UA111778C2

UA111778C2 - Спосіб лікування недрібноклітинного раку легень із застосуванням комбінації інгібітора кінази тоr та ерлотинібу або азацитидину

Info

Publication number: UA111778C2
Application number: UAA201410433A
Authority: UA
Inventors: Шуйчань СЮЙ; Крістен Мей Хедж; Там Мінх Тран
Original assignee: Сігнал Фармасьютікалз, Елелсі
Priority date: 2012-02-24
Filing date: 2013-02-22
Publication date: 2016-06-10

Abstract

Винахід стосується способу лікування недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях, що включають введення пацієнту з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях ефективної кількості інгібітора кінази TOR 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1r,4r)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино-[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру або таутомеру в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу або азацитидину.

Description

За даною заявкою вимагається пріоритет попередньої заявки США Мо 61/603012, зареєстрованої 24 лютого 2012 року, вимагається пріоритет попередньої заявки США Мо 61/716424, зареєстрованої 19 жовтня 2012 року, і вимагається пріоритет попередньої заявки

США Мо 61/725805, зареєстрованої 13 листопада 2012 року, повний зміст кожної з яких включений в цей документ як посилання. 1. ГАЛУЗЬ

За даним документом надані способи лікування або запобігання недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях, що включають введення ефективної кількості інгібітор кінази ТОК і ефективної кількості ерлотинібу або аналога цитидину пацієнту з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях. 2. ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

Взаємозв'язок між аномальним фосфорилуванням білка і причиною або наслідками захворювань відома протягом 20 років. Таким чином, протеїнкінази стали дуже важливою групою мішеней лікарських засобів. ДИВ. Сопеп, Маїиге, 1: 309-315 (2002). Різні інгібітори протеїнкіназ клінічно використовували при лікуванні широкого спектру захворювань, таких як злоякісні і хронічні запальні захворювання, включаючи діабет і інсульт. ДИВ. Сопеп, ЕЄиг. 5.

Віоспет., 268: 5001-5010 (2001), Ргоїєїп Кіпазе Іппірйог5 ог Ше Ттєайтепі ої Оівеабзе: Те

Рготіве апа Ше Ргобіетв5, НапдроокК ої Ехрептепіа!| Рпаптасоїіоду, Зргіпдег Вепіп Неїдеїбего, 167 (2005).

Протеїнкінази являють собою велике і різноманітне сімейство ферментів, які каталізують фосфорилування білка і відіграють критичну роль в клітинній сигналізації. Протеїнкінази можуть чинити позитивну або негативну регуляторну дію в залежності від їх білка-мішені. Протеїнкінази залучені до особливих шляхів передачі сигналу, які регулюють функції клітин, як необмежувальні приклади, такі як, метаболізм, проходження клітинного циклу, клітинна адгезія, судинна функція, апоптоз і ангіогенез. Порушення функціонування клітинної сигналізації асоційовані з безліччю захворювань, найбільш охарактеризовані з яких включають злоякісну пухлину і діабет. Добре описана регуляція передачі сигналу цитокінами і асоціація сигнальних молекул з протоонкогенами і генами пухлинних супресорів. Подібним чином, показаний взаємозв'язок між діабетом і пов'язаними станами і нерегульованими рівнями протеїнкіназ. Див.

Зо наприклад, 5гіднаг еї аї. Ріагтасешіса! Кезеагсп, 17(11): 1345-1353 (2000). З регуляцією протеїнкіназ також асоційовані вірусні інфекції і пов'язані з ними стани. Рагк еї аї. Сеї! 101 (7): 777-187 (2000).

Оскільки протеїнкінази регулюють майже кожний клітинний процес, включаючи метаболізм, проліферацію клітин, диференціювання клітин і термін життя клітин, вони є привабливими мішенями для терапевтичного втручання при різних хворобливих станах. Наприклад, контроль клітинного циклу і ангіогенез, в яких протеїнкінази відіграють основну роль, є клітинними процесами, асоційованими з безліччю хворобливих станів, як необмежувальні приклади, такі, як злоякісна пухлина, запальні захворювання, аномальний ангіогенез і пов'язані з ним захворювання, атеросклероз, дегенерація жовтої плями, діабет, ожиріння і біль.

Протеїнкінази стали привабливими мішенями для лікування злоякісних пухлин. Раббго еї аї.,

РіПаптасооду 4 ТНегарешіісв 93:79-98 (2002). Передбачено, що залучення протеїнкіназ до розвитку злоякісних новоутворень людини може відбуватися внаслідок: (1) геномних перестановок (наприклад, ВСК-АВІ при хронічному мієлогенному лейкозі), (2) мутацій, що приводять до конститутивно активної кіназної активності, наприклад, при гострому мієлогенному лейкозі і пухлинах шлунково-кишкового тракту, (3) порушення регуляції кіназної активності внаслідок активації онкогенів або втрати функцій пухлинних супресорів, наприклад, при злоякісних пухлинах з онкогенним КАБ, (4) порушення регуляції кіназної активності за допомогою надекспресії, як у випадку ЕСЕК, і (5) ектопічної експресії факторів росту, які можуть сприяти розвитку і підтримці неопластичного фенотипу. Еаррго еї аїЇ., РПаппасоюду 8

ТНегарешіїсв 93: 79-98 (2002).

Розкриття складності протеїнкіназних каскадів і комплексність взаємовідносин і взаємодій у різних протеїнкіназ і кіназних каскадів і між ними вказує на важливість розробки фармацевтичних засобів, здатних діяти як модулятори, регулятори або інгібітори протеїнкіназ, що мають благотворну дію на декілька кіназ або декілька кіназних каскадів. Таким чином, залишається необхідність в нових модуляторах кіназ.

Білок з найменуванням ттоК (мішень рапаміцину у ссавців), який також називають ЕВАР,

ЕАЕТІ або КАРТІ), являє собою Зег/Тпг протеїнкіназу довжиною 2549 амінокислот, яка, як показано, є одним з найбільш важливих білків в шляху тТОг/РІЗК/АКІ, яка регулює клітинний ріст ії проліферацію. Сеогдакіз апа Моипез Ехрегі Кем. Апіїсапсег Тег. 6(1): 131-140 (2006). 60 ттТОоК існує в двох комплексах, тТоОКес1 і ттТОкс2. У той час як тТОКСІ чутливий до аналогів рапаміцину (таких як темсиролімус або еверолімус), тТОКкКС2 в основному є нечутливим до рапаміцину. Примітно, що рапаміцин не є інгібітором кінази ТОК. У клінічних випробуваннях для лікування злоякісної пухлини оцінено або оцінюється декілька інгібіторів ттТОк. У 2007 для застосування при нирковоклітинній карциномі схвалений темсиролімус, а в 1999 для профілактики відторгнення трансплантату нирки схвалений сиролімус. Еверолімус схвалений в 2009 для пацієнтів з нирковоклітинною карциномою з прогресом при застосуванні інгібіторів рецепторів фактору росту ендотелію судин, в 2010 для субепендимальної гігантоклітинної астроцитоми (ЗЕСА), асоційованої з туберозним склерозом (Т5), у пацієнтів, яким необхідна терапія, але які не є кандидатом на хірургічне видалення, і в 2011 для прогресуючих нейроендокринних пухлин панкреатичного походження (РМЕТ) у пацієнтів з неоперабельним, місцеворозповсюдженим або метастатичним захворюванням. Залишається необхідність в інгібіторах кінази ТОК, які інгібують обидва комплекси тТОкКе1 і ттТОкКса2.

Цитування або визначення будь-якого посилання в розділі 2 даної заявки не треба розглядати, як визнання того, що посилання являє собою відомий рівень техніки відносно даної заявки. 3. СУТЬ

У цьому документі надані способи лікування або профілактики недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях, що включають введення ефективної кількості інгібітора кінази ТОК і ефективної кількості ерлотинібу або аналога цитидину пацієнту з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях.

У певних варіантах здійснення в цьому документі надані способи досягнення критеріїв оцінки відповіді при солідних пухлинах (наприклад, КЕСІ5БТ 1.1) повної відповіді, часткової відповіді або стабільного захворювання у пацієнта з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях, що включають введення вказаному пацієнту ефективної кількості інгібітора кінази ТОК в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу або аналога цитидину.

У певних варіантах здійснення в цьому документі надані способи збільшення тривалості життя без прогресії пухлини у пацієнта з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях, що включають введення вказаному пацієнту ефективної кількості інгібітора кінази ТОЕ в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу або аналога цитидину.

Зо У певних варіантах здійснення інгібітор кінази ТОК являє собою сполуку, як описано в цьому документі.

Варіанти здійснення даного винаходу можна більш повно зрозуміти на основі докладного опису і прикладів, які призначені для ілюстрації необмежувальних варіантів здійснення. 4. КОРОТКИЙ ОПИС МАЛЮНКІВ

На фігурі 1 наведена крива залежність "доза-ефект" і ізоболограми для життєздатності для сполуки 1 і 5-азацитидину для клітин НІ1755 і синергія, що спостерігається для комбінованого лікування для двох 2 відношень в комбінації.

На фігурі 2 наведена крива залежність "доза-ефект" і ізоболограми для життєздатності для сполуки 1 і ерлотинібу для клітин Н1755 і синергія, що спостерігається для комбінованого лікування для двох 2 відношень в комбінації.

На фігурі З наведені: А. Вплив послідовності додавання і відношення на значення СІ.

Значення Сі всіх комбінацій з кожної з трьох послідовностей додавання порівнювали за допомогою І-критерію. Одн.: Одночасне додавання обох сполук; Посл.М1: Спочатку сполуку 1 з подальшим додаванням азацитидину; Посл.М2: спочатку азацитидин з подальшим додаванням сполуки 1. В. Різні співвідношення азацитидину і сполуки 1 значуще не впливають на значення

СІ при додаванні в Посл.М2.

На фігурі 4 наведені: А. Послідовність додавання не впливає на значення СІ для комбінації сполуки 1 і ерлотинібу. Значення СІ всіх комбінацій з кожної з трьох послідовностей додавання порівнювали за допомогою і-критерію. Одн.: Одночасне додавання обох сполук; Посл.М1: спочатку сполуку 1 з подальшим додаванням азацитидину; Посл.М2: спочатку азацитидин з подальшим додаванням сполуки 1. В. Різні співвідношення азацитидину і сполуки 1 значуще впливають на значення СІ.

На фігурах 5А-О наведені комбінаційні індекси лікування ерлотинібом в комбінації із сполукою 1 в різних лініях клітин при різних концентраціях. На фігурі ТА представлені комбінаційні індекси в лінії клітин А549. На фігурі 18 представлені комбінаційні індекси в лінії клітин Н1975. На фігурі 1С представлені комбінаційні індекси в лінії клітин НСС95. На фігурі 10 представлені комбінаційні індекси в лінії клітин Н1Т650.

На фігурі б представлений аналіз клітинного циклу в лінії клітин А5б49, оброблених ерлотинібом, сполукою 1 або їх комбінацією.

На фігурах 7А і 7В представлений аналіз біомаркерів з використанням вестерн-блоттингу.

Лінії клітин обробляли ерлотинібом, сполукою 1, або їх комбінацією протягом 1 або 3 діб.

Отримували клітинні лізати і 30 мкг білку піддавали 50О5-РАСЕ і вестерн-блоттингу. Дані для ліній клітин А549 і НІ975 представлені на фігурі 7А. Дані для ліній клітин НІ650 ії НСС95 представлені на фігурі 7В.

На фігурі 8 представлена протипухлинна активність сполуки 1 або ерлотинібу при введенні перорально як єдиних засобів і в комбінації для ксенотрансплантатів А549.

На фігурі 9 представлена протипухлинна активність сполуки 1 і ерлотинібу при пероральному введенні як єдиних засобів і в комбінації для ксенотрансплантатів Н1975. 5. ДОКЛАДНИЙ ОПИС 5.11 ВИЗНАЧЕННЯ "Алкільна" група являє собою нециклічний вуглеводень з насиченим, частково насиченим або ненасиченим нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, як правило, від 1 до 8 атомів вуглецю або, в деяких варіантах здійснення, від 1 до 6, від 1 до 4 або від 2 до 6 атомів вуглецю. Типові алкільні групи включають -метил, -етил, -н- пропіл, -н-бутил, -н-пентил і -н-гексил; при цьому насичені розгалужені алкіли включають - ізопропіл, -втор-бутил, -ізобутил, -трет-бутил, -ізопентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4- метилпентил, 2,3-диметилбутил і т. п. Приклади ненасичених алкільних груп як необмежувальні приклади, нарівні з іншими, включають вініл, аліл, -СН-СН(СНз), -СНеЕС(СНз)», -С(СНз)-СнНае, -

С(СНназ)-СНн(СнНз), -С(СНаСНз)-СН», -СЕСН, -СЕС(СНз), -СЕС(СНоСН»з), -СНгСЕСН, -СНгСЕС(СН з) і-СНгСбЕС(СН;СН»). Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. У певних варіантах здійснення, коли указано, що алкільні групи, що описуються в цьому документі, є "заміщеними", вони можуть бути заміщені одним замісником або такими замісниками, як присутні в ілюстративних сполуках і варіантах здійснення, що описуються в цьому документі, а також галогеном (хлором, йодом, бромом або фтором); гідроксил; алкокси; алкоксіалкілом; аміно; алкіламіно; карбокси; нітро; ціано; тіолом; тіоефіром; іміном; імідом; амідином; гуанідином; енаміном; амінокарбонілом; ациламіном; фосфонатом; фосфіном; тіокарбонілом; сульфонілом; сульфоном; сульфонамідом; кетон; альдегідом; складним ефіром; сечовиною; уретаном; оксимом; гідроксиламіном; алкоксіаміном; аралкоксіаміном; М-оксидом; гідразином; гідразидом;

Ко) гідразоном; азидом; ізоціанатом; ізотіоціанатом; ціанатом; тіоціанатом; В(ОН)» або

О(алкіл)амінокарбонілом. "Алкенільна" група являє собою нециклічний вуглеводень з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю, як правило, від 2 до 8 атомів вуглецю, і що містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець. Типові (Се2-

Св)алкеніли з нерозгалуженим і розгалуженим ланцюгом включають -оніл, -аліл, -1-бутеніл, -2- бутеніл, -ізобутиленіл, -1-пентеніл, -2-пентеніл, -З-метил-1-бутеніл, -2-метил-2-бутеніл, -2,3- диметил-2-бутеніл, -1-гексеніл, -2-гексеніл, -З-гексеніл, -1-гептеніл, -2-гептеніл, -З-гептеніл, -1- октеніл, -2-октеніл, -3-октеніл і т. п. Подвійний зв'язок алкенільної групи може бути незв'язаним або зв'язаним з іншою ненасиченою групою. Алкенільна група може бути незаміщеною або заміщеною. "Циклоалкільна" група являє собою насичену, частково насичену або ненасичену циклічну алкільну групу, що містить від З до 10 атомів вуглецю з одним циклічним кільцем або декількома конденсованими кільцями або кільцями з внутрішнім містком, яка необов'язково може бути заміщеною алкільними групами в кількості від 1 до 3. В деяких варіантах здійснення циклоалкільна група містить від З до 8 кільцевих членів, тоді як в інших варіантах здійснення кількість кільцевих атомів вуглецю знаходиться в діапазоні від З до 5, від З до 6 або від З до 7.

Такі циклоалкільні групи як приклад включають структури з одним кільцем, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1-метилциклопропіл, 2- метилциклопентил, 2-метилциклооктил і т. п., або структури з декількома кільцями або кільцями з внутрішнім містком, такий як адамантил і т. п. Приклади ненасичених циклоалкільних груп, нарівні з іншими, включають циклогексеніл, циклопентеніл, циклогексадієніл, бутадієніл, пентадієніл, гексадієніл. Циклоалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Такі заміщені циклоалкільні групи як приклад включають циклогексанон і т. п. "Арильна" група являє собою ароматичну карбоциклічну групу, що містить від 6 до 14 атомів вуглецю з одним кільцем (наприклад, феніл) або декількома конденсованими кільцями (наприклад, нафтил або антрил). У деяких варіантах здійснення арильні групи містять 6-14 атомів вуглецю, а в інших - від б до 12 або навіть від б до 10 атомів вуглецю в кільцевих частинах груп. Конкретні арили включають феніл, біфеніл, нафтил і т. п. Арильна група може бути заміщеною або незаміщеною. Фраза "арильні групи" також включає групи, що містять конденсовані кільця, такі як конденсовані ароматично-аліфатичні циклічні системи (наприклад, інданіл, тетрагідронафтил і т. п.). "Гетероарильна" група являє собою арильну циклічну систему, що містить від одного до чотирьох гетероатомів як кільцевих атомів гетероароматичної циклічної системи, в якій атоми, що залишилися, являють собою атоми вуглецю. У деяких варіантах здійснення гетероарильні групи містять від 5 до 6 кільцевих атомів, а в інших - від 6 до 9 або навіть від 6 до 10 атомів в кільцевих частинах груп. Прийнятні гетероатоми включають кисень, сірку і азот. У певних варіантах здійснення гетероарильна циклічна система є моноциклічною або біциклічною.

Необмежувальні приклади як необмежувальні приклади включають такі групи, як піролільна, піразолільна, імідазолільна, триазолільна, тетразолільна, оксазолільна, ізоксазолільна, тіазолільна, піролільна, піридильна, піридазинільна, піримідинільна, піразинільна, тіофенільна, бензотіофенільна, фуранільна, бензофураніл (наприклад, ізобензофуран-1,З-діїмін), індолільна, азаіндолільна (наприклад, піролопіридильна або 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридильна), індазолільна, бензімідазолільна (наприклад, 1Н-бензоїЧ|імідазолільна), імідазопіридильна (наприклад, азабензімідазолільна, ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридильна або 1Н-імідазо|4,5-б|піридильна), піразолопіридильна, триазолопіридильна, бензотриазолільна, бензоксазолільна, бензотіазолільна, бензотіадіазолільна, ізоксазолопіридильна, тіанафталенільна, пуринільна, ксантинільна, аденінільна, гуанінільна, хінолінільна, ізохінолінільна, тетрагідрохінолінільна, хіноксалінільна і хіназолінільна групи. "Гетероцикліл" являє собою ароматичний (що також позначається як гетероарил) або неароматичний циклоалкіл, в якому від одного до чотирьох з кільцевих атомів вуглецю незалежно заміщені гетероатомом з групи, що складається з 0, 5 і М. В деяких варіантах здійснення гетероциклільні групи містять від З до 10 кільцевих членів, тоді як інші такі групи містять від З до 5, від З до 6 або від З до 8 кільцевих членів. Також гетероцикліли можуть бути зв'язані з іншими групами по будь-якому кільцевому атому (наприклад, по будь-якому атому вуглецю або гетероатому гетероциклічного кільця). Гетероциклілалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Гетероциклільні групи включають ненасичені, частково насичені і насичені циклічні системи, такі як, наприклад, імідазолільна, імідазолінільна і імідазолідинільна групи. Фраза гетероцикліл включає конденсовані циклічні сполуки, включаючи циклічні сполуки,

Зо що містять конденсовані ароматичні і неароматичні групи, такі як, наприклад, бензотриазоліл, 2,3-дигідробензо|1,4|діоксиніл, і бензо|1,З|діоксиліл. Фраза також включає поліциклічні циклічні системи, що містять місточкові зв'язки, що містять гетероатом, як необмежувальні приклади, такі як, хінуклідил. Типові приклади гетероциклільної групи як необмежувальні приклади включають азиридинільну, азетидинільну, піролідильну, імідазолідинільну, піразолідинільну, тіазолідинільну, тетрагідротіофенільну, тетрагідрофуранільну, діоксилільну, фуранільну, тіофенільну, піролільну, піролінільну, імідазолільну, імідазолінільну, піразолільну, піразолінільну, триазолільну, тетразолільну, оксазолільну, ізоксазолільну, тіазолільну, тіазолінільну, ізотіазолільну, тіадіазолільну, оксадіазолільну, піперидильну, піперазинільну, морфолінільну, тіоморфолінільну, тетрагідропіранільну (наприклад, тетрагідро-2Н-піранільну), тетрагідротіопіранільну, оксатіанову, діоксильну, дитіанільну, піранільну, піридильну, піримідинільну, піридазинільну, піразинільну, триазинільну, дигідропіридильну, дигідродитіїнільну, дигідродитіонільну, гомопіперазинільну, хінуклідильну, індолільну, індолінільну, ізоіндолільну, азаіндолільну (піролопіридильну), індазолільну, індолізинільну, бензотриазолільну, бензімідазолільну, бензофуранільну, бензотіофенільну, бензтіазолільну, бензоксадіазолільну, бензоксазинільну, бензодитіїнільну, бензоксатіїнільну, бензотіазинільну, бензоксазолільну, бензотіазолільну, бензотіадіазолільну, бензо|1,3|діоксилільну, піразолопіридильну, імідазопіридильну (азабензімідазолільну; наприклад, 1Н-імідазої|4,5- б|піридильну або 1Н-імідазо|4,5-б|піридин-2(ЗН)-онільну), триазолопіридильну, ізоксазолопіридильну, пуринільну, ксантинільну, аденінільну, гуанінільну, хінолінільну, ізохінолінільну, хінолізинільну, хіноксалінільну, хіназолінільну, ціоннолінільну, фталазинільну, нафтиридинільну, птеридинільну, тіанафталенільну, дигідробензотіазинільну, дигідробензофуранільну, дигідроіїндолільну, дигідробензодіоксинільну, тетрагідроіндолільну, тетрагідроіндазолільну, тетрагідробензімідазолільну, тетрагідробензотриазолільну, тетрагідропіролопіридильну, тетрагідропіразолопіридильну, тетрагідроімідазопіридильну, тетрагідротриазолопіридильну і тетрагідрохінолінільну групи. Типові заміщені гетероциклільні групи можуть бути монозаміщеними або заміщеними більш ніж один раз, як необмежувальні приклади, такі як, піридильна або морфолінільна групи, які є 2-, 3-, 4-, 5- або б6-заміщеними або двозаміщеними різними замісниками, такими як замісники, перераховані нижче. "Циклоалкілалкільна" група являє собою радикал формули: - алкілциклоалкіл, де алкіл і бо циклоалкіл визначені вище. Заміщені циклоалкілалкільні групи можуть бути заміщеними за алкільною, циклоалкільною або і за алкільною, і за циклоалкільною частинами групи. Типові циклоалкілалкільні групи як необмежувальні приклади включають циклопентилметил, циклопентилетил, циклогексилметил, циклогексилетил і циклогексилпропіл. Типові заміщені циклоалкілалкільні групи можуть бути монозаміщеними або заміщеними більш ніж один раз. "Аралкільна" група являє собою радикал формули: -алкіларил, де алкіл і арил визначені вище. Заміщені аралкільні групи можуть бути заміщені за алкільною, арильною або і за алкільною, і за арильною частинами групи. Типові аралкільні групи як необмежувальні приклади включають бензильну і фенетильну групи і конденсовані (циклоалкіларил)алкільні групи, такі як 4-етилінданіл. "Гетероциклілалкільна" група являє собою радикал формули: -алкілгетероцикліл, де алкіл і гетероцикліл визначені вище. Заміщені гетероциклілалкільні групи можуть бути заміщені за алкільною, гетероциклільною або і за алкільною, і за гетероциклільною частинами групи. Типові гетероциклілалкільні групи як необмежувальні приклади включають 4-етилморфолініл, 4- пропілморфолініл, фуран-2-ілметил, фуран-з3-ілметил, піридин-3-ілметил, (тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)уметил, (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил, тетрагідрофуран-2-ілметил, тетрагідрофуран-2- ілетил і індол-2-ілпропіл. "Галоген" являє собою фтор, хлор, бром або йод. "Гідроксіалкільна" група являє собою алкільну групу, як описана вище, заміщену однією або декількома гідроксигрупами. "Алкоксигрупа" являє собою -О-(алкіл), де алкіл визначений вище. "Алкоксіалкільна" група являє собою -(алкіл)-О-(алкіл), де алкіл визначений вище. "Аміногрупа" являє собою радикал формули: -МН». "Алкіламіногрупа" являє собою радикал формули: -МН-алкіл або -М(алкіл)», де кожний алкіл незалежно є таким, як визначено вище. "Карбоксигрупа" являє собою радикал формули: -С(О)ОН. "Амінокарбонільна" група являє собою радикал формули: -С(О)М(В)2, -С(О)МНІ(РУ) або -

С(О)МН», де кожний К? незалежно є заміщеною або незаміщеною алкільною, циклоалкільною, арильною, аралкільною, гетероциклільною або гетероциклільною групою, як визначено в цьому документі. "Ациламіногрупа" являє собою радикал формули: - МНС(ОХ(ЕУ) або -М(алкілуС(О)(РУ), де кожний алкіл і Е? незалежно є такими, як визначено вище. "Алкілсульфоніламіногрупа" являє собою радикал формули: -МНБО«(ВУ или -

М(алкіл)5О2(ВУ), де кожний алкіл і Е? визначені вище. "Карбамідна" група являє собою радикал формули: М(алкіл/у(О)М(РЯ)», -Малкілус(СО)МН(ВУ, -М(алкілу(СО)МН», -МНС(ОМ(ВУ», -МНО(О)МНІ(ВЯ) або --МН(СО)МНА?У, де кожний алкіл і К? є незалежними, як визначено вище.

Коли указано, що групи, що описуються в цьому документі, за винятком алкільної групи, є "заміщеними", вони можуть бути заміщеними будь-яким прийнятним замісником або замісниками. Ілюстративні приклади замісників являють собою замісники, що знаходяться в ілюстративних сполуках і варіантах здійснення, що описуються в цьому документі, а також галоген (хлор, йод, бром або фтор); алкіл; гідроксил; алкокси; алкоксіалкіл; аміно; алкіламіно; карбокси; нітро; ціано; тіол; простий тіоефір; імін; імід; амідин; гуанідин; енамін; амінокарбоніл; ациламіно; фосфонато; фосфін; тіокарбоніл; сульфоніл; сульфон; сульфонамід; кетон; альдегід; складний ефір; карбамід; уретан; оксим; гідроксиламін; алкоксіамін; аралкоксіамін; М-оксид; гідразин; гідразид; гідразон; азид; ізоціанат; ізотіоціанат; ціанат; тіоціанат; кисень (50); В(ОН)»,

О(алкіл)амінокарбоніл; циклоалкіл, який може бути моноциклічним або конденсованим або неконденсованим поліциклічним (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил), або гетероцикліл, який може бути моноциклічним або конденсованим або неконденсованим поліциклічним (наприклад, піролідил, піперидил, піперазиніл, морфолініл або тіазиніл)у; моноциклічний або конденсований або неконденсований поліциклічний арил або гетероарил (наприклад, феніл, нафтил, піроліл, індоліл, фураніл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл, піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, акридиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, бензімідазоліл, бензотіофеніл або бензофураніл) арилокси; аралкілокси; гетероциклілокси і гетероциклілалкокси.

