ES2914686T3 - Sales de un inhibidor de Pim quinasa - Google Patents

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Abstract

Una forma sólida de una sal que tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** en donde la forma sólida es cristalina.

Description

DESCRIPCIÓN
Sales de un inhibidor de Pim quinasa
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a las formas salinas del inhibidor de la Pim quinasa N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida, incluyendo los métodos de preparación de las mismas y los productos intermedios en la preparación de las mismas, donde el compuesto es útil en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la Pim quinasa como el cáncer.
Cualquier referencia a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción debe interpretarse como referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La sobreexpresión de las Pim quinasas se detecta en una amplia variedad de cánceres hematológicos y sólidos. Se ha observado la sobreexpresión de varios miembros de la familia en mieloma múltiple, AML, cánceres pancreático y hepatocelular. Claudio et al., Blood 2002, 100, 2175-86; Amson et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 8857-61; Mizuki et al., Blood, 2003, 101, 3164-73; Li et al., Canc. Res., 2006, 66, 6741-7; Fujii et al., Int. J. Canc., 2005, 114, 209-18. La sobreexpresión de Pim1 se asocia con un mal pronóstico en el linfoma de células del manto, cánceres de esófago y de cabeza y cuello. Hsi et al., Leuk. Lymph., 2008, 49, 2081-90; Liu et al., J. Surg. Oncol., 2010,102, 683-88; Peltola et al., Neoplasia, 2009, 11, 629-36. La sobreexpresión de Pim2 se asocia con un curso clínico agresivo en un subconjunto de pacientes con DLBCL. Gómez-Abad et al., Blood, 2011, 118, 5517-27. La sobreexpresión se ve a menudo donde Myc está sobreexpresado y las Pim quinasas pueden transmitir resistencia a los agentes quimioterapéuticos tradicionales y la radiación. Chen et al., Blood, 2009, 114, 4150-57; Isaac et al., Drug Resis. Updates, 2011, 14, 203-11; Hsu et al., Cancer Lett., 2012, 319, 214; Peltola et al., Neoplasia, 2009, 11, 629­ 36. Como tales, estos datos indican que la inhibición de las Pim quinasas será útil para proporcionar un beneficio terapéutico en pacientes con cáncer.
Los inhibidores de la Pim quinasa se han descrito, por ejemplo, en las Publicaciones de Patente de Estados Unidos N° 2014/0200216, 2014/0200227, y 2015/0057265. En particular, el compuesto inhibidor de Pim N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida (incluyendo los diastereómeros 7R y 7S) se describe en la Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2014/0200227. Por consiguiente, se necesitan nuevas formas de moléculas inhibidoras de Pim para ayudar a preparar formulaciones y formas de dosificación farmacéuticamente útiles con propiedades adecuadas relacionadas, por ejemplo, con la facilitación de la fabricación de productos farmacéuticos seguros, eficaces y de alta calidad. La presente invención descrita en la presente está dirigida a este fin.
La US 2014/200227 describe el compuesto N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b] piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención está dirigida a formas cristalinas de la sal de ácido fosfórico de N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida.
La presente invención está dirigida además a composiciones farmacéuticas que comprenden una sal o forma cristalina descrita en la presente, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención está dirigida además a una forma de dosificación oral sólida que comprende la composición farmacéutica descrita en la presente.
La presente invención está dirigida además a métodos terapéuticos de uso de las sales y formas cristalinas descritas en la presente.
La presente invención está dirigida además a un método para inhibir una Pim quinasa que comprende poner en contacto una Pim quinasa in vitro con una forma sólida descrita en la presente; opcionalmente en donde la Pim es:
(a) Pim1 quinasa; o (b) Pim 2 quinasa; o (c) Pim 3 quinasa; o
(d) en donde la actividad de una Pim quinasa (por ejemplo, por lo menos una de Pim1, Pim2 y Pim3) se regula por incremento en un cáncer.
La presente invención está dirigida además a una forma sólida divulgada en la presente para su uso en:
(a) un método para tratar el cáncer; o
(b) un método para tratar un trastorno mieloproliferativo; o
(c) un método para tratar un trastorno inmunitario; o
(d) un método para tratar la aterosclerosis; o
(e) un método para reducir la angiogénesis o la metástasis tumoral.
La presente invención está dirigida además a procesos para preparar las sales y las formas cristalinas descritas en la presente.
La presente invención se refiere además a un método para preparar sal de ácido fosfórico de N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida, que comprende: combinar W-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidrox¡-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[6]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida (base libre del Compuesto 1) con ácido fosfórico, en donde la combinación se lleva a cabo en presencia de metanol y 2-propanol.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra el patrón de XRPD de la Forma I de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1.
La Figura 2 muestra el termograma de DSC de la Forma I de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1.
la Figura 3 muestra el termograma de TGA de la Forma I de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1.
La Figura 4 muestra el patrón de XRPD de una forma sólida de la sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1. La Figura 5 muestra el termograma de DSC de una forma sólida de la sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1. La Figura 6 muestra el termograma de TGA de una forma sólida de la sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1. La Figura 7 muestra el patrón de XRPD de la Forma II de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1.
La Figura 8 muestra el termograma de DSC de la Forma II de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1.
La Figura 9 muestra el termograma de TGA de la Forma II de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1.
La Figura 10 muestra el patrón de XRPD de la Forma III de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1.
La Figura 11 muestra el termograma de DSC de la Forma III de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1.
La Figura 12 muestra el termograma de TGA de la Forma III de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1.
La Figura 13 muestra el patrón de XRPD de la Forma IV de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1.
La Figura 14 muestra el termograma de DSC de la Forma IV de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1.
La Figura 15 muestra el termograma de TGA de la Forma IV de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1.
La Figura 16 muestra el patrón de XRPD de la Forma V de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1.
La Figura 17 muestra el termograma de DSC de la Forma V de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1.
La Figura 18 muestra el termograma de TGA de la Forma V de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1.
La Figura 19 muestra el patrón de XRPD de la Forma VI de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1.
La Figura 20 muestra el termograma de DSC de la Forma VI de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1.
La Figura 21 muestra el termograma de TGA de la Forma VI de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1.
La Figura 22 muestra el patrón de XRPD de una forma sólida de la sal de ácido monoclorhídrico del Compuesto 1.
La Figura 23 muestra el termograma de DSC de una forma sólida de la sal de ácido monoclorhídrico del Compuesto 1.
La Figura 24 muestra el patrón de XRPD de una forma sólida de la sal de ácido maleico del Compuesto 1.
La Figura 25 muestra el termograma de DSC de una forma sólida de la sal de ácido maleico del Compuesto 1. La Figura 26 muestra el termograma de TGA de una forma sólida de sal de ácido maleico del Compuesto 1. La Figura 27 muestra el patrón de XRPD de una forma sólida de la sal del ácido adípico del Compuesto 1.
La Figura 28 muestra el termograma de DSC de una forma sólida de la sal del ácido adípico del Compuesto 1. La Figura 29 muestra el termograma de TGA de una forma sólida de la sal del ácido adípico del Compuesto 1. La Figura 30 muestra el patrón de XRPD de una forma sólida de la sal de ácido bromhídrico del Compuesto 1. La Figura 31 muestra el termograma de DSC de una forma sólida de la sal de ácido bromhídrico del Compuesto 1.
La Figura 32 muestra el termograma de TGA de una forma sólida de la sal de ácido bromhídrico del Compuesto 1.
La Figura 33 muestra el patrón de XRPD de una forma sólida de la sal del ácido R-(-)-mandélico del Compuesto 1.
La Figura 34 muestra el termograma de DSC de una forma sólida de la sal del ácido R-(-)-mandélico del Compuesto 1.
La Figura 35 muestra el termograma de TGA de una forma sólida de la sal del ácido R-(-)-mandélico del Compuesto 1.
La Figura 36 muestra el patrón de XRPD de una forma sólida de la sal de ácido salicílico del Compuesto 1. La Figura 37 muestra el termograma de DSC de una forma sólida de la sal de ácido salicílico del Compuesto 1. La Figura 38 muestra el patrón de XRPD de una forma sólida de la sal de ácido benzoico del Compuesto 1. La Figura 39 muestra el patrón de XRPD de una forma sólida de la sal del ácido bencenosulfónico del Compuesto 1.
La Figura 40 muestra el patrón de XRPD de una forma sólida de la sal del ácido L-piroglutámico del Compuesto 1.
La Figura 41 muestra el patrón de XRPD de una forma sólida de la sal del ácido metanosulfónico del Compuesto 1.
La Figura 42 muestra el patrón de XRPD de una forma sólida de la sal del ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico del Compuesto 1.
La Figura 43 muestra el patrón de XRPD de una forma sólida de la sal de ácido fumárico del Compuesto 1. La Figura 44 muestra el patrón de XRPD de una forma sólida de la sal de ácido sulfúrico del Compuesto 1. La Figura 45 muestra el patrón de XRPD de una forma sólida de la sal del ácido L-tartárico del Compuesto 1. La Figura 46 muestra el patrón de XRPD de una forma sólida de la sal del ácido D-tartárico del Compuesto 1. DESCRIPCIÓN DETALLADA
La presente invención está dirigida, entre otras cosas, a las formas cristalinas de una forma sólida de la sal del ácido fosfórico de A/-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[6]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida (Compuesto 1), cuya estructura se muestra a continuación.
Figure imgf000004_0001
El compuesto 1 y sus sales son inhibidores de la Pim quinasa útiles en el tratamiento de enfermedades en las que, por ejemplo, una o más Pim quinasas (por ejemplo, Pim 1, Pim2 y/o Pim 3) están reguladas por incremento.
La sal de la invención es una sal de ácido fosfórico del Compuesto 1, como una forma de sal de ácido monofosfórico. La forma de sal de ácido monofosfórico del Compuesto 1 se denomina en la presente "sal de ácido fosfórico del Compuesto 1", "ácido fosfórico del Compuesto 1" o "fosfato del Compuesto 1". Un nombre alternativo para la sal es fosfato de A/-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[6]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida.
La forma de sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1 se denomina en la presente "sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1", "ácido clorhídrico del Compuesto 1" o "diclorhidrato del Compuesto 1". Un nombre alternativo para la sal es diclorhidrato de A/-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[6]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida.
La forma de sal de ácido monoclorhídrico del Compuesto 1 se denomina en la presente "sal de ácido monoclorhídrico del Compuesto 1", "ácido monoclorhídrico del Compuesto 1" o "monoclorhidrato del Compuesto 1". Un nombre alternativo para la sal es monoclorhidrato de N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida.
La forma de sal de ácido maleico del Compuesto 1 se denomina en la presente "sal de ácido maleico del Compuesto 1", "ácido maleico del Compuesto 1" o "maleato del Compuesto 1". Un nombre alternativo para la sal es maleato de N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida.
La forma de sal de ácido adípico del Compuesto 1 se denomina en la presente "sal de ácido adípico del Compuesto 1", "ácido adípico del Compuesto 1" o "adipato del Compuesto 1". Un nombre alternativo para la sal es adipato de N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida.
La sal de ácido bromhídrico del Compuesto 1 puede ser una forma de sal de ácido dibromhídrico. La sal de ácido bromhídrico del Compuesto 1 puede ser una forma de sal de ácido monobromhídrico. La forma de sal de ácido bromhídrico del Compuesto 1 se denomina en la presente "sal de ácido bromhídrico del Compuesto 1", "ácido bromhídrico del Compuesto 1" o "bromhidrato del Compuesto 1". Un nombre alternativo para la sal es bromhidrato de N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida.
La sal de ácido (R)-(-)-mandélico del Compuesto 1 puede ser una sal del ácido mono-(R)-(-)-mandélico. La sal del ácido (R)-(-)-mandélico del Compuesto 1 puede ser una sal del ácido di-(R)-(-)-mandélico. La forma de sal del ácido (R)-(-)-mandélico del Compuesto 1 se denomina en la presente "sal de ácido mandélico del Compuesto 1", "ácido mandélico del Compuesto 1" o "mandelato del Compuesto 1". Un nombre alternativo para la sal es mandelato de N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida.
La sal de ácido salicílico del Compuesto 1 puede ser una sal de ácido monosalicílico. La sal de ácido salicílico del Compuesto 1 puede ser una sal de ácido disalicílico. La forma de sal de ácido salicílico del Compuesto 1 se denomina en la presente "sal de ácido salicílico del Compuesto 1", "ácido salicílico del Compuesto 1" o "salicilato del Compuesto 1". Un nombre alternativo para la sal es salicilato de N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida.
La sal de ácido benzoico del Compuesto 1 puede ser una sal de ácido monobenzoico. La sal de ácido benzoico del Compuesto 1 puede ser una sal de ácido dibenzoico. La forma de sal de ácido benzoico del Compuesto 1 se denomina en la presente "sal de ácido benzoico del Compuesto 1", "ácido benzoico del Compuesto 1" o "benzoato del Compuesto 1". Un nombre alternativo para la sal es benzoato de N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida.
La sal de ácido bencenosulfónico del Compuesto 1 puede ser una sal de ácido monobencenosulfónico. La sal de ácido bencenosulfónico del Compuesto 1 puede ser una sal de ácido dibencenosulfónico. La forma de sal de ácido bencenosulfónico del Compuesto 1 se denomina en la presente "sal de ácido bencenosulfónico del Compuesto 1", "ácido bencenosulfónico del Compuesto 1" o "besilato del Compuesto 1". Un nombre alternativo para la sal es besilato de N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida.
La sal del ácido L-piroglutámico del Compuesto 1 puede ser una sal del ácido mono-L-piroglutámico. La sal de ácido L-piroglutámico del Compuesto 1 puede ser una sal de ácido di-L-piroglutámico. La forma de sal de ácido L-piroglutámico del Compuesto 1 se denomina en la presente "sal de ácido L-piroglutámico del Compuesto 1", "L-ácido piroglutámico del Compuesto 1" o "L-piroglutamato del Compuesto 1". Un nombre alternativo para la sal es L-piroglutamato de N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida.
La sal de ácido metanosulfónico del Compuesto 1 puede ser una forma de sal de ácido monometanosulfónico. La sal de ácido metanosulfónico del Compuesto 1 puede ser una forma de sal de ácido dimetanosulfónico. La forma de sal de ácido metanosulfónico del Compuesto 1 se denomina en la presente "sal de ácido metanosulfónico del Compuesto 1", "ácido metanosulfónico del Compuesto 1" o "mesilato del Compuesto 1". Un nombre alternativo para la sal es mesilato de N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida.
La sal del ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico del Compuesto 1 puede ser una sal del ácido mono-(1S)-(+)-10-canforsulfónico. La sal del ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico del Compuesto 1 puede ser una sal del ácido (1S)-(+)-10-di-canforsulfónico. La forma de sal del ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico del Compuesto 1 se denomina en la presente "Sal del ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico del Compuesto 1", "ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico del Compuesto 1 " o "Camsilato del Compuesto 1". Un nombre alternativo para la sal es camsilato de N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida.
La forma de sal de ácido fumárico (frans-butenodioico) del Compuesto 1 se denomina en la presente "sal de ácido fumárico del Compuesto 1", "ácido fumárico del Compuesto 1" o "fumarato del Compuesto 1". Un nombre alternativo para la sal es fumarato de N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida.
La sal de ácido sulfúrico del Compuesto 1 puede ser una forma de sal de ácido monosulfúrico. La forma de sal de ácido sulfúrico del Compuesto 1 se denomina en la presente "sal de ácido sulfúrico del Compuesto 1", "ácido sulfúrico del Compuesto 1" o "sulfato del Compuesto 1". Un nombre alternativo para la sal es sulfato de N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6 difluorofenil)-5-fluoropicolinamida.
La sal de ácido tartárico del Compuesto 1 puede ser la forma de sal de ácido L-tartárico. La forma de sal de ácido L-tartárico del Compuesto 1 se denomina en la presente “sal de ácido L-tartárico del Compuesto 1”, “ácido L-tartárico del Compuesto 1” o “L-tartrato del Compuesto 1”. Un nombre alternativo para la sal es L-tartrato de N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida.
La sal de ácido tartárico del Compuesto 1 es sal de ácido D-tartárico del Compuesto 1. La forma de sal de ácido D-tartárico del Compuesto 1 se denomina en la presente "Sal de ácido D-tartárico del Compuesto 1"," ácido D-tartárico del Compuesto 1" o "D-tartrato del Compuesto 1 ". Un nombre alternativo para la sal es D-tartrato de N-{(R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida.
La sal de la invención puede aislarse en una o más formas sólidas. Como se usa en la presente, la frase "forma sólida" se refiere a una sal de la invención en estado amorfo o cristalino ("forma cristalina" o "sólido cristalino"), por lo que una sal de la invención en estado cristalino puede opcionalmente incluir solvente o agua dentro de la estructura cristalina, por ejemplo, para formar una forma cristalina solvatada o hidratada. El término "hidratado", como se usa en la presente, se refiere a una forma cristalina que incluye moléculas de agua en la estructura cristalina. Ejemplos de formas cristalinas "hidratadas" incluyen hemihidratos, monohidratos, dihidratos y similares. También se incluyen dentro del significado del término otras formas hidratadas como hidratos de canal y similares.
Las diferentes formas cristalinas de las sales de la invención se caracterizan por difracción de rayos X en polvo (XRPD), calorimetría diferencial de barrido (DSC) y/o análisis termogravimétrico (TGA). Un patrón de reflexiones (picos) de difracción de rayos X en polvo (XRPD) se considera típicamente una huella de una forma cristalina particular. Es bien sabido que las intensidades relativas de los picos de XRPD pueden variar ampliamente dependiendo, entre otras cosas, de la técnica de preparación de la muestra, la distribución del tamaño de los cristales, los varios filtros usados, el procedimiento de montaje de la muestra y el instrumento particular empleado. En algunos casos, pueden observarse nuevos picos o los picos existentes pueden desaparecer dependiendo del tipo de instrumento o la configuración (por ejemplo, si se usa o no un filtro de Ni). Como se usa en la presente, el término "pico" o "pico característico" se refiere a una reflexión que tiene una altura/intensidad relativa de por lo menos aproximadamente el 3% de la altura/intensidad del pico máximo. Además, la variación del instrumentos y otros factores pueden afectar los valores de 2-theta. Por tanto, las asignaciones de picos, como las que se informan en la presente, pueden variar en más o menos aproximadamente 0,2° (2-theta), y se entiende que el término "sustancialmente" o "aproximadamente" como se usa en el contexto de XRPD en la presente se refiere a las variaciones mencionadas anteriormente.
De la misma manera las lecturas de temperatura en relación con DSC, TGA u otros experimentos térmicos pueden variar en aproximadamente ±3° C dependiendo del instrumento, la configuración particular, la preparación de la muestra, etc. Por consiguiente, una forma cristalina de la que se informa en la presente que tiene un termograma de DSC “sustancialmente" como se muestra en cualquiera de las Figuras se entiende que acomoda tal variación.
Las sales y compuestos divulgados en la presente pueden incluir todos los isótopos de átomos que se producen dentro de ellos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Las sales y compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se producen en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Uno o más átomos constituyentes de los compuestos de la invención pueden reemplazarse o sustituirse con isótopos de los átomos en abundancia natural o no natural. En algunas realizaciones, el compuesto incluye por lo menos un átomo de deuterio. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno en un compuesto de la presente divulgación pueden ser reemplazados o sustituidos por deuterio. En algunas realizaciones, el compuesto incluye dos o más átomos de deuterio. En algunas realizaciones, el compuesto incluye 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de deuterio. En la técnica se conocen los métodos sintéticos para incluir isótopos en compuestos orgánicos.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención, o las sales de los mismos, están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto o sal está por lo menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen por lo menos aproximadamente el 50%, por lo menos aproximadamente el 60%, por lo menos aproximadamente el 70%, por lo menos aproximadamente el 80%, por lo menos aproximadamente el 90%, por lo menos aproximadamente el 95%, por lo menos aproximadamente el 97%, o por lo menos aproximadamente el 99% en peso de los compuestos o sales de la invención.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, acorde con una relación riesgo/beneficio razonable.
Como se usa en la presente, el término "punto de fusión" se refiere a un evento endotérmico o un evento endotérmico observado, por ejemplo, en un experimento de DSC. Un evento endotérmico es un proceso o reacción en el que una muestra absorbe energía de su entorno en forma de, por ejemplo, calor como en un experimento de DSC. Un evento exotérmico es un proceso o reacción en el que una muestra libera energía. El proceso de absorción y liberación de calor puede ser detectado por DSC. En algunas realizaciones, el término "punto de fusión" se usa para describir el evento endotérmico principal revelado en un termograma de DSC particular.
El término "temperatura ambiente", como se usa en la presente, se entiende en la técnica y se refiere generalmente a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en la que se lleva a cabo la reacción, por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 20° C a aproximadamente 30° C.
El término "temperatura elevada", como se usa en la presente, se entiende en la técnica y se refiere generalmente a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que está por encima de la temperatura ambiente, por ejemplo, por encima de 30° C.
Sal de ácido fosfórico
La presente invención está dirigida, entre otras cosas, a una sal de ácido fosfórico de N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida, como la sal que se muestra a continuación.
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La sal de ácido fosfórico del Compuesto 1 puede prepararse como un sólido amorfo, como un sólido cristalino o como una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, el sólido cristalino tiene la Forma I, que se describe a continuación en los Ejemplos. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma I tiene un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 4,6 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma I tiene por lo menos un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 4,6 o aproximadamente 9,4 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma I tiene por lo menos un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, a aproximadamente 4,6, aproximadamente 9,4 o aproximadamente 13,1 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la Forma I tiene dos o más picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 4,6, aproximadamente 9,4, aproximadamente 13,1, aproximadamente 16,2, aproximadamente 17. 4, aproximadamente 17,9, aproximadamente 18,8, aproximadamente 19,4, aproximadamente 21,1, aproximadamente 23,0 y aproximadamente 24,8. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la Forma I tiene tres o más picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 4,6, aproximadamente 9,4, aproximadamente 13,1, aproximadamente 16,2, aproximadamente 17,4, aproximadamente 17,9, aproximadamente 18.8, aproximadamente 19,4, aproximadamente 21,1, aproximadamente 23,0, aproximadamente 24,8 y aproximadamente 25,2 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la Forma I tiene cuatro o más picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 4,6, aproximadamente 9,4, aproximadamente 13,1, aproximadamente 16,2, aproximadamente 17,4, aproximadamente 17,9, aproximadamente 18.8, aproximadamente 19,4, aproximadamente 21,1, aproximadamente 23,0, aproximadamente 24,8, aproximadamente 25,2 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la Forma I tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se representa en la Figura 1. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la Forma I tiene un punto de fusión de aproximadamente 250° C. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la Forma I tiene un evento endotérmico a aproximadamente 198° C o aproximadamente 250° C. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la Forma I tiene un termograma de DSC sustancialmente como se representa en la Figura 2. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la Forma I tiene un termograma de TGA sustancialmente como se representa en la Figura 3.
Las ventajas de la sal de ácido fosfórico incluyen alta cristalinidad, alto punto de fusión, forma cristalina estable (por ejemplo, Forma I) y propiedades no higroscópicas, cada una de las cuales facilita la purificación, la reproducibilidad, la ampliación a escala, la fabricación y la formulación del compuesto farmacéutico.
En algunas realizaciones, la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1 es un sólido cristalino que tiene la Forma II. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma II tiene por lo menos un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, seleccionado de aproximadamente 4,7, aproximadamente 9,4, aproximadamente 18,8, aproximadamente 21,7, aproximadamente 24,8 y aproximadamente 33,3 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma II tiene por lo menos 2 picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 4,7, aproximadamente 9,4, aproximadamente 18,8, aproximadamente 21,7, aproximadamente 24,8 y aproximadamente 33,3 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma II tiene por lo menos 3 picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 4,7, aproximadamente 9,4, aproximadamente 18,8, aproximadamente 21,7, aproximadamente 24,8 y aproximadamente 33,3 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma II tiene por lo menos un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 4,7, aproximadamente 9,4, aproximadamente 18,8 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma II tiene por lo menos dos picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 4,7, aproximadamente 9,4, aproximadamente 18,8 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma II tiene un patrón de XRPD como se muestra en la Figura 7. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma II tiene un punto de fusión de aproximadamente 249° C. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma II tiene un evento endotérmico a aproximadamente 249° C. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma II tiene un termograma de DSC sustancialmente como se representa en la Figura 8. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma II tiene un termograma de TGA sustancialmente como se representa en la Figura 9.
