple (control) y a la solución del compuesto preparada en lo anterior. El ensayo se detuvo después de 60 min al agregar 5 µL de una solución EDTA 60; después se agregaron 10 ]iL de la solución reactiva de detección y la mezcla se dejó asentarse por al menos 2 horas antes de leerse en un set Lector de Microplacas Perkin-Elmer Envision para detectar LANCE Eu TR-FRET (excitación a 320 nm y emisión a 495/520 nm) .
Los inhibidores de TOR cinasa se probaron en el ensayo mTor HTR-FRET y se encontró que tuvieron actividad en el mismo, con ciertos compuestos que tuvieron una IC50 por debajo de 10 µ? en el ensayo, con algunos compuestos que tuvieron una IC50 entre 0.005 nM y 250 nM, otros tuvieron una IC5o entre 250 nM y 500 nM, otros tuvieron una IC50 entre 500 nM y 1 µ?, y otros tuvieron una IC50 entre 1 µ? y 10 µ?. 6.2 ENSAYOS BASADOS EN CÉLULAS Ensayo de viabilidad celular para lineas celulares .
El Compuesto 1 y el segundo agente (azacitidina o erlotinib) se agregaron a una placa Tratada con TC, de 384 pozos planos, transparente de la parte inferior, de poliestireno negro, (Cat#3712, Corning, MA) mediante un distribuidor acústico (EDC Biosystems) . Tanto el Compuesto 1 como el segundo agente se diluyeron 3 veces en serie a través de la placa para diez concentraciones por triplicado en 3 relaciones de compuesto diferentes. Ambos compuestos también se encontraron solos para determinar sus efectos como agentes simples. Se utilizó DMSO (sin compuesto) como control para 100% de viabilidad y antecedente (sin células) . La concentración de DMSO en el ensayo final fue de 0.2% (v/v) . Se probaron tres secuencias de adición combinatorias diferentes. En el primer caso, tanto el Compuesto 1 como el segundo agente se agregaron de modo simultáneo (Sim) en una placa vacia. Después las células se agregaron directamente en la parte superior de los compuestos en una densidad optimizada para asegurar que el crecimiento celular se encontrara dentro del margen de detección lineal del ensayo después de tres días en cultivo. En el segundo caso, el Compuesto 1 se agregó en una placa vacia seguida inmediatamente con la adición de células. Después de 24 horas en cultivo, el segundo agente entonces se agregó a la placa previa y se dejó incubar por 48 horas adicionales (SeqMl) . De este modo, el tiempo de tratamiento para el Compuesto 1 y el segundo agente de 72 y 48 horas, respectivamente. En el tercer caso, el segundo agente se agregó en una placa vacia seguida inmediatamente con la adición de células. Después de 24 horas en cultivo, el Compuesto 1 entonces se agregó a la placa previa y se dejó incubar por 48 horas adicionales (SeqM2). De este modo, el tempo de tratamiento para el Compuesto 1 y el segundo fue de 48 y 72 horas, respectivamente. Después de 72 horas de incubación total, se determinó la viabilidad celular utilizando el Ensayo de Viabilidad Celular utilizando CellTiter-Glo Luminiscente de Promega Luminiscente (Cat#G7573, Promega, WI) utilizando los procedimientos operativos estándar del fabricante. Los conteos de luminiscencia sustraídos de los Antecedentes se convirtieron a porcentajes de viabilidad celular con respecto a las células control tratadas con DMSO.
Se generaron las curvas de respuesta de dosis utilizando XLFit4 (IDBS, UK) al fijar el porcentaje de datos control en cada concentración utilizando un Modelo de Dosis-Respuesta Sigmoideo /Modelo Logistico de 4 Parámetros [y = (A+ ( (B-A) / (1+ { (C/x) AD) ) ) ) ] . Para evaluar el efecto combinatorio de los dos agentes en una linea celular, se analizaron los datos al comparar su respuesta combinatoria contra la respuesta del aditivo teórico de los dos agentes solos. El efecto aditivo esperado de los dos agentes (A y B) pudo calcularse utilizando el método del producto fraccionado ( ebb 1961, Enzyme and Metabolic Inhibitors, Nueva York: Academic Press) : ( /A, B = (/u)A x (/u)B donde fu = fracción no afectada por el tratamiento. El sinergismo de una combinación se determinó cuando la fracción no afectada observada en combinación es menor de (/u)A,B, mientras que un efecto aditivo se determina cuando la fracción sin afectar observada en combinación = (/u)A,B.
Alternativamente, el cálculo del índice de combinación (CI) basado en el modelo matemático de Chou-Talalay se utilizó para evaluar el efecto combinatorio de los dos agentes. Los valores IC50, los cuales fueron la dosis efectiva en la cual se logró una inhibición de 50%, se calcularon para cada agente simple así como para los agentes combinados y se utilizaron para calcular sus valores CI respectivos. El valor CI indica sinergismo como se muestra en la Tabla 1 a continuación (Chou y Talalay, 1983, Trends Pharmacol. Sci. (4) 450-454).