Як використовують в цьому документі, термін "фармацевтично прийнятна сіль(ї)" стосується солі, що отримується з фармацевтично прийнятної нетоксичної кислоти або основи, включаючи неорганічну кислоту і основу і органічну кислоту і основу. Прийнятні фФбармацевтично прийнятні солі приєднання основ інгібіторів кінази ТОК як необмежувальні приклади включають солі металів, що отримуються з алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію і цинку, або органічні бо солі, що отримуються з лізину, М, М'-дибензилетилендіаміну, хлорпрокаїну, холіну,

діетаноламіну, етилендіаміну, меглуміну (М-метилглюкаміну) і прокаїну. Прийнятні нетоксичні кислоти як необмежувальні приклади включають неорганічні і органічні кислоти, такі як оцтова, альгінова, антранілова, бензолсульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна, етенсульфонова, мурашина, фумарова, фуранкарбонова, галактуронова, глюконова, глюкуронова, глутамінова, гліколева, бромистоводнева, соляна, ізетіонова, молочна, малеїнова, яблучна, мигдалева, метансульфонова, муцинова, азотна, памова, пантотенова, фенілоцтова, фосфорна, пропіонова, саліцилова, стеаринова, янтарна, сульфанілова, сірчана, винна кислоти і п-толуолсульфонова кислота. Конкретні нетоксичні кислоти включають соляну, бромистоводневу, фосфорну, сірчану і метансульфонову кислоти. Таким чином, приклади конкретних солей включають гідрохлоридні і мезилатні солі. У даній галузі добре відомі інші, див. наприклад, Ретіпдіоп'є Рпаптасешіса! Зсіепсе5, 1817 ед5., Маск Рибіїєпіпу, Еавіоп РА (1990) або Ретіпдіоп: Тпе 5сіепсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу, 1917 сдв., Маск Рибіївпіпу, Еавіоп

РА (1995).

Як використовують в цьому документі і якщо не указано інакше, термін "клатрат" означає інгібітор кінази ТОК або його сіль в формі кристалічної решітки, що містить простори (наприклад, канали), які містять захоплену в них молекулу домішки (наприклад, розчинник або воду), або кристалічної решітки, де примісною молекулою є інгібітор кінази ТОК.

Як використовують в цьому документі і якщо не указано інакше, термін "сольват" означає інгібітор кінази ТОК або його сіль, який додатково містить стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними силами міжмолекулярної взаємодії. В одному з варіантів здійснення сольват являє собою гідрат.

Як використовують в цьому документі і якщо не указано інакше, термін "гідрат" означає інгібітор кінази ТОК або його сіль, який додатково містить стехіометричну або нестехіометричну кількість води, зв'язану нековалентними силами міжмолекулярної взаємодії.

Як використовують в цьому документі і якщо не указано інакше, термін "пролікарський засіб" означає похідне інгібітора кінази ТОК, яке може гідролізуватися, окислюватися або іншим чином реагувати в біологічних умовах (іп міго або іп мімо) з отриманням активної сполуки, зокрема інгібітора кінази ТОК. Приклади пролікарських засобів як необмежувальні приклади включають похідні і метаболіти інгібітора кінази ТОК, які містять групи, що біогідролізуються, такі як

Зо аналоги амідів, що біогідролізуються, складних ефірів, що біогідролізуються, карбаматів, що біогідролізуються, карбонатів, що біогідролізуються, уреїдів, що біогідролізуються, і фосфатів, що біогідролізуються. У певних варіантах здійснення пролікарські засоби сполук з карбоксильними функціональними групами являють собою складні ефіри нижчих алкілів і карбонових кислот. Карбоксилатні складні ефіри прийнятним способом отримують за допомогою етерифікації будь-якої карбоксильної групи, представленої в молекулі. Як правило, пролікарські засоби можна отримувати добре відомими способами, такими як способи, описані в Вигдег5 Меаїсіпа! Спетівзігу апа Огид Оівсомегу 6 ей. (Оопаїд 9. Абгапат еа., 2001, Уміеу) і

Оезідп апа Арріїсайоп ої Ргоадгидз (Н. Випадаага еай., 1985, Нагмоса Асадетіс Рибіїхпег5 (тій).

Як використовують в цьому документі і якщо не указано інакше, термін "стереоізомер" або "стереометрично чистий" означає один стереоізомер інгібітора кінази ТОК, який по суті не містить інших стереоізомерів цієї сполуки. Наприклад, стереометрично чиста сполука з одним хіральним центром по суті не містить протилежного енантіомеру сполуки. Стереометрично чиста сполука з двома хіральними центрами по суті не містить інших діастереомерів сполуки.

Типова стереометрично чиста сполука містить більш ніж приблизно 80 95 по масі одного стереоізомеру сполуки і менш ніж приблизно 20 95 по масі інших стереоізомерів сполуки, більш ніж приблизно 90 95 по масі одного стереоізомеру сполуки і менш ніж приблизно 10 95 по масі інших стереоізомерів сполуки, більш ніж приблизно 95 95 по масі одного стереоізомеру сполуки і менш ніж приблизно 5 95 по масі інших стереоізомерів сполуки або більш ніж приблизно 97 95 по масі одного стереоізомеру сполуки і менш ніж приблизно З 95 по масі інших стереоізомерів сполуки. Інгібітори кінази ТОК можуть містити хіральні центри і можуть знаходитися у вигляді рацематів, окремих енантіомерів або діастереомерів і їх сумішей. Всі такі ізомерні форми включені у варіанти здійснення, що описуються в цьому документі, включаючи їх суміші.

Використання стереометрично чистих форм таких інгібіторів кінази ТОК, а також використання сумішей цих форм включене у варіанти здійснення, що описуються в цьому документі.

Наприклад, в способах і композиціях, що описуються в цьому документі можна використати суміші, що містять рівні або нерівні кількості енантіомерів конкретного інгібітора кінази ТОК. Ці ізомери можна асиметрично синтезувати або розділяти стандартними способами, такими як хіральні колонки або засоби, що розділяють хіральні сполуки. Див., наприклад, чУасднев, «., еї аї.,

Епапіотегв5, Насетаїев апа Везоїшіоп5 (М/Пеу-Іпіегвсієпсе, Мем Моїк, 1981); М/Пеп, 5. Н., єї аї., 60 Темапейгоп 33:2725 (1977); Біієї, Е. Г., 5іегеоспетівігу ої Сапроп Сотроипаз (Месатгам/-НІЇЇ, МУ,

1962) і УмМіеп, 5. Н., Табіе5 ої Кезоїміпд Адепів апа Оріїсаї! Кезоїшіоп5 р. 268 (Е.І... Ейеї, Еа., Опім. ої Моїгте Оате Ргез5, Моїгте бате, ІМ, 1972).

Також потрібно зазначити, що інгібітори кінази ТОК можуть включати Е- і 2-ізомери або їх суміш, ї цис- і транс-ізомери або їх суміш. У певних варіантах здійснення інгібітори кінази ТОРГ виділяють у вигляді цис- або транс-ізомеру. В інших варіантах здійснення інгібітори кінази ТОК являють собою цис- і транс-ізомери. "Таутомери" стосується ізомерних форм сполуки, які знаходяться в рівновазі один з одним.

Концентрації ізомерних форм залежать від оточення, в якому знаходиться сполука, і можуть відрізнятися, наприклад, в залежності від того, чи представлена сполука в твердій формі або знаходиться в органічному або водному розчині. Наприклад, у водному розчині, піразоли можуть демонструвати наступні ізомерні форми, які розглядають як таутомери один одного:

Н ню ща - х

Як легко зрозуміє фахівець в даній галузі, таутомерію може демонструвати широкий спектр функціональних груп і інших структур і всі таутомери інгібіторів кінази ТОК входять в об'єм даного винаходу.

Також потрібно зазначити, що інгібітори кінази ТОК можуть містити неприродні пропорції атомних ізотопів по одному або декільком атомам. Наприклад, сполуки можна радіоактивно мітити радіоактивними ізотопами, наприклад, такими як тритій (ЗН), йод-125 (1251), сірка-35 (355) або вуглець-14 (17С), або вони можуть бути ізотопно-збагаченими, наприклад, дейтерієм (2Н), вуглецем-13 (132) або азотом-15 (М). Як використовують в цьому документі, "їізотополог" являє собою ізотопно-збагачену сполуку. Термін "ізотопно-збагачений" стосується атома з ізотопним складом, що відрізняється від природного ізотопного складу цього атома. "Ізотопно-збагачена" також може означати сполуку, що містить щонайменше один атом з ізотопним складом, що відрізняється від природного ізотопного складу цього атома. Термін "ізотопний склад" стосується кількості кожного ізотопу, присутнього у даного атома. Радіоактивно мічені і ізотопно- збагачені сполуки придатні як терапевтичні засоби, наприклад, як терапевтичні засоби при злоякісних пухлинах і запаленні, дослідницькі реагенти, наприклад, реагенти для аналізу зв'язування, і діагностичні засоби, наприклад, засоби, що візуалізують іп мімо. Всі ізотопні варіанти інгібіторів кінази ТОК як описано в цьому документі, радіоактивні чи ні, призначені для включення в об'єм варіантів здійснення, наданих в цьому документі. У деяких варіантах здійснення надані ізотопологи інгібіторів кінази ТОК, наприклад, ізотопологи являють собою збагачені дейтерієм, вуглецем-13 або азотом-15 інгібітори кінази ТОК.

Як використовують в цьому документі, "лікування" означає усунення, частково або повністю, недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях або симптомів, асоційованих з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях, або сповільнення або зупинку подальшого прогресу або погіршення цих симптомів.

Як використовують в цьому документі, "профілактика" означає часткову або повну профілактику початку, рецидиву або метастазування недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях або його симптомом.

Термін "ефективна кількість" у відношенні інгібітора кінази ТОК, ерлотинібу або аналога цитидину означає кількість, окремо або в комбінації, здатну до часткового або повного усунення симптомів, асоційованих з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях, або сповільнення або зупинки подальшого прогресування або погіршення цих симптомів, або до лікування або профілактики недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях у суб'єкта з наявністю або ризиком недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях. Наприклад, ефективна кількість інгібітора кінази ТОК, ерлотинібу або аналога цитидину в фармацевтичній композиції може знаходитися на рівні, який здійснює бажану дію; наприклад, приблизно від 0,005 мг/кг маси тіла суб'єкта до приблизно 100 мг/кг маси тіла пацієнта в одиницях дозування для перорального і парентерального введення.

В одному з варіантів здійснення ерлотиніб являє собою тарцеваф).

У певних варіантах здійснення аналог цитидину являє собою 5-азацитидин (також відомий як 4-аміно-1-В-Ю-рибофуранозил-1,3,5-триазин-2(1Н)-он; позначення Маїйопа! бегмісе Сепіег

М5О-102816; реєстраційний номер СА5 320-67-2; азацитидин; Аза і АЗА; і що продається в цей час як відазаФ). У певних варіантах здійснення аналог цитидину являє собою 2'-дезоксі-5- азацитидин (також відомий як 5-аза-2'-дезоксицитидин, децитабін, 5-аза-Сак, бас і САС, їі що продається в цей час як дакогенФ). У певних варіантах здійснення аналог цитидину являє собою, наприклад: 1-8-О-арабінофуранозилцитозин (цитарабін або ага-С); псевдоіїзоцитидин (псевдо ІСК); 5-фтор-2'-дезоксицитидин (Сак); 2'-дезокси-2" 2'-дифторцитидин (гемцитабін); 5- аза-2'-дезокси-2'2"-дифторцитидин; /5-аза-2'--дезокси-2'--фторцитидин; /1-8-Ю-рибофуранозил- 2(1Н)-піримідинон (зебуларин); 2.3'-дидезокси-5-фтор-3-тіацитидин (емтрива); 2'-циклоцитидин (анцитабін);. 1-8-Ю-арабінофуранозил-5-азацитозин (фазарабін або ага-АС); б-азацитидин (б6- аза-СВ); 5,6-дигідро-5-азацитидин (аН-аза-СВ); М4-пентилокси-карбоніл-5'-дезокси-5- фторцитидин (капецитабін); М4-октадецилцитарабін; цитарабін елаїдинової кислоти або зв'язана сполука, що містить аналог цитидину і жирної кислоти (наприклад, кон'югат азацитидин-жирна кислота, включаючи як необмежувальні приклади, СР-4200 (Сіаміє Рнапта

АЗА) або сполука, описана в УМО 2009/042767, така як складний ефір аза-С-5'-петроселінової кислоти або складний ефір аза-С-5'-петроселадової кислоти).

У певних варіантах здійснення аналоги цитидину, що надаються за цим документом, включають етерифіковані похідні аналогів цитидину, наприклад, такі як етерифіковані похідні 5- азацитидину. У конкретних варіантах здійснення етерифіковані похідні являють собою аналоги цитидину, які в одному або декількох положеннях молекули аналога цитидину містять складноефірну групу (наприклад, ацетильну групу). Етерифіковані похідні можна отримувати будь-яким відомим в даній галузі способом. У певних варіантах здійснення етерифіковані похідні аналога цитидину служать як пролікарські засоби аналога цитидину так, що, наприклад, після введення етерифікованого похідного, відбувається деацетилювання похідного іп мімо з отриманням аналога цитидину. У конкретному варіанті здійснення за цим документом наданий 235'і-триацетил-5-азацитидин (ТАС), який має сприятливі фізико-хімічні і терапевтичні властивості. Див., наприклад, міжнародна публікація Мо УМО 2008/092127 (міжнародна заявка Мо

РСТ/О52008/052124); Летрвра, А.9., еї аІ., "Оемеортепі ої Ога! ОетеїНуїаїййпд Адепів ог Ше

Тгеаїтепі ої МуеєіІодузріавіїс бБупаготе" (Арзігасі Мо. 3369), Іп: Ргосеєдіпд5 ої Ше 100" Аппиаї

Мееїїпа ої Те Атегісап Авзосіайоп ог Сапсег Незеагси; 2009 Арг. 18-22; Оеєпмег, Со. РпйПадеїрніа (РА): ААСЕ; 2009 (які обидві повністю включені в цей документ як посилання).

У певних варіантах здійснення аналоги цитидину, що надаються за цим документом, включають будь-яку сполуку, яка структурно споріднена цитидину або дезоксицитидину і функціонально імітує і/або протидіє дії цитидину або дезоксицитидину. У певних варіантах здійснення в цьому документі надані солі, співкристали, сольвати (наприклад, гідрати), комплекси, пролікарські засоби, попередники, метаболіти і/або інші похідні аналогів цитидину, що надаються за цим документом. Наприклад, в конкретних варіантах здійснення надані солі, співкристали, сольвати (наприклад, гідрати), комплекси, попередники, метаболіти і/або інші похідні 5-азацитидину. У певних варіантах здійснення надані аналоги цитидину, які не є солями, співкристалами, сольватами (наприклад, гідратами) або комплексами аналогів цитидину, що надаються за цим документом. Наприклад, в конкретних варіантах здійснення наданий 5- азацитидин в неїіонізованій, несольватованій (наприклад, безводній), некомплексній формі. У певних варіантах здійснення за цим документом надані суміші двох або більше аналогів цитидину, що надаються за цим документом.

Аналоги цитидину, вказані в цьому документі, можна отримувати способами і процедурами синтезу, як посилання наведені в цьому документі або інакше доступні в літературі. Наприклад, конкретні способи синтезу 5-азацитидину вказані, наприклад, в патенті США Мо 7038038 і вказаних в ньому посиланнях, кожні з яких включені в цей документ як посилання. 5-азацитидин також доступний в Седепе Согрогайоп, Умагтеп, М. Інші аналоги цитидину, що надаються за цим документом, можна отримувати описаними раніше способами синтезу, доступними фахівцеві в даній галузі.

Як використовують в цьому документі, і якщо не указано інакше, термін "в комбінації з" включає введення двох або більше терапевтичних засобів одномоментно, одночасно або послідовно без конкретних часових меж, якщо не вказане інакше. В одному з варіантів здійснення інгібітор кінази ТОК вводять в комбінації з ерлотинібом або аналогом цитидину. В одному з варіантів здійснення засоби знаходяться в клітині або в організмі суб'єкта одночасно або проявляють їх біологічну або терапевтичну дію одночасно. В одному з варіантів здійснення терапевтичні засоби знаходяться в одній і тій же композиції або стандартній лікарській формі. В інших варіантах здійснення терапевтичні засоби знаходяться в різних композиціях або стандартних лікарських формах. У певних варіантах здійснення перший засіб можна вводити до (наприклад, за 5 хвилин, 15 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин, 1 година, 2 години, 4 години, 6 годин, 60 12 годин, 24 годин, 48 годин, 72 години, 96 годин, 1 тиждень, 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижні, 6 тижнів, 8 тижнів або 12 тижнів), по суті одночасно або після (наприклад, через 5 хвилин, 15 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин, 1 година, 2 години, 4 години, 6 годин, 12 годин, 24 години, 48 годин, 72 години, 96 годин, 1 тиждень, 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижнів, 6 тижнів, 8 тижнів або 12 тижнів після) введення другого терапевтичного засобу або будь-якого їх поєднання.

Наприклад, в одному з варіантів здійснення перший засіб можна вводити до другого терапевтичного засобу, наприклад, за 1 тиждень. В іншому варіанті здійснення перший засіб можна вводити до (наприклад, за 1 добу до), а потім одночасно з другим терапевтичним засобом.

Як використовують в цьому документі, терміни "пацієнт" і "суб'єкт" включають тварин, включаючи як необмежувальні приклади, таких тварин, як корова, мавпа, кінь, вівця, свиня, курка, індичка, перепел, кішка, собака, миша, щур, кролик або морська свинка, в одному з варіантів здійснення ссавець, в іншому варіанті здійснення людина. В одному з варіантів здійснення "пацієнт" або "суб'єкт" являє собою людину з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях. В одному з варіантів здійснення "пацієнт" або "суб'єкт" являє собою людину з недрібноклітинним раком легень стадії ПВ/ЛМ. В одному з варіантів здійснення "пацієнт" або "суб'єкт" являє собою людину з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях. В одному з варіантів здійснення "пацієнт" або "суб'єкт" являє собою людину з недрібноклітинним раком легень стадії ПІВ/М, у якого закінчилося невдачею стандартне лікування щонайменше першої лінії, В одному з варіантів здійснення пацієнт являє собою людину з гістологічно або цитологічно підтвердженим недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях, включаючи суб'єктів з прогресуванням (або з неможливістю перенесення) при стандартній протираковій терапії або для яких стандартної протиракової терапії не існує. В одному з варіантів здійснення стандартна протиракова терапія являє собою хіміотерапію або терапію інгібітором ЕСЕК.

Відносно недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях інгібування, нарівні з іншими, можна оцінювати по інгібуванню прогресування захворювання, інгібування росту пухлини, зменшенню первинної пухлини, зниженню пов'язаних з пухлиною симптомів, інгібування секретованих пухлиною факторів (включаючи секретовані пухлиною гормони, такі як гормони, які сприяють карциноїдному синдрому), затримці виникнення первинної або вторинних пухлин, уповільненому розвитку первинної або вторинних пухлин, зменшеному виникненню первинної

Зо або вторинних пухлин, уповільненому розвитку або зменшеній тяжкості вторинних ефектів захворювання, зупиненому росту пухлин і регресу пухлин, збільшеному часу до прогресування (ТР), збільшеної тривалості життя без прогресування (РЕ), збільшеної загальної тривалості життя (05). Як використовують в цьому документі, О5 означає час від рандомізації до загибелі по будь-якій причині, і її вимірюють в популяції з призначеним лікуванням. Як використовують в цьому документі, ТТР означає час від рандомізації до об'єктивних ознак прогресування пухлини;

ТТР не включає загибель. Як використовують в цьому документі, РЕЗ означає час від рандомізації до об'єктивного прогресування пухлини або загибелі В одному з варіантів здійснення процент РЕЗ розраховують з використанням розрахунків Каплана-Мейєра. У вищому ступені повне інгібування в цьому документі позначають як профілактику або хіміопрофілактику.

У цьому контексті термін "профілактика" включає повну профілактику виникнення клінічно вираженого недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях або профілактику виникнення преклінічно вираженої стадії недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях. Також в дане визначення необхідно включати профілактику трансформації в злоякісні клітини або зупинку або звертання прогресування передракових клітин в злоякісні клітини. Це включає профілактичне лікування суб'єктів з ризиком розвитку недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях. У певних варіантах здійснення недрібноклітинний рак легень на пізніх стадіях може являти собою недрібноклітинний рак легень стадії ПІВ або стадії ІМ.

У певних варіантах здійснення лікування недрібноклітинного раку легень можна оцінювати по критеріях оцінки відповіді при солідних пухлинах (КЕСІЗТ 1.1) (див. Тпегеаззе Р., еї аІ. Мем/

Сиідеїйпе5 о ЕмаїЇнаїє Ше Незропбзе Юю Тгєайтепі іп Боїй Титогв. ). ої Ше Маїйопа! Сапсег

Іпвійше; 2000; (92) 205-216 і Еізеппацег БЕ.А., Тпегаззе Р., Водаеєгів 5)., еї аіІ. Мем гезропзе емаІчайоп спепа іп зоїЇїй ТШштоиг5: Немізеа ВЕСІ5Т диїдеїйпе (мегвіоп 1.1). Епгореап 9. Сапсег; 2009; (45) 228-247). Загальна відповідь для всіх можливих комбінацій відповіді пухлин у вогнищах-мішенях і вогнищах, що не є мішенями, з виникненням нових вогнищ або без нього, являє собою наступне:

Вогнища-мішені Вогнища, що не є мішенями Нові вогнища й й відповідь

Св 71111111 |Неповнавідповідь5О 0 |Немає/// РА ГГ

РА 77777777 ЇнеРо 77777777 |Немає7////// РАС 80 77777711 ЇнеРо 77777777 |Немає///// 50777С

РО 77777111 |Будьякий,///////////////////// |Такабоні/// РО

Будьякий.д ОО ЇРО 77777777 |Такабоні//// РОЗ (Будь-який |Будьякй 777777 |ЇТак/ РО ГГ

СК-повна відповідь; РК-часткова відповідь; 50-стабільне захворювання і РоО-прогресуюче захворювання

Відносно оцінки вогпищ-мішеней повна відповідь (СК) являє собою зникнення всіх вогнищ- мішеней, часткова відповідь (РЕ) являє собою щонайменше 30 95 зниження суми найбільших діаметрів вогпищ-мішеней, приймаючи як показник вихідний сумарний найбільший діаметр, прогресуюче захворювання (РО) являє собою щонайменше 20 95 збільшення суми найбільших діаметрів вогнищ-мішеней, приймаючи як показник найменший сумарний найбільший діаметр, зафіксований при початку лікування, або виникнення одного або декількох нових вогнищ, і стабільне захворювання (500) являє собою або недостатнє зменшення до оцінки часткової відповіді або недостатнє збільшення до оцінки для прогресуючого захворювання, враховуючи найменший сумарний найбільший діаметр при початку лікування.

Відносно оцінки вогнищ, що не є мішенню, повна відповідь (СК) являє собою зникнення всіх вогнищ, що не є мішенню, і нормалізацію рівня пухлинних маркерів; неповна відповідь/стабільне захворювання (50) являє собою збереження одного або декількох вогнищ, що не є мішенню, іабо підтримка рівня пухлинних маркерів вище нормальних меж, і прогресуюче захворювання (РО) являє собою виникнення одного або декількох нових вогнищ і/або явне прогресування існуючих вогнищ, що не є мішенню.

У певних варіантах здійснення лікування недрібноклітинного раку легень можна оцінювати по інгібуванню фосфорилування 56ЕР, 4Е-ВРІ1 і/або АКТ в циркулюючій крові і/або пухлинних клітинах або біопсії/аспіратах пухлини перед, протягом і/або після лікування інгібітором кінази

ТОК. Наприклад, інгібування фосфорилування 56ЕР, 4Е-ВРІ1 і/або АКТ оцінюють в В-клітинах,

Т-клітинах і/або моноцитах. 5.2 ІНГІБІТОРИ КІНАЗИ ТОК

Сполуки, представлені за цим документом, як правило, позначають як "інгібітори кінази

ТОК". У конкретному варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК не включають рапаміцин або аналоги рапаміцину (рапалоги).

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК включають сполуки з наступною формулою (1): 2

Г. х М ши 2 о а)

Зо і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби, де:

Х, М і 7 в кожному випадку незалежно являють собою М або СЕУ, де щонайменше один з Х,

У і 7 являє собою М, і щонайменше один з Х, У і 7 являє собою СЕЗ;

- А-8В-О-, взяті разом, формують -СНА"С(ОМН-, -С(О)СНЕ"МН-, -С(СОМН-, -СНС(О)О-, -

С(О)СНгО-, -К(00)0- або С(ІО)МЕЗ;

Ї являє собою прямий зв'язок, МН або 0;

А' являє собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений Сг. валкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;

В: являє собою Н, заміщений або незаміщений Сз-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;

ВЗ являє собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -МНА" або -М(В-)»; і

В? в кожному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений Сз-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОК, де -А-В-О-, взяті разом, формують -СНаС(О)МН-.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОК, де -А-В-О-, взяті разом, формують -С(О)СНоМН-.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОК, де -А-В-О-, взяті разом, формують -С(О)МН-.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОК, де -А-В-О-, взяті разом, формують -СНгС(О)О-.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОК, де -А-В-О-, взяті разом, формують -С(О)СНгО-.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОК, де -А-В-О-, взяті разом, формують -С(О)О-.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОР, де -А-В-О-, взяті разом, формують -С(О)МКЗ-,

Зо В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОРЕ, де У являє собою СЕЗ.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОР, де Х і 7 являють собою М, і Х являє собою СЕЗ.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОР, де Х і 7 являють собою М, і М являє собою СН.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОР, де Х і 7 являють собою СН, і Х являє собою М.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОРЕ, де У і 7 являють собою СН, і Х являє собою М.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОР, де Х і ХМ являють собою СН, і 7 являє собою М.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОК, де ЕК! являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К' являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОК, де КК! являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОРЕ, де ЕЕ" являє собою Н.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОРЕ, де ЕК? являє собою заміщений С.-валкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К? являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОК, де В? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОР, де Е2 являє собою Н.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОК, де І являє собою прямий зв'язок.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОК, де -А-В-О-, взяті разом, формують -С(О)МН-, Х і 7 являють собою М, і У являє собою СН, К' являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил, Ї являє собою прямий зв'язок, і К2 являє собою заміщений або незаміщений С-- валкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОК, де -А-В-О-, взяті разом, формують -С(О)МН-, Х і 7 являють собою М, і У являє собою СН, КЕ! являє собою заміщений або незаміщений арил, І являє собою прямий зв'язок, і

В? являє собою заміщений або незаміщений С--валкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОК, де -А-В-О-, взяті разом, формують -С(О)МН-, Х і 7 являють собою М, і У являє собою СН, КК" являє собою заміщений або незаміщений арил, і Кг являє собою С(і-валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОК, де -А-В-О-, взяті разом, формують -С(О)МН-, Х і 7 являють собою М, і У являє собою СН, В" являє собою заміщений або незаміщений арил, і К? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори

Ко) кінази ТОК, де -А-В-О-, взяті разом, формують -С(О)МН-, Х і 7 являють собою М, і У являє собою СН, В" являє собою заміщений феніл, Її являє собою прямий зв'язок, і КЕ? являє собою заміщений Сз-валкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) не включають сполуки, де обидва Х і 7 являють собою М, і М являє собою СН, -А-В-О0- являє собою -С(О)МН-, І. являє собою прямий зв'язок, ЕК! являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил, і К? являє собою С.-валкіл, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом або заміщеним або незаміщеним гетероарилом.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) не включають сполуки, де обидва Х і 7 являють собою М, і М являє собою СН, -А-В-О0- являє собою -С(О)МН-, І. являє собою прямий зв'язок, КЕ! являє собою феніл, нафтил, інданіл або біфеніл, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного С:-валкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-залкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу або заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) не включають сполуки, де обидва Х і 7 являють собою М, і М являє собою СН, -А-В-О0- являє собою -С(О)МН-, І. являє собою прямий зв'язок, КЕ" являє собою феніл, нафтил або біфеніл, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома замісниками, де кожний незалежно вибраний з групи, що складається з С.:-залкілу, аміно, аміносС:-1галкілу, галогену, гідрокси, гідроксіс:--алкілу, 5О С.і-лалкілоксіС:-лалкілу, -СЕз, Сі-галкокси, арилокси, арилС:-ігалкокси, -СМ, -ОСЕз, -СОВ», -

СОоОВ», -СОМАУВн, -МАєСО В», -5028Н5, -5О0з3А4 або -502МАоАн, де кожний Ко і Ки незалежно вибраний з групи, що складається з водню, Сі-залкілу, Сз«циклоалкілу, арилу, арилсС:-валкілу, гетероарилу або гетероарилС:івалкілуїх або А являє собою 5-б--ленний моноциклічний гетероароматичний цикл з одним, двома, трьома або чотирма гетероатомами, незалежно вибраними з групи, що складається з М, О і 5, де цей моноциклічний гетероароматичний цикл необов'язково може бути заміщений одним або декількома замісниками, де кожний незалежно вибраний з групи, що складається з Сі-валкілу, аміно, аміносС:-галкілу, галогену, гідрокси, гідроксіС:--алкілу, Сі-«алкілоксісС:--алкілу, Сі-ігалкокси, арилокси, арил С:-ігалкокси, -СМ, -СЕз, -

ОС», -СОНВІ, -СООВІ, -СОМНА:Н), -МВІСОН;, -МА5О»В,, -502ВІ, -5Оз3В; або -502МВІЕ;, де кожний В; 60 і Ку незалежно вибраний з групи, що складається з водню, Сі-4 алкілу, Сзєциклоалкілу, арилу,

арилСі-валкілу, гетероарилу або гетероарилС;:-валкілуїх або А являє собою 8-10-членний біциклічний гетероароматичний цикл з одним, двома, трьома або чотирма гетероатомами, вибраними з групи, що складається з М, О і 5, і необов'язково може бути заміщений одним, двома або трьома замісниками, де кожний незалежно вибраний з групи, що складається з С.- валкілу, аміно, аміносС -1ігалкілу, галогену, гідрокси, гідроксісС:-4алкілу, Сі-залкілоксісС:-залкілу, С1- ігалкокси, арилокси, арил С.-1галкокси, -СМ, -СЕз, -ОСЕз, -СОВк, -СООВ»к, -«СОМЕАХВІ, -МАК«КСОВІ, -

МАкЗО»НІ, -502Ак, -5Оз3Ак або -502МАкКАІ, де кожний Кк і Кі незалежно вибраний з групи, що складається з водню, Сі-4залкілу, Сзєциклоалкілу, арилу, арилС|:-валкілу, гетероарилу або гетероарилСі-валкілу, і К? являє собою С|і-валкіл, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом або заміщеним або незаміщеним гетероарилом.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) не включають сполуки, де обидва Х і У являють собою М, і 2 являє собою СН, -А-В-О0- являє собою -С(О)МН-, І. являє собою прямий зв'язок, К! являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений гетероарил, і Кг являє собою заміщений або незаміщений метил, незаміщений етил, незаміщений пропіл або ацетамід.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) не включають сполуки, де обидва Х і У являють собою М, і 2 являє собою СН, -А-В-О0- являє собою -С(О)МН-, І. являє собою прямий зв'язок, В' являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений гетерсарил, і 22 являє собою ацетамід.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) не включають сполуки, де Х являє собою М, і обидва У і 7 являють собою СН, -А-В-О- являє собою -С(О)МН-, Ї. являє собою прямий зв'язок, К' являє собою (2,5'-6і-1 Н-бензімідазол)-5-карбоксамід, і Кг являє собою Н.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) не включають сполуки, де один з Х і 7 являє собою СН, а інший являє собою М, У являє собою СН, -А-В-О- являє собою -

С(ОМНУ-, І являє собою прямий зв'язок, К' являє собою незаміщений піридин, і К? являє собою

Н, метил або заміщений етил.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) не включають сполуки, де обидва Х і 7 являють собою М, і М являє собою СН, -А-В-0- являє собою -С(О)МН-, В' являє собою Н, Сі-валкіл, Севалкеніл, арил або циклоалкіл, і Ї являє собою МН.

