KR102554782B1 - 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체, 이의 제조 방법 및 응용 - Google Patents

1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체, 이의 제조 방법 및 응용 Download PDF

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Abstract

식 (I)의 구조를 가지는 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체, 그 제조 방법 및 응용은 본 발명에 개시되어 있으며, 각 치환기는 명세서와 청구항에 정의된 바와 같다. 본 발명의 일련의 화합물은 하나 이상의 종양, 암, 대사성 질환, 자가 면역 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약물의 제조에 널리 적용될 수 있으며, 차세대 RORγt 작용제 약물로 개발될 것으로 기대된다.

Description

1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체, 이의 제조 방법 및 응용
본 발명은 약학적 합성 분야에 속하고, 구체적으로는 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체, 이의 제조 방법 및 응용과 관련된다.
레티노 산 관련 (RAR) 희귀수용체 (ROR) 패밀리는 RORα, RORβ 및 RORγ의 세 멤버로 구성된다. RORα는 소뇌 발달에 필수적인 반면, RORβ는 주로 뇌 및 망막에서 발현된다. 이들 둘 모두 망막의 정상 발달에 중요한 역할을 한다. 전사 중 각각 다른 접합 위치에 따라, RORγ는 RORγ1 및 RORγ2 (RORγt)의 두 하위 유형으로 나뉘는데, 전자는 주로 간, 골격근 및 신장에서 발현된다. RORγt는 주로 면역 기관에서 발현된다. RORγt가 결핍된 마우스는 림프절, 파이어 판 및 기타 림프 기관이 부족하다. T 세포 발달 및 성숙 과정도 영향을 받으며, 다양한 T 세포의 수가 정상 마우스에 비해 감소한다.
도움 T 세포는 인간 면역 기관에서 필수적이고 중요한 역할을 한다. 개발 중 다양한 사이토카인의 유도 하에, 상기 CD4 양성 도움 T 세포는 Th1, Th2, Th17, 및 Treg와 같은 일련의 조절 도움 세포로 분화될 수 있다. Th1과 Th2는 항원 인식, 항원 제시 및 T 효과기 세포 활성화 과정에 있어서 중요한 역할을 한다. Tregs는 면역 억제를 촉진하는 조절 세포의 한 종류이다. Th17은 최근 몇 년 동안 발견된 비교적 새로운 도움 T 세포의 한 형태이며, 인터루킨 17 (IL-17) 사이토카인 분비가 특징이다. Th17 세포는 원래 주로 중성구를 모집하여 박테리아성 및 진균성 감염에 대항하여 면역기능을 발휘하는 것으로 여겨졌다. 후속 연구에서 이 세포가 자가 면역 질환 및 악성 종양의 발달과 밀접한 관련이 있다는 사실이 밝혀졌다. 따라서, Th17 세포의 분화를 억제하는 자가면역 질환 치료법 및 Th17 세포의 분화를 활성화하는 악성 종양 치료법이 면역 관련 질병 및 종양학의 기초 및 중개 연구에서 활발하게 진행되었다.
RORγt는 CD4+ Th17 세포 분화의 핵심 전사 인자이며, 저분자 화합물을 통한 RORγt 활성 조절은 Th17 세포의 존재비율과 활성에 직접적으로 영향을 줄 수 있다. RORγt이 활성화된 후에는, Th17 세포에 의해 분비되는 사이토카인(예를 들어, IL-17A)의 수준이 상당히 상승하였고, Th17 세포의 생존 및 면역 활성화 능력이 크게 향상되었다. 한편, Th17 세포의 향상된 활성화는 면역억제성 Treg 세포 수와 종양 침윤 림프구에서 면역억제성 수용체(예를 들어 PD-1)의 발현을 감소시킬 수 있다. 이러한 작용 매커니즘을 기반으로, 경구 투여가 가능한, 저분자 RORγt 작용제는 Th17 세포를 활성화함으로써 종양 세포를 인식하고 제거하기 위한 면역 체계 능력을 향상시킬 수 있으며, 이는 항-PD-1 및 PD-L1 항체에 이은 신규 항종양 저분자 약물이 될 수 있다.
본 발명의 목적은 RORγt 저분자 작용제를 제공하는 것이다.
본 발명의 첫 번째 측면에서는 식 (I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
Figure 112021055977527-pct00001
,
상기 식 (I)에서, L은 결합, -C(R7)=C(R8)-, -(CR9R10)m1-, -(CR11R12)m2-O-, -O-(CR13R14)m3-, -N(R15)-C(O)-, -C(O)-N(R16)-, -(CR17R18)m4-N(R19)-, -N(R20)-(CR21R22)m5-, -(CR23R24)m6-S(O)r- 또는 -S(O)r-(CR25R26)m7-로부터 선택되고;
고리 A는
Figure 112021055977527-pct00002
,
Figure 112021055977527-pct00003
또는
Figure 112021055977527-pct00004
로부터 선택되며;
고리 B는
Figure 112021055977527-pct00005
,
Figure 112021055977527-pct00006
또는
Figure 112021055977527-pct00007
로부터 선택되고, 상기 Y는 -O- 또는 -N(R27)-이며;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR28, -C0-8-O-R29, -C0-8-C(O)OR29, -C0-8-C(O)R30, -C0-8-O-C(O)R30, -C0-8-NR31R32, -C0-8-C(O)NR31R32 또는 -C0-8-N(R31)-C(O)R30로부터 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR28, -C0-8-O-R29, -C0-8-C(O)OR29, -C0-8-C(O)R30, -C0-8-O-C(O)R30, -C0-8-NR31R32, -C0-8-C(O)NR31R32 또는 -C0-8-N(R31)-C(O)R30로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R2와 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR28, -C0-8-O-R29, -C0-8-C(O)OR29, -C0-8-C(O)R30, -C0-8-O-C(O)R30, -C0-8-NR31R32, -C0-8-C(O)NR31R32 또는 -C0-8-N(R31)-C(O)R30로부터 선택되거나, 또는 R2와 R3은 이에 직접 연결된 탄소 원자와 함께 C(O), 3-10원 시클로알킬 또는 3-10원 헤테로시클릴을 형성하며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 할로알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR28, -C0-8-O-R29, -C0-8-C(O)OR29, -C0-8-C(O)R30, -C0-8-O-C(O)R30, -C0-8-NR31R32, -C0-8-C(O)NR31R32 또는 -C0-8-N(R31)-C(O)R30로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R4는 수소, 중수소, 히드록시, C1-4 알킬, 비닐, 프로페닐, 알릴, 에티닐, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 페닐, 벤질, 디아졸, 트리아졸, 메틸술포닐, 이소프로필술포닐, 아미노술포닐, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 아세틸로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 페닐, 벤질, 디아졸 및 트리아졸은 중수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 삼중수소메틸(trideuteromethyl), 시클로프로필, 옥사시클로부틸, =O, 메톡시, 카르복실, 메톡시카르보닐, 아세틸, 아미노, 디메틸아미노 또는 아세틸아미노로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고,
또는 R4와 R3은 이에 직접 연결된 탄소 원자와 함께 5-10원 헤테로시클릴을 형성하며, 상기 5-10원 헤테로시클릴은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 할로알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR28, -C0-8-O-R29, -C0-8-C(O)OR29, -C0-8-C(O)R30, -C0-8-C(S)R30, -C0-8-O-C(O)R30, -C0-8-NR31R32, -C0-8-C(O)NR31R32 또는 -C0-8-N(R31)-C(O)R30로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 할로알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR28, -C0-8-O-R29, -C0-8-C(O)OR29, -C0-8-C(O)R30, -C0-8-C(S)R30, -C0-8-O-C(O)R30, -C0-8-NR31R32, -C0-8-C(O)NR31R32 또는 -C0-8-N(R31)-C(O)R30로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 더 추가 치환되고;
R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -SF5, -C0-8-S(O)rR28, -C0-8-O-R29, -C0-8-C(O)OR29, -C0-8-C(O)R30, -C0-8-O-C(O)R30, -C0-8-NR31R32, -C0-8-C(O)NR31R32 또는 -C0-8-N(R31)-C(O)R30로부터 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 할로알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR28, -C0-8-O-R29, -C0-8-C(O)OR29, -C0-8-C(O)R30, -C0-8-O-C(O)R30, -C0-8-NR31R32, -C0-8-C(O)NR31R32 또는 -C0-8-N(R31)-C(O)R30로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR28, -C0-8-O-R29, -C0-8-C(O)OR29, -C0-8-C(O)R30, -C0-8-O-C(O)R30, -C0-8-NR31R32, -C0-8-C(O)NR31R32 또는 -C0-8-N(R31)-C(O)R30로부터 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 할로알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, C0-8-S(O)rR28, -C0-8-O-R29, -C0-8-C(O)OR29, -C0-8-C(O)R30, -C0-8-O-C(O)R30, -C0-8-NR31R32, -C0-8-C(O)NR31R32 또는 -C0-8-N(R31)-C(O)R30로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, C1-4 알킬, 중수소화 C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬로부터 선택되며;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R17, R18, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR28, -C0-8-O-R29, -C0-8-C(O)OR29, -C0-8-C(O)R30, -C0-8-O-C(O)R30, -C0-8-NR31R32, -C0-8-C(O)NR31R32 또는 -C0-8-N(R31)-C(O)R30로부터 선택되거나, R9와 R10, R11과 R12, R13과 R14, R17과 R18, R21과 R22, R23과 R24, R25와 R26은 이에 직접 연결된 탄소 원자와 함께 각각 독립적으로 C(O), 3-6원 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴을 형성하며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 할로알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR28, -C0-8-O-R29, -C0-8-C(O)OR29, -C0-8-C(O)R30, -C0-8-O-C(O)R30, -C0-8-NR31R32, -C0-8-C(O)NR31R32 또는 -C0-8-N(R31)-C(O)R30로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R15, R16, R19, R20 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR28, -C0-8-C(O)OR29 또는 -C0-8-C(O)R30로부터 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 할로알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR28, -C0-8-O-R29, -C0-8-C(O)OR29, -C0-8-C(O)R30, -C0-8-O-C(O)R30 -C0-8-NR31R32, -C0-8-C(O)NR31R32 또는 -C0-8-N(R31)-C(O)R30로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R28은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C2-10 알케닐, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알킬옥시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로시클릴옥시, C5-10 아릴, C5-10 아릴옥시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴옥시 또는 -NR31R32로부터 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, =O, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알킬옥시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로시클릴옥시, C5-10 아릴, C5-10 아릴옥시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴옥시 또는 -NR31R32로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R29는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, =O, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알킬옥시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로시클릴옥시, C5-10 아릴, C5-10 아릴옥시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴옥시 또는 -NR31R32로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R30은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알킬옥시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로시클릴옥시, C5-10 아릴, C5-10 아릴옥시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴옥시 또는 -NR31R32로부터 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알킬옥시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로시클릴옥시, C5-10 아릴, C5-10 아릴옥시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴옥시 또는 -NR31R32로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
R31과 R32는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 술포닐, 메틸술포닐, 이소프로필술포닐, 시클로프로필술포닐, p-톨루엔술포닐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 C1-10 알카노일로부터 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, 카르복실, C1-8 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알킬옥시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로시클릴옥시, C5-10 아릴, C5-10 아릴옥시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 C1-10 알카노일로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
또는 R31과 R32는 이에 직접 연결된 질소 원자와 함께 4-10원 헤테로시클릴을 형성하며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알킬옥시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로시클릴옥시, C5-10 아릴, C5-10 아릴옥시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 C1-10 알카노일로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
m은 0 내지 5의 정수이고; n은 0 내지 3의 정수이며; p는 0 내지 5의 정수이고;
m1, m3, m5 및 m7은 각각 독립적으로 1 또는 2이며;
m2, m4 및 m6은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
r은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2.