Tabla 1 Los resultados (valores CI) se establecieron en las Tablas 2-4 y Figuras 1-4. Se observó sinergia para muchas de las combinaciones del Compuesto 1 + azacitidina y el Compuesto 1 + erlotinib.
Tabla 2 : Adición simultánea de compuestos Compuesto 1 seguido primero por el segundo agente Segundo agente seguido primero por el Compuesto Como puede observarse en las tablas y figuras, tanto 5-azacitidina como erlotinib mostraron sinergia con el Compuesto 1 en las lineas NSCLC múltiples in vitro. La secuencia de adición afectó el efecto combinatorio para el Compuesto 1 y la combinación con 5-azacitidina. El mejor efecto combinatorio se observó cuando se agregó 5-azacitidina antes para el tratamiento con el Compuesto 1. Para la combinación del Compuesto 1 y erlotinib, la relación de los dos agentes en lugar de la secuencia de adición afectó los valores CI. La mejor relación molar fue de 1:30 para el Compuesto 1: erlotinib. 6.3 ENSAYOS IN VIVO DM179 - Injerto de Tumor Primario de Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas. DM179 es un modelo de injerto de tumor primerio derivado de tejidos de tumor obtenidos a partir de un paciente con NSCLC. El Compuesto 1 y los segundos agentes se probaron como agentes simples y el Compuesto 1 se probó en combinación con el segundo agente (erlotinib o azacitidina) en el modelo. Se inocularon subcutáneamente ratones desnudos con fragmentos de tumor DM179 paso bajo en la región del flanco. Después de la inoculación de los animales, a los tumores se les dejó crecer alrededor de 200 mm3 antes de la aleatorización . Los animales portadores de tumores DM179 de alrededor de 200 mm3 se agruparon juntos y se aleatorizaron en diversos grupos de tratamiento. El Compuesto 1 se formuló en CMC al 0.5% y Tween 80 al 0.25% en agua (como una suspensión) . A los animales se les administró oralmente vehículo (CMC-Tween) o el Compuesto 1 solo o en combinación con el segundo agente, por ejemplo, una vez al día (QD) hasta por 21 días. El tratamiento con el Compuesto 1 y los segundos agentes fue ya sea simultáneo o en fases. Las dosis del Compuesto 1 oscilaron entre 1 y 10 mg/kg y las dosis del segundo agente o la combinación se determinaron basadas en los resultados del experimento de un solo agente o informes de literatura. Se administró el control positivo paclitaxel (20 mg/kg, Q7Dx4) mediante ruta intravenosa (IV) . Los tumores se midieron dos veces a la semana utilizando pinzas y los volúmenes de tumor se calcularon utilizando la fórmula de 2 x L/2 (W = ancho, L = largo) .
BML-5— Injerto de Tumor Primario de Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas. BML-5 es un modelo de injerto de tumor derivado de tejidos de tumor obtenidos de un paciente con NSCLC. El Compuesto 1 y los segundos agentes se probaron como agentes simples y el Compuesto 1 se probó en combinación con el segundo agente (erlotinib o azacitidina) en el modelo. Se inocularon subcutáneamente ratones desnudos con fragmentos de tumor BML-5 de paso bajo en la región del flanco. Después de la inoculación de los animales, a los tumores se les dejó crecer alrededor de 200 mm3 antes de la aleatorización . Los animales portadores de tumores BML-5 de alrededor de 200 mm3 se agruparon juntos y se aleatorizaron en diversos grupos de tratamiento. El Compuesto 1 se formuló en CMC al 0.5% y Tween 80 al 0.25% en agua (como una suspensión) . A los animales se les administró oralmente el vehículo (CMC-Tween) , el Compuesto 1 solo o en combinación con el segundo agente, por ejemplo, una vez al día (QD) hasta por 21 días. El tratamiento con el Compuesto 1 y los segundos agentes fue ya sea simultáneo o en fases. Las dosis del Compuesto 1 pudieron oscilar entre 1 y 10 mg/kg y las dosis del segundo agente o la combinación se determinaron basadas en los resultados del experimento de un solo agente o informes de literatura. El control positivo Docetaxel (20 mg/kg, Q7Dx3) se administró mediante la vía intravenosa (IV) . Los tumores se midieron dos veces a la semana utilizando pinzas y los volúmenes de tumor se calcularon utilizando la fórmula de 2 x L/2.