En algunas realizaciones, la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1 es un sólido cristalino que tiene la Forma III. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma III tiene por lo menos un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, seleccionado de aproximadamente 4,6, aproximadamente 9,4, aproximadamente 13,3, aproximadamente 16,3, aproximadamente 18,9, aproximadamente 19,2, aproximadamente 21.2, aproximadamente 22,5, aproximadamente 23,1, aproximadamente 24,9 y aproximadamente 26,7 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma III tiene por lo menos dos picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 4,6, aproximadamente 9,4, aproximadamente 13,3, aproximadamente 16,3, aproximadamente 18,9, aproximadamente 19,2, aproximadamente 21.2, aproximadamente 22,5, aproximadamente 23,1, aproximadamente 24,9 y aproximadamente 26,7 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma III tiene por lo menos tres picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 4,6, aproximadamente 9,4, aproximadamente 13,3, aproximadamente 16,3, aproximadamente 18,9, aproximadamente 19,2, aproximadamente 21.2, aproximadamente 22,5, aproximadamente 23,1, aproximadamente 24,9 y aproximadamente 26,7 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma III tiene por lo menos un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, seleccionado de aproximadamente 4,6, aproximadamente 18,9, aproximadamente 19,2, aproximadamente 22,5 y aproximadamente 23,1 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma III tiene por lo menos dos picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 4,6, aproximadamente 18,9, aproximadamente 19,2, aproximadamente 22,5 y aproximadamente 23,1 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma III tiene por lo menos tres picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 4,6, aproximadamente 18,9, aproximadamente 19,2, aproximadamente 22,5 y aproximadamente 23,1 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma III tiene un patrón de XRPD como se representa en la Figura 10. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma III tiene un punto de fusión de aproximadamente 250° C. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma III tiene un evento endotérmico a aproximadamente 250° C. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma III tiene un termograma de DSC sustancialmente como se representa en la Figura 11. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma III tiene un termograma de TGA sustancialmente como se representa en la Figura 12.
En algunas realizaciones, la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1 es un sólido cristalino que tiene la Forma IV. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma IV tiene por lo menos un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, seleccionado de aproximadamente 4,1, aproximadamente 13,3, aproximadamente 16,4, aproximadamente 17,7, aproximadamente 18,6, aproximadamente 19,8, aproximadamente 21,4 y aproximadamente 23,3 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la forma IV tiene por lo menos dos picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 4,1, aproximadamente 13,3, aproximadamente 16,4, aproximadamente 17,7, aproximadamente 18,6, aproximadamente 19,8, aproximadamente 21,4 y aproximadamente 23,3 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma IV tiene por lo menos tres picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 4,1, aproximadamente 13,3, aproximadamente 16,4, aproximadamente 17,7, aproximadamente 18,6, aproximadamente 19,8, aproximadamente 21,4 y aproximadamente 23,3 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma IV tiene por lo menos un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, seleccionado de aproximadamente 4,1, aproximadamente 13,3, aproximadamente 16,4, aproximadamente 18,6, aproximadamente 19,8 y aproximadamente 21,4 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma IV tiene por lo menos dos picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 4,1, aproximadamente 13,3, aproximadamente 16,4, aproximadamente 18,6, aproximadamente 19,8 y aproximadamente 21,4 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma IV tiene por lo menos tres picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 4,1, aproximadamente 13,3, aproximadamente 16,4, aproximadamente 18,6, aproximadamente 19,8 y aproximadamente 21,4 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma IV tiene un patrón de XRPD como se representa en la Figura 13. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma IV tiene un punto de fusión de aproximadamente 245° C. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma IV tiene un punto de fusión de aproximadamente 245° C. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma IV tiene un termograma de DSC sustancialmente como se representa en la Figura 14. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma IV tiene un termograma de TGA sustancialmente como se representa en la Figura 15.
En algunas realizaciones, la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1 es un sólido cristalino que tiene la Forma V. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma V tiene por lo menos un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, seleccionado de aproximadamente 7,3, aproximadamente 10,9, aproximadamente 16,4, aproximadamente 18,5, aproximadamente 19,8, aproximadamente 22,6 y aproximadamente 26.1 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma V tiene por lo menos dos picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 7,3, aproximadamente 10,9, aproximadamente 16,4, aproximadamente 18,5, aproximadamente 19,8, aproximadamente 22,6 y aproximadamente 26.1 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la forma V tiene por lo menos tres picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 7,3, aproximadamente 10,9, aproximadamente 16,4, aproximadamente 18,5, aproximadamente 19,8, aproximadamente 22,6 y aproximadamente 26.1 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma V tiene por lo menos un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, seleccionado de aproximadamente 7,3, aproximadamente 10,9, aproximadamente 16,4, aproximadamente 18,5 y aproximadamente 19,8 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma V tiene por lo menos dos picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 7,3, aproximadamente 10,9, aproximadamente 16,4, aproximadamente 18,5 y aproximadamente 19,8 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma V tiene por lo menos tres picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 7,3, aproximadamente 10,9, aproximadamente 16,4, aproximadamente 18,5 y aproximadamente 19,8 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma V tiene un patrón de XRPD como se muestra en la Figura 16. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma V tiene un evento endotérmico a aproximadamente 95° C o aproximadamente 245° C. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma V tiene un termograma de DSC sustancialmente como se representa en la Figura 17. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma V tiene un termograma de TGA sustancialmente como se representa en la Figura 18.
En algunas realizaciones, la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1 es un sólido cristalino que tiene la Forma VI. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la forma VI tiene por lo menos un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, seleccionado de aproximadamente 6,5, aproximadamente 8,3, aproximadamente 10,7, aproximadamente 13,2, aproximadamente 17,3 y aproximadamente 19,1 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma VI tiene por lo menos dos picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 6,5, aproximadamente 8,3, aproximadamente 10,7, aproximadamente 13,2, aproximadamente 17,3 y aproximadamente 19,1 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma VI tiene por lo menos tres picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 6,5, aproximadamente 8,3, aproximadamente 10,7, aproximadamente 13,2, aproximadamente 17,3 y aproximadamente 19,1 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma VI tiene por lo menos un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, seleccionado de aproximadamente 6,5, aproximadamente 8,3 y aproximadamente 10,7 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma VI tiene por lo menos dos picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 6,5, aproximadamente 8,3 y aproximadamente 10,7 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma VI tiene un patrón de XRPD como se muestra en la Figura 19. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma VI tiene un punto de fusión de aproximadamente 86° C. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma VI tiene un evento endotérmico a aproximadamente 86° C o aproximadamente 221° C. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma VI tiene un termograma de DSC sustancialmente como se representa en la Figura 20. En algunas realizaciones, el sólido cristalino que tiene la Forma VI tiene un termograma de TGA sustancialmente como se representa en la Figura 21.
En alguna realización, la presente invención proporciona una mezcla de la Forma I sólida cristalina y una o más formas sólidas seleccionadas de la Forma II, Forma III, Forma IV y Forma V amorfas. En algunas realizaciones, la mezcla de la Forma I sólida cristalina tiene más de aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 95%, aproximadamente el 98% o aproximadamente el 99% de la Forma I.
En alguna realización, la Forma I sólida cristalina se prepara con alta pureza. Los valores de pureza indican el porcentaje de la cantidad de muestra que es la Forma I. Los valores de pureza pueden determinarse, por ejemplo, mediante métodos de HPLC/UV. En algunas realizaciones, la Forma I tiene una pureza mayor de aproximadamente el 90%, mayor de aproximadamente el 95%, mayor de aproximadamente el 97%, mayor de aproximadamente el 98% o mayor de aproximadamente el 99%. En algunas realizaciones, la Forma I está sustancialmente libre de impurezas, como impurezas orgánicas, impurezas inorgánicas y/o solventes residuales. Los ejemplos de impurezas orgánicas incluyen, por ejemplo, materiales de partida y productos intermedios de los procesos como
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Los ejemplos de impurezas orgánicas incluyen, por ejemplo, impurezas de procesos como
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Los ejemplos de impurezas inorgánicas incluyen, por ejemplo, metales pesados, paladio y rutenio.
Los ejemplos de solventes residuales incluyen, por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, n-heptano, metanol y 2-propanol.
Sales de ácido clorhídrico
Una forma sólida de la sal de ácido diclorhídrico tiene un patrón de XRPD como se muestra en la Figura 4. En algunas realizaciones, una forma sólida de la sal de ácido diclorhídrico tiene un punto de fusión de aproximadamente 213° C. En algunas realizaciones, una forma sólida de la sal de ácido diclorhídrico tiene un evento endotérmico a aproximadamente 213° C. En algunas realizaciones, una forma sólida de la sal de ácido diclorhídrico se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente como se representa en la Figura 5. En algunas realizaciones, una forma sólida de la sal de ácido diclorhídrico se caracteriza por un termograma de TGA sustancialmente como se representa en la Figura 6.
Un sólido cristalino de la sal de ácido diclorhídrico del Compuesto 1 tiene por lo menos un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, seleccionado de aproximadamente 8,3, aproximadamente 18,9 y aproximadamente 25,0 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal de ácido diclorhídrico del Compuesto 1 tiene dos o más picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 8,3, aproximadamente 18,9 y aproximadamente 25,0 grados.
Una forma sólida de la sal de ácido monoclorhídrico tiene un patrón de XRPD como se muestra en la Figura 22. En algunas realizaciones, una forma sólida de la sal de ácido monoclorhídrico tiene un punto de fusión de aproximadamente 209° C. En algunas realizaciones, una forma sólida de la sal de ácido monoclorhídrico tiene un evento endotérmico a aproximadamente 209° C. En algunas realizaciones, una forma sólida de la sal de ácido monoclorhídrico se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente como se representa en la Figura 23.
En algunas realizaciones, la sal de ácido monoclorhídrico del Compuesto 1 es un sólido cristalino. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal de ácido monoclorhídrico del Compuesto 1 tiene por lo menos un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, seleccionado de aproximadamente 7,8, aproximadamente 8,8, aproximadamente 12,6, aproximadamente 14,5, aproximadamente 17,4, aproximadamente 23,8 y aproximadamente 25,2 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal de ácido monoclorhídrico del Compuesto 1 tiene dos o más picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 7,8, aproximadamente 8,8, aproximadamente 12,6, aproximadamente 14,5, aproximadamente 17,4, aproximadamente 23,8 y aproximadamente 25,2 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal de ácido monoclorhídrico del Compuesto 1 tiene tres o más picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 7,8, aproximadamente 8,8, aproximadamente 12,6, aproximadamente 14,5, aproximadamente 17,4, aproximadamente 23,8 y aproximadamente 25,2 grados.
Sal de ácido maleico
Una forma sólida de la sal de ácido maleico tiene un patrón de XRPD como se muestra en la Figura 24. En algunas realizaciones, una forma sólida de la sal de ácido maleico tiene un punto de fusión de aproximadamente 202° C. En algunas realizaciones, una forma sólida de la sal de ácido maleico tiene un evento endotérmico a aproximadamente 202° C. En algunas realizaciones, una forma sólida de la sal de ácido maleico tiene un termograma de DSC sustancialmente como se representa en la Figura 25. En algunas realizaciones, la sal de ácido maleico tiene un termograma de TGA sustancialmente como se representa en la Figura 26.
En algunas realizaciones, la sal de ácido maleico del Compuesto 1 es un sólido cristalino. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal de ácido maleico del Compuesto 1 tiene por lo menos un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, seleccionado de aproximadamente 9,0, aproximadamente 9,5, aproximadamente 11,2, aproximadamente 14,8, aproximadamente 15,9, aproximadamente 18,5, aproximadamente 19,5, aproximadamente 19,9, aproximadamente 21,3, aproximadamente 22,9, aproximadamente 24,8, aproximadamente 25,8, aproximadamente 27,6 y aproximadamente 30,9 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal de ácido maleico del Compuesto 1 tiene por lo menos dos picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 9,0, aproximadamente 9,5, aproximadamente 11,2, aproximadamente 14,8, aproximadamente 15,9, aproximadamente 18,5, aproximadamente 19,5, aproximadamente 19,9, aproximadamente 21,3, aproximadamente 22,9, aproximadamente 24,8, aproximadamente 25,8, aproximadamente 27,6 y aproximadamente 30,9 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal de ácido maleico del Compuesto 1 tiene por lo menos tres picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 9,0, aproximadamente 9,5, aproximadamente 11,2, aproximadamente 14,8, aproximadamente 15,9, aproximadamente 18,5, aproximadamente 19,5, aproximadamente 19,9, aproximadamente 21,3, aproximadamente 22,9, aproximadamente 24,8, aproximadamente 25,8, aproximadamente 27,6 y aproximadamente 30,9 grados.
Sal de ácido adípico
Una forma sólida de la sal del ácido adípico tiene un patrón de XRPD como se muestra en la Figura 27. En algunas realizaciones, una forma sólida de la sal del ácido adípico tiene un punto de fusión de aproximadamente 182° C. En algunas realizaciones, una forma sólida de la sal del ácido adípico tiene un evento endotérmico a aproximadamente 150° C o aproximadamente 182° C. En algunas realizaciones, una forma sólida de la sal de ácido adípico tiene un termograma de DSC sustancialmente como se representa en la Figura 28. En algunas realizaciones, la sal de ácido adípico tiene un termograma de TGA sustancialmente como se representa en la Figura 29.
En algunas realizaciones, la sal de ácido adípico del Compuesto 1 es un sólido cristalino. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal del ácido adípico del Compuesto 1 tiene por lo menos un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, seleccionado de aproximadamente 9,3, aproximadamente 15,0, aproximadamente 16,2, aproximadamente 17,6, aproximadamente 18,7, aproximadamente 20,0, aproximadamente 22,1, aproximadamente 22,7, aproximadamente 24,3, aproximadamente 24,9, aproximadamente 27,1 y aproximadamente 28,7 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal de ácido adípico del Compuesto 1 tiene por lo menos dos picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 9,3, aproximadamente 15,0, aproximadamente 16,2, aproximadamente 17,6, aproximadamente 18.7, aproximadamente 20,0, aproximadamente 22,1, aproximadamente 22,7, aproximadamente 24,3, aproximadamente 24,9, aproximadamente 27,1 y aproximadamente 28,7 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal de ácido adípico del Compuesto 1 tiene por lo menos tres picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 9,3, aproximadamente 15,0, aproximadamente 16,2, aproximadamente 17,6, aproximadamente 18,7, aproximadamente 20,0, aproximadamente 22,1, aproximadamente 22.7, aproximadamente 24,3, aproximadamente 24,9, aproximadamente 27,1 y aproximadamente 28,7 grados.
Sal de ácido bromhídrico
Una forma sólida de la sal de ácido bromhídrico tiene un patrón de XRPD como se muestra en la Figura 30.
En algunas realizaciones, una forma sólida de la sal de ácido bromhídrico tiene un punto de fusión de aproximadamente 247° C. En algunas realizaciones, una forma sólida de la sal de ácido bromhídrico tiene un termograma de DSC sustancialmente como se representa en la Figura 31. En algunas realizaciones, una forma sólida de la sal de ácido bromhídrico tiene un termograma de TGA sustancialmente como se representa en la Figura 32.
En algunas realizaciones, la sal de ácido bromhídrico del Compuesto 1 es un sólido cristalino. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal de ácido bromhídrico del Compuesto 1 tiene por lo menos un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, seleccionado de aproximadamente 6,5, aproximadamente 9,5, aproximadamente 12,9, aproximadamente 16,6, aproximadamente 17,9, aproximadamente 19,5, aproximadamente 21.7, aproximadamente 22,5, aproximadamente 23,7, aproximadamente 24,3, aproximadamente 26,5, aproximadamente 27,5 y aproximadamente 28,3 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal de ácido bromhídrico del Compuesto 1 tiene por lo menos dos picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 6,5, aproximadamente 9,5, aproximadamente 12,9, aproximadamente 16,6, aproximadamente 17,9, aproximadamente 19,5, aproximadamente 21,7, aproximadamente 22,5, aproximadamente 23.7, aproximadamente 24,3, aproximadamente 26,5, aproximadamente 27,5 y aproximadamente 28,3 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal de ácido bromhídrico del Compuesto 1 tiene por lo menos tres picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 6,5, aproximadamente 9.5, aproximadamente 12,9, aproximadamente 16,6, aproximadamente 17,9, aproximadamente 19,5, aproximadamente 21,7, aproximadamente 22,5, aproximadamente 23,7, aproximadamente 24,3, aproximadamente 26.5, aproximadamente 27,5 y aproximadamente 28,3 grados.
Sal del ácido (R)-(-)-mandélico
Una forma sólida de la sal del ácido (R)-(-)-mandélico tiene un patrón de XRPD como se muestra en la Figura 33. En algunas realizaciones, una forma sólida de la sal del ácido (R)-(-)-mandélico tiene un punto de fusión de aproximadamente 224° C. En algunas realizaciones, una forma sólida de la sal del ácido (R)-(-)-mandélico tiene un evento endotérmico a aproximadamente 223° C o aproximadamente 225° C. En algunas realizaciones, una forma sólida de la sal del ácido (R)-(-)-mandélico tiene un termograma de DSC sustancialmente como se representa en la Figura 34. En algunas realizaciones, una forma sólida de la sal del ácido (R)-(-)-mandélico tiene un termograma de TGA sustancialmente como se representa en la Figura 35.
En algunas realizaciones, la sal del ácido (R)-(-)-mandélico del Compuesto 1 es un sólido cristalino. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal del ácido (R)-(-)-mandélico del Compuesto 1 tiene por lo menos un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, seleccionado de aproximadamente 11,2, aproximadamente 13.8, aproximadamente 18,6, aproximadamente 20,6, aproximadamente 22,5 y aproximadamente 24,1 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal del ácido (R)-(-)-mandélico del Compuesto 1 tiene por lo menos dos picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 11,2, aproximadamente 13,8, aproximadamente 18,6, aproximadamente 20,6, aproximadamente 22,5 y aproximadamente 24.1 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal del ácido (R)-(-)-mandélico del Compuesto 1 tiene por lo menos tres picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 11,2, aproximadamente 13,8, aproximadamente 18,6, aproximadamente 20,6, aproximadamente 22,5 y aproximadamente 24.1 grados.
Sal de ácido salicílico
Una forma sólida de la sal de ácido salicílico tiene un patrón de XRPD como se muestra en la Figura 36. En algunas realizaciones, una forma sólida de la sal de ácido salicílico tiene un evento endotérmico a aproximadamente 180° C o aproximadamente 208° C. En algunas realizaciones, una forma sólida de la sal de ácido salicílico tiene un termograma de DSC sustancialmente como se representa en la Figura 37.
En algunas realizaciones, la sal de ácido salicílico del Compuesto 1 es un sólido cristalino. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal de ácido salicílico del Compuesto 1 tiene por lo menos un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, seleccionado de aproximadamente 21,2 y aproximadamente 23,5 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal de ácido salicílico del Compuesto 1 tiene por lo menos un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, seleccionado de aproximadamente 11,8, aproximadamente 16,7, aproximadamente 18,7, aproximadamente 21,2, aproximadamente 21,9, aproximadamente 23,0, aproximadamente 23,5, y aproximadamente 24,1 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal de ácido salicílico del Compuesto 1 tiene por lo menos dos picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 11,8, aproximadamente 16,7, aproximadamente 18,7, aproximadamente 21,2, aproximadamente 21.9, aproximadamente 23,0, aproximadamente 23,5, y aproximadamente 24,1 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal de ácido salicílico del Compuesto 1 tiene por lo menos tres picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 11,8, aproximadamente 16,7, aproximadamente 18,7, aproximadamente 21,2, aproximadamente 21,9, aproximadamente 23,0, aproximadamente 23,5, y aproximadamente 24.1 grados.
Otras sales
Una forma sólida de la sal del ácido benzoico tiene un patrón de XRPD como se muestra en la Figura 38. En algunas realizaciones, la sal de ácido benzoico del Compuesto 1 es un sólido cristalino. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal de ácido benzoico del Compuesto 1 tiene por lo menos un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, seleccionado de aproximadamente 11,6, aproximadamente 14,9, aproximadamente 16,9, aproximadamente 18,8, aproximadamente 21,5, aproximadamente 23,2, aproximadamente 23,7, y aproximadamente 24,9 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal de ácido benzoico del Compuesto 1 tiene por lo menos dos picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 11,6, aproximadamente 14,9, aproximadamente 16,9, aproximadamente 18,8, aproximadamente 21,5, aproximadamente 23,2, aproximadamente 23,7, y aproximadamente 24,9 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal de ácido benzoico del Compuesto 1 tiene por lo menos tres picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 11,6, aproximadamente 14,9, aproximadamente 16,9, aproximadamente 18,8, aproximadamente 21,5, aproximadamente 23,2, aproximadamente 23,7, y aproximadamente 24.
Una forma sólida de la sal del ácido bencenosulfónico tiene un patrón de XRPD como se muestra en la Figura 39. En algunas realizaciones, la sal de ácido bencenosulfónico del Compuesto 1 es un sólido cristalino. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal del ácido bencenosulfónico del Compuesto 1 tiene por lo menos un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, seleccionado de aproximadamente 6,6, aproximadamente 9,1, aproximadamente 12,9, aproximadamente 13,3, aproximadamente 14,5, aproximadamente 18,0, aproximadamente 23,5, y aproximadamente 23,9 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal de ácido bencenosulfónico del Compuesto 1 tiene por lo menos dos picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 6,6, aproximadamente 9,1, aproximadamente 12,9, aproximadamente 13,3, aproximadamente 14,5, aproximadamente 18,0, aproximadamente 23,5, y aproximadamente 23,9 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal de ácido bencenosulfónico del Compuesto 1 tiene por lo menos tres picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 6,6, aproximadamente 9,1, aproximadamente 12,9, aproximadamente 13,3, aproximadamente 14,5, aproximadamente 18,0, aproximadamente 23,5, y aproximadamente 23,9 grados.
Una forma sólida de la sal del ácido L-piroglutámico tiene un patrón de XRPD como se muestra en la Figura 40. En algunas realizaciones, la sal del ácido L-piroglutámico del Compuesto 1 es un sólido cristalino. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal del ácido L-piroglutámico del Compuesto 1 tiene por lo menos un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, seleccionado de aproximadamente 4,4, aproximadamente 10,7, aproximadamente 11,5, aproximadamente 18,0, aproximadamente 20,7, aproximadamente 21,2, y aproximadamente 22,9 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal del ácido L-piroglutámico del Compuesto 1 tiene por lo menos dos picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 4,4, aproximadamente 10,7, aproximadamente 11,5, aproximadamente 18,0, aproximadamente 20,7, aproximadamente 21,2, y aproximadamente 22,9 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal del ácido L-piroglutámico del Compuesto 1 tiene por lo menos tres picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 4,4, aproximadamente 10,7, aproximadamente 11,5, aproximadamente 18,0, aproximadamente 20,7, aproximadamente 21,2, y aproximadamente 22,9 grados.