Зо В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) не включають сполуки, де обидва Х і 7 являють собою М, і У являє собою СН, -А-В-С- являє собою -С(О)МАЗ-, В? являє собою Н, заміщений або незаміщений С-валкіл, заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, і Її являє собою МН.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) не включають сполуки, де Е!' являє собою заміщений або незаміщений оксазолідинон.

М'-(5-(1,1-диметилетил)-2-метоксифенілікарбоксамід, 1,3-дигідро-5-феніл-2Н-імідазої4,5-

БІпіразин-2-он, 1,3-дигідро-5-феноксі-2Н-імідазо|4,5-б|піридин-2-он, 1,3-дигідро-1-метил-6-феніл- 2Н-імідазо|4,5-б|піридин-2-он, 1,3-дигідро-5-(1 Н-імідазол-1-іл)-2Н-імідазо|4,5-б|піридин-2-он, 6- (2,3-дигідро-2-оксо-1Н-імідазо|4,5-б|піридин-6-іл)-8-метил-2(1Н)-хінолінон і 7,8-дигідро-8-оксо-2- феніл-9Н-пурин-9-оцтова кислота.

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК включають сполуки наступної формули (Іа):

д2 сирну в хх М -о

У. - М

М Н

(Іа) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби, де:

Ї являє собою прямий зв'язок, МН або 0;

У являє собою М або СЕЗ;

В' являє собою Н, заміщений або незаміщений С.і-валкіл, заміщений або незаміщений Сг- валкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;

В? являє собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;

ВЗ являє собою Н, заміщений або незаміщений Сз-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -МНА" або -МЩ(В)»; і

В" в кожному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений С(-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іа) являють собою інгібітори кінази ТОК, де ЕК! являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іа) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К'" являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іа) являють собою інгібітори кінази ТОК, де КЕ! являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іа) являють собою інгібітори кінази ТОРЕ, де ЕЕ" являє собою Н.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іа) являють собою інгібітори

Ко) кінази ТОК, де К- являє собою заміщений С.-валкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іа) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К? являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іа) являють собою інгібітори кінази ТОК, де В? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іа) являють собою інгібітори кінази ТОК, де БК? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іа) являють собою інгібітори кінази ТОК, де В- являє собою Н.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іа) являють собою інгібітори кінази ТОЕ, де У являє собою СН.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іа) являють собою інгібітори кінази ТОК, де І являє собою прямий зв'язок.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іа) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і Кг являє собою незаміщений С-валкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іа) являють собою інгібітори кінази ТОР, де К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і К? являє собою Сз-валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іа) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і К2 являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іа) не включають сполуки, де У являє собою СН, Ї являє собою прямий зв'язок, КЕ" являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил, і БК? являє собою Сі-валкіл, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом або заміщеним або незаміщеним гетероарилом.

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК включають сполуки наступної формули (ІБ): 2 рах и; в! ве й

М р

М н (Б) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби, де:

Ї являє собою прямий зв'язок, МН або 0;

В' являє собою Н, заміщений або незаміщений С.і-валкіл, заміщений або незаміщений Сг- валкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і

В? являє собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІБ) являють собою інгібітори кінази ТОРЕ, де К! являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІБ) являють собою інгібітори

Зо кінази ТОК, де ВЕ" являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІБ) являють собою інгібітори кінази ТОК, де КК! являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ір) являють собою інгібітори кінази ТОРЕ, де ЕЕ" являє собою Н.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІБ) являють собою інгібітори кінази ТОРЕ, де ЕК? являє собою заміщений С.-валкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІБ) являють собою інгібітори кінази ТОК, де Б? являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІБ) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ір) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К2 являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІБ) являють собою інгібітори кінази ТОК, де В- являє собою Н.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІБ) являють собою інгібітори кінази ТОК, де І являє собою прямий зв'язок.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІБ) являють собою інгібітори кінази ТОБ, де Б' являє собою заміщений або незаміщений арил, і Кг являє собою незаміщений С-валкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІБ) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і К2 являє собою С-валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІБ) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і К2 являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК включають сполуки наступної формули (Іс): в2 ра М / в й: -о дйА- М н (Іс) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби, де:

Ї являє собою прямий зв'язок, МН або 0;

В: являє собою Н, заміщений або незаміщений Сз-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іс) являють собою інгібітори кінази ТОК, де ЕК! являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іс) являють собою інгібітори

Зо кінази ТОК, де К' являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іс) являють собою інгібітори кінази ТОК, де ЕК! являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іс) являють собою інгібітори кінази ТОРЕ, де ЕЕ" являє собою Н.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іс) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К- являє собою заміщений С.-валкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іс) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К? являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іс) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іс) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К2 являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іс) являють собою інгібітори кінази ТОБ, де В: являє собою Н.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іс) являють собою інгібітори кінази ТОК, де І являє собою прямий зв'язок.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іс) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і Кг являє собою незаміщений С-валкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іс) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і К2? являє собою Сз-валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іс) являють собою інгібітори кінази ТОК, де В! являє собою заміщений або незаміщений арил, і КЕ? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК включають сполуки наступної формули (Ід): вр2 й рн о

Н- м Н (аа) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби, де:

Ї являє собою прямий зв'язок, МН або 0;

Зо В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ід) являють собою інгібітори кінази ТОРЕ, де К! являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ід) являють собою інгібітори кінази ТОК, де КЕ! являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ід) являють собою інгібітори кінази ТОК, де КК! являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ід) являють собою інгібітори кінази ТОРЕ, де ЕЕ! являє собою Н.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ід) являють собою інгібітори кінази ТОРЕ, де ЕК? являє собою заміщений С.-валкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ід) являють собою інгібітори кінази ТОК, де Б? являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ід) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ід) являють собою інгібітори кінази ТОК, де В? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення гетероарильні сполуки формули (4) являють собою гетероарильні сполуки, де В? являє собою Н.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ід) являють собою інгібітори кінази ТОК, де І являє собою прямий зв'язок.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ід) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і Кг являє собою незаміщений С-валкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ід) являють собою інгібітори кінази ТОР, де К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і К? являє собою Сз-валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ід) являють собою інгібітори кінази ТОК, де В! являє собою заміщений або незаміщений арил, і КЕ? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК включають сполуки наступної формули (є): р2 ри. М м о

В! й ах -

М М н (Іе) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби, де:

Ї являє собою прямий зв'язок, МН або 0;

Зо В? являє собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іє) являють собою інгібітори кінази ТОРЕ, де К! являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іє) являють собою інгібітори кінази ТОК, де КЕ! являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іє) являють собою інгібітори кінази ТОК, де КК! являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іє) являють собою інгібітори кінази ТОЕ, де Е! являє собою Н.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іє) являють собою інгібітори кінази ТОРЕ, де ЕК? являє собою заміщений С.-валкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іє) являють собою інгібітори кінази ТОК, де Б? являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іє) являють собою інгібітори кінази ТОК, де В? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іє) являють собою інгібітори кінази ТОК, де БК? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іє) являють собою інгібітори кінази ТОРЕ, де Б? являє собою Н.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іє) являють собою інгібітори кінази ТОК, де І являє собою прямий зв'язок.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іє) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і Кг являє собою незаміщений С-валкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іє) являють собою інгібітори кінази ТОР, де К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і К? являє собою Сз-валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іє) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і К2 являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК включають сполуки наступної формули (ІВ: в2 ри М М

Я Т Ж

Н-

М М о

Н

(1) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби, де:

Ї являє собою прямий зв'язок, МН або 0;

А' являє собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений Се.

Зо валкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОРЕ, де К! являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ії) являють собою інгібітори кінази ТОК, де КЕ! являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОРЕ, де ЕЕ! являє собою Н.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К- являє собою заміщений С.-валкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОК, де Б? являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОК, де В? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ії) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К2 являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОК, де В- являє собою Н.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ії) являють собою інгібітори кінази ТОК, де І являє собою прямий зв'язок.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) являють собою інгібітори кінази ТОБ, де Б' являє собою заміщений або незаміщений арил, і Кг являє собою незаміщений С-валкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ії) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і К2? являє собою Сз-валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ії) являють собою інгібітори кінази ТОК, де ЕК! являє собою заміщений або незаміщений арил, і К? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК включають сполуки наступної формули (19): в р М М

В! й: ) й й -

М ІФ) (в)

Ї являє собою прямий зв'язок, МН або 0;

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ід) являють собою інгібітори кінази ТОР, де К"' являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ід) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К' являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ід) являють собою інгібітори кінази ТОЕ, де Е! являє собою Н.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ід) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К2 являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ід) являють собою інгібітори кінази ТОР, де Е2 являє собою Н.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ід) являють собою інгібітори кінази ТОБ, де Б' являє собою заміщений або незаміщений арил, і Кг являє собою незаміщений С-валкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ід) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і К2? являє собою Сз-валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу.

Типові інгібітори кінази ТОК формули (І) включають сполуки з таблиці А.

Зо Таблиця А. (5)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-феніл-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-6-(3,4,5-триметоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин- 2(ЗН)-он; (8!)-6-(нафталін-1-іл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 1-(3-метоксибензил)-6-(4-(метилсульфоніл)феніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-6-(нафталін-1-іл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо|4,5-5Б|Іпіразин-2(ЗН)-он; (5)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; (8)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-феніл-1 Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; (АЯ)-1-(1- фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-бБ|піразин-2(ЗН)-он; (5)-1-1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин-2(ЗН)-он; (8)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-5|Іпіразин-2(ЗН)-он; (8)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1Н-імідазо|4,5-В|піразин- 2(ЗН)-он; 1-бензил-6-(хінолін-5-іл)-1 Н- імідазо|4,5-Б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(4-метоксибензил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин-2(ЗН)-он; (Н)-1-(1-фенілетил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо|4,5-бБ|піразин-2(ЗН)-он; 1-ізопропіл-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-циклогексил-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 5-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-ізобутил-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(2-гідроксіетил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)- он; (АЯ)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-он; (5)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-он; бо 3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піридин-2(ЗН)-он;

(А!)-3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піридин-2(ЗН)-он; (8)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(3З-метилбутан-2-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідрофуран-3-іл)-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин-2(ЗН)- он; (5)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(З-метилбутан-2-іл)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин-2(ЗН)-он; 1-циклопентил-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (8)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідрофуран-3-іл)-1 Н-імідазої|4,5-б|піразин-2(ЗН)- он; 1-(циклопропілметил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 1-(циклопентилметил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-неопентил-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-ізопропіл-6-(3-ізопропілфеніл)-1 Н-імідазо(|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-ізопропіл-6-(2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-3-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-5-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-5|піридин- 2(ЗН)-он; (А!)-1-(2-гідрокси-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-1-(2-гідрокси-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|(4,5-Б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-бензгідрил-6б-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо|4,5-В|піразин-2(ЗН)-он; (5)-1-41-фенілпропіл)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (АЯ)-1-"1-фенілпропіл)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)- он; 1-(3З-метоксибензил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо(4,5-Б|піразин-2(ЗН)-он; (А)-1-метил-3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-1-метил-3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-Б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 1-(циклопентилметил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(2-фторфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

Зо 1-(1-(4-фторфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-циклопентил-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(3-фторфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(3-метоксифеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(4-метоксифеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; б-(хінолін-5-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; б-(хінолін-5-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-((15, 45))-4-гідроксициклогексил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-((1т, 4у)-4-гідроксициклогексил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(ізохінолін-5-іл)-1-(1- фенілетил)-1Н-імідазо(|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (А)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піридин-2(ЗН)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піридин-2(ЗН)-он; 1-ізопропіл-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(4-хлорфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(4-(метилсульфоніл)феніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(піридин-4-іл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

Б-метил-1-((5)-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он;

Б-метил-1-((НА)-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-4-іл)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(3-фторфеніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(2-фторфеніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-6-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(піперидин-4-ілметил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(піридин-2-іл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(піридин-3-іл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-((15, 45))-4-«гідроксиметил)циклогексил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

ІМ-(4-(2-оксо-3-(1-фенілетил)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5- іл)феніл)уметансульфонамід; 6-(3-"«метилсульфоніл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(З-амінофеніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; бо 6-(3-(диметиламіно)феніл)-1-(1-фенілетил)-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин-2(ЗН)-он;

1-феніл-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(4-"'трифторметил)феніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

ІМ-(3-(2-оксо-3-(1-фенілетил)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5- іл)феніл)уметансульфонамід; 6-(4--(метилсульфоніл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)уоксазолої|5,4-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклопентилметил)-6-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он 6-(4-гідроксифеніл)-1-ізопропіл-1 Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-ізобутил-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-3-іл)метил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазої|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 5-(З-гідроксифеніл)-3-(2-метоксифеніл)-1Н-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2(ЗН)-он; 4-(3-(З-метоксибензил)-2-оксо-2,3-дигідрооксазолої5,4-Бб|піразин-5-іл)-М-метилбензамід; 1-циклопентил-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-циклогексил-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин-2(ЗН)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5-іл)бензамід; метил-4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазо|4,5-Б|піразин-5-іл)бензоат; 1-(циклогексилметил)-6-(піридин-4-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5-іл)-М-метилбензамід; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(гідроксиметил)феніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

З-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5-іл)бензонітрил; 1-(циклогексилметил)-6-(1 Н-індол-5-іл)-1 Н-імідазої|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5-іл)-М- ізопропілбензамід; 1-(2-гідроксіетил)-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1 Н-індол-6-іл)-1 Н-імідазої|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 3-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5-іл)бензамід; 6-(4--амінометил)феніл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо|4,5-бБ|піразин-2(ЗН)-он;

Зо 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1-метилпіперидин-4-іл)метил)-1 Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5-іл)бензонітрил; 1-((15, 45))-4-гідроксициклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(піридин-2-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5-іл)-М-етилбензамід; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-гідрокси-2-метилфеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5-іл)бензойна кислота; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(З-метоксипропіл)-1 Н-імідазо(|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-4-(3-метоксибензил)-3,4-дигідропіразино|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-фенетил-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-((1т, 4у)-4-гідроксициклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазо|4,5-бБ|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-феніл-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1 Н-піразол-5-іл)-1 Н-імідазої|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1 Н-піразол-4-іл)-1 Н-імідазої|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1-оксоізоіндолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(3-(1 Н-тетразол-5-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-оксоіндолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1 Н-індазол-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(б-метоксипіридин-3-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(піперидин-4-ілметил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-401к, 4у)-4-аміноциклогексил)метил)-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-гідроксипіридин-3-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-метоксипіридин-4-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 4-(3-((1к, 4г)-4-гідроксициклогексил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо(|4,5-б|піразин-5- іл)бензамід;

2-(4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-5-ілуфеніл)оцтова кислота; 2-(4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин-5-іл)уфеніл)ацетамід; 1-(циклогексилметил)-6-(2-оксоіндолін-6-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2- оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазо|4,5-5Б|Іпіразин-5-іл)у-3-метилбензойна кислота;

М-метил-4-(2-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5- іл)бензамід; 4-(2-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5- іл)бензамід; 7-(4-гідроксифеніл)-1-(3З-метоксибензил)-3,4-дигідропіразино|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(1Н-індол-5-іл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(1Н-бензої|д|імідазол-5-іл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо|4,5-Б|піразин-2(ЗН)-он; 4-(2-оксо-3-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-2,3-дигідро-1 Н-імідазої|4,5-б|піразин-5- іл)бензамід; 6-(3-(2Н-1,2,3-триазол-4-ілуфеніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазо|4,5-бБ|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1Н-імідазол-1-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазої|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-1-((1г, 4к)-4-гідроксициклогексил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(2Н-тетразол-5-ілуфеніл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-гідроксипіридин-4-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1Н-імідазол-2-іл)уфеніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазої|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуфеніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазо|4,5-бБ|піразин-2(ЗН)-он;

Зо 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(1 Н-піразол-3-іл)уфеніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1 Н-піразол-4-іл)уфеніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; гідрохлорид 6-(4-(5-(амінометил)-1 Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(5-(«трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1 Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1г, 4г)-4-метоксициклогексил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(3-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазо|4,5-бБ|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1, 4г)-4-(гідроксиметил)циклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)- он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((15, 45))-4-метоксициклогексил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1г, 4г)-4--"метоксиметил)циклогексил)-1 Н-імідазо(|4,5-б|піразин-2(ЗН)- он; 6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин- 2(ЗН)-он; 1-41, 4к)-4-гідроксициклогексил)метил)-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазої|4,5-б|піразин-2(ЗН)- он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідрофуран-3-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-«((15, 45))-4-гідроксициклогексил)метил)-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин- 2(ЗН)-он; гідрохлорид 6-(1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-1Н-імідазої|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(5-(морфолінометил)-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)- 1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; бо гідрохлорид 6-(4-гідроксифеніл)-1-(2-морфоліноетил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

1-(циклогексилметил)-6-(4-(оксазол-5-іл)уфеніл)-1 Н-імідазо|4,5-бБ|піразин-2(ЗН)-он; гідрохлорид 6-(2-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-5-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-ону; 6-(4-(5-(метоксиметил)-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(015, 45))-4-(гідроксиметил)циклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(З-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(1Н-піразол-4-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; дигідрохлорид /6-(2-аміно-1Н-бензо|д|імідазол-5-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-ону; 6-(4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-з-іл)уфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(5-ізопропіл-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; гідрохлорид 4-(2-метокси-1-(2-морфоліноетил)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин-6б-іл)бензаміду; 4-(1-((15, 45))-4-гідроксициклогексил)-2-метокси-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-6б-іл)бензамід; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((15, 45))-4--«метоксиметил)циклогексил)-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(ЗН-імідазо|4,5-5|піридин-6-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 1-(2-(2,2-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(1 Н-піразол-1-іл)уфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1 Н-імідазо(|4,5-Б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(2-морфоліноетил)-1Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1Н-бензо|д|імідазол-2-ілуфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазої|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он;

Зо гідрохлорид 56-(4-(1Н-імідазол-2-іл)уфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1Н-імідазо|4,5-

Б|піразин-2(ЗН)-ону; 6-(4-(5-(гідроксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; гідрохлорид 56-(4-(1Н-імідазол-5-іл)уфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1Н-імідазо|4,5-

Б|піразин-2(ЗН)-ону; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((5-оксопіролідин-2-ілуметил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(4,5-диметил-1 Н-імідазол-2-іл)феніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1 Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-б-ілуфеніл)-1-((((15, 45))-4-метоксициклогексил)метил)-1 Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-1-(((1и, 4г)-4-метоксициклогексил)метил)-1Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазої|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(2-(2-оксопіролідин-1-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(5-(диметиламіно)метил)-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; гідрохлорид 6-(4-гідроксифеніл)-1-(піролідин-2-ілметил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-ону; дигідрохлорид 6-(2-амінобензімідазол-5-іл)-1-(циклогексилметил)-4-імідазолиної4,5-

БІпіразин-2-ону; 6-(2-(диметиламіно)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(піперидин-3-ілметил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; гідрохлорид 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)уфеніл)-1-(2-(піперидин-1-іл)етил)-1Н-імідазої|4,5-

Б|піразин-2(ЗН)-ону; 1-(циклогексилметил)-6-(2-(метиламіно)піримідин-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(З-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

1-(циклогексилметил)-6-(2-(2-метоксіетиламіно)піримідин-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(5-(метиламіно)метил)-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(5-оксопіролідин-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уетил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1Н-імідазол-2-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазої|4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(2-метил-2-морфолінопропіл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(1-морфолінопропан-2-іл)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(піролідин-2-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-Бб|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(5-(амінометил)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уетил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(5-(гідроксиметил)тіофен-2-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он;

С, 4т)-4-(6-(4-гідроксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин-1- іл)уциклогексанкарбоксамід; (15, 45))-4-(6-(4-гідроксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазої|4,5-Бб|піразин-1- іл)уциклогексанкарбоксамід; 6-(4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(-2-морфоліноетил)-1Н-імідазої|4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(5-оксопіролідин-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(піролідин-3-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-Бб|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(1Н-бензої|д|імідазол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(3-«гідроксиметил)тіофен-2-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(5-(2-гідроксіетил)тіофен-2-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(піримідин-5-іл)-1 Н-імідазо(|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 6-(6-фторпіридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин-2(ЗН)-он; 6-(6-амінопіридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(5-метил-1Н-імідазол-2-іл)уфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1Н-імідазої|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(2-(2-оксопіролідин-1-іл)етил)-1 Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(6-(метиламіно)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(2-амінопіримідин-5-іл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-1-(((1и, 4и)-4-метоксициклогексил)метил)-1Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1-метилпіперидин-3-іл)метил)-1 Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 6-(2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уетил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-«гідроксиметил)тіофен-2-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(1Н-бензої|д|імідазол-б-іл)-1-((1г, 4г)-4-метоксициклогексил)метил)-1 Н-імідазої|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(4,5-диметил-1Н-імідазол-2-іл)феніл)-1-(2-морфоліноетил)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин- 2(ЗН)-он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазої|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-

Б|Іпіридин-2(ЗН)-он; (8)-6-(4-(1Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-6-(4-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

С, 4т)-4-(6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин-1- іл)уциклогексанкарбоксамід; 6-(З-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1Н-імідазол-2-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазої|4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(5-(амінометил)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уетил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(1Н-бензої|д|імідазол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(2-амінопіримідин-5-іл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; гідрохлорид 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1-метилпіперидин-2-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-ону; 6-(З-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он;

Зо 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазої|4,5-

БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин- 2(ЗН)-он; (8)-6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-ілуфеніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; (8)-6-(4-(1Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;

С, 4т)-4-(6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин-1- іл)уциклогексанкарбоксамі д; і 6-(4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уетил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он, і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби.

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК включають сполуки наступної формули (ІІ):

І. М х

Те

М шк в рай

У с) мАзде (1) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби, де:

АВ' являє собою заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений арил, Заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; -Х-А-В-У-, взяті разом, формують -Щ(В82СНаС(ОМН-, -«ЩАУС(ОСНнаМН-, -Щ(С(ОМН-, -

М(НС-М- або -С(82)-СНМН-;

Ї являє собою прямий зв'язок, МН або 0;

В: являє собою заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і

ВЗ ї Е7 незалежно являють собою Н або Сз-валкіл.

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІЇ) являють собою інгібітори кінази ТОР, де -Х-А-В-У-, взяті разом, формують -МЩ(82)СНгС(О)МН-.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ії) являють собою інгібітори кінази ТОК, де -Х-А-В-У-, взяті разом, формують -Щ(НС(О)СНМН-.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ії) являють собою інгібітори кінази ТОР, де -Х-А-В-У-, взяті разом, формують -М(82С(ОМН-.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ії) являють собою інгібітори кінази ТОР, де -Х-А-В-У-, взяті разом, формують -М(Н2)С-М-.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ії) являють собою інгібітори кінази ТОР, де -Х-А-В-У-, взяті разом, формують -С(82)-СНМН-.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ії) являють собою інгібітори кінази ТОК, де ЕК! являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ії) являють собою інгібітори кінази ТОК, де КК! являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або

Зо незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений хінолін.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ії) являють собою інгібітори кінази ТОЕ, де Е! являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий як заміщений або незаміщений циклопентил.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІІ) являють собою інгібітори кінази ТОК, де -Х-А-В-У-, взяті разом, формують -М(82С(О)МН-, і КЕ" являє собою заміщений арил, такий як феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІІ) являють собою інгібітори кінази ТОК, де -Х-А-В-У-, взяті разом, формують -М(82С(О)МН-, і КЕ" являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений хінолін.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ії) являють собою інгібітори кінази ТОК, де -Х-А-В-У-, взяті разом, формують -М(НА2)С(О)МН-, і КЕ! являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий як заміщений або незаміщений циклопентил.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ії) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К-2 являє собою заміщений Сз-валкіл, такий як -СНеаСеНб5.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ії) являють собою інгібітори кінази ТОК, де ЕК? являє собою незаміщений С.-валкіл, такий як незаміщений метил.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІІ) являють собою інгібітори кінази ТОК, де БК? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ії) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К2 являє собою заміщений арил, такий як галоген, галогеналкіл або алкокси заміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ії) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К- являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий як заміщений або незаміщений циклогексил або заміщений або незаміщений циклогептил.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІІ) являють собою інгібітори кінази ТОР, де К2 являє собою заміщений гетероциклілалкіл, такий як заміщений піперидин.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ії) являють собою інгібітори кінази ТОР, де ЕЗ і ЕЕ? являють собою Н.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ії) являють собою інгібітори кінази ТОК, де -Х-А-В-У-, взяті разом, формують -Щ(Н2С(О)МН-, і К2 являє собою незаміщений арил, такий як незаміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ії) являють собою інгібітори кінази ТОК, де -Х-А-В-У-, взяті разом, формують -М(Н2)С(О)МН-, В' являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений піридин, і Кг являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІІ) являють собою інгібітори кінази ТОК, де -Х-А-В-У-, взяті разом, формують -М(Н2С(ОС)МН-, В! являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений піридин, Б? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл, і З і Б" являють собою Н.

