ES2562419T3

ES2562419T3 - Compuestos de 2,4-pirimidinodiamina y sus profármacos y sus usos

Info

Publication number: ES2562419T3
Application number: ES11730116.8T
Authority: ES
Inventors: Jiaxin Yu; Jeffrey Clough; Rajinder Singh
Original assignee: Rigel Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Rigel Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2010-04-13
Filing date: 2011-04-13
Publication date: 2016-03-04
Anticipated expiration: 2031-04-13
Also published as: WO2011130390A1; CA2792278A1; EP2558474A1; US20110251177A1; JP2016041700A; CA2792278C; JP2013523891A; JP6067550B2; US8618095B2; EP2558474B1

Abstract

Un compuesto de fórmula:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Y es oxígeno o azufre; Z1, Z2 y Z3 se seleccionan independientemente entre CH y N; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o R8; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y metilo; R4 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6 o halo(alquilo C1-C6); R5 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 grupos R6, en el que el heterocicloalquilo es morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, oxazepanilo o 2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptanilo, -N(R7)2, alquilo C1-C6, arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R6, heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 o cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 grupos R6, en que cada R6 se selecciona independientemente entre deuterio, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2- C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, halo(alcoxi C1-C6), amino, (alquil C1-C6)amino, di(alquil C1- C6)amino, hidroxi(alquilo C1-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, amino(alquilo C1-C6), ((alquil C1-C6)amino)(alquilo C1- C6), (di(alquil C1-C6)amino)(alquilo C1-C6), -C(O)OH, -C(O)NH2, cicloalquilo C3-C8, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo o dos grupos R6 forman un cicloalquilo C3-C6 espiro-condensado, un heterocicloalquilo espiro30 condensado, oxo, >=CH2 o >=CH(alquilo C1-C6); y cada R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo C1-C6), hidroxi(alquilo C1-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, (aril)alquilo C1-C6, (heteroaril)alquilo C1-C6 y (heterocicloalquil)alquilo C1-C6; y R8 se selecciona entre -(CR11R11)k-O-P(O)(OR12)2,**Fórmula** en que cada R11 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, y (aril)alquilo C1-C6, en que cada alquilo o arilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, ariloxi, o (alquil C1-C6)ariloxi o dos grupos R11 junto con el carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-C6, cada R12 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, (aril)alquilo C1-C6, -(CR11R11)k- OR16, -(CR11R11)k-O-C(O)R16, -(CR11R11)k-O-C(O)OR16, -(CR11R11)k-S-C(O)R16, -(CR11R11)k-S-C(O)OR16, -(CR11R11)k- NH-C(O)R16, -(CR11R11)k-NH-C(O)OR16 y -Si(R11)3, en que cada alquilo o arilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, ariloxi o (alquil C1-C6)ariloxi y cada R16 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo y (aril)alquilo C1-C6, cada R13 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, (aril)alquilo C1-C6, heteroarilo y heterocicloalquilo, cada k es 1, 2 o 3, cada m es 0, 1 o 2 y cada n es 1, 2 o 3; cada R10 se selecciona independientemente entre halógeno, ciano, alquilo C1-C6, halo(alquilo C1-C6), alcoxi C1-C6 y halo(alcoxi C1-C6), con la condición de que el compuesto no sea N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(6-morfolinopirid-3-il)-2,4- pirimidinodiamina, o N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-4-[(dihidrógeno fosfonoxi)metil]-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(6- morfolinopirid-3-il)-2,4-pirimidinodiamina.

Description

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DESCRIPCION

Compuestos de 2,4-pirimidinodiamina y sus profarmacos y sus usos

Antecedentes

Campo de la descripcion

La presente descripcion se refiere a compuestos de 2,4-pirimidinodiamina biologicamente activos y composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, que pueden usarse en el tratamiento o la prevencion de diversas enfermedades. Tambien se describen en la presente memoria descriptiva intermedios y metodos sinteticos de preparacion de estos compuestos y metodos de uso de estos compuestos y composiciones en una diversidad de contextos.

Descripcion de la tecnica relacionada

El enlace cruzado de receptores Fc, como el receptor de alta afinidad para IgE (FceRI) y/o el receptor de alta afinidad para IgG (FcgRI) activa una cascada senalizadora en mastocitos basofilos y otras celulas inmunes que da lugar a la liberacion de mediadores qulmicos responsables de numerosos acontecimientos adversos. Por ejemplo, este enlace conduce a la liberacion de mediadores preformados de reacciones de hipersensibilidad anafilactica de tipo I (inmediatas) como histamina, a partir de sitios de almacenamiento en granulos a traves de desgranulacion. Conduce tambien a la slntesis y liberacion de otros mediadores, que incluyen leucotrienos, prostaglandinas y factores de activacion plaquetaria (PAFs) que desempenan funciones importantes en reacciones inflamatorias. Mediadores adicionales que son sintetizados y liberados tras el enlace de receptores Fc incluyen citoquinas y oxido nltrico.

La(s) cascada(s) senalizadora(s) activada(s) por el enlace de receptores Fc como FceRI y/o FcgRI incluyen una ordenacion de protelnas celulares. Entre los propagadores de senales intracelulares mas importantes estan las tiroxinas quinasas. Una tiroxina quinasa implicada en las trayectorias de transduccion de senales asociadas con el enlace de receptores FceRI y/o FcgRI, as! como otras cascadas de transduccion de senales, es la Syk quinasa (vease la publicacion Valent et al., 2002, Intl. J. Hematol. 75(4):257-362 para un examen).

Los mediadores liberados como consecuencia del enlace de receptores FceRI y FcgRI son responsables o desempenan funciones importantes en la manifestacion de numerosos acontecimientos adversos. Recientemente han sido descubiertas diversas clases de compuestos de 2,4-pirimidinodiaminas que inhiben las cascadas senalizadoras de FceRI y/o FcgRI y que tienen innumerables usos terapeuticos. Vease, por ejemplo, la solicitud de patente de EE.UU. n° 10/355,543 presentada el 31 de enero de 2003 (US 2004/0029902A1), la solicitud de patente internacional n° de serie PCT/US03/03022 presentada el 31 de enero de 2003 (WO 03/063794), la solicitud de patente de EE.UU. n° 10/631.029 presentada el 29 de julio 2003 (US 2007/0060603), la solicitud de patente internacional n° PCT/US03/24087 (WO 2004/014382), la solicitud de patente de EE.UU. n° 10/903.263 presentada el 30 de julio de 2004 (US2005/0234049), y la solicitud de patente internacional n° PCT/US2004/24716 (WO 2005/016893). Aunque muchos de estos compuestos exhiben buenas propiedades de biodisponibilidad, en algunos casos puede ser deseable adaptar su solubilidad u otras propiedades de forma que se optimice su biodisponilidad a traves de vlas de administration especificadas.

La solicitud de patente internacional n° PCT/US03/03022 presentada el 31 de enero de 2003 (WO 03/063794), la solicitud de patente internacional n° PCT/US07/85313 presentada el 20 de noviembre de 2007 (Wo 2008/064274), y la solicitud de patente internacional n° PCT/US06/01945 presentada el 19 de enero de 2006 (WO 2006/078846), describen una clase de compuestos de 2,4-pirimidinodiaminas y sus profarmacos que son utiles en una diversidad de contextos in vitro e in vivo, que incluyen el tratamiento y/o prevencion de enfermedades mediadas, al menos en parte, por la activacion de cascadas senalizadoras del receptor Fc. Aunque estos compuestos son utiles en una diversidad de contextos in vitro e in vivo, continua habiendo una necesidad de compuestos con efectos mejorados y duration aumentada de las acciones.

El documento WO 2005/012294 se refiere a ciertos compuestos de 2,4-pirimidinodiaminas utiles en el tratamiento de trastornos autoinmunes. Los ejemplos especlficos de enfermedades autoinmunes que pueden tratarse o prevenirse con los compuestos de 2,4-pirimidinodiaminas incluyen artritis reumatoide y/o sus slntomas asociados, lupus eritematoso sistemico y/o sus slntomas asociados y esclerosis multiple y/o sus slntomas asociados.

Sumario de la invention

La presente invencion proporciona un compuesto de formula:

5

10

15

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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:

Y es oxigeno o azufre;

12 3

Z , Z , y Z se seleccionan independientemente entre CH y N;

R1 es hidrogeno, alquilo C1-C6 o R8;

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrogeno y metilo;

R4 es hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6 o halo(alquilo C1-C6);

R5 es

heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 grupos R6, en el que el heterocicloalquilo es morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, oxazepanilo o 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo,

-N(R7)2, alquilo C1-C6,

arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R6,

heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 o cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 grupos R6, en el que

cada R6 se selecciona independientemente entre deuterio, halogeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, halo(alcoxi C1-C6), amino, (alquilo C1-

C6)amino, di(alquilo C1-C6)amino, hidroxi(alquilo C1-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, amino(alquilo C1-C6), ((alquilo C1-C6)amino)(alquilo C1-C6), (di(alquil C1-C6)amino)(alquilo C1-C6), -C(O)OH, -C(O)NH2, cicloalquilo C3-C8, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, o dos grupos R6 forman un cicloalquilo C3-C6 espiro-condensado, un heterocicloalquilo espiro-condensado, oxo, =CH2 o =CH(alquilo C1-C6); y cada R7 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, halo(alquilo C1-C6), hidroxi(alquilo C1-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo,

heterocicloalquilo, (aril)alquilo C1-C6, (heteroarilo)alquilo C1-C6 y (heterocicloalquilo)alquilo C1-C6; y

R8 se selecciona entre -(CR11R11)k-O-P(O)(OR12)2,

imagen2

en las que

cada R11 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6, arilo y (aril)alquilo C1-C6, en que

cada alquilo o arilo esta opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, ariloxi o (alquilo C1-

C6)ariloxi o dos grupos R1 junto con el carbono al que se unen forman cicloalquilo C3-C6,

cada R12 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6, arilo, (aril)alquilo C1-C6, -

(CR11R11)k-OR16, -(CR11R11)k-O-C(O)R16, -(CR11R11)k-O-C(O)OR16, -(CR11R11)k-S-C(O)R1®, -(CR11R11)k-S-

C(O)OR16, -(CR11R11)k-NH-C(O)R16, -(CR11R11)k-NH-C(O)OR16 y -Si(R%, en que cada alquilo o arilo esta

opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, ariloxi, o (alquilo C1-C6)ariloxi, y cada R16 se

selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6, arilo, y (aril)alquilo C1-C6,

cada R13 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6, arilo, (aril)alquilo C1-C6,

heteroarilo y heterocicloalquilo,

cada k es 1, 2 o 3,

cada m es 0, 1 o 2 y

cada n es 1, 2 o 3;

cada R10 se selecciona independientemente entre halogeno, ciano, alquilo C1-C6, halo(alquilo C1-C6), alcoxi C1-

C6 y halo(alcoxi C1-C6),

con la condition de que el compuesto no sea

5

10

15

20

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N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(6-morfolinopirid-3-il)-2,4- pirimidinodiamina o

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-4-[(dihidrogeno fosfonoxi)metil]-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2- (6-morfolinopi rid-3-il)-2,4-pi rimidinodiamina.

Los compuestos de la invention tienen innumerables actividades biologicas y por lo tanto usos terapeuticos. La presente invencion tambien proporciona composiciones que comprenden los compuestos. Tambien se desvelan en la presente memoria descriptiva metodos e intermedios utiles para sintetizar los compuestos y metodos para usar los compuestos en una diversidad de contextos in vitro e in vivo, incluyendo en el tratamiento y/o la prevention de las enfermedades mediadas, al menos en parte, por la activation de las cascadas de serialization del receptor de Fc.

Un aspecto de la description proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto y las sales de la descripcion y un vehlculo, excipiente o diluyente apropiado. La naturaleza exacta del vehlculo, excipiente o diluyente dependera del uso deseado para la composition y puede variar desde ser adecuada o aceptable para usos veterinarios hasta ser adecuada o aceptable para un uso en seres humanos. La composicion puede incluir opcionalmente uno o mas compuestos adicionales.

Todavla, otro aspecto de la descripcion proporciona un compuesto de la invencion para ser usado en un metodo para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada entre una enfermedad alergica, cicatrices moderadas, una enfermedad asociada con la destruction de tejidos, una enfermedad asociada con la desgranulacion celular, una enfermedad asociada con la inflamacion de tejidos, inflamacion y formation de cicatrices, que comprende administrar al sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto, sal o composicion de la descripcion.

En un aspecto, la descripcion proporciona un compuesto de la invencion para ser usado en un metodo de tratamiento de artritis reumatoide en un sujeto que comprende administrar al sujeto que padece artritis reumatoide una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto, sal o composicion de la descripcion.

Tambien se describe en la presente memoria descriptiva un metodo de inhibir una actividad de Syk quinasa en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto, sal o composicion de la descripcion eficaz para inhibir la actividad de Syk quinasa.

Tambien se describe en la presente memoria descriptiva un metodo de inhibir una cascada de transduction de senales de receptores Fc en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto, sal o composicion de la descripcion para inhibir la cascada de transduccion de senales de receptores Fc. El receptor Fc se selecciona entre FcaRI, FcgRI, FcgRI 11 y FceRI.

Otro aspecto de la descripcion proporciona un compuesto de la invencion para ser usado en un metodo para tratar o prevenir una enfermedad autoinmune en un sujeto y/o uno o mas slntomas asociados con la misma, que comprende administrar al sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto, sal o composicion de la descripcion para tratar o prevenir la enfermedad autoinmune.

Tambien se describe en la presente memoria descriptiva un metodo para tratar un trastorno de proliferation celular en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que padece un trastorno de proliferacion celular una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto, sal o composicion segun la invencion.

Tambien se describe en la presente memoria descriptiva un metodo in vitro para regular o inhibir Syk quinasa en una celula que comprende poner en contacto una Syk quinasa o una celula que comprende una Syk quinasa con un compuesto o sal de la descripcion.

Tambien se describe en la presente memoria descriptiva un metodo para regular o inhibir la cascada senalizadora de receptores Fc, que comprende poner en contacto una celula que expresa un receptor Fc con un compuesto o sal de la descripcion.

Tambien se describe en la presente memoria descriptiva un metodo para regular o inhibir la desgranulacion de una celula que comprende poner en contacto una celula que desgranula con un compuesto o sal de la descripcion.

Tambien se describe en la presente memoria descriptiva un metodo para regular o inhibir la cascada de transduccion de senales que comprende poner en contacto un receptor de dependiente de Syk o una celula que expresa un receptor dependiente de Syk con un compuesto o sal de la descripcion.

Descripcion detallada

Un aspecto de la descripcion proporciona compuestos de formula:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

imagen3

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en los que:

Y es oxigeno o azufre;

Z1, Z2, y Z3 se seleccionan independientemente entre CH y N;

R1 es hidrogeno, alquilo C1-C6 o R8;

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrogeno y metilo;

R4 es hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6 o halo(alquilo C1-C6);

R5 es

heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 grupos R6, en el que el heterocicloalquilo es morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, oxazepanilo o 2-oxa- 5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo,

-N(R7)2, alquilo C1-C6,

arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R6,

cada R6 se selecciona independientemente entre deuterio, halogeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, halo(alcoxi C1-C6), amino, (alquilo C1-C6)amino, di(alquilo C1-C6)amino, hidroxi(alquilo C1-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, amino(alquilo C1-C6), ((alquilo C1- C6)amino)(alquilo C1-C6), (di(alquil C1-C6)amino)(alquilo C1-C6), -C(O)OH, -C(O)NH2, cicloalquilo C3-C8, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, o dos grupos R6 forman un cicloalquilo C3-C6 espiro-condensado, un heterocicloalquilo espiro-condensado, oxo, =CH2 o =CH(alquilo C1-C6); y

cada R7 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo C1-C6), hidroxi(alquilo C1-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, (aril)alquilo C1-C6, (heteroarilo)alquilo C1-C6 y (heterocicloalquilo)alquilo C1-C6; y R8 se selecciona entre -(CR11R11)k-O-P(O)(OR12)2,

imagen4

en las que

cada R11 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6, arilo y (aril)alquilo C1-C6, en que cada alquilo o arilo esta opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, ariloxi o (alquilo C1-C6)ariloxi o dos grupos R1 junto con el carbono al que se unen forman cicloalquilo C3-C6,

cada R12 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6, arilo, (aril)alquilo C1-C6, -(CR11R11)k- OR16, -(CR11R11)k-O-C(O)R16, -(CR11R11)k-O-C(O)OR, -(CR11R11)k-S-C(O)R16, -(CR11R11)k-S-C(O)OR16, - (CR11R11)k-NH-C(O)R16, -(CR11R11)k-NH-C(O)OR16 y -Si(R11)3, en que cada alquilo o arilo esta opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, ariloxi, o (alquilo C1-C6)ariloxi, y cada R16 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6, arilo, y (aril)alquilo C1-C6,

cada R13 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6, arilo, (aril)alquilo C1-C6, heteroarilo y

heterocicloalquilo,

cada k es 1, 2 o 3,

cada m es 0, 1 o 2 y

cada n es 1, 2 o 3;

C6 y halo(alcoxi C1-C6),

con la condition de que el compuesto no sea

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-4-[(dihidrogeno fosfonoxi)metil]-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(6- morfolinopi rid-3-il)-2,4-pirimidinodiamina.

En una realization, la description proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que Z1 es carbono, Z2 es carbono y Z3 es carbono.

En ciertas realizaciones, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que Y es 5 oxlgeno, Z1 es nitrogeno, Z2 es carbono y Z3 es carbono.

En ciertas realizaciones, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que Y es oxlgeno, Z1 es carbono, Z2 es carbono y Z3 es carbono.

10 En ciertas realizaciones, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a cualquiera de las formulas (I)-(X), en las que R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-C6. En ciertas realizaciones, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrogeno y metilo. Por ejemplo, en una realization, tanto R2 como R3 son hidrogeno. En otra realization, R2 y R3 son ambos metilo. En otra realization, R2 es hidrogeno y R3 es metilo.

15

En ciertas realizaciones, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que el resto

imagen5

20 es:

imagen6

Por ejemplo, en algunas realizaciones, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en 25 los que el resto

imagen7

es:

30

imagen8

En ciertas realizaciones, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R1 es hidrogeno o R8.

35

Por ejemplo, en una realizacion, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R1 es hidrogeno.

40

En ciertas realizaciones, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R1 es

p 4111 111 11 10 1

R8. En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre (CRR)k-O-P(O)(OR)2,

5

10

15

20

25

30

imagen9

en las cuales

cada R11 se selecciona independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-C6;

cada R12 se selecciona independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-C6;

cada R13 se selecciona independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-C6;

k es 1,2 o 3;

cada m es 0, 1 o 2; y

cada n es 1,2 o 3.

En ciertas realizaciones, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R1 se selecciona entre (CR11R11)k-O-P(O)(OR12)2 y

imagen10

en las cuales

cada R11 se selecciona independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-C6;

cada R12 se selecciona independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-C6;

cada R13 se selecciona independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-C6;

k es 1,2 o 3;

cada m es 0, 1 o 2; y

cada n es 1, 2 o 3.

En otra realizacion, la divulgacion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R1 es -CH2- O-P(O)(OH)(OH), -CH2-CH2-O-P(O)(OH)(OH), -CH2-O-P(O)(OfBu)2 o -CH2-CH2-O-P(O)(OfBu)2. En una realizacion, R1 es -CH2-O-P(O)(OH)(OH).

En otra realizacion, R1 es un ester de fosfato ciclico de formula

imagen11

11 13

donde R , R , m y n son como se define anteriormente. Los ejemplos especlficos de tales esteres de fosfato

imagen12

Todavla en otra realization, R1 es un ester de fosfato ciclico de formula

imagen13

5

donde R11, R13, m y n son como se define anteriormente. Los ejemplos especlficos de tales esteres de fosfato clclicos incluyen, pero no se limitan a, grupos seleccionados entre:

imagen14

10 En una realization, la description proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que el resto

imagen15

es:

imagen16

En ciertas realizaciones, la description proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R4 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C6 o halo(alquilo C1-C6).

En otra realizacion, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R4 es halogeno. Todav^a en otra realizacion, R4 es -F.

En una realizacion, la descripcion proporciona compuestos de formula (I)-(IV), en los que el resto

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es:

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En una realizacion, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que cada R9 se selecciona independientemente entre halogeno, ciano, metilo, metoxi, isopropoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi o como se describe anteriormente, en los que cada R10 se selecciona independientemente de halogeno, ciano, metilo, metoxi, isopropoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi.

En una realizacion, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que el arileno se sustituye con 0, 1 o 2 R9 o como se describe anteriormente, en los que el heteroarileno se sustituye con 0, 1 o 2 R10. Por ejemplo, el arileno puede sustituirse con 0 o 1 R9 o el heteroarileno puede sustituirse con 0 o 1 R10.

En una realizacion, la descripcion proporciona compuestos sustituidos con un R10, donde cada R10 es halogeno, metilo, metoxi, isopropoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi.

Todavla en otra realizacion, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R5 es -N(R7)2, arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R6, heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 grupos R6.

En una realizacion, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que cada R6 se selecciona independientemente de halogeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-C6, halo(alquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, hidroxi(alquilo C1-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, amino, (alquil C1-C6)amino, di(alquil C1-C6)amino, -C(O)NH2 y heterocicloalquilo o dos grupos R6 de un heterocicloalquilo espiro-condensado, oxo, =CH2 o =CH(alquilo C1-C6).

En otra realizacion, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que cada R6 se selecciona independientemente de halogeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-C6, halo(alquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, hidroxi(alquilo C1-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, amino, (alquil C1-C6)amino y -C(O)NH2.

Todavla en otra realizacion, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente con respecto a cualquiera de las formulas (I)-(X), en las que cada R6 se selecciona independientemente de hidroxi, alquilo C1-C6, halo(alquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, hidroxi(alquilo C1-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, amino, (alquil C1-C6)amino y

di(alquil C1-C6)amino.

En otra realizacion, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que cada R6 es alquilo C1-C6, por ejemplo, metilo. R5 puede, por ejemplo, sustituirse con un unico grupo metilo, disustituido de forma geminal con dos grupos metilo o sustituido con dos grupos metilo en dos posiciones de anillo heterocicloalquilo diferentes.

En una realizacion, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R5 es

heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 R6, en los que el heterocicloalquilo es

morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, oxazepanilo o 2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptanilo.

En otra realizacion, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R5 es

heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R6, en los que el heterocicloalquilo es morfolinilo,

tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, oxazepanilo o 2-oxa-5-

azabiciclo[2.2.1]heptanilo.

Todavla en otra realizacion, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R5 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R6, en los que el heterocicloalquilo es morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, oxazepanilo o 2-oxa-5-

azabiciclo[2.2.1]heptanilo.

Todavla en otra realizacion, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R5 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un R6, en los que el heterocicloalquilo es morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, oxazepanilo o 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo.

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Todavla en otra realizacion, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R5 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, en los que el heterocicloalquilo es morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, oxazepanilo o 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo.

En una realizacion, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R5 es cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 R6.

En otra realizacion, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R5 es cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R6.

Todavla en otra realizacion, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R5 es cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R6.

Todavla en otra realizacion, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R5 es cicloalquilo opcionalmente sustituido con un R6.

En otra realizacion, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R5 es cicloalquilo no sustituido.

En ciertas realizaciones, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente, en los que R5 es morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-S,S-dioxido, piperidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, oxazepanilo o 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, En una realizacion, heterocicloalquilo es morfolinilo, piperidinilo o pirrolidinilo.

En otra realizacion, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R5 es morfolinilo.

Todavla en otra realizacion, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R5 es piperidinilo.

En ciertas realizaciones, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R5 es un heterocicloalquilo que contiene nitrogeno (por ejemplo, uno de aquellos descritos anteriormente), unido a traves de uno de sus atomos de nitrogeno al arileno o al heteroarileno.

En ciertas realizaciones, R5 tiene la estructura

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en la que G, d y c son de tal manera que R5 es heterocicloalquilo en el que el heterocicloalquilo es morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, oxazepanilo o 2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptanilo; a es 0, 1, 2 o 3; Q es un enlace sencillo, O o NR14; y cada R14 es hidrogeno, metilo, etilo o propilo. Por ejemplo, en ciertas realizaciones el resto -(CH2)a Q-R14 puede ser hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo o 2-etoxietilo. En otras realizaciones, el resto -(CH2)a Q-R14 puede ser aminometilo (metilamino)metilo, (etilaminolmetilo, 2-aminoetilo, 2-(metilamino)etilo o 2-(etilamino)metilo. En otras realizaciones, a es 0. El resto -(CH2)a Q-R14 puede, por ejemplo, unirse al heterocicloalquilo que contiene nitrogeno en una posicion del anillo adyacente al resto G. De forma alternativa, el resto -(CH2)a Q-R14 puede, por ejemplo, unirse al heterocicloalquilo que contiene nitrogeno en una posicion del anillo adyacente al nitrogeno. En otras realizaciones, por ejemplo, cuando G es nitrogeno o carbono, el resto -(CH2)a Q-R14 puede unirse al heterocicloalquilo que contiene nitrogeno a traves del resto G. En ciertas realizaciones, tanto c como d son 1. En otras realizaciones, c es 0 y d es 1. En realizaciones adicionales, tanto c como d son 0.

En otras realizaciones, R5 tiene la estructura

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en la que G, d y c son de tal manera que R5 es heterocicloalquilo en el que el heterocicloalquilo es morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, oxazepanilo o 2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptanilo; b es 1 o 2; y cuando b es 1, R15 es alquilo (por ejemplo, metilo, propilo tal como isopropilo), heterocicloalquilo (por ejemplo morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo), ciano o -C(O)NH2 y cuando b es 2, ambos R15 estan sustituidos en el mismo carbono y son halogeno o se juntan para formar oxo, =CHR14 (por ejemplo, =CH2) o un cicloalquilo o heterocicloalquilo espiro-condensado, en el cual R14 es hidrogeno, metilo, etilo o propilo. El resto o restos R15 pueden, por ejemplo, unirse al heterocicloalquilo que contiene nitrogeno en una posicion del anillo adyacente al resto G. De forma alternativa, el resto o restos R15 pueden, por ejemplo, unirse al heterocicloalquilo que contiene nitrogeno en una posicion del anillo adyacente al nitrogeno. En otras realizaciones, por ejemplo, cuando G es carbono, el resto o restos R15 pueden unirse al heterocicloalquilo que contiene nitrogeno a traves del resto G. En ciertas realizaciones, tanto c como d son 1. En otras realizaciones, c es 0 y d es 1. En realizaciones adicionales, tanto c como d son 0.

Todavla en otra realizacion, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R5 es tetrahidropiranilo.

En ciertas realizaciones, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R5 es ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[2.2.1]heptilo.

En otra realizacion, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente con respecto a cualquier formula (I)-(X), en la que R5 es ciclohexilo o ciclopentilo.

En ciertas realizaciones, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente con respecto a cualquier formula (I)-(X), en la que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:

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En una realization, la description proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R5 es - N(R7)2, en el cual cada R7 se selecciona independientemente de hidrogeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo C1-C6), hidroxi(alquilo C1-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, (aril)alquilo C1-C6, (heteroaril)alquilo C1-C6 y (heterocicloalquil)alquilo C1C6.

En otra realization, la description proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R5 es - N(R7)2, en el cual cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo y (heterocicloalquil)alquilo C1C6.

En otra realization, la description proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R5 es - N(alquil C1-C6)R7, en el cual R7 es alquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo y (heterocicloalquil)alquilo C1C6. Por ejemplo, el -N(alquil C1-C6)R7 puede ser -N(CH3)R7,

En otra realization, la description proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R5 es -NHR7, en el cual R7 es alquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo y (heterocicloalquil)alquilo C1C6. Por

ejemplo, R7 puede ser alquilo C1-C6, tal como metilo, etilo o propilo.