Una forma sólida de la sal del ácido metanosulfónico tiene un patrón de XRPD como se muestra en la Figura 41. En algunas realizaciones, la sal de ácido metanosulfónico del Compuesto 1 es un sólido cristalino. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal del ácido metanosulfónico del Compuesto 1 tiene por lo menos un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, seleccionado de aproximadamente 13,5, aproximadamente 14.7, aproximadamente 16,7, aproximadamente 18,6, aproximadamente 19,3, aproximadamente 20,0, aproximadamente 20,7, aproximadamente 22,4, aproximadamente 25,7, aproximadamente 26,8, aproximadamente 27.2 y aproximadamente 28,1 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal de ácido metanosulfónico del Compuesto 1 tiene por lo menos dos picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 13,5, aproximadamente 14,7, aproximadamente 16,7, aproximadamente 18,6, aproximadamente 19,3, aproximadamente 20,0, aproximadamente 20,7, aproximadamente 22,4, aproximadamente 25.7, aproximadamente 26,8, aproximadamente 27,2 y aproximadamente 28,1 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal de ácido metanosulfónico del Compuesto 1 tiene por lo menos tres picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 13,5, aproximadamente 14,7, aproximadamente 16,7, aproximadamente 18,6, aproximadamente 19,3, aproximadamente 20,0, aproximadamente 20.7, aproximadamente 22,4, aproximadamente 25,7, aproximadamente 26,8, aproximadamente 27,2 y aproximadamente 28,1 grados.
Una forma sólida de la sal del ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico tiene un patrón de XRPD como se muestra en la Figura 42. En algunas realizaciones, la sal del ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico del Compuesto 1 es un sólido cristalino. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal del ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico del Compuesto 1 tiene por lo menos un pico de XRPD característico, en términos de 2-theta, seleccionado de aproximadamente 7,1, aproximadamente 10,9, aproximadamente 13,6, aproximadamente 16,1, aproximadamente 17,7, aproximadamente 18.8, aproximadamente 19,9 y aproximadamente 23,2 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal del ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico del Compuesto 1 tiene por lo menos dos picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 7,1, aproximadamente 10,9, aproximadamente 13,6, aproximadamente 16,1, aproximadamente 17,7, aproximadamente 18,8, aproximadamente 19,9 y aproximadamente 23.2 grados. En algunas realizaciones, el sólido cristalino de la sal del ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico del Compuesto 1 tiene por lo menos tres picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 7,1, aproximadamente 10,9, aproximadamente 13,6, aproximadamente 16,1, aproximadamente 17,7, aproximadamente 18,8, aproximadamente 19,9 y aproximadamente 23,2 grados.
Una forma sólida de la sal de ácido fumárico tiene un patrón de XRPD como se muestra en la Figura 43. La sal del ácido fumárico puede ser amorfa.
Una forma sólida de la sal de ácido sulfúrico tiene un patrón de XRPD como se muestra en la Figura 44. La sal de ácido sulfúrico puede ser amorfa.
Una forma sólida de la sal del ácido L-tartárico tiene un patrón de XRPD como se muestra en la Figura 45. La sal del ácido L-tartárico puede ser amorfa.
Una forma sólida de la sal del ácido L-tartárico tiene un patrón de XRPD como se muestra en la Figura 46. La sal del ácido D-tartárico puede ser amorfa.
Preparación sintética de sales de ácido fosfórico
Generalmente, las sales de ácido fosfórico de la invención pueden prepararse combinando N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ddopenta[6]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropindin-2-carboxamida (denominada en la presente como "Compuesto 1" o "base libre del Compuesto 1”) con ácido fosfórico. En algunas realizaciones, el ácido fosfórico se proporciona en exceso molar con respecto a la base libre del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la combinación de la base libre del Compuesto 1 y el ácido fosfórico se lleva a cabo en presencia de un solvente. En algunas realizaciones, el solvente comprende agua, metanol, 2-propanol o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la combinación puede llevarse a cabo a temperatura elevada como, por ejemplo, de aproximadamente 40 a aproximadamente 80, de aproximadamente 50 a aproximadamente 70 o de aproximadamente 55 a aproximadamente 65° C. En algunas realizaciones, el producto de sal de ácido fosfórico del Compuesto 1 obtenido de la combinación es sustancialmente cristalino. En algunas realizaciones, el producto cristalino comprende una o más de las Formas I, II, III, IV, V y VI. En algunas realizaciones, el producto cristalino comprende la Forma I. En algunas realizaciones, el producto cristalino comprende sustancialmente la Forma I. En algunas realizaciones, el producto de sal de ácido fosfórico del Compuesto 1 obtenido de la combinación de ácido fosfórico con el Compuesto 1 es sustancialmente amorfo o contiene sólido amorfo.
La base libre del compuesto 1, un precursor de la sal de fosfato, puede prepararse combinando sal de ácido diclorhídrico de A/-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ddopenta[6]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida (denominada en la presente "sal de ácido diclorhídrico del Compuesto 1" o "diclorhidrato del Compuesto 1") con carbonato de sodio. En algunas realizaciones, el carbonato de sodio se proporciona en exceso molar con respecto al diclorhidrato del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la combinación del ácido diclorhídrico del Compuesto 1 y el carbonato de sodio se lleva a cabo en presencia de un solvente. En algunas realizaciones, el solvente comprende agua, cloruro de metileno o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la combinación se lleva a cabo a temperatura ambiente o a temperatura elevada. Las temperaturas de reacción de ejemplo incluyen aproximadamente 20 a aproximadamente 40, de aproximadamente 20 a aproximadamente 30 y de aproximadamente 23 a aproximadamente 27° C.
La sal de ácido diclorhídrico del compuesto 1 puede prepararse haciendo reaccionar {(3R,4R,5S)-4-{[fercbutil(dimetil)silil]oxi}-1-[(7R)-7-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[6]piridin-4-il]-5-metilpiperidin-3-il}carbamato de terc-butilo (25):
Figure imgf000015_0001
con cloruro de hidrógeno. En algunas realizaciones, el cloruro de hidrógeno se proporciona en un exceso molar como, por ejemplo, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 30, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 25, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 20, o aproximadamente 15 equivalentes con respecto a (25). En algunas realizaciones, la reacción con cloruro de hidrógeno se lleva a cabo en presencia de un solvente. En algunas realizaciones, el solvente comprende 1,4-dioxano, metanol o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la reacción con cloruro de hidrógeno se lleva a cabo a temperatura ambiente.
El producto intermedio (25) puede prepararse acoplando ((3R,4R,5S)-1-(3-amino-7-{[fercbutil(dimetil)silil]oxi}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[ó]piridin-4-il)-4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butilo:
Figure imgf000015_0002
con ácido 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxílico:
Figure imgf000016_0001
En algunas realizaciones, (24) se proporciona en un ligero exceso molar (por ejemplo, de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,5 eq, o aproximadamente 1,2 eq) con respecto a (23). En algunas realizaciones, el acoplamiento se lleva a cabo en presencia de N,N-diisopropiletilamina (DIEA) y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (HATU). En algunas realizaciones, la DIEA se proporciona en exceso molar con respecto a (23) (por ejemplo, de aproximadamente 3 a 6 eq, o de aproximadamente 5 eq). En algunas realizaciones, el HATU se proporciona en exceso molar con respecto a (23) (por ejemplo, de aproximadamente 1,5 a 3,5 eq, o de aproximadamente 2,4 eq). En realizaciones adicionales, el acoplamiento se lleva a cabo en presencia de un solvente. En algunas realizaciones, el solvente comprende dimetilformamida (DMF). En algunas realizaciones, el acoplamiento se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 10 a aproximadamente 40, o de aproximadamente 15 a aproximadamente 30° C.
El producto intermedio (23) puede prepararse mezclando ((3R,4R,5S)-1-((7R)-3-(aminocarbonil)-7-{[fercbutil(dimetil)sililo]oxi}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[£)]piridin-4-il)-4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butilo:
Figure imgf000016_0002
con bromuro de tetra-A/-butilamonio (TBAB) en presencia de hidróxido de sodio. En algunas realizaciones, el TBAB se proporciona en una cantidad de aproximadamente 1 eq con respecto a (22). En algunas realizaciones, el hidróxido de sodio se proporciona en exceso molar (por ejemplo, de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 7 eq, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 eq, o de aproximadamente 4,5 eq con respecto a (22). En algunas realizaciones, la mezcla se lleva a cabo en presencia de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína En algunas realizaciones, la cantidad de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína proporcionada es menor de 1 eq (por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,9 eq, o de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,8 eq, o de aproximadamente 0,7 eq) con respecto a (22). En algunas realizaciones, la mezcla se lleva a cabo en presencia de un solvente. En algunas realizaciones, el solvente comprende tetrahidrofurano (THF). En algunas realizaciones, la mezcla se lleva a cabo a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente, como de aproximadamente 0 a aproximadamente 20, de aproximadamente 0 a aproximadamente 15, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10° C.
El producto intermedio (22) puede prepararse haciendo reaccionar [(3R,4R,5S)-4-{[fercbutil(dimetil)silil]oxi}-1-((7R)-7-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-ciano-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[6]piridin-4-il)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo:
Figure imgf000017_0001
con acetaldoxima. En algunas realizaciones, la reacción con acetaldoxima se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(N)(Pd(dppf)2Cl2 complejado con diclorometano. En algunas realizaciones, la acetaldoxima se proporciona en exceso molar (por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 eq, de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 eq o de aproximadamente 10 eq). En algunas realizaciones, la cantidad total de acetaldoxima se administra a la mezcla de la reacción en porciones. En algunas realizaciones, la reacción con acetaldoxima se lleva a cabo en presencia de un solvente. En algunas realizaciones, el solvente comprende agua, etanol o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a temperatura elevada (por ejemplo, de aproximadamente 50 a aproximadamente 150, de aproximadamente 70 a aproximadamente 100 o a aproximadamente 90° C).
El producto intermedio (21) puede prepararse haciendo reaccionar (7R)-7-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina-3-carbonitrilo:
Figure imgf000017_0002
con ((3R,4R,5S)-4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (9), o una sal de ácido clorhídrico del mismo (9HCl):
Figure imgf000017_0003
en presencia de W,A/-diisopropiletilamina (DIEA). En algunas realizaciones, el producto intermedio (9) se proporciona en un ligero exceso molar (por ejemplo, 1,05 equiv.) con respecto a (20). En algunas realizaciones, la DIEA se proporciona en exceso molar (por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 eq, o de aproximadamente 4 eq) con respecto a (20). En algunas realizaciones, la reacción de (20) con (9) se lleva a cabo en presencia de un solvente. En algunas realizaciones, el solvente comprende dimetilsulfóxido. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente o a temperatura elevada (por ejemplo, de aproximadamente 30 a aproximadamente 150, o a aproximadamente 100° C).
El producto intermedio (R)-7-(ferc-butildimetilsililoxi)-4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[6]piridin-3-carbonitrilo (20) puede prepararse haciendo reaccionar (R)-7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina-3-carbaldehído (19):
Figure imgf000017_0004
con amoníaco y yodo. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de un solvente. En algunas realizaciones, el solvente comprende agua, THF o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo, entre aproximadamente 10 y 22° C. En algunas realizaciones, el amoníaco y el yodo se proporcionan en exceso molar.
El producto intermedio (R)-7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-carbaldehído (19) puede prepararse combinando (R)-7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (18):
Figure imgf000018_0001
con n-butillitio en presencia de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina seguido de la adición de N,N-dimetilformamida (DMF). En algunas realizaciones, la combinación se lleva a cabo por debajo de la temperatura ambiente como, por ejemplo, de -100 a -10° C. En algunas realizaciones, la combinación se lleva a cabo en un solvente. En algunas realizaciones, el solvente comprende THF, hexano o una mezcla de los mismos.
El producto intermedio (R)-7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (18) puede prepararse haciendo reaccionar (R)-4-cloro-6,7-dihidro-5 H-ciclopenta[£)]piridin-7-ol (17):
Figure imgf000018_0002
con cloruro de terc-butildimetilsililo y 1H-imidazol. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente, como de aproximadamente -15 a 15 o de aproximadamente -15 a 0° C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de un solvente como cloruro de metileno u otro solvente orgánico. En algunas realizaciones, el cloruro de terc-butildimetilsililo se proporciona en una cantidad de aproximadamente 1 equivalente con respecto a (17). En algunas realizaciones, el 1H-imidazol se proporciona en exceso molar con respecto a (17).
El producto intermedio (R)-4-doro-6,7-dihidro-5H-ddopenta[6]piridin-7-ol (17) puede prepararse haciendo reaccionar 4-doro-5H-ddopenta[6]piridin-7(6H)-ona (16):
Figure imgf000018_0003
con ácido fórmico en presencia de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] y trietilamina (TEA). En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de un solvente como cloruro de metileno u otro solvente orgánico. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente. En algunas realizaciones, el RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] se proporciona en una cantidad catalítica. En algunas realizaciones, la TEA se proporciona en exceso molar con respecto a (16). En algunas realizaciones, el ácido fórmico se proporciona en exceso molar con respecto a (16).
El producto intermedio 4-cloro-5H-ciclopenta[6]piridin-7(6H)-ona (16) puede prepararse haciendo reaccionar 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[6]piridin-7-ol (15):
Figure imgf000018_0004
con trióxido de piridina-azufre en presencia de N,N-diisopropiletilamina. En algunas realizaciones, (15) y N,N-diisopropiletilamina se combinan antes de la adición de trióxido de piridina-azufre. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de un solvente. En algunas realizaciones, el solvente comprende cloruro de metileno u otro solvente orgánico. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo por debajo de la temperatura ambiente, como a aproximadamente 0° C. En algunas realizaciones, la N,N-diisopropiletilamina se proporciona en exceso molar con respecto a (15). En algunas realizaciones, la trióxido de piridina-azufre se proporciona en exceso molar con respecto a (15).
El producto intermedio 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[£)]piridin-7-ol (15) puede prepararse haciendo reaccionar acetato de 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[6]piridina-7-ilo (14):
Figure imgf000019_0001
donde Ac es acetilo, con carbonato de potasio. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de un solvente como metanol, agua, otro solvente polar o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo por debajo de la temperatura ambiente, como a aproximadamente 0° C. En algunas realizaciones, el carbonato de potasio se proporciona en exceso molar con respecto a (14).
El producto intermedio acetato de 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo (14) puede prepararse haciendo reaccionar 1-óxido de 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina (13):
Figure imgf000019_0002
con anhídrido acético. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de un solvente orgánico, en donde el solvente orgánico comprende tolueno u otro solvente no polar. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a temperatura elevada, como de aproximadamente 50 a aproximadamente 150° C, o de aproximadamente 70 a aproximadamente 90, o de aproximadamente 80 a aproximadamente 85° C. En algunas realizaciones, el anhídrido acético se proporciona en exceso molar con respecto a (13).
El producto intermedio 1-óxido de 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (13) puede prepararse haciendo reaccionar 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[6]piridina (12):
Figure imgf000019_0003
con peróxido de hidrógeno de urea (UHP) en presencia de un catalizador. En algunas realizaciones, el catalizador es un catalizador de metal de transición como metiltrioxorhemio (VII). En algunas realizaciones, el catalizador se proporciona en una cantidad catalítica (por ejemplo, <0,1 eq con respecto a (12)). En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de un solvente. En algunas realizaciones, el solvente comprende metanol u otro solvente polar. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, el UHP se proporciona en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes, o en una cantidad de aproximadamente 1,5 equivalentes con respecto a (12).
El producto intermedio 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[6]piridina (12) puede prepararse haciendo reaccionar 1-óxido de 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (11):
Figure imgf000020_0001
con cloruro de fosforilo. En algunas realizaciones, el cloruro de fosforilo se proporciona en una cantidad de aproximadamente 2-4 equivalentes, o aproximadamente 3 equivalentes con respecto a (11). En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de un solvente orgánico, donde el solvente orgánico comprende, por ejemplo, tolueno. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a temperatura elevada, como de aproximadamente 50 a aproximadamente 100, o de aproximadamente 70 a aproximadamente 90, o de aproximadamente 80 a aproximadamente 85° C.
El producto intermedio 1-óxido de 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[5]piridina (11) puede prepararse haciendo reaccionar 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (10):
Figure imgf000020_0002
con peróxido de hidrógeno de urea UHP en presencia de un catalizador. En algunas realizaciones, el catalizador es un catalizador de metal de transición como metiltrioxorhenio (VII). En algunas realizaciones, el catalizador se proporciona en una cantidad catalítica (por ejemplo, <0,1 eq con respecto a (10)). En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo aproximadamente a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, el UHP se proporciona en una cantidad de aproximadamente 2-4 eq o aproximadamente 3 eq con respecto a (10). En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de un solvente, como un solvente que comprende metanol u otro solvente orgánico polar. El compuesto intermedio puede seleccionarse de:
Figure imgf000020_0003
donde TBS es terc-butil(dimetil)sililo.
El compuesto intermedio puede seleccionarse de:
Figure imgf000020_0004
y
Figure imgf000021_0001
En algunas realizaciones, el compuesto intermedio es
Figure imgf000021_0002
En algunas realizaciones, el compuesto intermedio es
Figure imgf000021_0003
En algunas realizaciones, el compuesto intermedio es terc-butil(dimetil)sililo.
Figure imgf000021_0004
donde TBS es
En algunas realizaciones, el compuesto intermedio TBS es terc-butil(dimetil)sililo.
Figure imgf000021_0005
en donde
En algunas realizaciones, el compuesto intermedio es TBS es terc-butil(dimetil)sililo.
Figure imgf000022_0001
en donde
En algunas realizaciones, el compuesto intermedio es
Figure imgf000022_0002
en donde TBS es terc-butil(dimetil)sililo y Boc es terc-butiloxicarbonilo.
En algunas realizaciones, el compuesto intermedio es
Figure imgf000022_0003
en donde TBS es terc-butil(dimetil)sililo y Boc es terc-butiloxicarbonilo.
En algunas realizaciones, el compuesto intermedio es
Figure imgf000022_0004
Figure imgf000023_0001
en donde TBS es terc-butil(dimetil)sililo y Boc es terc-butiloxicarbonilo.
Un método para preparar la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1 puede comprender:
hacer reaccionar el Compuesto 10 con peróxido de hidrógeno de urea y metiltrioxorhenio (VII) para formar el Compuesto 11;
hacer reaccionar el Compuesto 11 con cloruro de fosforilo para formar el Compuesto 12;
hacer reaccionar el Compuesto 12 con peróxido de hidrógeno de urea y metiltrioxorhemio (VII) para formar el Compuesto 13;
hacer reaccionar el Compuesto 13 con anhídrido acético para formar el Compuesto 14;
hacer reaccionar el Compuesto 14 con carbonato de potasio para formar el Compuesto 15;
hacer reaccionar el Compuesto 15 con trióxido de piridina-azufre en presencia de N,N-diisopropiletilamina para formar el Compuesto 16;
hacer reaccionar el Compuesto 16 con ácido fórmico en presencia de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] y trietilamina (TEA) para formar el Compuesto 17;
hacer reaccionar el Compuesto 17 con cloruro de terc-butildimetilsililo y 1H-imidazol para formar el Compuesto 18;
combinar el Compuesto 18 con n-butillitio en presencia de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina seguido de la adición de N,N-dimetilformamida (DMF) para formar el Compuesto 19;
hacer reaccionar el Compuesto 19 con amoníaco y yodo para formar el Compuesto 20;
hacer reaccionar el Compuesto 20 con el Compuesto 9, o su sal de ácido clorhídrico, en presencia de N,N-diisopropiletilamina (DIEA) para formar el Compuesto 21;
hacer reaccionar el compuesto 21 con acetaldoxima para formar el Compuesto 22;
mezclar el Compuesto 22 con bromuro de tetra-N-butilamonio (TBAB) en presencia de hidróxido de sodio para formar el Compuesto 23;
acoplar el Compuesto 23 con el Compuesto 24 para formar el Compuesto 25;
hacer reaccionar el Compuesto 25 con cloruro de hidrógeno para formar la sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1;
combinar la sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1 con carbonato de sodio para formar la base libre del Compuesto 1; y
combinar la base libre del Compuesto 1 con ácido fosfórico para formar la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1.
Un método para preparar la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1 puede comprender:
hacer reaccionar el Compuesto 19 con amoníaco y yodo para formar el Compuesto 20;
hacer reaccionar el Compuesto 20 con el Compuesto 9, o una sal de ácido clorhídrico del mismo, en presencia de N,N-diisopropiletilamina (DIEA) para formar el Compuesto 21;
hacer reaccionar el compuesto 21 con acetaldoxima para formar el compuesto 22;
mezclar el Compuesto 22 con bromuro de tetra-N-butilamonio (TBAB) en presencia de hidróxido de sodio para formar el Compuesto 23;
acoplar el Compuesto 23 con el Compuesto 24 para formar el Compuesto 25;
hacer reaccionar el Compuesto 25 con cloruro de hidrógeno para formar la sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1;
combinar la sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1 con carbonato de sodio para formar la base libre del Compuesto 1; y
combinar la base libre del Compuesto 1 con ácido fosfórico para formar la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1.
Un método para preparar el Compuesto 20 puede comprender:
hacer reaccionar el Compuesto 10 con peróxido de hidrógeno de urea y metiltrioxorhenio (VII) para formar el Compuesto 11;
hacer reaccionar el Compuesto 11 con cloruro de fosforilo para formar el Compuesto 12;
hacer reaccionar el Compuesto 12 con peróxido de hidrógeno de urea y metiltrioxorhemio (VII) para formar el Compuesto 13;
hacer reaccionar el Compuesto 13 con anhídrido acético para formar el Compuesto 14;
hacer reaccionar el Compuesto 14 con carbonato de potasio para formar el Compuesto 15;
hacer reaccionar el Compuesto 15 con trióxido de piridina-azufre en presencia de N,N-diisopropiletilamina para formar el Compuesto 16;
hacer reaccionar el Compuesto 16 con ácido fórmico en presencia de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] y trietilamina (TEA) para formar el Compuesto 17;
hacer reaccionar el Compuesto 17 con cloruro de terc-butildimetilsililo y 1H-imidazol para formar el Compuesto 18;
combinar el Compuesto 18 con n-butillitio en presencia de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina seguido de la adición de N,N-dimetilformamida (DMF) para formar el Compuesto 19; y
hacer reaccionar el Compuesto 19 con amoníaco y yodo para formar el Compuesto 20.
Como se usa en la presente, el término "reaccionar" se usa como se conoce en la técnica y generalmente se refiere a unir reactivos químicos de tal manera que se permita su interacción a nivel molecular para lograr una transformación química o física. En algunas realizaciones, la reacción implica por lo menos dos reactivos. En algunas realizaciones, el paso de reacción de un proceso sintético puede implicar una o más sustancias además de los reactivos, como un solvente y/o un catalizador. Los pasos de reacción de los procesos descritos en la presente pueden realizarse durante un tiempo y en condiciones adecuadas para preparar el producto identificado. Los términos "combinar" y "mezclar" con respecto a los reactivos de una reacción química se usan indistintamente con el término "reaccionar" en la presente. El término "acoplar" también puede considerarse intercambiable con “reaccionar” pero puede usarse junto con un paso de reacción que implique el enlace de dos fragmentos orgánicos.
Los procesos descritos en la presente pueden monitorizarse de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de productos puede monitorizarse por medios espectroscópicos, como la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible) o espectrometría de masas; o por cromatografía como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía en capa fina. Los compuestos obtenidos por las reacciones pueden purificarse mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, cromatografía (presión media) sobre un adsorbente adecuado (por ejemplo, gel de sílice, alúmina y similares), HPLC o cromatografía en capa fina preparativa; destilación; sublimación, trituración o recristalización. La pureza de los compuestos, en general, se determina por métodos físicos como la medición del punto de fusión (en el caso de un sólido), la obtención de un espectro de NMR o la realización de una separación por HPLC. Si el punto de fusión disminuye, si disminuyen las señales no deseadas en el espectro de NMR o si se eliminan los picos extraños en una traza de HPLC, puede decirse que el compuesto ha sido purificado. En algunas realizaciones, los compuestos están sustancialmente purificados.
La preparación de compuestos puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados. La química de los grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en Wuts y Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., John Wiley & Sons: New York, 2006.
