CN103641749A - 一种甲磺酸萘莫司他的制备方法 - Google Patents

一种甲磺酸萘莫司他的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103641749A
CN103641749A CN201310630547.5A CN201310630547A CN103641749A CN 103641749 A CN103641749 A CN 103641749A CN 201310630547 A CN201310630547 A CN 201310630547A CN 103641749 A CN103641749 A CN 103641749A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
nafamostat mesylate
described step
reaction
nafamostat
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201310630547.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103641749B (zh
Inventor
尤晓明
李洋
张国栋
王显涛
延云峰
魏文祥
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xuzhou Julong new Mstar Technology Ltd
Original Assignee
Shandong Yongtai Chemical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Yongtai Chemical Group Co Ltd filed Critical Shandong Yongtai Chemical Group Co Ltd
Priority to CN201310630547.5A priority Critical patent/CN103641749B/zh
Publication of CN103641749A publication Critical patent/CN103641749A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103641749B publication Critical patent/CN103641749B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种甲磺酸萘莫司他的制备方法。本发明的甲磺酸萘莫司他的制备方法，包括下述的步骤：a.对胍基苯甲酸盐酸盐的合成；b.甲磺酸萘莫司他的合成。本发明的甲磺酸萘莫司他的制备方法，后处理简单易于操作，生成的产品直接析出，过滤即可得到所要的产物，同时反应生成的杂质溶解在反应溶剂中，不存在杂质难以祛除的问题。