En ciertas realizaciones, la description proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R5 se selecciona del grupo que consiste en:

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En otra realizacion, la description proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R5 es heteroarilo. Por ejemplo, el heteroarilo puede ser piridilo. En otras realizaciones, el heteroarilo puede seleccionarse entre, por ejemplo, pirazinilo, pirimidinilo, furilo, oxazolilo, tiazolilo y tienilo. El resto heteroarilo R5 puede estar sustituido o puede no estar sustituido, como se describe anteriormente.

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En otra realizacion, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R5 es arilo. Por ejemplo, el arilo puede ser fenilo. En otras realizaciones, el arilo puede ser naftilo. El resto arilo R5 puede estar sustituido o puede no estar sustituido, como se describe anteriormente.

En otra realizacion, la descripcion proporciona compuestos como se describe anteriormente en los que R5 es alquilo Ci-Ca. Por ejemplo, el alquilo C1-C6 puede ser metilo. En ciertas realizaciones los R9 no estan sustituidos en el arileno o el heteroarileno.

En una realizacion, la descripcion proporciona compuestos de formula (XII):

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o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en la que:

R1 es hidrogeno, alquilo Ci-Ca o R8;

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrogeno y metilo;

R4 es halogeno;

R5 es alquilo C1-Ca, -N(R7)2, arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Ra, heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Ra o cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, a, 7 o 8 grupos Ra en el que el heterocicloalquilo es morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, oxazepanilo o 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, en el cual

cada Ra se selecciona independientemente entre deuterio, halogeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, halo(alquilo C1-Ca), alcoxi C1-Ca, halo(alcoxi C1-Ca), amino, (alquilo C1-Ca)amino, di(alquilo C1-Ca)amino, hidroxi(alquilo C1-Ca), (alcoxi C1-Ca)alquilo C1-Ca, amino(alquilo C1-Ca), ((alquilo C1- Ca)amino)(alquilo C1-Ca), (di(alquil C1-Ca)amino)(alquilo C1-Ca), -C(O)OH, -C(O)NH2, cicloalquilo C3-C8, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, o dos grupos Ra forman un cicloalquilo C3-Ca espiro-condensado, un heterocicloalquilo espiro-condensado, oxo, =cH2 o =CH(alquilo C1-Ca); y

cada R7 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, halo(alquilo C1-Ca), hidroxi(alquilo C1-Ca), (alcoxi C1-Ca)alquilo C1-Ca, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, (aril)alquilo C1-Ca, (heteroarilo)alquilo C1-Ca y (heterocicloalquilo)alquilo C1-Ca; y R8 se selecciona entre -(CR11R11)k-O-P(O)(OR12)2 y

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en los que

cada R11 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-Ca, arilo y (aril)alquilo C1-Ca, en que

cada alquilo o arilo esta opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, alcoxi C1-Ca, ariloxi o (alquilo C1-

Ca)ariloxi o dos grupos R1 junto con el carbono al que se unen forman cicloalquilo C3-Ca,

cada R12 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-Ca, arilo, (aril)alquilo C1-Ca, -

(CR11R11)k-OR1a, -(CR11R11)k-O-C(O)R1a, -(CR11R11)k-O-C(O)OR1a, -(CR11R11)k-S-C(O)R1a, -(CR11R11)k-S-

C(O)OR1a, -(CR11R11)k-NH-C(O)R1a, -(CR11R11)k-NH-C(O)OR1a y -Si(R11)3, en que cada alquilo o arilo esta

opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, alcoxi C1-Ca, ariloxi, o (alquilo C1-Ca)ariloxi y cada R1a se

selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-Ca, arilo, y (aril)alquilo C1-Ca,

cada R13 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-Ca, arilo, (aril)alquilo C1-Ca,

heteroarilo y heterocicloalquilo,

cada k es 1, 2 o 3,

cada m es 0, 1 o 2 y

cada n es 1, 2 o 3; y

cada R se selecciona independientemente entre halogeno, ciano, alquilo C1-Ca, halo(alquilo C1-Ca), alcoxi C1-Ca y halo(alcoxi C1-Ca).

Los diversos sustituyentes y sustituciones de los compuestos de formula (XI) pueden definirse adicoinalmente como

se describe anteriormente.

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En ciertas realizaciones de los compuestos como se describe anteriormente R1 es un progrupo R8 que se metaboliza o transforma de algun otro modo bajo condiciones uso para producir los compuestos de 2,4-pirimidinodiaminas activos. Los progrupos R8 incluyen restos fosfatos que pueden escindirse in vitro mediante enzimas como esterasas, lipasas y/o fosfatasas. Estas enzimas son predominantes en todo el cuerpo y residen, por ejemplo, en el estomago y el tracto digestivo, sangre y/o suero y virtualmente en todos los tejidos y organos. Estos R8 que contienen fosfatos aumentaran generalmente la solubilidad en agua del compuesto de 2,4-pirimidinodiamina activo subyacente, haciendo que estos compuestos que contienen fosfatos sean adecuados para modos de administracion en los que es deseable una solubilidad en agua como, por ejemplo, los modos oral, bucal, intravenoso, intramuscular y ocular de administracion.

En una realizacion de la descripcion, la incorporacion de un atomo pesado, particularmente la sustitucion de hidrogeno con deuterio en los compuestos anteriormente descritos puede dar lugar a un efecto isotopo que puede alterar las caracterlsticas farmacocineticas del compuesto. El marcado con isotopos estables de un compuesto de la descripcion puede alterar sus propiedades fisicoqulmicas como el pKa y la solubilidad en llpidos. Estos cambios pueden tener una influencia sobre el destino del compuesto en diferentes etapas a lo largo de su paso a traves del cuerpo. Se pueden cambiar la absorcion, distribucion, metabolismo o excrecion. El compuesto deuterado puede tener un efecto aumentado y una duracion aumentada de la accion sobre animales a una concentracion inferior que la del compuesto no deuterado.

El deuterio tiene una abundancia natural de aproximadamente 0,015%. Consecuentemente, para cada aproximadamente 6.500 atomos de hidrogeno que se producen en la naturaleza hay un atomo de deuterio. En la presente memoria descriptiva se describen compuestos enriquecidos en deuterio en una o mas posiciones. Por tanto, los compuestos que contienen deuterio de la descripcion tienen deuterio en una o mas posiciones (segun sea el caso) en una abundancia de mas de 0,015%.

En una realizacion, un compuesto como se describe anteriormente en una posicion que se indica que tiene deuterio, tiene un factor de enriquecimiento y isotopico mlnimo de al menos 2.000 (incorporation de deuterio de 30%) en cada atomo indicado como deuterio en el compuesto, o al menos 3.000 (incorporacion de deuterio de 45%).

En otras realizaciones, un compuesto como se describe anteriormente tiene un factor de enriquecimiento isotopico para cada atomo de deuterio indicado de al menos 3.500 (incorporacion de deuterio de 52,5% en cada atomo de deuterio indicado), al menos 4.000 (incorporacion de deuterio de 60%), al menos 4.500 (67,5% de incorporacion de deuterio), al menos 5.000 (incorporacion de deuterio de 75%), al menos 5.500 (incorporacion de deuterio de 82,5%), al menos 6.000 (incorporacion de deuterio de 90%), al menos 6.333,3 (incorporacion de deuterio de 95%), al menos 6.466,7 (incorporacion de 97%), al menos 6.600 (incorporacion de deuterio de 99%) o al menos 6.633,3 (incorporacion de deuterio de 99,5%).

En la presente memoria descriptiva se describe N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-[(dihidrogeno-fosfonoxi)metil]-3-oxo-2H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il]-5-fluoro-N2-(4-morfolinofenil)-2,4-pirimidinodiamina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. Este compuesto tiene la formula (XIII):

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En una realizacion, la descripcion proporciona N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il]-5- fluoro-N2-(6-morfolinopirid-3-il)-2,4-pirimidinodiamina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. Este compuesto tiene la formula (XIV):

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En otra realizacion, la descripcion proporciona N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro4-[(dihidrogeno-fosfonoxi)metil]-3-oxo-2H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il]-5-fluro-N2-(6-morfolinopirid-3-il)-2,4-pirimidinodiamina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. Este compuesto tiene la formula (XV):

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En otra realizacion, la descripcion proporciona sales farmaceuticamente aceptables de compuestos como se describen. Generalmente, las sales farmaceuticamente aceptables son las que retienen sustancialmente una o mas de las actividades farmacologicas deseadas del compuesto parental y que son adecuadas para una administracion a seres humanos. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales por adicion de acidos formadas con acidos inorganicos o acidos organicos. Los acidos inorganicos adecuados para formar sales por adicion de acidos farmaceuticamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo y no de limitacion, acidos hidrohaluros (por ejemplo, acido clorhldrico, acido bromhldrico, yodhldrico, etc.), acido sulfurico, acido nltrico, acido fosforico y similares. Los acidos organicos adecuados para formar sales por adicion de acidos farmaceuticamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo y no de limitacion, acido acetico, acido monofluoracetico, acido difluoroacetico, acido trifluoroacetico, acido propionico, acido hexanoico, acido ciclopentanopropionico, acido glicolico, acido oxalico, acido piruvico, acido lactico, acido malonico, acido succlnico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido cltrico, acido palmltico, acido benzoico, acido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acidos alquilsufonicos (por ejemplo, acido metanosulfonico, acido hetanosulfonico, acido 1,2-hetano-disulfonico, acido 2-hidroxihetanosulfonico, etc.), acidos arilsulfonicos (por ejemplo, acido bencenosulfonico, acido 4- clorobencenosulfonico, acido 2-naftalenosulfonico, acido 4-toluenosulfonico, acido canforsulfonico, etc.), acido 4- metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxllico, acido glucoheptonico, acido 3-fenilpropionico, acido trimetilacetico, acido terc-butilacetico, acido lauril-sulfurico, acido gluconico, acido glutamico, acido hidroxinaftoico, acido salicllico, acido estearico, acido muconico y similares. Por ejemplo, en una realizacion, la sal es una sal de acido di- o tri- fluoracetico, sal de acido metanosulfonico, sal de acido p-toluenosulfonico, sal de acido hidrocloruro, sal de acido benzonosulfonico o una sal de acido etanosulfonico.

Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen tambien las sales formadas cuando un proton acido presente en el compuesto parental es sustituido con un ion inorganico (por ejemplo, un ion de metal alcalino como Na+, K+ o Li+, un ion de metal alcalinoterreo como Ca2+ o Mg2+, un ion de aluminio o un ion de amonio) o se coordina con una base organica (por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, morfolina, piperidina, dimetilamina, dietilamina, etc.).

Ejemplos de sales especlficas incluyen, pero sin limitacion, las sales de mono- y di-sodio, sales de mono- y di- potasio, sales de mono- y di-litio, sales de mono- y di-alquilamino, sales de mono- y di-amonio, sales de mono- magnesio o sales de mono-calcio. Estas sales pueden ser especialmente utiles cuando el compuesto incluye un fosfato libre (es decir, -P(O)(OH)2).

Tambien se describen en la presente memoria descriptiva los hidratos, solvatos y N-oxidos de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva, as! como las sales de los mismos, como es bien conocido en la tecnica.

Muchos de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva son potentes inhibidores de la desgranulacion de celulas inmunes como mastocitos basofilos, neutrofilos y/o eosinofilos o se metabolizan para producir compuestos de 2,4-pirimidinodiaminas que son potentes inhibidores de la desgranulacion de celulas inmunes como mastocitos, basofilos, neutrofilos y/o eosinofilos. Por tanto, tambien se describen en la presente memoria descriptiva metodos para regular y, en particular, para inhibir la desgranulacion de estas celulas. El metodo implica generalmente poner en contacto una celula que se desgranula con una cantidad de un compuesto adecuado descrito en la presente memoria descriptiva o una sal aceptable del mismo, eficaz para regular o inhibir la desgranulacion de la celula. El metodo se puede poner en practica en contextos in vitro o en contextos in vivo como una propuesta terapeutica hacia el tratamiento o la prevencion de enfermedades caracterizadas o provocadas o asociadas con la desgranulacion celular.

Aunque no se pretenden vinculaciones a ninguna teorla de funcionamiento, los datos bioqulmicos confirman que muchos compuestos de 2,4-pirimidinodiaminas ejercen su efecto inhibidor de la desgranulacion, al menos en parte, bloqueando o inhibiendo la(s) cascada(s) de transduccion de senales iniciada(s) mediante el enlace de los receptores Fc de afinidad elevada para IgE (“FceRI”) y IgG (“FcgRI”) (vease, por ejemplo, la solicitud de patente de

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EE.UU. n° 10/631.029 presentada el 29 de julio de 2003 (US 2007/0060603),la solicitud de patente internacional n° PCT/US03/24087 (WO2004/014382), la solicitud de patente de EE.UU. n° de serie 10/903.263 presentada el 30 de julio de 2004 (US2005/0234049), y la solicitud de patente internacional n° PCT/US2004/24716 (WO 2005/016893)). De hecho, estos compuestos de 2,4-pirimidinodiaminas activos son potentes inhibidores de la desgranulacion mediada por FceRI y mediada por FcgRI. Como consecuencia, los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva pueden ser usados en la inhibicion de estas cascadas senalizadoras de receptores Fc en cualquier tipo de celula que exprese estos receptores FceRI y/o FcgRI que incluyen, pero sin limitacion, celulas de macrofagos, mastocitos, basofilos, neutrofilos y/o eosinofilos.

Los metodos permiten tambien la regulacion y, en particular, la inhibicion de procedimientos en direccion descendente que resultan como una consecuencia de activar esta(s) cascada(s) senalizadora(s) de receptores Fc. Estos procedimientos en direccion descendente incluyen, pero sin limitacion, la desgranulacion mediada por FceRI y mediada por FcgRI, produccion de citoquinas y/o produccion y/o liberacion de mediadores llpidos como leucotrienos y prostaglandinas. El metodo implica generalmente poner en contacto una celula que expresa un receptor Fc, como uno de los tipos de celulas anteriormente descritos, con una cantidad de un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, eficaz para regular o inhibir la cascada senalizadora de receptores Fc y/o un procedimiento en direccion descendente efectuado mediante la activacion de esta cascada senalizadora. El metodo se puede poner en practica en contextos in vitro o en contexto in vivo como una propuesto terapeutica hacia el tratamiento o la prevencion de enfermedades caracterizadas, provocadas o asociadas con la cascada senalizadora de receptores Fc, como enfermedades efectuadas por la liberacion de mediadores qulmicos especlficos de granulos tras la desgranulacion, la liberacion y/o slntesis de citoquinas y/o la liberacion y/o slntesis de mediadores llpidos como leucotrienos y prostaglandinas.

Tambien se describen en la presente memoria descriptiva metodos para tratar y/o prevenir enfermedades caracterizadas, provocadas o asociadas con la liberacion de mediadores qulmicos como consecuencia de la activacion de cascadas senalizadoras de receptores Fc como cascadas senalizadoras de FceRI y/o FcgRI. Los metodos se pueden poner en practica en animales en contextos veterinarios o en seres humanos. Los metodos implican generalmente administrar a un sujeto animal o ser humano una cantidad de un compuesto como se describio anteriormente o una sal aceptable del mismo, eficaz para tratar o prevenir la enfermedad. Como se expuso anteriormente, la activacion de la cascada senalizadora de receptores FceRI o FcgRI en ciertas celulas inmunes conduce a la liberacion y/o slntesis de una diversidad de sustancias qulmicas que son mediadores farmacologicos en una amplia diversidad de enfermedades. Cualquiera de estas enfermedades puede ser tratada o prevenida segun los metodos descritos en la presente memoria descriptiva.

Muchos de los compuestos de la descripcion son tambien potentes inhibidores de la tiroxina Syk quinasa. Por tanto, tambien se describen en la presente memoria descriptiva metodos para regular y, en particular, inhibir la actividad de Syk quinasa. El metodo implica generalmente poner en contacto una Syk quinasa o una celula que comprende una Syk quinasa con una cantidad de un compuesto adecuado como se describio anteriormente, o una sal aceptable del mismo, eficaz para regular o inhibir la actividad de Syk quinasa. La Syk quinasa puede ser una Syk quinasa aislada o recombinanteLa Syk quinasa puede ser una Syk quinasa endogena o recombinante expresada mediante una celula, por ejemplo, un mastocito o basofilo. El metodo se puede poner en practica en contextos in vitro o en contextos in vivo como una propuesta terapeutica hacia el tratamiento o la prevencion de enfermedades caracterizadas, causadas o asociadas a la actividad de Syk quinasa.

Aunque no se desean vinculaciones a ninguna teorla particular de funcionamiento, se cree que estos compuestos de 2,4-pirimidinodiaminas activos inhiben la desgranulacion celular y/o la liberacion de otros mediadores qulmicos principalmente inhibiendo Syk quinasa que resulta activada a traves del homodlmero de cadena gamma de FceRI. Este homodlmero de cadena gamma es compartido por otros receptores Fc que incluyen FcgRI, FcgRIII y FcaRI. Para todos estos receptores, la transduccion de senales intracelulares esta mediada por el homodlmero de cadena gamma comun. La union y agregacion de estos receptores da lugar a la recogida y activacion de tiroxina quinasas como Syk quinasa. Como consecuencia de estas actividades senalizadoras comunes, los compuestos anteriormente descritos pueden ser usados para regular y, en particular, inhibir las cascadas senalizadoras de receptores Fc que tienen este homopollmero de cadena gamma, como FceRI, FcgRI, FcgRIII y FcaRI, as! como las respuestas celulares provocadas a traves de estos receptores.

La Syk quinasa se conoce que desempena una funcion crltica en otras cascadas senalizadoras. Por ejemplo, la Syk quinasa es un efector de la senalizacion de receptores de celulas B (BCR) y es un componente esencial de la senalizacion de integrina beta(1), beta(2) y beta(3) en neutrofilos. Los compuestos de 2,4-piridinoadiaminas activos que son potentes inhibidores de Syk quinasa pueden usados para regular y, en particular, inhibir cualquier cascada senalizadora en la que Syk desempena una funcion como, por ejemplo, el receptor Fc, BCR y cascadas senalizadoras de integrinas as! como las respuestas celulares provocadas a traves de estas cascadas senalizadoras. Por tanto, los compuestos anteriormente descritos pueden ser usados en la regulacion de estas actividades. La respuesta celular particular regulada o inhibida dependera, en parte, del tipo de celula especlfica y de la cascada senalizadora de receptores, como es bien conocido en la tecnica. Ejemplos no limitativos de respuestas celulares que pueden ser reguladas o inhibidas con estos compuestos incluyen un estallido respiratorio,

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adhesion celular, desgranulacion, extension celular, migracion celular, fagocitosis (por ejemplo, en macrofagos), flujo de iones de calcio (por ejemplo, en mastocitos, basofilos, neutrofilos, eosinofilos y celulas B), agregacion plaquetaria y maduracion celular (por ejemplo, en celulas B).

Por tanto, tambien se describen en la presente memoria descriptiva metodos para regular y, en particular, inhibir cascadas de transduccion de senales en las que Syk desempena una funcion. El metodo implica generalmente poner en contacto un receptor dependiente de Syk o una celula que expresa un receptor dependiente de Syk con una cantidad de un compuesto adecuado descrito en la presente memoria descriptiva, o una sal aceptable del mismo, eficaz para regular o inhibir la cascada de transduccion de senales. Los metodos pueden ser usados tambien para regular y, en particular, inhibir procedimientos en direccion descendente o respuestas celulares provocadas por la activacion de la cascada de transduccion de senales dependiente de Syk particular. Los metodos pueden ser practicados para regular cualquier cascada de transduccion de senales en la que se conoce o se descubra posteriormente que la Syk desempena una funcion. Los metodos se pueden poner en practica en contextos in vitro o en contexto in vivo como una propuesta terapeutica hacia el tratamiento o prevention de enfermedades caracterizadas, provocadas o asociadas con la activacion de la cascada de transduccion de senales dependientes de Syk. Ejemplos no limitativos de estas enfermedades incluyen las anteriormente expuestas.

Estudios recientes han mostrado que la activacion de plaquetas mediante colageno esta mediada a traves de la misma trayectoria usada por receptores inmunes, en que un resto de tiroxina quinasa inmuno receptor en el FcRg desempena una funcion un papel fundamental y tambien FcRg desempena un papel fundamental en la generation de hiperplasia neolntima a continuation de una lesion con balon en ratones, lo mas probablemente a traves de la activacion inducida por colageno de la recogida de plaquetas y leucocitos. Por tanto, los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva pueden ser usados tambien para inhibir la activacion de plaquetas inducida por colageno y para tratar o prevenir enfermedades asociadas o provocadas por esta activacion de plaquetas como, por ejemplo, hiperplasia Intima y restenosis a continuacion de una lesion vascular.

Aplicaciones terapeuticas

Los compuestos anteriormente descritos son utiles para tratar una enfermedad o trastorno que esta mediado o exacerbado a traves de la actividad de una Syk en un sujeto que necesita el tratamiento. La presente description proporciona un compuesto de la invention para ser usado en un metodo para tratar un estado seleccionado entre como estados o enfermedades inflamatorios, y enfermedades autoinmunes, en un sujeto administrando una cantidad eficaz de un compuesto como se describio anteriormente o una sal o del mismo.

Estados inflamatorios

Consecuentemente, la presente descripcion proporciona un compuesto de la invencion para ser usado en un metodo para tratar un estado o enfermedad inflamatorio en un sujeto administrando una cantidad eficaz de un compuesto objeto de la invencion, que incluye una sal del mismo. Los estados inflamatorios contemplados para una terapia incluyen inflamacion aguda y cronica mediada o exacerbada por la actividad de Syk.

Los compuestos objetos de la invencion pueden usarse para tratar una diversidad de estados o enfermedades inflamatorios en los que una respuesta inflamatoria esta asociada con el estado o enfermedad. El diagnostico y las indicaciones cllnicas de estas enfermedades y estados seran bien conocidos por el experto en la tecnica, y se proporcionan normas diversos libros de referencia como The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 1999, 17th Ed., John Wiley & Sons; e International Classification of Disease and Related Health Problems (ICD 10), 2003, World Health Organization.

En la presente memoria descriptiva se describen metodos para regular o inhibir las cascadas de transduccion de senales en las que Syk desempena una funcion. El metodo implica generalmente poner en contacto un receptor dependiente de Syk o una celula que expresa un receptor dependiente de Syk con una cantidad de un compuesto objeto de la invencion eficaz para regular o inhibir la cascada de transduccion de senales. Los metodos pueden ser usados tambien para regular o inhibir procedimientos en direccion descendente de respuestas celulares provocadas por la activacion de la cascada de transduccion de senales dependiente de Syk particular. Los metodos se pueden poner en practica en contextos in vitro o en contextos in vivo como una propuesta terapeutica hacia el tratamiento o prevencion de enfermedades caracterizadas, provocadas o asociadas con la activacion de la cascada de transduccion de senales dependiente de Syk.

La Syk esta implicada en la liberation de mediadores preformados de reacciones de hipersensibilidad atopica y/o de tipo I (por ejemplo, histamina, proteasas como triptasa, etc.) a traves del procedimiento de desgranulacion en mastocitos y basofilos. Estas reacciones de hipersensibilidad atopicas o de tipo I incluyen, pero sin limitation, reacciones anafilacticas para el entorno y otros alergenos (por ejemplo, polenes, venenos de insectos y/o animales, alimentos, drogas, colorantes de contraste, etc.), reacciones anafilactoides, fiebre del heno, conjuntivitis alergica, rinitis alergica, asma alergico, dermatitis atopica, eccema, urticaria, trastornos mucosales, trastornos de tejidos y ciertos trastornos gastrointestinales.

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La liberacion inmediata de los mediadores preformados a traves de la desgranulacion esta seguida de la liberacion y/o sintesis de una diversidad de otros mediadores quimicos que incluyen, pero sin limitacion, factor de activacion plaquetaria (PAF), prostaglandina y leucotrienos (por ejemplo, LTC4) y la sintesis de novo y liberacion de citoquinas como TNFa, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, etc. Estos mediadores de “fase tardia” pueden ser responsables de los sintomas cronicos de las reacciones de hipersensibilidad atopica y de tipo I anteriormente citadas y, ademas, son mediadores quimicos de estados de inflamacion e inflamatorios que incluyen, pero sin limitacion, osteoartritis, enfermedad de inflamacion intestinal, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad de inflamacion intestinal idiopatica, sintoma de irritacion intestinal, colon espastico, cicatrices de grado bajo, escleroderma, fibrosis aumentada, queloides, cicatrices post-quirurgicas, fibrosis pulmonar, espasmos vasculares, migrana, lesion de reperfusion, infarto de post-miocardio y sindrome de mucosas secas. Todas estas enfermedades pueden ser tratadas o prevenidas segun los metodos descritos en la presente memoria descriptiva.

Las enfermedades adicionales que pueden tratarse o prevenirse de acuerdo con los metodos incluyen enfermedades asociadas con patologia de basofilos y mastocitos. Ejemplos de estas enfermedades incluyen, pero sin limitacion, enfermedades de la piel como escleroderma, enfermedades cardiacas como infarto de post-miocardio, enfermedades pulmonares como cambios o remodelacion de los musculos pulmonares y enfermedad pulmonar de obstruccion cronica (COPD) y enfermedades del intestino como sindrome de inflamacion intestinal (colon espastico).

Los compuestos de la invencion pueden ser usados en el tratamiento de ciertas enfermedades y trastornos inflamatorios que incluyen, pero sin limitacion, asma, COPD, inflamacion pulmonar, enfermedades granulomatosas cronicas como tuberculosis, lepra, sarcoidosis y silicosis, nefritis, amiloidosis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, bronquitis cronica, escleroderma, lupus, polimiositis, apendicitis, enfermedad de inflamacion intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, soriasis, enfermedad de inflamacion pelvica, sindrome de irritacion intestinal, enfermedad de inflamacion orbital, enfermedad trombotica y respuestas alergicas inapropiadas a estimulos del medio ambiente como hiedra venenosa, polen, picaduras de insectos y ciertos alimentos, incluida dermatitis atopica y dermatitis de contacto.

Como los compuestos ejemplares inhiben las cascadas de senales de FceRI y/o FcyR que conducen a la desgranulacion de celulas inmunes como los mastocitos, estos compuestos pueden usarse para inhibir el desarrollo y progreso de la aterosclerosis y sintomas asociados. Por ejemplo, la activacion de la trayectoria de transduccion de senales de receptores de IgE conduce a la desgranulacion de las celulas y la consecuente liberacion y/o sintesis de un hospedante de mediadores quimicos que incluye histamina, proteasas (por ejemplo, triptasa y quimasa), mediadores Kpidos como leucotrienos (por ejemplo, LTC4), factor de activacion plaquetaria (PAP) y prostaglandinas (por ejemplo, PGD2) y una serie de citoquinas que incluyen TNF-a, IL-4, IL-13, IL-5, IL-6, IL-8, GMCSF, VEGF y TGF-p. La liberacion y/o sintesis de estos mediadores a partir de mastocitos puede conducir a la degradacion de la matriz extracelular, deposito infiltraciones grasas en la vasculatura y rotura de placas ateroscleroticas existentes. Consecuentemente, la inhibicion de la desgranulacion de mastocitos usando los compuestos actualmente descritos pueden usarse para tratar aterosclerosis.

Los compuestos objeto de la invencion pueden ser usados, independientemente o en combination con otras composiciones antiinflamatorias como se expone con posterioridad.

Enfermedades autoinmunes

La presente description proporciona un compuesto de la invencion para ser usado en un metodo de tratamiento de una enfermedad autoinmune en un sujeto administrando una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion, que incluye una sal del mismo.