Las reacciones de los procesos descritos en la presente pueden llevarse a cabo a temperaturas apropiadas que pueden ser determinadas fácilmente por el experto en la técnica. Las temperaturas de reacción dependerán, por ejemplo, de los puntos de fusión y ebullición de los reactivos y el solvente, si los hay; la termodinámica de la reacción (por ejemplo, puede ser necesario llevar a cabo reacciones vigorosamente exotérmicas a temperaturas reducidas); y la cinética de la reacción (por ejemplo, una barrera de alta energía de activación puede necesitar temperaturas elevadas). "Temperatura elevada" se refiere a temperaturas por encima de la temperatura ambiente (aproximadamente 22° C).
Las reacciones de los procesos descritos en la presente pueden llevarse a cabo en solventes adecuados que pueden ser fácilmente seleccionados por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los productos intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, es decir, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del solvente hasta la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción, pueden seleccionarse solventes adecuados para ese paso de reacción particular. Los solventes apropiados incluyen agua, alcanos (como pentanos, hexanos, heptanos, ciclohexano, etc., o una mezcla de los mismos), solventes aromáticos (como benceno, tolueno, xileno, etc.), alcoholes (como metanol, etanol, isopropanol, etc.), éteres (como dialquiléteres, metil terc-butil éter (MTBE), tetrahidrofurano (THF), dioxano, etc.), ésteres (como acetato de etilo, acetato de butilo, etc.), solventes de hidrocarburos halogenados (como diclorometano (DCM), cloroformo, dicloroetano, tetracloroetano), dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetona, acetonitrilo (ACN), hexametilfosforamida (HMPA) y N-metilpirrolidona (NMP). Tales solventes pueden usarse en sus formas húmeda o anhidra.
La resolución de mezclas racémicas de compuestos puede llevarse a cabo mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método ejemplar incluye la recristalización fraccionada usando un "ácido de resolución quiral" que es un ácido orgánico formador de sales ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para métodos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los varios ácidos canforsulfónicos ópticamente activos. La resolución de mezclas racémicas también puede llevarse a cabo mediante elución en una columna cargada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). La composición de solvente de elución adecuada puede ser determinada por un experto en la técnica.
Preparación de Formas I-VI cristalinas de la sal de fosfato
La Forma I puede prepararse, por ejemplo, precipitando la forma sólida de una solución que comprende sal de ácido fosfórico de N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida. En algunas realizaciones, la solución comprende un solvente que comprende 2-propanol. En otras realizaciones, la solución comprende un solvente que comprende acetonitrilo y/o etanol. La precipitación puede llevarse a cabo a cualquier temperatura adecuada, como aproximadamente a temperatura ambiente o a temperatura elevada. La precipitación puede llevarse a cabo por cualquier medio que concentre la solución, como por evaporación, adición de antisolvente o enfriamiento.
La forma II puede prepararse, por ejemplo, precipitando la forma sólida de una solución de sal de ácido fosfórico N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[£)]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida en un solvente que comprende dimetilformamida (DMF). La precipitación puede llevarse a cabo por cualquier medio que concentre la solución, como por evaporación, adición de antisolvente o enfriamiento. En algunas realizaciones, la precipitación se lleva a cabo por evaporación al aire a aproximadamente temperatura ambiente (por ejemplo, aproximadamente 25° C).
La Forma III puede prepararse precipitando la forma sólida de una solución de sal de ácido fosfórico de N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida en un solvente que comprende dimetilformamida (DMF), en donde la precipitación se puede llevar a cabo a temperatura elevada, como de aproximadamente 30° C a aproximadamente 70° C, de aproximadamente 40° C a aproximadamente 60° C, o de aproximadamente 50° C.
La Forma IV puede prepararse precipitando la forma sólida de una solución acuosa de sal de ácido fosfórico de N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida. En algunas realizaciones, la precipitación se lleva a cabo por evaporación al aire a temperatura elevada como, por ejemplo, entre aproximadamente 30° C y aproximadamente 70° C, entre aproximadamente 40° C y aproximadamente 60° C, o entre aproximadamente 45° C y aproximadamente 55° C.
La Forma V puede prepararse precipitando la forma sólida de una solución acuosa de sal de ácido fosfórico de N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida enfriando la solución. En algunas realizaciones, la solución acuosa está a una temperatura de aproximadamente 30 a aproximadamente 40° C, o de aproximadamente 35° C antes del enfriamiento. En algunas realizaciones, la solución se enfría a aproximadamente 4-5° C. En algunas realizaciones, el enfriamiento se lleva a cabo mediante enfriamiento rápido.
La Forma VI puede prepararse filtrando una suspensión de sal de ácido fosfórico de N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida en agua para obtener un filtrado y luego enfriando el filtrado, (por ejemplo, por debajo de aproximadamente 10° C, o a aproximadamente 4-5° C).
Preparación sintética de otras formas de sal
La sal de ácido diclorhídrico puede prepararse, por ejemplo, combinando N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida (base libre del Compuesto 1) con ácido clorhídrico. En algunas realizaciones, la combinación se lleva a cabo en presencia de un solvente, como un solvente que comprende 2-propanol y/o acetato de 2-propilo. En algunas realizaciones, el ácido clorhídrico se proporciona en exceso molar con respecto a la base libre del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 con el ácido clorhídrico es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:2,5. En algunas realizaciones, la proporción de base libre del Compuesto 1 con el ácido clorhídrico es de aproximadamente 1:2,34.
La sal de ácido monoclorhídrico puede prepararse, por ejemplo, combinando N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3 amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida (base libre del Compuesto 1) con ácido clorhídrico. En algunas realizaciones, la combinación se lleva a cabo en presencia de un solvente como un solvente que comprende 2-propanol y/o acetato de 2-propilo. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido clorhídrico es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,5. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido clorhídrico es de aproximadamente 1:1,12.
La sal de ácido maleico puede prepararse, por ejemplo, combinando N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida (base libre del Compuesto 1) con ácido maleico. En algunas realizaciones, la combinación se lleva a cabo en presencia de un solvente como un solvente que comprende 2-propanol. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido maleico es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,5. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido maleico es de aproximadamente 1:1,21. En algunas realizaciones, el método comprende añadir cristales de siembra para inducir la precipitación.
La sal de ácido adípico puede prepararse, por ejemplo, combinando N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida (base libre del Compuesto 1) con ácido adípico. En algunas realizaciones, la combinación se lleva a cabo en presencia de un solvente como un solvente que comprende 2-propanol y/o heptano. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido adípico es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:3. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido adípico es de aproximadamente 1:2,49.
Las sales de ácido bromhídrico pueden prepararse, por ejemplo, combinando N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida (base libre del Compuesto 1) con ácido bromhídrico. En algunas realizaciones, la combinación se lleva a cabo en presencia de un solvente como un solvente que comprende 2-propanol y/o agua. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido bromhídrico es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:3 durante la combinación. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido bromhídrico es de aproximadamente 1:2,4. En algunas realizaciones, la sal de ácido bromhídrico es una sal de ácido dibromhídrico. En realizaciones adicionales, la sal de ácido bromhídrico es una sal de ácido monobromhídrico.
La sal de ácido mandélico puede prepararse, por ejemplo, combinando N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida (base libre del Compuesto 1) con (R)-(-)-ácido mandélico. En algunas realizaciones, la combinación se lleva a cabo en presencia de un solvente, como un solvente que comprende 2-propanol. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido (R)-(-)-mandélico es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,5 durante la combinación. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido (R)-(-)-mandélico es de aproximadamente 1:1,06.
La sal de ácido salicílico puede prepararse, por ejemplo, combinando N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida (base libre del Compuesto 1) con ácido salicílico, opcionalmente en la presencia de un solvente. En algunas realizaciones, el solvente comprende alcohol isopropílico. En algunas realizaciones, el ácido se proporciona en exceso molar con respecto a la base libre del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido salicílico es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,5 o de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,2. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido salicílico es de aproximadamente 1:1,16. En algunas realizaciones, la combinación se lleva a cabo aproximadamente a temperatura ambiente.
La sal de ácido benzoico puede prepararse, por ejemplo, combinando N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida (base libre del Compuesto 1) con ácido benzoico, opcionalmente en la presencia de un solvente. En algunas realizaciones, el solvente comprende alcohol isopropílico. En algunas realizaciones, el ácido se proporciona en exceso molar con respecto a la base libre del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido benzoico es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,5 o de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,2. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido benzoico es de aproximadamente 1:1,16. En algunas realizaciones, la combinación se lleva a cabo aproximadamente a temperatura ambiente.
La sal de ácido bencenosulfónico puede prepararse, por ejemplo, combinando N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida (base libre del Compuesto 1) con ácido bencenosulfónico opcionalmente en el presencia de un solvente. En algunas realizaciones, el solvente comprende alcohol isopropílico. En algunas realizaciones, el ácido se proporciona en exceso molar con respecto a la base libre del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido bencenosulfónico es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,5 o de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,2. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido bencenosulfónico es de aproximadamente 1:1,1. En algunas realizaciones, la combinación se lleva a cabo aproximadamente a temperatura ambiente.
La sal del ácido L-piroglutámico puede prepararse, por ejemplo, combinando N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida (base libre del Compuesto 1) con ácido L-piroglutámico opcionalmente en presencia de un solvente. En algunas realizaciones, el solvente comprende alcohol isopropílico. En algunas realizaciones, el solvente comprende alcohol isopropílico y heptano. En algunas realizaciones, el ácido se proporciona en exceso molar con respecto a la base libre del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido L-piroglutámico es de aproximadamente 1:1a aproximadamente 1:1,5 o de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,2. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido L-piroglutámico es de aproximadamente 1:1,12. En algunas realizaciones, la combinación se lleva a cabo aproximadamente a temperatura ambiente.
La sal de ácido metanosulfónico puede prepararse, por ejemplo, combinando N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida (base libre del Compuesto 1) con ácido metanosulfónico opcionalmente en presencia de un solvente. En algunas realizaciones, el solvente comprende alcohol isopropílico. En algunas realizaciones, el solvente comprende alcohol isopropílico y etanol. En algunas realizaciones, el solvente comprende alcohol isopropílico, etanol y heptano. En algunas realizaciones, el ácido se proporciona en exceso molar con respecto a la base libre del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido metanosulfónico es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,5 o de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,2. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido metanosulfónico es de aproximadamente 1:1,1. En algunas realizaciones, la combinación se lleva a cabo aproximadamente a temperatura ambiente.
La sal del ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico puede prepararse, por ejemplo, combinando N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metbilpiperidin-1-il-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida (base libre del Compuesto 1) con ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico opcionalmente en presencia de un solvente. En algunas realizaciones, el solvente comprende alcohol isopropílico. En algunas realizaciones, el solvente comprende alcohol isopropílico y heptano. En algunas realizaciones, el ácido se proporciona en exceso molar con respecto a la base libre del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,5 o de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,2. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico es de aproximadamente 1:1,1. En algunas realizaciones, la combinación se lleva a cabo aproximadamente a temperatura ambiente.
La sal de ácido fumárico puede prepararse, por ejemplo, combinando N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida (base libre del Compuesto 1) con ácido fumárico opcionalmente en el presencia de un solvente. En algunas realizaciones, el solvente comprende alcohol isopropílico. En algunas realizaciones, el solvente comprende alcohol isopropílico y heptano. En algunas realizaciones, el ácido se proporciona en exceso molar con respecto a la base libre del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido fumárico es de aproximadamente 1:1,16. En algunas realizaciones, la combinación se lleva a cabo aproximadamente a temperatura ambiente.
La sal de ácido sulfúrico puede prepararse, por ejemplo, combinando N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida (base libre del Compuesto 1) con ácido sulfúrico opcionalmente en el presencia de un solvente. En algunas realizaciones, el solvente comprende alcohol isopropílico. En algunas realizaciones, el ácido se proporciona en exceso molar con respecto a la base libre del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido sulfúrico es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,5 o de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,2. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido sulfúrico es de aproximadamente 1:1,1. En algunas realizaciones, la combinación se lleva a cabo aproximadamente a temperatura ambiente.
La sal del ácido L-tartárico puede prepararse, por ejemplo, combinando N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida (base libre del Compuesto 1) con L-tartárico ácido opcionalmente en presencia de un solvente. En algunas realizaciones, el solvente comprende alcohol isopropílico. En algunas realizaciones, el solvente comprende alcohol isopropílico y heptano. En algunas realizaciones, el ácido se proporciona en exceso molar con respecto a la base libre del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido L-tartárico es de aproximadamente 1:1a aproximadamente 1:1,5 o de aproximadamente 1:1a aproximadamente 1:1,2.
En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido L-tartárico es de aproximadamente 1:1,16. En algunas realizaciones, la combinación se lleva a cabo aproximadamente a temperatura ambiente.
La sal del ácido D-tartárico puede prepararse, por ejemplo, combinando N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida (base libre del Compuesto 1) con ácido D-tartárico opcionalmente en presencia de un solvente. En algunas realizaciones, el solvente comprende alcohol isopropílico. En algunas realizaciones, el solvente comprende alcohol isopropílico y heptano. En algunas realizaciones, el ácido se proporciona en exceso molar con respecto a la base libre del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido D-tartárico es de aproximadamente 1:1a aproximadamente 1:1,5 o de aproximadamente 1:1a aproximadamente 1:1,2.
En algunas realizaciones, la relación molar de la base libre del Compuesto 1 al ácido D-tartárico es de aproximadamente 1:1,16. En algunas realizaciones, la combinación se lleva a cabo aproximadamente a temperatura ambiente.
Métodos de uso
El compuesto 1 y las sales descritas en la presente pueden inhibir la actividad de uno o más miembros de la familia de Pim quinasas y, por tanto, es útil en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados c actividad de las Pim quinasas. Por ejemplo, el Compuesto 1 y sus sales pueden inhibir uno o más de Pim1, Pim2 y Pim3. Por tanto, la presente divulgación proporciona métodos para tratar una enfermedad o trastorno asociado con las Pim quinasas en un individuo (por ejemplo, un paciente) administrando al individuo con necesidad de dicho tratamiento una cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de sal de ácido fosfórico del Compuesto 1, o cualquiera de las realizaciones del mismo, o una composición farmacéutica del mismo. La presente divulgación también proporciona una sal de ácido fosfórico del Compuesto 1, o cualquiera de las realizaciones del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con las
Pim quinasas. También se proporciona el uso de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1, o cualquiera de las realizaciones del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno asociado con las Pim quinasas.
Una enfermedad asociada a las Pim quinasas puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que esté directa o indirectamente relacionada con la expresión o actividad de la Pim quinasa, incluyendo la sobreexpresión y/o niveles de actividad anormales. Los niveles de actividad anormales pueden determinarse comparando el nivel de actividad en células o tejidos sanos normales con el nivel de actividad en células enfermas.
Una enfermedad asociada a la Pim quinasa también puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que pueda prevenirse, mejorarse, inhibirse o curarse modulando la actividad de la Pim quinasa. En algunas realizaciones, la enfermedad se caracteriza por la actividad o expresión anormal (por ejemplo, sobreexpresión) de una o más de Pim1, Pim2 y Pim3. En algunas realizaciones, la enfermedad se caracteriza por Pim1, Pim2 o Pim3 mutantes. Una enfermedad asociada a Pim quinasas también puede referirse a cualquier enfermedad, trastorno o afección en donde es beneficioso la modulación de la expresión o actividad de una o más Pim quinasas
Las enfermedades asociadas con las Pim quinasas que pueden tratarse de acuerdo con la invención incluyen cáncer incluyendo, en particular, cánceres en los que las Pim quinasas están reguladas por incremento o se activa un oncogén, por ejemplo, Myc o BCL2. Las enfermedades asociadas con las Pim quinasas incluyen tumores sólidos, por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza o cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, sarcoma, cáncer de vejiga, etc. Las enfermedades asociadas con las Pim quinasas también incluyen cánceres hematológicos, por ejemplo, linfoma, leucemia como leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia linfocítica crónica
(CLL), leucemia mielógena crónica (CML), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin (incluyendo el linfoma no Hodgkin en recaída, el linfoma no Hodgkin refractario y el linfoma no Hodgkin folicular recurrente), el linfoma de Hodgkin y el mieloma múltiple.
Las enfermedades asociadas con las Pim quinasas que pueden tratarse de acuerdo con la invención también incluyen trastornos mieloproliferativos como policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (ET), leucemia mielógena crónica (LMC) y similares. El trastorno mieloproliferativo puede ser mielofibrosis como mielofibrosis primaria (PMF), mielofibrosis post-policitemia vera/trombocitemia esencial (Post-PV/ET MF), mielofibrosis posttrombocitemia esencial (Post-ET MF) o mielofibrosis post-policitemia vera (Post -PV MF).
Las enfermedades asociadas con las Pim quinasas que pueden tratarse de acuerdo con la invención también incluyen trastornos inmunitarios como enfermedades autoinmunes. Los trastornos inmunitarios incluyen esclerosis múltiple, artritis reumatoide, alergia, alergia alimentaria, asma, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal y colitis ulcerosa.
Las enfermedades asociadas con las Pim quinasas que pueden tratarse de acuerdo con la invención también incluyen aterosclerosis.
Las sales de la invención también pueden usarse para inhibir procesos patológicos en los que están implicadas las Pim quinasas, incluyendo la angiogénesis y la metástasis tumoral.
Debido al hecho de que las Pim quinasas están reguladas por la vía JAK/STAT, las sales de la invención son útiles para tratar enfermedades en las que es beneficiosa la modulación de la señalización JAK/STAT. Por tanto, otras enfermedades que pueden tratarse incluyen la enfermedad de Crohn, el síndrome del intestino irritable, la pancreatitis, la diverticulosis, la enfermedad de Graves, la artritis reumatoide juvenil, la osteoartritis, la artritis psoriásica, la espondilitis anquilosante, la miastenia grave, la vasculitis, la tiroiditis autoinmune, la dermatitis, la psoriasis, la esclerodermia, la esclerosis sistémica, vitíligo, enfermedad de injerto contra huésped, síndrome de Sjogren, glomerulonefritis y diabetes mellitus (tipo I).
Los términos "individuo" o "paciente", usados indistintamente, se refieren a cualquier animal, incluyendo los mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates, y más preferiblemente humanos.
La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico u otro practicante clínico.
El término "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y (2) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) como disminuir la gravedad de la enfermedad.
En algunas realizaciones, las sales de la presente invención pueden ser útiles para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad; por ejemplo, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad.
Terapias de combinación
El crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas pueden verse afectados por múltiples vías de señalización. Por tanto, es útil combinar diferentes inhibidores de quinasas, que muestren diferentes preferencias en las quinasas cuyas actividades modulan, para tratar tales afecciones. Dirigirse a más de una vía de señalización (o más de una molécula biológica implicada en una vía de señalización determinada) puede reducir la probabilidad de que surja resistencia a los fármacos en una población celular y/o reducir la toxicidad del tratamiento.
Por consiguiente, el inhibidor de Pim de la presente invención puede usarse en combinación con uno o más de otros inhibidores de quinasas para el tratamiento de enfermedades, como el cáncer, que se ven afectadas por múltiples vías de señalización. Por ejemplo, una combinación puede incluir uno o más inhibidores de las siguientes quinasas para el tratamiento del cáncer: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-pR, PKA, PKG, PKC, CaM-quinasa, fosforilasa quinasa, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFpR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphAI, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK y B-Raf. Los ejemplos no limitativos de inhibidores que pueden combinarse con el inhibidor de Pim proporcionado en la presente para el tratamiento de enfermedades como el cáncer incluyen un inhibidor de FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 o FGFR4), un inhibidor de JAK (JAK1 y/o JAK2, por ejemplo, ruxolitinib, baricitinib o INCB39110), un inhibidor de IDO (por ejemplo, epacadostat y NLG919), un inhibidor de TDO, un inhibidor de PI3K-delta, un inhibidor de PI3K-gamma, un inhibidor de CSFIR, un inhibidor de tirosina quinasas del receptor de TAM (Tyro-3, Axl y Mer), un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor del receptor de interleucina y un antagonista del receptor de adenosina o combinaciones de los mismos. Además, los inhibidores de Pim de la invención pueden combinarse con inhibidores de quinasas asociadas con la vía de señalización de PIK3/Akt/mTOR, como PI3K, Akt (incluyendo Akt1, Akt2 y Akt3) y mTOR quinasas.
En algunas realizaciones, los inhibidores de Pim de la invención pueden combinarse con inhibidores selectivos para JAK1 y/o JAK2 (por ejemplo, ruxolitinib, baricitinib, momelotinib, filgotinib, pacritinib, INCB039110, INCB052793, INCB054707, CYT387, ABT494, AZD1480, XL019, CEP-33779, AZ 960, TG101209 y gandotinib). En algunas realizaciones, los inhibidores de Pim de la invención pueden combinarse con inhibidores selectivos de JAK1 (por ejemplo, INCB039110, INCB052793, INCB054707 y ABT494) como los divulgados en, por ejemplo, la WO 2010/135650 , WO 2011/028685 , WO 2011/112662 , WO 2012/068450 , WO 2012/068440 , WO 2012/177606 , WO 2013/036611 , WO 2013/026025 , WO 2014/138168 , WO 2013/173720 , WO 2015/021153 , WO 2014/071031 , WO 2014/106706 , WO 2015/131031 , WO 2015/168246 , y WO 2015/184305. En algunas realizaciones, los inhibidores de Pim de la invención pueden combinarse con inhibidores selectivos de JAK2 (por ejemplo, pacritinib, AZD1480, XL019, CEP-33779, AZ 960, TG101209 y gandotinib).
En algunas realizaciones, los inhibidores de Pim de la invención pueden combinardr con inhibidores selectivos para PI3K delta (por ejemplo, idelalisib, INCB040093, INCB050465 y TGR 1202) como los divulgados en, por ejemplo, la WO 2011/0008487 , WO 2011/075643 , WO 2011/075630 , WO 2011/163195 , WO 2011/130342 , WO 2012/087881 , WO 2012/125629 , WO 2012/135009 , WO 2013/033569 , WO2013/151930 , WO 2014/134426 , WO 2015/191677, y WO 2015/157257.
El inhibidor de Pim de la presente invención puede usarse además en combinación con otros métodos de tratamiento de cánceres, por ejemplo, mediante quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida a tumores, terapia adyuvante, inmunoterapia o cirugía. Los ejemplos de inmunoterapia incluyen tratamiento con citoquinas (por ejemplo, interferones, GM-CSF, G-CSF, IL-2), inmunoterapia CRS-207, vacuna contra el cáncer, anticuerpo monoclonal, transferencia de células T adoptivas, viroterapia oncolítica y moléculas pequeñas inmunomoduladoras, incluyendo la talidomida o inhibidor de JAK1/2 y similares. Por ejemplo, las sales de la invención pueden administrarse en combinación con uno o más fármacos anticancerígenos, como un agente quimioterapéutico. Los agentes quimioterapéuticos ejemplares incluyen cualquiera de: abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, bevacizumab, bexaroteno, bleomicina, bortezombi, bortezomib, busulfán intravenoso, busulfán oral, calusterona, capecitabina, carboplatino, carmustina, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, eculizumab, epirrubicina, erlotinib, , fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetan, idarrubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, irinotecán, ditosilato de lapatinib, ditosilato lanlidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobroman, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, maleato de sunitinib, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, uracilo mostaza, valrubicina, vinblastina, vinblastina, vinorelbina, vorinostat y zoledronato.
En algunas realizaciones, los inhibidores de Pim de la invención pueden combinarse con citarabina.
Otros agentes anticancerígenos incluyen anticuerpos terapéuticos como trastuzumab (Herceptin), anticuerpos contra moléculas coestimuladoras como CTLA-4, 4-1BB, PD-1 y PD-L1, o anticuerpos contra citoquinas (IL-10, TGF-p, etc.). Los inhibidores de Pim presentados en la presente pueden usarse además en combinación con uno o más inhibidores de puntos de control (por ejemplo, inhibidores de una molécula de punto de control inmunitario). Los inhibidores de puntos de control inmunitarios ejemplares incluyen inhibidores contra moléculas de puntos de control inmunitarios como CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK (por ejemplo, JAK1 y/o JAK2), PI3K delta, PI3K gamma, TAM, arginasa, CD137 (también conocido como 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 y PD-L2. En algunas realizaciones, la molécula de punto de control inmunitario es una molécula de punto de control estimulante seleccionada de CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR y CD137. En algunas realizaciones, la molécula del punto de control inmunitario es una molécula del punto de control inhibidora seleccionada de A2AR, B7-H3, B7-H4, bTlA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 y VISTA. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente pueden usarse en combinación con uno o más agentes seleccionados de inhibidores de KIR, inhibidores de TIGIT, inhibidores de LAIR1, inhibidores de CD160, inhibidores de 2B4 e inhibidores de TGFR beta.