바람직한 실시예에서, 상기 식 (I) 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C5-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, -C0-4-S(O)rR28, -C0-4-O-R29, -C0-4-C(O)OR29, -C0-4-C(O)R30, -C0-4-O-C(O)R30, -C0-4-NR31R32, -C0-4-C(O)NR31R32 또는 -C0-4-N(R31)-C(O)R30로부터 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 중수소화 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C5-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, =O, -C0-4-S(O)rR28, -C0-4-O-R29, -C0-4-C(O)OR29, -C0-4-C(O)R30, -C0-4-O-C(O)R30, -C0-4-NR31R32, -C0-4-C(O)NR31R32 또는 -C0-4-N(R31)-C(O)R30로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며; R28, R29, R30, R31 및 R32은 상기 식 (I) 화합물의 것과 같이 정의된다.
더욱 바람직한 실시예에서, 상기 식 (I) 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 각각의 R6은 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 알릴, 에티닐, 시클로프로필, 3-옥사시클로부틸, 3-아자시클로부틸, 페닐, 피리딜, 디아졸, 트리아졸, 메틸술포닐, 아미노술포닐, 메톡시, 메톡시아실, 카르복실, 아세틸, 아세톡시, 아미노, 디메틸아미노, 아미노아실 또는 아세틸아미노로부터 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 메틸술포닐, 히드록시, 메톡시, 카르복실 또는 아미노로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
보다 더 바람직한 실시예에서, 상기 식 (I) 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 식 (I)의 화합물은 식 (Ⅱa)의 화합물로부터 선택되고,
Figure 112021055977527-pct00008
,
상기 R2와 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C5-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, -C0-4-S(O)rR28, -C0-4-O-R29, -C0-4-C(O)OR29, -C0-4-C(O)R30, -C0-4-O-C(O)R30, -C0-4-NR31R32, -C0-4-C(O)NR31R32 또는 -C0-4-N(R31)-C(O)R30로부터로부터 선택되거나, R2와 R3은 이에 직접 연결된 탄소 원자와 함께 C(O), 3-10원 시클로알킬 또는 3-10원 헤테로시클릴을 형성하고;
R4는 수소, 중수소, 히드록시, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 페닐, 메틸술포닐, 이소프로필술포닐, 아미노술포닐, 카르복시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 아세틸로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴 및 페닐은 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 삼중수소메틸, 시클로프로필, 옥사시클로부틸, 메톡시, 카르복시, 메톡시카르보닐, 아세틸, 아미노, 디메틸아미노 또는 아세틸아미노로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
고리 A, 고리 B, L, R1, R5, R28, R29, R30, R31, R32, r, m 및 p는 상기 식 (I) 화합물의 것과 같이 정의된다.
보다 더 바람직한 실시예에서, 상기 식 (I) 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 식 (I) 화합물은 식 (Ⅲa1)의 화합물, 식 (Ⅲa2)의 화합물, 식 (Ⅲa3)의 화합물 또는 식 (Ⅲa4)의 화합물로부터 선택되고,
Figure 112021055977527-pct00009
상기 식에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, -C0-4-O-R29, -C0-4-C(O)OR29, -C0-4-C(O)R30 또는 -C0-4-O-C(O)R30로부터 선택되거나, 또는 R2와 R3은 이에 직접 연결된 탄소 원자와 함께 C(O), 3-6원 시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴을 형성하며;
R4는 수소, 중수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴은 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 삼중수소메틸, 시클로프로필, 옥사시클로부틸, 메톡시, 카르복시, 메톡시카르보닐, 아세틸, 아미노, 디메틸아미노 또는 아세틸아미노로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴 또는 -O-R29로부터 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 삼중수소메틸, 이중수소메틸(dideuteromethyl), 시클로프로필, 옥사시클로부틸, =O, 메톡시 또는 카르복시로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
R7은 수소, 중수소, 불소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 삼중수소메틸 또는 이중수소메틸로부터 선택되며;
고리 A, R1, R29, R30 및 m은 식 (I) 화합물의 것과 같이 정의된다.
더욱 바람직한 실시예에서, 상기 식 (I) 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ⅱb)의 화합물로부터 선택되고,
Figure 112021055977527-pct00010
,
여기서 Z는 결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R33)- 또는 -(CR35R36)-로부터 선택되며;
R33은 수소, 중수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 중수소화 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C5-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, -C0-4-S(O)rR28, -C0-4-O-R29, -C0-4-C(O)OR29, -C0-4-C(O)R30, -C0-4-C(S)R30, -C0-4-O-C(O)R30 또는 -C0-4-C(O)NR31R32로부터 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 중수소화 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C5-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, =O, -C0-4-S(O)rR28, -C0-4-O-R29, -C0-4-C(O)OR29, -C0-4-C(O)R30, -C0-4-C(S)R30, -C0-4-O-C(O)R30 또는 -C0-4-C(O)NR31R32로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
R34는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 중수소화 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C5-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, -C0-4-S(O)rR28, -C0-4-O-R29, -C0-4-C(O)OR29, -C0-4-C(O)R30, -C0-4-O-C(O)R30, -C0-4-NR31R32, -C0-4-C(O)NR31R32 또는 -C0-4-N(R31)-C(O)R30로부터 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 중수소화 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C5-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, =O, -C0-4-S(O)rR28, -C0-4-O-R29, -C0-4-C(O)OR29, -C0-4-C(O)R30, -C0-4-O-C(O)R30, -C0-4-NR31R32, -C0-4-C(O)NR31R32 또는 -C0-4-N(R31)-C(O)R30로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
R35는 수소, 중수소, 할로겐, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 중수소화 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C5-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, -C0-4-S(O)rR28, -C0-4-O-R29, -C0-4-C(O)OR29, -C0-4-C(O)R30, -C0-4-C(S)R30 또는 -C0-4-O-C(O)R30로부터 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 중수소화 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C5-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, =O, -C0-4-S(O)rR28, -C0-4-O-R29, -C0-4-C(O)OR29, -C0-4-C(O)R30, -C0-4-O-C(O)R30, -C0-4-NR31R32, -C0-4-C(O)NR31R32 또는 -C0-4-N(R31)-C(O)R30로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
R36은 수소, 중수소, 할로겐, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 중수소화 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C5-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, -C0-4-S(O)rR28, -C0-4-O-R29, -C0-4-C(O)OR29, -C0-4-C(O)R30, -C0-4-C(S)R30 또는 -C0-4-O-C(O)R30로부터 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 중수소화 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C5-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, =O, -C0-4-S(O)rR28, -C0-4-O-R29, -C0-4-C(O)OR29, -C0-4-C(O)R30, -C0-4-O-C(O)R30, -C0-4-NR31R32, -C0-4-C(O)NR31R32 또는 -C0-4-N(R31)-C(O)R30로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
q는 0 내지 4의 정수이고; 고리 A, 고리 B, L, R1, R2, R5, R6, R28, R29, R30, R31, R32, m, r 및 p는 식 (I) 화합물에 정의된 것과 같이 정의된다.
보다 더 바람직한 실시예에서, 상기 식 (I) 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ⅲb1)의 화합물, 식 (Ⅲb2)의 화합물, 식 (Ⅲb3)의 화합물, 식 (Ⅲb4)의 화합물 또는 식 (Ⅲb5)의 화합물로부터 선택되고,
Figure 112021055977527-pct00011
,
여기서 Z는 결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R33)- 또는 -(CR35R36)-로부터 선택되며;
R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴 또는 -O-R29로부터 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 삼중수소메틸, 이중수소메틸, 시클로프로필, 옥사시클로부틸, =O, 메톡시 또는 카르복시로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
R7은 수소, 중수소, 불소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 삼중수소메틸 또는 이중수소메틸로부터 선택되며;
R33은 수소, 중수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 중수소화 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, -C0-4-S(O)rR28, -C0-4-O-R29, -C0-4-C(O)OR29, -C0-4-C(O)R30, -C0-4-C(S)R30, -C0-4-O-C(O)R30 또는 -C0-4-C(O)NR31R32로부터 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 중수소화 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, =O, -C0-4-S(O)rR28, -C0-4-O-R29, -C0-4-C(O)OR29, -C0-4-C(O)R30, -C0-4-O-C(O)R30 또는 -C0-4-C(O)NR31R32로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
R35는 수소, 중수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 중수소화 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, -O-R29, -C(O)OR29, -O-C(O)R30 또는 -C(O)NR31R32로부터 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 중수소화 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, =O, -S(O)rR28, -C0-4-O-R29, -C(O)OR29, -C(O)R30 또는 -C(O)NR31R32로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
R36은 수소, 중수소, 할로겐, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 중수소화 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 불소, 염소, 시아노, 니트로, 아지도, 메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시 또는 카르복시로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
고리 A, R1, R28, R29, R30, R31, R32 및 m은 식 (I) 화합물의 것과 같이 정의된다.
보다 더 바람직한 실시예에서, 상기 식 (I) 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 고리 A는 -(R1)m와 함께 다음의 구조를 형성하고:
Figure 112021055977527-pct00012
;
여기서 R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴 또는 -O-R29로부터 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 삼중수소메틸, 이중수소메틸, 시클로프로필, 옥사시클로부틸, =O, 메톡시, 카르복시, 메톡시카르보닐, 아세틸, 아미노, 디메틸아미노 또는 아세틸아미노로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
R28은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴 또는 -NR31R32로부터 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, =O, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알콕시 또는 3-8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
R29는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8 아릴 또는 5-8원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, =O, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알킬옥시 또는 3-8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
R30은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알콕시, 3-8원 헤테로시클릴, 3-8원 헤테로시클릴옥시, C5-8 아릴, C5-8 아릴옥시, 5-8원 헤테로아릴, 5-8원 헤테로아릴옥시 또는 -NR31R32로부터 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알킬옥시, 3-8원 헤테로시클릴, 3-8원 헤테로시클릴옥시, C5-8 아릴, C5-8 아릴옥시, 5-8원 헤테로아릴, 5-8원 헤테로아릴옥시 또는 -NR31R32로부터로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노로부터 선택된다.