STl 0—Injerto de Tumor Primario de Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas. STl40 es un modelo de injerto de tumor derivado de tejidos de tumor obtenidos de un paciente con NSCLC. El Compuesto 1 y los segundos agentes se probaron como agentes simples y el Compuesto 1 se probó en combinación con el segundo agente (erlotinib o azacitidina) en el modelo. Se inocularon subcutáneamente ratones desnudos con fragmentos de tumor ST-140 de paso bajo en la región del flanco. Después de la inoculación de animales, a los tumores se les dejó crecer alrededor de 200 mm3 antes de la aleatorización . Los animales portadores de tumores ST140 de alrededor de 200 mm3 se agruparon juntos y se aleatorizaron en diversos grupos de tratamiento. El Compuesto 1 se formuló en CMC al 0.5% y Tween 80 al 0.25% en agua (como una suspensión) . A los animales se les administró oralmente el vehículo (CMC-Tween) , el Compuesto 1 solo o en combinación con el segundo agente, por ejemplo, una vez al día (QD) hasta por 21 días. El tratamiento con el Compuesto 1 y los segundos agentes fue ya sea simultáneo o en fases. Las dosis del Compuesto 1 pudieron oscilar entre 1 y 10 mg/kg y las dosis del segundo agente o la combinación se determinaron basadas en los resultados de un solo agente o informes de literatura. El control positivo Docetaxel (20 mg/kg, Q7Dx3) se administró mediante la vía intravenosa (IV) . Los tumores se midieron dos veces a la semana utilizando pinzas y los volúmenes de tumor se calcularon utilizando la fórmula de W2 x L/2.
Los inhibidores de TOR cinasa selectivos muestran, o se espera que muestren, sinergia en los modelos cuando se utilizan en combinación con erlotinib o azacitidina. 6.4 ESTUDIOS DE COMBINACIÓN ALTERNATIVOS CON EL COMPUESTO 1 Ensayos de Proliferación. Las lineas celulares NSCLC y sus sensibilidades expresadas como valores IC50 para erlotinib y el Compuesto 1 inhibidor de TOR cinasa se muestran en la Tabla 5.
Tabla S El Compuesto 1 y erlotinib demostraron actividad anti-proliferativa en un panel de lineas celulares NSCLC con diversos grados de sensibilidad como se refleja en diferentes valores IC50. índices de Combinación. Este estudio se realizó utilizando las lineas celulares A549, H1975, H1650, y HCC95 resistentes a erlotinib. Estas lineas celulares desplegaron diferentes grados de resistencia a erlotinib y poseyeron diferentes antecedentes genéticos con respecto al estado de mutación en EGFR y KRAS . En combinación con erlotinib, el Compuesto 1 mostró efectos sinergisticos y proliferativos en las lineas celulares NSCLC resistentes a erlotinib. Los resultados se muestran en las Figuras 5A-5D. La sinergia fue más pronunciada a concentraciones mejores que desplegaron índices de combinación por debajo de 0.1-0.2, indicando una sinergia fuerte (para la interpretación del valor CI, véase la Tabla 1) . Estos resultados indicaron que el Compuesto 1 es capaz de superar la resistencia del fármaco para erlotinib en células NSCLC mostrando efectos sinergisticos con un tratamiento de combinación.
La Tabla 6 muestra los niveles de sinergia para la combinación de erlotinib y el Compuesto 1, en una línea celular (A549) NSCLC tipo silvestre, una línea celular (H3255) con un mutante (L858R) activador EGFR, y en una línea celular (H1975) con una mutación de EGFR (T790M) , la cual es resistente a erlotinib. Como puede observarse, la sinergia, como se define por la Tabla 1, se observó en todos los tipos celulares, incluyendo la linea celular H1975 resistente a erlotinib (ND = no determinado) .
Tabla 6 Análisis del Ciclo Celular . En el análisis del ciclo celular, el uso de la tinción de yoduro de propidio mostró el ciclo celular incrementado detenido para el tratamiento de combinación que utilizó el Compuesto 1 y erlotinib con una reducción de la fase S y un incremento de la fase G0/G1. Los resultados de estos estudios se muestran en la Figura 6. Estos resultados indican que el Compuesto 1 en combinación con erlotinib provocó que el ciclo celular se detuviera en células NSCLC.
Análisis del Biomarcador Utilizando Transferencia Western. Los datos para los análisis de la ruta de inhibición se muestran en las Figuras 7A y 7B en diversos tipos celulares. Los datos indican que la combinación del Compuesto 1 y erlotinib demostraron inhibición de un componente de señalización en la ruta mTOR, llamada p4EBPl.
Estudios In Vivo del Compuesto 1 solo o en combinación con Erlotinib en Xenoinjertos A549 y H1975 en Ratones Desnudos. El adenocarcinoma A549 o células H1975 en una suspensión celular simple se implantaron en los flancos posteriores de ratones desnudos atimicos. El grupo control se trató con vehículo, los otros grupos se trataron con alimentación oral forzada de 40 mg/kg de erlotinib 3x por semana, alimentación oral forzada de 5 mg/kg/dia del Compuesto 1, o una combinación de 40 mg/kg de erlotinib y 5 mg/kg del Compuesto 1. Para el xenoinjerto A549, los tratamientos iniciaron el Día 26 después del implante y se detuvieron el dia 53, mientras que para el xenoinjerto H1975, los tratamientos iniciaron el dia 17 después del implante y se detuvieron el dia 30.