Description

一种甲磺酸萘莫司他的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种甲磺酸萘莫司他的制备方法。
背景技术
甲磺酸萘莫司他英文名为Nafamostat Mesylate，CAS号82956-11-4，分子式为C19H17N5O2·(CH4O3S)2，结构式为：
Figure 2013106305475100002DEST_PATH_IMAGE002
日本烟草公司原研的用于急性胰腺炎、慢性胰腺炎急性恶化，胰管造影后的急性胰腺炎、外伤性胰腺炎、手术后急性胰腺炎等症状的改善的药物，1986年日本首次上市。
甲磺酸萘莫斯他为合成的蛋白酶抑制剂，对胰蛋白酶、血纤维蛋白酶、纤维蛋白酶、激肽释放酶（血管舒缓素）及补体系统经典途径的C1r、C1S等胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶有很强的选择性抑制作用，对磷酯酶A2也有抑制作用，体外对与a2-巨球蛋白结合的胰蛋白酶也有抑制作用，还可抑制由胰腺炎引起的胰酶活性上升以及进入血中的酶活性，对胰蛋白酶、肠激酶及内毒素经胰管逆行注入引起的各实验性胰腺炎，均可降低其死亡率本品还有改善激肽释放酶激活引起的激肽原总量减少。
急性胰腺炎(AP)是常见的腹部病症之一，多见于青壮年，其发病死亡率高，占30~50％。AP的病因学、发病机理和临床防治研究中尚存在许多问题未解决，目前认为AP对胰蛋白酶在病变局部无限地活化导致胰腺组织自身消化使病情恶化的重要因素。患者胰液中即使少量的蛋白酶—经被激活就成为消化作用最强的酶，同时它起着始动各种酶活化级联作用，使多种胰消化酶同时被激活相互协同对胰腺进行强大的自身消化。因此，开发抑制胰蛋白酶活性的药物尤为重要。
现有技术中，甲磺酸萘莫司他的合成主要有两步反应，用对氨基苯甲酸和单氰胺反应制得中间体对胍基苯甲酸盐酸盐，然后再和6-脒基-2-萘酚反应制得产品，此工艺中间体及成品收率均很低，且成品提纯难度较大，二环己基碳二亚胺（DCC）很难除净，同时副反应多，不利于提纯。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种甲磺酸萘莫司他的制备方法。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种甲磺酸萘莫司他的制备方法，包括下述的步骤：
a.对胍基苯甲酸盐酸盐的合成
将对氨基苯甲酸与浓盐酸、乙醇混合均匀，得混合液，将单氰胺水溶液在10-15℃温度下滴加到上述混合液中，25-35min滴毕，室温反应8-12h，过滤，水洗，得对胍基苯甲酸盐酸盐；
b.甲磺酸萘莫司他的合成
将对胍基苯甲酸盐酸盐、6-脒基-2-萘酚、4,5-二氰基咪唑、二氯甲烷混合，0-5℃搅拌1小时，然后提高温度至18-22℃，保温反应8-12h，过滤，二氯甲烷洗涤，所得固体用甲磺酸调pH值为2，得到甲磺酸萘莫司他。
上述的甲磺酸萘莫司他的制备方法中，所述步骤a中单氰胺水溶液的质量百分比浓度为50%。
上述的甲磺酸萘莫司他的制备方法中，所述步骤a中氨基苯甲酸：浓盐酸：乙醇：单氰胺水溶液的比例为48:30:100:172，其比值单位为g：ml：ml：g。
优选的，上述的甲磺酸萘莫司他的制备方法中，所述步骤a中滴加时间为30min。
优选的，上述的甲磺酸萘莫司他的制备方法中，所述步骤a中反应时间为10h。
上述的甲磺酸萘莫司他的制备方法中，所述步骤b中对胍基苯甲酸盐酸盐：6-脒基-2-萘酚：4,5-二氰基咪唑：二氯甲烷的比例为5.9：5.9：0.05：30，其比值单位为g：g：g：ml。
优选的，上述的甲磺酸萘莫司他的制备方法中，所述步骤b中反应温度为20℃。
优选的，上述的甲磺酸萘莫司他的制备方法中，所述步骤b中反应时间为10h。
本发明的反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
本发明的有益效果在于：本发明的甲磺酸萘莫司他的制备方法在制备中间体过程中改用单氰胺水溶液，采用滴加的方式，室温反应，既然得到纯度较高的中间体，合成成品过程中用4,5-二氰基咪唑（DCI）代替二环己基碳二亚胺（DCC），二氯甲烷代替吡啶，在合成成品的后处理过程中，后处理简单易于操作，生成的产品直接析出，过滤即可得到所要的产物，同时反应生成的杂质溶解在反应溶剂中，不存在杂质难以祛除的问题。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
a.对胍基苯甲酸盐酸盐的合成
将对氨基苯甲酸48g与浓盐酸30ml、乙醇100ml混合均匀，得混合液，将单氰胺水溶液172g在10-15℃温度下滴加到上述混合液中，30min滴毕，室温反应10h，过滤，水洗，得对胍基苯甲酸盐酸盐30克，收率40%，中间体为白色固体；
b.甲磺酸萘莫司他的合成
将对胍基苯甲酸盐酸盐5.9g、6-脒基-2-萘酚5.9g、4,5-二氰基咪唑0.05g、二氯甲烷30ml混合，0-5℃搅拌1小时，然后提高温度至20℃，保温反应10h，过滤，二氯甲烷洗涤，所得固体用甲磺酸调pH值为2，得到甲磺酸萘莫司他1克，收率71.4%。
本实施例制备的甲磺酸萘莫司他结构确认数据：
熔点：152-156℃(文献值150-155℃)。1 HNMR(DMS0)，＆：2.8l(s，3H，CH3)，2.89(s，3H，CH3)，3.60(s，2H，CH2)，4.76(s，2H，OCH2)，7.12(d，2H，Ar_H)，7.30(d，2H，ArH)，7.32(d，2H，ArH)，7.82(s，4H，NH2)，7.96(d，2H，Ar_H)，10.5l(s，1H，NH)。
实施例2
a.对胍基苯甲酸盐酸盐的合成
将对氨基苯甲酸48g与浓盐酸30ml、乙醇100ml混合均匀，得混合液，将单氰胺水溶液172g在10-15℃温度下滴加到上述混合液中，25min滴毕，室温反应12h，过滤，水洗，得对胍基苯甲酸盐酸盐29.4克，收率39.2%，中间体为白色固体；
b.甲磺酸萘莫司他的合成
将对胍基苯甲酸盐酸盐5.9g、6-脒基-2-萘酚5.9g、4,5-二氰基咪唑0.05g、二氯甲烷30ml混合，0-5℃搅拌1小时，然后提高温度至18℃，保温反应12h，过滤，二氯甲烷洗涤，所得固体用甲磺酸调pH值为2，得到甲磺酸萘莫司他0.98克，收率70.0%。
实施例3
a.对胍基苯甲酸盐酸盐的合成
将对氨基苯甲酸48g与浓盐酸30ml、乙醇100ml混合均匀，得混合液，将单氰胺水溶液172g在10-15℃温度下滴加到上述混合液中，30min滴毕，室温反应10h，过滤，水洗，得对胍基苯甲酸盐酸盐28.9克，收率38.5%，中间体为白色固体；
b.甲磺酸萘莫司他的合成
将对胍基苯甲酸盐酸盐5.9g、6-脒基-2-萘酚5.9g、4,5-二氰基咪唑0.05g、二氯甲烷30ml混合，0-5℃搅拌1小时，然后提高温度至20℃，保温反应10h，过滤，二氯甲烷洗涤，所得固体用甲磺酸调pH值为2，得到甲磺酸萘莫司他0.95克，收率67.9%。