가장 바람직한 실시예에서 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음 화합물:
Figure 112021055977527-pct00013
Figure 112021055977527-pct00014
Figure 112021055977527-pct00015
Figure 112021055977527-pct00016
Figure 112021055977527-pct00017
Figure 112021055977527-pct00018
Figure 112021055977527-pct00019
Figure 112021055977527-pct00020
Figure 112021055977527-pct00021
Figure 112021055977527-pct00022
Figure 112021055977527-pct00023
Figure 112021055977527-pct00024
Figure 112021055977527-pct00025
Figure 112021055977527-pct00026
Figure 112021055977527-pct00027
Figure 112021055977527-pct00028
Figure 112021055977527-pct00029
Figure 112021055977527-pct00030
또는
Figure 112021055977527-pct00031
을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 두 번째 측면에서는 상기 식 (I)의 화합물과 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공하며, 이는 다음 단계를 포함하고:
Figure 112021055977527-pct00032
;
또는,
Figure 112021055977527-pct00033
;
임의로, 치환기 R2, R3 및 R4의 정의에 따라 추가 치환 반응을 진행하여 식 (I)의 화합물을 얻고;
여기서, 고리 A, 고리 B, L, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m, n 및 p는 식 (I) 화합물의 것과 같이 정의된다.
본 발명의 세 번째 측면에서는 상기 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 네 번째 측면에서는 하나 또는 하나 이상의 종양, 암, 대사성 질환, 자가 면역 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 상기 식 (I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 응용을 제공한다.
바람직한 실시예에서, 대사성 질환 및 자가 면역 질환 또는 장애는 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염, 면포, 여드름, 낭포성 섬유증, 동종 이식 거부 반응, 다발성 경화증, 피부경화증, 전신홍반루푸스(SLE), 건선, 만성 림프구성 갑상선염(Hashimoto's disease), 관절염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 소아 특발성 관절염, 연소성 류마티스 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염(PsA), 자가 면역성 당뇨병, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 비만, 지방간, 지방조직 관련 염증, 췌장염, 갑상선염,자가 면역성 갑상선 질환, 담즙성 간경변증, 간 섬유증, 비 알코올성 지방간 질환(NAFLD), 궤양성 대장염, 크론병, 국소성 장염, 염증성 장 질환(IBD), 염증성 장 증후군(IBS), 조깅 증후군(S 조깅 증후군), 원발 경화성 담관염, 제1형 자가면역성 다선 증후군, 제2형 자가면역성 다선 증후군, 셀리악병, 신경염, 전신경화증, 자궁내막증, 베체트 증후군, 심근염, 피부근염, 다발근염, 이식편대숙주병, 사르코이드증, 심근경색증, 폐 고혈압, 피부레슈 마니아증, 크론병, 자가면역안질환, 시신경염, 시신경 척수염, 각막건조증, 포도막염, 인슐린 저항성, 중증근무력증, 노인황반변성, 길랭-바레증후군, 사구체 신염, 공막염, 주요우울장애, 계절성정서장애, 외상후스트레스(정신)장애(PTSD), 양극성 장애, 자폐증, 뇌전증, 알츠하이머 병, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 기관지염, 알레르기성 비염, 아나필락시스성 비염, 스테로이드 내성 천식, 중독성 미만성 갑상선종(toxic diffuse goiter), 폐쇄성 수면 무호흡 증후군(OSAS), 부비강 폴립 및 수면 및/또는 생체 리듬 변화와 관련된 중추 신경계 장애로부터 선택된다.
바람직한 실시예에서, 종양 또는 암은 난관 종양, 난소 종양, 복막 종양, 4기 흑색종, 고형 종양, 신경 교종, 교모세포종, 유두신장암종, 두경부 종양, 림프종, 골수종, 비호지킨 림프종, 미만성거대B세포림프종, 소포성 림프종, 활막육종, 간세포 암종, 유방암, 자궁암, 결장암, 폐암, 위암, 직장암, 췌장암, 뇌암, 피부암, 구강암, 전립선암, 골암, 신장암, 난소암, 방광암, 간암, 백혈병 및 비소세포폐암로부터 선택된다.
본 발명의 다섯 번째 측면에서는 하나 또는 하나 이상의 종양, 암, 대사성 질환, 자가 면역 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제로 사용하기 위한 상기 식 (I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
포괄적이며 집중적인 연구를 통해, 본 발명의 발명자는 식 (I) 구조를 갖는 1,2,3,4, 테트라히드로퀴녹살린 유도체와 이의 제조 방법 및 응용을 최초로 개발하였다. 본 발명의 상기 화합물은 RORγt 키나아제의 활성에 대해 강력한 억제 효과가 있고, 치료 약물의 제조에 널리 적용될 수 있으며 차세대 RORγt 작용제 약물로 개발될 것이라 기대된다. 본 발명은 전술한 사항을 토대로 구현된다.
자세한 설명: 별도로 언급하지 않은 경우, 본 명세서와 청구항에서 사용한 용어는 다음과 같이 정의된다.
"알킬"은 선형 또는 사슬형 포화 지방 알킬 그룹을 지칭하며, 예를 들어, "C1-8 알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자로 이루어진 선형 또는 사슬형 알킬을 지칭하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 테트-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸 또는 다양한 사슬형 이성질체를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
알킬은 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 그 치환기는 바람직하게는 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR28, -C0-8-O-R29, -C0-8-C(O)OR29, -C0-8-C(O)R30, -C0-8-O-C(O)R30, -C0-8-NR31R32, -C0-8-C(O)NR31R32 또는 -C0-8-N(R31)-C(O)R30로부터 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4)가 독립적으로 선택된다.
"시클로알킬"은 포화 또는 부분 불포화된 단환 또는 다환 탄화수소 치환체를 지칭하며, 예를 들어, "C3-10 시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 시클로알킬을 지칭하며, 모노시클릭 시클로알킬과 폴리시클릭 시클로알킬을 지칭할 수 있으며, 여기서,
모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로헵타트리에닐, 시클로옥틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며;
폴리시클릭 시클로알킬은 스피로시클로알킬, 접합 시클로알킬 및 가교 시클로알킬을 포함한다. "스피로시클로 알킬"은 단환 고리가 하나의 탄소 원자(스피로 원자)를 공유해 연결된 다환 그룹으로, 고리에 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2 또는 3)의 이중 결합이 존재할 수 있으나, 어떤 고리도 완전한 공액 π 전자계를 갖지 않는다. 고리 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라 모노스피로시클로알킬, 비스피로시클로알킬 또는 폴리스피로시클로알킬로 분류되며, 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다:
Figure 112021055977527-pct00034
.
"접합 시클로알킬"은 전탄소 다환 그룹으로 각 고리는 인접한 고리와 탄소를 공유하며, 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1 또는 2)의 고리에 하나 또는 복수 개(바람직하게는 하나, 둘 또는 셋)의 이중 결합이 존재할 수 있으나 어떤 고리도 완전한 공액 π 전자계를 갖지 않는다. 형성된 고리의 수에 따라, 접합 시클로알킬은 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭으로 구분되며, 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다:
Figure 112021055977527-pct00035
.
"가교 시클로알킬"은 전탄소 다환 그룹으로, 두 고리가 직접 연결되지 않은 두 탄소 원자를 서로 공유하며, 이러한 고리에는 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2 또는 3)의 이중 결합이 존재할 수 있으나, 어떤 고리도 완전한 공액 π 전자계를 갖지 않는다. 형성된 고리의 수에 따라, 가교 시클로알킬은 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭으로 구분되며, 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다:
Figure 112021055977527-pct00036
.
시클로알킬 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴아릴 고리에 접합될 수 있으며, 여기서 모구조에 연결된 고리가 시클로알킬이며, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 벤조시클로헵틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
시클로알킬은 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 그 치환기는 바람직하게는 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR28, -C0-8-O-R29, -C0-8-C(O)OR29, -C0-8-C(O)R30, -C0-8-O-C(O)R30, -C0-8-NR31R32, -C0-8-C(O)NR31R32 또는 -C0-8-N(R31)-C(O)R30로부터 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4)가 독립적으로 선택된다.
"헤테로시클릴"은 포화 또는 불포화 단환 또는 다환 탄화수소 치환체로, 고리를 구성하는 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4)의 원자가 이원자로, 이는 고리 내 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S- 부분을 제외하고, 질소, 산소, 또는 S(O)r 로부터 선택되며(여기서 r은 0, 1 또는 2), 고리 내 다른 원자는 탄소 원자이다. 예를 들어, "5-10원 헤테로시클릴"은 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 고리형 그룹을 지칭하고, "3-10원 헤테로시클릴"은 3 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 고리형 그룹을 지칭한다.
모노시클릭 헤테로시클릴은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
다환 헤테로시클릴은 스피로헤테로시클릴, 접합 헤테로시클릴, 가교 헤테로시클릴을 포함한다. "스피로헤테로시클릴"은 두 단환 고리가 하나의 원자(스피로 원자)를 공유하는 다환 헤테로시클릴 기로, 하나 또는 복수 개의 고리 원자가 질소, 산소 또는 S(O)r (여기서 r은 0, 1 또는 2)인 이원자이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 고리에는 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4)의 이중 결합이 존재할 수 있으나, 어떤 고리도 완전 공액 π 전자계를 갖지 않는다. 고리 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로헤테로시클릴은 모노스피로헤테로시클릴, 비스피로헤테로시클릴 또는 폴리스피로헤테로시클릴로 나뉜다. 스피로헤테로시클릴은 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다:
Figure 112021055977527-pct00037
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"접합 헤테로시클릴"은 각 고리가 시스템 내의 다른 고리와 한 쌍의 인접한 원자를 공유하는 다환 헤테로시클릴을 지칭하며, 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1 또는 2)의 고리에 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2 또는 3)의 이중 결합이 존재할 수 있으나, 어떤 고리도 완전 공액 π 전자계를 갖지 않으며, 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4)의 고리 원자가 질소, 산소 또는 S(O)r(여기서 r은 0, 1 또는 2)로부터 선택되는 이원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 형성된 고리의 수에 따라, 접합 헤테로시클로알킬은 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭으로 나뉘며, 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다:
Figure 112021055977527-pct00038
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"가교 헤테로시클릴"은 두 고리가 직접 연결되지 않은 두 탄소 원자를 서로 공유하는 다환 헤테로시클릴을 지칭하며, 고리에 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2 또는 3)의 이중 결합이 존재할 수 있으나, 어떤 고리도 완전 공액 π 전자계를 갖지 않으며, 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4)의 고리 원자가 질소, 산소 또는 S(O)r(여기서 r은 0, 1 또는 2)로부터 선택되는 이원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 형성된 고리의 수에 따라, 가교 헤테로시클로알킬은 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭으로 나뉘며, 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다:
Figure 112021055977527-pct00039
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헤테로시클릴 고리는 접합을 통해 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 모구조에 연결된 고리가 헤테로시클릴이며, 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다:
Figure 112021055977527-pct00040
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헤테로시클릴은 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 그 치환기는 바람직하게는 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR28, -C0-8-O-R29, -C0-8-C(O)OR29, -C0-8-C(O)R30, -C0-8-O-C(O)R30, -C0-8-NR31R32, -C0-8-C(O)NR31R32 또는 -C0-8-N(R31)-C(O)R30로부터 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4)가 독립적으로 선택된다.