Como puede observarse en la Figura 8, cuando se comparan con el grupo control sin tratamiento, el xenoinjerto A549 fue resistente al tratamiento con 40 mg/kg de erlotinib 3x por semana. Cuando el Compuesto 1 se combinó con 40 mg/kg de erlotinib 3x por semana, el crecimiento de tumor se suprimió de modo efectivo. El crecimiento de tumor incrementó cuando se detuvo el tratamiento con la combinación del Compuesto 1 y erlotinib, pero en una tasa considerablemente más lenta comparada con los grupos de tratamiento simple.
Como puede observarse en la Figura 9, cuando se comparan con el grupo control, el xenoinjerto H1975 fue moderadamente sensible al tratamiento con 40 mg/kg de erlotinib 3x por semana. Cuando el Compuesto 1 se combinó con 40 mg/kg de erlotinib 3x por semana, se inhibió el crecimiento de tumor.
Conclusiones. El Compuesto 1 demostró actividad anti-proliferativa en un panel de lineas celulares NSCLC. En células NSCLC resistentes a 1 inhibidor erlotinib de tirosina cinasa EGFR, el Compuesto 1 combinado con erlotinib demostró efectos anti-proliferativos sinergisticos . Los efectos sinergisticos del Compuesto 1 y erlotinib también se demostraron en la supresión del crecimiento de tumor en xenoinjertos A549. Los efectos sinergisticos del Compuesto 1 y erlotinib también se demostraron en la inhibición del crecimiento de xenoinjertos H1975. El mecanismo para que se encontrara que los efectos sinergisticos implica cambios en detener el ciclo celular. Los análisis de inhibición de la ruta de señalización utilizando combinaciones de fármacos mostraron inhibición de los componentes de señalización en la ruta mTOR . 6.1 ESTUDIO CLÍNICO Un Estudio de Fase Ib, Multicéntrico , de Etiqueta Abierta del Compuesto 1 Inhibidor de mTOR Cinasa En combinación con Erlotinib o Azacitidina Oral en el Cáncer de Pulmón de Células no Pequeñas Avanzado. El presente será un estudio de Fase Ib, multicéntrico, de etiqueta abierta del Compuesto 1 Inhibidor de mTOR Cinasa en combinación con erlotinib o azacitidina oral en el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado.
Los objetivos principales del estudios son determinar la seguridad y capacidad de tolerancia del Compuesto 1 cuando se administra oralmente en combinación con cualquiera de erlotinib o azacitidina oral y definir la dosis no tolerada (NTD) y la dosis máxima tolerada (MTD) de cada combinación utilizando NCI CTCAE v ; y caracterizar la farmacocinética (PK) del Compuesto 1 y azacitidina después de su administración oral como agentes simples y después en tratamiento de combinación. Los objetivos secundarios del estudio fueron evaluar el efecto de los fármacos del estudio en los biomarcadores de la ruta mTORCl y mT0RC2 en sangre y tumor; proporcionar información sobre la eficacia preliminar de cada combinación de fármaco; y caracterizar la PK del metabolito MI del Compuesto 1 después de la administración oral del Compuesto 1 como un agente simple y en combinación con erlotinib o azacitidina oral.
El presente es un estudio clínico del Compuesto 1 administrado oralmente en combinación con cualquiera de erlotinib oral o azacitidina oral en sujetos en la Fase IIIB/IV de NSCLC quienes fallaron al menos una línea de terapia estándar. Esto es un incremento de dosis en la Fase Ib y estudio de expansión para evaluar los niveles de dosis aumentados del Compuesto 1 en combinación con dos niveles de dosis de erlotinib (Brazo A) o dos niveles de dosis de azacitidina oral administrada concurrentemente con cualquiera del Compuesto 1 (Brazo B) , o secuencialmente con el Compuesto 1 (Brazo C) , seguido por la expansión de cada cohorte de combinación en una o más dosis seleccionadas.
En el Brazo A, las cohortes recibirán dosis diarias continuas aumentadas (15 mg, 30 mg, y 45 mg) del Compuesto 1 en cápsulas concurrentemente con al menos dos niveles de dosis diarias de erlotinib (tabletas de 100 mg y 150 mg) en ciclos de 28 días después de una dosis simple inicial del Compuesto 1 siete días antes, y una dosis simple de erlotinib en el primer día, del primer ciclo.
En el Brazo B, las cohortes recibirán aumentos continuos de los niveles de dosis del Compuesto 1 (15 mg, 30 mg, y 45 mg) concurrentemente con uno o más niveles de dosis de azacitidina oral (200 mg o 300 mg, como dos o tres tabletas de 100 mg) administrados del Día 1 al 21 de cada ciclo de 28 días después de una dosis simple inicial del Compuesto 1 siete días antes, y una dosis simple de azacitidina oral en el primer día del primer ciclo.
En el Brazo C, las cohortes recibirán niveles de dosis aumentados diariamente del Compuesto 1 (15 mg, 30 mg, y 45 mg) administradas del Dia 8 al 28 después de uno o más niveles de dosis de azacitidina oral (200 mg o 300 mg, como dos o tres tabletas de 100 mg) administradas del Dia 1 al 7 de cada ciclo de 28 días después de una dosis simple inicial del Compuesto 1 siete días antes del primer ciclo.