Los compuestos objeto de la invencion pueden usarse tambien en el tratamiento o prevention de enfermedades autoinmunes y/o sintomas de estas enfermedades. Las enfermedades autoinmunes que pueden ser tratadas o prevenidas con los compuestos objeto de la invencion incluyen las enfermedades que estan comunmente asociadas con reacciones de hipersensibilidad nonafilacticas (reacciones de hipersensibilidad de tipo II, tipo III y/o tipo IV) y/o las enfermedades que estan mediadas, al menos en parte, por la activacion de la cascada senalizadora FcgR en monocitos. Esta enfermedad autoinmune incluye enfermedades autoinmunes que se denominan frecuentemente como trastornos autoinmunes de organos unicos o de tipo de celulas unicas y enfermedad autoinmune que se indica frecuentemente como que implica un trastorno autoinmune sistemico. Ejemplos no limitativos de enfermedades frecuentemente denominadas trastornos autoinmunes de organo unico o de tipo de celula unica incluyen: tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolitica autoinmune, gastritis atrofica autoinmune o anemia perniciosa, encefalomielitis autoinmune, orquitis autoinmune, enfermedad de Goodpasture, trombocitopenia autoinmune, oftalmia simpatetica, miastenia grave, enfermedad de Graves, cirrosis biliar primaria, hepatitis agresiva cronica, colitis ulcerativa, glomerulonefritis y glomerulopatia membranosa. Ejemplos no limitativos de enfermedades denominadas a menudo como que implican un trastorno autoinmune sistemico incluyen: lupus sistmemico eritematoso, artritis reumatoide, sindrome de Sjogren, sindrome de Reiter, polimiositis-dermatomiositis, esclerosis sistemica, poliarteritis nodosa, esclerosis multiple y penfigoide bulloso.

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Como un cierto ejemplo de un tratamiento, la artritis reumatoide se cree que es una enfermedad autoinmune que afecta comunmente a las articulaciones de una manera poliarticular (poliartritis). La enfermedad se caracteriza por un sinovio cronicamente inflamado que esta densamente concurrido por linfocitos. El estado inflamatorio cronico que surge de una reaccion autoinmune puede conducir a una erosion y destruction de la superficie de las articulaciones, que impide la gama de movimientos de las articulaciones y conduce a la deformidad. Los compuestos objeto de la invention pueden usarse en el tratamiento o mejora de uno cualquiera, varios o la totalidad de estos slntomas de artritis reumatoide.

Los compuestos objeto de la invencion pueden usarse, de forma independiente o en combination con otras composiciones antiinflamatorias, como se expone con posterioridad.

Trastornos de proliferation celular

Aunque la tecnica sugiere que la Syk puede actuar como un supresor de tumores, la presente description esta basada, en indicaciones de que la Syk funciona de forma contraria a la funcion planteada. Por ejemplo, la expresion forzada de Syk quinasa en celulas tumorales no parece que invierta el fenotipo transformado de celulas tumorales. Por el contrario, se sugiere en la presente descripcion que la Syk actua en una capacidad oncogenica para favorecer y/o mantener la proliferation celular. Con esta perspectiva sobre la funcion de la Syk, en la presente memoria descriptiva se describen metodos para tratar un trastorno de proliferacion celular en un sujeto administrando una cantidad eficaz de un compuesto objeto de la invencion, que incluye una sal o solvato o un estereoisomero del mismo.

Generalmente, los trastornos de proliferacion celular tratables con los compuestos de la presente invencion descritos en la presente memoria descriptiva se refieren a cualquier trastorno caracterizado por una proliferacion celular aberrante. Estos incluyen diversos tumores y canceres, benignos o malignos, metastaticos o no metastaticos. Las propiedades especlficas de los canceres, como la invasion de tejidos o metastasis, pueden ser dirigidas a diana usando los metodos descritos en la presente memoria descriptiva. Los trastornos de proliferacion celular incluyen una diversidad de canceres que incluyen, pero sin limitation, cancer de mamas, cancer de ovarios, cancer renal, cancer gastrointestinal, cancer de rinon, cancer de vejiga, cancer de pancreas, carcinoma escamoso pulmonar y adenocarcinoma.

En ciertos casos, el trastorno de proliferacion celular tratado es un neoplasma hematopoyetico, que es el crecimiento aberrante de celulas del sistema hematopoyetico.

En ciertos casos, el neoplasma hematopoyetico es un neoplasma linfoide, en el que las celulas anormales son derivadas y/o muestran el fenotipo caracterlstico de celulas de la alineacion linfoide. Los neoplasmas linfoides se pueden subdividir en neoplasmas de celulas B, neoplasma de celulas T y NK y linfoma de Hodgkin. Los neoplasmas de celulas B se pueden subdividir adicionalmente en neoplasma precursor de celulas B y neoplasma maduro/periferico de celulas B. Ciertos neoplasmas de celulas B son leucemia/linfoma linfoblastico B precursor (leucima linfoblastica aguda de celulas B precursora) mientras que ciertos neoplasmas de celulas B maduros/perifericos son leucemia linfocltica cronica de celulas B/linfoma linfocltico pequeno, leucemia prolinfocltica de celulas B, linfoma linfoplasmacltico de celulas B, linfoma de celulas B de zonas marginales esplenicas, leucemia de celulas pilosas, mieloma de celulas de plasma/plasmacitoma, linfoma de celulas B de zonas marginales extranodales o de tipo MALT, linfoma de celulas B de zonas marginales nodales, linfoma folicular, linfoma de celulas del manto, linfoma del celulas B grandes difusas, linfoma de celulas B grandes mediastinales, linfoma de efusion primaria y linfoma de Burkitt/leucemia de celulas de Burkitt. Los neoplasmas de celulas T y celulas NK se pueden subdividir adicionalmente en neoplasma de celulas T precursoras y neoplasma de celulas T maduras (perifericas). Un cierto neoplasma de celulas T precursoras es el llinfoma linfoblastico T precursor/leucemia (leucemia linfoblastica aguda de celulas T precursoras) mientras que ciertos neoplasmas de celulas T maduras (perifericas) son leucemia prolinfocltica de celulas T, leucemia linfocltica granular de celulas T, leucemia de celulas NK agresivas, linfoma de celulas T adultas/leucemia (HTLV-1), linfoma de celulas NK/T extranodales, linfoma de celulas T de tipo nasal o tipo enteropatico, linfoma de celulas T gamma-delta hepatosplenico, linfoma de celulas T de tipo paniculitis subcutaneas, micosis fungoides/slndrome de Sezary, linfoma de celulas grandes anaplasticas, linfoma de celulas T perifericas, celulas T/nulas, tipo cutaneo primario, linfoma de celulas T angioinmunoblasticas no caracterizadas de otra forma, linfoma de celulas grandes anaplasticas, tipo sistemico primario de celulas T/nulas. Otro miembro de los neoplasmas linfoides es el linfoma Hodgkin, tambien denominado enfermedad de Hodgkin. Ciertos diagnosticos de esta clase incluyen, entre otros, linfoma de Hodgkin predominante de linfocitos nodulares y diversas formas clasicas de la enfermedad de Hodgkin, de los que ciertos miembros son linfoma de Hodgkin de esclerosis nodular (grados 1 y 2), linfoma de Hodgkin clasico con elevado contenido de linfocitos, linfoma de Hodgkin de celularidad mixta y linfoma de agotamiento de linfocitos.

En ciertos casos, el neoplasma hematopoyetico es un neoplasma mieloide. Este grupo incluye una gran clase de trastornos de proliferacion celular que implican o que muestran el fenotipo caracterlstico de las celulas de alineacion mieloide. Los neoplasmas mieloides se pueden subdividir en enfermedades mieloproliferativas, enfermedades mielodisplasticas/mieloproliferativas, slndromes mielodisplasticos y leucemias mieloides agudas. Ciertas enfermedades mieloproliferativas incluyen leucemias mielogenosas cronicas (por ejemplo, leucemia neutrofllica

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cronica, positiva para cromosomas de Filadelfia (t(9;22)(qq34;q11)), slndome leucomial-hipereosinofilo eosinofilo cronico, mielofibrosis idiopatica cronica, policitemia vera y trombocitemia esencial. Ciertas enfermedades mielodisplasticas/mieloproliferativas incluyen leucemia mielomonocltica cronica, leucemia mielogenosa cronica atlpica y leucemia mielomonocltica juvenil. Ciertos slndromes mielodisplasticos incluyen anemia refractaria con sideroplastos anillados y sin sideroplastos anillados, citopenia refractaria (slndrome mielodisplastico) con displasia multialiniada, anemia refractaria (slndrome mielodisplastico) con blastos en exceso, slndrome 5q y slndrome mielodisplastico con t(9;12)(q22;p12) (fusion TELL-Syk).

En ciertos casos, la composition puede ser para un uso en el tratamiento de leucemias mieloides agudas (AML) que representan una clase amplia de neoplasmas mieloides que tienen su propia subdivision de trastornos. Estas subdivisiones incluyen, entre otras, AMLs con traslocaciones citogenicas recurrentes, AML con displasia de multialineacion y otras AML no divididas de otra forma en categorlas. Ciertas AMLs con traslocaciones citogenicas recurrentes incluyen, entre otras, AML con t(8;21)(q22;q22), AML1 (CBF-alfa)/ETO, leucemia promielocltica aguda (AML con t(15;17)(q22;q11-12) y variantes, PML/RAR-alfa), AML con eosinofilos de medula osea anormales (inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q11), CBFb/MYH11X) y AML con anormalidades 11q23 (MLL). Ciertas AML con displasia de multialineacion son las que estan asociadas con o sin slndrome mielodisplastico anterior. Otras leucimias mieloides no clasificadas en cualquier grupo definible incluyen AML mlnimamente diferenciada, AML sin maduracion, AML con maduracion, leucemia mielomonocltica aguda, leucemia monocltica aguda, leucemia eritroide aguda, leucemia melacariocltica aguda, leucemia basofllica aguda y pamielosis agua con miolofibrosis.

En ciertos, los trastornos proliferativos celulares incluyen tumores viralmente mediados. Estos pueden surgir a partir de la infection de celulas o mediante un virus oncogenico que tiene una capacidad de transformar una celula normal en una celula tumoral.

En ciertos casos, el tumor viralmente mediado puede estar asociado a cualquier virus que codifica un resto de activation basado en tiroxina inmunorreceptor (iTAM) capaz de modular la actividad de Syk. Este resto se puede referir a un resto de secuencia de aminoacidos conservada que funciona interaccionando con tiroxina quinasas no receptoras y activandolas. Los restos ITAM se encentran, entre otros, en las cadenas p e y de FceRI, la subunidad e del receptor de celulas T y en inmuno globulina b (Igb) e Iga del receptor de celulas B. El resto de secuencias canonicas es normalmente Yxx(L/I)x6-8Yxx(L/I), en la que x representa cualquiera aminoacido.

Consecuentemente, en ciertos casos, el tumor viralmente mediado puede estar asociado con sarcoma de Kaposi (KS), asociado con virus de herpes, un virus linfotropico implicado en el sarcoma de Kaposi. El virus de Herpes asociado a KS codifica una protelna de transmembrana denominada KI que tiene una secuencia de tipo resto de activacion basada en tiroxina inmuno receptora (ITAM).

En ciertos casos, el tumor viralmente mediado puede estar asociado con el virus de Epstein Barr (EBV). El virus de Epstein Barr es un miembro de la familia de Herpesviridae que, a continuation de una infeccion primaria, se replica en las celulas epiteliales de orofaringe e infecta los linfocitos B recirculantes. La infeccion HBV puede estar asociada con el linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin y leucemia de celulas T adultas.

En ciertos casos, el tumor viralmente mediado puede estar asociado con el virus linfotropico de celulas T humanas (virus HTLV-1), un retrovirus de la misma clase de virus que el HIV-1.

En ciertos casos, el tumor viralmente mediado puede estar asociado con el virus del tumor de mamas (MTV). Las secuencias de ITAM se pueden encontrar en el gen Env del virus de tumor de mamas de muridos (MMTV), un retrovirus de tipo B identificado como un agente etiologico para el cancer de mamas en ratones. Las secuencias de tipo virus de tumor de mamas de muridos pueden estar presentes en canceres humanos, como el cancer de mamas y linfomas de celulas T.

Debe entenderse que la composicion objeto de la invention para ser usada en el tratamiento de tumores viralmente mediados no esta limitada a tumores asociados con los virus anteriormente especificados. Como se indico, cualesquiera tumores asociados con un virus oncogenico en el que es activada Syk como parte de su mecanismo oncogenico, tanto si implica secuencias ITAM como si no, pueden ser dirigidos a diana usando los compuestos de la presente invencion.

En ciertos casos, los compuestos objeto de la invencion pueden ser usados en el tratamiento de metastasis tumorales. La metastasis es una caracterlstica de las celulas tumorales malignas mediante las cuales las celulas tumorales se desprenden de su sitio de origen y se pueden extender para colonizar otros sitios. Estos tumores secundarios se pueden formar en tejidos no relacionados con las celulas a partir de las cuales se originan las celulas tumorales.

Diversos tipos de tumores capaces de metastasis pueden ser tratados con los compuestos objeto de la invencion. Estos tumores incluyen, pero sin limitation, cancer de mamas, cancer de ovarios, cancer de hlgado, cancer gastrointestinal, cancer de rinon, cancer de vejiga, cancer de pancreas, carcinoma escamoso pulmonar y adenocarcinoma. El tratamiento terapeutico para atenuar las metastasis de tumores establecidos puede seguir un

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diagnostico de la metastasis. Si no se puede hacer un diagnostico de la metastasis, los compuestos objeto de la invention pueden ser administrados profilacticamente para reducir la probabilidad de metastasis.

Los compuestos objeto de la invencion pueden ser usados, de forma independiente o en combination con otras composiciones quimioterapeuticas como es reconocido en la tecnica.

Trastornos oseos degenerativos

En la presente memoria descriptiva tambien se describen metodos para tratar un trastorno oseo degenerativo en un sujeto administrando una cantidad eficaz de un compuesto objeto de la invencion, que incluye una sal o solvato o un estereoisomero del mismo.

Los compuestos objeto de la invencion pueden ser usados en el tratamiento de trastornos oseos degenerativos as! como en propuestas profilacticas para prevenir la perdida osea que puede conducir a un riesgo aumentado de fracturas. Estos tratamientos estan basados en el uso de inhibidores de Syk para atenuar o inhibir la osteoclastogenesis y la actividad de osteoclastos, disminuyendo o inhibiendo as! la perdida osea excesiva asociada con la actividad anormal de osteoclastos. Ademas, los trastornos oseos degenerativos en los que una remodelacion inapropiada da lugar a una integridad osea comprometida pero sin perdida osea significativa, un aumento de la masa osea que resulta de la inhibition de la resorcion osea puede aumentar la resistencia osea significativamente para disminuir el riesgo de fracturas. Los compuestos objeto de la invencion pueden usarse de forma independiente o en combinacion con otros modulares de la remodelacion osea (es decir, agentes inhibidores de la resorcion y agentes osteo-anabolicos) para el tratamiento as! como la profilaxis.

El diagnostico de un trastorno particular puede estar basado en presentaciones cllnicas normalmente usadas por los expertos en la tecnica para el diagnostico del trastorno. Como se expone adicionalmente en la presente memoria descriptiva, pueden ser usados otros criterios de diagnostico como la presencia de marcadores bioqulmicos y moleculares de la enfermedad, de forma independiente o como un complemento para el examen de las presentaciones cllnicas. Se pueden encontrar criterios de diagnostico estandar en diversas referencias que incluyen, a modo de ejemplo pero no de limitation, la publication World Health Organization's International Classification of Diseases, Tenth Revision (lCD-i 0); Resnick, D., Diagnosis of Bone and Joint Disorders, 4th Ed., W.B. Saunders Company (2002); y la publicacion AACE Medical Guidelines for Clinical Practice for the Prevention and Treatment of Postmenopausal Osteoporosis: 2001 Edition, con actualizaciones seleccionadas para 2003.

En ciertos casos, los compuestos objeto de la invencion pueden usarse para tratar la osteoporosis primaria, que es una perdida de masa osea no relacionada con cualquier otra enfermedad o patologla subyacente. Hay tipos generales de osteoporosis primaria. En tipo I, tambien denominado osteoporosis de alta rotation o post- menopausica, esta correlacionado con una disminucion de los niveles de hormonas secretados por los ovarios en el periodo post-menopausico. El tipo II, tambien denominada osteoporosis de baja rotacion o senil, puede surgir cuando los procedimientos de resorcion osea y de formation osea no estan coordinados de forma que hay un exceso neto de resorcion osea sobre la formacion osea.

Otras formas de osteoporosis primarias son osteoporosis idiopatica, un estado idiopatico en el que no hay una causa identificable para la perdida osea. La osteoporosis idiopatica puede afectar a ninos y a adultos. La osteoporosis juvenil es una osteoporosis que se produce en ninos con edades entre aproximadamente 8 y aproximadamente 14 anos de edad.

En ciertos casos, los compuestos objeto de la invencion pueden usarse para tratar osteodistrofia, una degeneration de los huesos que resulta de un funcionamiento comprometido de los rinones. Las presentaciones cllnicas de la osteodistrofia puede ser en la forma osteoporosis, osteomalacia, osteitis fibrosa, osteocirrosis, osteomalacia e hiperparatiroidismo secundario.

En ciertos casos, los compuestos objeto de la invencion pueden usarse para tratar la enfermedad de Paget, tambien conocida como osteitis deformante.

En ciertos casos, los compuestos objeto de la invencion pueden usarse para tratar la enfermedad periodontal.

En ciertos casos, los compuestos objeto de la invencion pueden usarse para tratar trastornos oseos degenerativos que surgen de un estado secundario, en que la degeneracion osea es una consecuencia del estado medico o enfermedad subyacente. Por tanto, los compuestos objeto de la invencion pueden administrarse a sujetos con el estado secundario para tratar o prevenir un trastorno oseo degenerativo asociado con el estado secundario.

Un cierto estado secundario es la endocrinopatia, que es un estado caracterizado por la secretion anormal de hormonas. La secrecion anormal de hormonas puede ser un aumento o reduction de los niveles de hormonas. Diversas hormonas pueden afectar al metabolismo oseo que incluyen, pero sin limitacion, estrogenos, testosterona, hormona del crecimiento, calcitonina, hormona paratiroidal, proteina relacionada con la hormona paratiroidal, glucocorticoides y calcitriol. Diversas formas de endocrinopatias estan asociadas con la perdida de masa osea y la

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correspondiente degeneracion osea. En ciertos casos, los compuestos objeto de la invencion pueden ser usados para tratar una degeneracion osea que surge del hipercorticolismo o un aumento anormal en la produccion de glucocorticoides por las glandulas adrenales (por ejemplo, el slndrome de Cushing). En ciertos casos, los compuestos objeto de la invencion pueden usarse para tratar una degeneracion osea que surge a partir del hipogonadismo. En ciertos casos, la degeneracion osea tratable con los compuestos objeto de la invencion puede ser una perdida osea asociada con la destruccion de una o las dos gonadas, como mediante cirugla (es decir, ovariectomla u ooforectomla). En ciertos casos, los compuestos objeto de la invencion pueden ser usados para tratar una degeneracion osea que surge a partir de hiperparatiroidismo.

En ciertos casos, los metodos descritos en la presente memoria descriptiva pueden dirigirse al uso de los compuestos objeto de la invencion para tratar una degeneracion osea asociada con trastornos geneticos hereditarios. Por tanto, los compuestos objeto de la invencion pueden administrarse a sujetos con un trastorno genetico hereditario para tratar o prevenir un trastorno oseo degenerativo asociado con el trastarno genetico hereditario. Los trastornos geneticos hereditarios pueden surgir entre otras, de la herencia monogenetica, herencia multifactorial o poligenica, anormalidades de cromosomas y anormalidades de la impresion parental. Han sido identificadas diversas anormalidades genericas hereditarias que afectan al metabolismo oseo que incluyen la osteogenesis imperfecta, homocistinurea, disgenesis gonadal e hipofisfatasia.

Debe entenderse que el uso de los inhibidores de Syk no esta limitado a los trastornos oseos degenerativos descritos en la presente memoria descriptiva, sino que pueden ser aplicados a un trastorno oseo degenerativo caracterizado por un exceso neto de la resorcion osea sobre la formation osea. Este estado puede surgir de una osteoclastogenesis aumentada, activation aumentada de osteoclastos, osteoblastogenesis disminuida, actividad de osteoblastos disminuida o una combination de osteoclastogenesis aumentada y osteoblastogenesis disminuida. Por tanto, los metodos descritos en la presente memoria descriptiva abarcan tratamientos de trastornos oseos degenerativos en los que generalmente hay un desequilibrio entre la resorcion osea respecto a la formacion osea.

Los compuestos objeto de la invencion pueden usarse, de forma independiente o en combinacion con otros agentes de modulation osea como es reconocido en la tecnica. Ademas del tratamiento de trastornos oseos degenerativos, los compuestos objeto de la invencion pueden ser usados, de forma independiente o en combinacion con agentes de modulacion osea, como profilaxis para prevenir la perdida osea en sujetos con riesgo de perdida osea y riesgo aumentado de fracturas.

Terapia de combinacion

Los compuestos objeto de la invencion pueden administrarse individualmente o como combinaciones compatibles junto con un agente antiinflamatorio. Pueden ser usadas diferentes combinaciones de los compuestos objeto de la invencion para ajustar la biodisponibilidad, duration del efecto y eficacia para el estado inflamatorio particular. La identification de las combinaciones apropiadas para los fines de la presente invencion estan dentro de los conocimientos de los expertos en la tecnica.

Agentes antiinflamatorios esteroidales

Para tratar trastornos inflamatorios, los compuestos objeto de la invencion pueden ser administrados en combinacion con un agente quimioterapeutico adicional, como un agente inflamatorio. En ciertos casos, el agente inflamatorio para ser usado en combinacion con los compuestos actualmente descritos es un agente antiinflamatorio esteroidal. Como se usa en la presente memoria descriptiva, “agente antiinflamatorio esteroidal” o “esteroide antiinflamatorio” es un compuesto o composition basado en una estructura con un nucleo esteroide y que tiene actividad antiinflamatoria, solo o en combinacion con otros agentes. Con la exception de los compuestos de vitamina D, los compuestos esteroidales son derivados de un nucleo esteroide basado en una hidrocarburo tetraclclico saturado, 1,2-ciclopentanoperhidrofenantreno, tambien denominado esterano o gonano. Los compuestos esteroidales incluyen compuestos esteroidales que se producen de forma natural o producidos por via sintetica. Los diferentes grupos de compuestos esteroidales incluyen, entre otros, adenocorticoesteroides, estrogenos/progestinas y androgenos.

En ciertos casos, los agentes antiinflamatorios esteroidales son adrenocorticoesteroides, que se refieren a compuestos esteroidales que son liberados desde la corteza adrenal. Estos compuestos esteroides incluyen los grupos de glucoesteroides y mineralocorticoesteroides. Como se usa en la presente memoria descriptiva, adrenocorticoesteroides incluye tambien diversos analogos sinteticos que muestran las propiedades biologicas mostradas por los esteroides que se producen de forma natural. Ciertas caracterlsticas estructurales pueden mejorar las actividades antiinflamatorias de los esteroides, como la cadena principal tal como toda la cadena principal trans- esteroide, presencia de D4-3-ceto, 11P-OH, 17P-OH y sustituciones en las posiciones 9a, 6a y 16a, con F>Cl>Br>I.

En ciertos casos, el agente esteroidal antiinflamatorio es un glucocorticoesteroide (de forma sinonima “glucocorticoide”). Pueden ser usados diversos glucocorticoides antiinflamatorios. Estos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitation, compuestos esteroidales naturales y sinteticos como 21-acetoxipegnolona, alclometasona, algestona, anmcinonida, beclometasona, budesonida, cloroprednisona, ciclesonida, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, contrivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona,

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dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flurandrenolona-acetonido, flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluocinolona-acetonido, fluocinonida, fluocortina-butilo, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinoda, propionato de halobetasol, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortamato, hidrocortisona, 17-butirato de hidrocortisona, 17-valerato de hidrocortisona, etabonato de loteprednol, maziprednona, medrisona, mepredinsona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 21-dimetilaminoacetato de prednisolona, fosfato de prenisolona-sodio, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, triamcinolona-acetonido, triamcinolona-benetonido, y triamcinolona-hexacetonido. Otros glucocorticoesteroides seran evidentes para los expertos en la tecnica.

En ciertos casos, el esteroide antiinflamatorio es un mineralocorticoesteroide (de forma sinonima “mineralocorticoide”). Diversos mineralocorticoides incluyen, entre otros, aldosterona, deoxicorticoesterona, acetato de deoxicorticoesterona, y fludrocortisona. Sin embargo, debe entenderse que la caracterizacion de un esteroide como un glucocorticoesteroide o mineralocorticoesteroide se usa para fines descriptivos y no quiere decir que sean excluyentes. Los glucocorticoesteroides muestran alguna actividad de mineralocorticoesteriode mientras que algunos mineralocorticoesteroides muestran alguna actividad de glucocorticoide. Para los fines de la presente invention, puede ser usado un mineralocorticoesteroide con propiedades antiinflamatorias. Generalmente, los mineralocorticoesteroides con alguna actividad glucocorticoesteroide parece que tienen efectos antiinflamatorios. Un cierto mineralocorticoide antiinflamatorio es fludrocortisona.

En algunos casos, los agentes esteroidales antiinflamatorios tienen una semivida de efecto biologico variable y se pueden dividir en compuestos esteroidales de actuation corta, actuation intermedia o actuation larga. Ciertos compuestos esteroidales de actuacion corta incluyen, a modo de ejemplo y sin limitation, cortisol y cortisona. Ciertos compuestos esteroidales de actuacion intermedia incluyen, a modo de ejemplo y sin limitacion, prednisona, prednisolona, triamcinolona y metilprednisolona. Ciertos compuestos esteroidales de actuacion larga incluyen, a modo de ejemplo y sin limitacion, dexametasona, betametasona, y budesonida.

En ciertos casos, el esteroide antiinflamatorio es un compuesto nitro-esteroidal. Como se usa en la presente memoria descriptiva, un compuesto “nitro-esteroidal” es un esteroide que tiene actividad de liberation de NO (los nitroesteroles) e incluyen formas de liberacion de NO de prednisolona, flunisolida e hidrocortisona.

En ciertos casos, el agente antiinflamatorio esteroidal puede ser un agente esteroidal inhalado, que es util para una administration nasal y/o absorcion a traves de los pulmones. Estas formas son agentes eficaces para tratar asma y para una reaction con alergenos inhalados. Diversas formas de compuestos antiinflamatorios esteroidales formulados como inhalantes incluyen, entre otros, beclometasona, bedesonida, dexametasona, flunisolida, triamcinolona-acetonido, y los farmacos indicados con anterioridad.

En ciertos casos, el agente antiinflamatorio esteroidal es un estrogeno o un analogo de estrogeno sintetico. Diversos estrogenos y analogos de estrogenos que pueden ser usados incluyen, a modo de ejemplo y sin limitacion, estrogeno, 17b-estradiol, conjugados de estrogeno, medroxiprogesterona, 2-metoxiestradiol (metabolito de estrogeno), dietilestilbesterol, reveratrol, fitoestrogenos (por ejemplo, genestelna) y tamoxifeno.

En ciertos casos, el compuesto antiinflamatorio esteroidal es vitamina D o un analogo de la misma. Diversos agentes antiinflamatorios de este tipo incluyen, a modo de ejemplo y sin limitacion, 7-dihidrocolesterol, colecaciferol, ergosterol, 1,25-dihidroxivitamina D3, y 22-eno-25-oxa-vitamina D. Otros analogos de vitamina D se describen en las patentes de EE.UU. n° 6.924.400; 6.858.595; 6.689.922; y 6.573.256.