En algunas realizaciones, los inhibidores de puntos de control inmunitarios incluyen inhibidores contra moléculas de puntos de control inmunitarios como JAK1 y/o JAK2.
En algunas realizaciones, los inhibidores de puntos de control inmunitarios incluyen inhibidores contra moléculas de puntos de control inmunitarios como CD96.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un anticuerpo anti-PD1, un anticuerpo anti-PD-L1 o un anticuerpo anti-CTLA-4.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab (también conocido como MK-3475), pidilizumab, SHR-1210 o AMP-224. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab o pembrolizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD1 es pembrolizumab.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-L1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (también conocido como RG7446) o MSB0010718C. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es MPDL3280A o MEDI4736.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CTLA-4, por ejemplo, un anticuerpo anti-CTLA-4. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de LAG3, por ejemplo, un anticuerpo anti-LAG3. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-LAG3 es BMS-986016 o LAG525.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de GITR, por ejemplo, un anticuerpo anti-GITR. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-GITR es TRX518 o MK-4166. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-GITR es INCAGN01876.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de OX40, por ejemplo, un anticuerpo anti-OX40 o una proteína de fusión de OX40L. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-OX40 es MEDI0562. En algunas realizaciones, la proteína de fusión de OX40L es MEDI6383. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-OX40 es INCAGN01949.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de TIM3, por ejemplo, un anticuerpo anti-TIM3.
En algunas realizaciones, los inhibidores de Pim de la invención pueden combinarse con inhibidores de TIGIT.
Los inhibidores de Pim de la presente invención pueden usarse en combinación con uno o más de otros agentes anticancerígenos, incluyendo los inhibidores de BET (por ejemplo, INCB054329, OTX015 y CPI-0610), inhibidores de LSD1 (por ejemplo, GSK2979552 e INCB059872), inhibidores de HDAC (por ejemplo, panobinostat, vorinostat y entinostat), inhibidores de la ADN metil transferasa (por ejemplo, azacitidina y decitabina) y otros moduladores epigenéticos.
En algunas realizaciones, los inhibidores de Pim de la invención pueden combinarse con inhibidores de BET. En algunas realizaciones, los inhibidores de Pim de la invención pueden combinarse con inhibidores de LSD1. En algunas realizaciones, los inhibidores de Pim de la invención pueden combinarse con inhibidores de HDAC. En algunas realizaciones, los inhibidores de Pim de la invención pueden combinarse con inhibidores de la ADN metil transferasa.
Los inhibidores de Pim de la presente invención pueden usarse en combinación con uno o más agentes para el tratamiento de enfermedades como el cáncer. En algunas realizaciones, el agente es un agente alquilante, un inhibidor del proteasoma, un corticosteroide o un agente inmunomodulador. Los ejemplos de un agente alquilante incluyen ciclofosfamida (CY), melfalán (MEL) y bendamustina. En algunas realizaciones, el inhibidor del proteasoma es carfilzomib. En algunas realizaciones, el corticosteroide es dexametasona (DEX). En algunas realizaciones, el agente inmunomodulador es lenalidomida (LEN) o pomalidomida (POM).
También pueden combinarse con las sales de la invención uno o más agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores o anticuerpos terapéuticos.
Cuando se administra más de un agente farmacéutico a un paciente, pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente o en combinación (por ejemplo, para más de dos agentes).
Formulación, formas de dosificación y administración
Las sales de la invención pueden administrarse en forma de una composición farmacéutica. Por tanto, la presente divulgación proporciona una composición que comprende las sales de la invención, o cualquiera de las realizaciones de la misma, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y pueden administrarse por una variedad de vías, dependiendo de si se indica un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y en las membranas mucosas, incluyendo la administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal intramuscular o inyección o infusión; o administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en bolo, o puede ser, por ejemplo, por una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares.
Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, una sal de la invención, en combinación con uno o más portadores (excipientes) farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición es adecuada para administración tópica. Al elaborar las composiciones de la invención, el ingrediente activo típicamente se mezcla con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de dicho portador en forma de, por ejemplo, una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio del ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas para chupar, bolsitas, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Al preparar una formulación, el compuesto activo puede molerse para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los demás ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse hasta un tamaño de partícula de menos de 200 mesh. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula puede ajustarse mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente 40 mesh.
Las sales de la invención pueden molerse usando procedimientos de molienda conocidos, como la molienda en húmedo, para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulaciones. Las preparaciones finamente divididas (nanopartículas) de los compuestos de la invención pueden prepararse mediante procesos conocidos en la técnica, ver, por ejemplo, WO 2002/000196.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; y agentes edulcorantes y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina silicificada (SMCC) y por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina silicificada comprende aproximadamente el 98% de celulosa microcristalina y aproximadamente el 2% de dióxido de silicio p/p.
En algunas realizaciones, la composición es una composición de liberación sostenida que comprende por lo menos una sal descrita en la presente y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición comprende una sal descrita en la presente y por lo menos un componente seleccionado de celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, hidroxipropilmetilcelulosa y óxido de polietileno. En algunas realizaciones, la composición comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato e hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas realizaciones, la composición comprende una sal descrita en la presente y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato y óxido de polietileno. En algunas realizaciones, la composición comprende además estearato de magnesio o dióxido de silicio. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina es Avicel PH102™. En algunas realizaciones, la lactosa monohidrato es Fast-flo 316™. En algunas realizaciones, la hidroxipropilmetilcelulosa es hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K4M (por ejemplo, Methocel K4 M Premier™) y/o hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K100LV (por ejemplo, Methocel K00LV™). En algunas realizaciones, el óxido de polietileno es óxido de polietileno WSR 1105 (por ejemplo, PolyoxWSR 1105™).
En algunas realizaciones, se usa un proceso de granulación en húmedo para producir la composición. En algunas realizaciones, se usa un proceso de granulación en seco para producir la composición.
Las composiciones pueden formularse en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación conteniendo de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g), más habitualmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 10 mg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 25 mg del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas sólidas de dosificación oral incluyen, por ejemplo, comprimidos, cápsulas y píldoras.
Los componentes usados para formular las composiciones farmacéuticas son de alta pureza y están sustancialmente libres de contaminantes potencialmente dañinos (por ejemplo, por lo menos de grado alimentario nacional, generalmente por lo menos de grado analítico y más típicamente por lo menos de grado farmacéutico). Particularmente para el consumo humano, la composición se fabrica o formula preferiblemente bajo los estándares de Buenas Prácticas de Fabricación como se define en las regulaciones aplicables de la U.S. Food and Drug Administration. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas pueden ser estériles y/o sustancialmente isotónicas y/o en pleno cumplimiento de todas las normas de Buenas Prácticas de Fabricación de la U.S. Food and Drug Administration.
El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificaciones y generalmente se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto que realmente se administre habitualmente será determinada por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el cual se hace el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y condición del paciente, y el juicio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente 1 el 0% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal al día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0 ,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. Es probable que la dosificación dependa de variables como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistemas de prueba en modelos animales o in vitro.
Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, cápsulas, píldoras u otras formas de dosificación oral, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, típicamente el ingrediente activo está dispersado uniformemente por toda la composición para que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces, como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención.
Los comprimidos o píldoras de la presente invención pueden recubrirse o combinarse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un dosificador interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en forma de envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Pueden usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyendo una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que pueden incorporarse los compuestos y las composiciones de la presente invención para su administración por vía oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se ha descrito con anterioridad. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede estar conectado a una máscara facial, mascarilla o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de manera apropiada.
Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más portadores convencionales. En algunas realizaciones, las pomadas pueden contener agua y uno o más portadores hidrófobos seleccionados de, por ejemplo, parafina líquida, polioxietilen alquil éter, propilenglicol, Vaseline® blanca (vaselina) y similares. Las composiciones portadoras de cremas pueden basarse en agua en combinación con glicerol y uno o más de otros componentes, por ejemplo, monoestearato de glicerina, monoestearato de PEG-glicerina y alcohol cetilestearílico. Los geles pueden formularse usando alcohol isopropílico y agua, adecuadamente en combinación con otros componentes como, por ejemplo, glicerol, hidroxietilcelulosa y similares. En algunas realizaciones, las formulaciones tópicas contienen por lo menos aproximadamente un 0,1, por lo menos aproximadamente un 0,25, por lo menos aproximadamente un 0,5, por lo menos aproximadamente un 1, por lo menos aproximadamente un 2 o por lo menos aproximadamente un 5% en peso del compuesto de la invención. Las formulaciones tópicas pueden envasarse adecuadamente en tubos de, por ejemplo, 100 g que están asociados opcionalmente con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, por ejemplo, psoriasis u otra afección de la piel.
La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se administre, el propósito de la administración, como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la manera de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán del estado patológico que se esté tratando, así como del criterio del médico tratante, dependiendo de factores como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente y similares.
Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales, o pueden esterilizarse por filtración. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, la preparación liofilizada combinándose con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos típicamente estará entre 3 y 11, más preferiblemente entre 5 y 9 y lo más preferible entre 7 y 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, portadores o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.
La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo con , por ejemplo, el uso particular para el cual se hace el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y condición del paciente, y el juicio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal al día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0 ,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosificación dependa de variables como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración.. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistemas de prueba in vitro o de modelos animales.
Se aprecia que ciertas características de la invención, que, para mayor claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización (mientras que se pretende que las realizaciones se combinen como si estuvieran escritas en forma dependiente múltiple). Al contrario, varias características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
La invención se describirá con mayor detalle a modo de ejemplos específicos. Sólo las sales cubiertas por el alcance de las reivindicaciones forman parte de la invención.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Síntesis asimétrica de la sal de ácido fosfórico de N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-M]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]piridm-3-M}-6-(2,6-difluorofenM)-5-fluoropiridma-2-carboxamida
Figure imgf000035_0001
Paso 1. Síntesis de [(3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-((7R)-7-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-ciano-6,7-dihidro-5H-c\c\openta[b]piridin-4-il)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (21)
A una solución agitada de (7R)-7-{[terc-buti\(dimeti\)si\i\]oxi}-4-c\oro-6,7-dihidro-5H-cic\openta[b]pir\din-3-carbon\tr\\o (20) (ver Ejemplo 5, 54,0 g, 173 mmo\) (pureza del 99,2% por HPLC) en su\fóx\do de d\met\\o anhidro (DMSO, 162 m\) en un RBF de 1 \ se \e añadió ((3 R,4R,5S)C\orh\dratode-4-([terc-buti\(dimeti\)si\i\]oxi}-5-met\\p\per\d\n-3-\\)carbamato de terc-but\\o (9 (HCl)) (ver Pub\\cac\ón de Patente de Estados Unidos N° 2014/0200227, párrafo [0769], 70,0 g, 182,0 mmo\, 1,05 equiv) y N,N -d\\soprop\\et\\am\na (DIEA, 121 m\, 694 mmo\, 4 equiv) a temperatura ambiente. La mezc\a de \a reacción resu\tante se ca\entó a 100° C (baño de aceite) durante 6 h. Cuando \a LCMS y \a HPLC mostraron que \a reacción se había comp\etado (conversión >98,5%), \a mezc\a de \a reacc\ón se enfr\ó a temperatura amb\ente con un baño de agua, se d\\uyó con agua (400 m\), se extrajo con tbut\\met\\éter (TBME) dos veces (700 y 400 m\). Las capas orgánicas se \avaron con sa\muera (500 m\), se secaron sobre MgSO4, se f\\traron para e\\m\nar e\ agente desecante y se concentraron a\ vacío. E\ residuo se purificó por cromatografía de f\\trac\ón (co\umna de ge\ de sí\\ce de 330 g; e\uc\ón con 5% de EtOAc/hexanos durante 4 min, seguido de 25% de EtOAc/hexanos durante 6 min para dar e\ producto deseado, [(3R,4R,5S)-4-{[tercbuti\(dimeti\)si\i\]oxi}-1-((7R)-7-{[terc-buti\(dimeti\)si\i\]oxi}-3-ciano-6,7-dihidro-5H-cic\openta[b]pir\din-4-i\)-5-meti\piper\din-3-i\]carbamato de terc-but\\o (21) (100,6 g, 98,1% puro por HPLC, 92% de rendimiento) como un só\\do b\anquec\no. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8 8.48 (s, 1H), 6.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 6.9, 5.2 Hz, 1H), 3.61 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 3.23 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.84 (t, J= 12.5 Hz, 1H), 2.74 (dt, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 2.32 (td, J= 12.9, 8.0 Hz, 1H), 1.82 (ddd, J = 13.3, 8.1, 4.3 Hz, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.08 (s, 6 H), 0.06 (s, 3H) ppm; LCMS (EI) m/z 617.4 (C32H5yN4O4S\2, (M H)+).
Paso 2. Síntesis de ((3R,4R,5S)-1-((7R)-3-(aminocarbonil)-7-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-6,7-dihidro-5H-c\c\openta[b]piridin-4-il)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (22)
A una solución agitada de [(3R,4R,5S)-4-{[terc-buti\(dimeti\)si\i\]oxi}-1-((7R)-7-{[terc-buti\(dimeti\)s\\i\]oxi}-3-c\ano-6,7-d\h\dro-5H-c\dopenta[b]p\r\d\n-4-\\)-5-met\\p\per\d\n-3-\\]carbamato de terc-but\\o (21) (65,0 g, 105 mmo\) en etano\ (195 m\) en un RBF de 2 \ se \e añadió [1,1'-b\s(d\fen\\fosf\no)ferroceno]d\doropa\ad\o(N) (Pd(dppf)2C\2 comp\ejado con d\c\orometano (1:1); 1,721 g, 2,107 mmo\, 0,02 equiv), aceta\dox\ma (32,8 m\, 527 mmo\, 5,0 equiv) y agua (65 m\) a temperatura ambiente. La mezc\a de \a reacción resu\tante se desgasificó y se re\\enó con N2 tres veces antes de ca\entar\a a ref\ujo (baño de aceite; temperatura de aproximadamente 90° C) durante 6 h. Se añadió una cantidad ad\c\ona\ de aceta\dox\ma (32,8 m\, 527 mmo\, 5,0 equiv). Luego, \a mezc\a de \a reacción se ca\entó a reflujo (baño de aceite; temperatura de aproximadamente 90° C) durante otras 16 h. Cuando \a LCMS y \a HPLC mostraron que \a reacción se había comp\etado (> 96,5% de conversión), \a mezc\a de \a reacción ca\\ente se trató con agua (390 m\) antes de enfriarse gradua\mente a temperatura ambiente. La \echada resu\tante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos ad\c\ona\es antes de recoger\a por f\\trac\ón. La torta húmeda se \avó con agua (3 x 100 m\) antes de vo\ver a suspender\a en una mezc\a de aceton\tr\\o y agua (400 m\; aceton\tr\\o a agua: 1 a 3 por vo\umen). Los só\\dos se recogieron por floración, se \avaron con agua (3 x 100 m\), y se secaron a\ vacío a temperatura ambiente durante \a noche para proporcionar e\ producto deseado ((3R,4R,5S)-1-((7R)-3-(aminocarboni\)-7-{[terc-buti\(dimeti\)si\i\]oxi}-6,7-dihidro-5H-cic\openta[b]piridin-4-i\)-4-{[terc-buti\(dimeti\)s\\i\]oxi}-5-meti\piper\din-3-i\)carbamato de terc-but\\o (22), como un po\vo marrón c\aro, que se usó directamente en \a reacción posterior sin purificación ad\c\ona\. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 6 8.16 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 6.8 , 4.7 Hz, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 3H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 2.82 (t, J= 11.7 Hz, 1H), 2.74 -2.58 (m, 2H), 2.35 (dt, J = 12.3, 6.0 Hz, 1H), 1.84 (dt, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.14 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H); LCMS (EI) m/z 635.4 ^H gg^O gS h, (M H)+).
Paso 3. Síntesis de ((3R,4R,5S)-1-(3-amino-7-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-6,7-dihidro-5H-c\c\openta[b]piridin-4-il)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (23)
A una so\uc\ón agitada de ((3R,4R,5S)-1-((7R)-3-(am\nocarbon\\)-7-([terc-buti\(dimeti\)si\i\]oxi}-6,7-dihidro-5H-cic\openta[b]pir\din-4-i\)-4-[[terc-buti\(dimeti\)si\i\]oxi}-5-meti\piperidin-3-i\)carbamato de terc-but\\o (22) (66,9 g, 105 mmo\) en tetrahidrofurano (t Hf , 470,0 m\) en un RBF de 3 bocas de 2 \ a 0° C se \e añadió bromuro de tetra-N-but\\amon\o (34,30 g, 105,4 mmo\, 1,0 equiv) y una so\uc\ón de hidróxido de sodio 3,0 M en agua (158,0 m\, 474,1 mmo\, 4,5 equiv). Luego, se añadió en porciones 1,3-dibromo-5,5-d\meti\hidantoína (21,52 g, 73,75 mmo\, 0,7 equiv) durante 44 min para contro\ar \a temperatura de \a reacción entre 5 y 10° C. La so\uc\ón de co\or marrón oscuro resu\tante se agitó de 5 a 10° C durante 20 min ad\c\ona\es. Cuando \a LCMS mostró que \a reacción se había comp\etado, \a mezc\a de \a reacción se d\\uyó con MTBE (100 m\), se inactivó con una so\uc\ón acuosa a\ 10% de Na2S2O3 (300 m\) y agua (200 m\). Las dos fases se separaron y \a fase acuosa se extrajo con MTBE (2 x 600 m\). Las capas orgánicas combinadas se \avaron con agua (500 m\), se secaron sobre MgSO4, se f\\traron para e\\m\nar e\ agente desecante y se concentraron a\ vacío para dar e\ producto bruto como un só\\do espumoso marrón (63,7 g). E\ producto bruto se purificó mediante cromatografía de f\\trac\ón (co\umna de ge\ de sí\\ce de 330 g; e\uc\ón con 20% de EtOAc/hexanos durante 6 min, seguido de 45% de EtOAc/hexanos durante 8 min, seguido de recr\sta\ización de hepatano (180 m\) para proporcionar e\ producto deseado, ((3R,4R,5S)-1-(3-am\no-7-{[tercbuti\(dimeti\)si\i\]oxi}-6,7-dihidro-5H-cic\openta[b]pir\din-4-i\)-4-[[terc-buti\(dimeti\)si\i\]oxi}-5-meti\piperidin-3-\\)carbamato de terc-but\\o (23) (46,2 g, 100 ,0 % puro por HPLc , 72% de rendimiento en dos pasos) como un só\\do b\anquec\no.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.80 (s, 1H), 6.61 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 6.8 , 3.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.52 (td, J = 9.8, 4.6 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.04 -2.84 (m, 3H), 2.85 -2.68 (m, 2H), 2.48 -2.42 (m, 1H), 2.23 (dq, J= 13.2, 6.9 Hz, 1H), 1.79 (dq, J = 12.6, 4.4 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (s, 18H), 0.10 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), -0.00 (s, 3H); LCMS (EI) m/z 607.4 (C31H59N4O4S\2, (M H)+).
Paso 4. Síntesis de {(3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-[(7R)-7-{[terc-butil(dimetil)sililo]oxi}-3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-c\c\openta[b]piridin-4-il]-5-metilpiperidina-3-il}carbamato de terc-butilo (25)
A una so\uc\ón agitada de (3R,4R,5S)-1-(3-am\no-7-{[terc-buti\(dimeti\)si\i\]oxi}-6,7-dihidro-5H-cic\openta[b]piridin-4-i\)-4-{[terc-buti\(dimeti\)si\i\]oxi}-5-meti\piper\din-3-i\)carbamato de terc-but\\o (23) (100,0 g, 164,8 mmo\) y ácido 6-(2,6-dif\uorofeni\)-5-f\uoropir\din-2-carboxí\ico (24) (ver Pub\\cac\ón de Patente de Estados Unidos N° 2014/0200227, parrafo [0625] 50,05 g, 197,7 mmo\, 1,2 equiv) en N,N-d\meti\formamida anhidra (DMF, 320,0 m\) se añadió N,N -diisoprop\\eti\amina (DIEA, 137,8 m\, 790,8 mmo\, 4,8 equiv) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, \a mezc\a de \a reacción se trató con hexaf\uorofosfato de N,N,N',N-tetrameti\-O-(7-azabenzotr\azo\-1-i\)uronio (HATU, 150,3 g, 395,4 mmo\, 2,4 equiv) en porciones para contro\ar \a temperatura entre 15 y 30° C. Luego, \a mezc\a de \a reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Cuando LCMS y HPLC mostraron que \a reacción se había comp\etado, \a mezc\a de \a reacción se f\\tró en agua (1300 m\) con agitación. La suspensión resu\tante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min más. Los só\\dos se recogieron por filtración y se lavaron con una mezcla de acetonitrilo al 50% y agua (50% en volumen; 2 x 200 ml). Luego, el sólido húmedo se trató con acetonitrilo (420 ml) y la suspensión resultante se calentó a 70° C hasta que se generó una solución transparente. Se añadió lentamente agua (320 ml) a la solución a 70° C y la mezcla resultante se enfrió gradualmente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con una mezcla de acetonitrilo y agua (50% por volumen; 320 m) y se secaron en un horno de vacío a 50° C durante la noche para proporcionar el producto deseado, {(3R,4R,5S)-4-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}-1-[(7R)-7-{[terc-butil(dimetil)sililo]oxi}-3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]-5-metilpiperidina-3-il}carbamato de terc-butilo (25) (131,8 g, 99,7% de pureza por HPLC, 95% de rendimiento) como un polvo blanco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8 10.39 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.19 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 6.46 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 6.8, 4.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J= 9.3, 5.9 Hz, 1H), 3.05 (t, J= 9.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 10.8 Hz, 4H), 2.82 (dt, J = 15.8, 8.1 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.40-2.26 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.54 (s, 0H), 1.32 (s, 9H), 0.87 (s, 11H), 0.84 (s, 9H), 0.71 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 0.14 (s, 4H), 0.07 (s, 3H), 0.04 (s, 4H), 0.01 (s, 3H); LCMS (EI) m/z 842.4 (C43H63FaN5O5Si2, (M+H)+).
Paso 5. Síntesis de ácido diclorhídrico de N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida (sal del ácido diclorhídrico del Compuesto 1)
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4,0 M en 1,4-dioxano (13,9 l, 55600 mmol, 15,0 equiv) a una lechada de {(3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-[(7R)-7-{[terc-butil(dimetil)sililo]oxi}-3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]-5-metilpiperidina-3-il}carbamato de terc-butilo (25) (3121,0 g, 3706,0 mmol) en metanol (19,5 l) a temperatura ambiente. La temperatura interna aumentó de 17,3 a 36,8° C durante la adición de la solución de HCL en 1,4-dioxano. La solución amarillo claro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas y los sólidos (sal de HCl 2) comenzaron a precipitar fuera de la solución en 2 horas. Cuando LCMS y HPLC indicaron que la reacción se había completado, los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con heptano (5 l) y se secaron en el filtro al vacío durante la noche para proporcionar el producto deseado, ácido diclorhídrico de N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1 -il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida (sal del ácido diclorhídrico del Compuesto 1) (2150,0 g, 99,1% de pureza por HPLC, 98% de rendimiento) como polvo blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8 10.57 (s, 1H), 8.57 (s, 3H), 8.36 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 15.1, 8.5, 6.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 5.27 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.13 (q, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), 3.09 - 2.97 (m, 2H), 2.77 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 1.95 (dq, J = 14.9, 7.7, 7.2 Hz, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 1H), 0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (EI) m/z 514.2 (C26H27F3N5O3, (M+ H)+).
Paso 6. Síntesis de N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida (base libre del Compuesto 1)
Se ensambló un reactor de vidrio de 200 l con agitación superior, condensador, termopar, embudo de adición y una entrada de nitrógeno y el aparato se purgó con nitrógeno. Se cargaron en el reactor carbonato de sodio (18,264 g) y agua potable (86,2 l) y se agitó durante aproximadamente 50 minutos hasta que se obtuvo una solución. Se cargó cloruro de metileno (107,8 l) en el reactor. Se cargó diclorhidrato de N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida (sal del ácido diclorhídrico del Compuesto 1) (4300 g) durante aproximadamente 27 minutos en el reactor mientras se mantenía la temperatura a aproximadamente 27° C y la mezcla de la reacción se agitó a aproximadamente 23° C durante aproximadamente 22 horas hasta que se obtuvo una solución transparente. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (26,9 l). Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua potable (26,9 l por lavado) y se concentraron a presión reducida a aproximadamente 54° C para proporcionar el producto deseado, N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida (base libre del Compuesto 1, 3838 g), como un sólido de color amarillo claro, que se usó directamente en la reacción posterior sin purificación adicional. Lc MS (EI) m/z 514.2 (C26H27F3N5O3, (M H)+).
Paso 7. Síntesis de ácido fosfórico de N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidi-oxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida ( sal de ácido fosfórico del Compuesto 1)
Se ensambló un reactor de vidrio de 100 l con agitación superior, condensador, termopar, embudo de adición y una entrada de nitrógeno y el aparato se purgó con nitrógeno. Por separado, se preparó una solución de ácido fosfórico mezclando completamente una solución acuosa de H3PO4 al 85% (980 g) y 2-propanol (IPA, 5,7 l) a temperatura ambiente. La solución de ácido fosfórico se filtró por pulido a través de un filtro en línea. Por separado, el metanol (19,0 l), el agua purificada USP (1,9 l) y el 2-propanol se filtraron por pulido a través de un filtro en línea.
El metanol filtrado (19,0 l), la N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida (base libre del Compuesto 1), (3800 g), la agua purificada USP filtrada (1,9 l) y el 2 -propanol filtrado (15,2 l) se cargaron secuencialmente en el reactor. La mezcla de la reacción se calentó a aproximadamente 56° C. La solución de ácido fosfórico filtrada (5,8 l) se cargó en el reactor durante aproximadamente 45 minutos mientras se mantenía la temperatura a aproximadamente 59° C. El recipiente se enjuagó en la mezcla de la reacción con 2-propanol filtrado (5,8 l) mientras se mantenía la temperatura a aproximadamente 62° C. Se cargó 2-propanol filtrado (15,2 l) mientras se mantenía la temperatura a aproximadamente 58° C, y la mezcla de la reacción se agitó a aproximadamente 57° C durante aproximadamente 1,5 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a aproximadamente 26° C y se agitó a aproximadamente 17° C durante aproximadamente 3,5 horas. La mezcla de la reacción se filtró y la torta del filtro se lavó secuencialmente con 2-propanol filtrado (22. 8 L) y heptano filtrado (preparado por separado mediante filtrado por pulido de 22,8 l de heptano a través de un filtro en línea). El producto se secó en el filtro y luego se secó a presión reducida a 20-54° C para obtener el producto deseado ácido fosfórico de N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidi-oxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7- dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida (sal de ácido fosfórico del Compuesto 1) (3952 g, > 99,0% de pureza por HPLC, 87,3% de rendimiento) como un sólido cristalino de color blanco a blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8 10.43 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.38 (dd, J= 8.7, 4.1 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 15.2, 8.4, 6.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H), 4.82 (dd, J = 6.9, 4.5 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.18 - 2.99 (m, 3H), 2.87 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.59 (t, J= 11.5 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 1H), 1.58 - 1.39 (m, 1H), 0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) 8 163.1, 160.5, 159.5 (dd, J cf = 249.4, 6.6 Hz), 159.0 (d, J cf = 261.8 Hz), 146.0 (d, J cf = 4.2), 144.6, 136.1 (J cf = 18.6), 140.8, 132.8 (t, J cf = 10.6 Hz), 130.6, 128.5, 126.2 (d, J cf = 20.5), 125.4 (d, J cf = 6.4), 112.4 (d, J cf = 20.8 Hz), 110.7 (td, J cf = 19.5, 3.6 Hz), 74.9, 72.8, 55.7, 54.0, 52.4, 37.7, 33.1, 26.9, 14.4 ppm; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) 8-117.26 (m, IF), -113.77 (m, 2F) ppm; LCMS (EI) m/z 514.2 (C26H27F3N5O3, (M H)+).
Los resultados del microanálisis elemental cuantitativo para carbono, hidrógeno y nitrógeno en la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1 están en concordancia con la fórmula empírica propuesta (C26H29F3N5O7P). Anal. calculada para C26H29F3N5O7P: C, 51,07; H, 4,78; N, 11.45. Encontrado: C, 51,16; H, 4,70; N, 11.56.
Ejemplo 2
Difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la Forma I de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1
La Forma I de la sal del ácido fosfórico de A/-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida cristalina (ver el Ejemplo 1, Paso 7) se caracterizó por XRPD. La difracción de potencia de rayos X (XRPD) se obtuvo del difractómetro de polvo de rayos X Rigaku MiniFlex (XRPD). Los procedimientos experimentales generales para XRPD fueron: (1) radiación de rayos X de cobre a 1,054056 A con filtro Kp; (2) potencia de rayos X a 30 KV, 15 mA; y (3) el polvo de muestra se dispersó en un soporte de muestra de fondo cero. Las condiciones generales de medición para XRPD fueron: Ángulo de inicio 3 grados; Ángulo de parada 45 grados; Muestreo 0,02 grados; y velocidad de escaneo 2 grados/min. El patrón de XRPD se muestra en la Figura 1y los datos de XRPD se proporcionan en la Tabla 1.
Tabla 1. Datos de XRPD de la Forma 1
Figure imgf000038_0001
continuación
Figure imgf000039_0001
Ejemplo 3
Calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1 (Forma I)
El sólido cristalino, sal de ácido fosfórico de A/-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[6]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida (ver Ejemplo 1, Paso 7) se caracterizó por DSC. La DSC se obtuvo de calorimetría diferencial de barrido de TA Instruments, modelo Q200 con muestreador automático. Las condiciones del instrumento de DSC fueron las siguientes: 30-350° C a 10° C/min; plato de muestra y tapa de aluminio Tzero; y flujo de gas nitrógeno a 50 ml/min. El termograma de DSC se muestra en la Figura 2. El termograma de DSC reveló un evento endotérmico importante (que se cree que es una fusión/descomposición) a una temperatura de inicio de 238,8° C con una temperatura máxima de 247,1° C y un evento endotérmico pequeño a una temperatura de inicio de 193,1° C con una temperatura máxima a 198,4° C. Se caracterizaron múltiples lotes de la Forma I por DSC, cada uno con un termograma con un pico endotérmico importante que se produce dentro del intervalo de 249,7 a 254,7° C.
Ejemplo 4
Análisis termogravimétrico (TGA) de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1 (Forma I)
El sólido cristalino, sal de ácido fosfórico de A/-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[6]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida (ver Ejemplo 1, Paso 7) se caracterizó por TGA. La TGA se obtuvo del analizador termogravimétrico TA Instrument, modelo Q500. Las condiciones experimentales generales para TGA fueron: rampa de 20° C a 600° C a 20° C/min; purga de nitrógeno, flujo de gas a 40 ml/min seguido de equilibrio del flujo de purga; flujo de purga de muestra a 60 ml/min; bandeja de muestras de platino. El termograma de TGA se muestra en la Figura 3. Se observó una pérdida de peso de aproximadamente el 2% por debajo de 200° C y se cree que está asociada con la pérdida de humedad y solventes residuales. Se realizó el análisis de Karl-Fischer de varios lotes sintéticos de la Forma I, cada experimento revelando un contenido de agua dentro del intervalo del 1,40-1,50%, lo que indica que la Forma I puede ser un hidrato, como un hemihidrato.
Ejemplo 5
Síntesis asimétrica de (7R)-7-{[íerc-butN(dimetM)sNM]oxi}-4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]pmdma-3-carbonitrilo (20)
Figure imgf000040_0001
Paso 1. 1-óxido de 6,7-Dihidro-5H-c\c\openta[b]piridina ( 11 )
Figure imgf000040_0002
A una mezc\a de 6,7-d\h\dro-5H- c\c\openta[b]p\r\d\na (10) (10,0 g, 83,9 mmo\) en metano\ (50 m\) se \e añadió aducto de peróxido de hidrógeno y urea (UHP, 24 g, 250 mmo\, 3,0 equiv.) y met\\tr\oxorhen\o (VII) (80 mg, 0,3 mmo\, 0,0036 equiv.) a temperatura ambiente. La mezc\a resu\tante se agitó a temperatura ambiente durante \a noche antes de concentraba a presión reducida para e\\m\nar e\ metano\. Después de que no se observó más dest\\ado, se añadió c\oruro de met\\eno (100 m\) y se continuó con \a concentración. E\ residuo resu\tante se trató con c\oruro de met\\eno (100 m\) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Los só\\dos se f\\traron y se extrajeron con c\oruro de met\\eno 3 veces (3 x 50 m\). Los f\\trados combinados se secaron con su\fato de sodio anhidro (Na2SO4) y b\su\f\to de sodio (NaHSOa) antes de f\\trar\os a través de una a\mohad\\\a de ge\ de sí\\ce (SO2). La a\mohad\\\a se enjuagó con MeOH a\ 10% en CH2CH2 (100 m\) 3 veces. Los f\\trados combinados se concentraron para dar e\ producto deseado, 1-óxido de 6,7-dihidro-5H-cic\openta[b]p\ridina (11, 11,5 g, 99% de rendimiento) como un só\\do b\anquec\no, que se usó en \a reacción posterior sin purificación ad\c\ona\. Para 11: 1HNMR (300 MHz, CDC\3) 8 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 3.15. (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00. (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.16 (m, 2H) ppm; LCMS (EI) m/z 136 (CaHgNO, (M H)+).
Paso 2. 4-Cloro-6,7-dihidro-5H-c\c\openta[b]piridina (12)
Figure imgf000040_0003
Se añadió \entamente 1-óxido de 6,7-dihidro-5H-cic\openta[b]p\ridina (11, 12,0 g, 84,3 mmo\) a c\oruro de fosfor\\o (POC\3, 24 m\, 250 mmo\, 3,0 equ\va\entes) y to\ueno (48 m\) a 80-85° C (temperatura interna) con aproximadamente 0 ,2 g por porción durante 2 horas. Una vez se hubo comp\etado \a adición, \a mezc\a de \a reacción se continuó agitando a 80-85° C (temperatura interna) durante 3 horas. La cantidad en exceso de POC\3 y to\ueno se e\\m\nó a presión reducida a 60° C. Luego, e\ residuo resu\tante se vertió en una mezc\a enfriada de h\e\o (50 g) y \a so\uc\ón acuosa saturada de carbonato de sodio (Na2CO3, 50m\). E\ pH de \a mezc\a se ajustó a 8 usando una solución acuosa de hidróxido de sodio al 25% (NaOH, aproximadamente 30 ml). Luego, la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron a través de una capa de gel de sílice (SiO2, 36 g) y carbón vegetal (6 g, sobre la parte superior del gel de sílice). La almohadilla se enjuagó con acetato de etilo (4 x 100 ml) hasta que no salió ningún producto deseado de la almohadilla de gel de sílice. Luego, los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto deseado (12, 10,93 g). A la mezcla de 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina bruta (12, 10,7 g, 69,6 mmol) en THF (50 ml) se le añadió ácido 3-clorobenzoico (11 g, 73 mmol) a temperatura ambiente. Luego, la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se disolvió el ácido 3-clorobenzoico. La mezcla se concentró a presión reducida para generar la sal bruta en forma de sólidos, que se trató con hexanos (32 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con hexanos (2 x 32 ml). Se recogieron más sólidos de los filtrados. Los sólidos húmedos combinados (aproximadamente 18 g) se disolvieron en cloruro de metileno (100 ml) y se trataron con solución de Na2CO3 acuoso saturado (2 x 20 ml). Las capas acuosas se volvieron a extraer con cloruro de metileno (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron para dar el producto deseado purificado, 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (12, 7,1 g), como un aceite oscuro. Para 12: 1HNMR (300 MHz, CDCh) 6 8.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.06. (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98. (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.12 (m, 2H) ppm; LCMS (EI) m/z 154/156 (CaHaClN, (M H)+).
P a so 3. 1 -ó x id o de 4 -d o ro -6 ,7 -d ih id ro -5 H -c ic lo p e n ta [b ]p ir id in a ( 13 )
Figure imgf000041_0001
A una mezcla de 4-cloro-6,7-dihidro-5H- ciclopenta [b]piridina (12, 100,0 g, 618,4 mmol) en metanol (500 ml) se le añadió aducto de peróxido de hidrógeno de urea (UHP, 1,5 eq, 87,3 g, 928 mmol, 1,5 equiv) y metiltrioxorrenio (VII) (925 mg, 3,71 mmol, 0,006 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para eliminar el metanol. Se añadió cloruro de metileno (500 ml) y se continuó con la concentración. El residuo resultante se trató con cloruro de metileno (500 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Los sólidos se filtraron y se extrajeron con cloruro de metileno durante (4 x 500 ml). Los filtrados combinados se secaron con sulfato de sodio anhidro (Na2SO4) y bisulfito de sodio (NaHSOa). Luego, la mezcla se filtró a través de una capa de gel de sílice (SO2, 180 g) y el carbón activado (10 g). La almohadilla se enjuagó con MeOH al 10% en CH2CH2 (500 ml) 3 veces. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado, 1-óxido de 4-cloro-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[b]piridina (13, 104 g), como sólidos blanquecinos. Para 13: 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) 6 8.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.98. (m, 4H), 2.08 (m, 2H) ppm; LCMS (EI) m /z 170/172 (Cs HsClNO, (M H)+).
P a so 4. A c e ta to de 4 -d o ro -6 ,7 -d ih id ro -5 H -c ic lo p e n ta [b ]p ir id in -7 - ilo (14)
Figure imgf000041_0002
Se añadió 1-óx ido de 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (13) (65,0 g, 340 mmol) a la mezcla de anhídrido acético (Ac2O, 98 ml, 1000 mmol) y tolueno (325 ml) en porciones (6 g por porción) a 80-85° C durante 1 hora. Una vez se hubo completado la adición, la mezcla resultante se agitó a 80-85° C durante 3 horas. Cuando la LCMS y/o HPLC indicó que la reacción había terminado, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para eliminar el anhídrido acético y el tolueno. El producto bruto deseado, acetato de 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo (14), obtenido se usó directamente en la reacción posterior sin purificación adicional. Para 14: 1H NMR (300 MHz, DMSO-de ) 6 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.14. (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (m, 1H) ppm; LCMS (EI) m /z 212/214 (C10H10CNO2 , (M H)+).
P a so 5. 4 -d o ro -6 ,7 -d ih id ro -5 H -c id o p e n ta [b ]p ir id in -7 -o l (15)
Figure imgf000042_0001
A una mezcla de acetato de 4-doro-6,7-dihidro-5H-c¡dopenta[£)]pmd¡n-7-¡lo (14, 73 g, 340 mmol, extraído del último paso) en MeOH (130 ml) y agua (130 ml) se añadió carbonato de potasio (K2CO3, 130 g, 920 mmol) a 0° C. La mezcla resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para eliminar el metanol. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua (3 x 100 ml) y se secaron para dar la primera porción del producto bruto (15). Las capas acuosas se extrajeron con DCM (3 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4anhidro, se filtraron y se concentraron para dar la segunda porción del producto bruto (15). El producto bruto deseado, 4-doro-6,7-d¡h¡dro-5H-ddopenta[b]p¡^d¡n-7-ol (15, 61,9 g, 93% de rendimiento en 2 pasos) obtenido a partir de dos porciones como un aceite de color marrón oscuro, se usó directamente en la reacción posterior sin purificación adicional. Para 15: 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) 8 8.34 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 5.26. (t, J = 3.0 Hz, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.09 (m, 1H) ppm; LCMS (EI) m/z 170/172 (CaHaClNO, (M H)+).
Paso 6. 4-Cloro-5H-ciclopenta[b]piridin-7(6H)-ona (16)
Figure imgf000042_0002
A la solución de 4-doro-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡dopenta[b]p¡r¡d¡n-7-ol (15, 110,3 g, 650,32 mmol) en cloruro de metileno (800 ml) se le añadió W.W-dMsopropiletilamina (339,5 g, 2627,0 mmol) a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla a 0° C, se añadió gota a gota trióxido de piridina-azufre (1:1) (200,0 g, 1256,6 mmol) en sulfóxido de dimetilo (DMSO, 800 g) durante 35 minutos y la mezcla resultante se agitó a 0° C durante 1 hora. El progreso de la reacción se monitorizó por HPLC y quedó aproximadamente un 30% del material de partida 15. Se añadieron cantidades adicionales de trióxido de piridina-azufre (1:1) (138 g, 866 ,8 mmol) y W.W-diisopropiletilamina (79,8 g, 617 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó en un baño de hielo durante otras 2 horas. Se añadió agua (1000 ml) a la mezcla de la reacción y la mezcla resultante se concentró a presión reducida para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se vertió cuidadosamente en NaHCO3 acuoso saturado (2000 ml). Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con agua (2 x 200 ml) y se secaron para dar la primera porción del producto bruto deseado (16). El filtrado acuoso se extrajo con cloruro de metileno (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar la segunda porción del producto bruto deseado (16). El producto bruto deseado combinado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (SO2, eluido con del 0 al 50% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el producto deseado, 4-cloro-5H-ciclopenta^ piridin^ ^ H^ona (16, 87 g, 80% de rendimiento), como un aceite de color amarillo a marrón, que solidificó tras reposar al vacío. Para 16: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) 8 8.68 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.81 (m, 2H) ppm; LCMS (EI) m/z 168/170 (Ca^ClNO, (M H)+).
Paso 7. (R)-4-doro-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]pirídin-7-ol (17)
Figure imgf000042_0003
A la solución de 4-doro-5H-c¡dopenta[b]p¡r¡d¡n-7(6H)-ona (16, 138,0 g, 823,4 mmol) y trietilamina (TEA, 573,8 ml, 4117 mmol) en cloruro de metileno (1100 ml) se le añadió RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,31 g, 2,06 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se desgasificó, se enfrió a 5-10° C y se agitó a 5-10° C bajo nitrógeno. Luego, se añadió lentamente ácido fórmico (155,3 ml, 4117 mmol) (temperatura interna) a la mezcla de la reacción a 7-14° C. Después de la adición, la mezcla de la reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Cuando la LC/MS y HPLC mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de la reacción se inactivó con la solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (NaHCOa) (1000 ml) y agua (1500 ml). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 500 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el producto bruto deseado, (R)-4-cloro-6,7-dih¡dro-5H-ddopenta[£)]p¡nd¡n-7-ol (17, rendimiento asumido del 100 %) como un aceite de color amarillo a marrón, que se usó directamente para la reacción posterior sin purificación adicional. Para 17: 1HNMR (300 MHz, DMSO-d a) 8 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.10 (m, 1H) ppm; LCMS (EI) m/z 170/172 (CaHaClNO, (M H)+).
P aso 8. (R )-7 -(te rc -b u t/ld /m e t/ls /l/lo x /)-4 -d o ro -6 ,7 -d /h /d ro -5 H -c ¡c lo p e n ta [b /p /r/d /n a (18)
Figure imgf000043_0001
A la solución agitada de (R^-cloro-aj-dihidro^H-dclopenta^piridin^-ol (17, 172,25 g, 1015,6 mmol) en cloruro de metileno anhidro (2500 ml) se leañadió cloruro de terc-butildimetilsililo (172,25 g, 1015,6 mmol) y 1H- imidazol (101,3 g, 1472 mmol) a 0-5° C. La mezcla de la reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Cuando la LC/MS y la HPLC mostraron que la reacción se había completado, la mezcla de la reacción se inactivó con agua (1000 ml). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo deseado (18). La purificación del producto bruto por cromatografía en gel de sílice (SO2, eluyendo con 0-10% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó el producto deseado, (R )-7 -(te rc - but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-4-cloro-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡na (18, 253,0 g, 87,8% de rendimiento en 2 pasos) como un aceite de color amarillo a marrón. Para 18: 1HNMR (300 Mhz, DMSO-d6 ) 8 8.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.22 (s, 3H), 0.16 (s, 3H) ppm; LCMS (EI) m /z 284/286 (C-mH22CINOS¡, (M H)+).
P aso 9. (R )-7 -(te rc -bu t/ld /m eW s/W o x /)-4 -do ro -6 ,7 -d /h /d ro -5 H -c \c lop en ta [b /p /ríd /n -3 -ca rb a lde h ído (19)
Figure imgf000043_0002
A la solución agitada de 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (63,0 g, 446 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (THF, 680 ml) a de -24° C a -50° C se le añadió una solución de 2,5 M de n-butillitio en hexano (180 ml, 450 mmol). La mezcla resultante se calentó a > -32° C y se agitó de -32° C a 0° C durante 30 minutos y luego se enfrió a -78° C (baño externo). Se añadió gota a gota (R)-7-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-4-doro-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡dopenta[b]p¡r¡d¡na (18, 106,0 g, 373 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (380 ml) a la mezcla enfriada anterior de -74° C a -76° C (temperatura interna). Después de agitar la solución de color marrón oscuro resultante a -74° C (temperatura interna) durante 90 minutos, se añadió AA-dimetilformamida anhidra (DMF, 130 g, 1129 mmol) y la temperatura interna se mantuvo a de -76° C a -70° C durante la adición. La mezcla de la reacción resultante se continuó agitando a de -74° C a -72° C durante 2 horas antes de inactivarla con una solución acuosa de HCl 1 N (500 ml) y agua (500 ml). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con MTBE (2 x 250 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 250 ml) y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto (19). La purificación del producto bruto por cromatografía en gel de sílice (SiO2, eluyendo con 0-8% de acetato de etilo en hexano) proporcionó el producto deseado, (R)-7-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-4-doro-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡dopenta[b]p¡r¡d¡n-3-carbaldehído (19, 110,7 g, 94% de rendimiento), como un aceite de color amarillo a marrón. Para 19: 1HNMR (300 MHz, CDCI3) 8 10.4 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.21 (s, 3H), 0.16 (s, 3H) ppm; LCMS (EI) m /z 312/314 (C-i5H22ClNO2Si, (M H)+).
P aso 10. (R )-7 -(te rc -b u t/ld /m e t/ls /l/ lo x /)-4 -d o ro -6 ,7 -d /h /d ro -5 H -c¡c lo pe n ta [b /p /ríd /n -3 -ca rbo n /trílo (20)
Figure imgf000043_0003
A una solución agitada de (R)-7-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-4-doro-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡dopenta[b]p¡r¡d¡n-3-carbaldehído (19, 91,3 g, 292 mmol) en tetrahidrofurano (THF, 700 ml) a temperatura ambiente se le añadió una solución de amoníaco 14,8 M en agua (350 ml, 5950 mmol) y yodo (I2, 80,0 g, 315 mmol) en un baño de hielo-agua (la temperatura interna se controló a de 16° C a 22° C). La mezcla de la reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de inactivarse con solución acuosa de Na2S2O3 al 10% (200 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado, (R)-7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-carbonitrilo (20, 89,9 g, 98% de rendimiento) como un aceite de color amarillo a marrón. Para 20: 1H n Mr (300 MHz, CDCh) 8 8.68 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.20 (s, 3H), 0.18 (s, 3H) ppm; LCMS (EI) m/z 309/311 (C-i5H21ClN2OSi, (M H)+).
Ejemplo 6
Estudio de estabilidad de la Forma I de sal de ácido fosfórico del Compuesto 1
La Forma I de la sal de ácido fosfórico del compuesto 1 se sometió a varias condiciones ambientales diferentes para evaluar la estabilidad. Los resultados se muestran en la Tabla 2 a continuación. Como puede verse a partir de los datos, la Forma I tiene una gran estabilidad incluso en presencia de calor y humedad. Solo el calentamiento a 210° C mostró una posible conversión a otra forma sólida, pero la conversión fue reversible tras la exposición a 40° C/75% de HR durante 4 días.
Tabla 2
Figure imgf000044_0001
Ejemplo 8
Preparación de la Forma I de sal de ácido fosfórico del Compuesto 1
Procedimiento A-Isopropanol:
A una solución del Compuesto 1 (25,68 mg, 0,05 mmol) en isopropanol (0,5 ml) se añadieron 0,056 ml de una solución 0,1 M de ácido fosfórico (0,12 mmol, 1,12 eq.) en isopropanol. La mezcla de la reacción se agitó durante la noche. El precipitado resultante se recogió por filtración y la torta del filtro se secó al aire para producir la Forma I.
Procedimiento B-Acetonitrilo:
El Compuesto 1 (50,35 mg, 0,216 mmol, 1 eq.) se combinó con 0,1 ml de acetonitrilo y la mezcla se agitó durante 2 min para dar una solución transparente. A la solución resultante se añadieron 0,108 ml de solución 1M de ácido fosfórico (0,108 mmol, 1,1 eq.) en isopropanol para dar una lechada pegajosa. La mezcla de la reacción se calentó a 78° C y se agitó durante 2 h (nota: lechada), después de lo cual la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El precipitado resultante se recogió por filtración y la torta del filtro se secó para dar la Forma I.
La titulación de Karl Fischer indicó que la sal del Compuesto 1 de acetonitrilo contenía aproximadamente un 1,419% de agua.
Procedimiento C-Etanol:
El Compuesto 1 (50,30 mg, 0,216 mmol, 1 eq.) se combinó con 1,2 ml de etanol y la mezcla se agitó para dar una solución transparente. A la solución resultante se le añadieron 0,108 ml de solución 1M de ácido fosfórico (0,108 mmol, 1,1 eq.) en isopropanol para dar una lechada. La mezcla de la reacción resultante se calentó a 79° C y se agitó durante 2 h, después de lo cual la mezcla de la reacción se agitó a 81-83° C durante 2 h (nota: lechada). La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. El precipitado resultante se separó por filtración y la torta del filtro se secó para dar la Forma I (55 mg, 91,8%).
Procedimiento D-Metanol:
El Compuesto 1 (50 mg, 0,216 mmol, 1 eq.) se combinó con 0,5 ml de metanol para dar una solución transparente. A la solución resultante se añadieron 0,95 ml de solución 1 M de ácido fosfórico (0,95 mmol, 1,25 eq.) en isopropanol para dar una suspensión espesa. Se añadió metanol (0,5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h, después de lo cual la mezcla de la reacción se calentó a 78° C y se agitó a esa temperatura durante 2 h (nota: lechada). El precipitado resultante se recogió por filtración y la torta del filtro se secó para dar la Forma I (42,6 mg, 91,7%).
La relación estequiométrica entre la base libre del Compuesto 1 y el ácido fosfórico se determinó mediante análisis elemental como 1:1. Análisis elemental: Calculado para C26H29F3N5O7P: C, 51.07; H, 4.78; N, 11.45; P, 5.07. Encontrado: C, 49.23; H, 4.57; N, 10.85; P, 5.28.
Ejemplo 9
Estudio de estabilidad de la Forma I de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1 en condiciones de equilibrio de fase a 25° C y 50° C.
Los estudios de equilibrio de fase se diseñaron para proporcionar información sobre una forma de cristal predominante para la identificación de fase. La sal de ácido fosfórico del compuesto 1 (Forma I) se equilibró en un grupo representativo de solventes a 25 ± 1° C (cloroformo, DMF, 1,4-dioxano, metanol y metanol/20% de agua, 2-metoxietanol y 2-metoxietanol/20% de agua, MIBK, THF y THF/20% de agua, acetona, n-BuOH y n-BuOH/20% de agua, EtOH y EtOH/20% de agua, acetato de isobutilo, 1-propanol y 1-propanol/20% de agua, isopropanol, agua y MEK) y 50 ± 1° C (cloroformo, DMF, 1,4-dioxano, metanol y metanol/20% de agua, 2-metoxietanol y 2-metoxietanol/20% de agua, MIBK, THF y THF/20% de agua, acetona, n-BuOH y n-BuOH/20% de agua, EtOH y EtOH/20% de agua, EtOAc, formiato de etilo, 1-propanol y 1-propanol/20% de agua, isopropanol, IPA/MeOH/agua (1,73/0,79/0,08), IPA/agua (3/2),agua controlado por controlador de temperatura IKA® eTs-D5 y control básico de seguridad IKA® RCT.
A 3 ml de un solvente o una mezcla de solventes (elegidos de una lista para la temperatura respectiva) se le añadió el fosfato del Compuesto 1 (Forma I) hasta obtener una solución turbia, luego, se añadieron aproximadamente 30 mg de fosfato del Compuesto 1 (Forma I) a la solución turbia. La mezcla se agitó a 25 ± 1° C o 50 ± 1° C, respectivamente, durante 2-3 días. El sólido se filtró y analizó porXRPD. El material era la Forma I para el equilibrio de fase a 25 ± 1° C y 50 ± 1° C en todos los solventes y mezclas de solventes probados, que es el mismo que el material de partida fosfato del Compuesto 1 (Forma I).
Ejemplo 10
Preparación y caracterización de la Forma II de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1.
Se evaporó una solución saturada de la Forma I de fosfato del Compuesto 1 (preparado en el Ejemplo 1, 20 ml) en DMF al aire sin agitación a 25 ± 1° C para dar un sólido, que se caracterizó por XRPD, DSC y TGA como Forma II.
Los parámetros experimentales para adquirir los datos de XRPD se describen en el Ejemplo 2. El patrón de XRPD se muestra en la Figura 7 y los datos de XRPD se proporcionan en la Tabla 3.
Tabla 3. Datos de XRPD de la Forma
Figure imgf000045_0001
continuación
Figure imgf000046_0002
Los parámetros experimentales para adquirir los datos de DSC se describen en el Ejemplo 3. El termograma de DSC se muestra en la Figura 8 y muestra un evento endotérmico a aproximadamente 249° C.
Los parámetros experimentales para adquirir los datos de TGA se describen en el Ejemplo 4. El termograma de TGA se muestra en la Figura 9.
Ejemplo 11
Preparación y caracterización de la Forma III de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1.
Se evaporó una solución saturada de 20 ml de fosfato del Compuesto 1 (Forma I) en DMF al aire sin cuerda a 50 ± 1° C para dar un sólido que se caracterizó por XRPD, DSC y TGA como Forma III.
Los parámetros experimentales para adquirir los datos de XRPD se describen en el Ejemplo 2. El patrón de XRPD se muestra en la Figura 10 y los datos de XRPD se proporcionan en la Tabla 4.
Tabla 4. Datos de XRPD de la Forma III
Figure imgf000046_0001
Los parámetros experimentales para adquirir los datos de DSC se describen en el Ejemplo 3. El termograma de DSC se muestra en la Figura 11 y muestra un evento endotérmico a aproximadamente 250° C.
Los parámetros experimentales para adquirir los datos de TGA se describen en el Ejemplo 4. El termograma de TGA se muestra en la Figura 12.
Ejemplo 12
Preparación y caracterización de la Forma IV de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1.
Se evaporó una solución saturada de 20 ml de la Forma I de fosfato del Compuesto 1 en agua al aire sin cuerda a 50 ± 1° C para dar un sólido que se caracterizó porXRPD, DSC y TGA como la Forma IV.
Los parámetros experimentales para adquirir los datos de XRPD se describen en el Ejemplo 2. El patrón de XRPD se muestra en la Figura 13y los datos de XRPD se proporcionan en la Tabla 5.
Tabla 5. Datos de XRPD de la Forma IV
Figure imgf000047_0001
Los parámetros experimentales para adquirir los datos de DSC se describen en el Ejemplo 3. El termograma de DSC se muestra en la Figura 14 y muestra un evento endotérmico a aproximadamente 245° C.
Los parámetros experimentales para adquirir los datos de TGA se describen en el Ejemplo 4. El termograma de TGA se muestra en la Figura 15.
Ejemplo 13
Preparación y caracterización de la Forma V de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1.
Una solución saturada de 100 ml de fosfato del Compuesto 1 en agua, preparada a 35° C, se enfrió rápidamente a 4-5° C y se mantuvo a esa temperatura durante 1 h para dar una lechada fina que se filtró y se secó al aire durante 1 hora. El sólido se asignó como Forma V de fosfato del Compuesto 1 y se caracterizó por XRPD, DSC y TGA.
Los parámetros experimentales para adquirir los datos de XRPD se describen en el Ejemplo 2. El patrón de XRPD se muestra en la Figura 16 y los datos de XRPD se proporcionan en la Tabla 6.
Tabla 6. Datos de XRPD de la Forma V
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Los parámetros experimentales para adquirir los datos de DSC se describen en el Ejemplo 3. El termograma de DSC se muestra en la Figura 17.
Los parámetros experimentales para adquirir los datos de TGA se describen en el Ejemplo 4. El termograma de TGA se muestra en la Figura 18.
Ejemplo 14
Preparación y caracterización de la Forma VI de la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1.
Se añadió fosfato del Compuesto 1 a 150 ml de agua para dar una lechada que se agitó durante 2 h para dar una lechada. La suspensión se filtró y el filtrado se enfrió a 4-5° C y se mantuvo a 4-5° C durante 3 días. La suspensión se filtró para aislar el cristal sólido que se caracterizó por XRPD, DSC y TGA como Forma VI.
Los parámetros experimentales para adquirir los datos de XRPD se describen en el Ejemplo 2. El patrón de XRPD se muestra en la Figura 19 y los datos de XRPD se proporcionan en la Tabla 7.
Tabla 7. Datos de XRPD de la Forma VI
Figure imgf000048_0002
continuación
Figure imgf000049_0002
Los parámetros experimentales para adquirir los datos de DSC se describen en el Ejemplo 3. El termograma de DSC se muestra en la Figura 20.
Los parámetros experimentales para adquirir los datos de TGA se describen en el Ejemplo 4. El termograma de TGA se muestra en la Figura 21.
Ejemplo 15
Estudio del polimorfismo del fosfato del Compuesto 1 usando adición de antisolvente
Se prepararon soluciones saturadas de fosfato del Compuesto 1 añadiendo el fosfato del Compuesto 1 (Forma I) a Dm F, MeOH, MeOH/20% de agua y DMSO, respectivamente. Se añadió un antisolvente para inducir la precipitación. Se seleccionaron MTBE, IPAc, EtOAc, MeCN, MIBK, MEK y tolueno como antisolventes. Los experimentos que no produjeron ningún sólido particulado en la adición de antisolvente no se estudiaron más.
En la adición de antisolvente (ver Tabla 8 ), la Forma I se identificó a partir de MeOH/IPAc, MeOH/EtOAc, MeOH/MEK, MeOH ac./MTBE, DMSO/MeCN, DMSO/IPAc y DMSO/MEK. La Forma II se identificó a partir de MeOH/MeCN, MeOH ac./MeCN, y MeOH ac./IPAc. Se encontró amorfo a partir de MeOH/TBME y MeOH/MIBK.
El patrón de XRPD para el fosfato del Compuesto 1 amorfo se muestra en la Figura 23.
Tabla 8
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continuación
Figure imgf000050_0001
Ejemplo 16
Estudio del polimorfismo del fosfato del Compuesto 1 usando adición Inversa
Se prepararon soluciones saturadas de fosfato del Compuesto 1 en DMF, MeOH, MeOH/20% de agua y DMSO enumeradas en la Tabla 9, y se añadieron a un volumen mayor de un antisolvente miscible (es decir, MTBE, IPAc, EtOAc, MeCN). Los experimentos que no produjeron ningún sólido particulado tras la adición del antisolvente no se estudiaron más. La Forma I se identificó a partir de la mayoría de los solventes, excepto que la Forma II se identificó a partir de MeOH/MeCN, MeOH ac./MeCN, y MeOH ac./IPAc. El sólido amorfo se identificó a partir de MeOH/MTBE, MeOH/EtOAc y MeOH/MIBK.
Tabla 9
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Ejemplo 17
Estudio de fosfato del Compuesto 1 usando enfriamiento rápido
Las soluciones saturadas de fosfato del Compuesto 1 preparadas a 35° C se enfriaron rápidamente hasta aproximadamente de -20° C a -25° C para inducir la precipitación de formas cristalinas de mayor energía. Se eligieron solventes representativos basándose en los datos de solubilidad medidos a 25° C y 50° C (ver el ejemplo 7). Los solventes estudiados y las formas cristalinas resultantes de los experimentos se muestran en la Tabla 10. La Forma I se identificó a partir de THF ac. y EtOH ac. La Forma V y la Forma VI se identificaron a partir del agua.
Tabla 10
Figure imgf000050_0003
continuación
Figure imgf000051_0001
Ejemplo 18
Estudio del polimorfismo del fosfato del Compuesto 1 usando ciclos de calentamiento y enfriamiento Este experimento fue diseñado para buscar formas cristalinas estables. Las soluciones saturadas se prepararon a 50° C y se enfriaron en un baño lentamente usando un baño de circulación programado para dar una solución trasparente para todos los solventes. A la solución trasparente se le añadieron aproximadamente 10 mg de la Forma I de fosfato del Compuesto 1 para dar una lechada. Luego, la suspensión resultante se calentó a 50° C durante 2 horas y luego se enfrió a 5° C durante 2 horas. Este proceso se repitió durante 3 días y el sólido se filtró para su análisis adicional. Los resultados se presentan en la Tabla 11. Se identificó la Forma I para todas las muestras.
Tabla 11
Figure imgf000051_0002
Ejemplo 19
Estudio del polimorfismo del fosfato del Compuesto 1 usando evaporación
Se llevaron a cabo estudios de evaporación para identificar la forma cristalina predominante durante la precipitación incontrolada. Los experimentos que no dieron como resultado sólidos particulados (es decir, películas delgadas transparentes y aceites) no se estudiaron más (n/a). Se usó XRPD para caracterizar la morfología en estado sólido de las formas cristalinas de las muestras de evaporación a 25 ± 1° C y 50 ± 1° C controladas por el controlador de temperatura IKA® ETS-D5 y el control básico de seguridad IKA®RCT.
Los resultados se presentan en la Tabla 12 (25 ±1° C) y la Tabla 13 (50 ± 1° C).
La evaporación a 25 ± 1° C (Tabla 12) dio como resultado la Forma II polimórfica (DMF). La evaporación a 50 ± 1° C (Tabla 13) dio como resultado dos formas polimórficas que incluyen la Forma III (DMF) y la Forma IV (agua).
Tabla 12. Eva oración a 25 ± 1° C
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continuación
Figure imgf000052_0001
Tabla 13. Eva oración a 50 ± 1° C
Figure imgf000052_0002
Ejemplo 20
Estudio de estabilidad competitiva de sólidos cristalinos de fosfato del Compuesto 1 en IPA/MeOH/agua/DMSO
Para evaluar la transformación de las formas sólidas de fosfato del Compuesto 1, se realizaron experimentos de lechada competitiva de la siguiente manera: a una solución saturada (1,5 ml) de la Forma I de fosfato del Compuesto 1 en el solvente que se enumera en la Tabla 14 se le añadió la Forma I (6 mg), seguido de agitación para dar una solución turbia, luego se añadieron a la mezcla 6 mg de cada una de la Forma II a la Forma VI. La lechada se agitó durante 2 días a temperatura ambiente y se analizó porXRPD. Los resultados de la Tabla 14 revelaron que la Forma I de fosfato del Compuesto 1 parece ser la forma más estable en cualquiera de las mezclas de IPA/metanol/agua/DMSO.
Tabla 14
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Ejemplo 22
Titulación de Karl Fisher de las formas sólidas cristalinas de fosfato del Compuesto 1
Los resultados de la titulación de Karl Fisher de las Formas I-VI polimórficas de fosfato del Compuesto 1 se presentan en la Tabla 15.
Tabla 15
Figure imgf000053_0002
Se realizó el análisis de Karl-Fischer de las Formas I-VI del fosfato del Compuesto 1. Cada experimento reveló un contenido de agua dentro del intervalo del 1,40-15,9%, lo que indica que cada una de las Formas I-VI puede hidratarse.
Ejemplo de referencia 23
Preparación y caracterización de la sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1
El Compuesto 1 (55,2 mg, 0,107 mmol) se combinó con 0,7 ml de alcohol isopropílico (IPA) y se agitó durante 2 minutos para dar una solución transparente. Se añadió solución de ácido clorhídrico (0,25 ml, 0,25 mmol, 2,34 eq; HCl 1M en IPA/IPAc a partir de HCl 3,7 M en IPAc) para dar una lechada que se calentó a 50° C y se agitó durante 15 min. La mezcla resultante se enfrió a TA, se agitó durante la noche, se filtró y se secó al vacío (6 h) para dar el producto final (61,8 mg, 98%).
La relación estequiométrica entre el Compuesto 1 y el ácido clorhídrico se determinó mediante análisis elemental como 1:2. La 1H NMR indicó que la sal contenía un 7,8% de isopropanol, y la titulación de Karl-Fischer indicó un contenido de agua de aproximadamente 0,586%. Análisis elemental: Calculado para C29H35ChF3N5O4: C, 53.67; H, 5.35; N, 10.80; Cl, 10.95. Encontrado: C, 53.26; H, 5.21; N, 10.57; Cl, 10.83.
La sal de ácido clorhídrico del compuesto 1 se caracterizó por XRPD, DSC y TGA. Los parámetros experimentales para adquirir los datos de XRPD se describen en el Ejemplo 2. El patrón de XRPD se muestra en la Figura 4. Los parámetros experimentales para adquirir los datos de DSC se describen en el Ejemplo 3. El termograma de DSC se muestra en la Figura 5. El termograma de DSC reveló un pico endotérmico importante a aproximadamente 213° C. Los parámetros experimentales para adquirir los datos de TGA se describen en el Ejemplo 4. El termograma de TGA se muestra en la Figura 6.
Los datos de XRPD se proporcionan en la Tabla 17.
Tabla 17
Figure imgf000054_0002
Ejemplo de referencia 24
Preparación y caracterización de la sal de ácido monoclorhídrico del Compuesto 1
A una solución de base libre del Compuesto 1 (ver Ejemplo 1, paso 6 ; 0,05 mmol, 25,68 mg) en isopropanol (0,5 ml, 0,1 M) se añadieron 0,056 ml de ácido clorhídrico (0,056 mmol, 1,12 eq., solución 1,0 M en IPA/IPAc preparado a partir de HCl 3,7 M en IPAc (acetato de isopropilo)). La mezcla de la reacción se agitó durante la noche. El precipitado resultante se eliminó por filtración y la torta del filtro se lavó con MTBE y el sólido se secó al vacío durante la noche para proporcionar la sal del título.
La sal de ácido monoclorhídrico del Compuesto 1 se caracterizó por XRPD y DSC. En la Figura 22 se proporciona un patrón de XRPD. Los parámetros experimentales para adquirir los datos DSC se describen en el Ejemplo 3. El termograma de DSC se muestra en la Figura 23.
Los datos de XRPD se proporcionan en la Tabla 18.
Tabla 18
Figure imgf000054_0001
continuación
Figure imgf000055_0001
Ejemplo de referencia 25
Preparación y caracterización de la sal de ácido maleico del Compuesto 1
Se añadió un volumen de 1,0 ml de isopropanol a la base libre del Compuesto 1 (50,30 mg, 0,216 mmol, 1 eq.). La mezcla resultante se agitó para dar una solución transparente. Se añadió ácido maleico (14,2 mg, 0,122 mmol, 1,21 eq.) a esta solución y la mezcla de la reacción resultante se agitó para dar una solución transparente. La agitación se continuo durante 1 h. A esta solución se le añadió 1 mg de cristales (semillas) obtenidos de IPA/heptano y la mezcla resultante se agitó para dar una lechada. La lechada se agitó continuamente durante 3 h. El precipitado se eliminó por filtración y la torta del filtro se lavó con MTBE y se secó al vacío durante la noche para producir la sal del título (56,8 mg, 89,2%).
La relación estequiométrica de la sal entre la base libre 1 y el ácido maleico del Compuesto se determinó mediante 1H NMR como 1:1. La cristalinidad del maleato del Compuesto 1 se confirmó mediante XRPD, DSC y TGA.
Los parámetros experimentales para adquirir los datos de XRPD se describen en el Ejemplo 2. El patrón de XRPD se muestra en la Figura 24. Los parámetros experimentales para adquirir los datos de DSC se describen en el Ejemplo 3. El termograma de DSC se muestra en la Figura 25. Los parámetros experimentales para adquirir los datos de TGA se describen en el Ejemplo 4. El termograma de TGA se muestra en la Figura 26.
Los datos de XRPD se proporcionan en la Tabla 19.
Tabla 19
Figure imgf000055_0002
continuación
Figure imgf000056_0001
Ejemplo de referencia 26
Preparación y caracterización de la sal del ácido adípico del Compuesto 1
Se añadió un volumen de 0,6 ml de isopropanol a la base libre del Compuesto 1 (37,8 mg, 0,216 mmol, 1 eq) y la mezcla resultante se agitó durante 1 min para dar una solución transparente. Se añadió ácido adípico (26,8 mg, 0,183 mmol, 2,49 eq.) a la solución y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. La mezcla de la reacción se calentó a 50° C y se agitó a esa temperatura durante 15 min. (Nota: solución trasparente). La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se añadió heptano (0,2 ml) y la mezcla de la reacción se agitó para dar una lechada, que se agitó continuamente durante la noche. El precipitado se eliminó por filtración y la torta del filtro se lavó con MTBE, se recogió y se secó al vacío durante la noche para producir la sal del título (36,5 mg, 84,5% de rendimiento).
La relación estequiométrica de la sal entre la base libre y el ácido adípico del Compuesto 1se determinó mediante 1H NMR como 1:1. La cristalinidad del adipato del Compuesto 1 se confirmó mediante XRPD, DSC y TGA. Los parámetros experimentales para adquirir los datos de XRPD son como se describen en el Ejemplo 2. El patrón de XRPD se muestra en la Figura 27. Los parámetros experimentales para adquirir los datos de DSC se describen en el Ejemplo 3. El termograma de DSC se muestra en la Figura 28. Los parámetros experimentales para adquirir los datos de TGA se describen en el Ejemplo 4. El termograma de TGA se muestra en la Figura 29.
Los datos de XRPD se proporcionan en la Tabla 20.
Tabla 20
Figure imgf000056_0002
continuación
Figure imgf000057_0002
Ejemplo de referencia 27
Preparación y caracterización de la sal de ácido bromhídrico del Compuesto 1
A una solución 0,1 M de base libre del Compuesto 1 (0,05 mmol, 25,68 mg) en isopropanol (0,5 ml) se le añadieron 0,12 ml de ácido bromhídrico (0,12 mmol, 2,4 eq., solución 1,0 M en isopropanol/agua). La mezcla resultante se agitó durante la noche para dar una lechada. El precipitado se eliminó por filtración y la torta del filtro se lavó con MTBE y se secó al vacío durante la noche para dar el producto deseado.
Los parámetros experimentales para adquirir los datos de XRPD se describen en el Ejemplo 2. El patrón de XRPD se muestra en la Figura 30. Los parámetros experimentales para adquirir los datos de DSC se describen en el Ejemplo 3. El termograma de DSC se muestra en la Figura 31. Los parámetros experimentales para adquirir los datos de TGA se describen en el Ejemplo 4. El termograma de TGA se muestra en la Figura 32.
Los datos de XRPD se proporcionan en la Tabla 21.