Se utilizará un diseño estándar de aumento de dosis "3 + 3" para identificar la toxicidad inicial de cada combinación. Los sujetos se asignaran a los brazos del tratamiento de estudio basados en la elección del Investigador y ranuras abiertas. Cohortes de 3 sujetos tomarán los fármacos de estudio en incrementos de dosis definidos y, en el caso de toxicidad limitada por la dosis (DLT) en 1 de los 3 sujetos que pueden evaluarse, las cohortes se extenderán a 6 sujetos.
Un sujeto que puede evaluarse para DLT se define como uno que recibió al menos 20 de las 27 dosis planeadas del Compuesto 1, y 21 de las 28 dosis planeadas de erlotinib, durante el Ciclo 1 en el Brazo A; recibido al menos 20 de las 27 dosis planeadas del Compuesto 1, y 14 de las 21 dosis planeadas del azacitidina oral, durante el Ciclo 1 en el Brazo B; recibido al menos 14 de las 21 dosis planeadas del Compuesto 1, y 6 de las 7 dosis planeadas del azacitidina oral, durante el Ciclo 1 en el Brazo C; estudio experimentado de DLT relacionado con el fármaco después de recibir al menos una dosis.
Los sujetos que no pudieron evaluarse ni debido a DLT se remplazarán. Los sujetos adicionales dentro del cualquier cohorte de dosis pueden reclutarse a discreción del Comité de Revisión de la Seguridad (SRC) .
Una dosis se considerará la NTD cuando 2 de los 6 sujetos que pueden evaluarse en una cohorte experimentan DLT relacionada con el fármaco en el Ciclo 1. La MTD se define como el último nivel de dosis debajo de la NTD con 0 ó 1 de los 6 sujetos que pueden evaluarse experimentando DLT durante el Ciclo 1. Si 1 de los 6 DLT se observó en el primer nivel de dosis con cualquier combinación, puede explorarse una combinación de dosis menor a discreción del SRC. Una dosis inmediata del Compuesto 1 (una entre la NTD y el último nivel de dosis antes de la NTD) puede evaluarse para determinar precisamente el MTD de la combinación.
Después de terminar el aumento de dosis, cada brazo de tratamiento de combinación se evaluará con aproximadamente 10 sujetos adicionales que puedan evaluarse. La expansión puede ocurrir en el MTD establecido en la fase de aumento de dosis, o como un nivel de dosis de combinación tolerable alternativo, basado en la revisión de la seguridad, PK y datos PD.
La biopsia de tumor para el análisis de mutaciones genéticas y biomarcadores de la actividad del tratamiento es opcional en la fase de aumento de dosis pero obligatoria durante la fase de expansión de dosis. Las biopsias de tumor pareadas para evaluar la actividad de los biomarcadores de tumor del Compuesto 1, erlotinib y/o azacitidina oral se requerirá en las cohortes de expansión.
La población de estudio consistirá de hombres y mujeres de 18 años o mayores, con NSCLC en Fase IIIB/IV, con avance de enfermedad después de al menos un régimen de tratamiento estándar de primera línea. El tratamiento de primera línea puede incluir cualquier quimioterapia o un inhibidor EGFR.
Se espera que el reclutamiento tome aproximadamente 15 meses (9 meses para aumento de dosis, 6 meses para expansión) . Se espera que el seguimiento al término del tratamiento activo y post-tratamiento tome 6-12 meses adicionales .
Los niveles de dosis que se van a explorar en esta Fase Ib de estudio se muestran a continuación.
Si ocurre una toxicidad inaceptable en el nivel de dosis 1, sólo se permite una reducción de dosis para cada fármaco: 10 mg del Compuesto 1, 75 mg de erlotinib, y 100 mg de azacitidina oral.
Los niveles de dosis 2a y 2b y los niveles de dosis 3a y 3b tienen intensidad de dosis comparable y pueden incluirse concurrentemente.
El tratamiento se administra en ciclos de 28 días. El Compuesto 1 y erlotinib se dosificarán diariamente en el Brazo A; la azacitidina oral se dosificará concurrente con el Compuesto 1 diariamente durante los primeros 21 de 28 días en el Brazo B; la azacitidina oral se dosificará solamente durante 7 días antes de la dosificación con el Compuesto 1 sólo para 21 de 28 días en el Brazo C. Para ambas de las fases de escalada y expansión de dosis, las modificaciones ligeras al programa de dosificación ocurrirán antes de y durante el Ciclo 1 para facilitar la Evaluación de PK y PD de cada fármaco solo y en combinación. La administración del fármaco de estudio se describe en lo siguiente: • En el Brazo A ,B y C: - Una semana (Dia-7) antes del Ciclo 1, una dosis simple del Compuesto 1 se administrará seguida por el muestreo de PK y PD.
• En el Brazo A: - Durante el Ciclo 1, una dosis oral simple de erlotinib se administrará en el Dia 1. La administración combinada con el Compuesto 1 iniciará en el Dia 2 y continuará hasta el Dia 28.
