CN106543041A - 一种对胍基苯甲酸盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种对胍基苯甲酸盐酸盐的合成方法，跳过单氰胺的使用直接采用石灰氮来进行反应，避免了单氰胺的稳定性问题；使用更为便宜易得的原料，反应操作简单。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药中间体领域，具体涉及一种对胍基苯甲酸盐酸盐的合成方法。
背景技术
对胍基苯甲酸盐酸盐是白色和类白色的粉末，是制备药物卡莫司他的中间体。卡莫司他为非肽类蛋白酶抑制剂，对胰蛋白酶、激肽释放酶、补体第一成分酯酶等有很强的抑制作用，口服后迅速作用，能抑制这些系统的酶活性异常亢进，从而抑制慢性胰腺炎的炎症，缓解疼痛，降低淀粉酶值，用于慢性胰腺炎急性症状的缓解，也适合术后逆流性食管炎。
美国专利(US2010/0029638A1)公开了对胍基苯甲酸可以由对氨基苯甲酸与单氰胺反应生成。但单氰胺含有氰基和氨基，都是活性基团，具有上述官能团的多重反应性能，易发生加成、取代、缩合等反应，存在不稳定状态，市面上很难买到纯品，一般为50％、30％的单氰胺的溶液出售，即使这样，单氰胺溶液的品质依然存在不稳定。
石灰氮是由氰氨化钙、氧化钙和其他不溶性杂质构成的混合物，是有机合成工业及塑料工业的基本原料。本发明跳过单氰胺的使用直接采用石灰氮来进行反应。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种对胍基苯甲酸盐酸盐的合成方法，用于解决目前生产对胍基苯甲酸盐酸盐成本高的目的。
为达到以上目的，本发明采用的技术方案为：一种对胍基苯甲酸盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
1)将对氨基苯甲酸和石灰氮混合均匀倒入浓盐酸中得到反应混合物；
2)在上述反应混合物中再加入一定量的石灰氮；
3)将步骤2得到的混合物减压浓缩蒸干得到黑褐色固体；
4)将步骤3中得到的固体采用甲基叔丁基醚进行索氏提取；
5)将步骤4中的甲基叔丁基醚溶液进行干燥；
6)将步骤5得到的产物进行析出；
7)将析出的固体小心过滤并用适量甲基叔丁基醚洗涤析出的固体得到湿品；
8)将湿品烘干得到对胍基苯甲酸盐。
进一步，在步骤1中，对氨基苯甲酸和石灰氮需要在冰水浴下倒入浓盐酸。
进一步，在实施步骤2之前需要将步骤1的反应混合物升温反应。
进一步，在实施步骤3之前需要对步骤2中的混合物进行保温反应。
进一步，步骤3需要在溶液温度为80°时进行。
进一步，在步骤5中采用无水硫酸钠进行干燥。
进一步，在步骤6中通过通入干燥的HCl气体进行析出固体
本发明具有一下有益效果：采用市场上廉价易得的原料对氨基苯甲酸与石灰氮直接加成得到对胍基苯甲酸，后成盐酸盐析出对胍基苯甲酸盐，使得生产成本大大降低。
具体实施方式
以下描述用于揭露本发明以使本领域技术人员能够实现本发明。以下描述中的优选实施例只作为举例，本领域技术人员可以想到其他显而易见的变型。
一种对胍基苯甲酸盐酸盐的合成方法，包括一下步骤：
1)将100mL浓盐酸加入250mL的三口反应瓶中，机械搅拌。
2)将10g的对氨基苯甲酸和30g的石灰氮混合均匀。
3)在冰水浴下，将混合物慢慢加入反应瓶中，搅拌成混合物(不溶解)。
4)将反应混合物升温至80℃下反应3小时。
5)将20g的石灰氮慢慢加入反应瓶中，保温反应3小时。
6)检测反应液PH值为是否为中性。
7)将反应瓶中的反应液在80℃下减压浓缩蒸干，得到黑褐色固体。
8)将所述固体采用200mL甲基叔丁基醚进行索氏提取3～4小时。
9)将甲基叔丁基醚溶液加入无水硫酸钠干燥。
10)室温下，向干燥后的甲基叔丁基醚溶液通入干燥的HCl气体，析出固体。
11)将上述析出的固体小心过滤并用适量甲基叔丁基醚洗涤析出的固体得到湿品。
12)将湿品放入45℃的真空烘箱烘干得到对胍基苯甲酸盐(7.2g，45.8％)。
采用本方法的方程式如下：
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围内。本发明要求的保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (7)
1.一种对胍基苯甲酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将对氨基苯甲酸和石灰氮混合均匀倒入浓盐酸中得到反应混合物；
2)在上述反应混合物中再加入一定量的石灰氮；
3)将步骤2得到的混合物减压浓缩蒸干得到黑褐色固体；
4)将步骤3中得到的固体采用甲基叔丁基醚进行索氏提取；
5)将步骤4中的甲基叔丁基醚溶液进行干燥；
6)将步骤5得到的产物进行析出；
7)将析出的固体小心过滤并用适量甲基叔丁基醚洗涤析出的固体得到湿品；
8)将湿品烘干得到对胍基苯甲酸盐。
2.如权利要求1所述的一种对胍基苯甲酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，在步骤1中，对氨基苯甲酸和石灰氮需要在冰水浴下倒入浓盐酸。
3.如权利要求1所述的一种对胍基苯甲酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，在实施步骤2之前需要将步骤1的反应混合物升温反应。
4.如权利要求1所述的一种对胍基苯甲酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，在实施步骤3之前需要对步骤2中的混合物进行保温反应。
5.如权利要求1所述的一种对胍基苯甲酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤3需要在溶液温度为80°时进行。
6.如权利要求1所述的一种对胍基苯甲酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，在步骤5中采用无水硫酸钠进行干燥。
7.如权利要求1所述的一种对胍基苯甲酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，在步骤6中通过通入干燥的HCl气体进行析出固体。
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