Agentes antiinflamatorios no esteroidales

En ciertos casos, el agente antiinflamatorio es un agente antiinflamatorio no esteroidal (NSAID). Esta clase de agentes incluye un grupo heterogeneo de compuestos con estructuras variables pero que actuan a traves de dianas terapeuticas comunes. Los NSAID se clasifican basados en sus estructuras qulmicas y actividades biologicas. En ciertos casos, los NSAID utiles con los compuestos objeto de la invencion son inhibidores de COX-2 no selectivos, que inhiben la actividad de las isoformas COX-1 y COX-2. Un cierto inhibidor de COX no selectivo es acido salicllico y sus derivados. Ciertos compuestos de esta clase incluyen a modo de ejemplo y sin limitacion, acido acetilsalicllico, salicilato de sodio, trisalicilato de colina-magnesio, salsalato, diflunisal, sulfasalazina, olsalizina y mesalamina.

En ciertos casos, una clase de inhibidores de COX no selectivos es un indol y acido indeno-aceticos. Ciertos compuestos de esta clase incluyen, entre otros, indometacina, acetametacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, acido fenclozico, fentiazac, flurofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina y zomepirac.

En ciertos casos, una clase de inhibidores de COX no selectivos es acidos heteroaril-aceticos. Ciertos compuestos de esta clase incluyen, entre otros, tolmetina, diclofenac y zetorolac.

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En ciertos casos, una clase de inhibidores de COX no selectivos es de acidos arilpropionicos o derivados acidos propionicos (profenos). Ciertos compuestos de esta clase incluyen, entre otros, alminoprofeno, benoxaprofeno, acido bucloxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, zetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, acido tiaprofenico y tioxaprofeno.

En ciertos casos, una clase de inhibidores de COX no selectivos es de acidos antranllicos (fenamatos). Ciertos compuestos de esta clase incluyen, entre otros, acido flufenamico, acido meclofenamico, acido mefenamico, acido nifllmico y acido tolfenamico.

En ciertos casos una clase de inhibidores de COX no selectivos es acidos enolicos (por ejemplo, oxicams). Ciertos compuestos de esta clase incluyen, entre otros, piroxicam y meloxicam, isoxicam, y sudoxicam y tenoxican.

En ciertos casos, una clase inhibidores de COX no selectivos es de fenilpirazolonas. Ciertos compuestos de esta clase incluyen, entre otros, fenilbutazona, apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona y oxifenbutazona.

En ciertos casos, una clase inhibidores de COX no selectivos son derivados de bifenilcarboxllico. Ciertos compuestos de esta clase incluyen, entre otros,. diflunisal y flufenisal.

En ciertos casos, los NSAID son inhibidores de COX-2 selectivos. Como se usa en la presente memoria descriptiva, un inhibidor de COX-2 selectivo inhibe preferentemente la actividad isozima COX-2 en comparacion con la inhibicion de isozima de COX-1. Un inhibidor de COX-2 selectivo puede tener una selectividad (es decir, inhibicion de COX- 2/COX-1) de aproximadamente 10, de aproximadamente 20, de aproximadamente 50, de aproximadamente 100, de aproximadamente 200, de aproximadamente 500 y de aproximadamente 1000 o mas. La selectividad esta basada en un ensayo normalmente usado para medir la actividad de COX.

En ciertos casos, una clase de inhibidores de COX-2 selectivos es diaril-furanonas sustituidas. Un cierto compuesto de esta clase incluye, entre otros, refocoxib, disponible bajo la marca registrada Vioxx®.

En ciertos casos, una clase de inhibidores de COX-2 selectivos es diaril- pyrazoles substituidos. Un cierto compuesto de esta clase incluyen, entre otros, celecoxib, disponible bajo la marca registrada Celebrex®.

En ciertos casos, una clase de inhibidores de COX-2 selectivos acidos indol-aceticos. Un cierto compuesto de esta clase incluye, entre otros, etodolac, disponible bajo la marca registrada Lodine®.

En ciertos casos, una clase de inhibidores de COX-2 selectivos sulfonanilidas. Un cierto compuesto de esta clase incluye, entre otros, nimesulida.

Antagonistas protefna de activacion de lipoxigenasa y 5-lipoxigenasa (FLAP)

En ciertos casos, el agente antiinflamatorio no esteroidal que puede ser usado con los compuestos objeto de la invencion es un antagonista de protelna de activacion de lipoxigenasa y 5-lipoxigenasa (FLAP).

En ciertos casos, diversos antagonistas de lipoxigenasa pueden usarse para mejorar la respuesta inflamatoria mediada por leucotrienos. Las clases de inhibidores de lipoxigenasa incluyen, entre otras, derivados N-hidroxiurea, inhibidores redox e inhibidores que no son redox. Ciertos inhibidores de derivados de N-hidroxiurea incluyen, como ejemplo y sin limitacion, 1-(1-benzotiofen-2-iletil)-1-hidroxiurea (leutrol), 1-(1-benzotiofen-2-iletil)-1-hidroxi-urea (leutrol), 1-[4-[5-(4-fluorofenoxi)-2-furil]but-3-in-2-il]-1-hidroxi-urea; 1-[(2R)-4-[5-[(4-fluorofenil)metil]tiofen-2-il]but-3-in- 2-il]-1-hidroxi-urea (atreleuton); 3-(1-benzotiofen-2-iletil)-1-hidroxi-urea. Un cierto inhibidor redox incluye, a modo de ejemplo y sin limitacion, 2-(12-hidroxidodeca-5,10-diinil)-3,5,6-trimetil-ciclohexa-2,5-dieno-1,4-diona (docebenona). Un cierto inhibidor no redox incluye, a modo de ejemplo y sin limitacion, 6-[[3-fluoro-5-(4-metoxioxan-4- il)fenoxi]metil]-1-metil-quinolin-2-ona (es decir, ZD2138).

En ciertos casos, un antagonista FLAP puede usarse como el agente antiinflamatorio. Los antagonistas FLAP incluyen, entre otros, derivados indol y derivados quinolina. Ciertos derivados de indol con actividad inhibidora FLAP incluyen, a modo de ejemplo y sin limitacion acido 3-[3-butilsulfanil-1-[(4-clorofenil)metil]-5-propan-2-il-indol-2-il]-2-, 2- dimetil-propanoico (es decir, MK-866) y acido 3-[1-[(4-clorofenil)metil]-5-(quinolin-2-ilmetoxi)-3-tert-butilsulfan- il-indol- 2-il]-2,2-dimetil-propanoico acid (es decir, MK0591 o quiflapon). Ciertos derivados de quinolina incluyen, a modo de ejemplo y sin limitacion acido (2R)-2-ciclopentil-2-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]acetico (es decir, BAY-X1005 y veliflapon).

Anti-histaminas

En ciertos casos, los compuestos objeto de la invencion se usan en combinacion con antihistaminas que son generalmente antagonistas de receptores H1. Ciertos antagonistas de receptores H1 incluyen, entre otros, doxepina, cabinoxamina, clemastina, difenilhidramina, dimenhidrinato, pirilamina, tripelenamina, clorfeniramina,

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bromofeniramina, hidroxizina, ciclizina, meclizina, prometazina, ciproheptadina, fenindamina, acrivastina, citirizina, azelastina, levocabastina, loratadina, fexofenadina, y sus diversas sales, hidratos, N-oxidos y profarmacos.

Agonistas Beta

En ciertos casos, los compuestos objeto de la invencion se usan en combinacion con agonistas de receptores b- adrenergicos (de forma sinonima “agonistas p” o “agonistas adrenergicos p” que incluyen agonistas adrenergicos p no selectivos as! como agonistas adrenergicos b2-selectivos. Generalmente hay dos tipos de agonistas b, agonistas b de actuacion corta y agonistas adrenergicos b de actuation larga.

Ciertos agonistas adrenergicos b de actuacion corta incluyen, como ejemplo y sin limitation, albuterol (salbutamol), isotarina, fenoterol, levalbuterol, metaproterenol (orciprenalina), procaterol, terbutalina, y pirbuterol. Ciertos agonistas adrenergicos b de actuacion larga incluyen, como ejemplo y sin limitacion, xinafoato de salmeterol, formoterol y bitolterol. Ciertos agonistas b no selectivos incluyen, como ejemplo y sin limitacion, isoproterenol y dobutamina.

Agentes antiinflamatorios anti-metabolitos

En ciertos casos, el agente antiinflamatorio es un anti-metabolito que atenua o inhibe la activation y/o proliferation de celulas implicadas en inflamaciones. Los anti-metabolitos pueden tener efectos citostaticos o citotoxicos y, por tanto, generalmente muestran caracterlsticas inmunosupresoras.

Diversos anti-metabolitos antiinflamatorios pueden ser usados en combinacion con los compuestos objeto de la invencion. En ciertos casos, el agente anti-proliferativo es metotrexato.

En ciertos casos, el anti-metabolito anti-proliferativo incluye un inhibidor de monofosfato de inosina deshidrogenasa (IMPDH), la enzima que actua en la trayectoria salvaje para la slntesis de monofostato de guanosina (GMP) a partir de inosina. Los inhibidores IMPDH utiles como agentes antiinflamatorios incluyen, entre otros, acido micofenolico, micofenolato-mofetilo, ribavirina, taizofurina, selenazofurina, benazamida adenina dinucleotido, y benzamida- ribosido.

Otros inti-metabolitos incluyen azatioprina, 6-mercaptopurina (6-MP), leflunomida y malononitriloamidas.

Otro anti-metabolito es metotrexato (ametopterina o acido (2S)-2-[(4-{[(2,4-diamino-7,8-dihidropteridin-6- il)metil](metil)amino}fenil)formamido]pentanedioico).

Agentes anti-TNF-alfa

Debe entenderse que los agentes antiinflamatorios distintos de los anteriormente descritos pueden usarse en combinacion con los compuestos objeto de la invencion. Estos incluyen diversos agentes dirigidos contra los factores celulares que se cree que estan implicados en favorecer la respuesta inflamatoria. En ciertos casos, el agente antiinflamatorio es un agente que bloquea la action de TNFa, la citoquina principal implicada en trastornos inflamatorios. En ciertos casos, el anti-TNF es un anticuerpo que bloquea la accion de TNFa. Un cierto anticuerpo anti-TNF es infliximab, disponible bajo la marca registrada Remicade™.

En ciertos casos, el agente anti-TNFa es un constructo receptor que se une TNFa y evita su interaction con receptores de TNF presentes en las celulas. Un cierto agente antiinflamatorio basado en receptor de TNFa es entarnecept, disponible bajo la marca registrada Enbrel™.

Estatinas

En ciertos casos, los compuestos objeto de la invencion se usan en combinacion con estatinas. Las estatinas son una clase de farmacos que pueden rebajar el colesterol y actuan como inhibidor de HMG-CoA reductasa. Ejemplos de estatinas incluyen atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitastatina, pravastatina, rosuvastatina, y simvastatina. Una cierta estatina es atorvastatina, disponible bajo la marca registrada Lipitor™. Otra estatina es simvastatina, disponible bajo la marca registrada Zocor™.

Tambien se proporciona un compuesto de la invencion inhibidor de Syk para usar en un metodo que comprende administrar un compuesto de 2,4-pirimidinodiamina inhibidor Syk y el agente anti-hipertensor a un paciente que tiene un trastorno inflamatorio, tratando as! el trastorno inflamatorio. En este metodo, el agente anti-hipertensro puede ser seleccionado entre el grupo que consiste en: un diuretico, un bloqueador adrenergico, un inhibidor de enzimas conversoras de angiotensina (ACE), un antagonista de receptor angiotensina II, un bloqueador de canales de calcio, un vasodilatador directo y u inhibidor de endopeptidasa neutra. Los diureticos pueden provocar la reduction de agua y sodio, o bloquear el transporte de sodio, dando lugar a una reduccion en la presion sangulnea. Los bloqueadores adrenergicos incluyen bloqueadores alfa, bloqueadores beta y el bloqueador alfa/beta labetalol, que bloquea los efectos del sistema nervioso simpatetico, que responde a la tension elevando la presion sangulnea. Los inhibidores

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de enzimas conversoras de angiotensina (ACE) rebajan la presion de la sangre dilatando las arterias mediante el bloqueo de los efectos del sistema de angiotensina-renina-aldosterona. Los antagonistas de receptores de angiotensina II rebajan la presion sangulnea bloqueando el receptor de angiotensina II. Los bloqueadores de canales de calcio y los vasodilatadores directos reducen la presion de la sangre provocando la dilatacion de los vasos sangulneos. Los inhibidores de endopeptidasa neutra producen niveles superiores de peptido natriuretico atrial, que abre los vasos sangulneos. Ejemplos de agentes anti-hipertensores se describen en las publicaciones de las solicitudes de patentes de EE.UU. n° US20060160834 y US20070092888 y se exponen mas en detalle a continuacion.

En una realizacion, el agente anti-hipertensor puede ser un inhibidor ACE. Los inhibidores ACE ayudan a relajar los vasos sangulneos bloqueando la ciclacion de angiotensina as! como degradando bradiquinina, que provocan ambos la vasoconstriccion. Hay diferentes clases de inhibidores ACE. Ciertos ejemplos de inhibidores no peptidos forman quelatos de zinc y de iones de metales pesados necesarios para la actividad enzimatica y crean as! una enzima catallticamente defectuosa. Una segunda clase de inhibidores incluye peptidos y peptidomimeticos que interaccionan con ACE de forma analoga a los sustratos endogenos. Ejemplos de inhibidores ACE incluyen benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, fosinopril, imidapril, losinopril, moexipril, quinapril, quinaprilat, ramipril, perindopril, perindropril, quanipril, espirapril, tenocapril, trandolapril, y zofenopril, y sus sales o esteres farmaceuticamente aceptables, cuyas dosificaciones adecuadas son conocidas por los expertos en la tecnica.

En otra realizacion, el agente anti-hipertensor puede ser un antagonista de receptores de angiotensina II. Estos agentes ayudan a relajar los vasos sangulneos bloqueando el receptor de angiotensina II (un GPCR), que se une a angiotensina II libre e inicia las trayectorias de senales bioqulmicas que conducen a muchos fisiologicos en direccion descendente, incluida la vasoconstriccion. Candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan (2-butil-4-cloro-1-[p-(o-1H- tetrazol-5-ilfenil)bencil]imidazol-5-metanol), pratosartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, y EXP-3137, FI6828K, y RNH6270, y sus sales o esteres farmaceuticamente aceptables, son ejemplos de antagonistas de receptores de angiotensina II.

En otra realizacion, el agente anti-hipertensor puede ser un bloqueador de canales de calcio. El Ca2+ actua como un mensajero intracelular. Las protelnas de union a Ca2+ de sentido aumentan la concentracion de Ca2+ y provocan procedimientos celulares como la contraccion muscular. Un bloqueador de canales de calcio puede dirigir a diana canales CaV1, especlficamente canales CaV1.2 que estan altamente expresados en los musculos cardiacos y lisos. Las tres clases de bloqueadores de canales de calcio mas comunmente empleados son fenilalquilaminas (PAA; por ejemplo, verapamil), benzotiazepinas (por ejemplo, diltiazem) y dihidropiridinas (DHP; por ejemplo, nifedipina o amlodipina). Cada clase de farmacos se une a sitios distintos en la subunidad a1 que media el bloqueo. Ejemplos de bloqueadores de canales de calcio incluyen amlodipina, aranidipina, azelnidipina, barnidipina, benidipina, bepridil, cinaldipina, clevidipina, diltiazem, efonidipina, felodipina, gallopamil, isradipina, lacidipina, lemildipina, lercanidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodepina, nisoldipina, nitrendipina, manidipina, pranidipina, y verapamil, y sus sales o esteres farmaceuticamente aceptables.

En otra realizacion, el agente anti-hipertensor es un bloqueador beta, cuyos agentes bloquean los efectos simpateticos en el corazon y generalmente son eficaces para reducir la potencia cardlaca y rebajar la presion arterial cuando hay una actividad aumentada de los nervios simpateticos cardiacos. Ademas, estos agentes bloquean la liberacion mediada por nervios adrenergicos de renina a partir de celulas yuxtaglomerulares renales. Ejemplos de este tipo de farmacos incluyen, pero sin limitacion, agentes quimicos como acebutolol, atenolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, carteoiol, carvedilol, celiprolol, esmolol, indenolol, metaprolol, nadolol, nebivolol, penbutolol, pindolol, propanolol, sotalol, tertatolol, tilisolol y timolol, y sus sales o esteres farmaceuticamente aceptables. Los bloqueadores beta no selectivos, que incluyen propanolol, oxprenolol, pindolol, nadolol, timolol y labetalol, que antagonizan cada uno los receptores adrenergicos p1 y p2. Para los antagonistas selectivos, que incluyen metoprolol, atenolol, esmolol y acebutolol, cada uno tiene una afinidad de construccion mucho mayor por el receptor adrenergico p1. Los bloqueadores beta selectivos estan indicados normalmente para pacientes en los que el antagonismo de receptores p2 puede estar asociado con un riesgo aumentado de efectos adversos. Estos pacientes incluyen los que tienen asma o diabetes o pacientes con una enfermedad vascular periferica o enfermedad Raynaud.

En otra realizacion, el agente anti-hipertensor es un diuretico, es decir, un agente que afecta a la diuresis del sodio y el agotamiento de volumen en un paciente. Los anti-hipertensores diureticos incluyen tiazidas (como hidroclorotiazida, clorotiazida y clortalidona), metolazona, diureticos de asa (como furosemida, bumetanida, acido etacrinico, piretanida y torsemida), y antagonistas de aldosterona (como spironolactona, triamtereno y amilorida).

Otros agentes anti-hipertensores adecuados incluyen inhibidores de renina (por ejemplo, aliskireno y tekturna, que ralentizan la produccion de renina), bloqueadores alfa (por ejemplo, antagonistas alfa 2a como lofexidina, tiamenidina, moxonidina, rilmenidina y guanobenz bloqueadores alfa 1 como terazosin, urapidil, prazosin, bunazosin, trimazosin, doxazosin, naftopidil, indoramin, WHIP 164 y XEN010 y sus sales o esteres farmaceuticamente aceptables), bloqueadores alfa-beta (por ejemplo, nipradilol, arotinolol y amosulalol y sus sales o esteres farmaceuticamente aceptables), agentes de actuacion central (que previenen que el cerebro senalice el sistema nervioso para aumentar el ritmo cardiaco y los vasos sanguineos estrechos), vasodilatores por ejemplo, hidralazina

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(apresolina), clonidina (catapres), minoxidil (loniten) y alcohol nicotinllico (roniacol); y sus sales o esteres farmaceuticamente aceptables) y antagonistas de endotelina (por ejemplo, tezosentan, A308165, e YM62899 y sus sales o esteres farmaceuticamente aceptables).

Composiciones farmaceuticas

En otro aspecto, la presente descripcion proporciona composiciones que comprenden uno o mas compuestos de sales como se describieron anteriormente y un vehlculo, excipiente o diluyente apropiado. La naturaleza exacta del vehlculo, excipiente o diluyente dependera del uso deseado para la composicion y puede variar en la gama de ser adecuado o aceptable para usos veterinarios o ser adecuado o aceptable para un uso humano. La composicion puede incluir opcionalmente uno o mas compuestos adicionales.

Cuando se usan para tratar o prevenir estas enfermedades, los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva pueden administrarse de forma aislada, como mezclas de uno o mas compuestos o en una mezcla o combinacion con otros agentes utiles para tratar estas enfermedades y/o los slntomas asociados con estas enfermedades. Los compuestos pueden ser tambien para una administration en una mezcla o combinacion con agentes utiles para tratar otros trastornos o enfermedades, como esteroides, estabilizadores de membranas, inhibidores 5LO, inhibidores de slntesis de leucotrienos y receptores, inhibidores del cambio de isotipos de IgE o la slntesis de IgE, cambio de isotipo de IgE o slntesis de IgE, agonistas b, inhibidores de triptasa, aspirina, inhibidores COX, metotrexato, farmacos anti-TNF, retuxina, inhibidores PD4, inhibidores p38, inhibidores PDE4 y antihistaminas, por nombrar algunos. Los compuestos pueden administrarse en la forma de compuestos por si mismos o como composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto.

Las composiciones farmaceuticas que comprenden el (o los) compuesto(s) se pueden fabricar por medio de procedimientos convencionales de mezcladura, disolucion, granulation, levigacion para preparar grageas, emulsion, encapsulation, atrapamiento o liofilizacion. Las composiciones pueden ser formuladas de una manera convencional usando uno o mas vehlculos, diluyentes, excipientes o adyuvantes fisiologicamente aceptables que faciliten el tratamiento de los compuestos en forma de preparaciones que puedan ser usadas farmaceuticamente.

Los compuestos pueden ser formulados en la composicion farmaceutica por si mismos o en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable, como se describio anteriormente. Normalmente, estas sales son mas solubles en soluciones acuosas que los correspondientes acidos y bases libres, pero se pueden formar tambien sales que tengan una solubilidad inferior a los correspondientes acidos y bases libres.

Las composiciones farmaceuticas pueden adoptar una forma adecuada para virtualmente cualquier modo de administracion que incluye, por ejemplo, topica, ocular, oral, bucal, sistemica, nasal, inyeccion, transdermal, rectal, vaginal, etc. o una forma adecuada para una administracion por inhalacion o insuflacion.

Para una administracion topica, el (o los) compuesto(s) se puede(n) formular como soluciones, geles, unguentos, cremas, suspensiones, etc. como es bien conocido en la tecnica. Las formulaciones sistemicas incluyen las disenadas para una administracion por inyeccion, por ejemplo, inyeccion subcutanea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, as! como las disenadas para una administracion transdermal, transmucosal, oral o pulmonar.

Las preparaciones inyectables utiles incluyen suspensiones, soluciones o emulsiones esterilizadas del (o de los) compuesto(s) en vehlculos acuosos o aceitosos. Las composiciones pueden contener tambien agentes de formulation como un agente suspensor, estabilizante y/o dispersante. Las formulaciones para inyeccion pueden ser presentadas en forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis y pueden contener conservantes anadidos. Alternativamente, la formulacion inyectable puede ser proporcionada en forma de polvo para una reconstitution con un vehlculo adecuado, que incluye, pero sin limitation, agua libre exenta de pirogenos, tampon, solution de dextrosa, etc. antes de ser usada. Con esta finalidad, el (o los) compuesto(s) activo(s) puede(n) ser secado(s) mediante cualquier tecnica conocida, como liofilizacion y ser reconstituido(s) antes de ser usado(s).

Para una administracion trasmucosal, se usan penetrantes apropiados para que la barrera sea penetrada en la formulacion. Estos penetrantes son conocidos en la tecnica.

Para una administracion oral, las composiciones farmaceuticas pueden adoptar la forma, por ejemplo, de pastillas, comprimidos o capsulas preparados preferentemente por medios convencionales con excipientes farmaceuticamente aceptables como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidon de malz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroximetilcelulosa); materiales de carga, celulosa microcristalina o hidrogeno-fosfato de calcio; lubricantes (por ejemplo, estereato de magnesio, talco o sllice); disgregantes (por ejemplo, almidon de patata o almidon-glicolato de sodio) o agentes humectantes (por ejemplo, lauril-sulfato de sodio). Los comprimidos pueden ser revestidos mediante metodos bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, con azucares, pellculas o revestimientos entericos.

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Las preparaciones llquidas para una administracion oral pueden adoptar la forma, por ejemplo, de elixires, soluciones, jarabes o suspensiones o pueden ser presentadas como un producto seco para una constitution con agua u otro vehlculo adecuado antes de ser usadas. Estas preparaciones llquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmaceuticamente aceptables como agentes suspensores (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arabiga); vehlculos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, esteres aceitosos, alcohol etllico, cremophore™ o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metil o propilo o acido sorbico). Las preparaciones pueden contener tambien sales tamponantes, conservantes, sabores, colorantes y agentes edulcorantes en la medida apropiada.

Las preparaciones para una administracion oral pueden ser formuladas adecuadamente para proporcionar una liberation controlada del compuesto, como es bien conocido.

Para una administracion bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas formulados de una manera convencional.

Para vlas de administracion rectal y vaginal, el (o los) compuesto(s) puede(n) ser formulado(s) como soluciones (para enemas de retention), supositorios o unguentos que contienen bases convencionales para supositorios como manteca de cacao u otros gliceridos.

Para una administracion nasal o administracion por inhalation o insuflacion, el (o los) compuesto(s) puede(n) ser convencionalmente suministrado(s) en la forma de una pulverization de aerosol desde envases presurizados o un nebilizador mediante el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarburos, dioxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificacion puede ser determinada proporcionando una valvula para suministrar una cantidad medida. Las capsulas o cartuchos para ser usados en un inhalador o insuflador (por ejemplo, capsulas y cartuchos comprendidas por gelatina) pueden ser formuladas para que contengan una mezcla de polvos del compuesto y una base de polvos adecuada como lactosa o almidon.

Para una administracion ocular, el (o los) compuesto(s) puede(n) ser formulado(s) en forma de una solution, emulsion, suspension, etc. adecuada para una administracion a los ojos. Se conoce en la tecnica una diversidad de vehlculos adecuados para administrar compuestos al ojo.

Para un suministro prolongado, el (o los) compuesto(s) puede(n) ser formulado(s) en forma de una preparation de deposito para una administracion mediante implantation o inyeccion intramuscular. El (o los) compuesto(s) puede(n) ser formulado(s) con materiales pollmeros o hidrofobos adecuados (por ejemplo, una emulsion en un aceite aceptable) o en resinas de intercambio ionico o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble. Alternativamente, pueden ser usados sistemas de suministro transdermal fabricados como un disco o parche adhesivo con liberaciones lentas del (o de los) compuesto(s) para una absorcion percutanea. Con esta finalidad, pueden ser usados mejoradores de la penetration para facilitar la penetration transdermal del (o de los) compuesto(s).

Alternativamente, pueden ser usados otros sistemas suministro farmaceutico. Los liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehlculos de suministro que pueden ser usados para suministrar compuesto(s). Pueden ser empleados tambien ciertos disolventes organicos como dimetil-sulfoxido (DMSO), aunque habitualmente a costa de una mayor toxicidad.

Las composiciones farmaceuticas pueden ser presentadas, si se desea, en un dispositivo de envase o suministro que puede contener una o mas formas de dosificacion unitarias que contienen el (o los) compuesto(s). El envase puede comprender, por ejemplo, una hoja de metal o plastico, como un envase de ampolla. El envase o dispositivo suministrador puede estar acompanado de instrucciones para la administracion.

El (o los) compuesto(s) descrito(s) en la presente memoria descriptiva, o sus composiciones, seran generalmente para un uso en una cantidad eficaz para conseguir el resultado previsto, por ejemplo, en una cantidad eficaz para tratar o prevenir la enfermedad particular que esta siendo tratada. El (o los) compuesto(s) puede(n) administrarse terapeuticamente para conseguir el beneficio terapeutico o el caracter profilactico para conseguir una ventaja profilactica. La ventaja profilactica quiere indicar la erradicacion o mejora del trastorno subyacente que esta siendo tratado y/o la erradicacion o mejora de uno o mas de los slntomas asociados con el trastorno subyacente de forma que el paciente informe de una mejora en la perception o estado, no obstante que el paciente este todavla afectado por el trastorno subyacente. Por ejemplo, la administracion de un compuesto a un paciente que padece alergia proporciona una ventaja terapeutica no solo cuando la respuesta alergica subyacente es erradicada o mejorada, sino tambien cuando el paciente informa de una disminucion en la gravedad o duration de los slntomas asociados con la alergia a continuation de una exposition al alergeno. Como otro ejemplo, la ventaja terapeutica en el contexto del asma incluye una mejora en la respiration a continuacion de la aparicion de un ataque asmatico o una reduction en la frecuencia o gravedad de los episodios asmaticos. La ventaja terapeutica en el contexto de la artritis reumatoide

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incluye tambien ACR20, ACR50 o ACR70, como se describio anteriormente. Las ventajas terapeuticas incluyen tambien la detencion o ralentizacion del progreso de la enfermedad, independientemente de si se realiza la mejora.