- Iniciar con el Ciclo 2 y después de esto, ambos fármacos iniciarán en el Dia 1 y continuarán hasta el Dia 28.
• En el Brazo B: Durante el Ciclo 1, una dosis simple de azacitidina oral se administrará en el Dia 1. La administración combinada con el Compuesto 1 iniciará en el Dia 2. La azacitidina oral continuará hasta el Dia 21 y el Compuesto 1 hasta el Dia 28.
- Iniciar con el Ciclo 2 y después de esto, ambos fármacos iniciarán en el Dia 1. La azacitidina oral continuará hasta el Día 21 y el Compuesto 1 hasta el Día 28.
• En el Brazo C: - Durante todos los Ciclos, la azacitidina oral se administrará en el Día 1 hasta 7 y el Compuesto 1 se administrará en el Día 8 hasta 28.
Después de que la primera dosis se administra en el Día 1 en cualquier cohorte, los sujetos se observarán durante al menos 28 días antes de que pueda comenzar la siguiente cohorte de dosis especificada de protocolo más alta. No se permite que el aumento de dosis intra-sujeto del fármaco de estudio durante el Ciclo 1 pero puede permitirse en Ciclos más allá del Ciclo 1 si se aprueba por el SRC. La reducción de dosis y la interrupción temporal de uno o ambos fármacos debido a la toxicidad se permite, pero la reducción de dosis durante el Ciclo 1 constituirá DLT.
Los fármacos de estudio se toman juntos en aproximadamente el mismo tiempo cada mañana. Debido a una interacción significativa de erlotinib con alimentos, los sujetos en el Brazo A deben tomar los fármacos de estudio con el estómago vacío al menos 1 hora antes y 2 horas después de comer. No existen tales restricciones de alimentos para los sujetos que toman el Compuesto 1 o azacitidina oral en los Brazos B y C.
El tratamiento de estudio puede discontinuarse si existe videncia de progresión de enfermedad, una toxicidad inaceptable o la decisión de retiro por parte del sujeto/médico. Los sujetos pueden continuar más allá de la progresión de la enfermedad según el criterio del investigador .
El número total estimado de los sujetos para incluirse durante el aumento de dosis es de 54 a 108, dependiendo del tamaño del cohorte. Aproximadamente 30 sujetos adicionales (10 por régimen) se evaluarán por seguridad, PK, PD y efectos antitumorales preliminares durante la fase de expansión.
Los sujetos se evaluarán para eficacia después de cada 2 ciclos hasta el Ciclo 6 y cada 3 ciclos después. Todos los sujetos tratados se incluirán en el análisis de eficacia. La variable principal de eficacia es el índice de respuesta al tumor y por supervivencia libre de progresión al final de 4 ciclos de tratamiento. La respuesta tumoral se determinará por el Investigador, basado en el Criterio de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1; Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al. Nuevos Criterios de Evaluación de Respuesta en tumores sólidos: Guía de RECIST revisada (versión 1.1). European J. Cáncer, 2009; (45) 228-247) ) .
Puntos finales secundarios y explicativos incluyen la evaluación de mTOR, EGFR, y los biomarcadores de azacitidina oral en sangre y/o tumor y la exploración de las relaciones de PK, PD, toxicidad, y actividad.
Las variables de seguridad para este estudio son eventos adversos (AE) , variables de laboratorio clínico de seguridad, electrocardiogramas de 12 derivaciones (ECG) , difracción de inyección ventricular izquierda (LYEF) , examinaciones físicas, signos vitales, exposición al tratamiento de estudio, evaluación de los medicamentos concomitantes, y prueba de embarazo para mujeres potencialmente fértiles (FCBP) .
Durante el aumento de dosis, la decisión al evaluar cualquiera de un nivel de dosis mayor o declara un MTD se determinará por el SRC, basado en su revisión de todos los datos de seguridad clínicos y de laboratorios disponibles para un cohorte de dosis determinado.
El SRC también seleccionará la dosis y el programa del Compuesto 1 en combinación con erlotinib y azacitidina oral apropiada para la expansión de cohorte. Uno o ambos programas del Compuesto 1 y la azacitidina oral pueden seleccionarse para expansión de cohorte. El SRC continuará para revisar los datos de seguridad regularmente a través del estudio y hacer recomendaciones acerca de la continuación del estudio y la modificación de dosis, cuando sea apropiado.
Los perfiles de concentración-tiempo del Compuesto 1, MI, erlotinib y azacitidina oral se determinarán a partir de las muestras de sangre en serie recolectadas después de la administración del fármaco de estudio como agentes simples y después del tratamiento de combinación. La farmacocinética (PK) del Compuesto 1 y azacitidina se determinarán después de la administración oral de cada fármaco como un agente simple y después del tratamiento de combinación (Compuesto 1/azacitidina oral) utilizando: (1) Concentración observada máxima en plasma (Cmax) , (2) Área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) , (3) Tiempo para la concentración máxima (tmax) , (4) Vida media terminal (??/2) , (5) Aclaramiento del cuerpo total aparente (CL/F) y (6) Volumen aparente de distribución (Vz/F) .