Tabla 21
Figure imgf000057_0001
continuación
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Ejemplo de referencia 28
Preparación y caracterización de la sal del ácido mandélico del Compuesto 1
A la solución 0,1 M de la base libre del Compuesto 1 (0,05 mmol, 25,68 mg) en IPA (0,5 ml) se le añadió ácido mandélico (8,1 mg, 0,053 mmol, 1,06 eq.). La mezcla se agitó durante la noche. La suspensión se filtró, se lavó con MTBE para dar la sal de mandelato del Compuesto 1, que se analizó por XRPD, DSC y TGA.
Los parámetros experimentales para adquirir los datos de XRPD se describen en el Ejemplo 2. El patrón de XRPD se muestra en la Figura 33. Los parámetros experimentales para adquirir los datos de DSC se describen en el Ejemplo 3. El termograma de DSC se muestra en la Figura 34. Los parámetros experimentales para adquirir los datos de TGA se describen en el Ejemplo 4. El termograma de TGA se muestra en la Figura 35.
Los datos de XRPD se proporcionan en la Tabla 22.
Tabla 22
Figure imgf000058_0002
continuación
Figure imgf000059_0002
Ejemplo de referencia 29
Sal de ácido salicílico del Compuesto 1
A la solución 0,1 M de la base libre del Compuesto 1 (0,05 mmol, 25,68 mg) en alcohol isopropílico (IPA) (0,5 ml) se le añadió ácido salicílico (0,058 mmol, 8,01 mg, 1,16 eq.). La mezcla de la reacción resultante se agitó durante la noche para formar una suspensión. El precipitado se eliminó por filtración y la torta del filtro se lavó con metil terc-butil éter (MTBE) para dar la sal de ácido salicílico del Compuesto 1, que se caracterizó por XRPD y DSC.
Los parámetros experimentales para adquirir los datos de XRPD se describen en el Ejemplo 2. El patrón de XRPD se muestra en la Figura 36. Los parámetros experimentales para adquirir los datos de DSC se describen en el Ejemplo 3. El termograma de DSC se muestra en la Figura 37.
Los datos de XRPD se proporcionan en la Tabla 23.
Tabla 23
Figure imgf000059_0001
continuación
Figure imgf000060_0001
Ejemplo de referencia 30
Sal de ácido benzoico del Compuesto 1
A la solución 0,1 M de la base libre del Compuesto 1 (0,05 mmol, 25,68 mg) en alcohol isopropílico (IPA) (0,5 ml) se le añadió ácido benzoico (7,05 mg, 0,0577 mmol, 1,16 eq.). La mezcla de la reacción resultante se agitó durante la noche para formar una lechada. El precipitado se eliminó por filtración y la torta del filtro se lavó con metil terc-butil éter(MTBE) para dar la sal de ácido benzoico del Compuesto 1, que se analizó porXRPD.
Los parámetros experimentales para adquirir los datos de XRPD se describen en el Ejemplo 2. El patrón de XRPD se muestra en la Figura 38.
Los datos de XRPD se proporcionan en la Tabla 24.
Tabla 24
Figure imgf000060_0002
continuación
Figure imgf000061_0001
Ejemplo de referencia 31
Sal de ácido bencenosulfónico del Compuesto 1
A la solución 0,1 M de la base libre del Compuesto 1 (0,05 mmol, 25,68 mg) en alcohol isopropílico (IPA) (0,5 ml) se le añadió ácido bencenosulfónico (0,11 ml de 0,5 M en alcohol isopropílico, 0,055 mmol, 1,1 eq.). La mezcla de la reacción resultante se agitó durante la noche para dar una lechada. El precipitado se eliminó por filtración para dar la sal de besilato del Compuesto 1, que se caracterizó porXRPD.
Los parámetros experimentales para adquirir los datos de XRPD se describen en el Ejemplo 2. El patrón de XRPD se muestra en la Figura 39.
Los datos de XRPD se proporcionan en la Tabla 25.
Tabla 25
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Ejemplo de referencia 32
Sal del ácido L-piroglutámico del compuesto 1
A la solución 0,1 M de la base libre del Compuesto 1 (0,05 mmol, 25,68 mg) en alcohol isopropílico (IPA) (0,5 ml) se le añadió ácido L-piroglutámico (7,25 mg, 0,056 mmol, 1,12 eq.). La mezcla de la reacción resultante se agitó durante 5 h, después de lo cual se añadió heptano (0,3 ml). La mezcla de la reacción se agitó continuamente durante la noche para formar una lechada. El precipitado se eliminó por filtración y la torta del filtro se lavó con metil tere -butil éter (MTBE) para dar la sal del ácido L-piroglutámico del Compuesto 1, que se caracterizó por XRPD. Los parámetros experimentales para adquirir los datos de XRPD se describen en el Ejemplo 2. El patrón de XRPD se muestra en la Figura 40.
Los datos de XRPD se proporcionan en la Tabla 26.
Tabla 26
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Ejemplo de referencia 33
Sal del ácido metanosulfónico del compuesto 1
A la solución 0,1 M de la base libre del Compuesto 1 (0,05 mmol, 25,68 mg) en alcohol isopropílico (IPA) (0,5 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (0,055 mmol, 1,1 eq., 0,055 ml de solución 1,0 M en EtOH). La mezcla de la reacción resultante se agitó durante 5 h, después de lo cual se añadió heptano (0,3 ml) a la mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se agitó continuamente durante 24 h para dar una lechada. El precipitado se eliminó por filtración para dar la sal de mesilato del Compuesto 1, que se analizó por XRPD.
Los parámetros experimentales para adquirir los datos de XRPD se describen en el Ejemplo 2. El patrón de XRPD se muestra en la Figura 41.
Los datos de XRPD se proporcionan en la Tabla 27.
Tabla 27
Figure imgf000062_0001
continuación
Figure imgf000063_0001
Ejemplo de referencia 34
Sal del ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico del Compuesto 1
A la solución 0,1 M de la base libre del Compuesto 1 (0,05 mmol, 25,68 mg) en alcohol isopropílico (IPA) (0,5 ml) se le añadió ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico (0,055 mmol, 1,1 eq., 0,11 ml de solución 0,5 M en IPA) (número de registro CAS 3144-16-9; número de catálogo Aldrich C2107-500G). La mezcla de la reacción resultante se agitó durante 5 h, después de lo cual se añadió heptano (0,3 ml) a la mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se agitó continuamente durante la noche para dar una lechada. El precipitado se eliminó por filtración para dar la sal de camsilato del Compuesto 1, que se analizó porXRPD.
Los parámetros experimentales para adquirir los datos de XRPD se describen en el Ejemplo 2. El patrón de XRPD se muestra en la Figura 42.
Los datos de XRPD se proporcionan en la Tabla 28.
Tabla 28
Figure imgf000064_0002
Ejemplo de referencia 35
Sal de ácido fumárico del Compuesto 1
A la solución 0,1 M de la base libre del Compuesto 1 (0,05 mmol, 25,68 mg) en alcohol isopropílico (IPA) (0,5 ml) se le añadió ácido maleico (6,69 mg, 0,058 mmol, 1,16 eq.). La mezcla de la reacción se agitó durante 5 h, después de lo cual se añadió heptano (0,3 ml) a la mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se agitó continuamente durante la noche para dar una lechada. El precipitado se eliminó por filtración para dar la sal de fumarato del Compuesto 1, que se analizó porXRPD.
La sal de ácido fumárico del compuesto 1 se caracterizó por XRPD. Los parámetros experimentales para adquirir los datos de XRPD se describen en el Ejemplo 2. El patrón de XRPD se muestra en la Figura 43.
Los datos de XRPD se proporcionan en la Tabla 29.
Tabla 29
Figure imgf000064_0001
Ejemplo de referencia 36
Sal de ácido sulfúrico del Compuesto 1
A la solución 0,1 M de la base libre del Compuesto 1 (0,05 mmol, 25,68 mg) en IPA (0,5 ml) se le añadió ácido sulfúrico (0,055 mmol, 1,1 eq., 0,055 ml de solución 1,0 M en IPA). La mezcla de la reacción se agitó durante la noche para dar una lechada. El precipitado se eliminó por filtración para dar la sal de sulfato del Compuesto 1, que se caracterizó porXRPD.
La sal de ácido sulfúrico del compuesto 1 se caracterizó por XRPD. Los parámetros experimentales para adquirir los datos de XRPD se describen en el Ejemplo 2. El patrón de XRPD se muestra en la Figura 44.
Los datos de XRPD se proporcionan en la Tabla 30.
Tabla 30
Figure imgf000065_0001
Ejemplo de referencia 37
Sal de ácido L-tartárico del Compuesto 1
A la solución 0,1 M de la base libre del Compuesto 1 (0,05 mmol, 25,68 mg) en alcohol isopropílico (IPA) (0,5 ml) se le añadió ácido L-tartárico (8,71 mg, 0,058 mmol, 1,16 eq.). La mezcla de la reacción se agitó durante 5 h, después de lo cual se añadió heptano (0,3 ml) a la mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se agitó continuamente durante la noche para dar una lechada. El precipitado se eliminó por filtración para dar la sal de L-tartrato del Compuesto 1, que se analizó por XRPD.
La sal de ácido L-tartárico del compuesto 1 se obtuvo como un sólido amorfo. Los parámetros experimentales para adquirir los datos de XRPD se describen en el Ejemplo 2. El patrón de XRPD se muestra en la Figura 45.
Ejemplo de referencia 38
Sal del ácido D-tartárico del Compuesto 1
A la solución 0,1 M de la base libre del Compuesto 1 (0,05 mmol, 25,68 mg) en IPA (0,5 ml) se le añadió ácido D-tartárico (8,64 mg, 0,058 mmol, 1,16 eq.). La mezcla de la reacción se agitó durante 5 h, después de lo cual se añadió heptano (0,3 ml) a la mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se agitó continuamente durante la noche para dar una lechada. El precipitado se eliminó por filtración para dar la sal de D-tartrato del Compuesto 1, que se analizó por XRPD.
La sal del ácido D-tartárico del Compuesto 1 se obtuvo como un sólido amorfo (el patrón de XRPD se muestra en la Figura 46).
Ejemplo A
Ensayos de enzimas Pim
Ensayos de Pim-1 y Pim-3 quinasa: las reacciones de 20 pl pueden realizarse en placas blancas de poliestireno de 384 pocillos punteadas con 0,8 pl de compuesto/DMSO en el tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, Tween-20 al 0,01%, MgCh 5 mM, BSA al 0,01%, DTT 5 mM), que contiene sustrato peptídico BAD marcado con biotina 0,05 pM (AnaSpec 62269), ATP 1 mM y enzima 2,5 pM (Pim-1, Invitrogen PV3503) o 1,25 pM (Pim-3, Millipore 14- 738) durante 1 h a 25° C. Las reacciones se detienen mediante la adición de 10 |jl de tampón STOP (Tris 150 mM, pH=7,5, NaCl 150 mM, EDTA 75 mM, Tween-20 al 0,01%, BSA al 0,3%) suplementado con el anticuerpo Phospho-Bad (Ser112) (Cell Signaling 9291) diluido 666 veces y perlas donantes de estreptavidina (PerkinElmer 6760002) junto con perlas aceptoras de proteína A (PerkinElmer 6760137) a 15 jg/ml cada una. La suplementación del tampón STOP con perlas y la detención de las reacciones se realizan con luz reducida. Antes de las reacciones de parada, el tampón STOP con perlas se preincuba durante 1 h en la oscuridad a temperatura ambiente. Después de detener las reacciones, se incuban las placas
Ensayo de Pim-2 quinasa: se realizan 20 j l de reacciones en placas blancas de poliestireno de 384 pocillos punteadas con 0,8 j l de compuesto/DMSO en el tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, Tween-20 al 0,01%, MgCh 5 mM, BSA al 0,01%, DTT 5 mM), que contiene sustrato de péptido CREBtide marcado con fluoresceína 0,05 jM (Invitrogen PV3508), ATP 1 mM y enzima 1 nM (Invitrogen PV3649) durante 2 h a 25° C. Las reacciones se detienen mediante la adición de 10 j l de tampón de dilución TR-FRET (Invitrogen PV3574) con EDTA 30 mM y anticuerpo LanthaScreen Tb-CREB pSer133 1,5 nM (Invitrogen PV3566). Después de 30 minutos de incubación a temperatura ambiente, las placas se leen en un lector de placas PHERAstar FS (BMG Labtech).
Los compuestos o sales de la invención que tienen una IC50 de 2 jM o menos cuando se analizan para determinar la actividad de la Pim quinasa en las condiciones de ensayo descritas anteriormente se consideran activos. El Compuesto 1 se probó de acuerdo con este ensayo y se descubrió que tenía una IC50 <100 nM. La sal de fosfato del Compuesto 1 y la sal de ácido diclorhídrico del Compuesto 1 se analizaron de acuerdo con este ensayo y los datos se proporcionan a continuación en la Tabla 16.
Aunque los ensayos in vitro anteriores se llevan a cabo con ATP 1 mM, los compuestos también pueden evaluarse en cuanto a potencia y actividad in vitro frente a objetivos de PIM utilizando condiciones de Km, donde la concentración de ATP se establece en el valor de km y el ensayo es más sensible a la actividad de inhibición de PIM.
Ejemplo B
Ensayos de sangre completa y celulares de Pim
Ensayos de proliferación de células Pim
Se adquirieron células KMS12BM y MOLM16 a DSMZ (Alemania) y se mantuvieron de acuerdo con las recomendaciones de los proveedores. Para medir las actividades antiproliferación de los compuestos de prueba, las células se sembraron en su medio de cultivo respectivo (2 x 103 células/200 (jl/pocillo) en placas de unión ultrabaja de 96 pocillos (Corning), con o sin compuesto o compuestos de prueba. Después de 3 a 4 días, se añadió [3H]-timidina (1 (jCi/pocillo) (PerkinElmer) en PBS (10 jl) al cultivo celular durante 12 horas adicionales antes de que la radiactividad incorporada se separara por filtración con agua a través de filtros GF/B (Packard Bioscience) y se midiese por recuento de centelleo líquido con un TopCount (Packard Bioscience).
Ensayos de señalización Pim pBAD
Para medir el efecto de los compuestos de prueba sobre el nivel de pBAD en las células, se sembraron células KMS12BM (DSMZ, Alemania) con RPMI y FBS al 10% (4 x 105 células/pocillo/100 jl) en placas de polipropileno con fondo en V de 96 pocillos (Greiner) en presencia o ausencia de 5 j l de un compuesto o compuestos de prueba de intervalo de concentración. Después de 2,5 horas a 37° C y 5% de CO2, las células se lisaron en 100 j l de tampón de extracción celular (Cell Signaling Technology) que contenía inhibidores de PMSF, HALT y proteasa (Thermo, EMD Calbiochem). La proteína pBAD en los lisados celulares se cuantificó con el kit Human pBAD S112 ELISA (Cell Signaling Technology). La determinación de IC50 se realizó ajustando la curva de porcentaje de inhibición frente al logaritmo de la concentración de inhibidor usando el software GraphPad Prism 5.0 Para medir el efecto de los compuestos de prueba sobre el nivel de pBAD en las células en presencia de sangre completa humana, se obtuvo sangre completa heparinizada humana (Biological Specialty Corp, Colmar PA) y se añadieron 350 jl/pocillo a una placa de bloque de 2 ml de 96 pocillos (Costar 3961) en presencia o ausencia de 20 jlL de un intervalo de concentración de compuesto o compuestos de prueba. Se añadieron a cada pocillo células KMS12BM (1 x 106) o células MOLM-16 (5 x 105) (DSMZ, Alemania) en 25 j l de RPMI y FBS al 10% (GIBCO). Después de 2,5 horas a 37° C y 5% de CO2 , los glóbulos rojos se lisaron con tampón de lisis de eritrocitos (Qiagen) y las células restantes se centrifugaron a 1200 RPM. Los sedimentos resultantes se lisaron con 100 j l de tampón de extracción celular (Cell Signaling Technology) que contenía inhibidores de proteasa, PMSF y Halt (Thermo, Calbiochem, Sigma). Luego, se cuantificó el nivel de proteína pBAD en los lisados celulares en un kit ELISA Human pBAD S112 comercial (Cell Signaling Technology). La determinación de IC50 se realizó ajustando la curva de porcentaje de inhibición frente al logaritmo de la concentración de inhibidor usando el software GraphPad Prism 5.0.
Ejemplo C
Datos de ensayo
Tanto la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1 como la sal de ácido diclorhídrico del Compuesto 1 se probaron en los ensayos descritos anteriormente de los Ejemplos A y B. Los datos se proporcionan a continuación en la Tabla 16.
Tabla 16
Figure imgf000067_0001

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Una forma sólida de una sal que tiene la fórmula:
Figure imgf000068_0001
en donde la forma sólida es cristalina.
2. La forma sólida de la reivindicación 1 que está hidratada.
3. La forma sólida de la reivindicación 2 que es un hemihidrato.
4. La forma sólida de la reivindicación 1 que tiene la Forma I y que tiene:
(a) tres o más picos característicos de XRPD, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 4,6, aproximadamente 9,4, aproximadamente 13,1, aproximadamente 16,2, aproximadamente 17,4, aproximadamente 17,9, aproximadamente 18,8, aproximadamente 19,4, aproximadamente 21,1, aproximadamente 23,0, aproximadamente 24,8 y unos 25,2 grados; o
(b) que tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se representa en la Figura 1; o
(c) que tiene un punto de fusión de aproximadamente 250° C; o
(d) que tiene un termograma de DSC sustancialmente como se representa en la Figura 2; o
(e) que tiene un termograma de TGA sustancialmente como se representa en la Figura 3.
5. La forma sólida de la reivindicación 1 que tiene la Forma II y que tiene:
(a) por lo menos tres picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 4,7, aproximadamente 9,4, aproximadamente 18,8, aproximadamente 21,7, aproximadamente 24,8 y aproximadamente 33,3 grados; o
(b) que tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 7.
6. La forma sólida de la reivindicación 1 que tiene la Forma III y que tiene:
(a) por lo menos tres picos característicos de XRPD, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 4,6, aproximadamente 9,4, aproximadamente 13,3, aproximadamente 16,3, aproximadamente 18,9, aproximadamente 19,2, aproximadamente 21,2, aproximadamente 22,5, aproximadamente 23,1, aproximadamente 24,9 y aproximadamente 26,7 grados; o
(b) que tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 10.
7. La forma sólida de la reivindicación 1 que tiene la Forma IV y que tiene:
(a) por lo menos tres picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 4,1, aproximadamente 13,3, aproximadamente 16,4, aproximadamente 17,7, aproximadamente 18,6, aproximadamente 19,8, aproximadamente21,4yaproximadamente 23,3grados; o
(b) que tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 13.
8. La forma sólida de la reivindicación 1 que tiene la Forma V y que tiene:
(a) por lo menos tres picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 7,3, aproximadamente 10,9, aproximadamente 16,4, aproximadamente 18,5, aproximadamente 19,8, aproximadamente22,6yaproximadamente26,1 grados; o
(b) que tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 16.
9. La forma sólida de la reivindicación 1 que tiene la Forma VI y que tiene:
(a) por lo menos tres picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, seleccionados de aproximadamente 6,5, aproximadamente 8,3, aproximadamente 10,7, aproximadamente 13,2, aproximadamente 17,3 y aproximadamente 19,1 grados; o
(b) que tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 19.
10. Una composición farmacéutica que comprende la forma sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.
11. Una forma de dosificación oral sólida que comprende la composición farmacéutica de la reivindicación 10.
12. Un método para inhibir una Pim quinasa que comprende poner en contacto una Pim quinasa in vitro con una forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; opcionalmente en donde la Pim es:
(a) Pim1 quinasa; o (b) Pim 2 quinasa; o (c) Pim 3 quinasa; o
(d) en donde la actividad de una Pim quinasa (por ejemplo, por lo menos una de Pim1, Pim2 y Pim3) se regula por incremento en un cáncer.
13. Una forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en:
(a) un método para tratar el cáncer; o
(b) un método para tratar un trastorno mieloproliferativo; o
(c) un método para tratar un trastorno inmunitario; o
(d) un método para tratar la aterosclerosis; o
(e) un método para reducir la angiogénesis o la metástasis tumoral.
14. Una forma sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de un cáncer seleccionado de cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza o cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, sarcoma, cáncer de vejiga, linfoma, leucemia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, linfoma difuso de células B grandes, linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin y mieloma múltiple.
15. La forma sólida para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la forma sólida es para su uso en un método para tratar un trastorno inmunitario y en donde el trastorno inmunitario es una enfermedad autoinmune.
16 Un método para preparar sal del ácido fosfórico de N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida, de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende: combinar N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida (base libre del Compuesto 1) con ácido fosfórico, en donde la combinación se lleva a cabo en presencia de metanol y 2-propanol.
17. El método de la reivindicación 16 que comprende además:
(a) paso (i) en donde el paso (i) comprende preparar la N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidina-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida (base libre del Compuesto 1) combinando sal de ácido diclorhídrico de N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida (sal de ácido diclorhídrico del Compuesto 1) con carbonato sódico; o
(b) paso (i) y paso (ii) en donde el paso (ii) comprende preparar la sal de ácido diclorhídrico de N-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida (sal de ácido diclorhídrico del Compuesto 1) haciendo reaccionar {(3R,4R,5S)-4-{[terc-but/l(d/met/l)s/l/l]ox/}-1-[(7R)-7-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]-5-metilpiperidin-3-il}carbamato de tercbut/lo (25):
Figure imgf000070_0001
con cloruro de hidrógeno; o
(c) paso (i), paso (ii) y paso (iii), en donde el paso (iii) comprende preparar el {(3R,4R, 5S)-4-{[ tercbutil(dimetil)silil]oxi}-1-[(7R)-7-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-4-il]-5-metilpiperidin-3-il}carbamato de terc-butilo (25) acoplando ((3R,4R,5S)-1-(3-amino-7-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-4-il)-4-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}-5-metilpiperidina-3-yl)carbamato de terc-butilo (23):
Figure imgf000070_0002
con ácido 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxílico (24):
Figure imgf000070_0003
o
(d) paso (i), paso (ii), paso (iii) y paso (iv), en donde el paso (iv) comprende preparar el ((3R,4R,5S)-1-(3-amino-7-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]piridin-4-il)-4-{[terc-butil(dimetil)sililo]oxi}-5-metilpiperidin-3-¡l)carbamato de terc-butilo (23) mezclando ((3R,4R,5s)-1-((7R)-3-(aminocarbonil)-7-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-4-il)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (22):
Figure imgf000070_0004
con bromuro de tetra-N -butilamonio (TBAB) en presencia de hidróxido de sodio; o
(e) paso (i), paso (ii), paso (iii) y paso (iv), en donde en el paso (iv) la mezcla se lleva a cabo en presencia de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína; o
(f) paso (i), paso (ii), paso (iii), paso (iv) y paso (v), en donde el paso (v) comprende preparar el ((3R,4R,5S)-1-((7R)-3-(aminocarbonil)-7-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)-4-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (22) haciendo reaccionar [(3R,4R,5S)-4-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}-1-((7R)-7-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-ciano-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (21):
Figure imgf000071_0001
con acetaldoxima; o
(g) paso (i), paso (ii), paso (iii), paso (iv) y paso (v), en donde en el paso (v) la reacción con acetaldoxima se lleva a cabo en presencia de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)(Pd(dppf)2Cl2 complejado con diclorometano, o
(h) paso (i), paso (ii), paso (iii), paso (iv), paso (v) y paso (vi) en donde el paso (vi) comprende preparar el [(3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-((7R)-7-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-ciano-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butiloo (21) haciendo reaccionar (7R)-7-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}-4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina-3-carbonitrilo (20):
Figure imgf000071_0002
con ((3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (9), o sal de ácido clorhídrico del mismo:
Figure imgf000071_0003
en presencia de W,A/-diisopropiletilamina (DIEA).
18. Un método para preparar la forma sólida de la reivindicación 4, que comprende precipitar la forma sólida de una solución que comprende sal de ácido fosfórico de A/-{(7R)-4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida.
19. El método de la reivindicación 18, en donde la solución comprende:
(a) un solvente que comprende 2-propanol; o
(b) un solvente que comprende acetonitrilo, etanol o ambos.
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