"아릴"은 전탄소 단환 또는 접합 다환(즉, 인접한 한 쌍의 탄소를 공유하는 고리) 그룹과 공액 π 전자계를 가진 다환기를 지칭하며(즉, 인접한 탄소 원자쌍이 있는 고리), 예를 들어, "C5-10 아릴"은 5 내지 10개의 탄소로 이루어진 전탄소 아릴을 지칭하며, "5-10원 아릴"은 5 내지 10개의 탄소로 이루어진 전탄소 아릴으로 페닐과 나프틸을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리로 접합될 수 있으며, 모구조에 연결된 고리는 아릴 고리이고 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다:
Figure 112021055977527-pct00041
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아릴은 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 그 치환기는 바람직하게는 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR28, -C0-8-O-R29, -C0-8-C(O)OR29, -C0-8-C(O)R30, -C0-8-O-C(O)R30, -C0-8-NR31R32, -C0-8-C(O)NR31R32 또는 -C0-8-N(R31)-C(O)R30로부터 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4)가 독립적으로 선택된다.
"헤테로아릴"은 1 내지 4개의 이원자를 포함하는 헤테로방향족계를 지칭하며, 그 이원자는 질소, 산소 또는 S(O)r(여기서 r은 정수 0, 1 또는 2)이며, 예를 들어, 5-8원 헤테로아릴은 5 내지 8개의 고리 원자를 가진 헤테로방향족계를 지칭하며, 5-10원 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로방향족계를 지칭하며, 푸릴, 티오페닐, 피리딜, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리로 접합될 수 있으며, 상기 모구조에 연결된 고리가 헤테로아릴 고리이며, 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다:
Figure 112021055977527-pct00042
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헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 그 치환기는 바람직하게는 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR28, -C0-8-O-R29, -C0-8-C(O)OR29, -C0-8-C(O)R30, -C0-8-O-C(O)R30, -C0-8-NR31R32, -C0-8-C(O)NR31R32 또는 -C0-8-N(R31)-C(O)R30로부터 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4)가 독립적으로 선택된다.
"알케닐"은 위에서 정의한 2개 이상의 탄소 원자와 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 알킬을 지칭하며, 예를 들어, C2-8 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자로 이루어진 선형 또는 사슬형 알케닐을 지칭한다. 알케닐은 비닐, 1-프로페닐, 2- 프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
알케닐은 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 그 치환기는 바람직하게는 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR28, -C0-8-O-R29, -C0-8-C(O)OR29, -C0-8-C(O)R30, -C0-8-O-C(O)R30, -C0-8-NR31R32, -C0-8-C(O)NR31R32 또는 -C0-8-N(R31)-C(O)R30로부터 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4)이 독립적으로 선택된다.
"알키닐"은 전술한 정의를 따르는 2개 이상의 탄소 원자와 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 알킬을 지칭하며, 예를 들어, C2-8 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자로 이루어진 선형 또는 사슬형 알키닐을 지칭한다. 알키닐은 에티닐, 1-프로피오닐, 2-프로피오닐, 1-, 2- 또는 3-부티릴 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
알키닐은 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 그 치환기는 바람직하게는 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR28, -C0-8-O-R29, -C0-8-C(O)OR29, -C0-8-C(O)R30, -C0-8-O-C(O)R30, -C0-8-NR31R32, -C0-8-C(O)NR31R32 또는 -C0-8-N(R31)-C(O)R30로부터 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4)가 독립적으로 선택된다.
"알콕시"는 -O-(알킬)을 지칭하며, 여기서 알킬은 전술한 정의를 따르며, 예를 들어, "C1-8 알콕시"는 1 내지 8개의 탄소 원자로 이루어진 알콕시를 지칭하며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
알콕시는 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 그 치환기는 바람직하게는 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, 화 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR28, -C0-8-O-R29, -C0-8-C(O)OR29, -C0-8-C(O)R30, -C0-8-O-C(O)R30, -C0-8-NR31R32, -C0-8-C(O)NR31R32 또는 -C0-8-N(R31)-C(O)R30로부터 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4)가 독립적으로 선택된다.
"시클로알콕시는" -O-(불포화 시클로알킬)을 지칭하며, 여기서 시클로알킬은 전술한 정의를 따른며, 예를 들어, "C3-10 시클로알콕시는" 3 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 시클로알콕시를 지칭하며, 시클로프로필록시, 시클로부틸록시, 시클로펜틸록시, 시클로헥실록시를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
시클로알킬옥시는 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 그 치환기는 바람직하게는 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR28, -C0-8-O-R29, -C0-8-C(O)OR29, -C0-8-C(O)R30, -C0-8-O-C(O)R30, -C0-8-NR31R32, -C0-8-C(O)NR31R32 또는 -C0-8-N(R31)-C(O)R30로부터 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4)가 독립적으로 선택된다.
"3-10원 헤테로시클릴옥시"는 -O-(불포화 3-10원 헤테로시클릴)을 지칭하며, 여기서 3-10원 헤테로시클릴은 전술한 정의를 따른다. 3-10원 헤테로시클릴옥시는 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 그 치환기는 바람직하게는 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR28, -C0-8-O-R29, -C0-8-C(O)OR29, -C0-8-C(O)R30, -C0-8-O-C(O)R30, -C0-8-NR31R32, -C0-8-C(O)NR31R32 또는 -C0-8-N(R31)-C(O)R30로부터 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4)가 독립적으로 선택된다.
"C5-10 아릴옥시"는 -O-(비치환 C5-10 아릴)을 지칭하며, 여기서 C5-10 아릴은 전술한 정의를 따른다. C5-10 아릴옥시는 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 그 치환기는 바람직하게는 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C1-10 할로알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR28, -C0-8-O-R29, -C0-8-C(O)OR29, -C0-8-C(O)R30, -C0-8-O-C(O)R30, -C0-8-NR31R32, -C0-8-C(O)NR31R32 또는 -C0-8-N(R31)-C(O)R30로부터 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4)가 독립적으로 선택된다.
"5-10원 헤테로아릴옥시"는 -O-(비치환 5-10원 헤테로아릴)을 지칭하며, 여기서 5-10원 헤테로아릴은 전술한 정의를 따른다. 5-10원 헤테로아릴옥시는 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 그 치환기는 바람직하게는 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, 중수소화 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR28, -C0-8-O-R29, -C0-8-C(O)OR29, -C0-8-C(O)R30, -C0-8-O-C(O)R30, -C0-8-NR31R32, -C0-8-C(O)NR31R32 또는 -C0-8-N(R31)-C(O)R30로부터 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4)가 독립적으로 선택된다.
"C1-8 알카노일"은 C1-8 알킬산에서 히드록시를 제거해 얻어지는 1가 원자단을 지칭하며, 일반적으로 "C0-7-C(O)-"로 표기하며, 예를 들어, "C1-C(O)-"은 아세틸, "C2-C(O)-" 프로피오닐, 그리고 "C3-C(O)-"는 부티릴 또는 이소부티릴을 지칭한다.
"-C0-8-S(O)rR28"은 -S(O)rR28의 황 원자가 C0-8 알킬과 결합을 이룬다는 의미로, 여기서 C0 알킬은 하나의 결합을 지칭하며, C1-8 알킬은 전술한 정의를 따른다.
"-C0-8-O-R29"은 -O-R29의 산소 원자가 C0-8 알킬과 결합을 이룬다는 의미로, 여기서 C0 알킬은 하나의 결합을 지칭하며, C1-8 알킬은 전술한 정의를 따른다.
"-C0-8-C(O)OR29"은 -C(O)OR29의 카르보닐 그룹이 C0-8 알킬과 결합을 이룬다는 의미로, 여기서 C0 알킬은 하나의 결합을 지칭하며, C1-8 알킬은 전술한 정의를 따른다.
"-C0-8-C(O)R30"은 -C(O)R30의 카르보닐 그룹이 C0-8 알킬과 결합을 이룬다는 의미로, 여기서 C0 알킬은 하나의 결합을 지칭하며, C1-8 알킬은 전술한 정의를 따른다.
"-C0-8-O-C(O)R30"은 -O-C(O)R30의 산소 원자가 C0-8 알킬과 결합을 이룬다는 의미로, 여기서 C0 알킬은 하나의 결합을 지칭하며, C1-8 알킬은 전술한 정의를 따른다.
"-C0-8-NR31R32"은 -NR31R32의 질소 원자가 C0-8알킬과 결합을 이룬다는 의미로, 여기서 C0 알킬은 하나의 결합을 지칭하며, C1-8 알킬은 전술한 정의를 따른다.
"-C0-8-C(O)NR31R32"는 -C(O)NR31R32에서 카르보닐 그룹이 C0-8 알킬과 결합을 이룬다는 의미로, 여기서 C0 알킬은 하나의 결합을 지칭하며, C1-8 알킬은 전술한 정의를 따른다.
"-C0-8-N(R31)-C(O)R30"은 -N(R31)-C(O)R30의 질소 원자가 C0-8 알킬과 결합을 이룬다는 의미로, 여기서 C0 알킬은 하나의 결합을 지칭하며, C1-8 알킬은 전술한 정의를 따른다.
"C1-8 할로알킬"은 수소가 선택적으로 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드로 치환된 1 내지 8개의 탄소로 이루어진 알킬을 지칭하며, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"C1-8 할로알콕시"는 수소가 선택적으로 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드로 치환된 1 내지 8개의 탄소로 이루어진 알콕시를 지칭하며, 디플루오로메톡시, 디클로로메톡시, 디브로모메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 트리브로모메톡시를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. "DCM"은 디클로로메탄을 의미한다. "PE"는 석유 에테르를 의미한다. "EA/EtOAc"는 에틸아세테이트를 의미한다. "THF"는 테트라히드로푸란을 의미한다. "PE"는 석유 에테르를 의미한다. "DMSO"는 디메틸술폭시드를 의미한다. "MeCN"은 아세토니트릴을 의미한다. "DME"는 디메틸에테르를 의미한다. "Pd(dppf)Cl2"는 팔라듐[1,1'-디키스(디페닐포스포러스)페로센]클로라이드를 의미한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 후속 기술된 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만, 반드시 발생하는 것은 아니며, 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "알킬기로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴"에는 알킬기가 존재하거나 존재하지 않을 수 있으며, 알킬기로 치환된 헤테로시클릴기와 치환되지 않은 헤테로시클릴기를 모두 포함한다.
"치환"은 특정 그룹의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 각각 독립적으로, 해당하는 수의 치환체로 치환되었다는 의미이다. 치환체는 가능한 화학적 위치에만 존재하며, 이 기술이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 큰 어려움 없이(실험이나 이론을 통해) 치환 가능성을 판별할 수 있다. 예를 들어, 유리 수소를 가진 아미노 또는 히드록시가 불포화결합(예, 올레핀)을 가진 탄소와 결합하는 경우 불안정할 수 있다.
"약학 조성물"이란 본서에서 기술한 하나 또는 복수 개의 화합물이나 생리학적 또는 약학적으로 허용되는 그 염, 또는 그 전구 약물 및 기타 구성 화학적 구성성분(예, 생리학적 또는 약학적으로 허용되는 운송체나 첨가제)의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 생물체에 투여를 용이하게 하고 유효성분의 흡수를 촉진함으로써 의도한 생물학적 활성이 발현되도록 한다.
본 발명은 이하에서 실시예를 결합시켜 더 상세하고 완전하게 설명되지만, 본 발명을 제한하지 않으며, 본 발명 역시 실시예의 내용에만 국한되지 않는다.