Para una administracion profilactica, el (o los) compuesto(s) puede(n) administrarse a un paciente que tiene riesgo de desarrollar una de las enfermedades anteriormente descritas. Por ejemplo, si se desconoce si el paciente es alergico a un farmaco particular, el (o los) compuesto(s) puede(n) ser para una administracion antes de la administracion del farmaco para evitar o mejorar una respuesta alergica al farmaco. Alternativamente, se puede aplicar una administracion profilactica para evitar la aparicion de slntomas en un paciente diagnosticado con un trastorno subyacente. Por ejemplo, el (o los) compuesto(s) pueden administrarse a un paciente de alergia antes de la exposition esperada al alergeno. El (o los) compuesto(s) puede(n) administrarse tambien profilacticamente a individuos sanos que estan repetidamente expuestos a agentes conocidos para una de las enfermedades anteriormente descritas para evitar la aparicion del trastorno. Por ejemplo, el (o los) compuesto(s) puede(n) administrarse a un individuo sano que esta repetidamente expuesto a un alergeno que se conoce que induce alergias, como latex, en un esfuerzo para evitar que el individuo desarrolle una alergia. Alternativamente, el (o los) compuesto(s) puede(n) administrarse a un paciente que sufre asma antes de tomar parte en actividades que provocan ataques de asma para disminuir la gravedad o evitar conjuntamente un episodio asmatico.

La cantidad de compuesto(s) para una administracion dependera de una diversidad de factores que incluyen, por ejemplo, la indication particular que esta siendo tratada, el modo de administracion, si el beneficio deseado es profilactico o terapeutico, la gravedad de la indicacion que esta siendo tratada y la edad y el peso del paciente, la biodisponibilidad del (o de los) compuesto(s) particular(es), la velocidad de conversion y la eficacia en el compuesto del farmaco activo bajo la via de administracion seleccionada, etc.

La determination de una dosificacion eficaz de compuesto(s) para un uso particular y un modo de administracion estan dentro de las capacidades de los expertos en la tecnica. Las dosificaciones eficaces pueden ser estimadas inicialmente a partir de la actividad in vitro y de ensayos de metabolismo. Por ejemplo, la dosificacion inicial de compuesto para ser usado en animales puede ser formulada para conseguir una concentration en sangre o suero en circulation del compuesto activo metabolito que este a un valor de la IC50 o por encima del compuesto particular, medida mediante ensayo in vitro. El calculo de las dosificaciones para conseguir estas concentraciones de circulacion en sangre o suero teniendo en cuenta la biodisponibilidad del compuesto particular a traves de la via de administracion deseada esta dentro de las capacidades de los expertos en la tecnica. Las dosificaciones iniciales de compuesto pueden ser estimadas tambien a partir de datos in vivo, como modelos animales. Los modelos de animales utiles para ensayar la eficacia de los metabolitos activos para tratar o prevenir las diversas enfermedades anteriormente descritas son bien conocidos en la tecnica. Los modelos de animales adecuados para ensayar la biodisponibilidad y/o metabolismo de compuestos en metabolitos activos son tambien bien conocidos. Los expertos en la tecnica pueden adaptar rutinariamente esta information para determinar las dosificaciones de compuestos particulares adecuadas para una administracion a seres humanos.

Las cantidades de las dosificaciones estaran normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,0001 mg/kg/dla, 0,001 mg/kg/dla o 0,01 mg/kg/dla a aproximadamente 100 mg/kg/dla, pero puede ser mayor o menor dependiendo, entre otros factores, de la actividad del compuesto metabolito activo, la biodisponibilidad del compuesto, sus cineticas de metabolismo y otras propiedades farmaceuticas, el modo de administracion y otros diversos factores, anteriormente expuestos. La cantidad y el intervalo de dosificacion pueden ser ajustados individualmente para proporcionar niveles en plasma del (o de los) compuesto(s) y/o compuesto(s) de metabolito activo, que sea suficientes para mantener un efecto terapeutico o profilactico. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse una vez a la semana, varias veces por semana (por ejemplo, en dlas alternos), una vez al dla o multiples veces al dla dependiendo, entre otras cosas, del modo de administracion, la indicacion especlfica que este siendo tratada y el criterio del facultativo encargado. En casos de administracion local o absorcion selectiva, como administracion topica local, la concentracion local eficaz de compuesto(s) y/o compuesto(s) de metabolito activo puede que no esten relacionadas con la concentracion en plasma. Los expertos en la tecnica seran capaces de optimizar las dosificaciones locales eficaces sin una experimentation excesiva.

Definiciones

Como se usan en la presente memoria descriptiva, los siguientes terminos esta previsto que tengan los siguientes significados:

“Alquilo” incluye aquellos grupos alquilo que contienen de 1 a 10, preferentemente de 1 a 6, atomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser rectos o ramificados. Los ejemplos de “alquilo” incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-, sec- y terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3- dimetilpentilo, n-heptilo, 3-etilbutilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares. Los grupos alquilo descritos sin especificar ramification abarcan todos los isomeros posibles. Por ejemplo, “propilo” incluye n-propilo e iso-propilo y “butilo” incluye n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo.

El termino “alquenilo” como se usa en la presente memoria descriptiva, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10, preferentemente de 2 a 6, carbonos y que contiene al menos un doble enlace

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carbono-carbono formado por la retirada de dos hidrogenos. Los ejemplos representatives de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil- 1-heptenilo y 3-decenilo.

El termino “alquinilo” como se usa en la presente memoria descriptiva, significa un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10, preferentemente de 2 a 6, atomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1- propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1 -butinilo.

El termino “alcoxi” como se usa en la presente memoria descriptiva, significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria descriptiva, unida al resto de la molecula parental a traves de un atomo de oxlgeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.

El termino “arilo” se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo aromatico que contiene al menos un anillo aromatico. El anillo aromatico puede fusionarse opcionalmente o unirse de otra manera a otros anillos de hidrocarburo aromatico o anillos de hidrocarburo no aromatico. Los ejemplos representativos de los grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, antracenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, indenilo, 2,3-dihidroindenilo y bifenilo. Los ejemplos preferidos de los grupos arilo son fenilo y naftilo. El mas preferido es fenilo.

El termino “arileno” como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo aromatico bivalente que contiene al menos un anillo aromatico. El anillo aromatico puede fusionarse opcionalmente o unirse de otra manera a otros anillos de hidrocarburo aromatico o anillos de hidrocarburo no aromatico. Los ejemplos representativos de los grupos arileno incluyen 1,2-, 1,3- y 1,4-fenileno.

El termino “ariloxi” como se usa en la presente memoria descriptiva, significa un grupo arilo, como se define en la presente memoria descriptiva, unido al resto de la molecula parental a traves de un atomo de oxlgeno.

El termino “cicloalquilo” como se usa en la presente memoria descriptiva significa un sistema de anillos monoclclico, biclclico o triclclico que tiene solamente atomos de carbono en los anillos. Los sistemas de anillos monoclclicos se ejemplifican por un grupo hidrocarburo clclico saturado que contiene de 3 a 8 atomos de carbono. Los ejemplso de sistemas de anillos monoclclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los sistemas de anillos biclclicos se ejemplifican por un sistema de anillos monoclclico enlazados en el que dos atomos de carbono no adyacentes del anillo monoclclico se enlazan por un puente de alquileno de entre uno y tres atomos de carbono adicionales. Los ejemplos representativos de sistemas de anillos biclclicos incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano y biciclo[4.2.1]nonano. Los sistemas de anillos triclclicos se ejemplifican por un sistema de anillos biclclico en el que dos atomos de carbono no adyacentes del anillo biclclico se enlazan por un enlace o un puente de alquileno de entre uno y tres atomos de carbono. Los ejemplos representativos de los sistemas de anillos triclclicos incluyen, pero no se limitan a triciclo[3.3.1.03,7]nonano y triciclo[3.3.1.13,7]decano (adamantano).

Los terminos “halogeno” o “halo” indican fluor, cloro, bromo y yodo.

El termino “haloalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o mas atomos halogenos, donde cada halogeno es independientemente F, Cl, Br o I. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo. “Haloalquilo” incluye grupos perhaloalquilo, tales como -CF3 o -CF2CF3. Los halogenos preferidos son F y Cl. Los grupos haloalquilo preferidos contienen 1-6 carbonos, mas preferentemente 1-4 carbonos y todavla mas preferentemente 1-2 carbonos. Un grupo haloalquilo preferido es trifluorometilo. “Halo(alquilo C1-C6)” denota un haloalquilo que tiene un alquilo en el intervalo de 1 a 6 carbonos.

El termino “haloalcoxi” se refiere a un grupo alcoxi sustituido con uno o mas atomos halogenos, donde cada halogeno es independientemente F, Cl, Br o I. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi y pentafluoroetoxi. “Haloalcoxi” incluye grupos perhaloalcoxi, tales como CF3. Los halogenos preferidos son F y Cl. Los grupos haloalcoxi preferidos contienen 1-6 carbonos, mas preferentemente 1-4 carbonos y todavla mas preferentemente 1-2 carbonos. Un grupo haloalcoxi preferido es trifluorometoxi. “Halo(alcoxi C1-C6)” denota un haloalcoxi que tiene un alcoxi en el intervalo de 1 a 6 carbonos.

El termino “heteroarilo” como se usa en la presente memoria descriptiva, significa un sistema de anillos monoclclico o uno biclclico que contiene al menos un anillo aromatico, donde el anillo aromatico contiene al menos un heteroatomo seleccionado de nitrogeno, oxlgeno y azufre. El heteroarilo monoclclico puede ser un anillo de 5 o 6 miembros. El anillo de 5 miembros consiste en dos dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro atomos de nitrogeno y opcionalmente un atomo de oxlgeno o de azufre. El anillo de 6 miembros consiste en tres dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro atomos de nitrogeno. El heteroarilo de 5 o 6 miembros se conecta al resto molecular parental a traves de cualquier atomo de carbono o de cualquier atomo de nitrogneo contenido dentro del heteroarilo. Los ejemplos representativos de heteroarilo monoclclico incluyen, pero no se limitan a, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo,

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tienilo, triazolilo y triazinilo. El heteroarilo biciclico consiste en un heteroarilo monociclico fusionado a un arilo (por ejemplo, fenilo) o un heteroarilo monociclico fusionado a un cicloalquilo o un heteroarilo monociclico fusionado a un cicloalquenilo o un heteroarilo monociclico fusionado a un heteroarilo monociclico o un heteroarilo monociclico fusionado a un heterociclilo monociclico. El heteroarilo biciclico se conecta al resto molecular parental a traves de cualquier atomo de carbono o de cualquier atomo de nitrogeno contenido dentro del heteroarilo biciclico. Los ejemplos representativos de heteroarilo biciclico incluyen, pero no se limitan a, bencimidazol, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, cinnolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, furopiridinilo, purinilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo y tienopiridinilo.

El termino “heteroarileno” como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un sistema de anillos monociclico bivalente o uno biciclico que contiene al menos un anillo aromatico, donde el anillo aromatico contiene al menos un heteroatomo seleccionado de nitrogeno, oxigeno y azufre. Los ejemplos representativos de heteroarileno incluyen piridileno, pirazileno, pirimidileno y piridazileno.

El termino “heterocicloalquilo” como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un anillo o un sistema de anillos que contiene al menos un heteroatomo seleccionado de nitrogeno, oxigeno y azufre, en el que dicho heteroatomo esta en un anillo no aromatico y el sistema de anillos se une al grupo parental mediante unmiembro de (uno de) el anillo(s) no aromatico. El anillo de heterocicloalquilo se fusiona opcionalmente a otros anillos de heterocicloalquilo y/o anillos de hidrocarburo no aromatico y/o anillos de fenilo. Por tanto, los grupos heterocicloalquilo adecuados para la invencion tienen al menos 3 miembros y pueden tener hasta 20 miembros. Los grupos heterocicloalquilo preferidos tienen de 3 a 10 miembros. Ciertos grupos heterocicloalquilo mas preferidos tienen de 8-10 miembros. Otros grupos heterocicloalquilo mas preferidos tienen 5 o 6 miembros. Los ejemplos representativos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1, 1 -dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolin sulfona), tiopiranilo, tritianilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,3-benzoditiolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 2,3-dihidro-1-benzofuranilo, 2,3-dihidro-1-benzotienilo, 2,3-dihidro-1 H-indolilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H- carbazolilo, 5a,6,7,8,9,9a-hexahidrodibenzo[b,d]furanilo y 5a,6,7,8,9,9a-hexahidrodibenzo[b,d]tienilo.

El termino “oxo” como se usa en la presente memoria descriptiva significa un grupo =O. Los atomos multivalentes, tales como el azufre, pueden contener mas de un grupo oxo.

La expresion “factor de enriquecimiento isotopico”, como se usa en la presente descriptiva, significa la relacion entre la abundancia isotopica y la abundancia natural de isotopo especificado. Se reconocera que se produce alguna variacion de la abundancia de isotopicos naturales en un compuesto sintetizado dependiendo del origen de los materiales quimicos usados en la sintesis. Por tanto, una preparation de cualquier compuesto contendra inherentemente pequenas cantidades de isotopologos deuterados. La concentration de isotopos de hidrogeno estables abundantes en la naturaleza, no obstante su variation, es pequena e inmaterial en comparacion con el grado de sustitucion isotopica estable de los compuestos de esta description. En un compuesto de esta description, cuando se indica que una position particular tiene deuterio, se entiende que la abundancia de deuterio en esa position es sustancialmente mayor que la abundancia natural de deuterio, que es de aproximadamente 0,015% (en una base de mol/mol). Una posicion que se indica que tiene deuterio tendra a menudo un factor de enriquecimiento isotopico minimo de al menos 3000 (incorporation de deuterio de 45%) en cada atomo indicado como deuterio en el compuesto.

En los compuestos de esta descripcion, cualquier atomo no especificamente indicado como un isotopo particular se quiere decir que representa cualquier isotopo estable de ese atomo. Salvo que se establezca otra cosa, cuando una posicion se indica especificamente como “H” o “hidrogeno”, se entiende que la posicion tiene hidrogeno aproximadamente en su composition isotopica de abundancia natural.

El termino “isotopologo” se refiere a una especie que tiene la misma estructura quimica y formula que uncompuesto especifico de la presente descripcion, con la exception de la composicion isotopica en una o mas posiciones, por ejemplo H frente a D. Por tanto, un isotopologo difiere de un compuesto especifico de la presente descripcion en la composicion isotopica del mismo.

“Receptor Fc” se refiere a un miembro de la familia de moleculas de superficie celular que se une a la parte Fc (que contiene una region constante especifica) de una inmunoglobulina. Cada receptor Fc se une a inmunoglobulinas de un tipo especifico. Por ejemplo, el receptor Fca (“FcaR”) se une a IgA, el FceR se une a IgE y el FcgR se une IgG.

La familia FcaR incluye el receptor de Ig polimero implicado en el transporte epitelial de IgA/IgM, el receptor especifico micloide RcaRI (tambien denominado CD89), el Fca/pR y al menos dos receptores IgA alternativos (para un examen reciente, vease la publication de Monteiro & van de Winkel, 2003, Annu. Rev. Immunol, advanced e- publication). El FcaRI es expresado en neutrofilos, eosinofilos, monocitos/macrogafos, celulas dentriticas y celulas

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kupfer. El FcaRI incluye una cadena alfa y el homodlmero gamma de FcR que porta un resto de activacion (ITAM) en el dominio citoplasmico y fosforila Syk quinasa.

La familia FceR incluye dos tipos, denominados FceRI y FceRII (tambien conocido como CD23). FceRI es un receptor de alta afinidad (se une a IgE con una afinidad de aproximadamente 1010 M"1) y se encuentra en mastocistos, basofilos y eosinofilos que anclan la IgE monomera a la superficie celular. El FceRI posee una cadena alfa, una cadena beta y el homopollmero de cadena gamma anteriormente expuesto. El FceRII es un receptor de baja afinidad expresado fagocitos mononucleares, linfocitos B eosinofilos y plaquetas. El FceRII comprende una cadena unica de polipeptido y no incluye el homopollmero de cadena gamma.

La familia FcgR incluye tres tipos, denominados FcgRI (tambien conocido como CD64), FcgRII (tambien conocido como CDR2) y FcgRIII (tambien conocido como CD16). El FcgRI es un receptor de alta afinidad (se une a IgG1 con una afinidad de 108 M-1) y se encuentra en mastocitos, basofilos, celulas mononucleares, neutrofilos, eosinofilos, celulas dentrlticas y fagocitos que anclan IgG monomera a la superficie celular. El FcgRI incluye una cadena alfa y el dlmero de cadena gamma compartido por FcaRI y FceRI.

El FcgRII es un receptor de baja afinidad expresado en neutrofilos, monocitos, eosinofilos, plaquetas y linfocitos B. El FcgRII incluye una cadena alfa y no incluye el homodlmero de cadena gamma anteriormente expuesto.

El FcgRIII es de una baja afinidad (se une a IgG1 con una afinidad de 5 x 105 M-1) expresado en NK, eosinofilos, macrofagos, neutrofilos y mastocitos. Comprende una cadena alfa y el homodlmero gamma compartido por FcaRI, FceRI, FcgRI.

Los expertos en la tecnica reconoceran que la estructura de la subunidad y las propiedades de union de estos diversos receptores Fc as! como los tipos de celulas que los expresan, no estan completamente caracterizadas. La explicacion anterior refleja meramente el estado de la tecnica actual relativo a estos receptores (vease, por ejemplo, la publicacion Immunobiology: The Immune System in Health & Disease, 5th Edition, Janeway et al., Eds, 2001, ISBN 0-8153-3642-x, Figure 9.30 en la pag. 371) y no esta previsto que sea limitativo con respecto a las muy abundantes cascadas senalizadoras de receptores que pueden ser reguladas con los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva.

“Desgranulacion mediada por receptores Fc” o “Desgranulacion inducida por receptores Fc” se refiere a la desgranulacion que se produce a traves de una cascada de transduccion de senales de receptores Fc iniciada por un enlazante de un receptor Fc.

“Desgranulacion inducida por IgE” o “desgranulacion mediada FceRI” se refiere a la desgranulacion que se produce a traves de la cascada de transduccion de senales de receptores IgE iniciada mediante el enlace de IgE unida a FceRI. El enlace cruzado puede ser inducido mediante un alergeno especlfico de IgE u otro agente de union multivalente, como un anticuerpo anti-IgE. En mastocitos y/o basofilos, la cascada senalizadora de FceRI que conduce a una desgranulacion puede ser descompuesta en dos fases: en direccion ascendente y en direccion descendente. La fase en direccion ascendente incluye la totalidad de los procedimientos que tienen lugar antes de la movilizacion de iones de calcio. La fase en direccion descendente incluye la movilizacion de guiones de calcio y todos los procedimientos en direccion descendente de la misma. Los compuestos que inhiben la desgranulacion mediada por FceRI pueden actuar en cualquier punto a lo largo de la cascada de transduccion de senales mediadas por FceRI. Los compuestos que inhiben selectivamente la desgranulacion mediada por FceRI en direccion ascendente actuan para inhibir la parte de la cascada senalizadora de FceRI en direccion ascendente del punto en el que se induce la movilizacion de iones de calcio. En ensayos basados en celulas, los compuestos que inhiben selectivamente la desgranulacion mediada por FceRI inhiben la desgranulacion de celulas como mastocitos o basofilos que son activados o estimulados con un alergeno especlfico de IgE o agente de union (como un anticuerpo anti-IgE) pero no inhiben apreciablemente la desgranulacion de celulas que son activadas o estimuladas con agentes de desgranulacion mediante la desviacion de la trayectoria senalizadora de FceRi como, por ejemplo, los ionoforos de calcio, ionominicina y A23187.

“Desgranulacion inducida por IgG” o “desgranulacion mediada FcgRI” se refiere a la desgranulacion que se produce a traves de la cascada de transduccion de senales de FcgRI iniciada mediante el enlace cruzado de IgG unida a FcgRI. El enlace cruzado puede ser inducido mediante un alergeno especlfico de IgG u otro agente de union multivalente, como un anticuerpo anti-IgG o fragmento. Como la cascada senalizadora de FceRI, en los mastocitos y basofilos, la cascada senalizadora de FcgRI conduce tambien a una degradacion que puede ser dividida en las mismas dos fases: en direccion ascendente y en direccion descendente. Analogamente a la desgranulacion mediada por FceRI, los compuestos que inhiben selectivamente la desgranulacion mediada FcgRI en direccion ascendente actuan en direccion ascendente del punto en el que se induce la movilizacion de iones de calcio. En ensayos basados en celulas, los compuestos que inhiben selectivamente la desgranulacion mediada por FcgRI en direccion ascendente inhiben la desgranulacion de celulas como mastocitos o basofilos que son activadas o estimuladas con un alergeno especlfico de IgG o agente de union (como un anticuerpo anti-IgG o fragmento) pero no inhiben

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apreciablemente la desgranulacion de celulas que son activadas o estimuladas con agentes de desgranulacion que desvlan la trayectoria senalizadora de FcgRI como, por ejemplo, ionomicina y A23187.

“Desgranulacion inducida por ionoforos” o “desgranulacion mediada por ionoforos” se refiere a la desgranulacion de una celula, como un mastocito o basofilo, que se produce tras la exposicion a un ionoforo de calcio como, por ejemplo, ionomicina o A23187.

“Syk quinasa” se refiere a la bien conocida tiroxina quinasa de protelna de bazo no receptora (citoplasmica) de 72kDa expresada en celulas B y otras celulas hematopoyecticas. La Syk quinasa incluye dos dominios de consenso de homologla Src 2 (SH2) en tandem que se unen a restos de activacion basados en tiroxina de inmunorreceptor fosforilado (“ITAMs”), un dominio “conector” y un dominio catalltico (para un examen de la estructura y funcion de Syk quinasa vease la publicacion de Sada et al., 2001, J. Biochem. (Tokyo) 130:177-186); vease tambien Turner et al., 2000, Immunology Today 21:148-154). La Syk quinasa ha sido extensivamente estudiada como un efector de la senalizacion de receptores de celulas B (BCR) (Turner et al., 2000, supra). La Syk quinasa es tambien crltica para la fosforilacion de tiroxina de multiples protelnas que regulan trayectorias importantes que conducen desde inmuno- receptores, como movilizacion de Ca2+ y cascadas y desgranulacion de protelna quinasa activada por mitogenos (MAPK). La Syk quinasa desempena tambien una funcion crltica en la senalizacion de integrina en neutrofilos (vease, por ejemplo, Mocsai et al. 2002, Immunity 16:547-558).

Como se usa en la presente memoria descriptiva, Syk quinasa incluye quinasas de cualquier especie de animal, incluidos, pero sin limitacion, homosapiens, simios, bovinos, porcinos, roedores, etc., reconocidos como pertenecientes a la familia de Syk. Estan especlficamente incluidas las isoformas, variantes escindidas, variantes alelicas, mutantes, producidas de forma tanto natural como artificial. Las secuencias de aminoacidos de estas Syk quinasas son bien conocidas y estan disponibles en la entidad GENBANK. Ejemplos especlficos de mRNAs que codifican diferentes isoformas de Syk quinasa humana se pueden encontrar en el n° de acceso de GENBANK

gi|21361552| ref|NM_003177,2|, gi|496899|emb|Z29630,1|HSSYKPTK[496899] y

gi|15030258|gb|BC011399,1|BC011399[15030258], que se incorporan en la presente memoria descriptiva por referencia.

Los expertos en la tecnica apreciaran que las tiroxina quinasas pertenecientes a otras familias pueden tener sitios activos o bolsas de union que son similares en estructura tridimensional a la de Syk. Como consecuencia de esta analogla estructural, estas quinasas denominadas en la presente memoria descriptiva “emuladores de Syk”, se espera que catalicen la fosforilacion de sustratos fosforilados mediante Syk. Por tanto, se apreciara que estos emuladores de Syk, cascadas de transduccion de senales en las que los emuladores de Syk desempenan una funcion, y las respuestas biologicas efectuadas por estos emuladores de Syk y cascadas senalizadoras dependientes de emuladores de Syk, pueden ser regulados y, en particular, inhibidos con muchos de los copuestos descritos en la presente memoria descriptiva.

“Cascada senalizadora dependiente de Syk” se refiere a una cascada de transduccion de senales en las que la Syk quinasa desempena una funcion. Ejemplos no limitativos de estas cascadas senalizadoras dependientes de Syk incluyen las cascadas senalizadoras de FcaRI, FceRI, FcgRI, FcgRIII, BCR e integrina.

“Enfermedad autoinmune” se refiere a las enfermedades que estan comunmente asociadas con reacciones de hipersensibilidad nonanafilactica (reacciones de hipersensibildad de tipo II, tipo III y/o tipo IV) que resultan generalmente como una consecuencia de la respuesta humoral del propio sujeto y/o inmune mediada por celulas para una o mas sustancias inmunogenicas de origen endogeno y/o exogeno. Estas enfermedades autoinmunes se distinguen de las enfermedades asociadas con reacciones de hipersensibilidad anafilactica (mediada por tipo I o IgE).

Metodos de slntesis

Estan disponibles muchas referencias generales que proporcionan esquemas sinteticos qulmicos comunmente conocidos y condiciones utiles para sintetizar los compuestos disponibles (vease, por ejemplo, la publicacion de Smit and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fift Edition, Wiley- Interscience, 2001; o Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourt Edition, New York: Longman, 1978).

Los compuestos como se describen en la presente memoria descriptiva pueden ser purificados mediante cualquiera de los medios conocidos en la tecnica que incluyen medios cromatograficos, como HPLC, cromatografla de capa fina preparativa, cromatografla de columna rapida y cromatografla de intercambio de iones. Puede ser usada cualquier fase estacionaria adecuada, que incluyen fases normales e invertidas as! como resinas ionicas. Lo mas normalmente los compuestos descritos son purificados a traves de cromatografla de gel de sllice y/o alumina. Vease, por ejemplo, la publicacion Introduction to Modem Liquid Chromatography, 2nd Edition, ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; y Thin Layer Chromatography, ed E. Stahl, Springer-Verlag, New York, 1969.

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Durante cualquiera de los procedimientos para la preparacion de los compuestos objeto de la invencion, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moleculas implicadas. Esto se puede conseguir por medio de grupos protectores convencionales descritos en trabajos estandar como los de J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, en "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, en "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4.sup.th edition, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel 1982, y/o en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Los grupos protectores pueden ser suprimidos en una fase posterior conveniente usando metodos conocidos en la tecnica.

Los expertos en la tecnica de slntesis organica encontraran ejemplos adecuados para sintetizar los presentes compuestos en las patentes de EE.UU n° 7.122.542, 7.449.458, 7.517.886 y 7.557.210, y en la solicitud de patente internacional n° PCT/US03/03022 presentada el 31 de enero de 2003 (Wo 03/063794), la solicitud de patente internacional n° PCT/US07/85313 presentada el 20 de noviembre de 2007 (WO 2008/064274), y la solicitud de patente internacional n° PCT/US06/01945 presentada el 19 de enero de 2006 (WO 2006/078846). Un ejemplo de una slntesis se proporciona en el Ejemplo

Ejemplos

Los compuestos de la descripcion se ilustran adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que se proporcionan para fines ilustrativos y no esta previsto que esten concebidos para limitar el alcance de la descripcion o las caracterlsticas generales de los compuestos especlficos descritos en la misma.

Ejemplo 1 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(4-morfolinofenil)-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 1)

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RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,43 (s, 6H), 2,99 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,72 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 6,80 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,36 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 11,09 (s, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6): 5 - 173,16; LCMS: tiempo de ret.: 9,59 min.; pureza: 100 %; MS (m/e): 466,28 (MH+).

Ejemplo 2(Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-4-[(dihidrogenofosfonoxi)metil]-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il]-5-fluoro-N2-(4-

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RMN 1H (D2O): d 7,60 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,8 Hz, 1H), 6,66 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 5,45 (d, 2H, J = 2,3 Hz), 3,71 (s aparente, 4H), 2,87 (s aparente, 4H), 1,29 (s, 6H). LCMS: pureza: 99 %; MS (m/e): 576 (MH+-2Na+2H).