El efecto de erlotinib y azacitidina oral en el Compuesto 1 y PK de MI se evaluará, al igual que el efecto del Compuesto 1 en el PK de erlotinib y azacitidina oral. La exposición sistémica del Compuesto 1 después de la administración del Compuesto 1 como un agente simple y en combinación con erlotinib o azacitidina oral se correlacionará con la seguridad, PD y resultados de actividad. Los metabolitos principales del Compuesto 1 incluyendo MI, se cuantificarán en plasma. El PK del metabolito Mi después de la administración oral del Compuesto 1 como un agente simple y en combinación con erlotinib o azacitidina oral se caracterizará.
La evaluación de biomarcador incluirá análisis de biomarcadores de ruta de mTOR, y otras rutas de señalización cuando sea posible, en sangre y tumor después de ambos del agente simple y el tratamiento de combinación. En algunos casos, los cambios de cada biomarcador se determinarán para comparar los niveles de biomarcadores en muestra pre- y en el tratamiento y, donde sea posible, correlacionar estos con hallazgos de PK y respuestas de tumor con el tiempo.
La evaluación de la metilación de ADN de genes y el estado de expresión en sangre y tumor (cuando se encuentra disponible) se evaluará en la linea base y durante el tratamiento de fármaco de combinación en el Brazo B y C para explorar predictores potenciales de sensibilidad al Compuesto 1 más la combinación de azacitidina oral y el efecto del tratamiento de combinación en metilación de DNA y expresión de ADN.
La secuenciación del gen tumoral se realizará en la linea base en la biopsia de tumor de archivo o de selección para probar en múltiples anormalidades genómicas .
Los criterios de inclusión para el estudio son: (1) Hombres y mujeres, 18 años o más, con Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas de Fase IIIB/IV histológica o citológicamente confirmado con progresión tumoral que sigue al menos un régimen de tratamiento anterior (ya sea quimioterapia o un inhibidor del Receptor de Factor de Crecimiento Epidérmico para enfermedad avanzada), (2) Puntaje de Rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este de 0 ó 1, (3) Los siguientes valores de laboratorio: Conteo Absoluto de Neutrófilos (ANC) > 1.0 x 109/L; hemoglobina (Hgb) > 9 g/dL; plaquetas (pit) > 100 x 10 /L; potasio con limites normales o corregibles con suplementos; AST/SGOT y ALT/SGPT < 2.5 x Limite Superior de la Normalidad (ULN) o < 5.0 x ULN si el tumor hepático está presente; bilirrubina sérica < 1.5 x ULN; aclaramiento de la creatinina en suero aproximada de > 60 L/min/1.73m2 utilizando la ecuación Cockcroft-Gault; los sujetos quienes completan el Ciclo 1 deben reunir los siguiente criterios hematológicos al comienzo de cada ciclo subsecuente: ANC > 1.0 x 109/L; y plaquetas > 75 x 109/L.; y si el criterio hematológico no se cumple, al inicio de la azacitidina oral en ciclos subsecuentes puede retrasarse hasta por 7 días para permitir la recuperación. Si la recuperación no ha ocurrido después de 7 dias, esto se considerará un DLT, (4) La anticoncepción adecuada (es apropiada), (5) El consentimiento para recuperar el tejido de tumor de archivo, y (6) Consentimiento para la biopsia de tumor repetida (fase de expansión de dosis) .
Los criterios de exclusión para el estudio son: (1) Los tratamientos dirigidos contra el cáncer sistémicos, previos o los fármacos en investigación dentro de 4 meses o 5 vidas medias, lo que sea más corto, (2) Metástasis del sistema nervioso central sintomática, (3) Pancreatitis aguda o crónica conocida, (4) Sujetos con diarrea persistente o mala absorción > NCI CTCAE grado 2, a pesar del tratamiento médico, (5) Función cardiaca alterada o enfermedad cardiaca significativa, que incluye cualquiera de lo siguiente: LVEF < 45% como se determina por MUGA o ECHO; bloqueo completo de la rama izquierda o bifascicular; síndrome de QT largo congénito; arritmias ventriculares persistentes o clínicamente significativas; QTcF > 460 mseg en Detección por ECG (medio de registro por triplicado) ; angina de pecho inestable o infarto al miocardio < 3 meses antes de iniciar los fármacos de estudio; hipertensión no controlada (presión sanguínea > 160/95 mmHg) ; (6) Diabetes en tratamiento activo con cualquiera de lo siguiente: Glucosa en sangre en ayunas (FBG) >126 mg/dL (7.0 mmol/L) o HbAlc > 6.5%, (7) Infección por el virus de inmunodeficiencia humana conocida, infección por virus de hepatitis B o C activa crónica, (8) Tratamiento anterior con un inhibidor de TORCI/TORC2 , PI3K, o AKT de doble investigación, (9) Cirugía principal < 2 semanas antes de iniciar los fármacos de estudio; no se requiere ningún lavado específico para radioterapia. Los sujetos deben haberse recuperado de cualquier efecto de terapia reciente que pueda hundir la evaluación de seguridad del fármaco de estudio, (10) Las mujeres que están embarazadas o amamantando. Adultos de potencial reproductor que no emplean dos formas de control natal y (11) historial de segundos cánceres con corrientes que requieren tratamiento sistémico en curso.