본 발명에서 제시한 화합물의 구조는 핵자기공명(NMR)이나 액체크로마토그래피 질량분석법(LC-MS), 또는 두 방법을 모두 이용하여 결정하였다. NMR 화학이동(δ)은 백만분의 일(ppm) 단위로 나타내었다. NMR 분석에는 Bruker사의 AVANCE-400 또는 AVANCE-500 핵자기공명 장비를 사용하였으며, 결정 용매로는 중수소로 치환된 디메틸술폭시드(DMSO-d 6 ), 중수소로 치환된 메탄올(CD3OD), 중수소로 치환된 클로로포름(CDCl3)을 사용하였으며, 내부표준물질로는 테트라메틸실란(TMS)을 사용하였다.
LC-MS 분석에는 Agilent 6120 질량분석기를 사용하였다. HPLC 분석에는 Agilent 1200 DAD 고압액체크로마토그래프(Sunfire C18 150* 4.6mm 크로마토그래피 컬럼)와 Waters 2695-2996 고압액체크로마토그래프(Gimini C18 150* 4.6mm 크로마토그래피 컬럼)를 사용하였다.
박층크로마토그래피(TLC) 실리카 겔 판으로는 옌타이 황하이 HSGF254 또는 칭다오 GF254 실리카 겔 판을 사용하였다. 상기 TLC에서 사용한 규격은 0.15-0.20mm이며, 생성물 분리와 정제에 사용한 박층크로마토그래피의 규격은 0.4-0.5mm이다. 일반적으로, 옌타이 황하이 실리카겔(200~300 메쉬)을 컬럼 크로마토그래피에서 운반체로 사용하였다.
본 발명의 실시예에 사용된 시작 물질은 시판 중이거나, 이 기술 분야에서 알려진 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
별도로 명시하지 않은 경우, 본 발명에서 기술한 모든 반응은 건조 질소나 아르곤 대기에서 이루어졌으며, 자석 교반기로 지속적으로 교반하고 수분이 제거된 용매를 사용하였으며, 반응 온도는 섭씨로 나타내었다.
중간체의 준비
1. 6-브로모-1-메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 준비
Figure 112021055977527-pct00043
단계 1: 2-((4-브로모-2-니트로페닐)(메틸)아미노)에탄-1-올의 합성
Figure 112021055977527-pct00044
4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (2.50 g, 11.4 mmol), 2-(메틸아미노)에탄-1-올 (2.13 g, 28.4 mmol), 탄산칼륨 (4.70 g, 34.1 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)를 250 mL 일구 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트 (50 mL * 2)로 추출하였다. 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 여과 및 농축하여 생성물 2-((4-브로모-2-니트로페닐)(메틸)아미노)에탄-1-올 (3.20 g, 수율 100%)을 얻었다. ESI-MS: 275.0 [M+1]+.
단계 2: 2-((2-아미노-4-브로모페닐)(메틸)아미노)에탄-1-올의 합성
Figure 112021055977527-pct00045
2-((4-브로모-2-니트로페닐)(메틸)아미노)에탄-1-올 (3.20 g, 99%, 11.6 mmol), 물 (50 mL), 철 분말 (2.35 g, 41.9 mmol), 및 염화 암모늄 (626 mg, 11.6 mmol)을 100 mL 일구 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 105 ℃에서 하룻밤 반응시킨 후, 40-50 ℃로 냉각하고 셀라이트에 여과시키고, 여과 케이크를 에틸아세테이트 (20 mL * 4)로 세척하였다. 여과액을 층분리하고 수성층을 에틸아세테이트 (50 mL)로 추가로 추출하였다. 유기상을 회수하고 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 여과 및 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼[용리액: 석유 에테르 : 에틸아세테이트 = 2:1-1:3]으로 분리하여 2-((2-아미노-4-브로모페닐)(메틸)아미노)에탄-1-올 (2.30 g, 수율 76.9%)을 얻었다. ESI-MS: 245.0 [M+1]+.
단계 3: 4-브로모- N 1 -(2-클로로에틸)- N 1 -메틸벤젠-1,2-디아민의 합성
Figure 112021055977527-pct00046
2-((2-아미노-4-브로모페닐)(메틸)아미노)에탄-1-올 (2.30 g, 95%, 8.91 mmol) 및 디클로로메탄 (50 mL)을 250mL 일구 플라스크에 첨가하고, 얼음 수조에서 티오닐 클로라이드 (1.27 g, 10.7 mmol)를 한 방울씩 첨가한 다음, N,N-디메틸포름아미드 두 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 올리고 1시간 동안 교반한 다음, 35 ℃로 가열하고 2.5시간 동안 교반하였다. 농축 후, 이에 수산화나트륨 수용액 (1N)을 첨가하고, 혼합물 용액을 디클로메탄으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 여과 및 농축하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼[용리액: 석유 에테르 : 에틸아세테이트 = 0:100-15:85]으로 분리하여 4-브로모-N 1-(2-클로로에틸)-N 1-메틸벤젠-1,2-디아민 (1.84 g, 수율 74.4%)을 얻었다. ESI-MS: 263.0 [M+1]+.
단계 4: 6-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 합성
Figure 112021055977527-pct00047
4-브로모-N 1-(2-클로로에틸)-N 1-메틸벤젠-1,2-디아민 (1.84 g, 95%, 6.63 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)에 용해시키고 이에 탄산칼륨 (1.83 g, 13.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 100 ℃로 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물 용액을 실온으로 냉각하고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트 (50 mL)로 2회 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 (80 mL)으로 1회 세척하였다. 유기상을 건조 및 여과하고, 여과액을 농축한 다음; 고속 실리카겔 컬럼[용리액: 석유 에테르 : 에틸아세테이트 = 0:100-70:30]으로 잔여물을 분리하여 6-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (750 mg, 수율 47.3%)을 얻었다. ESI-MS: 227.0 [M+1]+.
단계 5: 6-브로모-1-메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 합성
Figure 112021055977527-pct00048
6-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린(375 mg, 95%, 1.57 mmol), 3-(트리플루오로메틸) 벤젠술포닐 클로라이드 (422 mg, 1.73 mmol)를 디클로로메탄 (15 mL)에 용해시키고, 이에 4-디메틸아미노피리딘 (375 mg, 95%, 1.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고; LCMS에서 반응이 완료되었다고 나타났다. 반응 혼합물을 농축 건조하고, 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼[용리액: EtOAc : PE = 0-80%]으로 분리하여 6-브로모-1-메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (480 mg, 수율 66.7%)을 얻었다. ESI-MS: 435.0 [M+1]+.
2. 테트 -부틸 6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2 H )-카르복실레이트의 준비
Figure 112021055977527-pct00049
단계 1: 메틸 (4-브로모-2-니트로페닐)글리시네이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00050
4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (2.0 g, 9.09 mmol), 글리신 메틸 에스터 히드로클로라이드 (1.26 g, 10.0 mmol), 디이소프로필에틸아민 (2.5 mL, 14.5 mmol) 및 아세토니트릴 (30 mL)을 250 mL 일구 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 (40 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트 (70 mL * 2)로 추출하였다. 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 여과 및 농축하여 메틸 (4-브로모-2-니트로페닐)글리시네이트 (2.1 g, 수율 71.9%)를 얻었다. ESI-MS: 289.0 [M+1]+.
단계 2: 7-브로모-3,4-디히드로퀴녹살린-2(1 H )-온의 합성
Figure 112021055977527-pct00051
메틸 (4-브로모-2-니트로페닐)글리시네이트 (1.8 g, 90%, 5.6 mmol), 아세트산 (20 mL) 및 철 분말 (1.57 g, 28.0 mmol)을 100 mL 일구 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2.5시간 동안 반응시켰다. 혼합물 용액을 40-50 ℃로 냉각하고 셀라이트에 여과시킨 다음, 여과 케이크를 에틸아세테이트 (20 mL * 4)로 세척하였다. 여과액을 층분리하고 수성층을 에틸아세테이트 (50 mL)로 추가로 추출하였다. 유기상을 회수하고, 염수(50 mL * 2) 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 완전히 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 여과 및 농축하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼[용리액: 석유 에테르 : 에틸아세테이트 = 95:5-0:100]으로 분리하여 7-브로모-3,4-디히드로퀴녹살린-2(1H)-온(1.0 g, 수율 74.7%)을 얻었다. ESI-MS: 227.0 [M+1]+.
단계 3: 테트 -부틸 6-브로모-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2 H )-카르복실레이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00052
7-브로모-3,4-디히드로퀴녹살린-2(1H)-온 (500 mg, 95%, 2.1 mmol), 디클로로메탄 (15 mL), 디-테트-부틸 디카르보네이트 (684 mg, 3.14 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (684 mg, 3.14 mmol)을 100 mL 일구 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물 용액을 농축하고, 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼[용리액: 석유 에테르 : 에틸아세테이트 = 0:100-40:60]으로 분리하여 테트-부틸 6-브로모-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (580 mg, 수율 80.0%)를 얻었다. ESI-MS: 349.0 [M+23]+, 271.0 [M-56]+.
단계 4: 테트 -부틸 6-브로모-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2 H )-카르복실레이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00053
테트-부틸 6-브로모-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (260 mg, 95%, 0.75 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (6 mL)에 용해시키고, 이에 보란 디메틸술피드 착체 (2M 테트라히드로푸란용액, 1.13 mL, 2.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS에서 반응이 완료되었다고 나타나고; 반응을 메탄올 (10 mL)로 중지시키고 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼[용리액: 석유 에테르 : 에틸아세테이트 = 0:100-50:50]으로 분리하여 테트-부틸 6-브로모-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (210 mg, 수율 84.9%)를 얻었다. ESI-MS: 313.0 [M+1]+.
단계 5: 테트 -부틸 6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2 H )-카르복실레이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00054
테트-부틸 6-브로모-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (210 mg, 95%, 0.64 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드 (171 mg, 0.70 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고 이에 4-디메틸아미노피리딘 (78 mg, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고; LCMS에서 반응이 완료되었다고 나타났다. 반응 혼합물을 농축 건조하고, 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼[용리액: EtOAc : PE = 0-60%)]으로 분리하여 옅은 담황색 유상물 테트-부틸 6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (277 mg, 수율 79.2%)를 얻었다. ESI-MS: 421.0 [M+1]+.
3. 메틸 ( S )-3-(6-브로모-1-메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로파노에이트의 준비
Figure 112021055977527-pct00055
단계 1: 디메틸 (4-브로모-2-니트로페닐)- L -글루타메이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00056
4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (10.0 g, 45.4 mmol), 디메틸 D-글루타메이트 히드로클로라이드 (11.5 g, 54.5 mmol), 탄산칼륨 (25.1 g, 182 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL)를 250 mL 일구 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트 (150 mL * 2)로 추출하였다. 유기상을 염수 (200 mL * 2)로 세척하고, 분리하고, 무수황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고, 잔여물을 실리카겔 컬럼[용리액: 석유 에테르 : 에틸아세테이트 = 100:0-20:80]으로 분리하여 디메틸 (4-브로모-2-니트로페닐)-L-글루타메이트 (6.0 g, 수율 32.8%)를 얻었다. ESI-MS: 375.0 [M+1]+.
단계 2: 메틸 ( S )-3-(6-브로모-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로파노에이트 및 ( S )-7-브로모-3,3a-디히드로피롤로[1,2- a ]퀴녹살린-1,4(2 H ,5 H )-디온의 합성
Figure 112021055977527-pct00057
Figure 112021055977527-pct00058
디메틸 (4-브로모-2-니트로벤젠)-L-글루타메이트 (6.0 g, 93%, 14.9 mmol), 아세트산 (30 mL) 및 철 분말 (4.17 g, 74.5 mmol)을 250 mL 일구 플라스크에 첨가한 다음, 60 ℃에서 2시간 동안 반응시키고, 40-50 ℃로 냉각하고 셀라이트에 여과시키고, 여과 케이크를 에틸아세테이트 (30 mL * 5)로 세척하였다. 여과액을 층분리하고 수성층을 에틸아세테이트 (50 mL)로 추가로 추출하였다. 회수한 유기상을 물 (100 mL)과 염수 (100 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (100 mL * 3)으로 완전히 세척한 다음, 무수황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼[용리액: 석유 에테르 : 에틸아세테이트 = 100:0-0:100]으로 분리하여 메틸 (S)-3-(6-브로모-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로파노에이트 (1.7 g) (ESI-MS: 313.0 [M+1]+) 및 (S)-7-브로모-3,3a-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1,4(2H,5H)-디온 (500 mg) (ESI-MS: 281.0 [M+1]+)을 얻었다.
단계 3: 메틸 ( S )-3-(6-브로모-1-메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일) 프로파노에이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00059
메틸 (S)-3-(6-브로모-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로파노에이트 (1.70 g, 5.16 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)를 250 mL 일구 플라스크에 첨가하였다. 이에 포름알데히드 수용액 (3.9 g, 40%, 51.6 mmol) 및 아세트산 몇 방울을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이에 시아노보로수산화 나트륨 (1.62 g, 25.8 mmol)을 첨가하고 18시간 동안 교반하였다. 그후 에틸아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 혼합물 용액을 염수 (100 mL * 2)로 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 여과 및 농축하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼[용리액: 석유 에테르 : 에틸아세테이트 = 0:100-15:85]으로 분리하여 메틸 (S)-3-(6-브로모-1-메틸-3-옥소-1, 2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로파노에이트 (660 mg, 수율 34.4%)를 얻었다. ESI-MS: 263.0 [M+1]+.
단계 4: 메틸 ( S )-3-(6-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로파노에이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00060
메틸 (S)-3-(6-브로모-1-메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로파노에이트 (660 mg, 1.78 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (10 mL)에 용해시키고, 이에 보란 디메틸술피드 착체 (2M 테트라히드로푸란용액, 2.2 mL, 4.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 3시간 동안 교반하고; LCMS및 TLC 플레이트에서 반응이 완료되었다고 나타나고; 반응을 메탄올(10 mL)로 중지시키고, 반응 혼합물을 50 ℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼[용리액: 석유 에테르 : 에틸아세테이트 = 0:100-40:60]으로 분리하여 메틸 (S)-3-(6-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로파노에이트 (360 mg, 수율 61.4%)를 얻었다. ESI-MS: 313.0 [M+1]+.
단계 5: 메틸 ( S )-3-(6-브로모-1-메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로파노에이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00061
메틸 (S)-3-(6-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로파노에이트 (360 mg, 1.09 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드 (538 mg, 2.19 mmol)를 피리딘 (8 mL)에 용해시키고, 이에 4-디메틸아미노피리딘 (199 mg, 1.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS에서 반응이 완료되었다고 나타났다. 반응 혼합물을 농축 건조하고, 잔여물을 고속 실리카켈 컬럼(0-80% EtOAc : PE)으로 분리하여 메틸 (S)-3-(6-브로모-1-메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로파노에이트 (560 mg, 수율 93.6%)를 얻었다. ESI-MS: 521.2 [M+1]+.
4. ( S )-7-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로피롤로[1,2- a ]퀴녹살린의 준비
Figure 112021055977527-pct00062
단계 1: ( S )-7-브로모-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로피롤로[1,2- a ]퀴녹살린의 합성
Figure 112021055977527-pct00063
(S)-7-브로모-3,3a-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1,4(2H,5H)-디온 (170 mg, 0.57 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (3 mL)에 용해시키고, 이에 보란 디메틸술피드 착체 (2M 테트라히드로푸란 용액, 0.86 mL, 1.72 mmol) 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS에서 반응이 완료되었다고 나타나고; 반응을 메탄올 (10 mL)로 중지시키고 50 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼[용리액: 석유 에테르 : 에틸아세테이트 = 0:100-50:50]으로 분리하여 (S)-7-브로모-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로피롤로 [1,2-a]퀴녹살린 (100 mg, 수율 65.9%)을 얻었다. ESI-MS: 253.0 [M+1]+.
단계 2: ( S )-7-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로피롤로[1,2- a ]퀴녹살린의 합성
Figure 112021055977527-pct00064
(S)-7-브로모-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린 (100 mg, 0.375 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드 (137 mg, 0.563 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 이에 4-디메틸아미노피리딘 (46 mg, 0.375 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 도안 교반하였다. LCMS에서 반응이 근본적으로 완료되었다고 나타났다. 반응물을 농축 건조하고, 잔여물을 고속 실리카켈 컬럼(0-30% EtOAc: PE)으로 분리하여 (S)-7-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린 (160 mg, 수율 93%)을 얻었다. ESI-MS: 461.0 [M+1]+.
5. 테트 -부틸 ( S )-8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-카르복실레이트의 준비
Figure 112021055977527-pct00065
단계 1: ( S )-1-(4-브로모-2-니트로페닐)-4-( 테트 -부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산의 합성
Figure 112021055977527-pct00066
4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (2.2 g, 10 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)에 용해시키고, 탄산세슘 (9.75 g, 30 mmol) 및 1-(테트-부틸)3-메틸 (S)-피페라진-1,3-디카르복실레이트 (2.44 mg, 10 mmol)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (S)-1-(4-브로모-2-니트로페닐)-4-(테트-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산 (310 mg, 7.2%)을 얻었다. ESI-MS: 374 [M-55]+.
단계 2: 테트 -부틸 ( S )-8-브로모-5-옥소-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ] 퀴녹살린-3-카르복실레이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00067
(S)-1-(4-브로모-2-니트로페닐)-4-(테트-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산 (890 mg, 2.0 mmol)을 아세트산 (10 mL)에 용해시키고, 이에 철 분말 (560 mg, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 용액을 70 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과 및 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 건조 및 농축한 다음 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 테트-부틸 (S)-8-브로모-5-옥소-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트 (325 mg, 43%)를 얻었다. ESI-MS: 326 [M-55]+.
단계 3: 테트 -부틸 ( R )-8-브로모-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-카르복실레이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00068
테트-부틸 (S)-8-브로모-5-옥소-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트 (325 mg, 0.85 mmol)를 테트라히드로푸란 (15 mL)에 용해시키고, 이에 보란 디메틸술피드의 테트라히드로푸란 용액 (1.3 mL, 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 0 ℃로 냉각하고, 메탄올로 중지시키고 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 테트-부틸 (R)-8-브로모-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트 (250 mg, 80%)를 얻었다. ESI-MS: 312 [M-55]+.
단계 4: 테트 -부틸( S )-8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-카르복실레이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00069
테트-부틸 (R)-8-브로모-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트 (250 mg, 0.68 mmol)를 피리딘 (4 mL)에 용해시키고, 이에 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드 (332 mg, 1.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 테트-부틸 (S)-8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트 (340 mg, 96%)를 얻었다. ESI-MS: 520 [M-55]+.
6. 2-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란의 준비
Figure 112021055977527-pct00070
단계 1: 1-브로모-3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로벤젠의 합성
Figure 112021055977527-pct00071
3-플루오로-5-브로모페놀 (8.69 g, 45.5 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL)에 용해시키고; 탄산칼륨 (16.00 g, 115.8 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물 (8.2 mL) 및 나트륨 디플루오로클로로아세테이트 (11.98 g, 78.6 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 100 ℃에서 질소 보호 하에 3일 동안 교반하고; 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 에틸아세테이트 (30 mL)로 희석하고 염수 (100 mL * 3)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 반응 혼합물을 여과 및 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 [용리액: EA : PE = 2%]로 분리하여 1-브로모-3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로벤젠 (4.624 g, 42%)을 얻었고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 2-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란의 합성
Figure 112021055977527-pct00072
1-브로모-3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로벤젠 (4.62 g, 19.1 mmol), 피나콜 디보론 (9.79 g, 38.6 mM), 칼륨 아세테이트 (7.56 g, 77.0 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페르로센 팔라듐 클로라이드 (1.51 g, 2.1 mmol)를 디옥산 (45 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 질소 보호 하에 80 ℃에서 17시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 직접 농축하고 컬럼 크로마토그래피[용리액: EA : PE = 0%-10%]로 분리하여 2-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (3.63 g, 66%)을 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
7. ( E )-2-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란의 준비
Figure 112021055977527-pct00073
단계 1: 1-클로로-2-에티닐-3-플루오로벤젠의 합성
Figure 112021055977527-pct00074
2-클로로-6-플루오로벤잘데히드 (1.0 g, 6.3 mmol)를 메탄올 (40 mL)에 용해시키고, 이에 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필) 포스포네이트 (1.2 mL, 7.9 mmol) 및 탄산칼륨 (2.16 g, 15.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 농축한 다음, 메틸 t-부틸 에테르 (50 mL)를 첨가하고, 물 (50 mL * 3)로 추출하며, 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 1-클로로-2-에티닐-3-플루오로벤젠 (0.8 g, 82%)을 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: ( E )-2-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란의 합성
Figure 112021055977527-pct00075
피나콜 디보론(1.45 g, 5.7 mmol), CuCl (0.05 g, 0.5 mmol) 및 4,5-비스(디-테트-부틸포스피노)-9,9-디메틸산텐 (0.30 g, 0.5 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 mL)과 혼합하고 질소 보호 하에 5분 동안 반응시켰다. 나트륨 테트-부톡시드 (0.55 g, 5.7 mmol)를 테트라히드로푸란 (5 mL)에 용해시키고 반응 혼합물에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 1-클로로-2-에티닐-3-플루오로벤젠 (0.80 g, 5.2 mmol) 및 요오드메탄 (2.96 g, 20.8 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 반응시킨 다음, 농축하고 컬럼 크로마토그래피 [용리액: 석유 에테르 대 석유 에테르/에틸아세테이트 (98:2)]로 분리하여 (E)-2-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (0.5 g, 33%)을 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
8. 중간체 B3: ( E )-2-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란의 준비
Figure 112021055977527-pct00076
단계 1: 1-클로로-2-에티닐-3-트리플루오로메틸벤젠의 합성
Figure 112021055977527-pct00077
2-클로로-6-트리플루오로메틸벤잘데히드 (3.65 g, 17.4 mmol) 및 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필) 포스포네이트 (2.85 g, 14.9 mmol)를 메탄올 (30 mL)에 용해시켰다. 이에 탄산칼륨 (8.28 g, 59.9 mM)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸 테트-부틸 에테르 (100 mL)로 희석하고 포화 염화 나트륨 수용액 (30 mL * 3)으로 세척하였다. 유기상을 회수하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 조생성물 1-클로로-2-에티닐-3-트리플루오로메틸벤젠 (3.471 g, 98%)을 얻고 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: ( E )-2-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란의 합성
Figure 112021055977527-pct00078
조생성물 1-클로로-2-에티닐-3-트리플루오로메틸벤젠 (3.47 g, 17.0 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (6.75 g, 52.7 mmol)을 톨루엔 (26 mL)에 용해시키고, 이에 카르보닐클로로트리스 (트리페닐포스핀) 루테늄 (0.96 g, 1.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물 용액을 질소 보호 하에 50 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸아세테이트 (80 mL)로 희석하고 염수 (30 mL * 3)로 세척하였다. 유기상을 회수해 무수 황산 마그네슘 상에서 건조, 여과 및 농축하고 컬럼 크로마토그래피[용리액: EA : PE = 0%-10% ]로 분리하여 (E)-2-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (3.096 g, 55%)을 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
9. 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디히드로-2 H -피란-4-일)-1,3,2-디옥사보로란의 준비
Figure 112021055977527-pct00079
단계 1: 2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디히드로-2 H -피란-4-일-4,4,4,4,4,4,4,4,4-노나플루오로-4λ 12 -부트-1,3-디인-1-술포네이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00080
LDA (4.1 g, 2N, 38.4 mmol)를 질소 보호 하에 용액에 첨가하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고; 이에 2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-4H-피란-4-온 (5.0 g, 32.0 mmol)의 THF (80 mL) 용액을 천천히 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고; 이에 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포닐 플루오라이드 (11.6 g, 38.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ~ 0 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그후 반응이 완료되고, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (100 mL)로 중지시켰다. 혼합물 용액을 에틸아세테이트 (3 * 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 회수하고, 염수 (50mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼(PE: EA = 0-20%)으로 분리하여 2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일-4,4,4,4,4,4,4,4,4-노나플루오로-4λ 12 -부트-1,3-디인-1-술포네이트 (10 g, 71%)를 얻었고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디히드로-2 H -피란-4-일)-1,3,2-디옥사보로란의 합성
Figure 112021055977527-pct00081
2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일-4,4,4,4,4,4,4,4,4-노나플루오로-4λ 12 -부트-1,3-디인-1-술포네이트 (10.0 g, 22.8 mmol), 비스(피나콜라토) 비보로네이트 (6.3 g, 25.1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (930 mg, 1.14 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (6.7 g, 68.4 mmol)를 DME (100 mL)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 질소 보호 하에 16시간 동안 교반하였다. 그후 반응이 완료되고, 반응 혼합물을 셀라이트에 여과시켰다. 여과액을 농축하고, 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼[용리액: PE : EA = 0-5%]으로 분리하여 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1,3,2-디옥사보로란 (2.3 g, 38%)을 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
10. 테트 -부틸 ( R )-8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-카르복실레이트의 준비
Figure 112021055977527-pct00082
테트-부틸 (S)-8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐) 술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트의 준비 참조
11. ( S , E )-8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메톡시)페닐) 술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린의 준비
Figure 112021055977527-pct00083
단계 1: 테트 -부틸 ( S )-8-브로모-6-((3-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-카르복실레이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00084
테트-부틸 (R)-8-브로모-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트 (1.2 g, 3.2 mmol)를 피리딘 (10 mL)에 용해시키고, 이에 3-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 (1.3 g, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 농축하여 용매를 제거하고 조생성물 테트-부틸 (S)-8-브로모-6-((3-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트를 얻었고, 이를 다음 단계에 원료로 직접 사용하였다.
단계 2: 테트 -부틸( S , E )-8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메톡시) 페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-카르복실레이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00085
조생성물 테트-부틸 (S)-8-브로모-6-((3-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5, 6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트, 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0.67 g,0.58 mmol), 탄산나트륨 (1.1 g, 16.8 mmol) 및 (E)-2-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (1.6 g, 5.0 mmol)을 혼합하였고; 이에 톨루엔 (18 mL), 에탄올 (12 mL) 및 물 (6 mL)을 첨가하였다. 질소 대기 조건에서 대기를 3회 대체한다. 혼합물 용액을 90 ℃로 가열하고 20시간 동안 반응시켰다. 그후 반응이 완료되고, 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고, 염수 (60 mL)로 세척하고, 에틸아세테이트 (30 mL * 3)로 추출하였다. 유기상을 회수, 건조하고, 여과 및 농축하며, 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 테트-부틸(S,E)-8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메톡시) 페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트 (235 mg, 10%)를 얻었다. ESI-MS: 618 [M-Boc+H]+.
단계 3: ( S , E )-8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메톡시)페닐) 술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린의 합성
Figure 112021055977527-pct00086
테트-부틸(S,E)-8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메톡시) 페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트 (235 mg, 0.33 mmol)를 디옥산 중 HCI 용액 (6 mL, 4M)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 농축하여 용매를 제거하여 (S,E)-8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (219 mg, 100%)을 얻었고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
12. 테트 -부틸 ( S )-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((2-(2-히드록시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-카르복실레이트의 준비
Figure 112021055977527-pct00087
단계 1: 3-브로모-2-(2-(( 테트 -부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘의 합성
Figure 112021055977527-pct00088
2-((테트-부틸디메틸실릴)옥시)에탄올 (9.7 g, 55.0 mmol)을 무수 THF (60 mL)에 용해시키고, NaH (3.0 g, 60% in oil, 75.0 mmol)를 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 ℃에서 질소 보호 하에 30분 동안 교반하였다. 이에 무수 THF (20 mL) 중 3-브로모-2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 용액 (13.0 g, 50.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 교반하고; LCMS에서 반응이 완료되었다고 나타났다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 (100 mL)으로 중지시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 * 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 회수하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼[용리액: PE : EA = 0-50%]으로 분리하여 3-브로모-2-(2-((테트-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (9.8 g, 49%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 0.80 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). ESI-MS: 400 [M+H]+.
단계 2: 3-(벤질티오)-2-(2-(( 테트 -부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘의 합성
Figure 112021055977527-pct00089
3-브로모-2-(2-((테트-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (3.0 g, 7.5 mmol), 벤질티올 (930 mg, 7.5 mmol), Pd2(dba)3 (300 mg), Xant-phos (300 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (1.9 g, 15.0 mmol)을 1,4-디옥산 (50 mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 질소 보호 하에 16시간 동안 교반하고; LCMS에서 반응이 완료되었다고 나타났다. 반응 혼합물을 농축하고 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 3-(벤질티오)-2-(2-((테트-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (2.8 g, 84%)을 얻었다. (PE : EA = 0-5%) ESI-MS: 444 [M+H]+.
단계 3: 2-(2-히드록시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-술포닐 클로라이드의 합성
Figure 112021055977527-pct00090
3-(벤질티오)-2-(2-((테트-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (2.8 g, 6.32 mmol) 및 디클로로히단토인 (2.7 g, 13.9 mmol)을 아세트산(50 mL) 및 H2O (15 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고; LCMS에서 반응이 완료되었다고 나타났다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔여물을 DCM (100 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (50 mL), H2O (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 완전히 세척하였다. 유기상을 회수하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 2-(2-히드록시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-술포닐 클로라이드 (930 mg, 48%)를 얻었다. (DCM : MeOH = 0-5%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.14 (br, 1H). ESI-MS: 306 [M+H]+.
단계 4: 테트 -부틸 ( S )-8-브로모-6-((2-(2-히드록시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-카르복실레이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00091
2-(2-히드록시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-술포닐 클로라이드 (170 mg, 0.56 mmol), 테트-부틸 (R)-8-브로모-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트 (205 mg, 0.56 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (145 mg, 1.11 mmol)을 아세토니트릴 (10 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 16시간 동안 교반하고; LCMS에서 반응이 완료되었다고 나타났다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 테트-부틸 (S)-8-브로모-6-((2-(2-히드록시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트 (350 mg, 90%)를 얻었다 (PE : EA = 0-25%) ESI-MS: 637 [M+H]+.
단계 5: 테트 -부틸 ( S )-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((2-(2-히드록시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-카르복실레이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00092
테트-부틸(S)-8-브로모-6-((2-(2-히드록시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-1, 2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트 (350 mg, 0.55 mmol), 피나콜 3-디플루오로메톡시-5-플루오로벤젠보레이트 (237 mg, 0.82 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (50 mg) 및 탄산칼륨 (228 mg, 1.65 mmol)을 1,4-디옥산 (15 mL) 및 H2O (5 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 질소 보호 하에 16시간 동안 교반하고; LCMS에서 반응이 완료되었다고 나타났다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔여물을 DCM (50 mL) 및 H2O (50 mL)에 용해시켰다. 유기상을 회수하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼[용리액: PE : EA = 0-25%]으로 분리하여 테트-부틸 (S)-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((2-(2-히드록시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트(280 mg, 71%)를 얻었다. ESI-MS: 719 [M+H]+.
13. 테트 -부틸 ( S )-6-((2-(2-히드록시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-8-(2,2,6, 6-테트라메틸-3,6-디히드로-2 H -피란-4-일)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-카르복실레이트
Figure 112021055977527-pct00093
테트-부틸 (S)-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((2-(2-히드록시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트의 준비 참조 ESI-MS: 697 [M+H]+.
14. ( S )-2-(8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)아세트산의 준비
Figure 112021055977527-pct00094
단계 1: ( S )-8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린의 합성
Figure 112021055977527-pct00095
테트-부틸 (S)-8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트 (350 mg, 0.6 mmol)를 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시켰다. 이에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축하여 용매를 제거하고 조생성물 (S)-8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (360 mg, 조생성물)을 얻었다. ESI-MS: 476.0 [M+H]+.
단계 2: 메틸 ( S )-2-(8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)아세테이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00096
(S)-8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린(300 mg, 0.52 mmol)을 디메틸술폭시드 (3 mL)에 용해시켰다. 이에 탄산칼륨 (215 mg, 1.56 mmol)과 메틸 브로모아세테이트 (159 mg, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그후 반응이 완료되고, 반응 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (10 mL * 3)로 추출하였다. 유기상을 회수하고, 물 (20mL* 3)로 3회 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼[용리액: EtOAc : PE = 0-30%]으로 분리하여 메틸 (S)-2-(8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)아세테이트 (210 mg, 73%)를 얻었다. ESI-MS: 548.2 [M+H]+.
단계 3: ( S )-2-(8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)아세트산의 합성
Figure 112021055977527-pct00097
메틸 (S)-2-(8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)아세테이트 (210 mg, 0.38 mmol)를 테트라히드로푸란 (6 mL) 및 물 (2 mL)에 용해시켰다. 이에 리튬 히드록시드 모토히드레이트 (92 mg, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축하여 용매를 제거하고 희석 염산을 사용하여 산화시켰다. 잔여물을 역상 컬럼 크로마토그래피 [용리액: H2O : MeCN = 0-50%]로 분리하여 (S)-2-(8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)아세트산 (130 mg, 63 %)을 얻었다. ESI-MS: 534.2 [M+H]+.