Ejemplo 3:

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RMN 1H (DMSO-da): 8,43 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,44 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 3,71 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; MS (m/e): 467 (MH+).

Ejemplo 4:

Sal de disodio de N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-4-[(dihidrogenofosfonoxi)metil]-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-5- fluoro-N2-(6-morfolinopiridin-3-il)-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 4)

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RMN 1H (D2O): d 7,71 (d, 1H, 2,3 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 2,3 y 9,1 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,43 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 3,64 (s, 4H), 3,02 (s, 4H), 1,25 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; MS (m/e): 577 (MH+-2Na+2H).

Ejemplo 5:

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N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1,4]-oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-morfolinopiridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 5.)

RMN 1H (DMSO-cfe): 8,46 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,44 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,48 (m, 4H); LCMS: pureza: 99 %; MS (m/e): 439 (MH+).

Ejemplo 6:

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1,4]-oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((2R)-2-metilmorfolino)piridin-3-il]-2,4-

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1H RMN (DMSO-cfe): 8,46 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,01 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 3,89 (d, 2H, J = 11,5 Hz), 3,58-3,31 (m, 2H), 2,86-2,78 (m, 1H), 2,39 (t, 1H, J = 11,2 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 6,3 Hz); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 453 (MH+)

Ejemplo 7:

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RMN 1H (DMSO-de): 8,43 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,44 (d, 1H, J =

8,5 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 3,98 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 3,88 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 3,54 (t aparente, 2H), 2,71-2,64 (m, 1H), 2,35 (t, 1H, J = 11,2 Hz), 1,41 (s, 6H), 1,14 (d, 3H, J = 6,3 Hz); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 481 (MH+)

Ejemplo 8:

N4-(2,2-dimetN-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-N)-5-fluoro-N2-[6-(2,2-dimetNmorfolino)piridin-3-N]-2,4- pirimidinodiarnina (Compuesto 8)

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RMN 1H (DMSO-de): 8,37 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,44 (d, 1H, J =

8,5 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 3,71 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 1,41 (s, 6H), 1,14 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 495 (MH+)

Ejemplo 9:

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(2,2-dimetilmorfolino)piridin-3-il]-2,4- pirimidinodiarnina (Compuesto 9)

imagen39

RMN 1H (DMSO-d6): 8,37 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,44 (d, 1H, J =

8,5 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,62 (s, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 1,17 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 467 (MH+)

Ejemplo 10:

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[5-fluoro-6-morfolinopiridin-3-il]-2,4- pirimidinodiarnina (Compuesto 10)

F f 'o

oAAAnAnAn

H H H

imagen40

RMN 1H (DMSO-d6): 8,22 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 15 Hz), 7,36 (m, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,17 (m, 4H), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 485 (MH+)

Ejemplo 11:

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[5-metil-6-morfolinopiridin-3-il]-2,4- pirimidinodiarnina (Compuesto 11)

imagen41

RMN 1H (DMSO-de): 8,44 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,2,1 (s, 3H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 453 (MH+)

Ejemplo 12:

5

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-N)-5-fluoro-N2-[5-metN-6-(2,2-dimetNmorfoNno)piridin-3-N]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 12)

10

imagen42

RMN 1H (DMSO-de): 8,45 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,23 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 481 (MH+)

Ejemplo 13:

15

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[5-metil-6-morfolinopiridin-3-il]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 13)

imagen43

20

RMN 1H (DMSO-cfe): 8,36 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 3,69 (m, 4H), 2,92 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 481 (MH+)

Ejemplo 14:

25

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[5-metil-6-(2,2-dimetilmorfolino)piridin-3- il]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 14)

imagen44

30

RMN 1H (DMSO-d6): 8,35(s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,41 (s, 6H), 1,23 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 508 (MH+)

Ejemplo 15:

35

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[5-fluoro-6-(2,2-dimetilmorfolino)piridin- 3-il]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 15)

40

f r o

H H H

RMN 1H (DMSO-d6): 8,21 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 15 Hz), 7,36 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,23 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 513 (MH+)

imagen45

Ejemplo 16:

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen46

RMN 1H (DMSO-de): 8,24 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 15 Hz), 7,36 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,19 (m, 4H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 457 (MH+)

Ejemplo 17:

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-N)-5-fluoro-N2-[5-fluoro-6-(2,2-dimetNmorfoNno)piridin-3-N]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 17)

imagen47

RMN 1H (DMSO-d6): 8,21 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 15 Hz), 7,36 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 1,19 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 486 (MH+)

Ejemplo 18 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(4-metilpiperazin-1-ilo)piridin-3-il]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 18)

imagen48

RMN 1H (DMSO-d6): 8,38 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,81 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,72 (d, 1H, J =

9,3 Hz), 3,41 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 480 (MH+)

Ejemplo 19 (Referencia):

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-N)-5-fluoro-N2-[6-(4-metilpiperazin-1-ilo)piridin-3-N]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 19)

imagen49

RMN 1H (DMSO-d6): 8,37 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,81 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,47 (s, 2H), 3,35 (m, 8H), 2,18 (s, 3H); CLEM: pureza: 99 %; EM (m/e): 452 (MH+)

Ejemplo 20:

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(homomorfolino)piridin-3-il]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 20)

imagen50

RMN 1H (DMSO-d6): 8,24 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,74 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 3,67 (m, 6H), 3,56 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 481 (MH+)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Ejemplo 21:

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[5-metoxi-6-morfolinopiridin-3-il]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 21)

OMe

H H H

RMN 1H (DMSO-da): 8,36 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 3,69 (m, 4H), 2,92 (m, 4H), 3,15 (s, 3H), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 497 (MH+)

Ejemplo 22:

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-tetrahidropiranopiridin-3-il]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 22)

imagen51

imagen52

RMN 1H (DMSO-cfe): 8,12 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,01 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,84 (m,1H), 1,69 (m, 4H), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 466 (MH+)

Ejemplo 23 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-metil-4-morfolinofenil]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 23)

imagen53

H H H

RMN 1H (DMSO-C6): 8,08 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 6,86 (m, 1H), 3,71 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 480 (MH+)

Ejemplo 24 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-metil-4-((1S,4S)-5-oxa-2-aza- biciclo[2.2.1 ]heptan-2-ilo)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 24)

imagen54

RMN 1H (DMSO-C6): 8,06 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 6,70 (m, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 492 (MH+)

Ejemplo 25 (Referencia):

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen55

RMN 1H (Acetona-cfe/MeOH-ck): 8,01 (m, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,76 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,62 (s, 1H), 1,45 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 532 (MH+)

Ejemplo 26 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-fluoro-4-morfolinofenil]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 26)

imagen56

RMN 1H (DMSO-d6): 8,12 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,36 (d, 1H, J =

8,4 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,86 (t, 1 H, J = 6 Hz, J = 8,4 Hz), 3,69 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 484 (MH+)

Ejemplo 27 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-metoxi-4-morfolinofenil]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 27)

imagen57

RMN 1H (DMSO-ds): 8,08 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,58 (m, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,24 (m, 3H), 6,72 (d, 1H, J =

8,4 Hz), 3,65 (m, 7H), 2,85 (m, 4H), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 496 (MH+)

Ejemplo 28 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-trifluorometoxi-4-morfolinofenil]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 28)

imagen58

RMN 1H (DMSO-ds): 8,11 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,58 (m, 4H), 7,01 (m, 1H), 3,67 (m, 4H), 2,86 (m, 4H), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 550 (MH+)

Ejemplo 29 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido [3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(4,4-difluoro-1-piperidinilo)fenil]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 29)

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen59

RMN 1H (DMSO-cfe): 8,11 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,44 (m, 4H), 6,92 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,24 (m, 4H), 2,05 (m, 4H), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 500 (MH+)

Ejemplo 30 (Referenda):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-fluoro-4-(4,4-difluoro-1- piperidinilo)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 30)

imagen60

RMN 1H (DMSO-d6): 8,08 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,24 (m, 3H), 6,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,00 (m, 4H), 2,07 (m, 4H), 1,42 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 518 (MH+)

Ejemplo 31 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3,5-difluoro-4-morfolinofenil]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 31)

imagen61

RMN 1H (DMSO-d6): 8,15 (s, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,01 (m, 1H), 3,62 (m, 4H), 2,95 (m, 4H), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 502 (MH+)

Ejemplo 32 (Referencia):

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-morfolino)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 32)

imagen62

RMN 1H (DMSO-d6): 8,08 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 6,86 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 2,74 (s, 3H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 452 (MH+)

Ejemplo 33 (Referencia):

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-metoxi-4-morfolinofenil]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 33)

imagen63

5

10

15

20

25

30

35

40

RMN 1H (DMSO-da): 8,08 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,58 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,74 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,65 (m, 7H), 3,54 (m, 4H), 2,74 (s, 3H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 468 (MH+)

Ejemplo 34 (Referencia):

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-fluoro-4-morfolinofenil]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 34)

imagen64

RMN 1H (DMSO-d6): 8,08 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,30 (m, 2H), 6,88 (t, 1H, J = 6 Hz, J = 8,4 Hz), 4,55 (s, 2H), 3,69 (m, 4H), 2,88 (m, 4H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 456 (MH+)

Ejemplo 35 (Referencia):

rac-Cis-N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(2,6-dimetilmorfolino)fenil]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 35)

imagen65

RMN 1H (DMSO-d6): 8,06 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,47 (m, 4H), 6,82 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,14 (d, 6H, J = 6,3 Hz); LCMS: pureza: 98 %; EM (m/e): 466 (MH+)

Ejemplo 36 (Referencia):

rac-Cis-N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4] oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(2,6-dimetilmorfolino)fenil]-

imagen66

RMN 1H (DMSO-d6): 8,06 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,47 (m, 4H), 6,82 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 3,69 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,14 (d, 6H, J = 6,3 Hz); LCMS: pureza: 98 %; EM (m/e): 494 (MH+)

Ejemplo 37 (Referencia):

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-((1S,4S)-5-oxa-2-aza-biciclo[2.2.1]heptan-2- ilo)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 37)

'O

imagen67

RMN 1H (DMSO-d6): 8,02 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,36 (m, 3H), 6,50 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,61 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,43 (s, 1H) 3,71 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 3,59 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 3,41 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,14 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 1,87 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 1,80 (d, 1H, J = 9,4 Hz); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 450 (MH+)

Ejemplo 38 (Referencia):

5

10

15

20

25

30

35

imagen68

RMN 1H (DMSO-da): 8,02 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,36 (m, 3H), 6,50 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,55 (s, 1H), 4,43 (s, 1H) 3,71 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 3,59 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 3,41 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,14 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 1,87 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 1,80 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 478 (MH+)

Ejemplo 39 (Referencia):

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(morfolin-2-ona)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 39)

imagen69

RMN 1H (DMSO-cf6): 8,11 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,39 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,61 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,66 (m, 2H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 452 (MH+)

Ejemplo 40 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(morfolin-2-ona)feml]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 40)

imagen70

RMN 1H (DMSO-d6): 8,11 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 480 (MH+)

Ejemplo 41 (Referencia):

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(((2S)-2-etoximetilo)morfolino)fenil]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 41)

imagen71

RMN 1H (DMSO-d6): 8,05 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,48 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,91 (d, 1H, J =

11,4 Hz), 3,66 (m, 2H), 3,50 (m, 6H), 2,61 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 496 (MH+)

Ejemplo 42 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(((2S)-2-etoximetilo)morfolino)fenil]- 2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 42)

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45

RMN 1H (DMSO-d68,05 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,48 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,91 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 3,66 (m, 2H), 3,50 (m, 6H), 2,61 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 524 (MH+)

Ejemplo 43 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-homomorfolinofeml]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 43)

imagen73

RMN 1H (DMSO-d6): 8,06 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 6,64 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,52 (m, 6H), 1,86 (m, 2H), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 480 (MH+)

Ejemplo 44 (Referencia):

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-homomorfolinofenil]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 44)

imagen74

RMN 1H (DMSO-de): 8,06 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,36 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,67 (m, 2H), 3,52 (m, 6H), 1,86 (m, 2H), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 452 (MH+)

Ejemplo 45 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(2-propoxi)-4-morfolinofeml]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 45)

imagen75

RMN 1H (DMSO-de): 8,08 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,59 (m, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,24 (m, 3H), 6,72 (d, 1H, J =

8,4 Hz), 4,43 (m, 1H), 3,67 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 1,41 (s, 6H), 1,21 (d, 6H, J = 6 Hz); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 524 (MH+)

Ejemplo 46 (Referencia):

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-tetrahidropiranofenil]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 46)

imagen76

RMN 1H (DMSO-d6): 8,08 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,53 (m, 3H), 7,37 (m, 1H, J = 8,7 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 1,61 (m, 4H); LCMS: pureza: 98 %; EM (m/e): 437 (MH+)

Ejemplo 47 (Referencia):

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imagen77

RMN 1H (DMSO-cfe): 8,08 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,55 (m, 3H), 7,45 (m, 1H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 3,90 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 1,61 (m, 4H), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 98 %; EM (m/e): 465 (MH+)

Ejemplo 48 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[-3-metoxi-4-tetrahidropiranofenil]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 48)

imagen78

RMN 1H (DMSO-cfe): 8,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,35 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J =

8,4 Hz), 3,90 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 1,61 (m, 4H), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 98 %; EM (m/e): 495 (MH+)

Ejemplo 49 (Referencia):

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[-3-metoxi-4-tetrahidropiranofenil]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 49)

imagen79

RMN 1H (DMSO-cfe): 8,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,33 (m, 3H), 6,98 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,90 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 1,61 (m, 4H); LCMS: pureza: 98 %; EM (m/e): 467 (MH+)

Ejemplo 50

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((3R)-3-metilmorfolino)piridin-3-il]-

imagen80

RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,02 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,70-3,43 (m, 4H), 3,01 (m, 1H), 1,41 (s, 6H), 1,05 (d, J =

6,6 Hz, 3H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e): 481,11 (MH+).

Ejemplo 51

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((3R)-3-metilmorfolino)piridin-3-il]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 51)

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Ejemplo 52

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-N)-5-fluoro-N2-[6-(4-hidroxipiperidin-1-ilo)piridin-3-il]- 2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 52)

imagen82

RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,02 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,06 (m, 1H). 7,76 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,31 (m, 2H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e): 481,13 (MH+).

Ejemplo 53

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-N)-5-fluoro-N2-[6-(4-metoxipiperidin-1-ilo)piridin-3-il]- 2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 53)

imagen83

RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,02 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,01 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,36 (m, 2H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e) : 495,40 (MH+).

Ejemplo 54

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(4-etoxipiperidin-1-ilo)piridin-3-il]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 54)

imagen84

RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,04 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,47 (c, d = 7,2 Hz, 2H), 3,06 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,34 (m, 2H), 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e) : 509,40 (MH+).

Ejemplo 55

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-N)-5-fluoro-N2-[6-((3R)-3-hidroxipirrolidin-1-ilo)piridin- 3-il-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 55)

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Ejemplo 56

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-N)-5-fluoro-N2-[6-((3R)-3-metoxipirrolidin-1-ilo)piridin- 3-il]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 56)

imagen86

RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,03 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,43 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,41 (s, 6H); LC-MS: pureza:

100,00 %; EM (m/e): 481,11 (MH+).

Ejemplo 57

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-N)-5-fluoro-N2-[6-((3R)-3-etoxipirroNdin-1-No)piridin-3-

imagen87

RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,04 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,48-3,43 (m, 6H), 2,01 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e) : 495,11 (MH+).

Ejemplo 58

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-N)-5-fluoro-N2-[6-(3-metilenomorfoNno)piridin-3-il]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 58)

imagen88

RMN 1H (CD3OD): 5 8,99 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 4,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,54 (m, 3H), 1,49 (s, 6H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e) : 479,09 (MH+).

Ejemplo 59

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-N)-5-fluoro-N2-[6-(3-(etoximetNo)morfoNno)piridin-3-N]- 2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 59)

imagen89

imagen90

5 RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,06 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,81 (m, 3H), 3,07 (m, 3H), 2,79 (m, 3H), 2,16 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,41 (s, 6H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e): 550,17 (MH+).

Ejemplo 61

10

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(4-(dietilamino)piperidin-1-ilo)piridin- 3-il]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 61)

imagen91

15 RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,09 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,44 (s, 1H),9,03 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,99 (m, 4H), 2,03 (m, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 6H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e) : 536,46 (MH+).

Ejemplo 62 (Referencia):

20

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4- ilo)piridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 62)

imagen92

25 RMN 1H (CD3OD): 5 8,46 (m, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,50 (m, 6H), 2,32 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,41 (s, 6H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e): 506,11 (MH+).

Ejemplo 63

30

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((3S)-3-hidroxipirrolidin-1-ilo)piridin-3-il]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 63)

imagen93

RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,14 (m, 1H), 9,42 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 5,23 (s a, 35 1H), 4,63 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,04 (m, 2H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e) :

439,20 (MH+).

Ejemplo 64

5

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30

35

imagen94

RMN 1H (DMSO-da): 5 11,04 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,32 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,34 (s a, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,41 (s, 6H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e) : 467,13 (MH+).

Ejemplo 65

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-N)-5-fluoro-N2-[6-((3R)-3-metoxipirrodin-1-No)piridin-3- il]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 65)

imagen95

RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,03 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,34 (m, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,41 (s, 6H); LC-MS: pureza:

100,00 %; EM (m/e): 481,13 (MH+).

Ejemplo 66

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-N)-5-fluoro-N2-[6-(3-(dietNamino)pirrolidin-1-No)piridin- 3-il]-2,4]-pirimidinodiamina (Compuesto 66)

imagen96

RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,07 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 4,09 (m, 3H), 3,94 (m, 2H), 3,68-3,41 (m, 3H), 3,26 (m, 3H), 2,22 (m, 1H), 1,41 (s, 6H), 1,23 (m, 6H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e) : 522,15 (MH+).

Ejemplo 67

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(3-morfolinopirrolidin-1-ilo)piridin-3-il]- 2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 67)

imagen97

imagen98

5 RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,03 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,31 (m, 1H), 3,52-3,25 (m, 4H), 3,06 (m. 1H), 2,58 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e) : 494,16 (MH+).

Ejemplo 69

10

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(3-metoxiazetidin-1-ilo)piridin-3-il]- 2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 69)

imagen99

15 RMN 1H (CD3OD): 5 8,51 (m, 2H), 7,97 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,07 (s a, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 1,49 (s, 6H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e) : 467,09 (MH+).

Ejemplo 70

20 N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(3-(aminocarbonilo)pirrolidin-1-

imagen100

RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,11 (s, 1H), 9,43 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,17(m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,06 (m, 25 2H), 3,60 (m, 4H), 3,16 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,41 (s, 6H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e):

494,16 (MH+).

Ejemplo 71

30 N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((3S)-3-(hidroximetilo)pirrolidin-1- ilo)piridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 71)

imagen101

RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,11 (s, 1H), 9,46 (m, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,17 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,06 (m, 35 2H), 4,48 (m, 1H), 3,60-3,24 (m, 5H), 2,09 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,41 (s, 6H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e):

481,13 (MH+).

Ejemplo 72

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen102

RMN 1H (DMSO-da): 5 11,02 (s, 1H), 9,39 (m, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 4,41 (t, J =

8,4 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 1,42 (s, 6H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e): 467,10 (MH+).

Ejemplo 73

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((4R)-4-isopropil-2-oxooxazolidin-3- ilo)piridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 73)

imagen103

RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,04 (s, 1 H), 9,41 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,42 (s, 6H), 0,84 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,71(d, J = 6,9 Hz, 3H); LC-MS: pureza:

100,00 %; EM (m/e) : 509,24 (MH+).

Ejemplo 74

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-N)-5-fluoro-N2-[6-((4S)-4-isopropN-2-oxooxazolidin-3- ilo)piridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 74)

imagen104

RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,04 (s, 1H), 9,41 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,42 (s, 6H), 0,84 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,71(d, J = 6,9 Hz, 3H); LC-MS: pureza:

100,00 %; EM (m/e): 509,46 (MH+).

Ejemplo 75

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[2,3'-bipiridin-5-il]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 75)

imagen105

RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,15 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,58 (m, 1H), 9,19 (m, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,09 (m, 1 H), 7,92 (m, 1 H), 7,41 (m, 2H), 7,92 (m, 1 H), 7,41 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,09 (s, 2H), 1,44 (s, 6H); LC-MS: pureza:

100,00 %; EM (m/e): 459,03 (MH+).

Ejemplo 76

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-metilpiridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 76)

imagen106

Ejemplo 77 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(4-hidroxipiperidin-1-ilo)feml]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 77)

imagen107

10 RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,08 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 6,79 (m, 2H), 4,64 (s a, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,38 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,42 (s, 6H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e): 480,29 (MH+).

Ejemplo 78 (Referencia):

15

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(piperidin-1-ilo)feml]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 78)

imagen108

20 RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,08 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 6,77 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,42 (s, 6H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e): 464,08 (MH+).

Ejemplo 79 (Referencia):

25

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((2S)-2-metilmorfolino)fenil]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 79)

imagen109

30 RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,12 (s, 1H), 9,31 (s a, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,42 (s, 6H), 1,12 (d, J = 6,3 Hz, 3H); LC- MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e) : 480,22 (MH+).

Ejemplo 80 (Referencia):

35

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((2S)-2-metilmorfolino)fenil]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 80)

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5

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35

40

imagen111

RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,06 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 6,77 (m, 2H), 3,83-3,49 (m, 5H), 2,96 (m, 2H), 1,42 (s, 6H), 0,88 (d, J = 6,0 Hz, 3H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e): 479,87 (MH+).

Ejemplo 82 (Referencia):

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((3R)-2-metilmorfolino)fenil]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 82)

imagen112

RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,12 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 6,79 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,84-3,53 (m, 5H), 2,94 (m, 2H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e): 451,98 (MH+).

Ejemplo 83 (Referencia):

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(piperidin-1-ilo)fenil]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 83)

imagen113

RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,06 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,79 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 2,98 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,48 (m, 2H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e): 436,06 (MH+).

Ejemplo 84 (Referencia):

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[1,2,4a,5-tetrahidro-4H-[1.4]oxazino[3,4- c][1.4]benzoxazin-8-il]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 84)

imagen114

RMN 1H (CD3OD): 5 8,50 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,24-3,52 (m, 8H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e) : 466,02 (MH+).

Ejemplo 85 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(4-etoxipiperidin-1-ilo)fenil]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 85)

5

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40

imagen115

RMN 1H (DMSO-da): 5 11,08 (s, 1H), 9,18 (m, 1H), 9,02 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,58-7,32 (m, 4H), 6,81 (m, 2H), 3,47 (c, d = 6,9 Hz, 2H), 3,33 (m, 3H), 2,73 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,10 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LC- MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e) : 508,11 (MH+).

Ejemplo 86 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(4-isopropoxipiperidin-1-ilo)fenil]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 86)

imagen116

RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,12 (s, 1H), 9,49 (m, 2H), 8,14 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,49 (m, 3H), 2,06 (m, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,43 (s, 6H), 1,10 (t, J = 6,0 Hz, 6H); LC-MS: pureza:

100,00 %; EM (m/e) : 522,06 (MH+).

Ejemplo 87 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(4-morfolinopiperidin-1-ilo)fenil]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 87)

imagen117

RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,09 (s, 1H), 10,10 (m, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,50-7,34 (m, 3H), 6,81 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,72 (m, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,58 (m, 5H), 2,14 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,42 (s, 6H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e): 549,09 (MH+).

Ejemplo 88 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(4-(dietilamino)piperidin-1-ilo)fenil]- 2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 88)

imagen118

RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,07 (s, 1H), 9,11 (m, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,59-7,33 (m, 4H), 6,78 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,53 (m, 7H), 1,68 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 0,94 (t, J = 6,9 Hz, 6H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e) : 535,24 (MH+).

Ejemplo 89 (Referencia):

5

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40

imagen119

RMN 1H (DMSO-da): 5 11,10 (s, 1H), 9,32 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 3,76-3,59 (m, 4H), 3,41 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,21-3,03 (m, 3H), 2,76 (m,1H), 1,42 (s, 6H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e): 549,09 (MH+).

Ejemplo 90 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(4-aminopiperidin-1-ilo)feml]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 90)

imagen120

RMN 1H (CD3OD): 5 8,35 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,49 (s, 6H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e): 549,09 (MH+).

Ejemplo 91 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(2-oxooxazolidin-3-ilo)feml]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 91)

imagen121

RMN 1H (DMSO-d6): 5 11,09 (s, 1H), 8,25 (s, 2H), 8,11 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 4,39 (t, J =

7,5 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,42 (s, 6H); LC-MS: pureza: 100,00 %; EM (m/e): 466,12 (MH+).

Ejemplo 92

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((/S,4S)-5-oxa-2-aza- biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo)piridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 92)

imagen122

RMN 1H (DMSO-d6): d 11,02 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,75 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,73 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 3,59 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 3,41 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,14 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 1,87 (d, 1H, J =

9,7 Hz), 1,80 (d, 1H, J = 9,4 Hz),); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 479 (MH+)

Ejemplo 93

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((2S)-2-metilmorfolino)piridin-3-il]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 93)

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40

RMN 1H (DMSO-cfe): d 11,10 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,01 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 3,89 (d, 2H, J = 11,5 Hz), 3,58-3,31 (m, 2H), 2,86-2,78 (m, 1H), 2,39 (t, 1H, J = 11,2 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 6,3 Hz); LCMS: pureza: 98 %; EM (m/e): 453 (MH+)

Ejemplo 94

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-N)-5-fluoro-N2-[6-((2S)-2-metNmorfolino)piridin-3-N]- 2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 94)

imagen124

RMN 1H (DMSO-d6): d 11,02 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 3,98 (d, 1H, J =

11,2 Hz), 3,88 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 3,54 (t aparente, 2H), 2,71-2,64 (m, 1H), 2,35 (t, 1H, J = 11,2 Hz), 1,41 (s, 6H), 1,14 (d, 3H, J = 6,3 Hz), LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 481 (MH+)

Ejemplo 95

rac-C/s-N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-N)-N2-[6-(2,6-dimetNmorfolino)piridin-3-N]-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 95)

imagen125

RMN 1H (DMSO-d6): d 11,07 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 2,2 y 9,1 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,33(d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,61 (s, 2H), 4,00 (d, 2H, J = 11,1 Hz), 3,63-3,54 (m, 2H), 2,29 (t, 2H, J = 11,1 Hz), 1,14 (d, 6H, J = 6,2 Hz); LCMS: pureza: 94 %; EM (m/e): 467 (MH+)

Ejemplo 96

rac-C/s-N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-N2-[6-(2,6-dimetNmorfolino)piridin-3-N]-5-

imagen126

RMN 1H (DMSO-cf6): d 11,03 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz),

7,83 (dd, 1H, J = 2,3 y 9,1 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 3,99 (d, 2H, J = 11,1 Hz), 3,61-3,54 (m, 2H), 2,26 (t, 2H, J = 11,1 Hz), 1,41 (s, 6H), 1,14 (d, 3H, J = 6,3 Hz); LCMS: pureza: 94 %; EM (m/e): 495 (MH+)

Ejemplo 97

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-4-[(dihidr6geno fosfonoxi)metil]-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((3S)- 3-metilmorfolino)piridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina disodium salt (Compuesto 97)

5

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25

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40

imagen127

RMN 1H (D2O): d 7,80 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 2,3 y 9,3 Hz), 7,27 (d, 1H, J =

8,5 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,46 (s aparente, 2H), 3,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 3,63 (s aparente, 2H), 3,46 (t, 1H, J = 11,2 Hz), 3,50 (t aparente, 2H, J = 11,2 Hz), 3,24 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 2,93 (t aparente, 1H, J = 8,5 Hz), 1,29 (s, 6H), 0,87 (d, 3H, J = 6,7 Hz). LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 591 (MH+-2Na+2H)

Ejemplo 98

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(2-metoxietilo)metilamino)piridin-3-il]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 98)

imagen128

RMN 1H (DMSO-d6): d 11,09 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 2,0 y 9,1 Hz,), 7,44 (d, 1H, = 8,8 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,53 (d, 1H, J =

9,1 Hz), 4,60 (s, 2H), 3,62 (t, 2H, J = 5,8 H), 3,45 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,22 (s, 3H), 2,95 (s, 3H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 441 (MH+)

Ejemplo 99

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(2-metoxietNo)metilamino)piridin-3-N]- 2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 99)

imagen129

RMN 1H (DMSO-d6): d 11,11 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 3,71 (t, 2H, J = 5,8 H), 3,52 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,23 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 469 (MH+)

Ejemplo 100

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-N2-[6-(((2S)-2-etoximetilo)morfolino)piridin-3-il]-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 100)

imagen130

RMN 1H (DMSO-d6): d 11,09 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,06 (dd, 1H, J = 3,5 Hz),

7,83 (dd, 1H, J = 2,3 y 9,1 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,61 (s, 2H), 4,01 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,88 (t aparente, 2H, J = 12,1 Hz), 3,59-3,41 (m, 6H), 2,71 (t aparente, 1H, J =

11,7 Hz), 2,42 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 497 (MH+)

Ejemplo 101

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imagen131

RMN 1H (DMSO-cfe): d 11,05 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 2,0 y 9,1 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,01 (d, 1H, J =

12,3 Hz), 3,88 (t aparente, 2H, J = 12,3 Hz), 3,61-3,41 (m, 6H), 2,71 (t aparente, 1H, J = 11,7 Hz), 2,43 (d, 1H, J =

11,7 Hz), 1,41 (s, 6H), 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 525 (MH+)

Ejemplo 102

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-N2-[6-(((2R)-2-etoximetilo)morfolino)piridin-3-il]-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 102)

imagen132

RMN 1H (DMSO-d6): d 11,09 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,06 (dd, 1H, J = 3,5 Hz),

Ejemplo 103

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-N2-[6-(((2R)-2-etoximetilo)morfolino)piridin-3-il]-5- fluoro-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 103)

imagen133

RMN 1H (DMSO-d6): d 11,05 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 2,0 y 9,1 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 9,1 Hz), , 4,01 (d, 1H, J =

Ejemplo 104

rac-N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-N2-[6-(2,5-dimetilmorfolino)piridin-3-il]-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 104)

imagen134

RMN 1H (DMSO-d6): d 11,11 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,46(s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,84 (d, 1H, J =

9,1 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,90-3,85 (m, 2H), 3,74-3,71 (m, 1H), 3,30-3,26 (m, 2H), 3,10-3,04 (m, 1H), 1,14 (d, 3H, J = 6,1 Hz), 0,99 (d, 3H, J = 6,1 Hz); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 467 (MH+)

Ejemplo 105

5

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imagen135

RMN 1H (DMSO-cfe): d 11,16 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,44(d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 2,3 y 9,1 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 3,90-3,85 (m, 2H), 3,71-3,68 (m, 1H), 3,30-3,26 (m, 2H), 3,08-3,02(m, 1H), 1,41 (s, 6H), 1,13 (d, 3H, J = 6,1 Hz), 0,99 (d, 3H, J =

6,1 Hz); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 495 (MH+)

Ejemplo 106

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(2,2,3,3,5,5,6,6-cf8-morfolino)piridin-3-il]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 106)

imagen136

RMN 1H (DMSO-d6): d 11,13 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,07 (d, 1H, J =

9,1 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,62 (s, 2H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 447 (MH+)

Ejemplo 107

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(2,2,3,3,5,5,6,6-cf8-morfolino)piridin- 3-il]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 107)

imagen137

RMN 1H (DMSO-d6): d 11,02 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,83 (d, 1H, J =

9,1 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 475 (MH+)

Ejemplo 108

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(((S)-metil(tetrahidrofurano-2- ilo)metilo)amino)piridin-3-il]-2,4-pirirnidinodiarnina (Compuesto 108)

imagen138

RMN 1H (DMSO-d6): d 11,12 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 2,3 y 9,1 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,61 (s, 2H), 4,023,90 (m, 1H), 3,75 (ct, 1H, J = 7,0 Hz), 3,65-3,42 (m, 3H), 3,01 (s, 3H), 1,92-1,75 (m, 3H), 1,53-1,45 (m, 1H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 497 (MH+)

Ejemplo 109

5

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40

imagen139

RMN 1H (DMSO-cfe): d 11,10 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,05 (d, 1H, J =

9,1 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,5 Hz),7,10 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,03-3,90 (m, 1H), 3,75 (ct, 1H, J = 7,0 Hz), 3,65-3,51 (m, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,96-1,76 (m, 3H), 1,52-1,45 (m, 1H), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 467 (MH+)

Ejemplo 110

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido [3,2-b] [1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(((R)-metil(tetrahidrofurano-2-

ilo)metilo)amino)piridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 110)

imagen140

Ejemplo 111

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(((R)-metil(tetrahidrofurano-2-

imagen141

RMN 1H (DMSO-d6): d 11,10 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,05 (d, 1H, J =

9,1 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,5 Hz),7,10 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,03-3,90 (m, 1H), 3,75 (ct, 1H, J = 7,0 Hz), 3,65-3,51 (m, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,96-1,76 (m, 3H), 1,52-1,45 (m, 1H), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 495 (MH+)

Ejemplo 112 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-4-[(dihidrogeno fosfonoxi)metil]-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3-metil-

imagen142

RMN 1H (D2O): d 7,67 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,49 (s aparente, 2H), 3,75 (s aparente, 4H), 2,71 (s aparente, 4H), 1,33 (s, 6H). LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 590 (MH+-2Na+2H)

Ejemplo 113 (Referencia):

5

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25

30

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imagen143

RMN 1H (D2O): d 7,63 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,32-7,28 (m, 1H),), 6,98 (d, 1H, J = 12 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 6,65 (m, 2H), 5,49 (s aparente, 2H), 3,75 (s aparente, 4H), 2,81 (s aparente,4H), 1,33 (s, 6h). lCMs: pureza: 99 %; Em (m/e): 594 (MH+-2Na+2H)

Ejemplo 114 (Referenda):

N4-(3,4-dihidro-4-[(dihidrogeno fosfonoxi)metN]-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-N)-5-fluoro-N2-(4-morfolinofenil)- 2,4-pirimidinodiamina disodium salt (Compuesto 114)

imagen144

RMN 1H (D2O): d 7,59 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 8,5 Hz), , 1H), 6,64 (d, 1h, J = 8,8 Hz), 5,47 (s aparente, 2H), 4,40 (s aparente, 2H), 3,73 (s aparente, 4H), 2,86 (s aparente, 4H). LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 548 (MH+-2Na+2H)

Ejemplo 115 (Referencia):

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-N2-[4-(2,2-dimetilmorfolino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 115)

imagen145

RMN 1H (DMSO-cfe): d 11,12 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,73-3,70 (m, 2H), 2,93-2,90 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 1,21 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 466 (MH+)

Ejemplo 116 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-N2-[4-(2,2-dimetilmorfolino)fenil]-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 116)

imagen146

RMN 1H (DMSO-^): d 11,09 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,73-3,70 (m, 2H), 2,92-2,89 (m, 2H), 2,78 (s, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,21 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 494 (MH+)

Ejemplo 117 (Referencia):

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RMN 1H (DMSO-d6): d 11,12 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,62 (s, 2H), 3,86 (dd, 1H, J = 2,1 y 10,5 Hz), 3,64-3,57 (m, 2H), 3,44 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 3,34 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 2,55 (dt, 1H, J = 2,4 y 11,4 Hz), 2,23 (t, 1H, J = 11,4 Hz), 1,12 (d, 2H, J = 6,3 Hz); LCMS: pureza: 96 %; EM (m/e): 452 (MH+)

Ejemplo 118 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-((2R)-2-metilmorfolino)fenil]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 118)

imagen148

RMN 1H (DMSO-d6): d 11,08 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,86 (dd, 1H, J = 2,1 y 10,5 Hz), 3,64-3,57 (m, 2H), 3,42 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 3,34 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 2,55 (dt, 1H, J = 2,4 y 11,4 Hz), 2,22 (t, 1H, J = 11,4 Hz), 1,41 (s, 6H), 1,12 (d, 2H, J = 6,3 Hz); LCMS: pureza: 98 %; EM (m/e): 480 (MH+)

Ejemplo 119 (Referencia):

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-((3S)-3-metilmorfolino)fenil]-2,4-

imagen149

RMN 1H (DMSO-d6): d 11,12 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,84 (d, 1 H, J = 10,5 Hz), 3,71 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 3,60 (m, 3H), 2,97-2,91 (m, 2H), 0,89 (d, 2H, J = 6,4 Hz); LCMS: pureza: 96 %; EM (m/e): 452 (MH+)

Ejemplo 120 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-((3S)-3-metilmorfolino)fenil]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 120)

imagen150

RMN 1H (DMSO-d6): d 11,08 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,84 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 3,71 (d, 1H, J =

10,5 Hz), 3,60 (m, 3H), 2,97-2,91 (m, 2H), 0,89 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 1,41 (s, 6H), 0,89 (d, 2H, J = 6,3 Hz); LCMS: pureza: 98 %; EM (m/e): 480 (MH+)

Ejemplo 121 (Referencia):

5

10

15

20

25

30

35

40

45

imagen151

RMN 1H (DMSO-d6): d 11,11 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,89 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,64-3,57 (m, 2H), 3,43 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 3,35 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 2,60-2,53 (m, 1H, 2,32-2,28 (m, 3H), 2,16 (s, 6H); LCMS: pureza: 95 %; EM (m/e): 495 (MH+)

Ejemplo 122 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-N2-[4-((3S)-3-metilmorfolino)fenil]-5-fluoro-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 122)

imagen152

RMN 1H (DMSO-d6): d 11,09 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,89 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,64-3,57 (m, 2H), 3,43 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 3,35 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,34-2,24 (m, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,42 (s, 6H); LCMS: pureza: 95 %; EM (m/e): 523 (MH+)

Ejemplo 123 (Referencia):

5-Fluoro-N2-(4-morfolinofenil)-N4-(3'-oxo-3',4'-dihidrospiro[ciclobutano-1,2'-pirido[3,2-b][1.4]oxazina]-6-il)-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 123)

imagen153

RMN 1H (DMSO-d6): d 11,10 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 3,72-3,69 (m. 4H), 3,00-2,97 (m, 4H), 2,50-2,49 (m, 2H), 2,30-2,20 (ct ap., 2H, J = 9,4 Hz), 1,93-1,77 (m, 2H); LCMS: pureza: 92 %; EM (m/e): 478 (MH+)

Ejemplo 124 (Referencia):

N2-[4-(2,2-Dimetilmorfolino)fenil]-5-fluoro-N4-(3'-oxo-3',4'-dihidrospiro[ciclobutano-1,2'-pirido[3,2-b][1.4]oxazina]-6-il)- 2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 124)

imagen154

RMN 1H (DMSO-d6): d 11,11 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,47-7,40 (m, 4H), 6,78 (d, 2H, J =8,8 Hz), 3,73-3,70 (m. 4H), 2,91-2,89 (m, 4H), 2,50-2,49 (m, 2H), 2,30-2,20 (ct ap., 2H, J = 9,4 Hz), 1,93-1,77 (m, 2H), 1,21 (s, 6H); LCMS: pureza: 91 %; EM (m/e): 506 (MH+)

Ejemplo 125 (Referencia):

5

10

15

20

25

30

35

40

45

imagen155

RMN 1H (DMSO-cfe): d 11,15 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,61 (s, 2H), 4,46 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 3,87 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 3,61-3,37 (m, 6H), 2,56 (t, 1H, J = 11,1 Hz), 2,28 (t, 1H, J = 11,1 Hz), 1,59 (ct, 2H, J = 6,4 Hz); LCMS: pureza: 96 %; EM (m/e): 482 (MH+)

Ejemplo 126 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-((2-hidroxietilo)morfolino)fenil]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 126)

r^O OH

NvJ-J

H H H

imagen156

RMN 1H (DMSO-d6): d 11,10 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,46 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 3,88 (d, 1H, J =

11,1 Hz), 3,61-3,38 (m, 6H), 2,54 (t, 1H, J = 11,1 Hz), 2,26 (t, 1H, J = 11,1 Hz), 1,59 (ct, 2H, J = 6,4 Hz), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 98 %; EM (m/e): 510 (MH+)

Ejemplo 127 (Referencia):

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-((2-hidroximetilo)morfolino)fenil]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 127)

imagen157

RMN 1H (DMSO-d6): d 11,14 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,74 (s a, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,90 (d, 1H, J =

11,1 Hz), 3,64-3,38 (m, 5H), 2,56 (t, 1H, J = 11,1 Hz), 2,31 (t, 1H, J = 11,1 Hz); LCMS: pureza: 96 %; EM (m/e): 468 (MH+)

Ejemplo 128 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-((2-hidroximetilo)morfolino)fenil]-2,4- pirimidinodiamina (Compuesto 128)

imagen158

RMN 1H (DMSO-d6): d 11,10 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,74 (s a, 1H), 3,90 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 3,643,36 (m, 5H), 2,56 (t, 1H, J = 11,1 Hz), 2,30 (t, 1H, J = 11,1 Hz), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 98 %; EM (m/e): 496 (MH+)

Ejemplo 129 (Referencia):

N4-(3,4-dihidro-4-[(dihidrogeno fosfonoxi)metil]-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(2,2-

dimetilmorfolino)fenil]-2,4-pirimidinodiamina disodium salt (Compuesto 129)

10

15

20

25

30

35

imagen159

RMN 1H (D2O): d 7,57 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, J =8,2 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,50 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 5,44 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,63 (s, 2H), 1,16 (s, 6H). LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 576 (MH+-2Na+2H)

Ejemplo 130 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(2,2,3,3,5,5,6,6-cf8-morfolino)feml]- 2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 130)

imagen160

RMN 1H (DMSO-d6): d 11,13 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,62 (s, 2H); LCMS: pureza: 97 %; EM (m/e): 446 (MH+)

Ejemplo 131 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(2,2,3,3,5,5,6,6-cf8-morfolino)fenil]-

imagen161

RMN 1H (DMSO-d6): d 11,09 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 93 %; EM (m/e): 474 (MH+)

Ejemplo 132 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[2-(piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-

imagen162

RMN 1H (DMSO-d6): 5 8,71 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,11 (m, 4H), 7,72 (m, 1H), 7,41 (m, 4H), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 498 (MH+)

Ejemplo 133 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(isoquinolin-7-il)-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 133)

imagen163

Una mezcla de 1,6 g de 2-cloro-5-fluoro-N4-[2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il]-4- pirimidinamina, 800 mg de 7-aminoisoquinolina, 320 mg de acetato de paladio, 320 mg de rac-Binap y 3,68 g de 5 carbonato de cesio en 32 ml de 1,4-dioxano y 8 ml de NMP se calento a reflujo a 100 °C durante toda la noche en atmosfera de argon. La reaction se enfrio, se diluyo con CH2Cl2/MeOH y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y la fase organica se evaporo para dar el producto en bruto que se disolvio en acetona/MeOH y se evaporo sobre gel de sflice. El material se purifico por cromatograffa ultrarrapida eluyendo isocraticamente con una solution de CH2Cl2/amonfaco 2 N en MeOH 15:1 para producir 330 mg del compuesto del tftulo. 1H RMN (DMSO-d6): 5 8,91 10 (s,1H), 8,48 (s,1H), 8,28 (d, 1H), J = 5,4 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,82 (m, 2H), 7,68 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,51 (d,

1H, J = 8,1 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 1,43(s, 6H); LCMS: pureza: 99 %; EM (m/e): 432 (MH+)

Ejemplo 134

15 N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4] oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(6-(tetrahidro-2H-piran-4-

ilamino)piridin-3-ilo))-2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 134)

imagen164

RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 11,1 (s, 1H), 9,14 (m, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,19 (m, 2H), 8,01 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 20 7,27 (m, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,11 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,38 (m, 10H) ppm; EM (ES)

481,1 (M+H)

Ejemplo 135 (Referencia):

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(4-hidroxiciclohexilo)aminopirid-3-il]- 25 2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 135)

imagen165

RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 11,1 (s, 1H), 9,41 (m, 2H), 8,40 (m, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 3,49 (m, 3H), 2,22 (m,3H), 1,41 (s, 6H) ppm; EM (ES) 469,1 (M+H)

30

Ejemplo 136

(R)-N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(3-fluoropirrolidin-1-ilo)pirid-3-il]- 2,4-pirimidinodiamina (Compuesto 136)

35

imagen166

RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 11,1 (s, 1H), 9,12 (m, 1H), 8,77 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 4,36 (s a, 1H), 3,66 (m,2H), 1,56 (m, 8H), 1,41 (s, 6H) ppm; EM (ES) 495,1 (M+H)

40

Ejemplos 137-159 ("*" indica Ejemplo de Referencia)

N.° de compuesto

Estructura Nombre quimico

N.° de compuesto: Estructura Nombre qufmico

137: P? f°Yh FT"r PrO H H H N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((3S)-3- metilmorfolino)piridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina

138: \ O -V°vOi AXJLAaAJ, * CT N H N N N ^ H H H N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((3S)-3- metilmorfolino)piridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina

139: As, A^ As. As As As^.N P-TSA CTN N N N N ^ P H H H Sal de acido p-toluensulfonico de N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6- il)-5-fluoro-N2-[6-morfolinopiridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina

140: r^° -VyiYi rW A As A As As A-/N hci CT N N N N N H H H Sal de acido clorhfdrico de N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5- fluoro-N2-[6-morfolinopiridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina

141: r^° ^^0'Y?o FxtPn"n any"n'^ bsa H H H Sal de acido bencensulfonico de N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)- 5-fluoro-N2-f6-morfolinopiridin-3-ill-2,4-pirimidinodiamina

142: fA) ^As* .A'S. ^-^ss, ^.N ESA O^N N N N N ^ H H H Sal de acido etansulfonico de N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4] oxazin-6-il)-5- fluoro-N2-f6-morfolinopiridin-3-ill-2,4-pirimidinodiamina

143: <AAAAAnA-n a H H H N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(metil(tetrahidro- 2H-piran-4-ilo)amino)piridin-3-ill-2,4-pirimidinodiamina

144: Pp •jO.. Os.. Os.. Os-.. JP. Oss^ N N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(2-oxa-8- azaespirof4.51decan-8-ilo)piridin-3-ill-2,4-pirimidinodiamina

145: r° 0AnAnAnAnAnA^n f __________________________h_______hi_______a____________________________________

N.° de compuesto: Estructura Nombre qufmico N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((2R)-2- (fluorometilo)morfolino)piridin-3-ill-2,4-pirimidinodiamina

146: , rr0H H H H N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(3-hidroxiazetidin- 1-ilo)piridin-3-ill-2,4-pirimidinodiamina

147: o^nAnAn^nAn^n H H H N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6- (dimetilamino)piridin-3-ill-2,4-pirimidinodiamina

148 *: r? H H N4-(3,4-dihidro-3-oxo-4-propil-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-morfolino-3- (trifluorometilo)fenill-2,4-pirimidinodiamina

149*: \ 1 f"0 CT'N H H H N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(1,1- dioxidotiomorfolin-4-ilo)fenill-2,4-pirimidinodiamina

150*: 0 V"n xXXXxXJ cr n n n n n H H H N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(4- (aminocarbonilo)piperidin-1-ilo)fenill-2,4-pirimidinodiamina

151*: r*-.. X°rx'xi x OT N N N N N H H H N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(3-oxopiperazin-1- ilo)fenill-2,4-pirimidinodiamina

152*: H H H N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(4-metoxipiperidin- 1-ilo)fenill-2,4-pirimidinodiamina

153*: r^s H H H N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-tiomorfolinofenil]- 2,4-pirimidinodiamina

N.° de compuesto: Estructura Nombre quimico

154*: X x JL X a JU cr N N N N N H H H N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(4-cianopiperidin- 1-ilo)fenill-2,4-pirimidinodiamina

155*: H H H N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(4- (metoximetilo)piperidin-1-ilo)fenill-2,4-pirimidinodiamina

156*: X XX XX XJ (J N N N N N H H H N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(1-oxa-8- azaespirof4.51decan-8-ilo)fenill-2,4-pirimidinodiamina

157*: , rp LL JL JL JL a. JLJ CT N N N N N H H H N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(2-oxa-8- azaespirof4.51decan-8-ilo)fenill-2,4-pirimidinodiamina

158*: x Pf° H H H N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[4-(2-oxa-7- azaespirof3.51nonan-7-ilo)fenill-2,4-pirimidinodiamina

159*: . rp Prrrx jox O N N N N N ^ H H H N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-metil-4-(2-oxa-8- azaespiro[4.5]decan-8-ilo)fenil]-2,4-pirimidinodiamina

Ensayo de liberation de triptasa de los compuestos de los ejemplos

Los compuestos son ensayados en cuanto a la inhibition de la activation de mastocitos inducida mediante enlace 5 cruzado con FcgR midiendo la actividad de triptasa liberada tras la desgranulacion como sigue:

Se cultivaron mastocitos humanos y se diferencian de las celulas progenitoras negativas CDR8 como se describe en la publication de la patente de Ee.UU n° 2005/0234049, incorporada en la presente memoria descriptiva por referencia. Por ejemplo, se prepararon 65 ml de diversas concentraciones del compuesto a ensayarse en MT (NaCl 10 137 mM, KCl 2,7 mM, CaCl2 1,8 mM, MgCl2 1,0 mM, glucosa 5,6 mM, Hepes 20 mM (pH 7,4), albumina de suero

bovino al 0,1% (Sigma A4503)) que contienen 2% de MeOH y 1% DMSO o tampon testigo y se anaden a placas de fondo en V de 96 pocillos por duplicado. Celulas CHMC (65 ml) sedimentadas y vueltas a poner en suspension (en MT caliente) se anadieron a cada una de las placas de 96 pocillos, se mezclaron y se incubaron durante 1 hora a 37 °C. Se anadieron 25 ml de 6x de IgG anti-humano de conejo anti-IgG, se purificaron mediante afinidad (Bethyl 15 Laboratories, #A80-105A3), concentration final de 1 mg/ml, a los pocillos del ensayo. Se anadio MT (25 ml) a los pocillos testigos. Despues de una incubation de 60 minutos a 37 °C, las celulas y el debris celular se sedimentan mediante centrifugation a 1000 rpm durante 10 minutos y se midieron los niveles de triptasa y leucotrieno C4.

Para medir los niveles de triptasa, se transfirieron 25 pi de material sobrenadante de cada pocillo a una placa de fondo negro de 96 pocillos de nueva aportacion, a la que se anadieron 100 pl de solucion de sustrato de triptasa de nueva aportacion solution [(Z-Ala-Lys-Arg-AMC2TFA; Enzyme Systems Products, #AMC-246)] 1:2000 en tampon de ensayo de triptasa [Hepes 0,1 M (pH 7,5), 10% de glicerol p/v, heparina 100 pM (Sigma H-4898) y 0,01% de NaN3]. 5 Despues de 30 minutos de incubacion a temperatura ambiente, se mide la densidad optica de las placas a 355 nm/460 nm en un lector de placa espectrofotometrico. La Tabla 1 proporciona los valores 1C50.

Los compuestos de la descripcion fueron ensayados en cuanto a su capacidad para inhibir la activacion de mastocitos inducida por union de FcgR midiendo la actividad de triptasa liberada tras la desgranulacion. Los valores 10 de IC50 para el ensayo de triptasa LD se presentan en la tabla 2, en la que “0” es >100 pM; “A” es 1-100 pM; “B” es 0,5-1 pM; “C” es 0,1-0,5 pM; y “D” es menos de 0,1 pM:

Tabla 2

Compuesto N.°: CHMC de LD Triptasa

Compuesto 58 ........................: A

Compuesto 59: C

Compuesto 60: c

Compuesto 61: c

Compuesto 62: B

Compuesto 63: C

Compuesto :>4: C

Compuesto 6>: c

Compuesto 66: B

Compuesto 67: e

Compuesto 68: c

Compuesto 69: 0

Compuesto 70: B

Compuesto /1: C

Compuesto 72: c

Compuesto 73: c

Compuesto 74: A

Compuesto 75: A

Compuesto 76: C

Compuesto 77: D

Compuesto 78: A

Compuesto 79 C

Compuesto 80: D

Compuesto 81: C

Compuesto 82: C

Compuesto 83: c

Compuesto 84: c

Compuesto 85: c

Compuesto 86: A

Compuesto -<7: c

Compuesto N.°: CHMC de LD Triptasa

Compuesto: c ....................................1

Compuesto $9: c

Compuesto 96’: c

Compuesto 9 1: D

Compuesto 92: D

Compuesto 93: r

Compuesto 94: • {:-

Compuesto ^5: c

Compuesto 96: c

Compuesto 9 /: A

Compuesto 98: B

Compuesto 99: C

Compuesto 100: ........n

Compuesto 101

Compuesto 102: C

Compuesto i03: c

Compuesto 104: c

Compuesto i OS: c

Compuesto 106: D

Compuesto <07: D

Compuesto i08: C

Compuesto 109: c ________________j

Compuesto 110: A

Compuesto 111: C

Compuesto 112 -...................................: B --....—.......................i

Compuesto 113: A

Compuesto 114: A

Compuesto } ] 5: D

Compuesto 116: D

Compuesto | j 7: D

Compuesto N.°: CHMC de LD Triptasa

Compuesto 148: D

Compuesto 5 49: D ..................................|

Compuesto 150: C

Compuesto ! 51: C

Compuesto 152: D

Compuesto 3 53: A

Compuesto 1 54: t

Compuesto 155: C

Compuesto 3 5ft: (;............“]

Compuesto 15 7: e

Compuesto 158: c

Compuesto i 39: B

Compuesto N.°: CHMC de LD Triptasa

Compuesto 11$ ..........................: D

Compuesto f 39: D

Compuesto 3 20: C

Compuesto 3 2 i: D

Compuesto 322: (.:

Compuesto *: c

Compuesto j 24: A

Compuesto S25: D

Compuesto (26: C

Compuesto 12 7 ___ ....... ___: D

Compuesto 128: D

Compuesto 329: A

Compuesto i 30: D

Compuesto 331: D

Compuesto i 32: 13

Compuesto 333: D

Compuesto 134: D

Compuesto 135: D

Compuesto 136: D

Compuesto i 37: D

Compuesto 338: C

.......................... Compuesto 339: B

Compuesto NO: B

Compuesto 341: C

Compuesto 142: c

Compuesto 343: D

Compuesto 344: C

Compuesto (45: D

Compuesto 146: A

Compuesto [47: C

Ensayo de Syk quinasa de polarizacion de fluorescencia

Los compuestos son ensayados en cuanto a la capacidad para inhibir la fosforilacion catalizada por Syk quinasa de 5 un sustrato peptido en un ensayo de bioqulmico de polarizacion de fluorescencia con Syk quinasa aislada.