Claims (8)

1.一种甲磺酸萘莫司他的制备方法，包括下述的步骤：
a.对胍基苯甲酸盐酸盐的合成
将对氨基苯甲酸与浓盐酸、乙醇混合均匀，得混合液，将单氰胺水溶液在10-15℃温度下滴加到上述混合液中，25-35min滴毕，室温反应8-12h，过滤，水洗，得对胍基苯甲酸盐酸盐；
b.甲磺酸萘莫司他的合成
将对胍基苯甲酸盐酸盐、6-脒基-2-萘酚、4,5-二氰基咪唑、二氯甲烷混合，0-5℃搅拌1小时，然后提高温度至18-22℃，保温反应8-12h，过滤，二氯甲烷洗涤，所得固体用甲磺酸调pH值为2，得到甲磺酸萘莫司他。
2.根据权利要求1所述的甲磺酸萘莫司他的制备方法，其特征在于，所述步骤a中单氰胺水溶液的质量百分比浓度为50%。
3.根据权利要求1所述的甲磺酸萘莫司他的制备方法，其特征在于，所述步骤a中氨基苯甲酸：浓盐酸：乙醇：单氰胺水溶液的比例为48:30:100:172，其比值单位为g：ml：ml：g。
4.根据权利要求1所述的甲磺酸萘莫司他的制备方法，其特征在于，所述步骤a中滴加时间为30min。
5.根据权利要求1所述的甲磺酸萘莫司他的制备方法，其特征在于，所述步骤a中反应时间为10h。
6.根据权利要求1所述的甲磺酸萘莫司他的制备方法，其特征在于，所述步骤b中对胍基苯甲酸盐酸盐：6-脒基-2-萘酚：4,5-二氰基咪唑：二氯甲烷的比例为5.9：5.9：0.05：30，其比值单位为g：g：g：ml。
7.根据权利要求1所述的甲磺酸萘莫司他的制备方法，其特征在于，所述步骤b中反应温度为20℃。
8.根据权利要求1所述的甲磺酸萘莫司他的制备方法，其特征在于，所述步骤b中反应时间为10h。
CN201310630547.5A 2013-12-02 2013-12-02 一种甲磺酸萘莫司他的制备方法 Expired - Fee Related CN103641749B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310630547.5A CN103641749B (zh) 2013-12-02 2013-12-02 一种甲磺酸萘莫司他的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310630547.5A CN103641749B (zh) 2013-12-02 2013-12-02 一种甲磺酸萘莫司他的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103641749A true CN103641749A (zh) 2014-03-19
CN103641749B CN103641749B (zh) 2016-02-10