Зо В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІІ) являють собою інгібітори кінази ТОК, де -Х-А-В-У-, взяті разом, формують -М(Н2)С(О)МН-, І. являє собою прямий зв'язок,

В' являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений піридин, К? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл, і КЗ ії ЕК" являють собою Н.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІІ) являють собою інгібітори кінази ТОК, де -Х-А-В-У-, взяті разом, формують -М(Н2)С(О)МН-, В' являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл, і К2 являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ії) являють собою інгібітори кінази ТОК, де -Х-А-В-У-, взяті разом, формують -М(Н2С(ОС)МН-, В! являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл, 2? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл, і З ї В" являють собою Н.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ії) являють собою інгібітори кінази ТОК, де -Х-А-В-У-, взяті разом, формують -М(НС(ОМН-, Ї являє собою прямий зв'язок,

В' являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл,

В2 являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл, і

ВЗ являють собою Н.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ії) являють собою інгібітори кінази ТОК, де -Х-А-В-У-, взяті разом, формують -М(Н2С(ОС)МН-, В! являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, Ї являє собою прямий зв'язок, і Б? являє собою заміщений або незаміщений С.-валкіл або заміщений або незаміщений циклоалкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ії) являють собою інгібітори кінази ТОК, де -Х-А-В-У-, взяті разом, формують -М(Н2С(ОС)МН-, В! являє собою заміщений або незаміщений арил, І. являє собою прямий зв'язок, і ЕЕ? являє собою заміщений або незаміщений

Сі-валкіл або заміщений або незаміщений циклоалкіл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІІ) не включають 8,9-дигідро-8- оксо-9-феніл-2-(З-піридиніл)-7Н-пурин-б6-карбоксамід, 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл-2-(З-піридиніл)- 7Н-пурин-6-карбоксамід, 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл-2-(З-піридиніл)-7Н-пурин-6-карбоксамід, 2- (4-ціанофеніл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід, 2-(4-нітрофеніл)-8-оксо-9- 60 феніл-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід, 9-бензил-2-(4-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-

пурин-6-карбоксамід, 2-метил-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід, 9-бензил-9Н- пурин-2,6-дикарбоксамід, 9-(2,3-біс(бензоїлокси)|метил|циклобутил|-2-метил-9Н-пурин-6- карбоксамід, 9-бензил-2-метил-9УН-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-метил-9Н-пурин-6- карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-(трифторметил)-9Н-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2- (проп-1-еніл)-9Н-пурин-б6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-феніл-9Н-пурин-6-карбоксамід, 9-(3- гідроксипропіл)-2-метил-9Н-пурин-б6-карбоксамід, 9-(3З-гідроксипропіл)-2-(трифторметил)-9Н- пурин-6-карбоксамід, 2-метил-9-фенілметил-9Н-пурин-б-карбоксамід або /2-метил-9-8-0- рибофуранозил-9Н-пурин-6б-карбоксамід.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІЇ) не включають сполуки, де К2 являє собою заміщений фуранозид.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІЇ) не включають сполуки, де Кг являє собою заміщений або незаміщений фуранозид.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (І) не включають (2'К)-2'- дезокси-2'-фтор-2'-С-метилнуклеозиди.

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК включають сполуки наступної формули (Па): е2 / в М, М с-о

М

-Д- М

Н о МАК (Па) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби, де:

А' являє собою заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;

В? являє собою заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і

ВЗ ї Е" незалежно являють собою Н або Сз-валкіл.

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Па) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К' являє собою заміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений феніл.

Зо В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Па) являють собою інгібітори кінази ТОК, де ЕК! являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений хінолін.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Па) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К! являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий як заміщений або незаміщений циклопентил.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Па) являють собою інгібітори кінази ТОК, де ЕК? являє собою заміщений С.-валкіл, такий як -СНеСеН5.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Па) являють собою інгібітори кінази ТОК, де ЕК? являє собою незаміщений С.-валкіл, такий як незаміщений метил.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Па) являють собою інгібітори кінази ТОК, де ВН? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл.

Зо

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Па) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К2 являє собою заміщений арил, такий як галоген, галогеналкіл або алкокси заміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Па) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К:2 являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий як заміщений або незаміщений циклогексил або заміщений або незаміщений циклогептил.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Па) являють собою інгібітори кінази ТОК, де ЕК? являє собою заміщений гетероциклілалкіл, такий як заміщений піперидин.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іа) являють собою інгібітори кінази ТОР, де ЕЗ і КЕ? являють собою Н.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іа) не включають 8,9-дигідро- 8-оксо-9-феніл-2-(З-піридиніл)-7Н-пурин-6-карбоксамід, 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл-2-(3- піридиніл)-7Н-пурин-б-карбоксамід, 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл-2-(З-піридиніл)-7Н-пурин-6- карбоксамід, 2-(4-ціанофеніл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід, 2-(4- нітрофеніл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро- 7Н-пурин-6-карбоксамід, 9-бензил-2-(4-метоксифеніл)-8- оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід, 9-фенілметил-9Н-пурин-2,6-дикарбоксамід, або 2- метил-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро- 7УН-пурин-6-карбоксамід.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Па) не включають сполуки, де

В? являє собою заміщений фуранозид.

В2 являє собою заміщений або незаміщений фуранозид.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Па) не включають (2'К)-2- дезокси-2'-фтор-2'-С-метилнуклеозиди.

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК включають сполуки наступної формули (ПІБ): 1

Кк с Х у;

М - ці о МмАЗви (ПЬ) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і -д тую пролікарські засоби, де: . являє собою -С(82)-СН-МН-або -М(Н2)-СНА-М-;

В' являє собою заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений арил,

Зо заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІБ) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К' являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ПІБ) являють собою інгібітори кінази ТОК, де КК! являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений хінолін.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ПІБ) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К' являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий як заміщений або незаміщений циклопентил.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ПІБ) являють собою інгібітори кінази ТОК, де ЕК? являє собою заміщений С.-валкіл, такий як -СНеСеН5.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ПІБ) являють собою інгібітори кінази ТОК, де ЕК? являє собою незаміщений С.-валкіл, такий як незаміщений метил.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ПІБ) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К2 являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ПІБ) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К2 являє собою заміщений арил, такий як галоген, галогеналкіл або алкокси заміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ПІБ) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К:2 являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий як заміщений або незаміщений циклогексил або заміщений або незаміщений циклогептил.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ПІБ) являють собою інгібітори кінази ТОК, де ЕК? являє собою заміщений гетероциклілалкіл, такий як заміщений піперидин.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ПІБ) являють собою інгібітори кінази ТОБ, де ЕЗ і Е" являють собою Н.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ПІБ) являють собою інгібітори кінази ТОК, де являє собою -С(Н2)-СН-МН-, і К? являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ПІБ) являють собою інгібітори кінази ТОК, де являє собою -М(Н2)-СН-М-, і К? являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ПІБ) являють собою інгібітори кінази ТОР, де В' являє собою заміщений арил, такий як феніл, і КЕ? являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл.

Зо В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІБ) не включають 9-бензил-9Н- пурин-2,6-дикарбоксамід, 9-(2,3-біс (бензоїлокси)метил|циклобутилі-2- метил-9Н-пурин-6- карбоксамід, 9-бензил-2-метил-9УН-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-метил-9Н-пурин-6- карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-(трифторметил)-9Н-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2- (проп-1-енил)-УН-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-феніл-9УН-пурин-6-карбоксамід, 9-(3- гідроксипропіл)-2-метил-9Н-пурин-б6-карбоксамід, 9-(3З-гідроксипропіл)-2-(трифторметил)-9Н- пурин-6-карбоксамід, 9-фенілметил-9ЗН-пурин-2,6-дикарбоксамід, 2-метил-9-фенілметил-9Н- пурин-6-карбоксамід або 2-метил-9-8-Ю-рибофуранозил-9Н-пурин-б-карбоксамід.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІІ) не включають сполуки, де дити нн --Х «7 т. 7-

В2 являє собою заміщений циклобутил коли являє собою -М(Н2)-СН-АМ- 40 .

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІІ) не включають сполуки, де пн тн -- «7 т. "-

В2 являє собою заміщений фуранозид коли являє собою -М(В2)-

Сн-М.-.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІБ) не включають сполуки, де с т -нжхХ «7 що "-

В? являє собою заміщений піримідин коли являє собою -С(82)-СН-

МН-.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІІ) не включають сполуки, де - йїХ 7 з. "-

В: являє собою заміщений окситан коли являє собою -М(Н82)-СН-АМ-.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІБ) не включають сполуки, де г являє собою заміщений циклопентил або гетероциклопентил коли -ут ту являє собою -М(В82)-СНА-АМ-.

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК включають сполуки наступної формули (Пс): 2 ва М

М о;

Н о МАК (Пе) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби, де:

В' являє собою заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іс) являють собою інгібітори кінази ТОРЕ, де К! являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іс) являють собою інгібітори кінази ТОК, де ЕК! являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений хінолін.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іс) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К! являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий як заміщений або незаміщений циклопентил.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іс) являють собою інгібітори кінази ТОК, де ЕК? являє собою заміщений С.-валкіл, такий як -СНеСеН5.

Ко) кінази ТОК, де ЕК? являє собою незаміщений С.-валкіл, такий як незаміщений метил.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іс) являють собою інгібітори кінази ТОК, де БК? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іс) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К2 являє собою заміщений арил, такий як галоген, галогеналкіл або алкокси заміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іс) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К- являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий як заміщений або незаміщений циклогексил або заміщений або незаміщений циклогептил.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іс) являють собою інгібітори кінази ТОР, де К2 являє собою заміщений гетероциклілалкіл, такий як заміщений піперидин.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іс) являють собою інгібітори кінази ТОР, де ЕЗ і ЕЕ? являють собою Н.

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК включають сполуки наступної формули (Па): д2 ва» М є) за Т

М н ,Ф) МАЙ (П14) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби, де:

ВЗ ї КЕ" незалежно являють собою Н або Сз-валкіл.

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК формули (ІП4) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К' являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іа) являють собою інгібітори кінази ТОК, де КК! являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений хінолін.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іа) являють собою інгібітори кінази ТОЕ, де Е! являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий як заміщений або незаміщений циклопентил.

Ко) кінази ТОК, де К-2 являє собою заміщений Сз-валкіл, такий як -СНеаСеНб5.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іа) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К- являє собою незаміщений С--валкіл, такий як незаміщений метил.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іа) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К2 являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іа) являють собою інгібітори кінази ТОР, де КВ? являє собою заміщений арил, такий як галоген, галогеналкіл або алкокси заміщений феніл.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ід) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К:2 являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий як заміщений або незаміщений циклогексил або заміщений або незаміщений циклогептил.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Ід) являють собою інгібітори кінази ТОК, де К- являє собою заміщений гетероциклілалкіл, такий як заміщений піперидин.

В іншому варіанті здійснення інгібітори кінази ТОК формули (Іа) являють собою інгібітори кінази ТОР, де ЕЗ і ЕЕ" являють собою Н.

Типові інгібітори кінази ТОК формули (Ії) включають сполуки з таблиці В.

Таблиця В. 9-бензил-8-оксо-2-(піридин-3-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід;

М-метил-8-оксо-9-феніл-2-(піридин-3-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 8-оксо-9-феніл-2-(піридин-2-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 2-(2-хлорпіридин-3-іл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(2-метоксипіридин-3-іл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід;

М, М-диметил-8-оксо-9-феніл-2-(піридин-3-іл)-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6-карбоксамід; 9-метил-8-оксо-2-(піридин-3-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(4-гідроксифеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-9-о-толіл-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 2-(1Н-індол-4-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-індол-6б-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-9-(4-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(2-гідроксипіридин-4-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 9-(2-хлорфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 9-(2-фторфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 9-(2,6-дифторфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро- 7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-циклогептил-8-оксо-2-(піридин-3-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(хінолін-5-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-циклопентил-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(3-«(трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-2-(6-метоксипіридин-3-іл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3З-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(4-«'трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-бензил-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(2-(трифторметокси)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-(2,4-дихлорфеніл)-2-(З-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід;

Зо 9-(2-метоксифеніл)-2-(З-нітрофеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 2-(3-ціанофеніл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 9-(3-фторфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(2-(трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 2-(5-фторпіридин-3-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(1-бензилпіперидин-4-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6б-карбоксамід; бензил-4-(б-карбамоїл-8-оксо-2-(піридин-3-іл)-7Н-пурин-9(8Н)-іл)піперидин-1-карбоксилат; 9-циклогексил-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(3-(трифторметокси)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-феніл-2-(піридин-3-іл)-ЗН-пурин-6-карбоксамід; б-оксо-8-феніл-2-(піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідроптеридин-4-карбоксамід; б-оксо-8-феніл-2-(піридин-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідроптеридин-4-карбоксамід; 2-(3-амінофеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-9-(2-метоксифеніл)-9Н-пурин-6-карбоксамід; 9-циклопентил-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 9-трет-бутил-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; (2-(З-гідроксифеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо(7-гідропурин-б-іл)|-М-метилкарбоксамід; 2-феніл-5Н-піроло|3,2-4|Іпіримідин-4-карбоксамід; (2-(З-гідроксифеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо(7-гідропурин-б-іл)|-М, М-диметилкарбоксамід; 2-(3-гідроксифеніламіно)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 2-(4-гідроксифеніламіно)-9-(2-метоксифеніл)-8- оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-(транс-4-гідроксициклогексил)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро- 7Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(транс-4-гідроксициклогексил)-8-оксо-2-(піридин-3-іл)-8,9-дигідро- 7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-(транс-4-гідроксициклогексил)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро- 7Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(транс-4-гідроксициклогексил)-8-оксо-2-(піридин-3-іл)-8,9-дигідро- 7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніламіно)-9-(2-метоксифеніл)-9Н-пурин-6-карбоксамід; 9-ізопропіл-2-(З-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; метил-4-(6-карбамоїл-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-2-іл)бензоат; бо 2-(2-хлор-3-гідроксифеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід;

2-(3-ціанофеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(2-гідроксифеніламіно)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-9-(4-метокси-2-метилфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3З-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(2-(трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(4-ціанофеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6-карбоксамід; 4-(б-карбамоїл-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-2-іл|бензойна кислота; метил-3-(6-карбамоїл-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-2-іл)бензоат; 3-(6-карбамоїл-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-2-іл)бензойна кислота; 2-(3З-гідроксифеніл)-9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро- 7УН-пурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-індазол-б-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 2-(4-карбамоїлфеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 9-(2-етилфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-(2,5-дихлорфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 2-(3-карбамоїлфеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 9-(2,6-дихлорфеніл)-2-(З-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 2-(2-гідроксифеніл)-9-(2-метоксифеніл)пурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-індазол-5-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 9-(2,3-дихлорфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 2-ІД-(гідроксиметил)феніл|-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 2-ІЗ-(гідроксиметил)феніл|-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(піридин-4-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(4-фтор-3-гідроксифеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 2-(2-фтор-3-гідроксифеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 2-І4-(1-гідроксі-ізопропілуфеніл|-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-І3-(1-гідроксі-ізопропіл/феніл|-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-2-(2-нітрофеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-2-(4-нітрофеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-2-(2-нітрофеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 9-(2,4-дифторфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід;

Зо 9-(2-метоксифеніл)-2-(3-(метилсульфоніл)аміно|феніл)-8-оксо-7-гідропурин-6б-карбоксамід; 9-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-(З-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 9-(2-хлорфеніл)-8-оксо-2-(З-піридил)-7-гідропурин-б-карбоксамід; 8-оксо-2-(З-піридил)-9-(2-(трифторметил)феніл|-7-гідропурин-б-карбоксамід; 9-(3-хлор-2-фторфеніл)-2-(З-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 9-(2-фтор-3-трифторметилфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 9-(2,3,4-трифторфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6-карбоксамід; 2-ІЗ--(ацетиламіно)феніл|-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-8-(2-метоксифеніл)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідроптеридин-4-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-піразол-4-іл-7-гідропурин-6-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-піразол-3-іл-7-гідропурин-6-карбоксамід; 9-(4-аміноциклогексил)-2-(З3-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-ІЗ-дифторметил)феніл|-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-ІБ-(дифторметил)-2-фторфеніл|-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(6-гідроксипіридин-3-іл)-8-оксо-9-(2-«'трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-9-(-2- фторфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-бензімідазол-б-іл-8-оксо-9-(2-«(трифторметил)феніл/|-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-8-оксо-9-(2-«трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; транс-4-(6-карбамоїл-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-2- іламіно)циклогексилкарбамат; (8)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(піролідин-3-іламіно)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; (5)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(піролідин-3-іламіно)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; (цис)-4-(6-карбамоїл-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро- 7Н-пурин-2- іламіно)циклогексилкарбамат; 2-(трансо-4-гідроксициклогексиламіно)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід;

2-(4-хлорпіридин-3-іл)-8-оксо-9-(2-«трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(цис-4-гідроксициклогексиламіно) -9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(4-(1Н-імідазол-1-іл)уметил)феніламіно)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(4-гідроксипіридин-3-іл)-8-оксо-9-(2-«'трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; (8А)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(піролідин-2-ілметиламіно)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; (5)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(піролідин-2-ілметиламіно)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ілуфеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-(2-гідроксіетиламіно)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(2-(трифторметил)-1Н-бензої|д|імідазол-б-іл)-8,9-дигідро-7Н- пурин-6-карбоксамід; 2-(3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ілуфеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 9-(біфеніл-2-іл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ілуфеніл)-9-(2-фторфеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-(4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-2-(2-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(3-(гідроксиметил)феніламіно)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(2-(гідроксиметил)феніламіно)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(2-трет-бутилфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(2-феноксифеніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід;

Зо 2-(1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-індазол-4-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(2-гідроксипіридин-3-іл)-8-оксо-9-(2-«'трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(1Н-імідазо|4,5-б|Іпіридин-6б-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро- 7/Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(4-(1Н-імідазол-1-ілуфеніл)-9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(2-циклогексилфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 2-(4-(1Н-імідазол-2-ілуфеніл)-9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-імідазо|4,5-бБ|Іпіридин-б-іл)-9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-2-(1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(1Н-імідазо|4,5-б|Іпіридин-б-іл)-8-оксо-9-(2-(трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-2-(2-(метилтіо)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(1Н-індол-5-іл)-9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-(циклогексилметил)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 9-(2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-9-ізобутил-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6-карбоксамід; 9-(транс-4-метоксициклогексил)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро- 7Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(цис-4-метоксициклогексил)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; бо 2-(4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ілуфеніл)-9-циклогексил-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід;

2-(3-гідроксифеніл)-9-(1Н-індол-4-іл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 9-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 9-(2-фтор-5-метоксифеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 9-циклогексил-2-(1Н-імідазо|4,5-б|піридин-6-іл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(2-циклопентилфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(піперидин-4-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-(2-фтор-4-метоксифеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 2-(1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-9-циклогексил-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 2-бензімідазол-б-іл-9- (транс-4-метоксициклогексил)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-(4-(амінометил)феніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-9-(цис-4-(метоксиметил)циклогексил)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(транс-4-аміноциклогексил)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-9-(2-ізобутилфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; (8)-2-(З-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(тетрагідрофуран-3-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; (5)-2-(З-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(тетрагідрофуран-3-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3--(амінометил)феніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-іл)феніл)-9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-9-(цис-4-метоксициклогексил)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н- пурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-9-(цис-4-метоксициклогексил)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(1Н-імідазо|4,5-б|Іпіридин-б-іл)-9-(цис-4-метоксициклогексил)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин- б-карбоксамід;

Зо 2-(З-гідроксифеніл)-9-((1г, 4г)-4--"метоксиметил)циклогексил)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6- карбоксамід; і 9-(2-ізопропілфеніл)-2-(4-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин- б-карбоксамід, і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби.

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК включають сполуки наступної формули (1): еЕ2 во М в

Ж

М М в)

Нн (ПП) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби, де:

В' являє собою заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;

В? являє собою Н, заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл; кожний з ЕЗ і Е" незалежно являє собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, або КЗ і КЕ", разом з атомами з якими вони зв'язані, формують заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероцикліл; або К2 і один з ЕЗ ї КУ, разом з атомами, з якими вони зв'язані, формують заміщений або незаміщений гетероцикліл, де в певних варіантах здійснення інгібітори кінази ТОЕ. не включають сполуки вказані нижче, а саме:

НО ра о)

Му М че -

М М о

Н

6-(4-гідроксифеніл)-4-(3-метоксибензил)-3,4-дигідропіразино|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-он; м-н « -

М

Н

М М

"

Х аг

М ше,

Н

6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; або

М-МН «

М

Н

М. М ч

Ж

ММ

Н

(8)-6-(4-(1Н-1,2,4-триазол-5-іл)уфеніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он.

У деяких варіантах здійснення сполук формули (ІП) К' являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. В одному з варіантів здійснення КЕ" являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, індоліл, індазоліл, 1Н-

піроло|2,3-б|піридил, 1Н-імідазої|4,5-б|піридил, 1Н-імідазо|4,5-5|Іпіридин-2(ЗН)-оніл, зн- імідазо(4,5-б|Іпіридил або піразоліл, кожний необов'язково заміщений. У деяких варіантах здійснення КЕ! являє собою феніл, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного С:-валкілу (наприклад, метил), заміщеного або незаміщеного гетероциклілу (наприклад, заміщеного або незаміщеного триазолілу або піразолілу), галогену (наприклад, фтору), амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу (наприклад, гідроксипропілу) і гідрокси. В інших варіантах здійснення ЕК! являє собою піридил, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного Сі-звалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу (наприклад, заміщеного або незаміщеного триазолілу), галогену, амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу, -ОМК і -МАг, де кожний К незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С.і-залкіл. В інших варіантах здійснення К' являє собою 1Н-піроло|2,3-б|піридил або бензімідазоліл, кожний необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного Сз-валкілу і -МВ2, де кожний К незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С.-алкіл.

У деяких варіантах здійснення сполук формули (ІП), Е" являє собою ; :

Ше: че У А й їсваою С СЕ Ж усвдов я і зе оса й , о, Ка 67, Ка 7 .

Кк ще (о) КМ б ча, й ад не м іт я «а : " ; й Кт ' а , я вм кМ-х Мах шк

АЙ щі А Лв уча

М р | -8 М Ж | А ве т 4 т де та а й з ке , ча " шо . або о км-ї ге т а : де К в кожному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С-.- 4алкіл (наприклад, метил); КЕ в кожному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений С.-залкіл, галоген (наприклад, фтор), ціано, -ОК, або -МНА2; т являє собою 0-3; і п являє собою 0-3. Фахівцям в даній галузі потрібно розуміти, що будь-який із замісників К" може бути зв'язаний з будь-яким прийнятним атомом будь-якого з кілець конденсованих циклічних систем. Також фахівцям в даній галузі потрібно розуміти, що з'єднувальний зв'язок К' (позначений розділеною хвилястою лінією) може бути зв'язаний з будь-яким з атомів в будь- якому з кілець конденсованих циклічних систем.

У деяких варіантах здійснення сполук формули (ІІ), В' являє собою

Мах мех (свооВ з МВ М. ий

Су 2)в сг о (сов С М х одн ше

У Кт я : т 1 в Кк В

М В У ще М

І у ц ке. ' и 4 АК ру . «и, ж МВт, Ах Кт. збо ле Кт,

де К в кожному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С-.- 4алкіл; Е! в кожному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений Сз-залкіл, галоген, ціано, -ОК, або -МА2; т являє собою 0-3; і п являє собою 0-3.

У деяких варіантах здійснення сполук формули (ІІ), Б? являє собою Н, заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений С.-залкілтетероцикліл, заміщений або незаміщений

Сі-лалкіларил або заміщений або незаміщений С.-залкілциклоалкіл. Наприклад, 22 являє собою

Н, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, (С:-залкілуфеніл, (Сі-лалкіл)уциклопропіл, (Сі-залкіл)уциклобутил, (Сі-залкіл)уциклопентил, (Сі-4залкілуциклогексил, (Сі-лалкіл)піролідил, (Сі-залкіл)піперидил, (Сі-залкіл)піперазиніл, (Сі-залкілуморфолініл, (Сч- 4алкіл)тетрагідрофураніл, або (Сі-залкіл)тетрагідропіраніл, кожний необов'язково заміщений.

В інших варіантах здійснення К- являє собою Н, Сз-залкіл, (С:і--алкілс(ок), ' Кк

В В х з ж му ю х Був, -0 , , 1

Кк Кк е вх с " 5 сх 1 ' о І й або хьв-9о-е ! з де К в кожному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С.- 4алкіл (наприклад, метил); КЕ" в кожному випадку незалежно являє собою Н, -ОК, ціано або заміщений або незаміщений С.-залкіл (наприклад, метил); і р являє собою 0-3.

У деяких таких варіантах здійснення, К2 являє собою Н, Сз-залкіл, (С:і--алкілсок),

В: В К

А их ,4 хв ох мав з , о ,' ру й: я ж 1 і. -и 1 й 6 Об ; або я в- е з де К в кожному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С-- галкіл; КЕ! в кожному випадку незалежно являє собою Н, -ОК, ціано або заміщений або незаміщений С-галкіл; і р являє собою 0-1.

У деяких інших варіантах здійснення сполук формули (ІІ), Б? ії один з КЗ ї КЕ" разом з атомами, з якими вони зв'язані формують заміщений або незаміщений гетероцикліл.

Наприклад, в деяких варіантах здійснення сполука формули (ІІ) являє собою в п т ща ' (в)

Кк М М

В М.М В.М. М т Я з ч- че ве Фе - р - М Мо

М їх о, М М о, Нн ,

Кк гомв тво ві М. М в! М М р фе ве

М мо або М І. Мк є,

Н ' Н . з де К в кожному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С-.- 4алкіл; КЕ" являє собою Н, ОК або заміщений або незаміщений С.:-лалкіл; і БК! є таким, як визначено в цьому документі.

У деяких варіантах здійснення сполук формули (ІІ), КЗ ї ЕК" обидва являють собою Н. В інших один з КЗ ї К" являє собою Н, а інший відрізняється від Н. В інших один з ЕКЗ і БК" являє собою С.-4залкіл (наприклад, метил), а інший являє собою Н. В інших обидва КЗ і К7 являють собою Сі-залкіл (наприклад, метил).

У деяких таких варіантах здійснення, описаних вище, К' являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. Наприклад, КЕ! являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, індоліл, індазоліл, 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридил, 1Н- імідазо|4,5-б|Іпіридил, 1Н-імідазо|4,5-5|Іпіридин-2(ЗН)-оніл, ЗН-імідазо|4,5-В|піридил або піразоліл, кожний необов'язково заміщений. У деяких варіантах здійснення Б' являє собою феніл, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного Сі-валкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, галогену, амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу і гідрокси. В інших К' являє собою піридил, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ціано, заміщеного або незаміщеного Сі-валкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, гідроксіалкілу, галогену, амінокарбонілу, -ОК і -МАВ2, де кожний К незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С:і-лалкіл. У інших К' являє собою 1Н- піроло(2,3-б|піридил або бензімідазоліл, необов'язково, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного С-1-

Зо валкілу і -МВ2, де Е незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С:-залкіл

У певних варіантах здійснення сполуки формули (І) містять групу КЕ", вказану в цьому документі, і групу Б2, вказану в цьому документі.

У деяких варіантах здійснення сполук формули (ІІ), сполука в концентрації 10 мкМ інгібує ттТоОВ, ОМА-РК або РІЗК або їх поєднання щонайменше приблизно на 50 95. Показати, що сполуки формули (І) є інгібіторами кіназ, вказаних вище, можна в будь-якій прийнятній системі аналізу.

Типові інгібітори кінази ТОК формули (ІІЇ) включають сполуки з таблиці С.

Таблиця б. 6-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-іл)уфеніл)-4-(трано-4-метоксициклогексил)метил)-

З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он;

6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-((трано-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(трано-4-гідроксициклогексил)метил)-

З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-гідроксициклогексил) метил) -3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-«трано-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(«транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-ізопропіл-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4-

Зо дигідропіразиної2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-етил-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-«трансо-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-ізопропіл-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-етил-6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-«трано-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(2-метоксіетил)-6-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-(1 Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 5-(8-(2-метоксіетил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиноїЇ2,3-б|піразин-2-іл)-4-метилпіколінамід; 3-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2- іл)бензамід; 3-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2- 60 іл/бензонітрил;

5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2-іл)-4- метилпіколінамід; 6-(1Н-імідазо|4,5-б|піридин-6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(1Н-індазол-б6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 4-(18, 35)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-З3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(15, ЗА)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(18, ЗА)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(15, 35)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-З3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-етил-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(1Н-індол-б-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 6-(1Н-індол-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 4-((18, 35)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-

З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 4-((15, З8)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-

З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з-іла)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Зо БІпіразин-2(1Н)-он;

З,З-диметил-6-(4-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)метил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(1А, 35)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((15, ЗА)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((15, 35)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1 8, ЗА)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((15, 35)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(1А, ЗА)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1 8, 35)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((15, ЗА)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1"-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-1 Н- спіроЇциклопентан-1 2'-піразино|2,3-б|Іпіразин|-3'ЄЯН)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1"-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-1'Н- спіроЇциклобутан-1,2"-піразино|2,3-бБ|Іпіразині-3'Є4Н)-он; 4-(циклопропілметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1'"Н-спіро|Їциклопентан-1 2'-піразиної|2,3- бо Б|піразин|-3'«4Н)-он;

7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1'"Н-спіроЇциклобутан-1 2"-піразиної2,3-5|піразині|-

З'Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-ілуфеніл)-1'"Н-спіроЇциклопропан-1 2'-піразино|2,3-

БІпіразин(|-3'«4'Н)-он; (8)-6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-4-(тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(1Н-індазол-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 4-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2- іл)бензамід; 4-(2-метоксіетил)-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ілуфеніл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-етил-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;

З,З-диметил-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)метил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; (8)-6-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;

З,З-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-

З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метилпіридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метилпіридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;

З,З-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он;

Зо З,З-диметил-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилпіридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилпіридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-6-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;

З,З-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-

З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-

З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-4-«трано-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)уфеніл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(цис-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(транс-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(2-метоксіетил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-3-піридил)-6,11 4а-тригідроморфоліноїЇ4,3-е|піразиної|2,3-

Б|піразин-5-он; 6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 5-(8-(цис-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино|2,3-б|піразин-2-іл)-6- метилпіколінонітрил;

6-(6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-3-(2-метоксіацетил)-6,11 4а- тригідропіперазино(|1,2-е|піразиної|2,3-б|піразин-5-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-6,11 4а-тригідропіперазиної|1,2-е|піразиної|2,3-

Б|піразин-5-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-3-(2-метоксіетил)-6,11 4а-тригідропіперазиної!1,2- еІпіразино|2,3-б|піразин-5-он; 4-(циклопентилметил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метил-З-піридил)-6,11 4а-тригідроморфоліної|4,3- еІпіразино|2,3-б|піразин-5-он; 4-(трансо-4-гідроксициклогексил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(цис-4-гідроксициклогексил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідрофуран-3-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(циклопентилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-неопентил-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-ізобутил-3,4-дигідропіразиної|2,3-5|піразин-2(1 Н)- он;

З-метил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(піперидин-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)уетил)-3,4-

Зо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-метилфеніл)(Заб5, 2А)-2-метокси-5,10,За-тригідропіразиної|2,3-

БІпіролідино!/1,2-е|піразин-4-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)(2К, Зак)-2-метокси-5,10,За-тригідропіразино|2,3-

БІпіролідино!/1,2-е|піразин-4-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)(25, Зак)-2-метокси-5,10,За-тригідропіразино|2,3-

БІпіролідино!/1,2-е|піразин-4-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)(25, Забз)-2-метокси-5,10,За-тригідропіразино|2,3-

БІпіролідино!/1,2-е|піразин-4-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(З-метоксипропіл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; (5)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З3-іл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (1)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідрофуран-2-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іла)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-3-метил-6,11 4а-тригідропіперазиної|1,2- еІпіразино|2,3-Бб|піразин-5-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-6,11, 4а-тригідроморфоліно|4,3-е|піразино|2,3-б|піразин-5- он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-6,11 4а-тригідропіперидино|1,2-е|піразиної|2,3-

Б|піразин-5-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-морфоліноетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-фенетил-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1 Н)-

Гс10) он;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(трансо-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (1)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідрофуран-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З3-іл)-4-(тетрагідрофуран-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-феніл-3,4-дигідропіразиної2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(6-(1-гідроксі-ізопропіл)-З-піридил|)-6,11 4а-тригідроморфоліноїЇ4,3-е|піразиної|2,3-б|піразин-

Б-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(2-аміно-7-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(3-«(трифторметил)бензил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-6,11 4а-тригідроморфоліноїЇ4,3-е|піразино|2,3-

Б|піразин-5-он; 6-(4-метил-2-(метиламіно)-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;

Зо 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-5,10,За-тригідропіразиної|2,3-б|піролідино|1,2- е|піразин-4-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-4-етил-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)- он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; і 6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он, і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби.

В одному з варіантів здійснення інгібітори кінази ТОК включають сполуки наступної формули (ІМ):

р2

М М 3

Н і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби, де:

В? являє собою Н, заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл;

ВЗ являє собою Н або заміщений або незаміщений С.-валкіл, де в певних варіантах здійснення інгібітори кінази ТОК не включають 7-(4-гідроксифеніл)-1- (З-метоксибензил)-3,4-дигідропіразино|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-он, наведений нижче: о --

ММ

У деяких варіантах здійснення сполук формули (ІМ), К' являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. Наприклад, К' являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, 1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридил, індазоліл, індоліл, 1Н- імідазо|4,5-б|Іпіридил, 1Н-імідазо|4,5-5|Іпіридин-2(ЗН)-оніл, ЗН-імідазо|4,5-В|піридил або піразоліл, кожний необов'язково заміщений. У деяких варіантах здійснення К' являє собою феніл, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного Сі-валкілу (наприклад, метил), заміщеного або незаміщеного гетероциклілу (наприклад, заміщеного або незаміщеного триазолілу або піразолілу), амінокарбонілу, галоген (наприклад, фтору), ціано, гідроксіалкілу і гідрокси. В інших варіантах здійснення Б' являє собою піридил, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного С(і-валкілу (наприклад, метилу), заміщеного або незаміщеного гетероциклілу (наприклад, заміщеного або незаміщеного триазолілу), галогену, амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу (наприклад, гідроксипропілу), -ОК і -МА?, де кожний К незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С.і-залкіл. У деяких варіантах здійснення К' являє собою 1Н-піроло|2,3-бБ|піридил

Ко) або бензімідазоліл, необов'язково, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного С:-валкілу і -МА2, де К незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С--залкіл.

У деяких варіантах здійснення К' являє собою

М о й: й; у 5 За

Сесядов СУК 00 свв я уд . ММ ле МК» у й з 1 т, Ка з о «а , а ,

Кк -- о | КМ

Ма М 4 З) Си їх Ле МВ2 ж ше ух ' шк в «т що ' у т т Ка , з Й Ка , в , вм вм-х мех ям в

М, | М р ІЇ -Ая ше Кв ва т й т а я в! І: и, з -- ' " ' БК вм-ї (ст, щі й де К в кожному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С-- 4алкіл (наприклад, метил); КЕ в кожному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений С:-залкіл (наприклад, метил), галоген (наприклад, фтор), ціано, -ОК, або -МВ2; т являє собою 0-3; і п являє собою 0-3. Фахівцям в даній галузі потрібно розуміти, що будь-який із замісників КК може бути зв'язаний з будь-яким прийнятним атомом будь-якого з кілець конденсованих циклічних систем.

У деяких варіантах здійснення сполук формули (ІМ), КЕ! являє собою

Мах Ме

М - МК р чад; К ду МО 2 с р вач х 1 «а 1 ря Кк «т ій в Кк в "р МО МОЖ е МОУ т й ва й Во ра хо, я Мвт А дк Ки, з Ка. де К в кожному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С-.- 4алкіл; Е! в кожному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений Сз-залкіл, галоген, ціано, -ОК або -МВА2; т являє собою 0-3; і п являє собою 0-3.

У деяких варіантах здійснення сполук формули (ІМ), Кг являє собою Н, заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений С.-залкілтгетероцикліл, заміщений або незаміщений

Н, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, (С -лалкілуфеніл, (Сч- 4алкіл)уциклопропіл, (С:-4алкіл)уциклобутил, (Сі-залкіл)уциклопентил, (Сі:-залкіл)уциклогексил, (Сі- 4алкіл)піролідил, (Сі-залкіл)піперидил, (С:-4алкіл)/піперазиніл, (С:-4алкілуморфолініл, /(Сч- 4алкіл)утетрагідрофураніл або (С.і-залкіл)тетрагідропіраніл, кожний необов'язково заміщений.

В інших варіантах здійснення К- являє собою Н, Сз-залкіл, (С:і--алкілс(ок),

Е" - Кк 4 ра ж, хів кг вет -о0 1 з І «ФІ раду К п фе ' І! -и '

Ат ув або О--

СЛ о але ЗИ з де К в кожному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С-.- 4алкіл (наприклад, метил); КЕ" в кожному випадку незалежно являє собою Н, -ОК, ціано або заміщений або незаміщений С.-залкіл (наприклад, метил); і р являє собою 0-3.

В інших варіантах здійснення сполук формули (ІМ), К? являє собою Н, Сі-лалкіл, (Сч- 4алкілуОкК),

К еЕ рей

А й ' су о Ши во, -о0 1 7 1 ру Кк чу хПемя оз ач; С: МВ о , ; С, ,

Шу -тьук у або яв-о-рв 2 де К в кожному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С-.- галкіл; КЕ в кожному випадку незалежно являє собою Н, -ОК, ціано або заміщений або незаміщений С-галкіл; і р являє собою 0-1.

В інших варіантах здійснення сполук формули (ІМ), ЕЗ являє собою Н.

У деяких таких варіантах здійснення, що описуються в цьому документі, Б' являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. Наприклад, Е' являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридил, індазоліл, індоліл, 1Н-імідазо|4,5-б|Іпіридин, піридил, 1Н-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2(ЗН)-оніл, ЗН-імідазої|4,5- бБІпіридил або піразоліл, кожний необов'язково заміщений. У деяких варіантах здійснення КЕ являє собою феніл, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного Сі-валкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, амінокарбонілу, галогену, ціано, гідроксіалкілу і гідрокси. У інших К! являє собою піридил, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з С.:-валкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, галогену, амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу, -ОК і -МА2, де кожний К незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С:-4алкіл. У інших, В' являє собою 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридил або бензімідазоліл, необов'язково, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного С.-валкілу і -МА2, де КЕ незалежно являє собою

Н або заміщений або незаміщений С--залкіл.

У певних варіантах здійснення сполуки формули (ІМ) містять групу ВЕ", вказану в цьому документі, і групу Б2, вказану в цьому документі.

У деяких варіантах здійснення сполук формули (ІМ), сполука в концентрації 10 мкМ інгібує ттТОг, ОМА-РК, РІЗК або їх поєднання щонайменше приблизно на 50 95. Показати, що сполуки формули (ІМ) є інгібіторами кіназ, вказаних вище, можна в будь-якій прийнятній системі аналізу.

Типові інгібітори кінази ТОК формули (ІМ) включають сполуки з таблиці 0.

Таблиця 0. 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(трано-4-метоксициклогексил)метил)-

З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(1Н-піроло|З3,2-б|піридин-5-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(трансо-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-

Зо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-гідроксициклогексил) метил) -3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-етил-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-індол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(трано-4-гідроксициклогексил)метил)-

З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-«трано-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;

7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(трано-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-ізопропіл-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 7-(2-гідроксипіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 1-ізопропіл-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 5-(8-ізопропіл-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2-іл)-4-метилпіколінамід; 7-(1Н-індазол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 7-(2-амінопіримідин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-амінопіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(метиламіно)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-гідроксипіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-(1Н-піразол-3-іл)уфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)- он; 7-(1Н-індазол-4-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-індазол-6-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 7-(піримідин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-

Зо 2(1Н)-он; 7-(6-метоксипіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(1Н-індазол-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он; 7-(піридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)- он; 7-(6-амінопіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-метил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 2-(2-гідроксипропан-2-іл)-5-(8-(«трано-4-метоксициклогексил) - 7-оксо-5,6,7,8- тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2-іл)піридин-1-оксид; 4-метил-5-(7-оксо-8-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-5,6,7,8-тетрагідропіразиної|2,3-

Б|піразин-2-іл)піколінамід; 5-(8-(цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиної|2,3-Бб|піразин-2-іл)- 4-метилпіколінамід; 7-(1Н-піразол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 1-(«транс-4-метоксициклогексил)-7-(4-метил-6-(1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)/піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 3-(7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіразиної2,3-

БІпіразин-1(2Н)-іл)метил)бензонітрил; 1-«(транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 3-(7-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2- іл)бензамід; 5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7 ,8-тетрагідропіразиної|2,3-Б|піразин-2- іл)-4-метилпіколінамід;

3-((7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-1(2Н)- іл)уметил)бензонітрил; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1А, ЗА)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З3-іл)-1-((15, ЗА)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З3-іл)-1-((15, 35)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1А, 35)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-індазол-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1--2-морфоліноетил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-«транс-4-гідроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(цис-4-гідроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-морфоліноетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 1-ізопропіл-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-імідазо|4,5-б|піридин-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(«транс-4-гідроксициклогексил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(цис-4-гідроксициклогексил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З-іл)-3,4-

Зо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(7-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2- іл)бензамід; 7-(1Н-індазол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 7-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-15, ЗА)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-««18, ЗА)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-««18, 35)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-З3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-15, 35)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-З3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-індол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)- он; 1-етил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(1Н-індол-б-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-1-(трано-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-«(транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- бо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;

З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(2-метоксієетил)-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-бензил-7-(2-метил-4-(41Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-3,4-дигідропіразиної2,3-Б|піразин-2(1Н)- он; 7-(3-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(3-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)/піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(трансо-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(циклопентилметил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он;

Зо 7-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)- он; (5)-7-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (8)-7-(6-(1-гідроксіетил)піридин-З-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-(трифторметил)бензил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(3-(трифторметил)бензил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(З-метоксипропіл)-3,4-дигідропіразино|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іла)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-метил-2-(метиламіно)-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-аміно-4-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (8)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;

(5)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-

З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 7-(2-аміно-4-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-(1Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(1-гідроксипропан-2-іл)-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; і 1-(2-гідроксіетил)-7-(2-метил-6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он, і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і пролікарські засоби. 5.3 СПОСОБИ ОТРИМАННЯ ІНГІБІТОРІВ КІНАЗИ ТОК

Інгібітори кінази ТОК можна отримувати стандартними, добре відомими способами синтезу, див. наприклад, Магсй, 4). Адмапсеа Огдапіс Спетівігу; Кеасіоп5 Меспапізтв5, апа бігисіиге, 4 ей., 1992. Таким чином, вихідні речовини, придатні для отримання сполук формули (ЇЇ) і проміжних сполук, є комерційно доступними або їх можна отримувати з комерційно доступних речовин з використанням відомих способів синтезу і реагентів.

Конкретні способи отримання сполук формули (І) описані в патенті США Мо 7981893, виданому 19 липня 2011 року, повністю включеному в цей документ як посилання. Конкретні способи отримання сполуки формули (Ії) описані в патенті США Мо 7968556, виданому 28 червня 2011 року, повністю включеному в цей документ як посилання. Конкретні способи отримання сполуки формули (ІІ) і (ІМ) описані в патенті США Мо 8110578, виданому 7 лютого

Зо 2012 року і в публікації США Мо 2011/0137028, зареєстрованій 25 жовтня 2010 року, повністю включеній в цей документ як посилання. 5.4 СПОСОБИ ЗАСТОСУВАННЯ

У цьому документі надані способи лікування або профілактики недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях, що включають введення ефективної кількості інгібітора кінази ТОК і ефективної кількості ерлотинібу або аналога цитидину пацієнту з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях. У певних варіантах здійснення аналог цитидину являє собою пероральний азацитидин. У певних варіантах здійснення недрібноклітинний рак легень на пізніх стадіях являє собою недрібноклітинну карциному легені, недрібноклітинний рак легень стадії

ІВ або недрібноклітинний рак легень стадії ІМ. У певних варіантах здійснення у пацієнта закінчилася невдачею щонайменше стандартна терапія першої лінії. В одному з варіантів здійснення стандартна терапія являє собою хіміотерапію або лікування інгібітором ЕСЕВ, наприклад, ерлотинібом. В одному з варіантів здійснення недрібноклітинний рак легень на пізніх стадіях є стійким до інгібітора ЕСЕК, наприклад, стійким до ерлотинібу. В одному з таких варіантах здійснення недрібноклітинний рак легень на пізніх стадіях характеризується мутацією стійкості до інгібітора ЕСЕЕ, наприклад, мутацією ЕСЕК Т790М. В іншому варіанті здійснення недрібноклітинний рак легень на пізніх стадіях містить активуючу ЕСЕРЕ. мутацію, наприклад, мутацію ЕСЕК І 858К. У деяких варіантах здійснення способи додатково включають скринінг недрібноклітинного раку легень пацієнта на мутацію стійкості до інгібітора ЕСЕК, наприклад, мутацію стійкості до ерлотинібу. Інші способи додатково включають скринінг недрібноклітинного раку легень пацієнта на активуючу ЕОЕК мутацію.

Також надані способи прогнозу терапевтичної ефективності лікування пацієнта з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях інгібітором кінази ТОК в комбінації з ерлотинібом або аналогом цитидину, що включають отримання біологічного зразка злоякісної пухлини пацієнта і скринінг вказаної злоякісної пухлини пацієнта на наявність мутації ЕСЕК, де присутність мутації є прогнозом терапевтичної ефективності лікування інгібітором кінази ТОК в комбінації з ерлотинібом або аналогом цитидину. В одному з таких варіантів здійснення мутація являє собою активуючу мутацію. В іншому, мутація приводить до стійкості до інгібітора ЕСЕК.

Як добре відомо в даній галузі, скринінг на мутацію ЕСЕК можна провести, наприклад, за допомогою секвенування гену ЕСЕК.

У певних варіантах здійснення в цьому документі надані способи досягнення критеріїв оцінки відповіді при солідних пухлинах (наприклад, КЕСІ5БТ 1.1) повної відповіді, часткової відповіді або стабільного захворювання, що включають введення ефективної кількості інгібітора кінази ТОК в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу або аналога цитидину пацієнту з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях. У певних варіантах здійснення аналог цитидину являє собою пероральний азацитидин.

У певних варіантах здійснення в цьому документі надані способи збільшення тривалості життя без прогресування пухлини пацієнта з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях, що включають введення вказаному пацієнту ефективної кількості інгібітора кінази ТОК в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу або аналога цитидину. У певних варіантах здійснення аналог цитидину являє собою пероральний азацитидин.

В одному з варіантів здійснення в цьому документі надані способи профілактики або затримки критеріїв оцінки відповіді при солідних пухлинах (наприклад, КЕСІ5ЗТ 1.1) прогресуючого захворювання у пацієнта, що включають введення ефективної кількості інгібітора кінази ТОК в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу або аналога цитидину пацієнту з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях. У певних варіантах здійснення аналог цитидину являє собою пероральний азацитидин. В одному з варіантів здійснення профілактика або затримка прогресуючого захворювання характеризується або досягається зміною загального розміру вогнищ-мішеней, наприклад, від -30 бо до 20 906 порівняно з попереднім лікуванням. В іншому варіанті здійснення зміна розміру вогнищ-мішеней являє собою зменшення загального розміру більш ніж на 30 95, наприклад, зменшення розміру вогнищ- мішеней більш ніж на 5095 порівняно з попереднім лікуванням. В іншому профілактика характеризується або досягається зменшенням розміру або затримкою прогресування вогнищ, що не є мішенню порівняно з попереднім лікуванням. В одному з варіантів здійснення профілактика досягається або характеризується зменшенням кількості вогнищ-мішеней порівняно з попереднім лікуванням. В іншому профілактика досягається або характеризується зменшенням кількості або властивостей вогнищ, що не є мішенню порівняно з попереднім лікуванням. В одному з варіантів здійснення профілактика досягається або характеризується відсутністю або зникненням вогнищ-мішеней порівняно з попереднім лікуванням. В іншому

Зо профілактика досягається або характеризується відсутністю або зникненням вогнищ, що не є мішенню порівняно з попереднім лікуванням. В іншому варіанті здійснення профілактика досягається або характеризується профілактикою нових вогнищ порівняно з попереднім лікуванням. У ще одному варіанті здійснення профілактика досягається або характеризується профілактикою клінічних ознак або симптомів прогресування захворювання порівняно з попереднім лікуванням, таких як пов'язана зі злоякісною пухлиною кахексія або посилення болю.

У певних варіантах здійснення в цьому документі надані способи зменшення розміру вогнищ-мішеней у пацієнта порівняно з попереднім лікуванням, що включають введення ефективної кількості інгібітора кінази ТОЕ в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу або аналога цитидину пацієнту з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях. У певних варіантах здійснення аналог цитидину являє собою пероральний азацитидин.

У певних варіантах здійснення в цьому документі надані способи зменшення розміру вогнищ, що не є мішенню у пацієнта порівняно з попереднім лікуванням, що включають введення ефективної кількості інгібітора кінази ТОК в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу або аналога цитидину пацієнту з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях. У певних варіантах здійснення аналог цитидину являє собою пероральний азацитидин.

У певних варіантах здійснення в цьому документі надані способи досягнення зменшення кількості вогнищ-мішеней у пацієнта порівняно з попереднім лікуванням, що включають введення ефективної кількості інгібітора кінази ТОК в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу або аналога цитидину пацієнту з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях. У певних варіантах здійснення аналог цитидину являє собою пероральний азацитидин.

У певних варіантах здійснення в цьому документі надані способи досягнення зменшення кількості вогнищ, що не є мішенню, у пацієнта порівняно з попереднім лікуванням, що включають введення ефективної кількості інгібітора кінази ТОК в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу або аналога цитидину пацієнту з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях. У певних варіантах здійснення аналог цитидину являє собою пероральний азацитидин.

У певних варіантах здійснення в цьому документі надані способи досягнення відсутності всіх вогнищ-мішеней у пацієнта, що включають введення ефективної кількості інгібітора кінази ТОЄ в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу або аналога цитидину пацієнту з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях. У певних варіантах здійснення аналог цитидину являє собою пероральний азацитидин.

У певних варіантах здійснення в цьому документі надані способи досягнення відсутності всіх вогнищ, що не є мішенню, у пацієнта, що включають введення ефективної кількості інгібітора кінази ТОК в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу або аналога цитидину пацієнту з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях. У певних варіантах здійснення аналог цитидину являє собою пероральний азацитидин.

У певних варіантах здійснення в цьому документі надані способи лікування недрібноклітинного раку легень, де способи включають введення ефективної кількості інгібітора кінази ТОК в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу або аналога цитидину пацієнту з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях, де лікування приводить до повної відповіді, часткової відповіді або стабільного захворювання, як визначають за допомогою критеріїв оцінки відповіді при солідних пухлинах (наприклад, КЕСІЗТ 1.1).

У певних варіантах здійснення в цьому документі надані способи лікування недрібноклітинного раку легень, де способи включають введення ефективної кількості інгібітора кінази ТОК в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу або аналога цитидину пацієнту з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях, де лікування приводить до зменшення розміру вогпищ-мішеней, зменшення розміру вогнищ, що не є мішенню, і/або відсутності нових вогнищ-мішеней і/або вогнищ, що не є мішенню, порівняно з попереднім лікуванням.

У певних варіантах здійснення в цьому документі надані способи лікування недрібноклітинного раку легень, де способи включають введення ефективної кількості інгібітора кінази ТОК в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу або аналога цитидину пацієнту з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях, де лікування приводить до профілактики або сповільнення клінічного прогресування, такого як пов'язана зі злоякісною пухлиною кахексія або посилення болю.

У деяких варіантах здійснення в цьому документі надані способи лікування недрібноклітинного раку легень, де способи включають введення ефективної кількості інгібітора кінази ТОК в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу або аналога цитидину пацієнту з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях, де лікування, нарівні з іншими, приводить до

Зо одного або декількох з інгібування прогресування захворювання, інгібування росту пухлини, зменшення первинної пухлини, зменшення пов'язаних з пухлиною симптомів, інгібування секретованих пухлиною факторів (включаючи секретовані пухлиною гормони, такі як гормони, що сприяють карциноїдному синдрому), затримки виникнення первинної або вторинних пухлин, уповільненого розвитку первинної або вторинних пухлин, зменшеного виникнення первинної або вторинних пухлин, уповільненого розвитку або зменшеної тяжкості вторинних ефектів захворювання, зупиненого росту пухлини і регресу пухлини, збільшеного часу до прогресування (ТР), збільшеної тривалості життя без прогресування (РЕЗ) і/або збільшеної загальної тривалості життя (05).

У деяких варіантах здійснення інгібітор кінази ТОК являє собою сполуку, як описано в цьому документі. В одному з варіантів здійснення інгібітор кінази ТОК являє собою сполуку 1 (інгібітор кінази ТОК, вказаний в цьому документі з молекулярною формулою С21Н27М5Оз). В одному з варіантів здійснення сполука 1 являє собою 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З3-іл)-1-((1к, 41)- 4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино-(2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он.

Інгібітор кінази ТОК, що вводиться в комбінації з ерлотинібом або аналогом цитидину, додатково можна комбінувати з променевою терапією або хірургічним втручанням. У певних варіантах здійснення інгібітор кінази ТОК вводять в комбінації з ерлотинібом або аналогом цитидину пацієнту, що проходить променеву терапію, що раніше проходив променеву терапію або пацієнту, який буде проходити променеву терапію. У певних варіантах здійснення інгібітор кінази ТОК вводять в комбінації з ерлотинібом або аналогом цитидину пацієнту, якому проводили хірургічну операцію, таку як операцію видалення пухлини. У певних варіантах здійснення аналог цитидину являє собою пероральний азацитидин.

Крім того, в цьому документі надані способи лікування пацієнтів, яким раніше проводили лікування недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях, а також пацієнтів, яких раніше не лікували. Крім того, в цьому документі надані способи лікування пацієнтів, яким раніше проводили хірургічну операцію в спробі лікування недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях, а також пацієнтів, яким операції не проводили. У зв'язку з наявністю у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях гетерогенних клінічних проявів і різних клінічних виходів, лікування, що проводиться для пацієнта, може варіювати в залежності від прогнозу для нього/неї. Клінічний фахівець може легко без зайвого експериментування бо визначити конкретні вторинні засоби, типи хірургічного втручання і типи заснованої на нелікарських засобах стандартної терапії, які можна ефективно використати для лікування конкретного пацієнта з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях.

У певних варіантах здійснення пацієнту вводять інгібітор кінази ТОК в комбінації з аналогом цитидину або ерлотинібом циклами. Циклічне лікування включає введення активного засобу протягом певного періоду часу з подальшим відпочинком протягом певного періоду часу і повтором цього подальшого введення. Циклічне лікування може зменшити розвиток стійкості, забезпечити уникнення або зниження побічних ефектів і/або збільшити ефективність лікування.

В одному з варіантів здійснення інгібітор кінази ТОК вводять в комбінації з аналогом цитидину або ерлотинібом щодобово однією або дробовими дозами протягом приблизно З діб, приблизно 5 діб, приблизно одного тижня, приблизно двох тижнів, приблизно трьох тижнів, приблизно чотирьох тижнів (наприклад, 28 діб), приблизно п'яти тижнів, приблизно шести тижнів, приблизно семи тижнів, приблизно восьми тижнів, приблизно десяти тижнів, приблизно п'ятнадцяти тижнів або приблизно двадцяти тижнів з подальшим періодом відпочинку протягом приблизно від 1 доби до приблизно десяти тижнів. В одному з варіантів здійснення способи, що надаються за цим документом, передбачають циклічне лікування терміном приблизно один тиждень, приблизно два тижні, приблизно три тижні, приблизно чотири тижні, приблизно п'ять тижнів, приблизно шість тижнів, приблизно вісім тижнів, приблизно десять тижнів, приблизно п'ятнадцять тижнів або приблизно двадцять тижнів. У деяких варіантах здійснення інгібітор кінази ТОК вводять в комбінації з аналогом цитидину або ерлотинібом однією або дробовими дозами протягом приблизно З діб, приблизно 5 діб, приблизно одного тижня, приблизно двох тижнів, приблизно трьох тижнів, приблизно чотирьох тижнів (наприклад, 28 діб), приблизно п'яти тижнів або приблизно шести тижнів з періодом відпочинку приблизно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29 або 30 діб. У деяких варіантах здійснення період відпочинку становить 1 добу. У деяких варіантах здійснення період відпочинку становить З доби. У деяких варіантах здійснення період відпочинку становить 7 діб. У деяких варіантах здійснення період відпочинку становить 14 діб. У деяких варіантах здійснення період відпочинку становить 28 діб.

Частоту, кількість і тривалість циклів дозування можна збільшувати або зменшувати.

В одному з варіантів здійснення способи, що надаються за цим документом, включають: і) введення суб'єкту першої добової дози інгібітора кінази ТОК в комбінації з аналогом цитидину

Ко) або ерлотинібом; ії) необов'язковий відпочинок протягом періоду щонайменше однієї доби, коли аналог цитидину або ерлотиніб суб'єкту не вводять; іїї) введення суб'єкту другої дози інгібітора кінази ТОК в комбінації з аналогом цитидину або ерлотинібом і ім) повторення етапів ії) і іїї) декілька разів.

В одному з варіантів здійснення способи, що надаються за цим документом, включають введення суб'єкту дози аналога цитидину або ерлотинібу на добу 1 з подальшим введенням суб'єкту інгібітора кінази ТОК в комбінації з аналогом цитидину або ерлотинібом на добу 2 і наступні доби.

У певних варіантах здійснення інгібітор кінази ТОК в комбінації з аналогом цитидину або ерлотинібом вводять безперервно протягом періоду приблизно від 1 до приблизно 52 тижнів. У певних варіантах здійснення інгібітор кінази ТОК в комбінації з аналогом цитидину або ерлотинібом вводять безперервно протягом приблизно 0,5, 1,2,3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 місяців. У певних варіантах здійснення інгібітор кінази ТОК в комбінації з аналогом цитидину або ерлотинібом вводять безперервно протягом приблизно 7, приблизно 14, приблизно 21, приблизно 28, приблизно 35, приблизно 42, приблизно 84 або приблизно 112 діб.

У певних варіантах здійснення, коли інгібітор кінази ТОК вводять в комбінації з аналогом цитидину, інгібітор кінази ТОК вводять безперервно протягом 28 діб, тоді як аналог цитидину вводять безперервно протягом 21 доби з наступними 7 добами без введення аналога цитидину.

В одному з варіантів здійснення в 28-добовому циклі на добу 1 вводять один аналог цитидину, на добу 2-21 вводять аналог цитидину і інгібітор кінази ТОК в комбінації і на добу 22-28 вводять один інгібітор кінази ТОК. У деяких таких варіантах здійснення, починаючи з циклу 2 аналог цитидину і інгібітор кінази ТОК вводять на добу 1, аналог цитидину продовжують вводити до доби 21, тоді як інгібітор кінази ТОК продовжують вводити до доби 28. 28-добові цикли, як описано вище, можна проводити так довго, як необхідно, наприклад, протягом 1,2, 3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 місяців або більше.

У певних варіантах здійснення, коли інгібітор кінази ТОК вводять в комбінації з аналогом цитидину в 28-добовому циклі, на добу 1-7 вводять один аналог цитидину, а на добу 8-28 вводять один інгібітор кінази ТОК. Такі 28-добові цикли можна проводити так довго, як необхідно, наприклад, протягом 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 місяців або більше.

У певних варіантах здійснення, коли інгібітор кінази ТОК вводять в комбінації з аналогом 60 цитидину, інгібітор кінази ТОК вводять в кількості приблизно від 5 мг до приблизно 50 мг

(наприклад, приблизно 10 мг, приблизно 15 мг, приблизно 30 мг або приблизно 45 мг"), а аналог цитидину вводять в кількості приблизно від 50 мг до приблизно 350 мг (наприклад, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг). У певних варіантах здійснення приблизно 10 мг інгібітора кінази ТОК вводять в комбінації приблизно зі 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг аналогу цитидину. У певних варіантах здійснення приблизно 15 мг інгібітора кінази ТОК вводять в комбінації приблизно із 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг аналогу цитидину. У певних варіантах здійснення приблизно 30 мг інгібітора кінази ТОК вводять в комбінації приблизно із 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг аналогу цитидину. У певних варіантах здійснення приблизно 45 мг інгібітора кінази ТОК вводять в комбінації приблизно із 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг аналогу цитидину.

У певних варіантах здійснення, коли інгібітор кінази ТОК вводять в комбінації з аналогом цитидину, відношення інгібітор кінази ТОК:аналог цитидину складає приблизно від 1:1 до приблизно 1:10. У певних варіантах здійснення, коли інгібітор кінази ТОК вводять в комбінації з аналогом цитидину, відношення інгібітор кінази ТОК:аналог цитидину складає менш ніж приблизно 1:11, менш ніж приблизно 1:3 або менш ніж приблизно 1:10. У певних варіантах здійснення, коли інгібітор кінази ТОК вводять в комбінації з аналогом цитидину, відношення інгібітор кінази ТОК:аналог цитидину становить приблизно 1:1, приблизно 1:3 або приблизно 170.

У певних варіантах здійснення, коли інгібітор кінази ТОЕ. вводять в комбінації з ерлотинібом, інгібітор кінази ТОК вводять в кількості приблизно від 5 мг до приблизно 50 мг (наприклад, приблизно 10 мг, приблизно 15 мг, приблизно 30 мг або приблизно 45 мг), а ерлотиніб вводять в кількості приблизно від 50 мг до приблизно 200 мг (наприклад, приблизне 75 мг, приблизно 100 мг або приблизно 150 мг). У певних варіантах здійснення приблизно 10 мг інгібітора кінази ТОК вводять в комбінації приблизно з 75 мг, приблизно 100 мг або приблизно 150 мг ерлотинібу. У певних варіантах здійснення приблизно 15 мг інгібітора кінази ТОК вводять в комбінації приблизно з 75 мг, приблизно 100 мг або приблизно 150 мг ерлотинібу. У певних варіантах здійснення приблизно 30 мг інгібітора кінази ТОК вводять в комбінації приблизно з 75 мг, приблизно 100 мг або приблизно 150 мг ерлотинібу. У певних варіантах здійснення приблизно 45 мг інгібітора кінази ТОК вводять в комбінації приблизно з 75 мг, приблизно 100 мг або

Зо приблизно 150 мг ерлотинібу.

У певних варіантах здійснення, коли інгібітор кінази ТОЕ. вводять в комбінації з ерлотинібом, відношення інгібітор кінази ТОК:ерлотиніб складає приблизно від 1:11 до приблизно 1:30. У певних варіантах здійснення, коли інгібітор кінази ТОК вводять в комбінації з ерлотинібом, відношення інгібітор кінази ТОК:ерлотиніб складає менш ніж приблизно 1:11, менш ніж приблизно 1:10 або менш ніж приблизно 1:30. У певних варіантах здійснення, коли інгібітор кінази ТОК вводять в комбінації з ерлотинібом, відношення інгібітор кінази ТОК: ерлотиніб становить приблизно 1:1, приблизно 1:10 або приблизно 1:30.

У деяких варіантах здійснення, коли інгібітор кінази ТОК вводять в комбінації з ерлотинібом, інгібітор кінази ТОК і ерлотиніб приймають на пустий шлунок, наприклад, щонайменше за 1 годину до і через 2 години після їжі. 5.5 ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ І МАРШРУТИ ВВЕДЕННЯ

У цьому документі надані композиції, що містять ефективну кількість інгібітора кінази ТОК і ефективні кількості ерлотинібу або аналога цитидину і композиції, що містять ефективну кількість інгібітора кінази ТОК і ерлотинібу або аналога цитидину і фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. У певних варіантах здійснення аналог цитидину являє собою пероральний азацитидин.

У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції, що описуються в цьому документі, підходять для перорального, парентерального, слизового, трансдермального або місцевого введення.

Композиції можна вводити пацієнту перорально або парентерально в загальноприйнятій формі препарату, такій як капсули, мікрокапсули, таблетки, гранули, порошок, пастилки, пілюлі, супозиторії, ін'єкції, суспензії і сиропи. Прийнятні склади можна отримувати способами, що звичайно використовуються, з використанням загальноприйнятих органічних або неорганічних добавок, таких як ексципієнти (наприклад, сахароза, крохмаль, маніт, сорбіт, лактоза, глюкоза, целюлоза, тальк, фосфат кальцію або карбонат кальцію), зв'язувальні засоби (наприклад, целюлоза, метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, поліпропілпіролідон, полівінілпіролідон, желатин, гуміарабік, поліетиленгліколь, сахароза або крохмаль), дезінтегруючі засоби (наприклад, крохмаль, карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілюерохмаль, низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза, бікарбонат натрію, фосфат кальцію або цитрат кальцію), мастильні 60 засоби (наприклад, стеарат магнію, легка безводна кремнієва кислота, тальк або лаурилсульфат натрію), ароматизатори (наприклад, лимонна кислота, ментол, гліцин або апельсиновий порошок), консерванти (наприклад, бензоат натрію, бісульфіт натрію, метилпарабен або пропілпарабен), стабілізатори (наприклад, лимонна кислота, цитрат натрію або оцтова кислота), суспендуючі засоби (наприклад, метилцелюлоза, полівінілпіролідон або стеарат алюмінію), диспергуючі засоби (наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза), розріджувачі (наприклад, вода) і парафінові основи (наприклад, масло какао, білий вазелін або поліетиленгліколь). Ефективна кількість інгібітора кінази ТОК в фармацевтичній композиції може знаходитися на рівні, який чинить бажану дію; наприклад, приблизно від 0,005 мг/кг маси тіла пацієнта до приблизно 10 мг/кг маси тіла пацієнта в одиницях дозування для перорального і парентерального введення.

Доза інгібітора кінази ТОК і доза ерлотинібу або аналога цитидину для введення пацієнту досить широко варіює і може бути предметом рішення працівника охорони здоров'я. Як правило, інгібітори кінази ТОК, ерлотиніб і аналог цитидину можна вводити пацієнту один до чотирьох разів на добу в дозі приблизно від 0,005 мг/кг маси тіла пацієнта до приблизно 10 мг/кг маси тіла пацієнта, але вказані вище дози можна відповідним чином варіювати в залежності від віку, маси тіла і медичного стану пацієнта і типу введення. В одному з варіантів здійснення доза складає приблизно від 0,01 мг/кг маси тіла пацієнта до приблизно 5 мг/кг маси тіла пацієнта, приблизно від 0,05 мг/кг маси тіла пацієнта до приблизно 1 мг/кг маси тіла пацієнта, приблизно від 0,1 мг/кг маси тіла пацієнта до приблизно 0,75 мг/кг маси тіла пацієнта або приблизно від 0,25 мг/кг маси тіла пацієнта до приблизно 0,5 мг/кг маси тіла пацієнта. В одному з варіантів здійснення одну дозу вводять щодобово. У будь-якому конкретному випадку кількість інгібітора кінази ТОК, що вводиться, залежить від таких чинників, як розчинність активного компонента, склад, що використовується, і маршрут введення.

В іншому варіанті здійснення в цьому документі надані способи для лікування або профілактики недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях, що включають введення приблизно від 0,375 мг/добу до приблизно 750 мг/добу, приблизно від 0,75 мг/добу до приблизно 375 мг/добу, приблизно від 3,75 мг/добу до приблизно 75 мг/добу, приблизно від 7,5 мг/добу до приблизно 55 мг/добу або приблизно від 18 мг/добу до приблизно 37 мг/добу інгібітора кінази ТОК в комбінації з ерлотинібом або аналогом цитидину пацієнту, що потребує

Зо цього.

В іншому варіанті здійснення в цьому документі надані способи для лікування або профілактики недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях, що включають введення приблизно від 1 мг/добу до приблизно 1200 мг/добу, приблизно від 10 мг/добу до приблизно 1200 мг/добу, приблизно від 100 мг/добу до приблизно 1200 мг/добу, приблизно від 400 мг/добу до приблизно 1200 мг/добу, приблизно від 600 мг/добу до приблизно 1200 мг/добу, приблизно від 400 мг/добу до приблизно 800 мг/добу або приблизно від 600 мг/добу до приблизно 800 мг/добу інгібітора кінази ТОК в комбінації з ерлотинібом або аналогом цитидину пацієнту, що цього потребує. У конкретному варіанті здійснення способи, що описуються в цьому документі, включають введення 10 мг/добу, 15 мг/добу, 30 мг/добу, 45 мг/добу, 100 мг/добу, 200 мг/добу, 300 мг/добу, 400 мг/добу, 600 мг/добу або 800 мг/добу інгібітора кінази ТОК в комбінації з ерлотинібом або аналогом цитидину пацієнту, що цього потребує. В одному з варіантів здійснення способи, що описуються в цьому документі, включають введення 10 мг/добу, 15 мг/добу, 30 мг/добу, або 45 мг/добу, інгібітора кінази ТОК в комбінації з ерлотинібом або аналогом цитидину пацієнту, що цього потребує.

У певних варіантах здійснення способи, що надаються за цим документом, включають введення приблизно від 100 мг і приблизно 400 мг, приблизно від 150 мг до приблизно 350 мг або приблизно від 175 мг до приблизно 325 мг аналогу цитидину окремо або в комбінації з інгібітором кінази ТОК. В іншому варіанті здійснення способи, що надаються за цим документом, включають введення приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг аналогу цитидину окремо або в комбінації з інгібітором кінази ТОК. У конкретному варіанті здійснення аналог цитидину являє собою пероральний азацитидин.

В іншому варіанті здійснення способи, що надаються за цим документом, включають введення приблизно від 1 мг до приблизно 200 мг, приблизно від 10 мг до приблизно 175 мг або приблизно від 25 мг до приблизно 150 мг ерлотинібу окремо або в комбінації з інгібітором кінази

ТОК. В іншому варіанті здійснення способи, що надаються за цим документом, включають введення приблизно 25 мг, приблизно 75 мг, приблизно 100 мг або приблизно 150 мг ерлотинібу окремо або в комбінації з інгібітором кінази ТОК.

В іншому варіанті здійснення в цьому документі надані стандартні лікарські форми, що містять приблизно від 1 мг до приблизно 2000 мг, приблизно від 1 мг до приблизно 200 мг, 60 приблизно від 35 мг до приблизно 1400 мг, приблизно від 125 мг до приблизно 1000 мг, бо приблизно від 250 мг до приблизно 1000 мг, приблизно від 500 мг до приблизно 1000 мг, приблизно від 1 мг до приблизно 30 мг, приблизно від 1 мг до приблизно 25 мг або приблизно від 2,5 мг до приблизно 20 мг інгібітора кінази ТОК окремо або в комбінації з ерлотинібом або аналогом цитидину. В іншому варіанті здійснення в цьому документі надані стандартні лікарські форми, що містять 1 мг, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг, 35 мг, 45 мг, 50 мг, 70 мг, 100 мг, 125 мг, 140 мг, 175 мг, 200 мг, 250 мг, 280 мг, 350 мг, 500 мг, 560 мг, 700 мг, 750 мг, 1000 мг або 1400 мг інгібітора кінази ТОК окремо або в комбінації з ерлотинібом або аналогом цитидину. В іншому варіанті здійснення в цьому документі надані стандартні лікарські форми, що містять приблизно 2,5 мг, приблизно 10 мг, приблизно 15 мг, приблизно 20 мг, приблизно 30 мг або приблизно 45 мг інгібітора кінази ТОК окремо або в комбінації з ерлотинібом або аналогом цитидину.

В іншому варіанті здійснення в цьому документі надані стандартні лікарські форми, що містять приблизно від 25 мг до приблизно 200 мг, приблизно від 50 мг до приблизно 150 мг або приблизно від 75 мг до приблизно 150 мг аналога цитидину окремо або в комбінації з інгібітором кінази ТОК. В іншому варіанті здійснення в цьому документі надані стандартні лікарські форми, що містять приблизно 100 мг аналогу цитидину окремо або в комбінації з інгібітором кінази ТОК.

В іншому варіанті здійснення в цьому документі надані стандартні лікарські форми, що містять приблизно від 1 мг до приблизно 200 мг, приблизно від 10 мг до приблизно 175 мг або приблизно від 25 мг до приблизно 150 мг ерлотинібу окремо або в комбінації з інгібітором кінази

ТОК. В іншому варіанті здійснення в цьому документі надані стандартні лікарські форми, що містять приблизно 25 мг, приблизно 100 мг або приблизно 150 мг ерлотинібу окремо або в комбінації з інгібітором кінази ТОК.

У конкретному варіанті здійснення в цьому документі надані стандартні лікарські форми, що містять приблизно 10 мг, приблизно 15 мг, приблизно 30 мг, приблизно 45 мг, приблизно 50 мг, приблизно 75 мг, приблизно 100 мг або приблизно 400 мг інгібітора кінази ТОК в комбінації з ерлотинібом або аналогом цитидину.

У певних варіантах здійснення в цьому документі надані стандартні лікарські форми, де відношення інгібітор кінази ТОК:аналог цитидину складає приблизно від 1:1 до приблизно 1:10.

У певних варіантах здійснення в цьому документі надані стандартні лікарські форми, де відношення інгібітор кінази ТОК:аналог цитидину складає менш ніж приблизно 1:1, менш ніж приблизно 1:3 або менш ніж приблизно 1:10. У певних варіантах здійснення в цьому документі надані стандартні лікарські форми, де відношення інгібітор кінази ТОК:аналог цитидину становить приблизно 1:1, приблизно 1:3 або приблизно 1:10.

У певних варіантах здійснення в цьому документі надані стандартні лікарські форми, де відношення інгібітор кінази ТОК:ерлотиніб складає приблизно від 1:11 до приблизно 1:30. У певних варіантах здійснення в цьому документі надані стандартні лікарські форми, де відношення інгібітор кінази ТОК:ерлотиніб складає менш ніж приблизно 1:11, менш ніж приблизно 1:10 або менш ніж приблизно 1:30. У певних варіантах здійснення в цьому документі надані стандартні лікарські форми, де відношення інгібітор кінази ТОК:ерлотиніб становить приблизно 1:1, приблизно 1:10 або приблизно 1:30.

Інгібітор кінази ТОК можна вводити в комбінації з ерлотинібом або аналогом цитидину однократно, двічі, тричі, чотири рази по чотири або більше разів на добу.

У певних варіантах здійснення способи, що надаються за цим документом, включають введення приблизно від 5 мг до приблизно 100 мг, приблизно від 5 мг до приблизно 50 мгГг, приблизно від 10 мг до приблизно 50 мг або приблизно від 15 мг до приблизно 45 мг інгібітора кінази ТОК в комбінації з ерлотинібом в кількості приблизно від 50 мг до приблизно 200 мг, приблизно від 75 мг до приблизно 175 мг або приблизно від 100 мг до приблизно 150 мг. У певних варіантах здійснення способи, що надаються за цим документом, включають введення приблизно 10 мг, приблизно 15 мг, приблизно 30 мг або приблизно 45 мг інгібітора кінази ТОК. в комбінації приблизно з 75 мг, приблизно 100 мг або приблизно 150 мг ерлотинібу.

У певних варіантах здійснення способи, що надаються за цим документом, включають введення приблизно від 5 мг до приблизно 100 мг, приблизно від 5 мг до приблизно 50 мгГг, приблизно від 10 мг до приблизно 50 мг або приблизно від 15 мг до приблизно 45 мг інгібітора кінази ТОК в комбінації з аналогом цитидину в кількості приблизно від 50 до приблизно 350 мг, приблизно від 75 мг, до приблизно 350 мг, приблизно від 100 мг до приблизно 350 мгГг, приблизно від 150 мг до приблизно 350 мг, приблизно від 175 мг до приблизно 325 мг або приблизно від 200 мг до приблизно 300 мг. У певних варіантах здійснення способи, що надаються за цим документом, включають введення приблизно 10 мг, приблизно 15 мг, приблизно 30 мг або приблизно 45 мг інгібітора кінази ТОК в комбінації приблизно зі 100 мг, бо приблизно 200 мг або приблизно 300 мг аналоги цитидину, такого як пероральний азацитидин.

У певних варіантах здійснення способи, що надаються за цим документом, включають введення приблизно 10 мг, приблизно 15 мг, приблизно 30 мг або приблизно 45 мг інгібітора кінази ТОК в комбінації приблизно з 75 мг, приблизно 100 мг або приблизно 150 мг ерлотинібу.

У певних варіантах здійснення способи, що надаються за цим документом, включають введення приблизно 10 мг, приблизно 15 мг, приблизно 30 мг або приблизно 45 мг інгібітора кінази ТОК в комбінації приблизно зі 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг аналогу цитидину.

Інгібітор кінази ТОК можна вводити в комбінації з ерлотинібом або аналогом цитидину перорально в зв'язку із зручністю. В одному з варіантів здійснення при пероральному введенні інгібітор кінази ТОК в комбінації з ерлотинібом або аналогом цитидину вводять з їжею і водою.

В іншому варіанті здійснення інгібітор кінази ТОК в комбінації з ерлотинібом або аналогом цитидину диспергують у воді або соці (наприклад, яблучному соці або апельсиновому соці) і вводять перорально у вигляді суспензії. В іншому варіанті здійснення при пероральному введенні інгібітор кінази ТОК в комбінації з ерлотинібом або аналогом цитидину вводять в голодному стані.

Інгібітор кінази ТОК також можна вводити ов комбінації з аналогом цитидину внутрішньовенно, наприклад, за допомогою внутрішньовенної інфузії, або підшкірно, наприклад, за допомогою підшкірної ін'єкції. Спосіб введення визначає рішення працівника охорони здоров'я, і він частково може залежати від ділянки захворювання.

В одному з варіантів здійснення в цьому документі надані капсули, що містять інгібітор кінази ТОК в комбінації з ерлотинібом або аналогом цитидину без додаткового носія, ексципієнта або наповнювача.

В іншому варіанті здійснення в цьому документі надані композиції, що містять ефективну кількість інгібітора кінази ТОК, ефективну кількість ерлотинібу або аналога цитидину і фармацевтично прийнятні носій або наповнювач, де фармацевтично прийнятний носій або наповнювач може включати ексципієнт, розріджувач або їх суміш. В одному з варіантів здійснення композиція являє собою фармацевтичну композицію.

Композиції може знаходитися в формі таблеток, жувальних таблеток, капсул, розчинів, парентеральних розчинів, пастилок, супозиторіїв і суспензій і т. п. Композиції можна

Зо формулювати так, щоб вони в одиницях дозування, які можуть являти собою одну таблетку або капсулу або зручний об'єм рідини, містили добову дозу або зручну частину добової дози. В одному з варіантів здійснення розчини отримують з водорозчинних солей, таких як гідрохлоридна сіль. Як правило, всі композиції отримують відомими в фармацевтичній хімії способами. Капсули можна отримувати, змішуючи інгібітор кінази ТОК з прийнятним носієм або розріджувачем і вміщуючи належну кількість суміші в капсули. Типові носії і розріджувачі як необмежувальні приклади включають інертні порошкові речовини, такі як крохмаль безлічі різновидів, порошкову целюлозу, особливо кристалічну і мікрокристалічну целюлозу, цукор, такий як фруктоза, маніт і сахароза, зернове борошно і схожі їстівні порошки.

Таблетки можна отримувати за допомогою прямого пресування, за допомогою вологого гранулювання або за допомогою сухого гранулювання. Їх склади, як правило, включають розріджувачі, зв'язувальні засоби, мастильні засоби і дезінтегруючі засоби, а також сполуку.

Типові розріджувачі включають, наприклад, різні різновиди крохмалю, лактозу, маніт, каоліну, фосфат кальцію або сульфат, неорганічні солі, такий як хлорид натрію і порошковий цукор.

Також придатні порошкові похідні целюлози. В одному з варіантів здійснення фармацевтична композиція не містить лактози. Типові зв'язувальні засоби для таблеток являють собою такі речовини, як крохмаль, желатин і цукор, такі як лактоза, фруктоза, глюкоза і т. п. Також підходять природні і синтетичні камеді, включаючи гуміарабік, альгінати, метилцелюлозу, полівінілпіролідин і т. п. Також як зв'язувальні засоби можуть служити полієтиленгліколь, етилцелюлоза і віск. Ілюстративні склади таблеток, що містять сполуку 1 наведені в таблицях 2 і 3.

У складі таблетки необхідним може бути мастильний засіб для запобігання злипанню таблеток і пресу в прес-формі. Мастильний засіб можна вибирати з таких ковзальних твердих речовин як тальк, магній і стеарат кальцію, стеаринова кислота і гідрогенізовані рослинні олії.

Дезінтегруючі засоби для таблеток являють собою речовини, які набухають при намоканні з руйнуванням таблетки і вивільненням сполуки. Вони включають крохмаль, глини, різновиди целюлози, альгіни і камеді. Більш конкретно можна використовувати, наприклад, кукурудзяний і картопляний крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, деревну целюлозу, порошкову природну губку, катіонообмінні смоли, альгінову кислоту, гуарову камедь, цитрусову пульпу і карбоксиметилцелюлозу, а також лаурилсульфат натрію. Таблетки можна покривати цукром як 60 смакоароматичною добавкою і закріплювачем, або захисними засобами, що формують плівку, з модифікацією властивостей розчинення таблетки. Також композиції можна формулювати у вигляді жувальних таблеток, наприклад, з використанням в складі таких речовин, як маніт.

Коли бажано вводити інгібітор кінази ТОК в комбінації з ерлотинібом або аналогом цитидину у вигляді супозиторію, можна використовувати типові основи. Традиційною основою для супозиторіїв є масло какао, яке можна модифікувати за допомогою додавання воску для невеликого підвищення його температури плавлення. Широке застосування знаходять водорозчинні основи супозиторіїв, що зокрема містять поліетиленгліколі різної молекулярної маси.

За допомогою прийнятного складу дію інгібітора кінази ТОК в комбінації з ерлотинібом або аналогом цитидину можна затримувати або продовжувати. Наприклад, повільно розчинну гранулу інгібітора кінази ТОК в комбінації з ерлотинібом або аналогом цитидину можна отримувати і додавати в таблетку або капсулу, або у вигляді пристрою, що імплантується з уповільненим вивільненням. Спосіб також включає отримання гранул з декількома різними швидкостями розчинення і наповнення капсул сумішами гранул. Таблетки або капсули можна покривати плівкою, що протистоїть розчиненню протягом періоду часу, що прогнозується.

Навіть парентеральні препарати можна робити довгодіючими, розчиняючи або суспендуючи інгібітор кінази ТОК в комбінації з ерлотинібом або аналогом цитидину в масляних або носіях, що емульгуються, які забезпечують їх повільну дисперсію в сироватку.

У певних варіантах здійснення інгібітор кінази ТОК вводять в складі, вказаному в попередній заявці США Мо 61/566109, зареєстрованій 2 грудня 2011 року, яка повністю включена в цей документ (див. зокрема стор. 22, абзац на сторінці 38, абзац і сторінку 55, абзац на сторінці 68, абзаці. 6. ПРИКЛАДИ 6.1 БІОХІМІЧНІ АНАЛІЗИ

Аналіз ттТОКк НТК-ЕКЕТ. Те, що наводиться нижче, являє собою приклад аналізу, який можна використати для визначення активності сполуки, що інгібує кіназу ТОК, що тестується.

Інгібітори кінази ТОК розчиняли в ЮОМ5О і отримували у вигляді 10 мМ вихідних розчинів і відповідним чином розбавляли для експериментів. Реагенти отримували таким чином: "Простий буфер ТОК" (використовуються для розбавлення великої концентрації ТОБ в

Зо гліцерині): 10 мМ Ттгіз рН 7,4, 100 мМ Масі, 0,1 95 Пмуееп-20, 1 мМ ОТТ. ттокК Іпмігодеп (кат. Мо

РМ4753) розбавляли в цьому буфері до концентрації для аналізу 0,200 мкг/мл.

Розчин АТф/субстрат: 0,075 мМ АТФ, 12,5 мМ Мпсі», 50 мМ Нерев, рН 7,4, 50 мМ ВД-СОР, 250

НМ мікроцистин І К, 0,25 мМ ЕДТА, 5 мМ ОТ і 3,5 мкг/мл 55Т-р7056.

Розчин реагенту для детекції: 50 мМ НЕРЕ5, рН 7,4, 0,01 95 Тийоп Х-100, 0,01 95 ВБА, 0,1 мм

ЕДТА, 12,7 мкг/мл Суб-ай5Т Атегзпат (кат. Мо РА9У2002М), 9 нг/мл а-фосфо р7056 (Тпг389) (СеїЇ Бідпайпу Моизе Мопосіопа! Мо 92061), 627 нг/мл а-Їапсе Еи миші (Кат. Мо Регкіп ЕІтег

А0ОО77).

До 20 мкл простого буфера ттТог додають 0,5 мкл сполуки, що тестується, в ОМ5О. Для ініціації реакції до 20 мкл розчину простого буфера ТОК (контроль) і розчину сполуки, отриманого вище, додавали 5 мкл розчин АТФ/субстрат. Аналіз зупиняли через 60 хв. додаванням 5 мкл 60 мМ розчину ЕДТА; потім додавали 10 мкл розчину реагенту для детекції і суміші дозволяли осідати протягом щонайменше 2 годин з подальшим зчитуванням на мікропланшетному спектрофотометрі Регкіп-ЕІтег Епмізіоп, встановленому для детекції ГАМСЕ

Еи ТВА-ЕКЕТ (збудження при 320 нм і випущення при 495/520 нм).

Інгібітори кінази ТОК тестували в аналізі НТК-РЕКЕТ ттТог і виявили, що вони мають активність в її відношенні, де певні сполуки в аналізі демонстрували ІСво нижче за 10 мкМ, де деякі сполуки демонстрували ІСво від 0,005 нМ до 250 нМ, інші демонстрували ІСво від 250 нм до 500 нМ, інші демонстрували ІСвхо від 500 нМ до 1 мкМ, і інші демонстрували ІСво від 1 мкМ до 10 мкм. 6.2 КЛІТИННІ АНАЛІЗИ

Аналіз життєздатності клітин для ліній клітин. Сполуку 1 і другий засіб (азацитидин або ерлотиніб) додавали в 384-ямковий плоский чорний полістироловий, планшет із прозорим дном, оброблений ТС (кат. Мо 3712, Соппіпд, МА), за допомогою акустичного розподільника (ЕОС

Віозузіет5). Сполуку 1 і другий в планшеті засіб серійно розбавляли в З рази в загальній кількості десяти концентрацій у трьох повтореннях при З різних відношеннях сполук. Обидві сполуки також додавали окремо для визначення їхньої дії як сигнальних засобів. Як контроль 100 95 життєздатності і фону (без клітин) використовували ЮМ5О (без сполуки). Кінцева концентрація ОМ5О в аналізі складала 0,2 95 (06./06.). Тестували три різних послідовності додавання комбінацій. У першому випадку сполуку 1 і другий засіб додавали одночасно (Одн.) у бо порожній планшет. Потім безпосередньо зверху сполук додавали клітини при оптимізованій щільності для забезпечення росту клітин у діапазоні лінійної детекції в аналізі через три доби у культурі. В другому випадку в порожній планшет додавали сполуку 1 з наступним негайним додаванням клітин. Потім, через 24 години в культурі, у зазначений планшет додавали другий засіб і проводили інкубацію протягом додаткових 48 годин (Посл.М1). Таким чином, час обробки для сполуки 1 і другого засобу складав 72 і 48 годин, відповідно. У третьому випадку в порожній планшет додавали другий засіб з наступним негайним додаванням клітин. Потім, через 24 години в культурі, у зазначений планшет додавали сполуку 1 і проводили інкубацію протягом додаткових 48 годин (Посл.М2). У такий спосіб час обробки для сполуки 1 і другого засобу складав 48 і 72 години, відповідно. Через 72 години загальної інкубації, визначали життєздатність клітин з використанням аналізу життєздатності клітин Ргомеда СеїїПйег-С1іо

Гитіпезсепі СеїЇ Міарійу Авззау (Кат. Мо (057573, Рготеда, М/) за стандартним порядком виконання виробника. Величину люмінесценції з відрахуванням фону перетворювали у відсоток життєздатних клітин щодо оброблених ОМ5О контрольних клітин.

Криві доза-відповідь одержували з використанням ХіІРй4 (085, ШК) апроксимуючи процентний вміст контрольних даних при кожній концентрації з використанням 4-х параметричної логістичної моделі/сигмоїдної моделі дози-відповіді Цу-(А-(В-А)1-(С/х)"0))))|.

Для оцінки комбінаторної дії двох засобів на лінію клітин дані аналізували, порівнюючи відповідь на їхню комбінацію з теоретичною сумарною відповіддю двох засобів по-окремості. Очікуваний адитивний ефект двох засобів (А і В) можна розраховувати з використанням способу фракційного добутку (М/ерр 1961, Еплуте апа Меїабоїїс Іппірйоге, Мем/ Могк: Асадетіс Рге55): (ША, В-()Ах(Тт0)В, де Ти-фракція, що не піддалася обробці. Синергію комбінації визначають, коли очікувана фракція, що не піддалася обробці комбінацією, менше, ніж (А, В, при цьому адитивний ефект визначають, коли фракція, що спостерігається, що не піддалася обробці комбінацією-(Тт)А, В.

Альтернативно, для оцінки комбінаторної дії двох засобів використовували розрахунок комбінаційний індекс (СІ) на основі математичного моделювання Спои-Таіаіїйау. Для кожного окремого засобу, а також для комбінованих засобів, розраховували значення ІСв5о, що являють собою ефективну дозу, при якій досягається 50 95 інгібування, і використовували для підрахунку їхніх відповідних значень СІ. Значення СІ означає синергію, як представлено в таблиці 1 нижче

Зо (Спо апа Таїаїіау, 1983, Ттепаз Рнаптасої. сі. (4) 450-454).

Таблиця 1

Результати (значення СІ) наведені в таблицях 2-4 і на фігурах 1-4. Синергію спостерігають для багатьох з комбінацій сполуки 1 ж азацитидин і сполука 1 «т ерлотиніб.

Таблиця 2

Одночасне додавання сполук ні5 7777777 11090 | 073 | 072 | из | 079 | 060 нібо 77777777 11117 | 085 | 082 | 747 | 089 | 060 нев 77/17 11.09 | 090 | 093 | 073 | 092 | 059 ніг 777777 11078 | 070 | 071 | 7.75 | 00 | 069 нггб 77777777 | 1096 | 084 | 091 | т2го | 074 | 049 (Меданасі | 1.01 | 085 | 081 | лив | 091 | 060

Таблиця З

Додавання сполуки 1 з подальшим другим засобом (Посл.М1) пшяетнняє 0010 сн оннн вне сонне

Лінія клітин М5СІ С сполуки1:азацитидин І

АБУ 77777771 117о5 | 092 | 078 | 090 | 072 | 0,65 нів 77777771 1080 | 080 | 090 | 08 | 081 | 060 назв 77777717 1 1льоя | 099 | 088 | 01 | 090 | 0,65 ніг 77777771 11063 | 056 | 060 | 704 | 090 | 060 нія? 77777771 1 ло | 098 | 099 | 705 | 0,75 | 0,54 (Меданасі | 093 | 086 | 084 | 703 | 078 | 060

Таблиця 4

Додавання спочатку другого засобу з пдальшою сполукою 1 (Посл.М2) сполуки1:азацитидин сполукиі'ерлотиніб

АБ49 77777771 1 1085 | 070 | 069 | 101 | 073 | 060 ні5 77777771 1 060 | 060 | 065 | 089 078 | 074 не 7/1 066 | 068 | 085 | 104 | 083 | 0,75 ніг 77777771 1 073 | 068 | 066 | 079 | 064 | 043 нІіє?5 77777771 1 063 | 065 | 066 | 132 | 069 | 060 (Меданасі | 064 | 066 | 066 | 102 | 076 | 060

Як можна бачити в таблицях і на фігурах, 5-азацитидин і ерлотиніб продемонстрували синергію зі сполукою 1 у декількох лініях МЗС С іп міго. Послідовність додавання впливала на комбінаторну дію комбінації сполуки 1 і 5-азацитидину. Найкращу комбінаторну дію спостерігали, коли 5-азацитидин додавали до обробки сполукою 1. Для комбінації сполуки 1 і ерлотинібу, замість послідовності додавання на значення СІ впливало відношення двох засобів.

Найкраще молярне відношення сполуки 1:ерлотинібу складало 1:30. 6.3 ІМ МІМО АНАЛІЗИ рм179 - первинний пухлинний трансплантат недрібноклітинного раку легень. ОМ179 являє собою модель первинного пухлинного трансплантата, одержувана на основі пухлинних тканин, одержуваних у пацієнта МЗС С. У цій моделі сполуку 1 і другі засоби тестують у виді окремих засобів, і сполуку 1 тестують у комбінації з другим засобом (ерлотинібом чи азацитидином).

Голим мишам підшкірно в області боку інокулюють фрагменти пухлини ЮМ179 з низькою кількістю пересівань. Після інокуляції тваринам перед рандомізацією пухлинам дозволяють рости приблизно до 200 мм3. Тварин, що несуть пухлини ОМ179 розміром приблизно 200 мм3 поєднують і рандомізують у різні групи обробки. Сполуку 1 формулюють у 0,5 95 СМС і 0,25 95

Тмееп 80 у воді (у вигляді суспензії). Тваринам перорально вводять носій (СМС-Тмееп) чи сполуку 1 окремо або в комбінації з другим засобом, наприклад, раз на добу (00) протягом 21 доби. Обробку сполукою 1 і другими засобами проводять одночасно або із зсувом. Дози сполуки 1 можуть варіювати від 1 до 10 мг/кг, а дози другого засобу або комбінації визначають на основі результатів експериментів з одним засобом або даних літератури. Позитивний контроль паклітаксел (20 мг/кг, 27Ох4) вводять за допомогою внутрішньовенного (ІМ) маршруту. Пухлини вимірюють двічі на тиждень з використанням циркуля й об'єми пухлин розраховують з використанням формули УМехі /2 (М/хширина, І -довжина).

ВМІ-5 - первинний пухлинний трансплантат недрібноклітинного раку легень. ВМІ-5 являє собою модель первинного пухлинного трансплантата, одержувану на основі пухлинних тканин, одержуваних у пацієнта М5СІ С. У цій моделі сполуку 1 і другі засоби тестують у вигляді окремих засобів, і сполуку 1 тестують у комбінації з другим засобом (ерлотинібом чи азацитидином). Голим мишам підшкірно в області боку інокулюють фрагменти пухлини ВМІ -5 з низькою кількістю пересівань. Після інокуляції тваринам перед рандомізацією пухлинам дозволяють рости приблизно до 200 мм. Тварин, що несуть пухлини ВМІ-5 розміром приблизно 200 мм? поєднують і рандомізують у різні групи обробки. Сполуку 1 формулюють у 0,595 СМС ії 0,25 95 Тмееп 80 у воді (у вигляді суспензії). Тваринам перорально вводять носій (СМО-Тугееп) або сполуку 1 окремо або в комбінації з другим засобом, наприклад, раз на добу (00) протягом 21 доби. Обробку сполукою 1 і другими засобами проводять одночасно або зі зсувом. Дози сполуки 1 можуть варіювати від 1 до 10 мг/кг, а дози другого засобу або комбінації визначають на основі результатів експериментів з одним засобом або даних літератури.

Позитивний контроль доцетаксел (20 мг/кг, Ж7Ох3) вводять за допомогою внутрішньовенного (М) маршруту. Пухлини вимірюють двічі на тиждень з використанням циркуля й об'єми пухлин розраховують з використанням формули УМехі /2. 51140 - первинний пухлинний трансплантат недрібноклітинного раку легень. 51140 являє собою модель первинного пухлинного трансплантата, одержувану на основі пухлинних тканин, одержуваних у пацієнта М5СІ С. У цій моделі сполуку 1 і другі засоби тестують у вигляді окремих засобів, і сполуку 1 тестують у комбінації з другим засобом (ерлотинібом або азацитидином). Голим мишам підшкірно в області боку інокулюють фрагменти пухлини 51140 з низькою кількістю пересівань. Після інокуляції тваринам перед рандомізацією пухлинам дозволяють рости приблизно до 200 мм3. Тварин, що несуть пухлини 51140 розміром приблизно 200 мм3 поєднують і рандомізують у різні групи обробки. Сполуку 1 формулюють у 0,595 СМС ії 0,25 956 Тмееп 80 у воді (у вигляді суспензії). Тваринам перорально вводять носій (СМО-Тугееп) або сполуку 1 окремо або в комбінації з другим засобом, наприклад, раз на добу (00) протягом 21 доби. Обробку сполукою 1 і другими засобами проводять одночасно або зі зсувом. Дози сполуки 1 можуть варіювати від 1 до 10 мг/кг, а дози другого засобу або комбінації визначають на основі результатів експериментів з одним засобом або даних літератури.

Зо Позитивний контроль доцетаксел (20 мг/кг, Ж7Ох3) вводять за допомогою внутрішньовенного (ІМ) маршруту. Пухлини вимірюють двічі на тиждень з використанням циркуля й об'єми пухлин розраховують з використанням формули УМехі /2.

Вибрані інгібітори кінази ТОК у цих моделях при використанні в комбінації з ерлотинібом або азацитидином демонструють або очікується, що продемонструють, синергію. 6.4 ДОСЛІДЖЕННЯ АЛЬТЕРНАТИВНИХ КОМБІНАЦІЙ ЗІ СПОЛУКОЮ 1

Аналізи проліферації. У таблиці 5 представлені лінії клітин МЗСІС і їхня чутливість, виражена у вигляді значень ІСво для ерлотинібу й інгібітора кінази ТОК сполуки 1.

Таблиця 5

Ліця кдігви Кістелемтя ко ЕОКА угунці СВО бСудлуваці 2020259. (жона шк 02202000 ПОВИ МОНО СЕУ КЗ СЗТ ка видно оо 1. юю як КЗ 157 ОС Му - із ЗК) лапа, ДО одні ТУ Мел іоМХ реа ин Стрию ве СККНІМКЙ се ше ян нн ВАВ ше ше ЖЖ для дл ОМ 0000 ВОК ВВ ИЙ іа Ше У М п.КУЖенНИ КМ ння СЕН АНАНАС АННА ння С НКИ ЩЕ я НЯ о ЗУ К. ї ГУМИ с ХИККИНННННННЮ і ХОМИН ООН Ес ОНИ сет ін«і ІКАДАС С Ат Комі й дк м

НУ 00 шен Й однотонне отттттттнттеттттттннтт М НМ000ПЕВКЯ

ШИ наніс Й т тт то Н Й на й се Меряеноєнн 0 ншн 0000001 ннпт

ААУ ЕЛ ЕХ З КТ вон с ДОВ О ОВОО ВН Зеве сА ео зоНи

Пе: ЗЕ З ПИ УК, нн КІ кача, ДІБОР. У сддлтнчтлтлнтт

ІНВ ЖК нн і. пс Й

ІНН АКА нт ТМ КО енаннннтнлиннн ОЖЕКВНИ ДК

УК дики тп

Мі. мулащцік.

Сполука 1 і ерлотиніб демонстрували антипроліферативну дію в панелі ліній клітин М5СІ С з різними ступенями чутливості, що відбито в різних значеннях ІСво.

Комбінаційні індекси. Це дослідження проводили з використанням стійких до ерлотинібу ліній клітин А549, НІ1975, НІ1650 ії НСС95. Ці лінії клітин демонструють різні ступені стійкості до ерлотинібу і мають різний генетичний фон у відношенні статусу мутацій у ЕСЕК і ККА5. У комбінації з ерлотинібом сполука 1 продемонструвала синергічну антипроліферативну дію в лініях клітин МЗСІ С, стійких до ерлотинібу. Результати представлені на фігурах 5А-50.

Синергія більш виражена при менших концентраціях, демонструючи комбінаційні індекси аж до 0,1-0,2, указуючи на сильну синергію (щодо інтерпретації значень СІ, див. таблицю 1). Ці результати вказують на те, що сполука 1 здатна до подолання лікарської стійкості до ерлотинібу в клітин М5СІ С, демонструючи синергічну дію при комбінованому лікуванні.

У таблиці 6 наведені рівні синергії для комбінацій ерлотинібу і сполуки 1 у лінії клітин М5СІ С дикого типу (А549), лінії клітин (НЗ255) із мутацією, що активує ЕСЕК (1 858БК), і в лінії клітин (НІ1975) з мутацією ЕСЕК (Т790М), що є стійкою до ерлотинібу. Як можна бачити, синергію, як визначено в таблиці 1, спостерігали у всіх типах клітин, включаючи стійку до ерлотинібу лінію клітин НІ1975 (н.в.-не визначене).

Таблиця 6: : Концентрація : Концентрація для (мута що о активує ! СІ для НІ1І975: " ерлотинібу (МКМ) сполуки 1(мкМ) 0 АБ49 0 Мутація, Щ Уб (стійка єсСЕВі) : : | Еакв)

А нн нн ЛИН МИ Не ДИНИ КИ пд ОМ нн дО ой пн Од пн ОВ до й пд Я о п Я ні ой 0,5 "НИ НИ 123 | пи сТДНН 0,5 | би р. 0,06 | БІВ 5 б 0,125 | 02в2 5 бе 0,136 0223. 5 ї шин 0,265 022 0,5 З шранй 0,635 | вав 0,5 | 6 ширша 1,926 | РУ 5 10 В 2,258 а 0,5 15 ве. 3,242 | ПС 1 | 0,01 ша 0,239 | 0614 ї | би ОД 0,175 | 885 1 0,3 ове. 0,201 | 0298 ' | б 0,163 | 0307. ї | ї шви 0,266 | 0,373.

па аа А З В МОХ ше в звати ї | 10 Шрі 3,261 | 1297 ї | нн 3,996 КР бої СД 097 5 | би шин | ба 5 | 0,3 рий | Ома 5 бе 0358 5 ї шин но. | 585 5 | З шин | Тв 5 10 ша ТАБвО 5 | 15 ВА. | Ба

ПОН ПИКА НИК КАК МАННА

Аналіз клітинного циклу. В аналізі клітинного циклу використання фарбування йодидом пропідію продемонструвало посилений арешт клітинного циклу при комбінованому лікуванні з використанням сполуки 1 і ерлотинібу зі зниженням 5-фази і збільшенням фази (0/1. 5 Результати цих досліджень представлені на фігурі 6. Ці результати вказують, що сполука 1 у комбінації з ерлотинібом викликає арешт клітинного циклу в клітин М5СІ С.

Аналіз біомаркерів з використанням вестерн-блоттингу. Дані аналізів шляхів інгібування в різних типів клітин представлені на фігурах 7А і 7В. Дані вказують, що комбінація сполуки 1 і ерлотинібу продемонструвала інгібування сигнального компонента в шляху ттТОК, а саме рРАІЕВРІ.

Дослідження сполуки 1 або окремо в комбінації з ерлотинібом у ксенотрансплантатах А549 і

НІ1975 у голих мишей іп мімо. Клітини аденокарциноми А5б49 або НІ1975 в одній клітинній суспензії імплантували в задню частину боку безтимусних голих мишей. Контрольну групу обробляли носієм, інші групи обробляли ерлотинібом при 40 мг/кг Зх на тиждень за допомогою перорального примусового годування, сполукою 1 при 5 мг/кг/добу за допомогою перорального примусового годування або комбінацією ерлотинібу при 40 мг/кг і сполуки 1 при 5 мг/кг. Для ксенотрансплантата А549 обробку починали на добу 26 після імплантації і зупиняли на добу 53, тоді як для ксенотрансплантата НІ1І975 обробку починали на добу 17 після імплантації і закінчували на добу 30.

Як можна бачити на фіг. 8, при порівнянні з неопрацьованою контрольною групою ксенотрансплантат А5Б49 був стійкий до обробки ерлотинібом при 40 мг/кг Зх на тиждень. Коли з ерлотинібом при 40 мг/кг Зх на тиждень комбінували сполуку 1, ріст пухлини ефективно пригнічувався. Після зупинки обробки комбінацією сполуки 1 і ерлотинібу ріст пухлини збільшувався, але зі значно меншою швидкістю порівняно з групою з обробкою одним засобом.

Як можна бачити на фіг. 9, при порівнянні з контрольною групою, ксенотрансплантат НІ975 був помірно чутливий до обробки ерлотинібом при 40 мг/кг Зх на тиждень. При комбінації сполуки 1 з ерлотинібом при 40 мг/кг Зх на тиждень ріст пухлини інгібувався.

Висновки. Сполука 1 продемонструвала антипроліферативну дію в панелі ліній клітин

МС С. У клітинах МЗСЇІ С, стійких до інгібітора тирозинкінази ЕСЕК ерлотинібу, сполука 1 у

Зо комбінації з ерлотинібом продемонструвала синергічну антипроліферативну дію. Синергічна дія сполуки 1 і ерлотинібу також продемонстрована пригніченням росту пухлини в ксенотрансплантатів А549. Синергічну дію сполуки 1 і ерлотинібу також продемонстрували інгібуванням росту ксенотрансплантатів Н1975. Виявлено, що механізм синергічної дії включає зміни арешту клітинного циклу. Аналізи інгібування шляху передачі сигналу з використанням комбінацій лікарських засобів продемонстрували інгібування сигнальних компонентів у шляху тов. 6.5 КЛІНІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ

Багатоцентрове відкрите дослідження інгібітора кінази тТОК сполуки 1 у комбінації з ерлотинібом або пероральним азацитидином при недрібноклітинному раку легень на пізніх стадіях фаза 10. Це являє собою багатоцентрове відкрите дослідження інгібітора кінази ток сполуки 1 у комбінації з ерлотинібом або пероральним азацитидином при недрібноклітинному раку легень на пізніх стадіях фази 16.

Первинні задачі дослідження являють собою визначення безпеки і переносимості сполуки 1 при пероральному введенні в комбінації з ерлотинібом або пероральним азацитидином і визначення непереносимої дози (МТО) і максимальної переносимої дози (МТО) кожної комбінації з використанням МСІ СТСАЕ ма4; і характеристика фармакокінетики (РК) сполуки 1 і азацитидину після перорального введення у виді окремих засобів і після комбінованого лікування. Вторинні задачі дослідження являють собою оцінку дії досліджуваних лікарських засобів на біомаркери шляху тТОКсС1 і тТОкс2 у крові і пухлині; надання інформації про попередню ефективність кожної комбінації лікарських засобів; і характеристика РК метаболіту

МІ сполуки 1 після перорального введення сполуки 1 як одного засобу й у комбінації з ерлотинібом або пероральним азацитидином.

Воно являє собою клінічне дослідження сполуки 1, що вводиться перорально в комбінації з пероральним ерлотинібом або пероральним азацитидином суб'єктам з М5СІ С стадій ПІВ/ЛУ, у яких закінчилася невдачею щонайменше стандартна терапія першої лінії. Воно являє собою дослідження зі збільшенням і розширенням дози фази 16, де проводиться оцінка збільшення рівнів дозування сполуки 1 у комбінації з двома рівнями дозування ерлотинібу (група А) або двома рівнями дозування перорального азацитидину, що вводяться одночасно зі сполукою 1 (група В) або послідовно зі сполукою 1 (група С) з наступним розширенням групи для кожної комбінації при одній або декількох вибраних дозах.

У групі А когорти одержують безрервні добові дози, що збільшуються, (15 мг, 30 мг і 45 мг) сполуки 1 у капсулах одночасно щонайменше з двома різними рівнями добової дози таблеток ерлотинібу (100 мг і 150 мг) циклами по 28 діб після початкової однократної дози сполуки 1 за

Зо сім діб до першого циклу й однократної дози ерлотинібу на першу добу першого циклу.

У групі В когорти одержують безперервні добові рівні, що збільшуються, дозування сполуки 1 (15 мг, 30 мг і 45 мг) одночасно з одним або декількома рівнями дозування перорального азацитидину (200 мг або 300 мг, у вигляді двох або трьох 100 мг таблеток), що вводяться на добу з 1 по 21 кожного 28-добового циклу після початкової однократної дози сполуки 1 за сім діб

З5 до першого циклу й однократної дози перорального азацитидину на першу добу першого циклу.

У групі С когорти одержують безперервні добові рівні, що збільшуються, дозування сполуки 1 (15 мг, 30 мг, і 45 мг), що вводяться на добу з 8 по 28 після одного або декількох рівнів дозування перорального азацитидину (200 мг або 300 мг, у вигляді двох або трьох 100 мг таблеток), що вводяться на добу з 1 по 7 кожного 28-добового циклу після початкової однократної дози сполуки 1 за сім діб до першого циклу.

Для визначення початкової токсичності кожної комбінації використовували стандартну схему збільшення дози "3-3". Суб'єктів розподіляли по групах дослідження лікування на основі вибору дослідника і відкритих позицій. Когорти з З суб'єктів одержують досліджувані лікарські засоби з визначеними збільшеннями дози і, у випадку токсичності, що лімітує дозу, (0І1Т) у 1 з З оцінюваних суб'єктів, когорти розширюють до 6 суб'єктів.

Оцінюваного на ОТ суб'єкта визначають як суб'єкта, що одержав щонайменше 20 з 27 планованих доз сполуки 1 і 21 з 28 планованих доз ерлотинібу протягом циклу 1 у групі А; що отримав щонайменше 20 з 27 планованих доз сполуки 1 і 14 з 21 планованих доз перорального азацитидину, протягом циклу 1 у групі В; що отримав щонайменше 14 з 21 планованої дози сполуки 1 і 6 з 7 планованих доз перорального азацитидину, протягом циклу 1 у групі С; що стикнувся зі зв'язаною з досліджуваним лікарським засобом ОТ після одержання щонайменше однієї дози.

Суб'єктів, що не підлягають оцінці не внаслідок ОТ, заміняють. Додаткових суб'єктів у когорті з будь-якою дозою можна включати за рішенням комітету з розгляду питань безпеки (5ВО).

Дозу вважають МТО, коли 2 з 6 оцінюваних у когорті суб'єкти стикнулися зі зв'язаною з лікарським засобом 01 Т у циклі 1. МТО визначають як останній рівень дозування нижче МТО з 0 або 1 з 6 оцінюваних суб'єктів, що стикнулися з ОТ протягом циклу 1. Якщо на першому рівні дозування при будь-якій комбінації спостерігають 2 з 6 ОТ, за рішенням 5КС можна досліджувати комбінацію з меншою дозою. Можна досліджувати проміжну дозу сполуки 1 (дозу між МТО і останнім рівнем дозування до МТО) для точного визначення МТО комбінації.

Після завершення збільшення дози кожну групу з комбінованим лікуванням розширюють приблизно 10 додатковими оцінюваними суб'єктами. Розширення можна проводити при МТО, встановленої у фазі збільшення дози, або при альтернативному переносимому рівні дозування комбінації на основі розгляду даних безпеки, РК і РО.

Біопсія пухлини для аналізу генетичних мутацій і біомаркерів активності лікування є необов'язковою у фазі збільшення дози, але обов'язковою у фазі розширення дози. У розширених когортах необхідні парні біопсії пухлин для оцінки активності пухлинних біомаркерів сполуки 1, ерлотинібу і/або перорального азацитидину.

Досліджувана група складається з чоловіків і жінок, 18 років або більше, зі стадією ПВ/ЛМ

МЗС С із прогресуванням захворювання щонайменше після однієї стандартної схеми лікування першої лінії. Лікування першої лінії може включати хіміотерапію або інгібітор ЕСЕ.

Очікують, що зарахування займає приблизно 15 місяців (9 місяців для збільшення дози, 6 місяців для розширення). Очікують, що завершення активного лікування і спостереження після лікування займають додаткових 6-12 місяців.

Нижче представлені рівні дозування для аналізу в цьому дослідженні фази 16.

Рівень Я Спол. 1 (мг) Пероральний група С: 0-7, 08-28 21 група С: 01-07

Якщо на рівні дозування 1 виявляють неприйнятну токсичність, допустиме тільки одне зниження дози для кожного лікарського засобу: сполука 1-10 мг, ерлотиніб - 75 мг і пероральний азацитидин - 100 мг.

Рівні дозування 2а і 25 їі рівнів дозування За і ЗБ мають порівнянну інтенсивність дози і їх можна провести одночасно.

Лікування проводять циклами по 28 діб. Сполуку 1 і ерлотиніб в групі А дозують щодня; в групі В пероральний азацитидин дозують одночасно з щоденною сполукою 1 протягом перших 21 з 28 діб; в групі С пероральний азацитидин дозують тільки протягом 7 діб перед дозуванням сполуки 1 окремо протягом 21 з 28 діб. Для обох фаз збільшення і розширення дози до і протягом циклу 1 для полегшення оцінки РК ії РО кожного лікарського засобу окремо і в

Зо комбінації проводять невеликі модифікації схем дозування. Нижче описано введення лікарських засобів, що вивчаються: е У групі А, Ві С: - Один тиждень (доба -7) до циклу 1, вводять однократну дозу сполуки 1 з подальшою забиранням зразків на РК і РО. е У групі А: - Протягом циклу 1, на добу 1 вводять одну пероральну дозу ерлотинібу. Комбіноване введення з'єднання 1 починають на доби 2 і продовжують до діб 28. - Починаючи з циклу 2 і далі, обидва лікарських засоби починають вводити на добу 1 і продовжують до доби 28. е У групі В: - Протягом циклу 1, на добу 1 вводять однократну дозу перорального азацитидину.

Комбіноване із сполукою 1 введення починають на добу 2. Пероральний азацитидин продовжують вводити до доби 21, а сполуку 1 до добу 28. - Починаючи з циклу 2 і далі, обидва лікарських засоби починають вводити на добу 1.

Пероральний азацитидин продовжують до доби 21, а сполуку 1 до доби 28. е У групі С: - Протягом всіх циклів пероральний азацитидин вводять, починаючи з доби 1 до доби 7, а сполуку 1 вводять, починаючи з доби 8 до доби 28.

Після введення першої дози на добу 1 в будь-якій когорті, суб'єктів перед тим, як може початися наступна найбільша визначена протоколом доза в когорті, спостерігають протягом щонайменше 28 діб. Збільшення дози лікарських засобів, що вивчаються, у суб'єкта протягом циклу 1 не дозволене, але може бути допустимим в циклах після циклу 1, якщо схвалене 5КС.

Зниження дози і тимчасове переривання одного або обох лікарських засобів внаслідок токсичності допустиме, але зниження дози протягом циклу 1 є основою ОІ Т.

Лікарські засоби, що вивчаються, приймають спільно приблизно в один і той же час кожний ранок. Внаслідок значної взаємодії ерлотинібу з їжею, суб'єкти в групі А повинні приймати лікарські засоби, що вивчаються, на пустий шлунок щонайменше за 1 годину до і через 2 години після їді. Такого обмеження на їду у суб'єктів, що приймають сполуку 1 або пероральний азацитидин, в групах В і С немає.

Лікування, що досліджується, можна припиняти, якщо існують свідоцтва прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або в зв'язку з рішенням суб'єкта/лікаря про припинення. Суб'єкти можуть продовжувати отримувати лікарські засоби, що вивчаються, після виявлення прогресування захворювання за рішенням дослідника.

Розрахована загальна кількість суб'єктів для включення протягом збільшення дози залишає від 54 до 108 в залежності від розміру когорти. Протягом фази розширення на безпеку, РК, РО і попередню протипухлинну дію оцінюють приблизно 30 додаткових суб'єктів (10 на схему лікування).

Суб'єктів оцінюють на ефективність через кожні 2 цикли до циклу 6 і кожні З цикли згодом.

Всіх суб'єктів, що проходять лікування, включають в аналіз ефективності. Первинним показником ефективності є швидкість реакції пухлини і тривалість життя без прогресування в кінці 4 циклів лікування. Реакцію пухлини визначає дослідник на основі критеріїв оцінки відповіді при солідних пухлинах (КЕСІЗТ 1.1; Еізеппацег ЕБЕ.А., Тпегаззе Р., Водаєгі5 3у., еї аїЇ. Мем гезропзе емаїчайоп сійепа іп вод їштоигв: Немізейа НЕСІБТ диїдеїїпе (мегвіоп 1.1). Ешореап у.

Сапсег; 2009; (45) 228-247)).

Вторинні і пошукові кінцеві точки включають оцінку біомаркерів тТОЕ, ЕСЕК і перорального азацитидину в крові і/або пухлині і дослідження взаємодій РК, РО, токсичності і активності.

Показниками безпеки для цього дослідження є оцінки побічних ефектів (АЕ), клініко- лабораторних показників безпеки, електрокардіограм з 12 відведенням (ЕСО), фракції викиду лівого шлуночка (МЕРЕ), медичні огляди, основні показники стану організму, вплив лікування, що досліджується, оцінка супутнього лікування і тестування вагітності для жінок з можливістю

Зо вагітності (ЕСВР).

Протягом збільшення дози прийняття оцінки як найбільшого рівня дозуванні або визнання

МТО визначає 5КС на основі розгляду ним всіх доступних клінічних і лабораторних даних безпеки для когорти з даною дозою.

ЗКС також вибирає дозу і схему для сполуки 1 в комбінації з ерлотинібом і пероральним азацитидином, що підходить для розширення когорти. Для розширення когорти можна вибирати одну або обидві схеми для сполуки 1 і перорального азацитидину. ЗКС регулярно продовжує розгляд даних безпеки протягом всього дослідження і при необхідності робить рекомендації про продовження дослідження і модифікації дози.

Профіль концентрація-час сполуки 1, М', ерлотинібу і перорального азацитидину визначають на основі декількох зразків крові, що отримуються після введення лікарських засобів, що вивчаються у вигляді окремих засобів і після комбінованого лікування.

Фармакокінетику (РК) сполуки 1 і азацитидину визначають після перорального введення кожного лікарського засобу у вигляді одного засобу і після комбінованого лікування (сполука 1/лероральний азацитидин) з використанням: (1) максимальної концентрації, що спостерігається в плазмі (Смакс), (2) площі під кривою концентрація-час (АОС), (3) часі до максимальної концентрації (Їмакс), (4) кінцевий час напівжиття (Т1»2), (5) видимий загальний кліренс (СГ/БЕ) і (6) видимий об'єм розподілу (М2/НЕ).

Оцінюють дію ерлотинібу і перорального азацитидину на РК сполуки 1 і МІЇї, а також дію сполуки 1 на РК ерлотинібу і перорального азацитидину. Системний вплив сполуки 1 після введення сполуки 1 у вигляді одного засобу і в комбінації з ерлотинібом або пероральним азацитидином корелює з безпекою, РО і результатами дії. Визначають кількість основних метаболітів сполуки І, включаючи МІ, в плазмі. Характеризують РК метаболіту МІ після перорального введення сполуки І у вигляді одного засобу і в комбінації з ерлотинібом або пероральним азацитидином.

Оцінка біомаркерів включає аналіз біомаркерів шляху ттТОК і інших шляхів передачі сигналу, коли можлива, в крові і пухлині після введення одного засобу і комбінованого лікування. У деяких випадках зміни кожного біомаркера визначають, порівнюючи рівні біомаркерів в зразках перед лікуванням і при лікуванні і, де можливо, проводять їх кореляцію з результатами дослідження РК і реакції пухлини протягом часу.

Проводять аналіз метилювання і стани експресії ДНК генів в крові і пухлині (коли доступно) на вихідному рівні і при лікуванні комбінацією лікарських засобів в групі В і С для дослідження потенційних прогностичних показників чутливості до комбінації сполуки 1 і перорального азацитидину і дії комбінованого лікування на метилювання і експресію ДНК.

Проводять секвенування генів пухлини на вихідному рівні на архівних або скринінгових біопсіях пухлини для тестування декількох геномних аномалій.

Критерії включення в дослідження являють собою: (1) чоловіки і жінки, 18 років або старше, з гістологічно або цитологічно підтвердженим недрібноклітинним раком легень стадії ПІВ/М з прогресуванням пухлини щонайменше після однієї попередньої схеми лікування (хіміотерапією або інгібітором рецептора епідермального фактора росту для захворювання на пізніх стадіях), (2) показники характеристик східної кооперативної онкологічної групи 0 або 1, (3) наступні лабораторні показники: загальна кількість нейтрофілів (АМС) 2 1,0х1095/л; гемоглобін (Ноб) 2 9 г/аг; тромбоцити (ріЮ 2100х109/л; калій в межах нормальних значень або що коректується добавками; АЗТ/5ООТ і АІТ/5ОРТх2,5 х верхня межа норми (М) або «5,0 х ЦІМ, якщо присутня пухлина печінки; сироватковий білірубін «5,0 х ЦІМ; розрахунковий сироватковий кліренс креатині ну 260 мл/хв./1,73 ме" з використанням рівняння Кокрофта-Голта; суб'єкти із завершеним циклом 1 на початку кожного наступного циклу повинні задовольняти наступним гематологічним критеріям: АМС »1,0х109/л і тромбоцити »75х105/л.; і якщо гематологічні критерії не задовольняються, початок прийому перорального азацитидину в подальших циклах можна затримувати протягом 7 діб для забезпечення відновлення. Якщо відновлення через 7 діб не відбувається, це вважають ОТ, (4) адекватна контрацепція (якщо доречно), (5) згода на отримання архівної пухлинної тканини і (б) згоду на повторну біопсію пухлини (фаза розширення дози).

Критерії виключення з дослідження являють собою: (1) Попередні системні направлені на злоякісну пухлину лікувальні або дослідницькі лікарські засоби в межах 4 тижнів або 5 періодів напіввиведення, в залежності від того, який з них є більш коротким, (2) симптоматичні метастази в центральну нервову систему, (3) відомі гострий або хронічний панкреатит, (4) суб'єкти з стійкою діареєю або мальабсорбцією 2 МСІ СТСАЄЕ ступеня 2, незважаючи на лікування, (5) порушена серцева функція або значне серцеве захворювання, включаючи будь- яке з наступного: МЕРЕ «45 95 як визначають за допомогою МОСА або ЕСНО; повна блокада лівої ніжки передсердно-шлуночкового пучка або двопучкова блокада; вроджений синдром подовження ОТ; стійкі або клінічно значущі шлуночкові аритмії; ОТСЕ »460 мсек при скринінговій

ЕКГ (середнє з трьох реєстрацій); нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда «33 місяців до початку прийому лікарських засобів, що вивчаються; гіпертензія, що неконтролюється (артеріальний тиск 2160/95 мм рт.ст.); (6) діабет при активному лікуванні з одним з наступних: глюкоза крові при голодуванні (ЕВС) »126 мг/дл (7,0 ммоль/л) або НЬАТс 26,5 95, (7) відоме інфікування вірусом імунодефіциту людини, хронічна інфекція активним вірусом гепатиту В або

С, (8) попереднє лікування дослідницьким подвійним інгібітором ТОКС1/ТОКСа2, РІЗК або АКТ, (9) порожнинна операція «2 тижнів до початку прийому лікарських засобів, що вивчаються; конкретних протипоказань для променевої терапії не потрібно. Суб'єкти повинні відновитися від будь-якої дії попереднього лікування, яка може спотворювати оцінку безпеки лікарського засобу, що досліджується, (10) вагітні або жінки, що годують грудьми. Дорослі з репродуктивним потенціалом, що не використовують дві форми контролю народжуваності, і (11) одночасна друга злоякісна пухлина в анамнезі, що вимагає постійного системного лікування.

У деяких варіантах здійснення пацієнти, що піддаються клінічному протоколу, що надається за цим документом, демонструють позитивну реакцію пухлини, таку як інгібування росту пухлини або зменшення розміру пухлини. У певних варіантах здійснення пацієнти, що піддаються клінічному протоколу, що надається за цим документом, після введення ефективної кількості сполуки 1 в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу або пероральним азацитидином досягають критеріїв оцінки відповіді при солідних пухлинах (наприклад, КЕСІ5ЗТ 1.1) повної відповіді, часткової відповіді або стабільного захворювання. У певних варіантах здійснення пацієнти, що піддаються клінічному протоколу, що надається за цим документом, демонструють збільшену тривалість життя без прогресування пухлини. У деяких варіантах здійснення пацієнти, що піддаються клінічному протоколу, що надається за цим документом, нарівні з іншими, демонструють інгібування прогресування захворювання, інгібування росту пухлини, зменшення первинної пухлини, зменшення пов'язаних з пухлиною симптомів, інгібування секретованих пухлиною факторів (включаючи секретовані пухлиною гормони, такі як гормони, що сприяють карциноїдному синдрому), затримане утворення первинної або вторинних пухлин, уповільнений розвиток первинної або вторинних пухлин, зменшене 60 виникнення первинної або вторинних пухлин, уповільнений розвиток або знижене тяжкість вторинних ефектів захворювання, зупинений ріст пухлини і регрес пухлини, збільшений час до прогресування (ТТР), збільшену тривалість життя без прогресування (РЕ5) і/або збільшену загальну тривалість життя (05). 6.6 СКЛАДИ СПОЛУКИ 1

У таблицях 7 і 8 нижче надані ілюстративні склади сполуки 1, придатні в способах за цим документом.

Таблиця 7

Інгредієнти ій . 492

Моногідрат лактози, МЕ (Раві Ріо 316) 63,98 2

Мікрокристалічна целюлоза, МЕ (Амісе! рН 102) 40,30 о 81,0

Кроскармелоза натрію, МЕ (Ас-0і-Бо!

Стеаринова кислота, МЕ

Стеарат магнію, МЕ 130,0

Опадрай жовтий 03К12429 | 49езбільшеннямаси |:

Таблиця 8

Інгредієнти ред

Моногідрат лактози, МЕ (Раві Ріо 316 78,98 60,70

Мікрокристалічна целюлоза, МЕ (Амісе! рН 102) 40,30 31,00

Кроскармелоза натрію, МЕ (Ас-0і-Бо!

Стеаринова кислота, МЕ

Стеарат магнію, МЕ 130,0 маси

Процитований ряд посилань, описи яких повністю включені в цей документ як посилання.

Варіанти здійснення, що описуються в цьому документі, не обмежені об'ємом конкретних варіантів здійснення, описаних в прикладах, які призначені як ілюстрація декількох аспектів описаних варіантів здійснення і за даним описом включені будь-які варіанти здійснення, які є функціонально еквівалентними. Фактично, в доповнення до варіантів винаходу, представленим і описаним в цьому документі, фахівцям в даній галузі очевидні і призначені для включення в об'єм прикладеної формули винаходу різні модифікації варіантів здійснення, що описуються в цьому документі.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб лікування недрібноклітинного раку легень на пізніх стадіях, що включає введення пацієнту з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях ефективної кількості інгібітора кінази ТОК 1-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1г,4/)-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразино-(2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру або таутомеру в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу або азацитидину.

2. Спосіб за п. 1, що включає введення пацієнту з недрібноклітинним раком легень на пізніх Зо стадіях інгібітора кінази ТОК в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу.

З. Спосіб за п. 1, що включає введення пацієнту з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях інгібітора кінази ТОК в комбінації з ефективною кількістю азацитидину.

4. Спосіб за п. 3, де азацитидин являє собою пероральний азацитидин.

5. Спосіб оцінки (КЕСІЗТ 1.1) повної відповіді, часткової відповіді або ефекту стабільного захворювання у випадку солідних пухлин у пацієнта з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях, що включає введення ефективної кількості інгібітора кінази ТОК 7-(6-(2-гідроксипропан- 2-іл)піридин-3-іл)-1-((1г,4г)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино-(2,3-В|піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятої солі, стереоізомеру або таутомеру в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу або азацитидину.

6. Спосіб за п. 5, що включає введення пацієнту з недрібноклітинним раком легень па пізніх стадіях інгібітора кінази ТОК в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу.

7. Спосіб за п. 5, що включає введення пацієнту з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях інгібітора кінази ТОК в комбінації з ефективною кількістю азацитидину.

8. Спосіб за п. 7, де азацитидин являє собою пероральний азацитидин.

9. Спосіб збільшення тривалості життя без прогресування пухлини у пацієнта з недрібноклітинним раком легень па пізніх стадіях, що включає введення вказаному пацієнту ефективної кількості інгібітора кінази ТОК 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З3-іл)-1-((11,41)-4- метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино-(2,3-б|піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, стереоїзомеру або таутомеру в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу або азацитидину.

10. Спосіб за п. 9, що включає введення пацієнту з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях інгібітора кінази ТОК в комбінації з ефективною кількістю ерлотинібу.

11. Спосіб за п. 9, що включає введення пацієнту з недрібноклітинним раком легень на пізніх стадіях інгібітора кінази ТОК в комбінації з ефективною кількістю азацитидину.

12. Спосіб за п. 11, де азацитидин являє собою пероральний азацитидин.

Посл.МО для НІ735 при відношенні 10 (еполука |: езапитидин) Н 1 вот а й | 10 Ізоболограма 08 Їх сив щі п-065 і 7 2 ї с - І ВЗ нн в ЧИ: ж 08 5 07 ГУ А Я дв що 06 їх у що ! го5----- З Зо М 5 ОА о ь ч т с синергія щі 0,5 Тільки сполука їж Пе, -я' ж х 05 лоб

8. (9. тізьки 5-Агй я рр ОЦ - В Комбінація в | о | в ; то З ди тя ка ОО 0 10 ХО 00 5-АКЮ (Сполука || мкм Посл.МО для НІ?7535 при відношенні 13 (сполука І: азапитидин) і ее 11 ше Є ни | ; 18 дитя ЩО ФО рр ЩкУ Ізойолограма г 08 ЗК свого 5 ОВУ 5 07 т Б дк Х ж 0 у - 08 Я 05 ян - - Я . ць г ши Х синергія щ 0.5 с тількв сполука Зк Ех Я - СЕ 82 1 ее

2. 0,2 тільки 5-Атв ж Гор 1 х І ОО В. Комбінація» жо 0 " ! (0) п а ре 0: 2 04 06 08 Од і. ! БВ ЇСполука Ц МЕМ х о

Фіг. і

Одн. для А549 при відношенні 1:30 (сполука І:ерлотиніб) "ОВ Я Ерлотиніб 1:30 12 ще о Ізоболограма фалеши ЧИ. ся знане днк «нн зрання: и 5 08 (е0565 в 08 | б МУ х 06 2 04 КОН Ева - ОК І1 Я х іх 8 2 рожі о

ЕЕ. шин ! 0 5 І 15 2 0 их х ОБО Ерлотиніб ІСполука || МКМ Один. для 2549 при відношенні 1:10 (сполука Керлотиніб) ТОК ЯЕрлотинів 1:10 2г шко т | 10 Ізоболограма в. Я--.75 5 08 Сі«083 - ЦЯ " ще Би 8 ФІ лов щоб КАУ М | о ч. вай 77 КАК с що ше М 02 р о падали кі з з. З 10 15 20 ІГалачи, : І ! з Ерлотиніб бю об м ко и Сполука | мкМ.

Фіг. 2

Послідовність додавання 18 рев рео.001 з 15 | | бо жполмі 514 - Пося МО -Е в 12- г а ОДН. тов: ; ові |! ь 044 ї - 02 й п ор ро 0 ' 2 3 4 Пося МІ Поспомі Один.

ФІГ. ЗА Посл.МУ й 0 18 Ям 2085 ши а 16 рин ин ли" я 14. | ши у - і 9 рад. ре 058 а чи ов гі ; 044 , " - і н 0 нин пи нн пн Сполука |: Сполука. І: Сполука: азацитидин о зацитидин азапитилни (відношення МЕ; Спідвощення 2233 0 (відношення ї:10)

Фіг. ЗВ в-ва ра:015 р-0О001 ре з йти в, ния Е " а й як 2 т - З? : 2 з в . . 8 15 ї ш 8 сш СН, ! і 5 05 Ф і о Дт ртр Посп.МІ ПослМ2 о Одв. 1 то п Послідовність додавання для снолуки її Відношення сполуки і ії ерлотинібу ерлотинібу

Фіг. ЗА Фіг. АВ ее щі Б ее» їі а. 1.50 Я (2 у дир Я п ЕВ Б бою КН с ОБ що Ед -- мо п в 1 оз ан Б шо 5 р 000- г с я ка я 1. Як 18 ії В о ря о 5 і з

1 о. 04 04 Сполука 1 Ерлотиніб (мкм) 0500 0 фіг. ЗА сні ан р як оо ее спон ше яке СМ "200 ре о о | ядоне ш щи Й щ те по ин нн Ко бля о а

1.50- З с КО бен От Зо ' їх Б в н. І МК ОК а ще ші видко КК Х Кий в ОВ Я ШИ с хо край р Че 1 а МИ ОВК ж ЕК ки й мо м п. с І- пн Й вд ЕХ Бе о. п оо ее 15 ж ВГ я с у 1 я. ооо і г с 00-55 о Ва її о о ГР і ше 00 ан я о І шо он Брлотинів(мкмо МК доми "полук: 05 о Сполука

Фіг. 58 пон рік і з я ЗЕ г ШІ ж п 0 200 ОА осв, сонне Ех о. пи оя нн й 150 о ТУ В С ден ій - | іщ я кре Се нусв я їй зи - й, р Я о З. в г 3 у вх а я ЕЕ о ОБО 0 в ше - с їх рн КИ Я Бе ЕК З 1 . . !

; . дах | 0 с о, . . ой с с з ; я КЗ ня гад ня ОК С о і Я п її шо їх 10 іб(мкМ) З в. : ба Й Ерлотиніб (мкм 1 с. Я і ше 05 до ж

Фіг. 5 м

1.50-4 2 Гї Е й 0 200 аж " 1 а о ко» 150 п д се ТеЬ, що ово а ве і еЦЩЩ ШИ си НК Вк ях их век о В. То ва с ші" ШК и в се тв ю КИ о пя Се с НЯ А я м ВЕ . я ОО» п ОН.

10 . 5 ша НЕ Ерлотиніссякмю 54 Є 1 в в ши б ду вм 1 пн Мо Сполука

Фіг. 51)

90 Е-- - 0- в тн щ | Ка --- : пеки кіоску БНВННА-- 6 - сх я в ро еисЕе шо шо ле БІ З 62/М

Фіг. 6 АБ нІівив Сподука (МКМ) -1 0-03 0503 065055 біполука ЦмкМу - 3 ФвІоЗ 0605 06 «ери тт | ожини «ові ес ПОЕТ ттові о ох ни ве ечЕтІдеИтИтИ ее Селт тт т о вени рей вето ою 250100 вкизрвнеююен РЕНО нн о ин венр в ше вжи о р-н ав ре рик | І

Фіг. ТА

І рн --В5БО | нссов Ерлетиніб! 158 і | 5 Ерлотиніб ТТ 8 - - ; КО юн 1 Й ту 1 5 Сполука (мкм ЇЇ. т т З 31 3| Сполука! (мМ 4 - 05. 1106 1. -ка : шк ї-4 пи а в о й р-Акі Ак УСЕ рт ет нт ро-тток ШЕШЕНН шо нив ші в-жк1и? ток - «еВ Се ш в ан ее и и и у

Фіг. 78

2000 22 «« у нення Контропь 60 сту - Ерлотиніб 40 міг/ке до 1500 шнкор- Сполука 1 5 мг/кг з Б, он ЕЕ Сполука І : жо 1000 ж х Початок рр Я (з лікування і зе 8 500 ше до 0 20 о с) 50 3) 7 Добалісля імплантації пухлини

Фіг. 8

Бо- ан Контроль 5500 - рою Брлотивіб 40 мг/кг Зх/тижлень ! - З0О0 0 - яр - Сполука І 5 мг/кг Зх/тиждень р. - з - Кон юн В Сполука х 2500 і 2000 г і 5 ко | Початок ми, т - 1000 пікування и З ' ; йит в. я 9 ун З З Р, «Ж од ОО у вио

Е Ж. й а5- З о 15 20 25 0 За Доба після іминлантації пухлини

Фіг. 9