Las soluciones madre del compuesto del ensayo (10 mM) se diluyeron en serie en DMSO partiendo de 2,5 mM y seguidamente se diluyeron adicionalmente hasta la concentracion deseada de 50 mM (5X) para producir una

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

concentracion en DMSO de 2% en tampon de quinasa (HEPES 20 mM, pH 7,4, MgCl2 5 mM, MnCl2 2 mM, DTT 1 mM, 0,1 mg/ml de gamma-globulina bovina acetilada). El ensayo se lleva a cabo en una placa de bajo volumen de 96 pocillos negra (Molecular Devices #42-000-0117) transfiriendo el compuesto en DmSo a 2% (DMSO al 0,4% final) previamente mezclado con ATP/sustrato (peptido TK2) en tampon de quinasa a temperatura ambiente. Se anade Syk-quinasa (Millipore, #14-314) hasta un volumen de reaccion final de 20 ml y seguidamente la reaccion se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las condiciones finales de la reaccion enzimatica son de HEPES 20 mM, pH 7,4, MgCl2 4,5 mM, MnCl2 2 mM, DTT 1 mM, 0,1 mg/ml de gamma-globulina bovina acetilada (Invitrogen, #P2255), 25 ng de Syk, ATP 2,5 mM, sustrato peptido 5 mM (Biotina- EGPWLEEEEEAYGWMDF-CONH2, Anaspec, #60329-1). La reaccion se detiene mediante la adicion de 20 ml de mezcla de inactivacion de PTK que contiene EDTA (10 mM final)/anticuerpo anti-fosfotiroxina (1X final)/trazador de fosfopeptido fluorescente (0,5X final) diluido en tampon de dilucion de FP para detener la reaccion a un volumen total de ml segun las instrucciones del fabricante (Invitrogen). La placa se incuba en la oscuridad durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente y seguidamente se lee en un lector de placas de polarizacion de fluorescencia Polarion (Tecan). Los datos se convierten en cantidad de fosfopeptido presente usando una curva de calibracion generada mediante competicion con competidor de fosfopeptido proporcionado en el estuche de ensayo de tiroxina quinasa, Green (Invitrogen, #P2837).

Ensayo de CD63

Los compuestos se ensayan en cuanto a la capacidad de inhibir la desgranulacion de basolifos inducida por alergenos. Se usa en este ensayo el estuche BASOTEST® (Orpegen Pharma GmbH, #10-0500). En un tubo FACS de 5 ml se incuban 150 ml de sangre completa heparinizada, 25 ml de solucion de compuesto de ensayo (en DMSO) a temperatura ambiente durante 30-60 minutos. Para inducir la desgranulacion se anaden 20 ml de tampon de estimulacion (reactivo B) y el tubo se incuba durante 10 minutos en un bano de agua a 37 °C. Seguidamente se anaden 100 ml anti-IgE (2 mg/ml), o se anaden 100 l de solucion de lavado (reactivo A) (es decir, un testigo negativo). El tubo se incuba durante 20 minutos en un bano de agua a 37 °C. La desgranulacion se detiene seguidamente mediante incubacion sobre hielo durante 5 minutos. Se anaden 20 ml de reactivo de tincion (reactivo F) y el tubo se incuba sobre hielo en la oscuridad durante 20 minutos. Se anaden 2 ml solucion de lisado a temperatura ambiente y el tubo se incuba a temperatura ambiente durante 10 minutos. Los tubos se centrifugan a 4 °C durante 5 minutos a 1600 rpm y la materia sobrenadante se desecha. Se anaden 3 ml de solucion de lavado (reactivo A) y los tubos se centrifugan a 4 °C durante 5 minutos a 1600 rpm y la materia sobrenadante se desecha. Se anaden 200 ml de solucion de lavado al sedimento celular restante y las muestras se incuban sobre hielo en la oscuridad hasta el analisis (en 2 h). Se realiza el analisis usando citometrla de flujo a 488 nm usando las condiciones especificadas en las instrucciones del estuche de ensayo BASOTEST® para determinar el porcentaje de granulocitos basofilos activados.

Ensayo bioqulmico VEGFR

Los compuestos se ensayan en cuanto a la capacidad para inhibir VEGF2 en un ensayo ELISA. Placas de 96 pocillos NUNC MAXISORP (#436110) se revisten 0,01 mg/ml de NeutrAvidin en 1x PBS (100 ml/pocillo) durante 1824 h a 4 °C. Las placas se lavan seguidamente con 1x PBST usando lavador de placas, seguidamente se bloquean con 2% de BSA en 1x PBST (100 ml/pocillo) durante 1 h a temperatura ambiente. Las placas revestidas con NeutrAvidin se lavan nuevamente con 1x PBST usando un lavador de placas.

Se transfieren soluciones del compuesto del ensayo (4,8 ml/pocillo) de diversas concentraciones (en DMSO) a pocillos de una placa de 96 pocillos sin revestir de nueva aportacion, junto con 115 ml/pocillo de solucion de reaccion (4700 partes de tampon de quinasa (5772 partes agua, 120 partes de HEPES 1M (pH 7,4), 30 partes MgCl2 1 M, 12 partes de MnCl2 1 M, 6 partes de dTt 1 M, 60 partes de Brij-35 al 1%), 1,14 partes de ATP 10 mM, 11,4 partes de peptido PK2 1 mM (AnaSpec #60329-1)). El compuesto de ensayo/soluciones de reacciones mixtos se anade a los pocillos de las placas revestidas con NeutrAvidin (50 ml/pocillo). Se anade solucion enzimatica 6x (100 partes de tampon de quinasa, 0,6 partes de enzima KDR/VEGFR2 (50 mg/ml, Millipore #14-630) a los pocillos excepto los indicados como testigos negativos. Las placas se incuban durante 30 minutos en un agitador en temperatura ambiente.

El reactivo de deteccion se prepara mezclando 10000 partes de BSA al 0,1% en PBST con 1 parte de mAb de raton anti-pTyr (Cell Signaling, #9411) y 1 parte de IgG anti-raton de HRP-cabra (Jackson Immunoresearch, #115-035- 003). El reactivo de deteccion se anade a 100 ml/pocillo y las placas se incuban durante 60 minutos a temperatura ambiente, seguidamente se lavan con 1x PBST usando un lavador de placas. Las placas se revelan anadiendo 100 l de sustrato ELISA Pico Chemi (Fisher Scientific, #PI-37069) y se leen mediante quimioluminiscencia (0,1 s) usando un contador Wallac 1420.

Ensayo celular VEGFR

Los compuestos se ensayan en cuanto a la capacidad de exhibir fosforilacion inducida por VEGF de VEGFR en celulas HUVEC.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Placas blancas opacas de union elevada de 96 pocillos (Pierce, #15042) son revestidas durante una noche con 0,5 mg/ml de VEGFR2 mAb anti-humano de raton (R&D Systems, #MAB3572). Las placas revestidas se bloquean seguidamente con BSA al 2% en PBS durante 2 horas.

Celulas HUVEC (Cambrex, #CC-2519, cultivadas en medio completo e incubadas en atmosfera humidificada de 5% de CO2 a 37 °C) se siembran a una densidad de 18-20 K celulas/pocillo en 100 ml de medio completo (EGM-2 BulletKit, Cambrex, #CC-3162) en una placa de fondo transparente de 96 pocillos durante 24 horas en un incubador a 37 °C/5% de CO2. Las celulas se lavan 1x con PBS. Se anaden 100 ml de medio de inanicion (medios EBM2, Cambrex, #CC3156, que contiene 1% de BSA y 0,2% de FBS) y las celulas se devuelven al incubador durante 20-24 horas. Los compuestos del ensayo y de los farmacos testigos se diluyen en serie en DMSO en una placa de compuestos y se diluyen adicionalmente 1:250 en medio de inanicion. Se dosifican 100 ml de esta concentracion 2x a las celulas. Despues de 1 hora de pre-tratamiento, las celulas son estimuladas con 100 ng/ml de VEGF165 humano recombinante (R&D Systems, #293-VE) durante 5 minutos. Inmediatamente despues de la estimulacion, las celulas se lavan 1x con PBS frlo y 33 ml de tampon de lisis frlo (9ml de tampon RIPA, Teknova, #R3792) que contiene una pastilla de inhibidor de proteasa (Roche, #1697498), NEM 1 mM, PMSF 1 mM, MG132 10 mm y NaVO4 1mM y se anade 1 ml de tampon de lisis celular 10x (Cell Signal Technology, #9803). Las placas se colocan seguidamente en un balanceador/agitador a 4 °C durante 1 hora.

El VEGFR2 fosforilado se determina mediante ensayo ELISA. Despues de un lavado con TBST, se transfieren 30 ml/pocillo del lisado celular a placas revestidas con VEGFR2 mAb anti-humano (anteriormente descrito) que contienen 200 ml/pocillo de BSA al 1% en PBS y se incuban con agitacion a 4 °C durante una noche. Las placas se lavan 4x con TBSt y se tinen con mAb de conejo fosfo-VEGFR2 diluido 1:1000 (Cell Signal Technology, 2478), en BSA al 0,2% en TBST y se deja agitar durante 2 horas. Las placas se lavan 4x con TBST y se anade HRP anti- conejo con dilucion 1:5000 (Jackson ImmunoResearch, #111-035-144) en BSA al 0,2% en TBST y las placas se colocan en el agitador durante otra hora. Se anade un lavado 4x final con TBST y sustrato SuperSignal ELISA Pico (Pierce, #37070a/b) a una relacion de 1:1:1 de compuesto de ensayo, A, B y agua para una deteccion quimioluminiscente del conjugado HRP. La senal se lee usando un lector de placas SpectraMax M5.

Los datos del ensayo de VEGF son significativos porque, sin desear quedar limitados por teorla alguna, los presentes solicitantes actualmente creen que la inhibicion de VEGF da lugar a presion sangulnea elevada (vease Kamba et al., British Journal of Cancer 96:1788-1795 (2007); Rooodhart et al. Current Clinical Pharmacology 3:132143 (2008); Franklin et al. JPET 329:928-937 (2009)).

Ensayo de Ret celular

Los compuestos se ensayan en cuanto a la capacidad de inhibir Ret quinasa en celulas. Celulas de neuroblastoma cerebral SK-N-SH (ATCC, #HTB-1, mantenidas y dispuestas en placas en DMEM (Cellgro Mediatech, #10-013-CV) con 10% de suero bovino fetal (JRH, #12106-500M) se siembran en placas de 10 cm en 10 ml de medio de cultivo y se deja que alcancen una confluencia de 85% en el dla siguiente. El medio se sustituye con 5 ml de DMEM (sin suero bovino fetal) que contiene DMSO o compuesto del ensayo (DMSO al 0,1% final) y se incuba a 37 °C/5% de CO2 durante 1 hora. Las celulas SK-N-SH se estimulan seguidamente con 50 mg/ml de GDNF recombinante humano (Peprotech, #450-10), durante 10 minutos. Las celulas se lavan una vez con 1x PBS frlo y son lisadas con 500 ml de tampon de lisis NP-40 al 1% (Tris-HCl, pH 7,4 con NaCl 150 mM, NaVn 1 mM, Nonidet-P40 al 1% (Fisher Scientific, #PI-28324), pastilla de inhibidor de proteasa (Roche, 1697498)). Las celulas son raspadas de la placa en tampon de lisis despues de asentar sobre hielo durante 10 minutos. La fraccion insoluble en detergente se separa por centrifugacion a 14000 rpm durante 10 minutos a 4 °C. El Ret es inmunoprecipitado del lisado celular soluble en detergente mediante rotacion con 3 ml de anticuerpo policlonal de conejo anti-Ret (Cell Signaling Technology, Cat# 3220) y 15 ml de protelna A/G agarosa (Fisher Scientific, #PI-20421) a 4 °C durante 1 noche.

La agarosa se lava dos veces con tampon de lisis y las protelnas de Ret se eluyen calentando a 98 °C durante 5 minutos en tampon de muestra 1x NuPAGE LDS (Invitrogen, #NP0007). Las protelnas eluidas se separan mediante electroforesis en un gel de Tris-Bis (NuPAGE Bis-Tris 4-12% Gel, 1,0 mm, 15 pocillos, Invitrogen, #NP0323BOX) y se transfieren a una membrana PVDF Invitrolon (tamano de poros 0,45 mm, Invitrogen, #LC2005). La membrana es bloqueada durante 1 hora en 1x TBST que contiene 5% de leche. La membrana es sondada durante una noche a 4 °C con anticuerpo monoclonal de raton anti-fosfotirosina (4G10) (Millipore Corporation, Cat# 05-321, 1:5.000) en 1x TBST + 5% de leche.

Despues de lavar con 1x TBST durante 2 horas con cinco cambios de tampon, la membrana es sondada con anticuerpo IgG HRP anti-raton de cabra (Jackson Immunoresearch Labs, #115-035-146, 1:2000) en 1x TBST +5% de leche durante 1 hora a temperatura ambiente. La membrana se lava con TBST durante 2 horas con cinco cambios de tampon, se trata con reactivo de deteccion de transferencia Western ECL plus (GE Healthcare, anteriormente Amersham, #RPN2132) segun el manual de instrucciones y la senal quimioluminiscente se detecta en una pellcula Kodak Biomax MR (VWR, #IB8701302).

5

10

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25

Ensayo bioquimico de Ret

Los compuestos se ensayan en cuanto a la capacidad para inhibir Ret quinasa en un ensayo basado en ELISA. El ensayo se lleva a cabo en una placa de 96 pocillos blanca Costar (Fisher Scientific, #07-200-591) revestida durante una noche con 0,01 mg/ml de NeutrAvidin (Pierce, 10 pl/pocillo) a 4 °C. La placa de 96 pocillos previamente revestida es bloqueada con 2% de BSA en tampon PBST durante al menos 1 h a temperatura ambiente antes de comenzar el ensayo. Se prepara una solucion madre de compuesto del ensayo diluida en serie separadamente en solucion DMSO partiendo de 300 pM y se anaden 2 pl/pocillo de este compuesto diluido (concentracion final en DMSO de 3%) directamente a la placa de ensayo revestida NeutrAvidin que contiene 55,5 pl/pocillo de tampon de reaccion de quinasa (HEPES 20 mM, pH 7,4, MgCh 5 mM, DTT 1 mM, 0,01% de Brij-35) previamente mezclado con ATP y sustrato de quinasa (peptido PK2). La reaccion se inicia anadiendo 2,5 pl/pocillo de Ret quinasa (Millipore, #14-570) dando lugar a un volumen final de reaccion de 60 pl. La reaccion se deja continuar durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las condiciones de la reaccion enzimatica final en 60 pl son HEPES 20 mM, pH 7,4, MgCl2 5 mM, DTT 1 mM, 0,01% de Brij-35, 0,15 ng de Ret, ATP 2 pM, sustrato de PK2 peptido 2 pM (xxx). Despues de completar la reaccion, los pocillos se lavan tres veces con PBST y se incuban durante 1 h a temperatura ambiente con 100 pl/pocillo de solucion de anticuerpo de deteccion de fosfopeptido (mezcla de anticuerpo monoclonal anti-p Tyr de raton diluido 1:10000 (Cell Signal Technology, #9411) y IgG anti-raton conjugada a HRP de cabra diluida 1:10000 (Jackson Immunoresearch, #115-035-003)). La placa se lava con tres veces con PBST, se revela con sustrato pico-quimioluminiscente ELISA supersignal (Pierce) y se lee en un lector de microplacas SpectraMax M5 (Molecular Devices).

La Ret quinasa se cree que es necesaria para el desarrollo del rinon. Como hay mas pacientes de artritis en mujeres que en hombres, cualquier toxicidad de desarrollo potencial, como puede estar asociada con la inhibicion de Ret, es una limitation grave (vease la publication de Clemens et al. Birth defect Research (Part A) 85:130-136 (2009)).

Se entiende que los ejemplos y realizaciones descritos en la presente memoria descriptiva son solamente para fines ilustrativos y que podran sugerirse diversas modificaciones o cambios a la luz de los mismos a expertos en la materia.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1. Un compuesto de formula:

imagen1

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:

Y es oxfgeno o azufre;

Z1, Z2 y Z3 se seleccionan independientemente entre CH y N;

R1 es hidrogeno, alquilo C1-C6 o R8;

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrogeno y metilo;

R4 es hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6 o halo(alquilo C1-C6);

R5 es

heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 grupos R6, en el que el heterocicloalquilo es morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, oxazepanilo o 2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptanilo,

-N(R7)2, alquilo C1-C6,

arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R6,

heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 o

cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 grupos R6, en que

cada R6 se selecciona independientemente entre deuterio, halogeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2- C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, halo(alcoxi C1-C6), amino, (alquil C1-C6)amino, di(alquil C1- C6)amino, hidroxi(alquilo C1-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, amino(alquilo C1-C6), ((alquil C1-C6)amino)(alquilo C1- C6), (di(alquil C1-C6)amino)(alquilo C1-C6), -C(O)OH, -C(0)nH2, cicloalquilo C3-C8, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo o dos grupos R6 forman un cicloalquilo C3-C6 espiro-condensado, un heterocicloalquilo espiro- condensado, oxo, =CH2 o =CH(alquilo C1-C6); y

cada R7 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo C1-C6), hidroxi(alquilo C1-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, (aril)alquilo C1-C6, (heteroaril)alquilo C1-C6 y (heterocicloalquil)alquilo C1-C6; y

R8 se selecciona entre -(CR11R11)k-O-P(O)(OR12)2,

imagen2

en que

cada R11 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6, arilo, y (aril)alquilo C1-C6, en que cada alquilo o arilo esta opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, ariloxi, o (alquil C1-C6)ariloxi o dos grupos R11 junto con el carbono al que estan unidos forman cicloalquilo C3-C6,

cada R se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6, arilo, (aril)alquilo C1-C6, -(CR R )k- OR16, -(CR11 R11)k-O-C(O)R16, -(CR11R11)k-O-C(O)OR16, -(CR11R11)k-S-C(O)R16, -(CR11R11)k-S-C(O)OR16, -(CR11R11)k- NH-C(O)R16, -(CR11R11)k-NH-C(O)OR16 y -Si(R11)3, en que cada alquilo o arilo esta opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, ariloxi o (alquil C1-C6)ariloxi y cada R16 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6, arilo y (aril)alquilo C1-C6,

cada R13 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6, arilo, (aril)alquilo C1-C6, heteroarilo y

heterocicloalquilo,

cada k es 1, 2 o 3,

cada m es 0, 1 o 2 y

cada n es 1, 2 o 3;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

cada R10 se selecciona independientemente entre halogeno, ciano, alquilo C1-C6, halo(alquilo C1-C6), alcoxi C1-C6 y halo(alcoxi C1-C6),

con la condicion de que el compuesto no sea

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(6-morfolinopirid-3-il)-2,4- pirimidinodiamina, o

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-4-[(dihidrogeno fosfonoxi)metil]-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(6- morfolinopirid-3-il)-2,4-pirimidinodiamina.
2. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, en el que Y es oxlgeno.
3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que Z1 es CH, Z2 es CH y Z3 es nitrogeno.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R2 y R3 son metilo.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R1 es hidrogeno.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R1 es -CH2-O-P(O)(OH)(OH).
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R4 es -F.
8. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el piridileno no esta sustituido o esta sustituido con un R10 seleccionado de halogeno, metilo, metoxi, isopropoxi, trifluorometilo y triflurometoxi.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R5 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 R6.
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R5 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R6.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 9 o la reivindicacion 10, en el que el heterocicloalquilo es morfolinilo, tiomorfolinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo, oxazepanilo o 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo.
12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que cada R6 se selecciona independientemente entre hidroxi, alquilo C1-C6, halo(alquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, hidroxi(alquilo C1-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, amino, (alquilo C1-C6)amino y di(alquilo C1-C6)amino.
13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R5 esta sin sustituir.
14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R5 es -N(R7)2, en que cada R7 se

selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo C1-C6), hidroxi(alquilo C1-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, (aril)alquilo C1-C6, (heteroaril)alquilo C1-C6 y (heterocicloalquil)alquilo C1-C6.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que cada R7 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo y (heterocicloalquil)alquilo C1-C6.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 14 o la reivindicacion 15, en el que al menos un R7 es metilo.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es:

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-morfolinopiridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((2R)-2-metilmorfolino)piridin-3-il]-2,4-

pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((2S)-2-metilmorfolino)pi ridin-3-il]-

2,4-pirimidinodiamina;

N4-(2,2-Dimetil-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(2,2-dimetilmorfolino)pi ridin-3-il]-2,4- pirimidinodiamina;

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(2,2-dimetilmorfolino)pi ridin-3-il]-2,4- pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[5-fluoro-6-morfolinopiridin-3-il]-2,4-

pirimidinodiamina;

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[5-metil-6-morfolinopiridin-3-il]-2,4-

pirimidinodiamina;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[5-metil-6-(2,2-dimetilmorfolino)piridin-3-il]-2,4-

pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[5-metil-6-morfolinopiridin-3-il]-2,4-

pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[5-metil-6-(2,2-dimetilmorfolino)piridin-3-

il]-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[5-fluoro-6-(2,2-dimetilmorfolino)piridin-

3-il]-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[5-fluoro-6-morfolinopi ridin-3-il]-2,4- pirimidinodiamina;

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[5-fluoro-6-(2,2-dimetilmorfolino)piridin-3-il]-2,4-

pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(homomorfolino)piridin-3-il]-2,4-

pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[5-metoxi-6-morfolinopiridin-3-il]-2,4-

pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-tetrahidropiranopiridin-3-il]-2,4-

pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((3R)-3-metilmorfolino)piridin-3-il]-
2.4- pirimidinodiamina;

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((3R)-3-metilmorfolino)piridin-3-il]-2,4-

pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(4-hidroxipiperidin-1-ilo)pi ridin-3-il]-
2.4- pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(4-metoxipiperidin-1-ilo)pi ridin-3-il]-
2.4- pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(4-etoxipiperidin-1-ilo)piridin-3-il]-2,4-

pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((3R)-3-hidroxipirrolidin-1-ilo)pi ridin- 3-il]-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((3R)-3-metoxipirrolidin-1-ilo)pi ridin- 3-il]-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((3R)-3-etoxipirrolidin-1-ilo)piridin-3-

il]-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(3-metilenomorfolino)piridin-3-il]-2,4-

pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(3-(etoximetilo)morfolino)piridin-3-il]-
2.4- pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(4-morfolinopiperidin-1-ilo)piridin-3-il]-
2.4- pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(4-(dietilamino)piperidin-1-ilo)piridin-

3-il]-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((3S)-3-hidroxipirrolidin-1-ilo)piridin-3-il]-2,4-

pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((3R)-3-hidroxipirrolidin-1-ilo)pi ridin- 3-il]-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((3R)-3-metoxipirrolidin-1-ilo)pi ridin- 3-il]-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(3-(dietilamino)pirrolidin-1-ilo)piridin-

3-il]-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(3-morfolinopirrolidin-1-ilo)piridin-3-il]-
2.4- pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((3R)-3-(etilaminolpirrolidin-1-

ilo)piridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(3-metoxiazetidin-1-ilo)piridin-3-il]-
2.4- pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(3-(aminocarbonilo)pirrolidin-1-

ilo)piridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((3S)-3-(hidroximetilo)pirrolidin-1-

ilo)piridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(2-oxooxazolidin-3-ilo)pi ridin-3-il]-2,4- pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((4R)-4-isopropil-2-oxooxazolidin-3-

ilo)piridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((4S)-4-isopropil-2-oxooxazolidin-3-

ilo)piridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[2,3'-bipiridin-5-ilo.]-2,4-

pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-metilpi ridin-3-il]-2,4- pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((7S,4S)-5-oxa-2-aza- biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo)pi ridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((2S)-2-metilmorfolino)piridin-3-il]-2,4-

pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((2S)-2-metilmorfolino)pi ridin-3-il]-
2.4- pirimidinodiamina;

rac-C/s-N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-N2-[6-(2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il]-5-fluoro-2,4-

pirimidinodiamina;

rac-C/s-N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-N2-[6-(2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il]-5-

fluoro-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-4-[(dihidrogenfosfonoxi)metil]-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((3S)-3- metilmorfolino)pi ridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(2-metoxietilo)metilamino)piridin-3-il]-2,4-

pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(2-metoxietilo)metilamino)piridin-3-il]-
2.4- pirimidinodiamina;

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-N2-[6-(((2S)-2-etoximetilo)morfolino)piridin-3-il]-5-fluoro-2,4-

pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-N2-[6-(((2S)-2-etoximetilo)morfolino)piridin-3-il]-5-

fluoro-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-N2-[6-((('2R)-2-etoximetilo)morfolino)piridin-3-il]-5-fluoro-2,4-

pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-N2-[6-(((2R)-2-etoximetilo)morfolino)piridin-3-il]-5-

fluoro-2,4-pirimidinodiamina;

rac-N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-N2-[6-(2,5-dimetilmorfolino)piridin-3-il]-5-fluoro-2,4-

pirimidinodiamina;

rac-N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-N2-[6-(2,5-dimetilmorfolino)piridin-3-il]-5-

fluoro-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(2,2,3,3,5,5,6,6-d8-morfolino)piridin-3-il]-2,4-

pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(2,2,3,3,5,5,6,6-d8-morfolino)piridin-

3-il]-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(((S)-metil(tetrahidrofurano-2-

ilo)metilo)amino)piridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(((S)-metil(tetrahidrofurano-2-

ilo)metilo)amino)piridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(((R)-metil(tetrahidrofurano-2-

ilo)metilo)amino)piridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(((R)-metil(tetrahidrofurano-2-

ilo)metilo)amino)piridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((3S)-3-metilmorfolino)pi ridin-3-il]-
2.4- pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((3S)-3-metilmorfolino)pi ridin-3-il]-
2.4- pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(metil(tetrahidro-2H-piran-4-

ilo)amino)piridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(2-oxa-8-azaespi ro[4.5]decan-8- ilo)piridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-((2R)-2-

(fluorometilo)morfolino)piridin-3-il]-2,4-pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazi n-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(3-hidroxiazetidin-1-ilo)piridin-3-il]-
2.4- pirimidinodiamina;

N4-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-2,4-

pirimidinodiamina;

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
18. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto o sal segun de las reivindicaciones 1-17 y un vehlculo, excipiente y/o diluyente aceptable.
19. Un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 o una composicion farmaceuticamente aceptable del mismo, para usar tratando o previniendo una enfermedad seleccionada entre una enfermedad

alergica, cicatriz de grado bajo, una enfermedad asociada con la destruccion de tejidos, una enfermedad asociada con la desgranulacion celular, una enfermedad asociada con la inflamacion de tejidos, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune y cicatrizacion, comprendiendo dicho metodo administrar al sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de dicho compuesto, sal o composicion.

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20. El compuesto o la sal para usar de acuerdo con la reivindicacion 19 en el que la enfermedad es artritis reumatoide.
21. El compuesto o la sal para usar de acuerdo con la reivindicacion 19, en el que la enfermedad se selecciona entre 10 osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad idiopatica

inflamatoria del intestino, slndrome de colon irritable, colon espastico, cicatriz de grado bajo, escleroderma, fibrosis aumentada, queloides, cicatrices post-quirurgicas, fibrosis pulmonar, espasmos vasculares, migrana, dano de reperfusion, post infarto de miocardio, complejo o slndrome sicca, escleroderma, post infarto de miocardio, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, slndrome inflamatorio del intestino, asma, COPD, inflamacion pulmonar, 15 tuberculosis, lepra, sarcoidosis y silicosis, nefritis, amiloidosis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, bronquitis cronica, lupus, polimiositis, apendicitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, enfermedad inflamatoria pelvica, slndrome de colon irritable, enfermedad inflamatoria orbital, enfermedad trombotica, respuestas alergicas inapropiadas a estlmulos medioambientales, tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolltica autoinmune, gastritis atrofica autoinmune de anemia perniciosa, encefalomielitis autoinmune, 20 orquitis autoinmune, enfermedad de Goodpasture, trombocitopenia autoinmune, oftalmia simpatica, miastenia gravis, enfermedad de Graves, cirrosis biliar primaria, hepatitis cronica agresiva, colitis ulcerosa, glomerulonefritis y glomerulopatla membranosa, una enfermedad designada que implica un trastorno autoinmune sistemico, lupus eritematoso sistemico, artritis reumatoide, slndrome de Sjogren, slndrome de Reiter, polimiositis-dermatomiositis, esclerosis sistemica, poliarteritis nodosa, esclerosis multiple y penfigoide ampolloso.