Family

ID=50247079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310630547.5A Expired - Fee Related CN103641749B (zh) 2013-12-02 2013-12-02 一种甲磺酸萘莫司他的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103641749B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106543041A (zh) * 2016-05-22 2017-03-29 上海清松制药有限公司 一种对胍基苯甲酸盐酸盐的合成方法
CN110330447A (zh) * 2019-07-16 2019-10-15 北京赛升药业股份有限公司 一种甲磺酸萘莫司他中间体的制备方法及其应用
CN111574409A (zh) * 2020-05-14 2020-08-25 河北省医疗器械与药品包装材料检验研究院(河北省医疗器械技术审评中心) 一种甲磺酸萘莫司他的重结晶工艺方法
CN113999145A (zh) * 2021-11-12 2022-02-01 开封明仁药业有限公司 一种甲磺酸萘莫司他的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0048433A2 (en) * 1980-09-16 1982-03-31 TORII & CO., LTD. Novel amidine compounds, process for producing same and anti-complement agent comprising them
CN101665484A (zh) * 2009-07-20 2010-03-10 上海皓元生物医药科技有限公司 一种制备来那度胺的方法
CN102329251A (zh) * 2011-07-22 2012-01-25 周彬 对胍基苯甲酸的化学合成方法
CN102757379A (zh) * 2012-07-17 2012-10-31 上海皓元生物医药科技有限公司 一种爱维莫潘的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0048433A2 (en) * 1980-09-16 1982-03-31 TORII & CO., LTD. Novel amidine compounds, process for producing same and anti-complement agent comprising them
CN101665484A (zh) * 2009-07-20 2010-03-10 上海皓元生物医药科技有限公司 一种制备来那度胺的方法
CN102329251A (zh) * 2011-07-22 2012-01-25 周彬 对胍基苯甲酸的化学合成方法
CN102757379A (zh) * 2012-07-17 2012-10-31 上海皓元生物医药科技有限公司 一种爱维莫潘的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
王晓天等: ""对胍基苯甲酸盐酸盐的制备及衍生物卡莫他特甲磺酸盐的合成"", 《精细化工》, vol. 21, no. 8, 31 August 2004 (2004-08-31) *
陈宝泉等: ""甲磺酸萘莫司他的合成"", 《中国医药工业杂志》, vol. 38, no. 8, 10 August 2007 (2007-08-10), pages 546 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106543041A (zh) * 2016-05-22 2017-03-29 上海清松制药有限公司 一种对胍基苯甲酸盐酸盐的合成方法
CN110330447A (zh) * 2019-07-16 2019-10-15 北京赛升药业股份有限公司 一种甲磺酸萘莫司他中间体的制备方法及其应用
CN110330447B (zh) * 2019-07-16 2022-04-15 北京赛升药业股份有限公司 一种甲磺酸萘莫司他中间体的制备方法及其应用
CN111574409A (zh) * 2020-05-14 2020-08-25 河北省医疗器械与药品包装材料检验研究院(河北省医疗器械技术审评中心) 一种甲磺酸萘莫司他的重结晶工艺方法
CN113999145A (zh) * 2021-11-12 2022-02-01 开封明仁药业有限公司 一种甲磺酸萘莫司他的合成方法
CN113999145B (zh) * 2021-11-12 2023-02-03 开封明仁药业有限公司 一种甲磺酸萘莫司他的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103641749B (zh) 2016-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103641749B (zh) 一种甲磺酸萘莫司他的制备方法
MA35361B1 (fr) Inhibiteurs selectifs et reversibles de la protease 7 specifiques a l'ubiquitine
CN103073438B (zh) 一种盐酸氨溴索化合物的精制方法
CN105601542B (zh) 一种混酸结晶n‑氨甲酰谷氨酸的方法
CN104761456B (zh) 3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法
CN102101838A (zh) 一种米格列奈钙的制备方法
CN103012305A (zh) 一种福沙匹坦中间体的制备方法
WO2016127890A1 (zh) 一种草甘膦农药活性组合物及其制备方法
CN107141232A (zh) 一种乌苯美司的制备方法
CN101941980A (zh) 哌拉西林酸的改良的结晶提纯析出方法
CN103788010A (zh) 非布索坦中间体及其制备方法
CN103275168B (zh) 一种布地奈德的制备方法
CN104402770B (zh) 一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法
CN108218808A (zh) 一种利托那韦的制备方法
CN104163778B (zh) 一种制备对氨基苯甲脒盐酸盐的方法
CN102942521B (zh) 罗氟司特的制备方法
CN111004188B (zh) Ns3/4a蛋白酶抑制剂中间体及其合成方法、应用
CN106748884B (zh) 一种比卡鲁胺中间体的制备方法
CN110790690A (zh) 一种3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的合成方法
CN104803998A (zh) 一种降低杂质含量的方法
CN102491915B (zh) 一种乌苯美司水解中间体的制备方法
WO2020075082A1 (en) Process for the synthesis of carglumic acid
CN113999145B (zh) 一种甲磺酸萘莫司他的合成方法
CN103183663B (zh) 一种阿折地平的制备方法
CN105330612B (zh) 2‑(5‑氨基‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑甲氧亚氨基乙酸的合成工艺

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Zhang Xuan

Inventor before: You Xiaoming

Inventor before: Li Yang

Inventor before: Zhang Guodong

Inventor before: Wang Xiantao

Inventor before: Yan Yunfeng

Inventor before: Wei Wenxiang

CB03 Change of inventor or designer information
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20180110

Address after: 221000 Jiangsu province Xuzhou city Jiawang District Zhan Zhuang Town Dong Zhuang Industrial District

Patentee after: Xuzhou Julong new Mstar Technology Ltd

Address before: 257335 Guangrao City, Dongying Province town of Rubber Industrial Park

Patentee before: Shandong Yongtai Chemical Co., Ltd.

TR01 Transfer of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160210

Termination date: 20171202

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee