TWI615143B - 使用ｔｏｒ激酶抑制劑組合療法以治療癌症之方法 - Google Patents

使用ｔｏｒ激酶抑制劑組合療法以治療癌症之方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI615143B
TWI615143B TW102106348A TW102106348A TWI615143B TW I615143 B TWI615143 B TW I615143B TW 102106348 A TW102106348 A TW 102106348A TW 102106348 A TW102106348 A TW 102106348A TW I615143 B TWI615143 B TW I615143B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
substituted
pyridine
unsubstituted
tor kinase
kinase inhibitor
Prior art date
Application number
TW102106348A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201338778A (zh
Inventor
徐水禪
克利斯坦 梅耶 黑格
全譚敏
拉瑪Ｋ 娜爾拉
Original Assignee
標誌製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 標誌製藥公司 filed Critical 標誌製藥公司
Publication of TW201338778A publication Critical patent/TW201338778A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI615143B publication Critical patent/TWI615143B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

本文提供治療或預防晚期非小細胞肺癌之方法，該等方法包括向患有晚期非小細胞肺癌之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及有效量之埃羅替尼(erlotinib)或胞苷類似物。

Description

使用TOR激酶抑制劑組合療法以治療癌症之方法
本申請案主張2012年2月24日申請之美國臨時申請案第61/603,012號之權利、主張2012年10月19日申請之美國臨時申請案第61/716,424號之權利以及主張2012年11月13日申請之美國臨時申請案第61/725,805號之權利，該等申請案各自之全部內容以引用之方式併入本文中。
本文提供治療或預防晚期非小細胞肺癌之方法，該等方法包含向患有晚期非小細胞肺癌之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及有效量之埃羅替尼(erlotinib)或胞苷類似物。
異常蛋白質磷酸化與疾病之原因或結果之間的關係已知曉超過20年。因此，蛋白激酶已成為一類非常重要的藥物標靶。參見Cohen,Nature,1：309-315(2002)。多種蛋白激酶抑制劑已在臨床上用於治療多種疾病，諸如癌症及慢性發炎疾病，包括糖尿病及中風。參見Cohen,Eur.J.Biochem.,268：5001-5010(2001),Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease：The Promise and the Problems,Handbook of Experimental Pharmacology,Springer Berlin Heidelberg,167(2005)。
蛋白激酶為龐大而多樣的酶家族，其催化蛋白磷酸化且在細胞 信號傳導中起關鍵作用。蛋白激酶視其標靶蛋白而定，可發揮正向或負向調節作用。蛋白激酶涉及調節細胞功能之特定信號傳導路徑，諸如(但不限於)代謝、細胞週期進展、細胞黏附、血管功能、細胞凋亡及血管生成。細胞信號傳導之失靈與許多疾病相關，其中經最充分表徵的疾病包括癌症及糖尿病。信號轉導受細胞激素調節及信號分子與原致癌基因及腫瘤抑制基因之關係已得到很好地證明。類似地，糖尿病及相關病狀與蛋白激酶之失調程度之間的關係已得到證明。參見例如Sridhar等人，Pharmaceutical Research,17(11)：1345-1353(2000)。病毒性感染及與其相關之病狀亦與蛋白激酶之調節相關。Park等人，Cell 101(7)：777-787(2000)。
由於蛋白激酶調節幾乎各個細胞過程，包括代謝、細胞增殖、細胞分化及細胞生存，故其為多種疾病病況之治療性介入術之誘人標靶。舉例而言，蛋白激酶起關鍵性作用之細胞週期控制及血管生成為與許多疾病病狀相關之細胞過程，該等疾病病狀諸如(但不限於)癌症、發炎疾病、異常血管生成及其相關疾病、動脈粥樣硬化、黃斑變性、糖尿病、肥胖及疼痛。
蛋白激酶已成為癌症治療之誘人標靶。Fabbro等人，Pharmacology & Therapeutics 93：79-98(2002)。已提出蛋白激酶涉及人類惡性疾病之發展可因以下而發生：(1)基因組重排(例如慢性骨髓性白血病中之BCR-ABL)；(2)引起組成性活化激酶活性之突變，諸如急性骨髓性白血病及胃腸腫瘤；(3)由致癌基因活化或腫瘤抑制功能損失引起之激酶活性失調，諸如在具有致癌RAS之癌症中；(4)由過度表現引起之激酶活性失調，如在EGFR情況下；及(5)可促進贅生性表型之發育及維持之生長因子之異位表現。Fabbro等人，Pharmacology & Therapeutics 93：79-98(2002)。
對蛋白激酶路徑之錯綜複雜及各種蛋白激酶與激酶路徑之中及 之間的關係及相互作用之複雜性的闡述突出顯示開發能夠充當蛋白激酶調節劑、調控劑或抑制劑、對多種激酶或多種激酶路徑具有有益活性之藥劑的重要性。因此，對新穎激酶調節劑仍存在需求。
名為mTOR(雷帕黴素之哺乳動物標靶，mammalian target of rapamycin)之蛋白質(其亦稱為FRAP、RAFTI或RAPT1)為一種2549個胺基酸之Ser/Thr蛋白激酶，已展示其為調節細胞生長及增殖之mTOR/PI3K/Akt路徑中最重要的蛋白質之一。Georgakis及Younes Expert Rev.Anticancer Ther.6(1)：131-140(2006)。mTOR存在於兩種複合物中，mTORC1及mTORC2。mTORC1對雷帕黴素類似物(諸如特姆莫司(temsirolimus)或依維莫司(everolimus))敏感，而mTORC2在很大程度上對雷帕黴素不敏感。值得注意的是，雷帕黴素不為TOR激酶抑制劑。在用於治療癌症之臨床試驗中已評估或正在評估數種mTOR抑制劑。特姆莫司在2007年經批准用於腎細胞癌，且西羅莫司在1999年經批准用於預防腎移植排斥。依維莫司在2009年經批准用於對血管內皮生長因子受體抑制劑已有進展之腎細胞癌患者，在2010年經批准用於需要治療但不為外科切除術候選人之患者之與結節性硬化症(TS)相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA)，且在2011年經批准用於患有無法手術切除的局部晚期或轉移性疾病之患者之胰臟源進行性神經內分泌腫瘤(PNET)。對於抑制mTORC1與mTORC2複合物之TOR激酶抑制劑仍存在需求。
本申請案之【先前技術】中對任何參考文獻之引用或鑑別不應解釋為承認該參考文獻為本申請案之先前技術。
本文提供治療或預防晚期非小細胞肺癌之方法，該等方法包含向患有晚期非小細胞肺癌之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及有效量之埃羅替尼或胞苷類似物。
在某些實施例中，本文提供一種使患有晚期非小細胞肺癌之患者達到完全反應、部分反應或穩定疾病之實體腫瘤之反應評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors；例如RECIST 1.1)的方法，該等方法包含向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑與有效量之埃羅替尼或胞苷類似物組合。
在某些實施例中，本文提供增加患有晚期非小細胞肺癌之患者之無腫瘤進展生存期之方法，該等方法包含向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑與有效量之埃羅替尼或胞苷類似物組合。
在某些實施例中，TOR激酶抑制劑為如本文所述之化合物。
本發明實施例可藉由參考意欲舉例說明非限制性實施例之【實施方式】及實例而更充分地理解。
圖1描繪2種組合比率之化合物1及5-氮雜胞苷對H1755細胞之生存力劑量-反應曲線及等效線圖，以及組合處理所經歷之協同作用。
圖2描繪2種組合比率之化合物1及埃羅替尼對H1755細胞之生存力劑量-反應曲線及等效線圖，以及組合處理所經歷之協同作用。
圖3描繪：A.添加順序及比率對CI值之影響。來自三種添加順序中之各者之所有組合之CI值係藉由t檢驗比較。Sim：同時添加兩種化合物；SeqM1：首先添加化合物1，隨後添加氮雜胞苷；SeqM2：首先添加氮雜胞苷，隨後添加化合物1。B.在SeqM2添加中，氮雜胞苷與化合物1之不同比率對CI值的影響不明顯。
圖4描繪：A.添加順序對化合物1及埃羅替尼組合之CI值不具有影響。來自三種添加順序中之各者之所有組合之CI值係藉由t檢驗比較。Sim：同時添加兩種化合物；SeqM1：首先添加化合物1，隨後添加氮雜胞苷；SeqM2：首先添加氮雜胞苷，隨後添加化合物1。B.氮雜胞苷與化合物1之不同比率明顯影響CI值。
圖5A至圖5D描繪與化合物1組合之埃羅替尼處理法在多種細胞株中在多種濃度下之組合指數。圖5A描繪A549細胞株中之組合指數。圖5B展示H1975細胞株中之組合指數。圖5C展示HCC95細胞株中之組合指數。圖5D展示H1650細胞株中之組合指數。
圖6描繪用埃羅替尼、化合物1或其組合處理之A549細胞株之細胞週期分析。
圖7A及圖7B展示使用西方墨點法之生物標記分析。細胞株使用埃羅替尼、化合物1或其組合處理1或3天。產生細胞溶解物，且取30 μg蛋白質進行SDS-PAGE及西方墨點法。細胞株A549及H1975之數據展示於圖7A中。細胞株H1650及HCC95之數據展示於圖7B中。
圖8展示化合物1或埃羅替尼呈單一藥劑及組合經口投與A549異種移植物時之抗腫瘤活性。
圖9展示化合物1或埃羅替尼呈單一藥劑及組合經口投與H1975異種移植物時之抗腫瘤活性。
定義
「烷基」為飽和、部分飽和或不飽和直鏈或分支鏈非環狀烴，其具有1至10個碳原子，通常具有1至8個碳或在一些實施例中具有1至6個、1至4個或2至6個碳原子。代表性烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基及-正己基；而飽和分支鏈烷基包括-異丙基、-第二丁基、-異丁基、-第三丁基、-異戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基及其類似基團。不飽和烷基之實例尤其包括(但不限於)乙烯基、烯丙基、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)及-CH2C≡C(CH7CH3)。烷基可經取代或未 經取代。在某些實施例中，當本文所述之烷基稱為「經取代」時，其可經任何取代基取代，該或該等取代基為如本文所揭示之例示性化合物及實施例中可見之取代基，以及鹵素(氯、碘、溴或氟)；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；胺基；烷基胺基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亞胺；醯亞胺；脒；胍；烯胺；胺基羰基；醯胺基；膦酸基；膦；硫羰基；磺醯基；碸；磺醯胺；酮；醛；酯；脲；胺基甲酸酯；肟；羥胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；醯肼；腙；疊氮化物；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；B(OH)2或O(烷基)胺基羰基。
「烯基」為具有2至10個碳原子，通常具有2至8個碳原子且包括至少一個碳碳雙鍵之直鏈或分支鏈非環狀烴。代表性直鏈及分支鏈(C2-C8)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基及其類似基團。烯基之雙鍵可與另一不飽和基團非共軛或共軛。烯基可未經取代或經取代。
「環烷基」為具有單一環或多個縮合環或橋環之3至10個碳原子之飽和、部分飽和或不飽和環狀烷基，其可視情況經1至3個烷基取代。在一些實施例中，環烷基具有3至8個環成員，而在其他實施例中，環碳原子之數目在3至5個、3至6個或3至7個範圍內。該等環烷基包括例如單環結構，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、1-甲基環丙基、2-甲基環戊基、2-甲基環辛基及其類似基團；或多環或橋環結構，諸如金剛烷基及其類似基團。不飽和環烷基之實例尤其包括環己烯基、環戊烯基、環己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基。環烷基可經取代或未經取代。該等經取代之環烷 基包括例如環己酮及其類似基團。
「芳基」為具有單環(例如苯基)或多個縮合環(例如萘基或蒽基)之6至14個碳原子之芳族碳環基團。在一些實施例中，芳基含有6至14個碳，且在其他實施例中，該等基團之環部分中含有6至12個或甚至6至10個碳原子。特定芳基包括苯基、聯苯基、萘基及其類似基團。芳基可經取代或未經取代。片語「芳基」亦包括含有稠環之基團，諸如稠合芳族-脂族環系統(例如二氫茚基、四氫萘基及其類似基團)。
「雜芳基」為在雜芳環系統中具有1至4個雜原子作為環原子之芳環系統，其中其餘原子為碳原子。在一些實施例中，雜芳基含有5至6個環原子，且在其他實施例中，該等基團之環部分中含有6至9個或甚至6至10個原子。適合雜原子包括氧、硫及氮。在某些實施例中，雜芳環系統為單環或雙環。非限制性實例包括(但不限於)諸如以下之基團：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure TWI615143BD00001
唑基、異
Figure TWI615143BD00002
唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、嗒
Figure TWI615143BD00003
基、嘧啶基、吡
Figure TWI615143BD00004
基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基(例如異苯并呋喃-1,3-二亞胺)、吲哚基、氮雜吲哚基(例如吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如氮雜苯并咪唑基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并
Figure TWI615143BD00005
唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、異
Figure TWI615143BD00006
唑并吡啶基、硫雜萘基、嘌呤基、黃嘌呤基(xanthinyl)、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、喹
Figure TWI615143BD00007
啉基及喹唑啉基。
「雜環基」為芳族(亦稱為雜芳基)或非芳族環烷基，其中1至4個環碳原子獨立地經選自由O、S及N組成之群的雜原子置換。在一些實施例中，雜環基包括3至10個環成員，而其他該等基團具有3至5個、3至6個或3至8個環成員。雜環基亦可在任何環原子處(亦即在雜環之任 何碳原子或雜原子處)連接至其他基團。雜環基烷基可經取代或未經取代。雜環基包涵不飽和、部分飽和及飽和環系統，諸如咪唑基、咪唑啉基及咪唑啶基。片語雜環基包括稠環類，包括包含稠合芳族及非芳族基之稠環，諸如苯并三唑基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基及苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基。該片語亦包括含有雜原子之橋連多環系統，諸如(但不限於)
Figure TWI615143BD00008
啶基。雜環基之代表性實例包括(但不限於)氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、四氫噻唑基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、間二氧雜環戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、
Figure TWI615143BD00009
唑基、異
Figure TWI615143BD00010
唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、
Figure TWI615143BD00011
二唑基、哌啶基、哌
Figure TWI615143BD00012
基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫哌喃基(例如四氫-2H-哌喃基)、四氫硫哌喃基、氧硫
Figure TWI615143BD00013
、二氧基、二噻烷基、哌喃基、吡啶基、嘧啶基、嗒
Figure TWI615143BD00014
基、吡
Figure TWI615143BD00015
基、三
Figure TWI615143BD00016
基、二氫吡啶基、二氫二噻
Figure TWI615143BD00017
基、二氫二硫酮基、高哌
Figure TWI615143BD00018
基、
Figure TWI615143BD00019
啶基、吲哚基、吲哚啉基、異吲哚基、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲
Figure TWI615143BD00020
基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并
Figure TWI615143BD00021
二唑基、苯并
Figure TWI615143BD00022
基、苯并二噻
Figure TWI615143BD00023
基、苯并
Figure TWI615143BD00024
噻
Figure TWI615143BD00025
基、苯并噻
Figure TWI615143BD00026
基、苯并
Figure TWI615143BD00027
唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮雜苯并咪唑基；例如1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基)、三唑并吡啶基、異
Figure TWI615143BD00028
唑并吡啶基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹
Figure TWI615143BD00029
基、喹
Figure TWI615143BD00030
啉基、喹唑啉基、
Figure TWI615143BD00031
啉基、呔
Figure TWI615143BD00032
基、
Figure TWI615143BD00033
啶基、喋啶基、噻萘基、二氫苯并噻
Figure TWI615143BD00034
基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、二氫苯并二氧雜環己烯基、四氫吲哚基、四氫吲唑基、四氫苯并咪唑基、四氫苯并三唑基、四氫吡咯并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、四氫三唑并吡啶基及四 氫喹啉基。代表性經取代之雜環基可經單取代或經一次以上取代，諸如(但不限於)吡啶基或嗎啉基，其經2-取代、3-取代、4-取代、5-取代或6-取代，或經多個取代基(諸如以下所列舉之取代基)雙取代。
「環烷基烷基」為下式之基團：-烷基-環烷基，其中烷基及環烷基如上文所定義。經取代之環烷基烷基可在該基團之烷基部分、環烷基部分、或烷基部分與環烷基部分經取代。代表性環烷基烷基包括(但不限於)環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基、環己基乙基及環己基丙基。代表性經取代之環烷基烷基可經單取代或經一次以上取代。
「芳烷基」為下式之基團：-烷基-芳基，其中烷基及芳基如上文所定義。經取代之芳烷基可在該基團之烷基部分、芳基部分、或烷基部分與芳基部分經取代。代表性芳烷基包括(但不限於)苯甲基及苯乙基，及稠合(環烷基芳基)烷基，諸如4-乙基-二氫茚基。
「雜環基烷基」為下式之基團：-烷基-雜環基，其中烷基及雜環基如上文所定義。經取代之雜環基烷基可在該基團之烷基部分、雜環基部分、或烷基部分與雜環基部分經取代。代表性雜環基烷基包括(但不限於)4-乙基-嗎啉基、4-丙基嗎啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基、(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫呋喃-2-基甲基及吲哚-2-基丙基。
「鹵素」為氟、氯、溴或碘。
「羥烷基」為如上所述經一或多個羥基取代之烷基。
「烷氧基」為-O-(烷基)，其中烷基如上文所定義。
「烷氧基烷基」為-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基如上文所定義。
「胺基」為下式之基團：-NH2。
「烷基胺基」為下式之基團：-NH-烷基或-N(烷基)2，其中各烷 基獨立地如以上所定義。
「羧基」為下式之基團：-C(O)OH。
「胺基羰基」為下式之基團：-C(O)N(R#)2、-C(O)NH(R#)或-C(O)NH2，其中R#各自獨立地為如本文所定義之經取代或未經取代之烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基。
「醯胺基」為下式之基團：-NHC(O)(R#)或-N(烷基)C(O)(R#)，其中烷基及R#各自獨立地如以上所定義。
「烷基磺醯基胺基」為下式之基團：-NHSO2(R#)或-N(烷基)SO2(R#)，其中烷基及R#各自如以上所定義。
「脲」基團為下式之基團：-N(烷基)C(O)N(R#)2、-N(烷基)C(O)NH(R#)、-N(烷基)C(O)NH2、-NHC(O)N(R#)2、-NHC(O)NH(R#)或-NH(CO)NHR#，其中烷基及R#各自獨立地如以上所定義。
當本文所述之基團(其中例外為烷基)稱為「經取代」時，其可經任何適當取代基取代。取代基之說明性實例為本文所揭示之例示性化合物及實施例中可見之取代基，以及鹵素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；胺基；烷基胺基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亞胺；醯亞胺；脒；胍；烯胺；胺基羰基；醯胺基；膦酸基；膦；硫羰基；磺醯基；碸；磺醯胺；酮；醛；酯；脲；胺基甲酸酯；肟；羥胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；醯肼；腙；疊氮化物；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；氧(=O)；B(OH)2，O(烷基)胺基羰基；環烷基，其可為單環或稠合或非稠合多環(例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，或雜環基，其可為單環或稠合或非稠合多環(例如吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure TWI615143BD00035
基、嗎啉基或噻
Figure TWI615143BD00036
基)；單環或稠合或非稠合多環芳基或雜芳基(例如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、
Figure TWI615143BD00037
唑基、異
Figure TWI615143BD00038
唑 基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡
Figure TWI615143BD00039
基、嗒
Figure TWI615143BD00040
基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)芳氧基；芳烷氧基；雜環氧基；及雜環基烷氧基。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒酸或鹼(包括無機酸及鹼以及有機酸及鹼)製備之鹽。TOR激酶抑制劑之適合之醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括(但不限於)由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製成之金屬鹽或由離胺酸、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)及普魯卡因(procaine)製成之有機鹽。適合無毒酸包括(但不限於)無機及有機酸，諸如乙酸、褐藻酸、鄰胺基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、甲酸、反丁烯二酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、黏液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、對胺基苯磺酸、硫酸、酒石酸及對甲苯磺酸。特定無毒酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及甲烷磺酸。由此，特定鹽之實例包括鹽酸鹽及甲磺酸鹽。其他實例為此項技術中熟知，參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing,Easton PA(1990)或Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing,Easton PA(1995)。
如本文所用且除非另有說明，否則術語「籠形物」意謂呈含有其中截留有客體分子(例如溶劑或水)之空間(例如通道)之晶格形式或TOR激酶抑制劑為客體分子之晶格形式的TOR激酶抑制劑或其鹽。
如本文中所用且除非另有說明，否則術語「溶劑合物」意謂進一步包括由非共價分子間作用力結合之化學計量或非化學計量之量之溶劑的TOR激酶抑制劑或其鹽。在一個實施例中，溶劑合物為水合 物。
如本文中所用且除非另有說明，否則術語「水合物」意謂進一步包括由非共價分子間作用力結合之化學計量或非化學計量之量之水的TOR激酶抑制劑或其鹽。
如本文所用且除非另有說明，否則術語「前藥」意謂可在生物條件下(試管內或活體內)水解、氧化或以其他方式反應提供活性化合物、尤其TOR激酶抑制劑之TOR激酶抑制劑衍生物。前藥之實例包括(但不限於)包括可生物水解部分之TOR激酶抑制劑之衍生物及代謝物，該等可生物水解部分諸如為可生物水解醯胺、可生物水解酯、可生物水解胺基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解醯脲及可生物水解磷酸酯類似物。在某些實施例中，具有羧基官能基之化合物之前藥為羧酸之低碳烷基酯。羧酸酯宜藉由對分子上存在之任一羧酸部分進行酯化而形成。前藥通常可使用熟知方法製備，諸如在Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery第6版(Donald J.Abraham編，2001,Wiley)及Design and Application of Prodrugs(H.Bundgaard編，1985,Harwood Academic Publishers Gmfh)中描述之方法。
如本文所用且除非另有說明，否則術語「立體異構體」或「立體異構純」意謂TOR激酶抑制劑之一種立體異構體實質上不含該化合物之其他立體異構體。舉例而言，具有一個手性中心之立體異構純化合物將實質上不含該化合物之相對的對映異構體。具有兩個手性中心之立體異構純化合物將實質上不含該化合物之其他非對映異構體。典型立體異構純化合物包含多於約80重量%該化合物之一種立體異構體及少於約20重量%該化合物之其他立體異構體、多於約90重量%該化合物之一種立體異構體及少於約10重量%該化合物之其他立體異構體、多於約95重量%該化合物之一種立體異構體及少於約5重量%該化合物之其他立體異構體，或多於約97重量%該化合物之一種立體異構 體及少於約3重量%該化合物之其他立體異構體。TOR激酶抑制劑可具有手性中心且可作為外消旋體、個別對映異構體或非對映異構體及其混合物存在。所有該等異構體形式均包括在本文所揭示之實施例內，包括其混合物。本文所揭示之實施例包涵該等TOR激酶抑制劑之立體異構純形式的用途以及該等形式之混合物的用途。舉例而言，包含等量或不等量之特定TOR激酶抑制劑對映異構體之混合物可用於本文所揭示之方法及組合物。此等異構體可不對稱合成或使用標準技術(諸如手性管柱或手性解析劑)解析。參見例如Jacques,J.等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；及Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(E.L.Eliel編，Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
亦應注意，TOR激酶抑制劑可包括E及Z異構體或其混合物以及順式及反式異構體或其混合物。在某些實施例中，TOR激酶抑制劑分離為順式或反式異構體。在其他實施例中，TOR激酶抑制劑為順式及反式異構體之混合物。
「互變異構體」係指彼此平衡之化合物之異構體形式。異構體形式之濃度將視化合物所存在之環境而定，且可視例如化合物為固體抑或在有機溶液或水溶液中而不同。舉例而言，在水溶液中，吡唑可展現以下異構體形式，其稱為彼此之互變異構體：
Figure TWI615143BD00041
如熟習此項技術者易於理解，多種官能基及其他結構可展現互變異構性，且TOR激酶抑制劑之所有互變異構體均在本發明之範疇內。
亦應注意，TOR激酶抑制劑可在一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，該等化合物可用放射性同位素，諸如氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)，進行放射性標記；或可經同位素增濃，諸如經氘(2H)、碳-13(13C)或氮-15(15N)增濃。如本文所用，「同位素物」為經同位素增濃之化合物。術語「經同位素增濃」係指原子具有除該原子之天然同位素組成以外之同位素組成。「經同位素增濃」亦可指化合物含有至少一個具有除該原子之天然同位素組成以外之同位素組成的原子。術語「同位素組成」係指給定原子中各同位素存在之量。經放射性標記及經同位素增濃之化合物適用作治療劑，例如癌症及發炎治療劑、研究試劑(例如結合分析試劑)及診斷劑(例如活體內成像劑)。如本文所述之TOR激酶抑制劑之所有同位素變體(無論放射性抑或非放射性)均意欲包涵在本文提供之實施例的範疇內。在一些實施例中，提供TOR激酶抑制劑之同位素物，該等同位素物例如為經氘、碳-13或氮-15增濃之TOR激酶抑制劑。
如本文所用之「治療」意謂完全或部分減輕晚期非小細胞肺癌或與晚期非小細胞肺癌相關之症狀，或者減緩或停止該等症狀之進一步發展或惡化。
如本文所用之「預防」意謂完全或部分預防晚期非小細胞肺癌或其症狀之發作、復發或擴散。
與TOR激酶抑制劑、埃羅替尼或胞苷類似物結合之術語「有效量」意謂單獨或組合之量，該量能夠在患有晚期非小細胞肺癌或處於患晚期非小細胞肺癌風險之中的個體中完全或部分減輕與晚期非小細胞肺癌相關之症狀，或者減緩或停止彼等症狀之進一步發展或惡化， 或者治療或預防晚期非小細胞肺癌。舉例而言，醫藥組合物中之TOR激酶抑制劑、埃羅替尼或胞苷類似物之有效量可在將發揮所需作用之水準下；例如在經口及非經腸投藥之單位劑量中，為每公斤個體體重約0.005毫克至每公斤患者體重約100毫克。
在一個實施例中，埃羅替尼為TARCEVA®。
在某些實施例中，胞苷類似物為5-氮雜胞苷(亦稱為4-胺基-1-β-D-呋喃核糖基-1,3,5-三
Figure TWI615143BD00042
-2(1H)-酮；國家服務中心(National Service Center)名稱NSC-102816；CAS登記號320-67-2；氮雜胞苷；Aza及AZA；且當前作為VIDAZA®銷售)。在某些實施例中，胞苷類似物為2'-脫氧基-5-氮雜胞苷(亦稱為5-氮雜-2'-脫氧胞苷、地西他濱(decitabine)、5-氮雜-CdR、Dac及DAC，且當前作為DACOGEN®銷售)。在某些實施例中，胞苷類似物為例如1-β-D-阿糖呋喃糖基胞嘧啶(阿糖胞苷(Cytarabine)或ara-C)；假異胞苷(psi ICR)；5-氟-2'-脫氧胞苷(FCdR)；2'-脫氧基-2',2'-二氟胞苷(吉西他濱(Gemcitabine))；5-氮雜-2'-脫氧基-2',2'-二氟胞苷；5-氮雜-2'-脫氧基-2'-氟胞苷；1-β-D-呋喃核糖基-2(1H)-嘧啶酮(澤布拉齊(Zebularine))；2',3'-雙脫氧基-5-氟-3'-硫胞苷(恩曲他濱(Emtriva))；2'-環胞苷(安西他濱(Ancitabine))；1-β-D-阿糖呋喃糖基-5-氮雜胞嘧啶(法紮拉濱(Fazarabine)或ara-AC)；6-氮雜胞苷(6-氮雜-CR)；5,6-二氫-5-氮雜胞苷(dH-氮雜-CR)；N4戊氧基-羰基-5'-脫氧基-5-氟胞苷(卡培他濱(Capecitabine))；N4十八烷基-阿糖胞苷；反油酸阿糖胞苷；或包含胞苷類似物及脂肪酸之共軛化合物(例如氮雜胞苷-脂肪酸共軛物，包括(但不限於)CP-4200(Clavis Pharma ASA)或WO2009/042767中揭示之化合物，諸如氮雜-C-5'-芹子酸酯或氮雜-C-5'-反-6-十八烯酸(petroselaidic acid)酯)。
在某些實施例中，本文提供之胞苷類似物包括胞苷類似物之酯化衍生物，諸如5-氮雜胞苷之酯化衍生物。在特定實施例中，酯化衍 生物為在胞苷類似物分子上之一或多個位置處含有酯部分(例如乙醯基)之胞苷類似物。酯化衍生物可藉由此項技術中已知之任何方法來製備。在某些實施例中，胞苷類似物之酯化衍生物充當胞苷類似物之前藥，使得例如在投與酯化衍生物之後，衍生物活體內脫乙醯化，產生胞苷類似物。本文中特定實施例提供2',3',5'-三乙醯基-5-氮雜胞苷(TAC)，其具有有利的物理化學及治療性質。參見例如國際公開案第WO 2008/092127號(國際申請案第PCT/US2008/052124號)；Ziemba,A.J.等人，「Development of Oral Demethylating Agents for the Treatment of Myelodysplastic Syndrome」(摘要第3369號)，美國癌症研究學會年會第100次會議記錄(Proceedings of the 100th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research)；2009年4月18日至2009年4月22日；Denver,Co.Philadelphia(PA)：AACR；2009(該兩者均以全文引用之方式併入本文中)。
在某些實施例中，本文提供之胞苷類似物包括在結構上與胞苷或脫氧胞苷有關及在功能上模擬及/或拮抗胞苷或脫氧胞苷之作用的任何化合物。本文中特定實施例提供本文提供之胞苷類似物之鹽、共晶體、溶劑合物(例如水合物)、錯合物、前藥、前驅物、代謝物及/或其他衍生物。舉例而言，特定實施例提供5-氮雜胞苷之鹽、共晶體、溶劑合物(例如水合物)、錯合物、前驅物、代謝物及/或其他衍生物。特定實施例提供並非本文提供之胞苷類似物之鹽、共晶體、溶劑合物(例如水合物)或錯合物之胞苷類似物。舉例而言，特定實施例提供呈非電離、非溶劑化(例如無水)、非錯合形式之5-氮雜胞苷。本文中特定實施例提供兩種或兩種以上本文提供之胞苷類似物之混合物。
本文提及之胞苷類似物可使用本文中提及之合成方法及程序或以文獻中可得之其他方式製備。舉例而言，合成5-氮雜胞苷之特定方法教示於例如美國專利第7,038,038號及其中論述之參考文獻中，其各 以引用之方式併入本文中。5-氮雜胞苷亦由Celgene Corporation,Warren,NJ獲得。本文提供之其他胞苷類似物可使用一般技術者可獲得之先前揭示之合成程序製備。
如本文所用且除非另有說明，否則術語「與……組合」包括在無特定的期限(除非另有指示)內同時、並行或依序投與兩種或兩種以上治療劑。在一個實施例中，TOR激酶抑制劑與埃羅替尼或胞苷類似物組合投與。在一個實施例中，藥劑同時存在於細胞或個體身體中或同時發揮其生物或治療性作用。在一個實施例中，治療劑存在於同一組合物或單位劑型中。在其他實施例中，治療劑存在於各別組合物或單位劑型中。在某些實施例中，第一藥劑可在第二治療劑投與之前(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週前)、基本上伴隨或之後(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週後)投與，或其任何組合。舉例而言，在一個實施例中，第一藥劑可在第二治療劑之前例如1週投與。在另一實施例中，第一藥劑可在第二治療劑之前(例如1天前)投與且隨後伴隨投與。
如本文所用之術語「患者」及「個體」包括動物，包括(但不限於)諸如以下之動物：牛、猴、馬、綿羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、犬、小鼠、大鼠、兔或天竺鼠，在一個實施例中為哺乳動物，在另一實施例中為人類。在一個實施例中，「患者」或「個體」為患有晚期非小細胞肺癌之人類。在一個實施例中，「患者」或「個體」為患有IIIB期/IV期非小細胞肺癌之人類。在一個實施例中，「患者」或「個體」為患有晚期非小細胞肺癌之人類。在一個實施例中，「患者」或「個體」為患有IIIB期/IV期非小細胞肺癌之人類，至少一線標 準療法對其無效。在一個實施例中，患者為患有組織學上或細胞學上證實之晚期非小細胞肺癌之人類，包括對標準抗癌療法已有進展(或不耐受)之個體或針對其之標準抗癌療法不存在之個體。在一個實施例中，標準抗癌療法為化學療法或EGFR抑制劑療法。
在晚期非小細胞肺癌之情形下，抑制尤其可依據以下評估：疾病進展之抑制、腫瘤生長之抑制、原發腫瘤之減少、腫瘤相關症狀之緩解、腫瘤分泌之因子(包括腫瘤分泌之激素，諸如促進類癌症候群之激素)之抑制、原發或繼發腫瘤之出現延遲、原發或繼發腫瘤之發展減緩、原發或繼發腫瘤之出現減少、疾病之繼發效應之嚴重度減緩或降低、腫瘤生長停滯及腫瘤消退、進展時間(TTP)延長、無進展生存期(PFS)延長、總生存期(OS)延長。如本文所用之OS意謂自隨機分組直至由任何原因引起之死亡的時間，且在意向治療群體中量測。如本文所用之TTP意謂自隨機分組直至客觀腫瘤進展之時間；TTP不包括死亡。如本文所用之PFS意謂自隨機分組直至客觀腫瘤進展或死亡之時間。在一個實施例中，PFS速率將使用卡普蘭-麥爾(Kaplan-Meier)估計計算。在極端情況下，完全抑制在本文中稱為預防或化學預防。在本上下文中，術語「預防」包括完全預防臨床明顯的晚期非小細胞肺癌之發作或預防晚期非小細胞肺癌之臨床前明顯階段的發作。此定義亦意欲包涵預防轉變成惡性細胞或遏止或逆轉惡變前細胞發展成惡性細胞。此定義包括預防性治療患晚期非小細胞肺癌風險者。在某些實施例中，晚期非小細胞肺癌可為IIIB期或IV期非小細胞肺癌。
在某些實施例中，非小細胞肺癌之治療可藉由實體腫瘤之反應評估標準(RECIST 1.1)評估(參見Thereasse P.等人，New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors.J.of the National Cancer Institute；2000；(92)205-216及Eisenhauer E.A.,Therasse P., Bogaerts J.等人，New response evaluation criteria in solid tumours：Revised RECIST guideline(第1.1版).European J.Cancer；2009；(45)228-247)。在出現或不出現新病變情況下標靶及非標靶病變中腫瘤反應之所有可能組合之總體反應如下：
Figure TWI615143BD00043
CR=完全反應；PR=部分反應；SD=穩定疾病；及PD=進行性疾病。
就評估標靶病變而言，完全反應(CR)為所有標靶病變消失，部分反應(PR)為標靶病變之最長直徑之總和減少至少30%，基線最長直徑總和視為參考，進行性疾病(PD)為標靶病變之最長直徑之總和增加至少20%，自治療開始或出現一或多個新病變以後所記錄之最長直徑最小總和視為參考，且穩定疾病(SD)為萎縮不足以證明為部分反應且增大亦不足以證明為進行性疾病，自治療開始後之最長直徑最小總和視為參考。
就評估非標靶病變而言，完全反應(CR)為所有非標靶病變消失及腫瘤標記物含量正常化；不完全反應/穩定疾病(SD)為一或多個非標靶病變持續及/或腫瘤標記物含量維持在正常限值以上，且進行性疾病(PD)為出現一或多個新病變及/或現有非標靶病變之明確進展。
在某些實施例中，非小細胞肺癌之治療可依據以下評估：在用TOR激酶抑制劑治療之前、期間及/或之後，循環血液及/或腫瘤細胞或腫瘤活檢/抽出物中S6RP、4E-BP1及/或AKT之磷酸化之抑制。舉例 而言，評估B細胞、T細胞及/或單核細胞中S6RP、4E-BP1及/或AKT之磷酸化之抑制。
TOR激酶抑制劑
本文提供之化合物通常稱為「TOR激酶抑制劑」。在一個特定實施例中，TOR激酶抑制劑不包括雷帕黴素或雷帕黴素類似物(rapamycin analog/rapalog)。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(I)之化合物：
Figure TWI615143BD00044
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：X、Y及Z在各次出現時獨立地為N或CR3，其中X、Y及Z中之至少一者為N且X、Y及Z中之至少一者為CR3；-A-B-Q-共同形成-CHR4C(O)NH-、-C(O)CHR4NH-、-C(O)NH-、-CH2C(O)O-、-C(O)CH2O-、-C(O)O-或C(O)NR3；L為一直連鍵、NH或O；R1為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取 代或未經取代之雜環基烷基；R3為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基烷基、-NHR4或-N(R4)2；且R4在各次出現時獨立地為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為-A-B-Q-共同形成-CH2C(O)NH-之彼等物。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為-A-B-Q-共同形成-C(O)CH2NH-之彼等物。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為-A-B-Q-共同形成-C(O)NH-之彼等物。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為-A-B-Q-共同形成-CH2C(O)O-之彼等物。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為-A-B-Q-共同形成-C(O)CH2O-之彼等物。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為-A-B-Q-共同形成-C(O)O-之彼等物。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為-A-B-Q-共同形成-C(O)NR3-之彼等物。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為Y為CR3之彼等物。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為X及Z為N且Y為CR3之彼等物。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為X及Z為N且Y為CH之彼等物。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為X及Z為CH且Y為N之彼等物。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為Y及Z為CH且X為N之彼等物。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為X及Y為CH且Z為N之彼等物。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之萘基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之喹啉、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之噻吩。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為R1為H之彼等物。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為R2為經取代之C1-8烷基之彼等物。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經以下取代之甲基或乙基：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為R2為H之彼等物。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為L為一直連鍵之彼等物。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中-A-B-Q-共同形成-C(O)NH-，X及Z為N且Y為CH，R1為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，L為一直連鍵，且R2為經取代或未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中-A-B-Q-共同形成-C(O)NH-，X及Z為N且Y為CH，R1為經取代或未經取代之芳基，L為一直連鍵，且R2為經取代或未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中-A-B-Q-共同形成-C(O)NH-，X及Z為N且Y為CH，R1為經取代或未經取代之芳基，且R2為經一或多個選自烷氧基、胺基、羥基、環烷基或雜環基烷基之取代基取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中-A-B-Q-共同形成-C(O)NH-，X及Z為N且Y為CH，R1為經取代或未經取代之芳基，且R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中-A-B-Q-共同形成-C(O)NH-，X及Z為N且Y為CH，R1為經取代之苯基，L為一直連鍵，且R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物：其中X及Z均為N且Y為CH，-A-B-Q-為-C(O)NH-，L為一直連鍵，R1為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，且R2為由經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物：其中X及Z均為N且Y為CH，-A-B-Q-為-C(O)NH-，L為一直連鍵，R1為苯基、萘基、二氫茚基或聯苯基，其各自可視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物：其中X及Z均為N且Y為CH，-A-B-Q-為-C(O)NH-，L為一直連鍵，R1為苯基、萘基或聯苯基，其各自可視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1-4烷基、胺基、胺基C1-12烷基、鹵素、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-SO2Rg、-SO3Rg或-SO2NRgRh，其中Rg及Rh各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基；或A為具有1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子之5員至6員單環雜芳環，該單環雜芳環可視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6烷基、胺基、胺基C1-12烷基、鹵素、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORi、-COORi、-CONRiRj、-NRiCORj、-NRiSO2Rj、-SO2Ri、-SO3Ri或-SO2NRiRj，其中Ri及Rj各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基；或A為具有1、2、3或4個選自由N、O及S組成之群的雜原子之8員至10員雙環雜芳環，且可視情況經1、2或3個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6烷基、胺基、胺基C1-12烷基、鹵素、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12 烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORk、-COORk、-CONRkR1、-NRkCOR1、-NRkSO2R1、-SO2Rk、-SO3Rk或-SO2NRkR1，其中Rk及R1各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基，且R2為由經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物：其中X及Y均為N且Z為CH，-A-B-Q-為-C(O)NH-，L為一直連鍵，R1為經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之雜芳基，且R2為經取代或未經取代之甲基、未經取代之乙基、未經取代之丙基或乙醯胺。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物：其中X及Y均為N且Z為CH，-A-B-Q-為-C(O)NH-，L為一直連鍵，R1為經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之雜芳基，且R2為乙醯胺。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物：其中X為N且Y及Z均為CH，-A-B-Q-為-C(O)NH-，L為一直連鍵，R1為(2,5'-聯-1H-苯并咪唑)-5-甲醯胺，且R2為H。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物：其中X及Z中之一者為CH且另一者為N，Y為CH，-A-B-Q-為-C(O)NH-，L為一直連鍵，R1為未經取代之吡啶，且R2為H、甲基或經取代之乙基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物：其中X及Z均為N且Y為CH，-A-B-Q-為-C(O)NH-，R1為H、C1-8烷基、C2-8烯基、芳基或環烷基，且L為NH。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物：其中X及Z均為N且Y為CH，-A-B-Q-為-C(O)NR3-，R2為H、經取代或未 經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基，且L為NH。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物：其中R1為經取代或未經取代之
Figure TWI615143BD00045
唑啶酮。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑不包括以下化合物中之一或多者：1,7-二氫-2-苯基-8H-嘌呤-8-酮、1,2-二氫-3-苯基-6H-咪唑并[4,5-e]-1,2,4-三
Figure TWI615143BD00046
-6-酮、1,3-二氫-6-(4-吡啶基)-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1,3-二氫-1-[(1S)-1-苯基乙基]-2H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00047
-2-酮、3-[2,3-二氫-2-側氧基-3-(4-吡啶基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00048
-5-基]-苯甲醯胺、1-[2-(二甲基胺基)乙基]-1,3-二氫-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00049
-2-酮、N-[5-(1,1-二甲基乙基)-2-甲氧基苯基]-N'-[4-(1,2,3,4-四氫-2-側氧基吡啶并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00050
-7-基)-1-萘基]-脲、N-[4-(2,3-二氫-2-側氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-萘基]-N'-[5-(1,1-二甲基乙基)-2-甲氧基苯基]-脲、1,3-二氫-5-苯基-2H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00051
-2-酮、1,3-二氫-5-苯氧基-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1,3-二氫-1-甲基-6-苯基-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1,3-二氫-5-(1H-咪唑-1-基)-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(2,3-二氫-2-側氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-甲基-2(1H)-喹啉酮及7,8-二氫-8-側氧基-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酸。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(Ia)之化合物：
Figure TWI615143BD00052
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：L為一直連鍵、NH或O；Y為N或CR3；R1為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；R3為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基烷基、-NHR4或-N(R4)2；且R4在各次出現時獨立地為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之萘基。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之喹啉、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之噻吩。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中 R1為H。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經以下取代之甲基或乙基：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為R2為H之彼等物。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為Y為CH之彼等物。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為L為一直連鍵之彼等物。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經一或多個選自烷氧基、胺基、羥基、環烷基或雜環基烷基之取代基取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物：其中Y為CH，L為一直連鍵，R1為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，且R2為由經取代或未經取代之芳基或經取代或 未經取代之雜芳基取代之C1-8烷基。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(Ib)之化合物：
Figure TWI615143BD00053
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：L為一直連鍵、NH或O；R1為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；且R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之萘基。
在另一實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之喹啉、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取 代之吲哚或經取代或未經取代之噻吩。
在另一實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為R1為H之彼等物。
在另一實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經以下取代之甲基或乙基：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為R2為H之彼等物。
在另一實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為L為一直連鍵之彼等物。
在另一實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經一或多個選自烷氧基、胺基、羥基、環烷基或雜環基烷基之取代基取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(Ic)之化合物：
Figure TWI615143BD00054
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：L為一直連鍵、NH或O；R1為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；且R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之萘基。
在另一實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之喹啉、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之噻吩。
在另一實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為R1為H之彼等物。
在另一實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中 R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經以下取代之甲基或乙基：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為R2為H之彼等物。
在另一實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為L為一直連鍵之彼等物。
在另一實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經一或多個選自烷氧基、胺基、羥基、環烷基或雜環基烷基之取代基取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(Id)之化合物：
Figure TWI615143BD00055
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：L為一直連鍵、NH或O；R1為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；且R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之萘基。
在另一實施例中，式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之喹啉、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之噻吩。
在另一實施例中，式(Id)之TOR激酶抑制劑為R1為H之彼等物。
在另一實施例中，式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經以下取代之甲基或乙基：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(Id)之雜芳基化合物為R2為H之彼等物。
在另一實施例中，式(Id)之TOR激酶抑制劑為L為一直連鍵之彼等物。
在另一實施例中，式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經一或多個選自烷氧基、胺基、羥基、環烷基或雜環基烷基之取代基取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(Ie)之化合物：
Figure TWI615143BD00056
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：L為一直連鍵、NH或O； R1為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；且R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之萘基。
在另一實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之喹啉、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之噻吩。
在另一實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為R1為H之彼等物。
在另一實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經以下取代之甲基或乙基：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為R2為H之彼等物。
在另一實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為L為一直連鍵之彼等物。
在另一實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經一或多個選自烷氧基、胺基、羥基、環烷基或雜環基烷基之取代基取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(If)之化合物：
Figure TWI615143BD00057
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：L為一直連鍵、NH或O；R1為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；且 R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之萘基。
在另一實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之喹啉、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之噻吩。
在另一實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為R1為H之彼等物。
在另一實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經以下取代之甲基或乙基：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為R2為H之彼等物。
在另一實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為L為一直連鍵之彼等物。
在另一實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經一或多個選自烷氧基、胺基、羥基、環烷基或雜環基烷基之取代基取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(Ig)之化合物：
Figure TWI615143BD00058
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：L為一直連鍵、NH或O；R1為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；且R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中 R1為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之萘基。
在另一實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之喹啉、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之噻吩。
在另一實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為R1為H之彼等物。
在另一實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經以下取代之甲基或乙基：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為R2為H之彼等物。
在另一實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為L為一直連鍵之彼等物。
在另一實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經一或多個選自烷氧基、胺基、 羥基、環烷基或雜環基烷基之取代基取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
式(I)之代表性TOR激酶抑制劑包括表A之化合物。
表A.(S)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00059
-2(3H)-酮；1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00060
-2(3H)-酮；(R)-6-(萘-1-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00061
-2(3H)-酮；1-(3-甲氧基苯甲基)-6-(4-(甲磺醯基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00062
-2(3H)-酮；(S)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00063
-2(3H)-酮；6-(4-羥苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00064
-2(3H)-酮；(S)-6-(萘-1-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00065
-2(3H)-酮；(S)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00066
-2(3H)-酮；(R)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00067
-2(3H)-酮；(R)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00068
-2(3H)-酮； (S)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00069
-2(3H)-酮；(R)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00070
-2(3H)-酮；(R)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00071
-2(3H)-酮；1-苯甲基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00072
-2(3H)-酮；1-(4-甲氧基苯甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00073
-2(3H)-酮；(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00074
-2(3H)-酮；(S)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00075
-2(3H)-酮；1-異丙基-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00076
-2(3H)-酮；1-環己基-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00077
-2(3H)-酮；5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00078
-2(3H)-酮；1-異丁基-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00079
-2(3H)-酮；1-(2-羥乙基)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00080
-2(3H)-酮；6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00081
-2(3H)-酮；(R)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮；(S)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮； 3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；(R)-3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；(R)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-(3-甲基丁-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00082
-2(3H)-酮；(S)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00083
-2(3H)-酮；(S)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-(3-甲基丁-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00084
-2(3H)-酮；1-環戊基-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00085
-2(3H)-酮；(R)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00086
-2(3H)-酮；1-(環丙基甲基)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00087
-2(3H)-酮；1-(環戊基甲基)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00088
-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00089
-2(3H)-酮；6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-新戊基-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00090
-2(3H)-酮；1-異丙基-6-(3-異丙基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00091
-2(3H)-酮；1-異丙基-6-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00092
-2(3H)-酮；(S)-3-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-5-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；(R)-1-(2-羥基-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00093
- 2(3H)-酮；(S)-1-(2-羥基-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00094
-2(3H)-酮；1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00095
-2(3H)-酮；1-二苯甲基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00096
-2(3H)-酮；(S)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00097
-2(3H)-酮；(R)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00098
-2(3H)-酮；6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00099
-2(3H)-酮；1-(3-甲氧基苯甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00100
-2(3H)-酮；(R)-1-甲基-3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00101
-2(3H)-酮；(S)-1-甲基-3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00102
-2(3H)-酮；1-(環戊基甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00103
-2(3H)-酮；1-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00104
-2(3H)-酮；1-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00105
-2(3H)-酮；1-環戊基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00106
-2(3H)-酮；1-(1-(3-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00107
-2(3H)-酮；1-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00108
- 2(3H)-酮；1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00109
-2(3H)-酮；6-(喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00110
-2(3H)-酮；6-(喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00111
-2(3H)-酮；1-((1s,4s)-4-羥基環己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00112
-2(3H)-酮；1-((1r,4r)-4-羥基環己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00113
-2(3H)-酮；6-(異喹啉-5-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00114
-2(3H)-酮；(R)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；1-異丙基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00115
-2(3H)-酮；1-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00116
-2(3H)-酮；1-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00117
-2(3H)-酮；1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00118
-2(3H)-酮；5-甲基-1-((S)-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00119
-2(3H)-酮；5-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00120
- 2(3H)-酮；1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00121
-2(3H)-酮；6-(3-氟苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00122
-2(3H)-酮；6-(2-氟苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00123
-2(3H)-酮；1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00124
-2(3H)-酮；1-(哌啶-4-基甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00125
-2(3H)-酮；1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00126
-2(3H)-酮；1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00127
-2(3H)-酮；1-((1s,4s)-4-(羥甲基)環己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00128
-2(3H)-酮；N-(4-(2-側氧基-3-(1-苯基乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00129
-5-基)苯基)甲烷磺醯胺；6-(3-(甲磺醯基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00130
-2(3H)-酮；6-(3-胺基苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00131
-2(3H)-酮；6-(3-(二甲基胺基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00132
-2(3H)-酮；1-苯基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00133
-2(3H)-酮；1-(1-苯基乙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00134
-2(3H)-酮；N-(3-(2-側氧基-3-(1-苯基乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00135
-5-基)苯基)甲烷磺醯胺； 6-(4-(甲磺醯基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00136
-2(3H)-酮；3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)
Figure TWI615143BD00137
唑并[5,4-b]吡
Figure TWI615143BD00138
-2(3H)-酮；1-(環戊基甲基)-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00139
-2(3H)-酮6-(4-羥苯基)-1-異丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00140
-2(3H)-酮；6-(4-羥苯基)-1-異丁基-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00141
-2(3H)-酮；6-(4-羥苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00142
-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00143
-2(3H)-酮；5-(3-羥苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；4-(3-(3-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫
Figure TWI615143BD00144
唑并[5,4-b]吡
Figure TWI615143BD00145
-5-基)-N-甲基苯甲醯胺；1-環戊基-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00146
-2(3H)-酮；1-環己基-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00147
-2(3H)-酮；4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00148
-5-基)苯甲醯胺；4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00149
-5-基)苯甲酸甲酯；1-(環己基甲基)-6-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00150
-2(3H)-酮；4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00151
-5-基)-N-甲基苯甲醯胺；1-(環己基甲基)-6-(4-(羥甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00152
-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00153
-2(3H)-酮；3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00154
-5-基) 苯甲腈；1-(環己基甲基)-6-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00155
-2(3H)-酮；4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00156
-5-基)-N-異丙基苯甲醯胺；1-(2-羥乙基)-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00157
-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00158
-2(3H)-酮；3-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00159
-5-基)苯甲醯胺；6-(4-(胺基甲基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00160
-2(3H)-酮；6-(4-羥苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00161
-2(3H)-酮；4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00162
-5-基)苯甲腈；1-((1s,4s)-4-羥基環己基)-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00163
-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00164
-2(3H)-酮；4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00165
-5-基)-N-乙基苯甲醯胺；1-(環己基甲基)-6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00166
-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(4-羥基-2-甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00167
-2(3H)-酮；4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00168
-5- 基)苯甲酸；6-(4-羥苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00169
-2(3H)-酮；6-(4-羥苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00170
-2(3H)-酮；6-(4-羥苯基)-4-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00171
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00172
-2(1H)-酮；6-(4-羥苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00173
-2(3H)-酮；6-(4-羥苯基)-1-苯乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00174
-2(3H)-酮；1-((1r,4r)-4-羥基環己基)-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00175
-2(3H)-酮；6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00176
-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00177
-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00178
-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00179
-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00180
-2(3H)-酮；6-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00181
-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00182
-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00183
-2(3H)- 酮；1-(環己基甲基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00184
-2(3H)-酮；6-(4-羥苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00185
-2(3H)-酮；6-(4-羥苯基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00186
-2(3H)-酮；1-(((1r,4r)-4-胺基環己基)甲基)-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00187
-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(6-羥基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00188
-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00189
-2(3H)-酮；4-(3-((1r,4r)-4-羥基環己基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00190
-5-基)苯甲醯胺；2-(4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00191
-5-基)苯基)乙酸；2-(4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00192
-5-基)苯基)乙醯胺；1-(環己基甲基)-6-(2-側氧基吲哚啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00193
-2(3H)-酮；4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00194
-5-基)-3-甲基苯甲酸；N-甲基-4-(2-側氧基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00195
-5-基)苯甲醯胺；4-(2-側氧基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并 [4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00196
-5-基)苯甲醯胺；7-(4-羥苯基)-1-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00197
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00198
-2(1H)-酮；6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00199
-2(3H)-酮；6-(1H-吲哚-5-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00200
-2(3H)-酮；6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00201
-2(3H)-酮；6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00202
-2(3H)-酮；4-(2-側氧基-3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00203
-5-基)苯甲醯胺；6-(3-(2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00204
-2(3H)-酮；6-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00205
-2(3H)-酮；6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((1r,4r)-4-羥基環己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00206
-2(3H)-酮；6-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00207
-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(2-羥基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00208
-2(3H)-酮；6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00209
-2(3H)-酮；6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00210
- 2(3H)-酮；6-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00211
-2(3H)-酮；6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00212
-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00213
-2(3H)-酮；6-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00214
-2(3H)-酮；6-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00215
-2(3H)-酮；6-(4-(5-(胺基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00216
-2(3H)-酮鹽酸鹽；1-(環己基甲基)-6-(4-(5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00217
-2(3H)-酮；6-(4-羥苯基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00218
-2(3H)-酮；6-(4-羥苯基)-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00219
-2(3H)-酮；6-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00220
-2(3H)-酮；1-((1r,4r)-4-(羥甲基)環己基)-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00221
-2(3H)-酮；6-(4-羥苯基)-1-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00222
-2(3H)-酮；6-(4-羥苯基)-1-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)環己基)-1H-咪唑并[4,5-b] 吡
Figure TWI615143BD00223
-2(3H)-酮；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00224
-2(3H)-酮；1-(((1r,4r)-4-羥基環己基)甲基)-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00225
-2(3H)-酮；6-(4-羥苯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00226
-2(3H)-酮；1-(((1s,4s)-4-羥基環己基)甲基)-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00227
-2(3H)-酮；6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00228
-2(3H)-酮鹽酸鹽；6-(4-(5-(嗎啉基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00229
-2(3H)-酮；6-(4-羥苯基)-1-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00230
-2(3H)-酮；6-(4-羥苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00231
-2(3H)-酮鹽酸鹽；1-(環己基甲基)-6-(4-(
Figure TWI615143BD00232
唑-5-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00233
-2(3H)-酮；6-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00234
-2(3H)-酮鹽酸鹽；6-(4-(5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00235
-2(3H)-酮；1-((1s,4s)-4-(羥甲基)環己基)-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00236
-2(3H)-酮；6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑 并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00237
-2(3H)-酮；6-(1H-吡唑-4-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00238
-2(3H)-酮；6-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00239
-2(3H)-酮二鹽酸鹽；6-(4-(5-(2-羥基丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00240
-2(3H)-酮；6-(4-(5-異丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00241
-2(3H)-酮；4-(2-甲氧基-1-(2-嗎啉基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00242
-6-基)苯甲醯胺鹽酸鹽；4-(1-((1s,4s)-4-羥基環己基)-2-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00243
-6-基)苯甲醯胺；6-(4-羥苯基)-1-((1s,4s)-4-(甲氧基甲基)環己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00244
-2(3H)-酮；6-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00245
-2(3H)-酮；1-(2-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-6-(4-羥苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00246
-2(3H)-酮；6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00247
-2(3H)-酮；6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00248
-2(3H)-酮；6-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00249
-2(3H)-酮；6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑 并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00250
-2(3H)-酮鹽酸鹽；6-(4-(5-(羥甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00251
-2(3H)-酮；6-(4-(1H-咪唑-5-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00252
-2(3H)-酮鹽酸鹽；6-(4-羥苯基)-1-((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00253
-2(3H)-酮；6-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00254
-2(3H)-酮；6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(((1s,4s)-4-甲氧基環己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00255
-2(3H)-酮；6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基環己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00256
-2(3H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00257
-2(3H)-酮；6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00258
-2(3H)-酮；6-(4-(5-((二甲基胺基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00259
-2(3H)-酮；6-(4-羥苯基)-1-(吡咯啶-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00260
-2(3H)-酮鹽酸鹽；6-(2-胺基苯并咪唑-5-基)-1-(環己基甲基)-4-咪唑啉并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00261
-2-酮二鹽酸鹽；6-(2-(二甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00262
-2(3H)-酮；6-(4-羥苯基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00263
-2(3H)- 酮；6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00264
-2(3H)-酮鹽酸鹽；1-(環己基甲基)-6-(2-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00265
-2(3H)-酮；6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00266
-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(2-(2-甲氧基乙基胺基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00267
-2(3H)-酮；6-(4-(5-((甲基胺基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00268
-2(3H)-酮；6-(4-(5-側氧基吡咯啶-2-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00269
-2(3H)-酮；6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00270
-2(3H)-酮；6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00271
-2(3H)-酮；6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲基-2-嗎啉基丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00272
-2(3H)-酮；6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-嗎啉基丙-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00273
-2(3H)-酮；6-(4-(吡咯啶-2-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00274
-2(3H)-酮；6-(4-(5-(胺基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00275
-2(3H)-酮；6-(5-(羥甲基)噻吩-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00276
-2(3H)-酮；(1r,4r)-4-(6-(4-羥苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00277
-1-基)環己烷甲醯胺；(1s,4s)-4-(6-(4-羥苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00278
-1-基)環己烷甲醯胺；6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00279
-2(3H)-酮；6-(4-(5-側氧基吡咯啶-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00280
-2(3H)-酮；6-(4-(吡咯啶-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00281
-2(3H)-酮；6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00282
-2(3H)-酮；6-(3-(羥甲基)噻吩-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00283
-2(3H)-酮；6-(5-(2-羥乙基)噻吩-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00284
-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00285
-2(3H)-酮；6-(6-氟吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00286
-2(3H)-酮；6-(6-胺基吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00287
-2(3H)-酮；6-(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00288
-2(3H)-酮；6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00289
-2(3H)-酮； 6-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00290
-2(3H)-酮；6-(2-胺基嘧啶-5-基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00291
-2(3H)-酮；6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基環己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00292
-2(3H)-酮；6-(4-羥苯基)-1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00293
-2(3H)-酮；6-(2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00294
-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00295
-2(3H)-酮；6-(4-(羥甲基)噻吩-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00296
-2(3H)-酮；6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基環己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00297
-2(3H)-酮；6-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00298
-2(3H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00299
-2(3H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00300
-2(3H)-酮；6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-嗎啉基-2-側氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00301
-2(3H)-酮；6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(環己基甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00302
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00303
-2(1H)-酮； 6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00304
-2(3H)-酮；(S)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00305
-2(3H)-酮；(1r,4r)-4-(6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00306
-1-基)環己烷甲醯胺；6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-B]吡
Figure TWI615143BD00307
-2(3H)-酮；6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00308
-2(3H)-酮；6-(4-(5-(胺基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00309
-2(3H)-酮；6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00310
-2(3H)-酮；6-(2-胺基嘧啶-5-基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00311
-2(3H)-酮；6-(4-羥苯基)-1-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00312
-2(3H)-酮鹽酸鹽；6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00313
-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00314
-2(3H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00315
-2(3H)-酮； 6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00316
-2(3H)-酮；6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-嗎啉基-2-側氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00317
-2(3H)-酮；(R)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(環己基甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00318
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00319
-2(1H)-酮；(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00320
-2(3H)-酮；(S)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00321
-2(3H)-酮；(1r,4r)-4-(6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00322
-1-基)環己烷甲醯胺；及6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
Figure TWI615143BD00323
-2(3H)-酮，及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(II)之化合物：
Figure TWI615143BD00324
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、 互變異構體及前藥，其中：R1為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)CH2C(O)NH-、-N(R2)C(O)CH2NH-、-N(R2)C(O)NH-、-N(R2)C=N-或-C(R2)=CHNH-；L為一直連鍵、NH或O；R2為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；且R3及R4獨立地為H或C1-8烷基。
在一個實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)CH2C(O)NH-之彼等物。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)CH2NH-之彼等物。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-之彼等物。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C=N-之彼等物。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為-X-A-B-Y-共同形成-C(R2)=CHNH-之彼等物。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為L為一直連鍵之彼等物。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中 R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之喹啉。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之環烷基，諸如經取代或未經取代之環戊基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-且R1為經取代之芳基，諸如苯基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-且R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之喹啉。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-且R1為經取代或未經取代之環烷基，諸如經取代或未經取代之環戊基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代之C1-8烷基，諸如-CH2C6H5。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為未經取代之C1-8烷基，諸如未經取代之甲基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代之芳基，諸如經鹵基、鹵烷基或烷氧基取代之苯基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代或未經取代之環烷基，諸如經取代或未經取代之環己基或經取代或未經取代之環庚基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代之雜環基烷基，諸如經取代之哌啶。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R3及R4為H。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-且R2為未經取代之芳基，諸如未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-，R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之吡啶，且R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-，R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之吡啶，R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基，且R3及R4為H。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-，L為一直連鍵，R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之吡啶，R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基，且R3及R4為H。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-，R1為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基，且R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-，R1為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基，R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基，且R3及R4為H。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中- X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-，L為一直連鍵，R1為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基，R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基，且R3及R4為H。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-，R1為經取代或未經取代之雜芳基，L為一直連鍵且R2為經取代或未經取代之C1-8烷基或經取代或未經取代之環烷基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)C(O)NH-，R1為經取代或未經取代之芳基，L為一直連鍵且R2為經取代或未經取代之C1-8烷基或經取代或未經取代之環烷基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑不包括8,9-二氫-8-側氧基-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲醯胺、8,9-二氫-8-側氧基-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲醯胺、8,9-二氫-8-側氧基-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲醯胺、2-(4-氰基苯基)-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺、2-(4-硝基苯基)-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺、9-苯甲基-2-(4-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺、2-甲基-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺、9-苯甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲醯胺、9-[2,3-雙[(苯甲醯氧基)甲基]環丁基]-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-苯甲基-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(2-羥乙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(2-羥乙基)-2-(丙-1-烯基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(2-羥乙基)-2-苯基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(3-羥丙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(3-羥丙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺、2-甲基-9-苯甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺或2-甲基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-甲醯胺。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物：其中R2為經取代之呋喃糖苷。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物：其中R2為經取代或未經取代之呋喃糖苷。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑不包括(2'R)-2'-脫氧基-2'-氟-2'-C-甲基核苷。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(IIa)之化合物：
Figure TWI615143BD00325
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：R1為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；R2為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；且R3及R4獨立地為H或C1-8烷基。
在一個實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中 R1為經取代之芳基，經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之喹啉。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之環烷基，諸如經取代或未經取代之環戊基。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代之C1-8烷基，諸如-CH2C6H5。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為未經取代之C1-8烷基，諸如未經取代之甲基。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代之芳基，諸如經鹵基、鹵烷基或烷氧基取代之苯基。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代或未經取代之環烷基，諸如經取代或未經取代之環己基或經取代或未經取代之環庚基。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代之雜環基烷基，諸如經取代之哌啶。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑為R3及R4為H之彼等物。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑不包括8,9-二氫-8-側氧基-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲醯胺、8,9-二氫-8-側氧基-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲醯胺、8,9-二氫-8-側氧基-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲醯胺、2-(4-氰基苯基)-8-側氧基-9-苯基-8,9- 二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺、2-(4-硝基苯基)-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺、9-苯甲基-2-(4-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺、9-苯甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲醯胺或2-甲基-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物：其中R2為經取代之呋喃糖苷。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物：其中R2為經取代或未經取代之呋喃糖苷。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑不包括(2'R)-2'-脫氧基-2'-氟-2'-C-甲基核苷。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(IIb)之化合物：
Figure TWI615143BD00326
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：
Figure TWI615143BD00327
為-C(R2)=CH-NH-或-N(R2)-CH=N-；R1為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；R2為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、 經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；且R3及R4獨立地為H或C1-8烷基。
在一個實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之喹啉。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之環烷基，諸如經取代或未經取代之環戊基。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代之C1-8烷基，諸如-CH2C6H5。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為未經取代之C1-8烷基，諸如未經取代之甲基。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代之芳基，諸如經鹵基、鹵烷基或烷氧基取代之苯基。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代或未經取代之環烷基，諸如經取代或未經取代之環己基或經取代或未經取代之環庚基。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代之雜環基烷基，諸如經取代之哌啶。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R3及R4為H。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中
Figure TWI615143BD00328
為-C(R2)=CH-NH-且R2為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中
Figure TWI615143BD00329
為-N(R2)-CH=N-且R2為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代之芳基，諸如苯基，且R2為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑不包括9-苯甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲醯胺、9-[2,3-雙[(苯甲醯氧基)甲基]環丁基]-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-苯甲基-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(2-羥乙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(2-羥乙基)-2-(丙-1-烯基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(2-羥乙基)-2-苯基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(3-羥丙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(3-羥丙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-苯甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲醯胺、2-甲基-9-苯甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺或2-甲基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-甲醯胺。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物：其中當
Figure TWI615143BD00330
為-N(R2)-CH=N-時，R2為經取代之環丁基。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物：其中當
Figure TWI615143BD00331
為-N(R2)-CH=N-時，R2為經取代之呋喃糖苷。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物：其中當
Figure TWI615143BD00332
為-C(R2)=CH-NH-時，R2為經取代之嘧啶。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物：其中當
Figure TWI615143BD00333
為-N(R2)-CH=N-時，R2為經取代之氧雜環丁烷。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物： 其中當
Figure TWI615143BD00334
為-N(R2)-CH=N-時，R2為經取代之環戊基或雜環戊基。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(IIc)之化合物：
Figure TWI615143BD00335
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：R1為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；R2為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；且R3及R4獨立地為H或C1-8烷基。
在一個實施例中，式(IIc)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(IIc)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之喹啉。
在另一實施例中，式(IIc)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之環烷基，諸如經取代或未經取代之環戊基。
在另一實施例中，式(IIc)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代之C1-8烷基，諸如-CH2C6H5。
在另一實施例中，式(IIc)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為未經取代之C1-8烷基，諸如未經取代之甲基。
在另一實施例中，式(IIc)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(IIc)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代之芳基，諸如經鹵基、鹵烷基或烷氧基取代之苯基。
在另一實施例中，式(IIc)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代或未經取代之環烷基，諸如經取代或未經取代之環己基或經取代或未經取代之環庚基。
在另一實施例中，式(IIc)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代之雜環基烷基，諸如經取代之哌啶。
在另一實施例中，式(IIc)之TOR激酶抑制劑為R3及R4為H之彼等物。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(IId)之化合物：
Figure TWI615143BD00336
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：R1為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；R2為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；且R3及R4獨立地為H或C1-8烷基。
在一個實施例中，式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之喹啉。
在另一實施例中，式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R1為經取代或未經取代之環烷基，諸如經取代或未經取代之環戊基。
在另一實施例中，式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代之C1-8烷基，諸如-CH2C6H5。
在另一實施例中，式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為未經取代之C1-8烷基，諸如未經取代之甲基。
在另一實施例中，式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代之芳基，諸如經鹵基、鹵烷基或烷氧基取代之苯基。
在另一實施例中，式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代或未經取代之環烷基，諸如經取代或未經取代之環己基或 經取代或未經取代之環庚基。
在另一實施例中，式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R2為經取代之雜環基烷基，諸如經取代之哌啶。
在另一實施例中，式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物：其中R3及R4為H。
式(II)之代表性TOR激酶抑制劑包括表B之化合物。
表B. 9-苯甲基-8-側氧基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；N-甲基-8-側氧基-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；8-側氧基-9-苯基-2-(吡啶-2-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(2-氯吡啶-3-基)-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；N,N-二甲基-8-側氧基-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-甲基-8-側氧基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-羥苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥苯基)-8-側氧基-9-鄰甲苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-吲哚-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-吲哚-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲 醯胺；2-(2-羥基吡啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-氯苯基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-氟苯基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2,6-二氟苯基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-氯庚基-8-側氧基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(喹啉-5-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-環戊基-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥苯基)-8-側氧基-9-(4-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥苯基)-8-側氧基-9-(2-(三氟甲氧基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2,4-二氯苯基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-2-(3-硝基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6- 甲醯胺；2-(3-氰基苯基)-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(3-氟苯基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(5-氟吡啶-3-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1-苯甲基哌啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；4-(6-胺甲醯基-8-側氧基-2-(吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯；9-環己基-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-苯基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺；6-側氧基-8-苯基-2-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫喋啶-4-甲醯胺；6-側氧基-8-苯基-2-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喋啶-4-甲醯胺；2-(3-胺基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺；9-環戊基-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-第三丁基-2-(3-羥基-苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；[2-(3-羥苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基(7-氫嘌呤-6-基)]-N-甲基甲醯胺； 2-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺；[2-(3-羥苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基(7-氫嘌呤-6-基)]-N,N-二甲基甲醯胺；2-(3-羥苯基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-羥苯基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(反-4-羥基環己基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(反-4-羥基環己基)-8-側氧基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(反-4-羥基環己基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(反-4-羥基環己基)-8-側氧基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥苯基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺；9-異丙基-2-(3-羥基-苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；4-(6-胺甲醯基-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯；2-(2-氯-3-羥苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-氰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(2-羥苯基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺； 2-(3-羥苯基)-9-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥苯基)-8-側氧基-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-氰基-苯基)-9-(2-甲氧基-苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；4-[6-胺甲醯基-9-(2-甲氧基-苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基]-苯甲酸；3-(6-胺甲醯基-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯；3-(6-胺甲醯基-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸；2-(3-羥苯基)-9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-吲唑-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-胺甲醯基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-乙基苯基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2,5-二氯苯基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-胺甲醯基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2,6-二氯苯基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-(2-羥苯基)-9-(2-甲氧基苯基)嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-吲唑-5-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯 胺；9-(2,3-二氯苯基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-[4-(羥甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-[3-(羥甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-氟-3-羥苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-(2-氟-3-羥苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-[4-(1-羥基-異丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-[3-(1-羥基-異丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(2,4-二氟苯基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-2-{3-[(甲磺醯基)胺基]苯基}-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(4-氯-2-氟苯基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-氯苯基)-8-側氧基-2-(3-吡啶基)-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；8-側氧基-2-(3-吡啶基)-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氫嘌呤-6-甲醯胺； 9-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(2,3,4-三氟苯基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-[3-(乙醯基胺基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-6-側氧基-5,6,7,8-四氫喋啶-4-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-吡唑-4-基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-吡唑-3-基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(4-胺基環己基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-[3-(二氟甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-[5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(6-羥基吡啶-3-基)-8-側氧基-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-氟苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-苯并咪唑-6-基-8-側氧基-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-(5-氯吡啶-3-基)-8-側氧基-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H- 嘌呤-6-甲醯胺；反-4-(6-胺甲醯基-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基胺基)環己基甲醯胺；(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(吡咯啶-3-基胺基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(吡咯啶-3-基胺基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；(順)-4-(6-胺甲醯基-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基胺基)環己基甲醯胺；2-(反-4-羥基環己基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-氯吡啶-3-基)-8-側氧基-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(順-4-羥基環己基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-羥基吡啶-3-基)-8-側氧基-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(吡咯啶-2-基甲基胺基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(吡咯啶-2-基甲基胺基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-(2-羥基乙基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌 呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(聯苯-2-基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-氟苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-(羥甲基)苯基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(2-(羥甲基)苯基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-第三丁基苯基)2-(3-羥苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥苯基)-8-側氧基-9-(2-苯氧基苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-吲唑-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(2-羥基吡啶-3-基)-8-側氧基-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫- 7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-環己基苯基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-側氧基-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-(甲基硫基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-吲哚-5-基)-9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(環己基甲基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥苯基)-9-異丁基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺； 9-(反-4-甲氧基環己基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(順-4-甲氧基環己基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥苯基)-8-側氧基-9-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-環己基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥苯基)-9-(1H-吲哚-4-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-環己基-2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥苯基)-8-側氧基-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥苯基)-8-側氧基-9-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-環戊基苯基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥苯基)-8-側氧基-9-(哌啶-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺； 2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-環己基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-苯并咪唑-6-基-9-(反-4-甲氧基環己基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-(胺基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥苯基)-9-(順-4-(甲氧基甲基)環己基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(反-4-胺基環己基)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥苯基)-9-(2-異丁基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；(R)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-9-(四氫呋喃-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；(S)-2-(3-羥苯基)-8-側氧基-9-(四氫呋喃-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-(胺基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(順-4-甲氧基環己基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(順-4-甲氧基環己基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(順-4-甲氧基環己基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺； 2-(3-羥苯基)-9-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)環己基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；及9-(2-異丙基苯基)-2-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺，及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(III)之化合物：
Figure TWI615143BD00337
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：R1為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜環基烷基；R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、經取代或未經取代之芳烷基或經取代或未經取代之環烷基烷基；R3及R4各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基，或R3及R4連同其所連接之原 子一起形成經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基；或R2與R3及R4中之一者連同其所連接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環基，其中在某些實施例中，TOR激酶抑制劑不包括以下描繪之化合物，亦即：
Figure TWI615143BD00338
6-(4-羥苯基)-4-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00339
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00340
-2(1H)-酮；
Figure TWI615143BD00341
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-3-(環己基甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00342
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00343
-2(1H)-酮；或
Figure TWI615143BD00344
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-3-(環己基甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00345
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00346
-2(1H)-酮。
在式(III)化合物之一些實施例中，R1為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。在一個實施例中，R1為苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、或吡唑基，其各自視情況經取代。在一些實施例中，R1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：經取代或未經取代之C1-8烷基(例如甲基)、經取代或未經取代之雜環基(例如經取代或未經取代之三唑基或吡唑基)、鹵素(例如氟)、胺基羰基、氰基、羥烷基(例如羥丙基)及羥基。在其他實施例中，R1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之吡啶基：經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之雜環基(例如經取代或未經取代之三唑基)、鹵素、胺基羰基、氰基、羥烷基、-OR及-NR2，其中R各自獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基。在其他實施例中，R1為1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，其各自視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：經取代或未經取代之C1-8烷基及-NR2，其中R各自獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基。
在式(III)化合物之一些實施例中，R1為
Figure TWI615143BD00347
其中R在各次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基(例如甲基)；R'在各次出現時獨立地為經取代或未經取代之C1-4烷基、鹵素(例如氟)、氰基、-OR或-NR2；m為0至3；且n為0至3。熟習此項技術者應理解，取代基R'中之任一者可連接至稠環系統中任何環之任何適合原子。熟習此項技術者亦應理解，R1之連接鍵(由等分波浪線表示)可連接至稠環系統中任何環中之任何原子。
在式(III)化合物之一些實施例中，R1為
Figure TWI615143BD00348
 其中R在各次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基；R'在各次出現時獨立地為經取代或未經取代之C1-4烷基、鹵素、氰基、-OR或-NR2；m為0至3；且n為0至3。
在式(III)化合物之一些實施例中，R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之C1-4烷基-雜環基、經取代或未經取代之C1-4烷基-芳基或經取代或未經取代之C1-4烷基-環烷基。舉例而言，R2為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、(C1-4烷基)-苯基、(C1-4烷基)-環丙基、(C1-4烷基)-環丁基、(C1-4烷基)-環戊基、(C1-4烷基)-環己基、(C1-4烷基)-吡咯啶基、(C1-4烷基)-哌啶基、(C1-4烷基)-哌
Figure TWI615143BD00349
基、(C1-4烷基)-嗎啉基、(C1-4烷基)-四氫呋喃基或(C1-4烷基)-四氫哌喃基，其各自視情況經取代。
在其他實施例中，R2為H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)、
Figure TWI615143BD00350
 其中R在各次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基(例如甲基)；R'在各次出現時獨立地為H、-OR、氰基或經取代或未經取代之C1-4烷基(例如甲基)；且p為0至3。
在一些此類實施例中，R2為H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)、
Figure TWI615143BD00351
 其中R在各次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-2烷基；R'在各次出現時獨立地為H、-OR、氰基或經取代或未經取代之C1-2烷基；且p為0至1。
在式(III)化合物之某些其他實施例中，R2與R3及R4中之一者連同其所連接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環基。舉例而言，在一些實施例中，式(III)化合物為
Figure TWI615143BD00352
 其中R在各次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基；R"為H、OR或經取代或未經取代之C1-4烷基；且R1係如本文所定義。
在式(III)化合物之一些實施例中，R3及R4均為H。在其他實施例中，R3及R4中之一者為H且另一者並非H。在其他實施例中，R3及R4中之一者為C1-4烷基(例如甲基)且另一者為H。在其他實施例中，R3及R4均為C1-4烷基(例如甲基)。
在上文所述之一些此類實施例中，R1為經取代或未經取代之芳基 或經取代或未經取代之雜芳基。舉例而言，R1為苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、或吡唑基，其各自視情況經取代。在一些實施例中，R1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之雜環基、鹵素、胺基羰基、氰基、羥烷基及羥基。在其他實施例中，R1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之吡啶基：氰基、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之雜環基、羥烷基、鹵素、胺基羰基、-OR及-NR2，其中R各自獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基。在其他實施例中，R1為1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，其視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：經取代或未經取代之C1-8烷基及-NR2，其中R獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基。
在某些實施例中，式(III)化合物具有本文中所述之R1基團及本文中所述之R2基團。
在式(III)化合物之一些實施例中，該化合物在10 μM濃度下以至少約50%抑制mTOR、DNA-PK或PI3K或其組合。式(III)化合物可在任何適合之分析系統中展示為上述激酶之抑制劑。
式(III)之代表性TOR激酶抑制劑包括表C之化合物。
表C. 6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00353
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00354
-2(1H)-酮；6-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00355
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00356
-2(1H)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((反-4-甲氧基環己 基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00357
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00358
-2(1H)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((順-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00359
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00360
-2(1H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00361
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00362
-2(1H)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((反-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00363
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00364
-2(1H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((順-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00365
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00366
-2(1H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((反-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00367
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00368
-2(1H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(順-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00369
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00370
-2(1H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((順-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00371
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00372
-2(1H)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00373
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00374
-2(1H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00375
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00376
-2(1H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(反-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00377
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00378
-2(1H)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((順-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00379
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00380
-2(1H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(順-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00381
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00382
-2(1H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫 吡
Figure TWI615143BD00383
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00384
-2(1H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-異丙基-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00385
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00386
-2(1H)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(順-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00387
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00388
-2(1H)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(順-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00389
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00390
-2(1H)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00391
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00392
-2(1H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00393
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00394
-2(1H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-乙基-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00395
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00396
-2(1H)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00397
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00398
-2(1H)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00399
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00400
-2(1H)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-異丙基-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00401
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00402
-2(1H)-酮；4-乙基-6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00403
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00404
-2(1H)-酮；6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00405
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00406
-2(1H)-酮；6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(順-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00407
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00408
-2(1H)-酮；6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反-4-甲氧基環己 基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00409
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00410
-2(1H)-酮；4-(2-甲氧基乙基)-6-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00411
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00412
-2(1H)-酮；6-(3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00413
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00414
-2(1H)-酮；5-(8-(2-甲氧基乙基)-6-側氧基-5,6,7,8-四氫吡
Figure TWI615143BD00415
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00416
-2-基)-.4-甲基吡啶醯胺；3-(6-側氧基-8-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡
Figure TWI615143BD00417
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00418
-2-基)苯甲醯胺；3-(6-側氧基-8-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡
Figure TWI615143BD00419
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00420
-2-基)苯甲腈；5-(8-(反-4-甲氧基環己基)-6-側氧基-5,6,7,8-四氫吡
Figure TWI615143BD00421
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00422
-2-基)-4-甲基吡啶醯胺；6-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00423
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00424
-2(1H)-酮；6-(1H-吲唑-6-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00425
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00426
-2(1H)-酮；4-((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00427
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00428
-2(1H)-酮；4-((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00429
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00430
-2(1H)-酮；4-((1R,3R)-3-甲氧基環戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00431
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00432
-2(1H)-酮；4-((1S,3S)-3-甲氧基環戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00433
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00434
-2(1H)-酮；4-乙基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00435
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00436
-2(1H)-酮；6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00437
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00438
-2(1H)-酮；6-(1H-吲哚-6-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00439
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00440
-2(1H)-酮；6-(1H-吲哚-5-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00441
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00442
-2(1H)-酮；4-(((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00443
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00444
-2(1H)-酮；4-(((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00445
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00446
-2(1H)-酮；6-(3-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00447
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00448
-2(1H)-酮；6-(3-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00449
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00450
-2(1H)-酮；3,3-二甲基-6-(4-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00451
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00452
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00453
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00454
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00455
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00456
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1S,3S)-3-甲氧基環戊基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00457
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00458
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1R,3R)-3-甲氧基環戊基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00459
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00460
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1S,3S)-3-甲氧基環戊基)-3,4- 二氫吡
Figure TWI615143BD00461
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00462
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1R,3R)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00463
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00464
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00465
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00466
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00467
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00468
-2(1H)-酮；6-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00469
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00470
-2(1H)-酮；6-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00471
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00472
-2(1H)-酮；7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1'H-螺[環戊烷-1,2'-吡
Figure TWI615143BD00473
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00474
]-3'(4'H)-酮；7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1'H-螺[環丁烷-1,2'-吡
Figure TWI615143BD00475
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00476
]-3'(4'H)-酮；4-(環丙基甲基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00477
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00478
-2(1H)-酮；7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺[環戊烷-1,2'-吡
Figure TWI615143BD00479
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00480
]-3'(4'H)-酮；7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺[環丁烷-1,2'-吡
Figure TWI615143BD00481
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00482
]-3'(4'H)-酮；7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,2'-吡
Figure TWI615143BD00483
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00484
]-3'(4'H)-酮；(R)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00485
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00486
-2(1H)-酮；(S)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)-3,4- 二氫吡
Figure TWI615143BD00487
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00488
-2(1H)-酮；6-(1H-吲唑-5-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00489
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00490
-2(1H)-酮；4-(6-側氧基-8-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡
Figure TWI615143BD00491
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00492
-2-基)苯甲醯胺；4-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00493
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00494
-2(1H)-酮；4-乙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00495
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00496
-2(1H)-酮；6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00497
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00498
-2(1H)-酮；3,3-二甲基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00499
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00500
-2(1H)-酮；(R)-6-(6-(1-羥乙基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00501
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00502
-2(1H)-酮；3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00503
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00504
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00505
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00506
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00507
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00508
-2(1H)-酮；3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00509
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00510
-2(1H)-酮；3,3-二甲基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00511
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00512
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲 基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00513
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00514
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00515
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00516
-2(1H)-酮；(S)-6-(6-(1-羥乙基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00517
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00518
-2(1H)-酮；3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00519
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00520
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00521
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00522
-2(1H)-酮；6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00523
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00524
-2(1H)-酮；6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-4-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00525
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00526
-2(1H)-酮；4-(順-4-甲氧基環己基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00527
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00528
-2(1H)-酮；4-(反-4-甲氧基環己基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00529
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00530
-2(1H)-酮；6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00531
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00532
-2(1H)-酮；4-(2-甲氧基乙基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00533
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00534
-2(1H)-酮；9-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基)-6,11,4a-三氫嗎啉并[4,3-e]吡
Figure TWI615143BD00535
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00536
-5-酮；6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00537
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00538
-2(1H)-酮；5-(8-(順-4-甲氧基環己基)-6-側氧基-5,6,7,8-四氫吡
Figure TWI615143BD00539
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00540
-2-基)-6-甲基氰基吡啶；6-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00541
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00542
-2(1H)-酮；9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙醯基)-6,11,4a-三氫哌
Figure TWI615143BD00543
并[1,2-e]吡
Figure TWI615143BD00544
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00545
-5-酮；9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氫哌
Figure TWI615143BD00546
并[1,2-e]吡
Figure TWI615143BD00547
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00548
-5-酮；9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-6,11,4a-三氫哌
Figure TWI615143BD00549
并[1,2-e]吡
Figure TWI615143BD00550
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00551
-5-酮；4-(環戊基甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00552
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00553
-2(1H)-酮；9-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-3-吡啶基)-6,11,4a-三氫嗎啉并[4,3-e]吡
Figure TWI615143BD00554
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00555
-5-酮；4-(反-4-羥基環己基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00556
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00557
-2(1H)-酮；4-(順-4-羥基環己基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00558
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00559
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氫呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00560
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00561
-2(1H)-酮；4-(環戊基甲基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00562
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00563
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-新戊基-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00564
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00565
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-異丁基-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00566
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00567
-2(1H)-酮；3-甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-哌 喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00568
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00569
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(哌啶-4-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00570
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00571
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00572
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00573
-2(1H)-酮；8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(3aS,2R)-2-甲氧基-5,10,3a-三氫吡
Figure TWI615143BD00574
并[2,3-b]吡咯啶并[1,2-e]吡
Figure TWI615143BD00575
-4-酮；8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2R,3aR)-2-甲氧基-5,10,3a-三氫吡
Figure TWI615143BD00576
并[2,3-b]吡咯啶并[1,2-e]吡
Figure TWI615143BD00577
-4-酮；8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2S,3aR)-2-甲氧基-5,10,3a-三氫吡
Figure TWI615143BD00578
并[2,3-b]吡咯啶并[1,2-e]吡
Figure TWI615143BD00579
-4-酮；8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2S,3aS)-2-甲氧基-5,10,3a-三氫吡
Figure TWI615143BD00580
并[2,3-b]吡咯啶并[1,2-e]吡
Figure TWI615143BD00581
-4-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00582
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00583
-2(1H)-酮；(S)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00584
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00585
-2(1H)-酮；(R)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00586
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00587
-2(1H)-酮；6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00588
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00589
-2(1H)-酮；9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-甲基-6,11,4a-三氫哌
Figure TWI615143BD00590
并[1,2-e]吡
Figure TWI615143BD00591
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00592
-5-酮；9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6,11,4a-三氫嗎啉并[4,3-e]吡
Figure TWI615143BD00593
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00594
-5-酮；9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氫哌啶并[1,2-e] 吡
Figure TWI615143BD00595
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00596
-5-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00597
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00598
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(順-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00599
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00600
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-嗎啉基乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00601
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00602
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-苯乙基-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00603
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00604
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00605
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00606
-2(1H)-酮；4-(環己基甲基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00607
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00608
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00609
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00610
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((順-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00611
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00612
-2(1H)-酮；(R)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00613
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00614
-2(1H)-酮；(S)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00615
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00616
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-苯基-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00617
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00618
-2(1H)-酮；(S)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00619
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00620
-2(1H)-酮；9-[6-(1-羥基-異丙基)-3-吡啶基]-6,11,4a-三氫嗎啉并[4,3-e]吡
Figure TWI615143BD00621
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00622
-5-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00623
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00624
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00625
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00626
-2(1H)-酮；6-(2-胺基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00627
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00628
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00629
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00630
-2(1H)-酮；9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氫嗎啉并[4,3-e]吡
Figure TWI615143BD00631
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00632
-5-酮；6-(4-甲基-2-(甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00633
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00634
-2(1H)-酮；8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-5,10,3a-三氫吡
Figure TWI615143BD00635
并[2,3-b]吡咯啶并[1,2-e]吡
Figure TWI615143BD00636
-4-酮；6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-乙基-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00637
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00638
-2(1H)-酮；6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00639
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00640
-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00641
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00642
-2(1H)-酮；6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00643
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00644
-2(1H)-酮；6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00645
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00646
-2(1H)-酮；6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基) 乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00647
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00648
-2(1H)-酮；6-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00649
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00650
-2(1H)-酮；6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00651
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00652
-2(1H)-酮；及6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00653
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00654
-2(1H)-酮，及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(IV)之化合物：
Figure TWI615143BD00655
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：R1為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜環基烷基；R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、經取代或未經取代之芳烷基或經取代或未經取代之環烷基烷基；R3為H或經取代或未經取代之C1-8烷基， 其中在某些實施例中，TOR激酶抑制劑不包括如下繪示之7-(4-羥苯基)-1-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00656
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00657
-2(1H)-酮：
Figure TWI615143BD00658
在式(IV)化合物之一些實施例中，R1為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。舉例而言，R1為苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、或吡唑基，其各自視情況經取代。在一些實施例中，R1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：經取代或未經取代之C1-8烷基(例如甲基)、經取代或未經取代之雜環基(例如經取代或未經取代之三唑基或吡唑基)、胺基羰基、鹵素(例如氟)、氰基、羥烷基及羥基。在其他實施例中，R1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之吡啶基：經取代或未經取代之C1-8烷基(例如甲基)、經取代或未經取代之雜環基(例如經取代或未經取代之三唑基)、鹵素、胺基羰基、氰基、羥烷基(例如羥丙基)、-OR及-NR2，其中R各自獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基。在一些實施例中，R1為1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，其視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：經取代或未經取代之C1-8烷基及-NR2，其中R獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基。
在一些實施例中，R1為
Figure TWI615143BD00659
 其中R在各次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基(例如甲基)；R'在各次出現時獨立地為經取代或未經取代之C1-4烷基(例如甲基)、鹵素(例如氟)、氰基、-OR或-NR2；m為0至3；且n為0至3。熟習此項技術者應理解，取代基R'中之任一者可連接至稠環系統中任何環之任何適合原子。
在式(IV)化合物之一些實施例中，R1為
Figure TWI615143BD00660
 其中R在各次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基；R'在各次出現時獨立地為經取代或未經取代之C1-4烷基、鹵素、氰基、-OR或-NR2；m為0至3；且n為0至3。
在式(IV)化合物之一些實施例中，R2為H、經取代或未經取代之 C1-8烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之C1-4烷基-雜環基、經取代或未經取代之C1-4烷基-芳基或經取代或未經取代之C1-4烷基-環烷基。舉例而言，R2為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、(C1-4烷基)-苯基、(C1-4烷基)-環丙基、(C1-4烷基)-環丁基、(C1-4烷基)-環戊基、(C1-4烷基)-環己基、(C1-4烷基)-吡咯啶基、(C1-4烷基)-哌啶基、(C1-4烷基)-哌
Figure TWI615143BD00661
基、(C1-4烷基)-嗎啉基、(C1-4烷基)-四氫呋喃基或(C1-4烷基)-四氫哌喃基，其各自視情況經取代。
在其他實施例中，R2為H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)、
Figure TWI615143BD00662
 其中R在各次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基(例如甲基)；R'在各次出現時獨立地為H、-OR、氰基或經取代或未經取代之C1-4烷基(例如甲基)；且p為0至3。
在式(IV)化合物之其他實施例中，R2為H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)、
Figure TWI615143BD00663
 其中R在各次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-2烷基；R'在各次出現時獨立地為H、-OR、氰基或經取代或未經取代之C1-2烷基；且p為0至1。
在式(IV)化合物之其他實施例中，R3為H。
在本文所述之一些此類實施例中，R1為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。舉例而言，R1為苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、或吡唑基，其各自視情況經取代。在一些實施例中，R1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之雜環基、胺基羰基、鹵素、氰基、羥烷基及羥基。在其他實施例中，R1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之吡啶基：C1-8烷基、經取代或未經取代之雜環基、鹵素、胺基羰基、氰基、羥烷基、-OR及-NR2，其中R各自獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基。在其他實施例中，R1為1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，其視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：經取代或未經取代之C1-8烷基及-NR2，其中R獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基。
在某些實施例中，式(IV)化合物具有本文中所述之R1基團及本文中所述之R2基團。
在式(IV)化合物之一些實施例中，該化合物在10 μM濃度下以至少約50%抑制mTOR、DNA-PK、PI3K或其組合。式(IV)化合物可在任何適合之分析系統中展示為上述激酶之抑制劑。
式(IV)之代表性TOR激酶抑制劑包括表D之化合物。
表D. 7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00664
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00665
-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(順-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00666
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00667
-2(1H)-酮；7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00668
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00669
-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((順-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00670
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00671
-2(1H)-酮；1-乙基-7-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00672
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00673
-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((順-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00674
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00675
-2(1H)-酮；7-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00676
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00677
-2(1H)-酮；7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00678
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00679
-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00680
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00681
-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((反-4-羥基環己基)甲基)- 3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00682
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00683
-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(順-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00684
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00685
-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(順-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00686
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00687
-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00688
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00689
-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00690
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00691
-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-乙基-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00692
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00693
-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((順-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00694
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00695
-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00696
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00697
-2(1H)-酮；7-(1H-吲哚-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00698
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00699
-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((反-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00700
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00701
-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((順-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00702
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00703
-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00704
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00705
-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00706
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00707
-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-異丙基-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00708
并 [2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00709
-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00710
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00711
-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(反-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00712
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00713
-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00714
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00715
-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-異丙基-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00716
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00717
-2(1H)-酮；1-乙基-7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00718
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00719
-2(1H)-酮；7-(2-羥基吡啶-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00720
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00721
-2(1H)-酮；1-異丙基-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00722
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00723
-2(1H)-酮；5-(8-異丙基-7-側氧基-5,6,7,8-四氫吡
Figure TWI615143BD00724
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00725
-2-基)-4-甲基吡啶醯胺；7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00726
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00727
-2(1H)-酮；7-(2-胺基嘧啶-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00728
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00729
-2(1H)-酮；7-(2-胺基吡啶-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00730
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00731
-2(1H)-酮；7-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00732
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00733
-2(1H)-酮；7-(6-羥基吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00734
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00735
-2(1H)-酮；7-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00736
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00737
-2(1H)-酮；7-(吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00738
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00739
-2(1H)-酮；7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00740
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00741
-2(1H)-酮；7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00742
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00743
-2(1H)-酮；7-(嘧啶-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00744
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00745
-2(1H)-酮；7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00746
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00747
-2(1H)-酮；1-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00748
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00749
-2(1H)-酮；1-乙基-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00750
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00751
-2(1H)-酮；1-乙基-7-(1H-吲唑-4-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00752
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00753
-2(1H)-酮；7-(吡啶-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00754
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00755
-2(1H)-酮；7-(6-胺基吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00756
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00757
-2(1H)-酮；1-甲基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00758
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00759
-2(1H)-酮；2-(2-羥基丙-2-基)-5-(8-(反-4-甲氧基環己基)-7-側氧基-5,6,7,8-四氫吡
Figure TWI615143BD00760
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00761
-2-基)吡啶1-氧化物； 4-甲基-5-(7-側氧基-8-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡
Figure TWI615143BD00762
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00763
-2-基)吡啶醯胺；5-(8-((順-4-甲氧基環己基)甲基)-7-側氧基-5,6,7,8-四氫吡
Figure TWI615143BD00764
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00765
-2-基)-4-甲基吡啶醯胺；7-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00766
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00767
-2(1H)-酮；1-(反-4-甲氧基環己基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00768
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00769
-2(1H)-酮；3-((7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00770
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00771
-1(2H)-基)甲基)苯甲腈；1-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00772
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00773
-2(1H)-酮；3-(7-側氧基-8-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡
Figure TWI615143BD00774
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00775
-2-基)苯甲醯胺；5-(8-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-7-側氧基-5,6,7,8-四氫吡
Figure TWI615143BD00776
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00777
-2-基)-4-甲基吡啶醯胺；3-((7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00778
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00779
-1(2H)-基)甲基)苯甲腈；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3R)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00780
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00781
-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00782
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00783
-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3S)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00784
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00785
-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00786
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00787
-2(1H)-酮； 7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00788
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00789
-2(1H)-酮；7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-嗎啉基乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00790
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00791
-2(1H)-酮；1-(反-4-羥基環己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00792
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00793
-2(1H)-酮；1-(順-4-羥基環己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00794
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00795
-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-嗎啉基乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00796
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00797
-2(1H)-酮；1-異丙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00798
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00799
-2(1H)-酮；7-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00800
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00801
-2(1H)-酮；1-((順-4-甲氧基環己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00802
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00803
-2(1H)-酮；1-(反-4-羥基環己基)-7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00804
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00805
-2(1H)-酮；1-(順-4-羥基環己基)-7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00806
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00807
-2(1H)-酮；4-(7-側氧基-8-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡
Figure TWI615143BD00808
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00809
-2-基)苯甲醯胺；7-(1H-吲唑-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00810
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00811
-2(1H)-酮；7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00812
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00813
-2(1H)-酮； 7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00814
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00815
-2(1H)-酮；1-((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00816
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00817
-2(1H)-酮；1-((1R,3R)-3-甲氧基環戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00818
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00819
-2(1H)-酮；1-((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00820
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00821
-2(1H)-酮；1-((1S,3S)-3-甲氧基環戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00822
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00823
-2(1H)-酮；7-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00824
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00825
-2(1H)-酮；1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00826
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00827
-2(1H)-酮；7-(1H-吲哚-6-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00828
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00829
-2(1H)-酮；7-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00830
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00831
-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00832
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00833
-2(1H)-酮；1-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00834
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00835
-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((順-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00836
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00837
-2(1H)-酮；1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-2-(甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00838
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00839
-2(1H)-酮； 7-(7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00840
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00841
-2(1H)-酮；7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00842
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00843
-2(1H)-酮；1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00844
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00845
-2(1H)-酮；1-苯甲基-7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00846
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00847
-2(1H)-酮；7-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00848
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00849
-2(1H)-酮；7-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00850
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00851
-2(1H)-酮；7-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00852
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00853
-2(1H)-酮；1-(反-4-甲氧基環己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00854
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00855
-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00856
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00857
-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00858
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00859
-2(1H)-酮；7-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00860
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00861
-2(1H)-酮；1-(2-甲氧基乙基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00862
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00863
-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00864
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00865
-2(1H)-酮； 1-(環戊基甲基)-7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00866
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00867
-2(1H)-酮；7-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00868
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00869
-2(1H)-酮；(S)-7-(6-(1-羥乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00870
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00871
-2(1H)-酮；(R)-7-(6-(1-羥乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00872
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00873
-2(1H)-酮；7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00874
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00875
-2(1H)-酮；7-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00876
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00877
-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00878
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00879
-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00880
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00881
-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00882
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00883
-2(1H)-酮；7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00884
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00885
-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00886
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00887
-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00888
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00889
-2(1H)-酮；7-(4-甲基-2-(甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00890
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00891
-2(1H)-酮； 7-(2-胺基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00892
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00893
-2(1H)-酮；7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00894
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00895
-2(1H)-酮；(R)-7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00896
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00897
-2(1H)-酮；(S)-7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00898
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00899
-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00900
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00901
-2(1H)-酮；7-(2-胺基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00902
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00903
-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00904
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00905
-2(1H)-酮；7-(2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00906
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00907
-2(1H)-酮；7-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00908
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00909
-2(1H)-酮；1-(1-羥基丙-2-基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00910
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00911
-2(1H)-酮；及1-(2-羥乙基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00912
并[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00913
-2(1H)-酮，及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥。
製造TOR激酶抑制劑之方法
TOR激酶抑制劑可經由熟知的標準合成方法獲得，參見例如 March,J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms,and Structure，第4版，1992。因此，適用於製備式(III)化合物及中間物之起始物質可購得或可使用已知合成方法及試劑由市售物質製備。
製備式(I)化合物之特定方法揭示於2011年7月19日頒佈之美國專利第7,981,893號中，其以全文引用之方式併入本文中。製備式(II)化合物之特定方法揭示於2011年6月28日頒佈之美國專利第7,968,556號中，其以全文引用之方式併入本文中。製備式(III)及式(IV)化合物之特定方法揭示於2012年2月7頒佈之美國專利第8,110,578號及2010年10月25日申請之美國公開案第2011/0137028號中，該等專利以全文引用之方式併入本文中。
使用方法
本文提供治療或預防晚期非小細胞肺癌之方法，該等方法包含向患有晚期非小細胞肺癌之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及有效量之埃羅替尼或胞苷類似物。在某些實施例中，胞苷類似物為口服氮雜胞苷。在某些實施例中，晚期非小細胞肺癌為非小細胞肺癌、IIIB期非小細胞肺癌或IV期非小細胞肺癌。在某些實施例中，至少一線標準療法對患者無效。在一個實施例中，標準療法為化學療法或用EGFR抑制劑(例如埃羅替尼)治療。在一個實施例中，晚期非小細胞肺癌具EGFR抑制劑耐藥性，例如埃羅替尼耐藥性。在一個此類實施例中，晚期非小細胞肺癌特徵在於EGFR抑制劑耐藥性突變，例如T790M EGFR突變。在另一實施例中，晚期非小細胞肺癌具有EGFR活化突變，例如L858R EGFR突變。在一些實施例中，該等方法進一步包含篩檢患者之非小細胞肺癌之EGFR抑制劑耐藥性突變，例如埃羅替尼耐藥性突變。在其他實施例中，該等方法進一步包含篩檢患者之非小細胞肺癌之EGFR活化突變。
亦提供預測TOR激酶抑制劑與埃羅替尼或胞苷類似物組合治療患 有晚期非小細胞肺癌之患者之治療功效的方法，該等方法包含獲得患者之癌之生物樣品，及針對EGFR突變之存在篩檢該患者之癌，其中由突變之存在預測TOR激酶抑制劑與埃羅替尼或胞苷類似物組合治療之治療功效。在一個此類實施例中，突變為活化突變。在另一實施例中，突變產生EGFR抑制劑耐藥性。如此項技術中所熟知，可藉由例如EGFR基因測序法篩檢EGFR突變。
在某些實施例中，本文提供一種達到完全反應、部分反應或穩定疾病之實體腫瘤之反應評估標準(例如RECIST 1.1)之方法，該等方法包含向患有晚期非小細胞肺癌之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑與有效量之埃羅替尼或胞苷類似物組合。在某些實施例中，胞苷類似物為口服氮雜胞苷。
在某些實施例中，本文提供增加患有晚期非小細胞肺癌之患者之無腫瘤進展生存期的方法，該等方法包含向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑與有效量之埃羅替尼或胞苷類似物組合。在某些實施例中，胞苷類似物為口服氮雜胞苷。
在一個實施例中，本文提供預防或延遲患者之進行性疾病之實體腫瘤之反應評估標準(例如RECIST 1.1)的方法，該等方法包含向患有晚期非小細胞肺癌之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑與有效量之埃羅替尼或胞苷類似物組合。在某些實施例中，胞苷類似物為口服氮雜胞苷。在一個實施例中，進行性疾病之預防或延遲之特徵在於或達成標靶病變總尺寸與治療前相比之變化在例如-30%與+20%之間。在另一實施例中，與治療前相比，標靶病變之尺寸變化為總尺寸減小超過30%，例如標靶病變尺寸減小超過50%。在另一實施例中，預防係藉由非標靶病變之尺寸與治療前相比減小或進展延遲來表徵或實現。在一個實施例中，預防係藉由標靶病變數目與治療前相比減少來實現或表徵。在另一實施例中，預防係藉由非標靶病變數目或品質與治療 前相比降低來實現或表徵。在一個實施例中，預防係藉由標靶病變與治療前相比不存在或消失來實現或表徵。在另一實施例中，預防係藉由非標靶病變與治療前相比不存在或消失來實現或表徵。在另一實施例中，預防係藉由與治療前相比預防新病變來實現或表徵。在另一實施例中，預防係藉由與治療前相比預防疾病進展之臨床體征或症狀(諸如癌相關之惡病質或疼痛增加)來實現或表徵。
在某些實施例中，本文提供與治療前相比減小患者之標靶病變尺寸之方法，該等方法包含向患有晚期非小細胞肺癌之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑與有效量之埃羅替尼或胞苷類似物組合。在某些實施例中，胞苷類似物為口服氮雜胞苷。
在某些實施例中，本文提供與治療前相比減小患者之非標靶病變尺寸之方法，該等方法包含向患有晚期非小細胞肺癌之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑與有效量之埃羅替尼或胞苷類似物組合。在某些實施例中，胞苷類似物為口服氮雜胞苷。
在某些實施例中，本文提供與治療前相比實現患者之標靶病變數目減少之方法，該等方法包含向患有晚期非小細胞肺癌之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑與有效量之埃羅替尼或胞苷類似物組合。在某些實施例中，胞苷類似物為口服氮雜胞苷。
在某些實施例中，本文提供與治療前相比實現患者之非標靶病變數目減少之方法，該等方法包含向患有晚期非小細胞肺癌之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑與有效量之埃羅替尼或胞苷類似物組合。在某些實施例中，胞苷類似物為口服氮雜胞苷。
在某些實施例中，本文提供實現患者之所有標靶病變不存在之方法，該等方法包含向患有晚期非小細胞肺癌之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑與有效量之埃羅替尼或胞苷類似物組合。在某些實施例中，胞苷類似物為口服氮雜胞苷。
在某些實施例中，本文提供實現患者之所有非標靶病變不存在之方法，該等方法包含向患有晚期非小細胞肺癌之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑與有效量之埃羅替尼或胞苷類似物組合。在某些實施例中，胞苷類似物為口服氮雜胞苷。
在某些實施例中，本文提供治療非小細胞肺癌之方法，該等方法包含向患有晚期非小細胞肺癌之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑與有效量之埃羅替尼或胞苷類似物組合，其中該治療引起完全反應、部分反應或穩定疾病，如依據實體腫瘤之反應評估標準(例如RECIST 1.1)所確定。
在某些實施例中，本文提供治療非小細胞肺癌之方法，該等方法包含向患有晚期非小細胞肺癌之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑與有效量之埃羅替尼或胞苷類似物組合，其中與治療前相比，治療引起標靶病變尺寸減小、非標靶病變尺寸減小及/或新標靶及/或非標靶病變不存在。
在某些實施例中，本文提供治療非小細胞肺癌之方法，該等方法包含向患有晚期非小細胞肺癌之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑與有效量之埃羅替尼或胞苷類似物組合，其中該治療可預防或延遲臨床進展，諸如癌相關之惡病質或疼痛增加。
在一些實施例中，本文提供治療非小細胞肺癌之方法，該等方法包含向患有晚期非小細胞肺癌之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑與有效量之埃羅替尼或胞苷類似物組合，其中該治療尤其引起以下一或多者：疾病進展之抑制、腫瘤生長之抑制、原發腫瘤之減少、腫瘤相關症狀之緩解、腫瘤分泌之因子(包括腫瘤分泌之激素，諸如促進類癌症候群之激素)之抑制、原發或繼發腫瘤之出現延遲、原發或繼發腫瘤之發展減緩、原發或繼發腫瘤之出現減少、疾病之繼發效應之嚴重度減緩或降低、腫瘤生長停滯及腫瘤消退、進展時間(TTP)延 長、無進展生存期(PFS)延長及/或總生存期(OS)延長。
在一些實施例中，TOR激酶抑制劑為如本文所述之化合物。在一個實施例中，TOR激酶抑制劑為化合物1(本文中闡述之具有分子式C21H27N5O3之TOR激酶抑制劑)。在一個實施例中，化合物1為7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡
Figure TWI615143BD00914
并-[2,3-b]吡
Figure TWI615143BD00915
-2(1H)-酮。
與埃羅替尼或胞苷類似物組合投與之TOR激酶抑制劑可進一步與放射療法或手術組合。在某些實施例中，TOR激酶抑制劑與埃羅替尼或胞苷類似物組合投與正經受放射療法、先前已經受放射療法或將經受放射療法之患者。在某些實施例中，TOR激酶抑制劑與埃羅替尼或胞苷類似物組合投與已經受手術(諸如腫瘤移除手術)之患者。在某些實施例中，胞苷類似物為口服氮雜胞苷。
本文進一步提供治療先前已針對晚期非小細胞肺癌治療之患者以及先前未經治療之患者的方法。本文進一步提供治療已經受手術以試圖治療晚期非小細胞肺癌之患者以及未曾經受手術之患者的方法。由於患有晚期非小細胞肺癌之患者具有異質性臨床表現及不同臨床結果，故給與患者之治療可視他/她預後而變化。熟練臨床醫師將能夠在無過度實驗之情況下容易確定可有效用於治療患有晚期非小細胞肺癌之個別患者的特定第二藥劑、手術類型及基於無藥物之標準療法之類型。
在某些實施例中，TOR激酶抑制劑與胞苷類似物或埃羅替尼組合週期性投與患者。週期性療法包括投與活性劑一段時間，隨後停藥一段時期，且重複此依序投藥。週期性療法可減少耐藥性之發展，避免或減少副作用及/或改進治療功效。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑與胞苷類似物或埃羅替尼組合以每天單一或分次劑量投與約3天、約5天、約1週、約2週、約3週、 約4週(例如28天)、約5週、約6週、約7週、約8週、約10週、約15週或約20週，隨後為約1天至約10週之停藥期。在一個實施例中，本文提供之方法涵蓋約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約8週、約10週、約15週或約20週之週期性治療。在一些實施例中，TOR激酶抑制劑與胞苷類似物或埃羅替尼組合以單一或分次劑量投與約3天、約5天、約1週、約2週、約3週、約4週(例如28天)、約5週或約6週，且停藥期為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、29或30天。在一些實施例中，停藥期為1天。在一些實施例中，停藥期為3天。在一些實施例中，停藥期為7天。在一些實施例中，停藥期為14天。在一些實施例中，停藥期為28天。給藥週期之頻率、次數及長度可增加或減少。
在一個實施例中，本文提供之方法包含：i)向個體投與第一日劑量之TOR激酶抑制劑與胞苷類似物或埃羅替尼組合；ii)視情況停藥至少一天之時間，其中不向個體投與胞苷類似物或埃羅替尼；iii)向個體投與第二劑量之TOR激酶抑制劑與胞苷類似物或埃羅替尼組合；及iv)重複步驟ii)至iii)複數次。
在一個實施例中，本文提供之方法包含在第1天向個體投與胞苷類似物或埃羅替尼之劑量，隨後在第2天及隨後數天投與個體TOR激酶抑制劑與胞苷類似物或埃羅替尼組合。
在某些實施例中，TOR激酶抑制劑與胞苷類似物或埃羅替尼組合係在約1週與約52週之間連續投與。在某些實施例中，TOR激酶抑制劑與胞苷類似物或埃羅替尼組合係連續投與約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月。在某些實施例中，TOR激酶抑制劑與胞苷類似物或埃羅替尼組合係連續投與約7天、約14天、約21天、約28天、約35天、約42天、約84天或約112天。
在某些實施例中，當TOR激酶抑制劑與胞苷類似物組合投與時， TOR激酶抑制劑連續投與28天，而胞苷類似物連續投與21天，隨後7天不投與胞苷類似物。在一個實施例中，在28天週期中，第1天單獨投與胞苷類似物，第2天至第21天組合投與胞苷類似物及TOR激酶抑制劑，且第22天至第28天單獨投與TOR激酶抑制劑。在一些此類實施例中，自第2週期開始，第1天投與胞苷類似物及TOR激酶抑制劑，胞苷類似物持續至第21天，而TOR激酶抑制劑持續至第28天。如上所述之28天週期可視需要持續更長時間，諸如持續1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月或12個月以上。
在某些實施例中，當TOR激酶抑制劑與胞苷類似物組合投與時，在28天週期中，第1天至第7天單獨投與胞苷類似物，且第8天至第28天單獨投與TOR激酶抑制劑。該等28天週期可視需要持續更長時間，諸如持續1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月或12個月以上。
在某些實施例中，當TOR激酶抑制劑與胞苷類似物組合投與時，TOR激酶抑制劑以約5 mg至約50 mg(諸如約10 mg、約15 mg、約30 mg或約45 mg)之量投與，且胞苷類似物以約50 mg至約350 mg(諸如約100 mg、約200 mg或約300 mg)之量投與。在某些實施例中，約10 mg之TOR激酶抑制劑與約100 mg、約200 mg或約300 mg胞苷類似物組合投與。在某些實施例中，約15 mg之TOR激酶抑制劑與約100 mg、約200 mg或約300 mg胞苷類似物組合投與。在某些實施例中，約30 mg之TOR激酶抑制劑與約100 mg、約200 mg或約300 mg胞苷類似物組合投與。在某些實施例中，約45 mg之TOR激酶抑制劑與約100 mg、約200 mg或約300 mg胞苷類似物組合投與。
在某些實施例中，當TOR激酶抑制劑與胞苷類似物組合投與時，TOR激酶抑制劑：胞苷類似物比率為約1：1至約1：10。在某些實施例中，當TOR激酶抑制劑與胞苷類似物組合投與時，TOR激酶抑制劑： 胞苷類似物比率低於約1：1、低於約1：3或低於約1：10。在某些實施例中，當TOR激酶抑制劑與胞苷類似物組合投與時，TOR激酶抑制劑：胞苷類似物比率為約1：1、約1：3或約1：10。
在某些實施例中，當TOR激酶抑制劑與埃羅替尼組合投與時，TOR激酶抑制劑以約5 mg至約50 mg(諸如約10 mg、約15 mg、約30 mg或約45 mg)之量投與，且埃羅替尼以約50 mg至約200 mg(諸如約75 mg、約100 mg或約150 mg)之量投與。在某些實施例中，約10 mg之TOR激酶抑制劑與約75 mg、約100 mg或約150 mg埃羅替尼組合投與。在某些實施例中，約15 mg之TOR激酶抑制劑與約75 mg、約100 mg或約150 mg埃羅替尼組合投與。在某些實施例中，約30 mg之TOR激酶抑制劑與約75 mg、約100 mg或約150 mg埃羅替尼組合投與。在某些實施例中，約45 mg之TOR激酶抑制劑與約75 mg、約100 mg或約150 mg埃羅替尼組合投與。
在某些實施例中，當TOR激酶抑制劑與埃羅替尼組合投與時，TOR激酶抑制劑：埃羅替尼比率為約1：1至約1：30。在某些實施例中，當TOR激酶抑制劑與埃羅替尼組合投與時，TOR激酶抑制劑：埃羅替尼比率低於約1：1、低於約1：10或低於約1：30。在某些實施例中，當TOR激酶抑制劑與埃羅替尼組合投與時，TOR激酶抑制劑：埃羅替尼比率為約1：1、約1：10或約1：30。
在一些實施例中，當TOR激酶抑制劑與埃羅替尼組合投與時，TOR激酶抑制劑及埃羅替尼在空腹時服用，例如攝食前至少1小時及攝食後2小時。
醫藥組合物及投藥途徑
本文提供包含有效量之TOR激酶抑制劑及有效量之埃羅替尼或胞苷類似物的組合物、及包含有效量之TOR激酶抑制劑及埃羅替尼或胞苷類似物及醫藥學上可接受之載劑或媒劑的組合物。在某些實施例 中，胞苷類似物為口服氮雜胞苷。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物適用於經口、非經腸、黏膜、經皮或局部投與。
組合物可以習知製劑形式經口或非經腸投與患者，該製劑形式諸如為膠囊、微囊、錠劑、顆粒劑、散劑、糖衣錠、丸劑、栓劑、注射劑、懸浮液及糖漿。適合之調配物可藉由通常使用之方法使用習知有機或無機添加劑來製備，該等添加劑諸如為賦形劑(例如蔗糖、澱粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣或碳酸鈣)、黏合劑(例如纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚丙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、蔗糖或澱粉)、崩解劑(例如澱粉、羧甲基纖維素、羥丙基澱粉、經低取代之羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣或檸檬酸鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、輕質無水矽酸、滑石或月桂基硫酸鈉)、調味劑(例如檸檬酸、薄荷醇、甘胺酸或橙粉)、防腐劑(例如苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯)、穩定劑(例如檸檬酸、檸檬酸鈉或乙酸)、懸浮劑(例如甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或硬脂酸鋁)、分散劑(例如羥丙基甲基纖維素)、稀釋劑(例如水)及底蠟(例如可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。醫藥組合物中之TOR激酶抑制劑之有效量可在將發揮所需作用之水準下；例如對於經口及非經腸投與而言，單位劑量為每公斤患者體重約0.005毫克至每公斤患者體重約10毫克。
待投與患者之TOR激酶抑制劑之劑量及埃羅替尼或胞苷類似物之劑量可在很大範圍內變化，且可遵從保健醫師之判斷。TOR激酶抑制劑、埃羅替尼及胞苷類似物通常可以每公斤患者體重約0.005毫克至每公斤患者體重約10毫克之劑量每天投與患者1至4次，但上述劑量可視患者之年齡、體重及醫學病狀以及投藥類型而適當改變。在一個實施例中，劑量為每公斤患者體重約0.01毫克至每公斤患者體重約5毫 克、每公斤患者體重約0.05毫克至每公斤患者體重約1毫克、每公斤患者體重約0.1毫克至每公斤患者體重約0.75毫克或每公斤患者體重約0.25毫克至每公斤患者體重約0.5毫克。在一個實施例中，每天給與一次劑量。在任何給定情況下，TOR激酶抑制劑之投與量將視諸如活性成分之溶解度、所用調配物及投藥途徑之因素而定。
在另一實施例中，本文提供治療或預防晚期非小細胞肺癌之方法，該等方法包含向有需要之患者投與約0.375毫克/天至約750毫克/天、約0.75毫克/天至約375毫克/天、約3.75毫克/天至約75毫克/天、約7.5毫克/天至約55毫克/天或約18毫克/天至約37毫克/天之TOR激酶抑制劑與埃羅替尼或胞苷類似物組合。
在另一實施例中，本文提供治療或預防晚期非小細胞肺癌之方法，該等方法包含向有需要之患者投與約1毫克/天至約1200毫克/天、約10毫克/天至約1200毫克/天、約100毫克/天至約1200毫克/天、約400毫克/天至約1200毫克/天、約600毫克/天至約1200毫克/天、約400毫克/天至約800毫克/天或約600毫克/天至約800毫克/天之TOR激酶抑制劑與埃羅替尼或胞苷類似物組合。在一特定實施例中，本文所揭示之方法包含向有需要之患者投與10毫克/天、15毫克/天、30毫克/天、45毫克/天、100毫克/天、200毫克/天、300毫克/天、400毫克/天、600毫克/天或800毫克/天之TOR激酶抑制劑與埃羅替尼或胞苷類似物組合。在一個實施例中，本文所揭示之方法包含向有需要之患者投與10毫克/天、15毫克/天、30毫克/天或45毫克/天之TOR激酶抑制劑與埃羅替尼或胞苷類似物組合。
在某些實施例中，本文提供之方法包含單獨或與TOR激酶抑制劑組合投與約100 mg與約400 mg之間、約150 mg與約350 mg之間或約175 mg與約325 mg之間的胞苷類似物。在另一實施例中，本文提供之方法包含單獨或與TOR激酶抑制劑組合投與約100 mg、約200 mg或約 300 mg胞苷類似物。在一特定實施例中，胞苷類似物為口服氮雜胞苷。
在另一實施例中，本文提供之方法包含單獨或與TOR激酶抑制劑組合投與約1 mg與約200 mg之間、約10 mg與約175 mg之間或約25 mg與約150 mg之間的埃羅替尼。在另一實施例中，本文提供之方法包含單獨或與TOR激酶抑制劑組合投與約25 mg、約75 mg，約100 mg或約150 mg埃羅替尼。
在另一實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含約1 mg與約2000 mg之間、約1 mg與約200 mg之間、約35 mg與約1400 mg之間、約125 mg與約1000 mg之間、約250 mg與約1000 mg之間、約500 mg與約1000 mg之間、約1 mg至約30 mg、約1 mg至約25 mg或約2.5 mg至約20 mg之單獨或與埃羅替尼或胞苷類似物組合的TOR激酶抑制劑。在另一實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含1 mg、2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、35 mg、45 mg、50 mg、70 mg、100 mg、125 mg、140 mg、175 mg、200 mg、250 mg、280 mg、350 mg、500 mg、560 mg、700 mg、750 mg、1000 mg或1400 mg之單獨或與埃羅替尼或胞苷類似物組合的TOR激酶抑制劑。在另一實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含介於約2.5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約30 mg或約45 mg之間的單獨或與埃羅替尼或胞苷類似物組合的TOR激酶抑制劑。
在另一實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含約25 mg與約200 mg之間、約50 mg與約150 mg之間或約75 mg與約150 mg之間的單獨或與TOR激酶抑制劑組合之胞苷類似物。在另一實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含約100 mg之單獨或與TOR激酶抑制劑組合的胞苷類似物。
在另一實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含約1 mg與 約200 mg之間、約10 mg與約175 mg之間或約25 mg與約150 mg之間的單獨或與TOR激酶抑制劑組合之埃羅替尼。在另一實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含約25 mg、約100 mg或約150 mg之單獨或與TOR激酶抑制劑組合的埃羅替尼。
在一特定實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含約10 mg、約15 mg、約30 mg、約45 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg或約400 mg之與埃羅替尼或胞苷類似物組合的TOR激酶抑制劑。
在某些實施例中，本文提供TOR激酶抑制劑：胞苷類似物比率為約1：1至約1：10之單位劑量調配物。在某些實施例中，本文提供TOR激酶抑制劑：胞苷類似物比率低於約1：1、低於約1：3或低於約1：10之單位劑量調配物。在某些實施例中，本文提供TOR激酶抑制劑：胞苷類似物比率為約1：1、約1：3或約1：10之單位劑量調配物。
在某些實施例中，本文提供TOR激酶抑制劑：埃羅替尼比率為約1：1至約1：30之單位劑量調配物。在某些實施例中，本文提供TOR激酶抑制劑：埃羅替尼比率低於約1：1、低於約1：10或低於約1：30之單位劑量調配物。在某些實施例中，本文提供TOR激酶抑制劑：埃羅替尼比率為約1：1、約1：10或約1：30之單位劑量調配物。
TOR激酶抑制劑可與埃羅替尼或胞苷類似物組合投與，每天一次、兩次、三次、四次或四次以上。
在某些實施例中，本文提供之方法包含投與約5 mg至約100 mg、約5 mg至約50 mg、約10 mg至約50 mg或約15 mg至約45 mg之TOR激酶抑制劑與約50 mg至約200 mg、約75 mg至約175 mg或約100 mg至約150 mg埃羅替尼組合。在某些實施例中，本文提供之方法包含投與約10 mg、約15 mg、約30 mg或約45 mg之TOR激酶抑制劑與約75 mg、約100 mg或約150 mg埃羅替尼組合。
在某些實施例中，本文提供之方法包含投與約5 mg至約100 mg、約5 mg至約50 mg、約10 mg至約50 mg或約15 mg至約45 mg之TOR激酶抑制劑與約50 mg至約350 mg、約75 mg至約350 mg、約100 mg至約350 mg、約150 mg至約350 mg、約175 mg至約325 mg或約200 mg至約300 mg胞苷類似物組合。在某些實施例中，本文提供之方法包含投與約10 mg、約15 mg、約30 mg或約45 mg之TOR激酶抑制劑與約100 mg、約200 mg或約300 mg胞苷類似物(諸如口服氮雜胞苷)組合。
在某些實施例中，本文提供之方法包含投與約10 mg、約15 mg、約30 mg或約45 mg之TOR激酶抑制劑與約75 mg、約100 mg或約150 mg埃羅替尼組合。
在某些實施例中，本文提供之方法包含投與約10 mg、約15 mg、約30 mg或約45 mg之TOR激酶抑制劑與約100 mg、約200 mg或約300 mg胞苷類似物組合。
出於方便之原因，TOR激酶抑制劑可與埃羅替尼或胞苷類似物組合經口投與。在一個實施例中，當經口投與時，TOR激酶抑制劑與埃羅替尼或胞苷類似物組合隨食物及水一起投與。在另一實施例中，TOR激酶抑制劑與埃羅替尼或胞苷類似物組合係分散於水或果汁(例如蘋果汁或橙汁)中且作為懸浮液經口投與。在另一實施例中，當經口投與時，TOR激酶抑制劑與埃羅替尼或胞苷類似物組合係在禁食狀態下投與。
TOR激酶抑制劑亦可與胞苷類似物組合靜脈內(諸如靜脈內輸注)或皮下(諸如皮下注射)投與。投與模式由保健醫師判斷，且可部分地視醫學病狀之部位而定。
在一個實施例中，本文提供膠囊，其含有TOR激酶抑制劑與埃羅替尼或胞苷類似物組合而無其他載劑、賦形劑或媒劑。
在另一實施例中，本文提供組合物，其包含有效量之TOR激酶抑 制劑、有效量之埃羅替尼或胞苷類似物及醫藥學上可接受之載劑或媒劑，其中醫藥學上可接受之載劑或媒劑可包含賦形劑、稀釋劑或其混合物。在一個實施例中，組合物為醫藥組合物。
組合物可呈錠劑、咀嚼錠、膠囊、溶液、非經腸溶液、糖衣錠、栓劑及懸浮液形式及其類似形式。組合物經調配可在單位劑型中含有日劑量或日劑量之適宜部分，單位劑型可為單一錠劑或膠囊或適宜體積之液體。在一個實施例中，溶液由水溶性鹽(諸如鹽酸鹽)製備。所有組合物通常均根據藥物化學中之已知方法製備。膠囊可藉由將TOR激酶抑制劑與適合載劑或稀釋劑混合且在膠囊中裝填適量混合物來製備。常見載劑及稀釋劑包括(但不限於)惰性粉狀物質，諸如許多不同種類之澱粉；粉末狀纖維素，尤其為結晶纖維素及微晶纖維素；糖，諸如果糖、甘露糖醇及蔗糖；穀物粉；及類似可食用粉末。
錠劑可藉由直接壓縮、濕式造粒或乾式造粒來製備。其調配物通常併有稀釋劑、黏合劑、潤滑劑及崩解劑以及該化合物。典型稀釋劑包括例如各種類型之澱粉、乳糖、甘露糖醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無機鹽(諸如氯化鈉)及粉末狀糖。粉末狀纖維素衍生物亦適用。在一個實施例中，該醫藥組合物不含乳糖。典型錠劑黏合劑為諸如以下之物質：澱粉、明膠及糖，諸如乳糖、果糖、葡萄糖及其類似物。天然膠及合成膠亦適宜，包括阿拉伯膠、褐藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶及其類似物。聚乙二醇、乙基纖維素及蠟亦可充當黏合劑。包含化合物1之說明性錠劑配方闡述於表7及表8中。
錠劑配方中可能需要潤滑劑來防止錠劑及衝頭黏在模中。潤滑劑可選自滑順固體，諸如滑石、硬脂酸鎂及硬脂酸鈣、硬脂酸及氫化植物油。錠劑崩解劑為在潤濕時膨脹以使錠劑破碎且釋放化合物之物質。崩解劑包括澱粉、黏土、纖維素、褐藻膠及樹膠。更特定言之，可使用例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、木 纖維素、粉末狀天然海綿、陽離子交換樹脂、褐藻酸、瓜爾膠(guar gum)、柑橘渣(citrus pulp)及羧甲基纖維素以及月桂基硫酸鈉。錠劑可包覆有作為調味劑及密封劑之糖，或包覆有成膜保護劑以改變錠劑之溶解性質。組合物亦可例如藉由在調配中使用諸如甘露糖醇之物質而調配為咀嚼錠。
當需要將TOR激酶抑制劑與埃羅替尼或胞苷類似物組合以栓劑形式投與時，可使用典型基質。可可脂為傳統栓劑基質，其可藉由添加蠟以稍微升高其熔點而加以改質。廣泛使用特別包含各種分子量之聚乙二醇的水可混溶性栓劑基質。
TOR激酶抑制劑與埃羅替尼或胞苷類似物組合之作用可藉由適當調配來延遲或延長。舉例而言，可製備TOR激酶抑制劑與埃羅替尼或胞苷類似物組合之緩慢可溶丸粒且併入錠劑或膠囊，或作為緩慢釋放的可植入裝置。該技術亦包括製造若干不同溶解速率之丸粒且用該等丸粒之混合物填充膠囊。錠劑或膠囊可包覆有膜，該膜可耐溶解一段可預測時間。即使非經腸製劑亦可藉由將TOR激酶抑制劑與埃羅替尼或胞苷類似物組合溶解或懸浮於允許其在血清中緩慢分散之油性或乳化媒劑中來製成長效的。
在某些實施例中，TOR激酶抑制劑以2011年12月2日申請之美國臨時申請案第61/566,109號中闡述之調配物形式投與，該申請案全文併入本文中(尤其參見第22頁之第[0067]段至第38頁之第[00162]段及第55頁之第[00216]段至第68頁的第[00226]段)。
實例 生物化學分析
mTOR HTR-FRET分析。以下為可用於測定測試化合物之TOR激酶抑制活性之分析之一實例。將TOR激酶抑制劑溶解於DMSO中且製備為10 mM儲備液，且適當稀釋以用於實驗。如下製備試劑：
「簡易TOR緩衝液」(用於稀釋高甘油TOR部分)：10 mM Tris(pH 7.4)、100 mM NaCl、0.1% Tween-20、1 mM DTT。在此緩衝液中將Invitrogen mTOR(cat#PV4753)稀釋至0.200 μg/mL之分析濃度。
ATP/受質溶液：0.075 mM ATP、12.5 mM MnCl2、50 mM Hepes(pH 7.4)、50 mM β-GOP、250 nM微囊藻素LR、0.25 mM EDTA、5 mM DTT及3.5 μg/mL GST-p70S6。
偵測試劑溶液：50 mM HEPES(pH 7.4)、0.01% Triton X-100、0.01% BSA、0.1 mM EDTA、12.7 μg/mL Cy5-αGST Amersham(Cat#PA92002V)、9 ng/mL α-磷酸化p70S6(Thr389)(Cell Signaling,小鼠單株#9206L)、627 ng/mL α-小鼠Lance Eu(Perkin Elmer Cat#AD0077)。
向20 μL簡易mTor緩衝液中添加0.5 μL於DMSO中之測試化合物。為了起始反應，向20 μL簡易TOR緩衝溶液(對照)及以上製備之化合物溶液中添加5 μL ATP/受質溶液。60分鐘後，藉由添加5 μL 60 mM EDTA溶液來停止分析；隨後添加10 μL偵測試劑溶液，且使混合物靜置至少2小時，隨後在設置為偵測LANCE EuTR-FRET(在320 nm下激發且在495 nm/520 nm下發射)之Perkin-Elmer Envision微盤讀取器上讀數。
在mTor HTR-FRET分析中測試TOR激酶抑制劑，且發現其中具有活性，其中某些化合物在分析中具有低於10 μM之IC50，一些化合物具有0.005 nM與250 nM之間的IC50，其他化合物具有250 nM與500 nM之間的IC50，其他化合物具有500 nM與1 μM之間的IC50，及其他化合物具有1 μM與10 μM之間的IC50。
基於細胞之分析
細胞株之細胞生存力分析。經由聲學分配器(EDC Biosystems)向經TC處理之384孔透明平底黑色聚苯乙烯盤(Cat#3712,Corning,MA) 中添加化合物1及第二藥劑(氮雜胞苷或埃羅替尼)。化合物1及第二藥劑均在盤上以3種不同化合物比率3倍連續稀釋，一式三份，獲得10種濃度。亦單獨添加兩種化合物以測定其作為單一藥劑之影響。DMSO(無化合物)用作對照以獲得100%生存力及背景(無細胞)。最終分析DMSO濃度為0.2%(v/v)。測試三種不同組合的添加順序。在第一種情況下，將化合物1及第二藥劑同時(Sim)添加至空盤中。隨後，細胞以最佳化密度直接添加在化合物上，從而確保在培養三天之後，細胞生長處於分析之線性偵測範圍內。在第二種情況下，將化合物1添加至空盤中，隨後立即添加細胞。培養24小時後，接著向前述盤中添加第.二藥劑，且允許再培育48小時(SeqM1)。因此，化合物1及第二藥劑之處理時間分別為72小時及48小時。在第三種情況下，將第二藥劑添加至空盤中，隨後立即添加細胞。培養24小時後，接著向前述盤中添加化合物1，且允許再培育48小時(SeqM2)。因此，化合物1及第二藥劑之處理時間分別為48小時及72小時。總共培育72小時後，使用製造商之標準操作程序使用Promega's CellTiter-Glo發光細胞生存力分析(Cat#G7573,Promega,WI)測定細胞生存力。將減去背景之發光計數換算成相對於經DMSO處理之對照細胞的細胞生存力百分比。
使用4參數邏輯斯模型(Logistic Model)/S型劑量反應模型[y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))]，藉由擬合各濃度下之對照數據百分比，使用XLFit4(IDBS,UK)產生劑量反應曲線。為了評估兩種藥劑對細胞株之組合作用，藉由將其組合反應相對於兩種藥劑單獨之理論累加反應比較來分析數據。兩種藥劑(A及B)之預期累加效應可使用分數乘積法(Webb 1961,Enzyme and Metabolic Inhibitors,New York：Academic Press)：(fu)A,B=(fu)A×(fu)B(其中fu=不受處理影響之分數)計算。當所觀察之組合中未受影響之分數低於(fu)A,B時，確定組合之協同作用，而當所觀察之組合中未受影響之分數=(fu)A,B時， 確定累加效應。
或者，基於周-塔拉利(Chou-Talalay)數學模型計算組合指數(CI)係用於評估兩種藥劑之組合作用。計算各單一藥劑以及組合藥劑之IC50值(其為實現50%抑制之有效劑量)，且將該等IC50值用於計算其相應CI值。如下表1中所示，CI值指示協同作用(Chou及Talalay,1983,Trends Pharmacol.Sci.(4)450-454)。
Figure TWI615143BD00916
結果(CI值)闡述於表2至表4及圖1至圖4中。觀察到化合物1+氮雜胞苷及化合物1+埃羅替尼之多種組合之協同作用。
Figure TWI615143BD00917
Figure TWI615143BD00918
Figure TWI615143BD00919
如表格及圖式中可見，5-氮雜胞苷及埃羅替尼與化合物1在試管內均對多種NSCLC株展示協同作用。添加順序影響化合物1及5-氮雜胞苷組合之組合作用。在添加5-氮雜胞苷，隨後用化合物1處理時，觀察到最佳組合作用。對於化合物1及埃羅替尼組合而言，兩種藥劑之比率而非添加順序影響CI值。化合物1：埃羅替尼之最佳莫耳比為1：30。
活體內分析
DM179-非小細胞肺癌原發腫瘤移植物。DM179為來源於自NSCLC患者獲得之腫瘤組織之原發腫瘤移植物模型。化合物1及第二 藥劑作為單一藥劑測試，且在模型中測試化合物1與第二藥劑(埃羅替尼或氮雜胞苷)組合。將DM179低繼代腫瘤片段皮下接種於裸小鼠之側腹區域中。在接種於動物中之後，使腫瘤生長至約200 mm3，隨後隨機分組。將帶有約200 mm3之DM179腫瘤之動物集中在一起，且隨機分成多個治療組。化合物1在含0.5% CMC及0.25% Tween 80之水中調配(作為懸浮液)。動物經口投與媒劑(CMC-Tween)或單獨或與第二藥劑組合之化合物1，例如每天一次(QD)持續達21天。用化合物1及第二藥劑同時或交錯治療。化合物1之劑量範圍可在1 mg/kg與10 mg/kg之間，且基於單一藥劑實驗結果或文獻報導確定第二藥劑或組合之劑量。經由靜脈內(IV)途徑投與陽性對照物太平洋紫杉醇(paclitaxel)(20 mg/kg，Q7D×4)。使用測徑規每週兩次量測腫瘤，且使用公式W2×L/2(W=寬度，L=長度)計算腫瘤體積。
BML-5-非小細胞肺癌原發腫瘤移植物。BML-5為來源於自NSCLC患者獲得之腫瘤組織之原發腫瘤移植物模型。化合物1及第二藥劑作為單一藥劑測試，且在模型中測試化合物1與第二藥劑(埃羅替尼或氮雜胞苷)組合。將BML-5低繼代腫瘤片段皮下接種於裸小鼠之側腹區域中。在接種於動物中之後，使腫瘤生長至約200 mm3，隨後隨機分組。將帶有約200 mm3之BML-5腫瘤之動物集中在一起，且隨機分成多個治療組。化合物1在含0.5% CMC及0.25% Tween 80之水中調配(作為懸浮液)。動物經口投與媒劑(CMC-Tween)、單獨或與第二藥劑組合之化合物1，例如每天一次(QD)持續達21天。用化合物1及第二藥劑同時或交錯治療。化合物1之劑量範圍可在1 mg/kg與10 mg/kg之間，且基於單一藥劑實驗結果或文獻報導確定第二藥劑或組合之劑量。經由靜脈內(IV)途徑投與陽性對照物多西他賽(Docetaxel)(20 mg/kg，Q7D×3)。使用測徑規每週兩次量測腫瘤，且使用公式W2×L/2計算腫瘤體積。
ST140-非小細胞肺癌原發腫瘤移植物。ST140為來源於自NSCLC患者獲得之腫瘤組織之原發腫瘤移植物模型。化合物1及第二藥劑作為單一藥劑測試，且在模型中測試化合物1與第二藥劑(埃羅替尼或氮雜胞苷)組合。將ST-140低繼代腫瘤片段皮下接種於裸小鼠之側腹區域中。在接種於動物中之後，使腫瘤生長至約200 mm3，隨後隨機分組。將帶有約200 mm3之ST140腫瘤之動物集中在一起，且隨機分成多個治療組。化合物1在含0.5% CMC及0.25% Tween 80之水中調配(作為懸浮液)。動物經口投與媒劑(CMC-Tween)、單獨或與第二藥劑組合之化合物1，例如每天一次(QD)持續達21天。用化合物1及第二藥劑同時或交錯治療。化合物1之劑量範圍可在1 mg/kg與10 mg/kg之間，且基於單一藥劑實驗結果或文獻報導確定第二藥劑或組合之劑量。經由靜脈內(IV)途徑投與陽性對照物多西他賽(Docetaxel)(20 mg/kg，Q7D×3)。使用測徑規每週兩次量測腫瘤，且使用公式W2×L/2計算腫瘤體積。
所選TOR激酶抑制劑在與埃羅替尼或氮雜胞苷組合使用時在模型中展示或預期展示協同作用。
使用化合物1之替代性組合研究
增殖分析。NSCLC細胞株及以IC50值表示之其對埃羅替尼及TOR激酶抑制劑化合物1之敏感性展示於表5中。
Figure TWI615143BD00920
化合物1及埃羅替尼對一組NSCLC細胞株展示抗增殖活性，該等NSCLC細胞株具有如以不同IC50值反映之不同敏感度。
組合指數。此研究使用埃羅替尼耐藥性細胞株A549、H1975、H1650及HCC95進行。此等細胞株展示不同程度之埃羅替尼耐藥性且就EGFR及KRAS中之突變狀態而言具有不同遺傳背景。與埃羅替尼組合，化合物1對耐埃羅替尼之NSCLC細胞株展示協同抗增殖作用。結果展示於圖5A至圖5D中。協同作用在較低濃度下較顯著，展示組合指數降至0.1至0.2，指示較強協同作用(對於CI值解釋，參見表1)。此等結果指示化合物1能夠克服NSCLC細胞對埃羅替尼之耐藥性，在組合治療情況下展示協同作用。
表6展示埃羅替尼與化合物1組合對以下之協同作用程度：NSCLC野生型細胞株(A549)、具有EGFR活化突變體(L858R)之細胞株(H3255)、具有EGFR突變(T790M)之細胞株(H1975)(其具有埃羅替尼耐藥性)。如可看出，在包括埃羅替尼耐藥性細胞株H1975在內之所有細胞類型中均觀察到如表1所定義之協同作用(ND=未測定)。
Figure TWI615143BD00921
Figure TWI615143BD00922
細胞週期分析。在細胞週期分析中，使用碘化丙錠染色展示使用化合物1及埃羅替尼之組合治療使細胞週期停滯增強，其中S期縮短且G0/G1期延長。此等研究之結果展示於圖6中。此等結果指示化合物1與埃羅替尼組合引起NSCLC細胞之細胞週期停滯。
使用西方墨點法(Western Blotting)之生物標記分析。若干細胞類型之路徑抑制分析之數據展示於圖7A及圖7B中。該等數據指示化合物1與埃羅替尼之組合展示抑制mTOR路徑中之信號傳導組分，亦即p4EBP1。
在裸小鼠A549及H1975異種移植物中對化合物1單獨或與埃羅替 尼組合之活體內研究。將存於單細胞懸浮液中之A549腺癌或H1975細胞植入無胸腺裸小鼠之後側腹中。用媒劑治療對照組，其他組用以下治療：每週三次經口管飼40 mg/kg埃羅替尼、每天經口管飼5毫克/公斤化合物1、或40 mg/kg埃羅替尼與5 mg/kg化合物1之組合。對於A549異種移植物，在植入後第26天開始治療，且在第53天停止，而對於H1975異種移植物，在植入後第17天開始治療且在第30天停止。
如圖8中可看出，與未經治療之對照組相比時，A549異種移植物對40 mg/kg埃羅替尼每週三次治療具有耐藥性。當化合物1與每週三次40 mg/kg埃羅替尼組合時，有效抑制腫瘤生長。當停止化合物1與埃羅替尼組合治療時，腫瘤生長增加，但與單一治療組相比，速率顯著較慢。
如圖9中可看出，與對照組相比時，H1975異種移植物對40 mg/kg埃羅替尼每週三次治療中等敏感。當化合物1與每週三次40 mg/kg埃羅替尼組合時，腫瘤生長得以抑制。
結論。化合物1在一組NSCLC細胞株中展示抗增殖活性。在對EGFR酪胺酸激酶抑制劑埃羅替尼具有耐藥性之NSCLC細胞中，與埃羅替尼組合之化合物1展示協同抗增殖作用。化合物1與埃羅替尼之協同作用亦展示對A549異種移植物之腫瘤生長之抑制。化合物1與埃羅替尼之協同作用亦展示對H1975異種移植物生長之抑制。發現協同作用之機制與細胞週期停滯之變化有關。使用藥物組合之信號傳導路徑抑制分析展示mTOR路徑中信號傳導組分之抑制。
臨床研究
對mTOR激酶抑制劑化合物1與埃羅替尼或口服氮雜胞苷組合在晚期非小細胞肺癌中之1b期多中心開放標記研究。此臨床研究為對TOR激酶抑制劑化合物1與埃羅替尼或口服氮雜胞苷組合在晚期非小細胞肺癌中之1b期多中心開放標記研究。
該研究之主要目的為確定化合物1在與埃羅替尼或口服氮雜胞苷組合經口投與時之安全性及耐受性，及使用NCI CTCAE v4定義各組合之非耐受劑量(NTD)及最大耐受劑量(MTD)；以及在作為單一藥劑經口投與之後及在組合治療之後表徵化合物1及氮雜胞苷之藥物動力學(PK)。研究之次要目的為評估研究藥物對血液及腫瘤中mTORC1及mTORC2路徑生物標記之作用；提供關於各藥物組合之初步功效之資訊；及在化合物1作為單一藥劑及與埃羅替尼或口服氮雜胞苷組合經口投與之後表徵化合物1 M1代謝物之PK。
此研究為化合物1與口服埃羅替尼或口服氮雜胞苷組合經口投與IIIB期/IV期NSCLC個體之臨床研究，至少一線標準療法已對該等個體無效。其為1b期劑量遞增及擴增研究，其評估與兩個劑量之埃羅替尼(A組)或兩個劑量之口服氮雜胞苷(該口服氮雜胞苷與化合物1同時(B組)或依序(C組)投與)組合之化合物1之遞增劑量，隨後在一或多個所選劑量下擴增各組合群體。
在A組中，在第1週期7天前初始單次劑量之化合物1及第1週期之第1天單次劑量的埃羅替尼之後，群體在28天週期中將接受呈膠囊形式之連續遞增日劑量(15 mg、30 mg及45 mg)之化合物1，同時接受至少兩個不同日劑量之埃羅替尼錠劑(100 mg及150 mg)。
在B組中，在第1週期7天前初始單次劑量之化合物1及第1週期之第1天單次劑量的口服氮雜胞苷之後，群體在各28天週期將接受連續遞增日劑量之化合物1(15 mg、30 mg及45 mg)，同時在第1天至第21天投與一或多個劑量之口服氮雜胞苷(200 mg或300 mg，作為2或3個100 mg錠劑)。
在C組中，在第1週期7天前初始單次劑量之化合物1之後，在各28天週期之第1天至第7天投與之一或多個劑量的口服氮雜胞苷(200 mg或300 mg，作為2或3個100 mg錠劑)之後，群體將接受在第8天至 第28天投與之連續遞增日劑量之化合物1(15 mg、30 mg及45 mg)。
標準「3+3」劑量遞增設計將用於鑑別各組合之初始毒性。個體將基於研究者選擇及開放時間段(open slot)分配至研究治療組中。3個個體之群體將依所定義之劑量增量服用研究藥物，且在3個可評估個體之一出現劑量限制性毒性(DLT)之情況下，將群體擴大為6個個體。
用於DLT之可評估個體定義為：在A組中，在第1週期期間，至少接受化合物1之27次計劃劑量中之20次及埃羅替尼之28次計劃劑量中的21次的個體；在B組中，在第1週期期間，至少接受化合物1之27次計劃劑量中之20次及口服氮雜胞苷之21次計劃劑量中的14次的個體；在C組中，在第1週期期間，至少接受化合物1之21次計劃劑量中之14次及口服氮雜胞苷之7次計劃劑量中的6次的個體；在接受至少一次劑量之後經歷研究藥物相關之DLT的個體。
將替換不因DLT所致之不可評估個體。由安全審查委員會(SRC)酌定，可在任何劑量群體內招募額外個體。
當群體中6個可評估個體中之2者在第1週期中經歷藥物相關之DLT時，劑量將視為NTD。MTD定義為低於NTD之最後一個劑量，其中6個可評估個體中之0或1者在第1週期期間經歷DLT。若在任一組合情況下在第一劑量下觀察到6者中之2者出現DLT，則可由SRC酌定探究較低劑量組合。可評估化合物1之中間劑量(在NTD與在NTD之前的最後一個劑量之間的劑量)，從而精確測定組合之MTD。
在完成劑量遞增之後，各組合治療組擴增約10個額外可評估個體。基於安全性、PK及PD數據之審查，可在劑量遞增階段確立之MTD下或在替代性可耐受組合劑量下進行擴增。
用於分析治療活性之遺傳突變及生物標記之腫瘤活檢在劑量遞增階段中為視情況選用的，但在劑量擴增階段期間為強制性的。在擴增群體中將需要成對腫瘤活檢以評估化合物1、埃羅替尼及/或口服氮 雜胞苷活性之腫瘤生物標記。
研究群體將由以下組成：患有IIIB期/IV期NSCLC之18歲或18歲以上男性及女性，其在至少一種標準第一線治療方案之後有疾病進展。第一線治療可包括化學療法或EGFR抑制劑。
招募預期耗時約15個月(9個月用於劑量遞增，6個月用於擴增)。完成有效治療及治療後隨訪預期再耗時6至12個月。
在此1b期研究中探究之劑量展示如下。
Figure TWI615143BD00923
若在劑量1下發生不可接受之毒性，則僅允許各藥物降低劑量一次：化合物1 10 mg、埃羅替尼75 mg及口服氮雜胞苷100 mg。
劑量2a及2b及劑量3a及3b具有類似劑量強度且可同時招募。
在28天週期中投與治療。在A組中，化合物1及埃羅替尼每天給與；在B組中，在28天中之前21天，口服氮雜胞苷與化合物1每天同時給與；在C組中，口服氮雜胞苷僅給與7天，隨後在28天中的21天單獨給與化合物1。對於劑量遞增及擴增階段而言，在第1週期之前及期間對給藥時程略作修改，以便有利於對單獨及組合之各藥物進行PK及PD評估。研究藥物之投與描述如下：
‧在A組、B組及C組中：
-在第1週期前一週(第-7天)，投與單次劑量之化合物1，隨後進行PK及PD取樣。
‧在A組中：
-在第1週期期間，第1天投與單次口服劑量之埃羅替尼。在第2天開始與化合物1組合投與且持續至第28天。
-自第2週期開始及其後，第1天開始投與兩種藥物且持續至第28天。
‧在B組中：
-在第1週期期間，第1天投與單次劑量之口服氮雜胞苷。第2天開始與化合物1組合投與。口服氮雜胞苷持續至第21天，且化合物1持續至第28天。
-自第2週期開始及其後，第1天開始投與兩種藥物。口服氮雜胞苷持續至第21天且化合物1持續至第28天。
‧在C組中：
-在所有週期期間，第1天至第7天投與口服氮雜胞苷，且第8天至第28天投與化合物1。
第1天在任何群體中投與第一劑量之後，觀察個體至少28天，隨後可開始下一個由方案指定之較高劑量群體。研究藥物在第1週期期間之個體內劑量遞增未獲許可，但若SRC批准，則可在除第1週期以外之週期中獲得許可。允許因毒性所致之一種或兩種藥物之劑量減小及暫時中斷，但在第1週期期間劑量減小將構成DLT。
研究藥物在每天早上大約同一時間一起服用。由於埃羅替尼與食物之明顯相互作用，故A組個體必須在攝食前至少1小時及攝食後2小時空腹服用研究藥物。對於B組及C組中服用化合物1或口服氮雜胞苷之個體不存在此類食物限制。
若有證據表明疾病進展、不可接受之毒性或個體/醫師決定退 出，則可停止研究治療。由研究者酌定，個體可在疾病進展以後繼續接受研究藥物。
視群體大小而定，在劑量遞增期間招募之個體之估計總數目為54至108。評估約30個額外個體(每種療法10個)在擴增階段期間之安全性、PK、PD及初步抗腫瘤作用。
每2個週期後至第6週期及此後每3個週期後評估個體功效。功效分析包括所有經治療之個體。主要功效變數為在4個治療週期結束時之腫瘤反應率及無進展生存期。腫瘤反應將由研究者基於實體腫瘤之反應評估標準(RECIST 1.1；Eisenhauer E.A.,Therasse P.,Bogaerts J.等人，New response evaluation criteria in solid tumours：Revised RECIST guideline(第1.1版).European J.Cancer；2009；(45)228-247)測定。
次要及探究性終點包括評估血液及/或腫瘤中之mTOR、EGFR及口服氮雜胞苷生物標記以及探究PK、PD、毒性及活性關係。
此研究之安全性變數為不良事件(AE)、安全性臨床實驗室變數、12導程心電圖(ECG)、左心室射血分數(LVEF)評估、身體檢查、生命體征、暴露於研究治療、相伴藥物之評估及對具有生育潛力之女性的妊娠測試(FCBP)。
在劑量遞增期間，由SRC基於其對於給定劑量群體之所有可獲得之臨床及實驗室安全性數據之審查來確定評估較高劑量或宣佈MTD之決定。
SRC亦將選擇適於群體擴增之與埃羅替尼及口服氮雜胞苷組合之化合物1之劑量及時程。化合物1及口服氮雜胞苷之一種或兩種時程可經選擇以用於群體擴增。SRC在整個研究中持續定期審查安全性數據，且視情況作出關於研究持續及劑量修改之建議。
化合物1、M1、埃羅替尼及口服氮雜胞苷之濃度-時間概況將由 在研究藥物作為單一藥劑投與之後及在組合治療之後收集之連續血液樣品測定。化合物1及氮雜胞苷之藥物動力學(PK)將在各藥物作為單一藥劑經口投與之後及在組合治療(化合物1/口服氮雜胞苷)之後使用以下測定：(1)血漿中之最大觀察濃度(Cmax)、(2)濃度-時間曲線下面積(AUC)、(3)達至最高濃度之時間(tmax)、(4)終末半衰期(T1/2)、(5)表觀全身清除率(CL/F)及(6)表觀分佈容積(Vz/F)。
評估埃羅替尼及口服氮雜胞苷對化合物1及M1 PK之影響，亦評估化合物1對埃羅替尼及口服氮雜胞苷之PK之影響。在化合物1作為單一藥劑及與埃羅替尼或口服氮雜胞苷組合投與之後，化合物1之全身暴露將與安全性、PD及活性結果相關。定量化合物1在血漿中之主要代謝物，包括M1。在化合物1作為單一藥劑及與埃羅替尼或口服氮雜胞苷組合經口投與之後，表徵M1代謝物之PK。
生物標記評估包括在單一藥劑及組合治療之後，分析血液及腫瘤中mTOR路徑生物標記及其他信號傳導路徑(可能時)。在一些情況下，各生物標記之變化如下確定：比較治療前及治療時樣品中生物標記之含量，且可能時，使此等含量與PK研究結果及腫瘤隨時間之反應相關。
血液及腫瘤中基因DNA甲基化及表現狀態之評估(當可用時)將在基線下及在B組及C組之組合藥物治療期間評估，從而探究對化合物1加口服氮雜胞苷組合之敏感性之潛在預測因子以及組合治療對DNA甲基化及表現之作用。
在基線下對歸檔儲存或篩檢的腫瘤活檢進行腫瘤基因測序以測試多個基因組異常。
研究之納入標準為：(1)患有組織學上或細胞學上證實之IIIB期/IV期非小細胞肺癌之18年或18歲以上男性及女性，其在至少一種先前治療方案(用於晚期疾病之化學療法或表皮生長因子受體抑制劑)之 後有腫瘤進展；(2)東岸腫瘤學合作組織表現分數(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Score)為0或1；(3)以下實驗室值：嗜中性白血球計數絕對值(ANC)
Figure TWI615143BD00924
1.0×109個/公升；血色素(Hgb)
Figure TWI615143BD00925
9 g/dL；血小板(plt)
Figure TWI615143BD00926
100×109個/公升；鉀在正常限度內或可用補充劑校正；AST/SGOT及ALT/SGPT
Figure TWI615143BD00927
2.5×正常上限(ULN)或
Figure TWI615143BD00928
5.0×ULN(若存在肝臟腫瘤)；血清膽紅素
Figure TWI615143BD00929
1.5×ULN；使用柯克勞夫-高爾特(Cockcroft-Gault)方程式估算之血清肌酸酐清除率
Figure TWI615143BD00930
60 mL/min/1.73 m2；完成第1週期之個體必須在後續各週期開始時符合以下血液學標準：ANC>1.0×109個/公升；且血小板>75×109個/公升；且若不符合血液學標準，則後續週期中口服氮雜胞苷之開始可延遲達7天以允許恢復。若在7天之後尚未恢復，則此視為DLT；(4)充分避孕(若適用)；(5)同意檢索歸檔儲存的腫瘤組織；及(6)同意反覆腫瘤活檢(劑量擴增階段)。
研究之排除標準為：(1)先前全身性癌定向治療或研究性藥物在4週或5個半衰期內，以較短者為準；(2)有症狀之中樞神經系統癌轉移；(3)已知急性或慢性胰腺炎；(4)儘管有醫療管理，但個體持續性腹瀉或吸收障礙
Figure TWI615143BD00931
NCI CTCAE 2級；(5)心臟功能受損或明顯心臟病，包括以下任一者：如由MUGA或ECHO確定之LVEF<45%；完全左束支或雙支阻滯；先天性長QT症候群；持續性或臨床上有意義之心室心律不整；在篩檢ECG時QTcF>460毫秒(一式三份記錄數據之平均值)；在開始研究藥物之前不穩定型心絞痛或心肌梗塞
Figure TWI615143BD00932
3個月；不受控制之高血壓(血壓
Figure TWI615143BD00933
160/95 mmHg)；(6)具有以下任一者之正在積極治療之糖尿病：空腹血糖(FBG)>126 mg/dL(7.0 mmol/L)或HbA1c
Figure TWI615143BD00934
6.5%；(7)已知人類免疫缺乏病毒感染、慢性活動性B型或C型肝炎病毒感染；(8)先前用研究性雙重TORC1/TORC2、PI3K或AKT抑制劑治療；(9)在開始研究藥物之前大手術
Figure TWI615143BD00935
2週；放射線療法無需特 定洗除。個體必須已自可混淆研究藥物之安全性評估之近期療法之任何作用恢復；(10)懷孕或哺乳女性。不採用兩種節育形式之具有生殖潛力之成人；及(11)需要進行性全身治療之併發第二癌症之病史。
在一些實施例中，經受本文提供之臨床方案之患者將展示陽性腫瘤反應，諸如腫瘤生長抑制或腫瘤尺寸減小。在某些實施例中，在有效量之化合物1與有效量之埃羅替尼或口服氮雜胞苷組合投與之後，經受本文提供之臨床方案之患者將實現完全反應、部分反應或穩定疾病之實體腫瘤之反應評估標準(例如RECIST 1.1)。在某些實施例中，經受本文提供之臨床方案之患者將展示無腫瘤進展生存期延長。在一些實施例中，經受本文提供之臨床方案之患者將尤其展示疾病進展之抑制、腫瘤生長之抑制、原發腫瘤之減少、腫瘤相關症狀之緩解、腫瘤分泌因子(包括腫瘤分泌激素，諸如導致類癌症候群之激素)之抑制、原發或繼發腫瘤之出現延遲、原發或繼發腫瘤之發展減緩、原發或繼發腫瘤之出現減少、疾病之繼發效應之嚴重度減緩或降低、腫瘤生長停滯及腫瘤消退、進展時間(TTP)延長、無進展生存期(PFS)延長及/或總生存期(OS)延長。
化合物1調配物
適用於本文提供之方法中之化合物1之說明性調配物闡述於以下表7及表8中。
Figure TWI615143BD00936
Figure TWI615143BD00937
Figure TWI615143BD00938
已引述許多參考文獻，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。本文所揭示之實施例的範疇不受實例中揭示之特定實施例限制，該等實施例意欲說明所揭示之實施例之幾個態樣，且本發明涵蓋功能上等效之任何實施例。實際上，除本文中展示及描述之實施例以外，熟習此項技術者顯而易知對本文所揭示之實施例之各種修改且希望此等修改屬於隨附申請專利範圍之範疇內。

Claims (4)

  1. 一種7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡
    Figure TWI615143BC00001
    并-[2,3-b]吡
    Figure TWI615143BC00002
    -2(1H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體與埃羅替尼(erlotinib)或氮雜胞苷(azacitidine)之組合之用途，其用於製造供治療晚期非小細胞肺癌之藥物，其中7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡
    Figure TWI615143BC00003
    并-[2,3-b]吡
    Figure TWI615143BC00004
    -2(1H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體與埃羅替尼之比例為約1：10至約1：100，且7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡
    Figure TWI615143BC00005
    并-[2,3-b]吡
    Figure TWI615143BC00006
    -2(1H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體與氮雜胞苷之比例為約1：3至約1：20。
  2. 如請求項1之用途，其中該組合包含7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡
    Figure TWI615143BC00007
    并-[2,3-b]吡
    Figure TWI615143BC00008
    -2(1H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體與埃羅替尼。
  3. 如請求項1之用途，其中該組合包含7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡
    Figure TWI615143BC00009
    并-[2,3-b]吡
    Figure TWI615143BC00010
    -2(1H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體與氮雜胞苷。
  4. 如請求項3之用途，其中該氮雜胞苷為口服氮雜胞苷。
TW102106348A 2012-02-24 2013-02-22 使用ｔｏｒ激酶抑制劑組合療法以治療癌症之方法 TWI615143B (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261603012P 2012-02-24 2012-02-24
US61/603,012 2012-02-24
US201261716424P 2012-10-19 2012-10-19
US61/716,424 2012-10-19
US201261725805P 2012-11-13 2012-11-13
US61/725,805 2012-11-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201338778A TW201338778A (zh) 2013-10-01
TWI615143B true TWI615143B (zh) 2018-02-21

Family

ID=47790539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102106348A TWI615143B (zh) 2012-02-24 2013-02-22 使用ｔｏｒ激酶抑制劑組合療法以治療癌症之方法

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9375443B2 (zh)
EP (1) EP2817029B1 (zh)
JP (1) JP6114317B2 (zh)
KR (1) KR102064626B1 (zh)
CN (1) CN104271159B (zh)
AU (1) AU2013202305B2 (zh)
BR (1) BR112014020786A2 (zh)
CA (1) CA2864905A1 (zh)
EA (1) EA028462B1 (zh)
ES (1) ES2742398T3 (zh)
HK (1) HK1199825A1 (zh)
IL (2) IL234169B (zh)
MX (1) MX358303B (zh)
MY (1) MY174308A (zh)
NI (1) NI201400095A (zh)
NZ (1) NZ628410A (zh)
PH (2) PH12014501880B1 (zh)
SG (1) SG11201405064RA (zh)
TW (1) TWI615143B (zh)
WO (1) WO2013126636A1 (zh)
ZA (1) ZA201406052B (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
US9346812B2 (en) 2013-01-16 2016-05-24 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2014134240A1 (en) * 2013-02-28 2014-09-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
AU2014253978B2 (en) 2013-04-17 2019-06-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a TOR kinase inhibitor and a 5-Substituted Quinazolinone Compound for treating cancer
EP2986321A1 (en) * 2013-04-17 2016-02-24 Signal Pharmaceuticals, LLC Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a cytidine analog for treating cancer
MX2015014455A (es) 2013-04-17 2016-07-21 Signal Pharm Llc Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de tor cinasa y n-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino )fenil)acrilamida para tratar cancer.
CA2908957C (en) 2013-04-17 2021-05-18 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a dihydropyrazino-pyrazine compound and an androgen receptor antagonist for treating prostate cancer
NZ629332A (en) 2013-04-17 2017-05-26 Signal Pharm Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
NZ629230A (en) 2013-04-17 2017-05-26 Signal Pharm Llc Pharmaceutical formulations, processes, solid forms and methods of use relating to 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one
CA2908830C (en) 2013-04-17 2021-12-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
JP6401250B2 (ja) 2013-05-29 2018-10-10 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（ｔｒａｎｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、その固体形態の医薬組成物、及びその使用方法
WO2015160882A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Signal Pharmaceuticals, Llc SOLID FORMS COMPRISING 7-(6-(2-HYDROXYPROPAN-2YL) PYRIDIN-3-YL)-1-(TRANS)-4-METHOXYCYCLOHEXYL)-3, 4-DIHYDROPYRAZINO[2,3-b] PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2015160880A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Signal Pharmaceuticals, Llc SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
US9737535B2 (en) 2014-04-16 2017-08-22 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy comprising administering substituted pyrazino[2,3-b]pyrazines
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
US9623028B2 (en) 2014-07-14 2017-04-18 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treating a cancer using substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof
NZ629796A (en) 2014-07-14 2015-12-24 Signal Pharm Llc Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
RU2750151C2 (ru) * 2015-11-20 2021-06-22 Форма Терапьютикс, Инк. Гипоксантины в качестве ингибиторов убиквитин-специфической протеазы 1
WO2018144791A1 (en) * 2017-02-03 2018-08-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of vps34 inhibitors and mtor inhibitors
BR112019027402A2 (pt) 2017-06-22 2020-07-07 Celgene Corporation tratamento de carcinoma hepatocelular caracterizado por infecção pelo vírus da hepatite b
EP3749298B1 (en) 2018-02-07 2023-04-05 Lovelace Biomedical Research Institute Inhalable dry powder cytidine analogue composition and method of use as a treatment for cancer
US11535621B2 (en) * 2019-07-31 2022-12-27 Ribon Therapeutics, Inc. Heterobicyclic amides as inhibitors of CD38

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010093435A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Celgene International Sarl Methods for treating non-small cell lung cancer using 5-azacytidine
WO2011097333A1 (en) * 2010-02-03 2011-08-11 Signal Pharmaceuticals, Llc Identification of lkb1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to tor kinase inhibitors

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3507866A (en) 1967-08-08 1970-04-21 Merck & Co Inc 1h - imidazo(4,5-b)pyrazin - 2 - one and processes for their preparation
US3567725A (en) 1968-11-20 1971-03-02 Merck & Co Inc Process for preparation of 1h-imidazo-(4,5-b)pyrazin-2-ones
US4294837A (en) 1980-03-28 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4294836A (en) 1980-03-24 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4317909A (en) 1980-03-24 1982-03-02 Sterling Drug Inc. Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4309537A (en) 1980-03-28 1982-01-05 Sterling Drug Inc. Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones
GB8709448D0 (en) 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
JPS63275582A (ja) 1987-05-02 1988-11-14 Naade Kenkyusho:Kk ２−アミノイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法
DD262026A1 (de) 1987-07-10 1988-11-16 Akad Wissenschaften Ddr Verfahren zur herstellung von 4-substituierten 6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyrid-2-onen
FR2643903A1 (fr) 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
US4963561A (en) 1990-02-28 1990-10-16 Sterling Drug Inc. Imidazopyridines, their preparation and use
TW274550B (zh) 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
DE19601627A1 (de) 1996-01-18 1997-07-24 Bayer Ag Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone
US6031105A (en) 1996-04-09 2000-02-29 Pfizer Inc Substituted pyridines
WO1999016438A1 (en) 1997-09-26 1999-04-08 Asta Medica Aktiengesellschaft Azabenzimidazole-based compounds for modulating serine/threonine protein kinase function
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
JP2003146987A (ja) 1999-05-31 2003-05-21 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アリールプリン−９−アセトアミド誘導体
JP3814125B2 (ja) 1999-06-02 2006-08-23 大日本住友製薬株式会社 ２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬
JP2002100363A (ja) 2000-09-25 2002-04-05 Mitsubishi Chemicals Corp リチウム二次電池用正極材料、リチウム二次電池用正極及びリチウム二次電池
JP2002167387A (ja) 2000-11-29 2002-06-11 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−９ｈ−プリン−９−イル）酢酸誘導体
MXPA03004245A (es) 2000-12-12 2003-09-22 Neurogen Corp Espiro[isobenzofuran-1,4'piperidin]-3-onas y 3h-espiroisobenzofuran-1,4'-piperidinas.
WO2002076954A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
RS51012B (sr) 2001-09-04 2010-10-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Novi dihidropteridinoni, postupak za njihovo dobijanje i njihova primena kao lekova
JP2005506350A (ja) 2001-10-18 2005-03-03 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン阻害薬としての１，４−二置換ベンゾ−縮合尿素化合物
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
MXPA04010983A (es) 2002-05-06 2005-02-14 Genelabs Tech Inc Derivados de nucleosidos para tratar infecciones por el virus de la hepatitis c.
US20040204420A1 (en) 2002-08-05 2004-10-14 Rana Tariq M. Compounds for modulating RNA interference
EP1556053A4 (en) 2002-10-31 2006-04-19 Amgen Inc ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
DE602004021558D1 (de) 2003-01-17 2009-07-30 Warner Lambert Co 2-aminopyridin-substituierteheterocyclen als inhibitoren der zellulären proliferation
EA008778B1 (ru) 2003-02-26 2007-08-31 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Дигидроптеридиноны, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
US7038038B2 (en) 2003-03-17 2006-05-02 Pharmion Corporation Synthesis of 5-azacytidine
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
AU2004232308A1 (en) 2003-04-23 2004-11-04 Wyeth Holdings Corporation PEG-wortmannin conjugates
EP2345661A1 (en) 2003-05-30 2011-07-20 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
JP4705912B2 (ja) 2003-06-26 2011-06-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ベンゾジアゼピンｃｇｒｐ受容体拮抗物質
JP2008501707A (ja) 2004-06-04 2008-01-24 アイコス、コーポレーション マスト細胞障害を処置するための方法
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006001266A1 (ja) 2004-06-23 2006-01-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２－アリールプリン誘導体の製造方法
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
JP2008514628A (ja) 2004-09-24 2008-05-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 蛋白質キナーゼ類のイミダゾ｛４，５−ｂ｝ピラジノン阻害剤
US7855205B2 (en) 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
BRPI0517272A (pt) 2004-10-29 2008-10-07 Tibotec Pharm Ltd derivados de pirimidina bicìclicos de inibição de hiv
SE0403006D0 (sv) 2004-12-09 2004-12-09 Biovitrum Ab New compounds
US7767687B2 (en) 2004-12-13 2010-08-03 Biogen Idec Ma Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as RAF kinase inhibitors
WO2006087530A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006091737A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
BRPI0610514A2 (pt) 2005-04-05 2016-11-16 Pharmacopeia Inc composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um distúrbio
US20090281075A1 (en) 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
JP5372737B2 (ja) * 2006-03-13 2013-12-18 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー Ｅｇｆｒキナーゼ阻害剤およびｅｇｆｒキナーゼ阻害剤の効果に対し腫瘍細胞を感作する薬剤を用いる併用治療
US20090311249A1 (en) * 2006-06-02 2009-12-17 Luca Gianni Capecitabine Combination Therapy
PT2583970E (pt) 2006-08-02 2016-02-08 Cytokinetics Inc Certas entidades químicas, composições e métodos compreendendo imidazopirimidinas
WO2008030744A2 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of c-met and uses thereof
US8268809B2 (en) 2006-09-05 2012-09-18 Emory University Kinase inhibitors for preventing or treating pathogen infection and method of use thereof
AR063142A1 (es) 2006-10-04 2008-12-30 Pharmacopeia Inc Derivados de 2-(bencimidazolil) purina y purinonas 6-sustituidas utiles como inmunosupresores,y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7902187B2 (en) 2006-10-04 2011-03-08 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
EP2078018B1 (en) 2006-10-19 2012-03-14 Signal Pharmaceuticals LLC Heteroaryl compounds, compositions thereof, and use thereof as protein kinase inhibitors
NZ576278A (en) 2006-10-19 2011-12-22 Signal Pharm Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors
WO2008092127A1 (en) 2007-01-25 2008-07-31 Nevada Cancer Institute Use of acetylated or esterificated azacytidine, decitabine, or other nucleoside analogs as oral agents for the treatment of tumors or other dysplastic syndromes sensitive to hypomethylating agents
EP2178563A2 (en) 2007-07-06 2010-04-28 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mtorc2
KR20100072230A (ko) 2007-09-26 2010-06-30 마운트 시나이 스쿨 오브 메디신 오브 뉴욕 유니버시티 아자시티딘 유사체 및 이의 용도
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
AU2009324894B2 (en) 2008-11-25 2015-04-09 University Of Rochester MLK inhibitors and methods of use
EP3091021B1 (en) 2009-10-26 2019-08-28 Signal Pharmaceuticals, LLC Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds
US20120028972A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Lilly Wong Biomarker assays for detecting or measuring inhibition of tor kinase activity

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010093435A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Celgene International Sarl Methods for treating non-small cell lung cancer using 5-azacytidine
WO2011097333A1 (en) * 2010-02-03 2011-08-11 Signal Pharmaceuticals, Llc Identification of lkb1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to tor kinase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, 2006,Vol:5, Nr:11, Page(s):2676 - 2684 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2864905A1 (en) 2013-08-29
AU2013202305A1 (en) 2013-09-12
CN104271159B (zh) 2017-11-28
KR20140123112A (ko) 2014-10-21
US9375443B2 (en) 2016-06-28
MY174308A (en) 2020-04-06
CN104271159A (zh) 2015-01-07
EA201491584A1 (ru) 2014-12-30
PH12014501880A1 (en) 2014-11-24
EA028462B1 (ru) 2017-11-30
EP2817029B1 (en) 2019-07-10
ZA201406052B (en) 2015-11-25
NZ628410A (en) 2016-03-31
PH12017501500A1 (en) 2018-12-17
PH12014501880B1 (en) 2014-11-24
NI201400095A (es) 2016-12-02
KR102064626B1 (ko) 2020-01-09
IL234169B (en) 2020-06-30
SG11201405064RA (en) 2014-09-26
ES2742398T3 (es) 2020-02-14
US20130225518A1 (en) 2013-08-29
JP2015508103A (ja) 2015-03-16
TW201338778A (zh) 2013-10-01
JP6114317B2 (ja) 2017-04-12
MX2014010198A (es) 2014-11-21
HK1199825A1 (zh) 2015-07-24
EP2817029A1 (en) 2014-12-31
BR112014020786A2 (pt) 2020-10-27
AU2013202305B2 (en) 2015-03-12
IL274647A (en) 2020-06-30
WO2013126636A1 (en) 2013-08-29
MX358303B (es) 2018-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI615143B (zh) 使用ｔｏｒ激酶抑制劑組合療法以治療癌症之方法
TWI600428B (zh) 使用ｔｏｒ激酶抑制劑之癌症治療
TWI583385B (zh) 使用ｔｏｒ之激酶抑制劑之癌症治療
TWI622395B (zh) 使用ｔｏｒ之激酶抑制劑之癌症治療
TWI635862B (zh) 使用ｔｏｒ激酶抑制劑之癌症治療
AU2015213400B2 (en) Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
AU2015201138B2 (en) Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
UA111778C2 (uk) Спосіб лікування недрібноклітинного раку легень із застосуванням комбінації інгібітора кінази тоr та ерлотинібу або азацитидину