En algunas modalidades, los pacientes sometidos al protocolo clínico proporcionado en la presente mostrarán una respuesta tumoral positiva, tal como la inhibición del crecimiento tumoral o una relación en el tamaño del tumor. En ciertas modalidades, los pacientes sometidos al protocolo clínico proporcionado en la presente lograrán un Criterio de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (por ejemplo, RECIST 1.1) de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable después de la administración de una cantidad efectiva de compuesto 1 en combinación con una cantidad efectiva de erlotinib o azacitidina oral. En ciertas modalidades, los pacientes sometidos al protocolo clínico proporcionado en la presente mostrarán incremento de supervivencia sin progresión tumoral. En algunas modalidades, los pacientes sometidos al protocolo clínico proporcionado en la presente mostrarán inhibición de la progresión de enfermedad, inhibición del crecimiento tumoral, reducción del tumor principal, alivio de los síntomas relacionados con el tumor, inhibición de factores secretados por el tumor (incluyendo hormonas secretadas por el tumor, tales como aquellas que contribuyen al síndrome carcinoide) , aparición retardada de tumores primarios o secundarios, desarrollo retardado de los tumores primarios o secundarios, aparición disminuida de tumores primarios o secundarios, severidad retardada o disminuida de los efectos secundarios de la enfermedad, crecimiento tumoral detenido y regresión de tumores, incremento en el Tiempo de Progresión (TTP) , incremento en la Supervivencia Libre de Progresión (PFS), y/o incremento de Supervivencia Global (OS), entre otros. 6.6 FORMULACIONES DEL COMPUESTO 1 Las formulaciones ilustrativas del Compuesto 1 útil en los métodos proporcionados en la presente se establecen en las Tablas 7 y 8, en lo siguiente.
Tabla 7 Tabla 8 Un número de referencias se han citado, la descripción de las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. Las modalidades descritas en la presente no se limitan en el alcance por las modalidades especificas descritas en los ejemplos los cuales se pretenden como ilustraciones de unos cuantos aspectos de las modalidades descritas y cualesquier modalidades que sean funcionalmente equivalentes se abarcan por la presente descripción. De hecho, diversas modificaciones de las modalidades descritas en la presente se encuentran además de aquellas mostradas y descritas en la presente, se volverán aparentes para aquellos con experiencia en la técnica y se pretenden para caer dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un método para tratar cáncer de pulmón de célula no pequeña avanzado, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con una cantidad efectiva de erlotinib o un análogo de citidina a un paciente que tiene cáncer de pulmón de célula no pequeña avanzado.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende la administración de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con una cantidad efectiva de erlotinib a un paciente que tiene cáncer de pulmón de célula no pequeña avanzado.
3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende la administración de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con una cantidad efectiva de un análogo de citidina a un paciente que tiene cáncer de pulmón de célula no pequeña avanzado.
4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el análogo de citidina es azacitidina .
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la azacitidina es azacitidina oral.
6. Un método para lograr un Criterio de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1) de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene cáncer de pulmón de célula no pequeña avanzado, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con una cantidad efectiva de erlotinib o un análogo de citidina al paciente.
7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque comprende la administración de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con una cantidad efectiva de erlotinib a un paciente que tiene cáncer de pulmón de célula no pequeña avanzado.
8. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque comprende la administración de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con una cantidad efectiva de un análogo de citidina a un paciente que tiene cáncer de pulmón de célula no pequeña avanzado.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el análogo de citidina es azacitidina .
10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la azacitidina es azacitidina oral.
11. Un método para incrementar la supervivencia sin progresión tumoral de un paciente que tiene cáncer de pulmón de célula no pequeña avanzado, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con una cantidad efectiva de erlotinib o un análogo de citidina al paciente.
12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque comprende la administración de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con una cantidad efectiva de erlotinib a un paciente que tiene cáncer de pulmón de célula no pequeña avanzado.
13. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque comprende la administración de un inhibidor de TOR cinasa en combinación con una cantidad efectiva de un análogo de citidina a un paciente que tiene cáncer de pulmón de célula no pequeña avanzado.
14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el análogo de citidina es azacitidina .
15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la azacitidina es azacitidina oral.
16. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque el inhibidor de TOR cinasa es un compuesto de la formula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (II), (Ha), (Ilb) , (lie) , (lid) , (III) , o (IV) .
17. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque el inhibidor de TOR cinasa es un compuesto de la Tabla A, B, C o D. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan en la presente métodos para tratar o prevenir cáncer de pulmón de célula no pequeña avanzado, que comprende administrar una cantidad efectiva de inhibidor de TOR cinasa y una cantidad efectiva de erlotinib o un análogo de citidina a un paciente que tiene cáncer de pulmón de célula no pequeña avanzado.
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