15. 2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴의 준비
Figure 112021055977527-pct00098
3-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (500 mg, 2.5 mmol), 비스(피나콜라토)보레이트 (950 mg, 3.5 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페르로센]팔라듐 클로라이드 (185 mg, 0.25 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (491 mg, 5.0 mmol)를 1,4-디옥산 (6 mL)과 혼합하였다. 질소 대기 조건에서 대기를 3회 대체한다. 혼합물 용액을 100 ℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 그후 반응이 완료되고, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼[용리액: EtOAc : PE = 0-20%]으로 분리하여 2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴 (450 mg, 73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (ddd, J = 7.5, 5.6, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 7.9, 6.3, 1.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.37 (s, 12H).
16. 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴의 준비
Figure 112021055977527-pct00099
2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴의 준비 참조
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 1.35 (s, 12H).
17. 4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴의 준비
Figure 112021055977527-pct00100
2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴의 준비 참조
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 1.37 (s, 12H).
18. 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴의 준비
Figure 112021055977527-pct00101
2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴의 준비 참조
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dt, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.79-7.66 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.26 (s, 6H).
19. ( R )-8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-[1,4]옥사지노[4,3- a ]퀴녹살린의 준비
Figure 112021055977527-pct00102
단계 1: ( S )-4-(4-브로모-2-니트로페닐)-모르폴린-3-카르복실산의 합성
Figure 112021055977527-pct00103
4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (2.2 g, 10.3 mmol)을 디메틸 술폭시드 (20 mL)에 용해시켰다. 이에 탄산세슘 (6.6 g, 20.4 mmol) 및 (S)-모르폴린-3-카르복실산 (0.9 g, 6.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 40 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 (20 mL * 3)로 세척하였다. 유기상을 건조하고 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (S)-4-(4-브로모-2-니트로페닐)-모르폴린-3-카르복실산 (2.0 g, 수율 88.8%)을 얻었다. ESI-MS: 329, 331 [M-H]-.
단계 2: ( S )-8-브로모-1,2,4,4a-테트라히드로-[1,4]옥사지노[4,3- a ]퀴녹살린-5(6 H )-온의 합성
Figure 112021055977527-pct00104
(S)-4-(4-브로모-2-니트로페닐)-모르폴린-3-카르복실산 (2.0 g, 6.0 mmol)을 에탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 이에 철 분말 (1.7 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 용액을 80 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (S)-8-브로모-1,2,4,4a-테트라히드로-[1,4]옥사지노[4,3-a]퀴녹살린-5(6H)-온 (230 mg, 수율 13.5%)을 얻었다. ESI-MS: 283, 285 [M+H]+.
단계 3: ( R )-8-브로모-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-[1,4]옥사지노[4,3- a ]퀴녹살린의 합성
Figure 112021055977527-pct00105
(S)-8-브로모-1,2,4,4a,-테트라히드로-[1,4]옥사지노[4,3-a]퀴녹살린-5(6H)-온 (230 mg, 0.81 mmol)을 테트라히드로푸란 (15 mL)에 용해시켰다. 이에 테트라히드로푸란 중 보란 디메틸술피드 용액 (1.3 mL, 2M in THF)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 0 ℃로 냉각하고, 메탄올로 중지시키고, 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (R)-8-브로모-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-[1,4]옥사지노[4,3-a]퀴녹살린 (190 mg, 87.6%)을 얻었다. ESI-MS: 269, 271 [M+H]+.
단계 4: ( R )-8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-[1,4]옥사지노[4,3- a ]퀴녹살린의 합성
Figure 112021055977527-pct00106
(R)-8-브로모-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-[1,4]옥사지노[4,3-a]퀴녹살린 (190 mg, 0.71 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켰다. 0.5 mL의 피리딘 및 3-(트리플루오로메틸) 벤젠술포닐 클로라이드 (259 mg, 1.06 mmol)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (R)-8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-[1,4]옥사지노[4,3-a]퀴녹살린 (270 mg, 수율 79.5%)을 얻었다. ESI-MS: 477, 479 [M+H]+.
20. ( S )-8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-[1,4]옥사지노[4,3- a ]퀴녹살린의 준비
Figure 112021055977527-pct00107
(R)-8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-[1,4]옥사지노[4,3-a]퀴녹살린의 준비 참조 ESI-MS: 477, 479 [M+H]+.
21. 8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-[1,4]티아지노[4,3- a ]퀴녹살린의 준비
Figure 112021055977527-pct00108
(R)-8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-[1,4]옥사지노[4,3-a]퀴녹살린의 준비 참조 ESI-MS: 493, 495 [M+H]+.
22. ( 6aS )-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6.6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-올의 준비
Figure 112021055977527-pct00109
단계 1: ( S )-1-(4-브로모-2-니트로페닐)-4-옥소피페리딘-2-카르복실산의 합성
Figure 112021055977527-pct00110
(S)-1-(테트-부톡시카르보닐)-4-옥소피페리딘-2-카르복실산 (5.0 g, 20.5 mmol)을 디옥산 중 염화 수소 4M 용액 (20 mL)에 용해시키고 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하여 제거하였다. 잔여물을 디메틸 술폭시드 (20mL)에 용해시켰다. 이에 탄산세슘 (16.7 g, 51.2 mmol) 및 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠을 첨가하였다. 혼합물 용액을 100 ℃에서 2시간 동안 교반한 후에 반응을 중지했고, 실온으로 냉각하고, 40 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (20 mL * 2), 염수 (20 mL * 2)로 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (S)-1-(4-브로모-2-니트로페닐)-4-옥소피페리딘-2-카르복실산 (4.0 g, 수율 56.9%)을 얻었다. ESI-MS: 341, 343 [M-H]-.
단계 2: (2 S )-1-(4-브로모-2-니트로페닐)-4-히드록시피페리딘-2-카르복실산의 합성
Figure 112021055977527-pct00111
(S)-1-(4-브로모-2-니트로페닐)-4-옥소피페리딘-2-카르복실산 (4.0 g, 11.6 mmol)을 메탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 이에 수소화붕소나트륨(1.3 g, 34.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 용액을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (2S)-1-(4-브로모-2-니트로페닐)-4-히드록시피페리딘-2-카르복실산 (3.4 g, 수율 85.0%)을 얻었다. ESI-MS: 343, 345 [M-H]-.
단계 3: (6a S )-3-브로모-8-히드록시-7,8,9,10-테트라히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-6(6a H )-온의 합성
Figure 112021055977527-pct00112
(2S)-1-(4-브로모-2-니트로페닐)-4-히드록시피페리딘-2-카르복실산 (3.4 g, 9.8 mmol)을 에탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 이에 철 분말 (2.7 g, 49.0 mmol)과 염화 암모늄 (2.6 g, 49.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 용액을 80 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (6aS)-3-브로모-8-히드록시-7,8,9,10-테트라히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-6(6aH)-온 (2.0 g, 68.9%)을 얻었다. ESI-MS: 297, 299 [M+H]+.
단계 4: (6a S )-3-브로모-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-올의 합성
Figure 112021055977527-pct00113
(6aS)-3-브로모-8-히드록시-7,8,9,10-테트라히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-6(6aH)-온 (2.0 g, 6.7 mmol)을 4M 보란-테트라히드로푸란 (20 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 30 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 한 방울씩 첨가하여 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (6aS)-3-브로모-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-올 (1.7 g, 89.5%)을 얻었다. ESI-MS: 283, 285 [M+H]+.
단계 5: (6a S )-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6.6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-올의 합성
Figure 112021055977527-pct00114
(6aS)-3-브로모-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-올 (1.7 mg, 6.0 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시켰다. 이에 피리딘 (1.0 mL), 디메틸아미노피리딘 (0.15 g, 1.2 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드 (1.47 g, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 25 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하여 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시키고, 물 (20 mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 완전히 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (6aS)-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6.6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-올 (1.6 g, 수율 54.2%)을 얻었다. ESI-MS: 491, 493 [M +1]+.
23. ( S )-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-5,6,6a,7,9,10-헥사히드로-8 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-온의 준비
Figure 112021055977527-pct00115
(6aS)-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6.6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-올 (250 mg, 0.5 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰다. 이에 Dess-Martin 산화제 (318 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 25 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 불용 물질을 제거하였다. 용액을 중탄산나트륨 용액 (15 mL)으로 세척하고, 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (S)-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-5,6,6a,7,9,10-헥사히드로-8H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-온 (240 mg, 수율 98.3%)을 얻었다. ESI-MS: 489, 491 [M +1]+.
특정 실시예의 준비
실시예 1: 6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-1-메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 준비
Figure 112021055977527-pct00116
6-브로모-1-메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (100 mg, 95%, 0.23 mmol) 및 2-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (90 mg, 95%, 0.30 mmol)을 톨루엔 : 에탄올 : 물 = 3:2:2 (14 mL) 혼합 용매에 용해시켰다. 이에 탄산나트륨 (66 mg, 0.62 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (27 mg, 0.023 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃로 하룻밤 동안 가열하고; 반응 혼합물을 냉각한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼[용리액: EA : PE = 0-50%]으로 분리하여 6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-1-메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (5.1 mg, 95%)을 얻었다. ESI-MS: 517.2 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.78 (m, 3H), 7.73(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H),6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57 (t, J =73.2Hz, 1H), 3.90 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H).
실시예 2: 7-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 준비
Figure 112021055977527-pct00117
단계 1: 테트 -부틸 6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2 H )-카르복실레이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00118
테트-부틸 6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3.4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (277 mg, 95%, 0.50 mmol) 및 2-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (229 mg, 95%, 0.75 mmol)을 톨루엔 : 에탄올 : 물 = 3:2:2 (14 mL) 혼합 용매에 용해시켰다. 이에 탄산나트륨 (106 mg, 1.0 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (60 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃로 하룻밤 동안 가열하고; 반응 혼합물을 냉각한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼[용리액: EA : PE = 0-60%]으로 분리하여 테트-부틸 6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (100 mg, 88%)를 얻었다. ESI-MS: 503.2 [M-100]+.
단계 2: 7-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 합성
Figure 112021055977527-pct00119
테트-부틸 6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3, 4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (100 mg, 88%, 0.146 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켰다. 이에 염화 수소 (1,4-디옥산 중 4N) (0.12 mL, 0.438 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고; 이에 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨 (10 mL * 2)으로 세척하였다. 유기상을 무수황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔여물을 역상 컬럼 [C18, 45 g, 0-100% 아세토니트릴 : 0.01 mM 트리플루오로 아세트산/물]으로 분리하여 7-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (8.2 mg, 95%)을 얻었다. ESI-MS: 503.2 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.93 (t, J =74Hz, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.59 (d, J =8.4Hz, 1H), 3.83 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
실시예 3: ( S , E )-3-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-1-메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로판산의 준비
Figure 112021055977527-pct00120
단계 1: 메틸 ( S , E )-3-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-1-메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로파노에이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00121
메틸 (S)-3-(6-브로모-1-메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로파노에이트 (60 mg, 95%, 0.11 mmol) 및 (E)-2-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (52 mg, 95%, 0.16 mmol)을 톨루엔 : 에탄올 : 물 = 3:2:2 (7 mL) 혼합 용매에 용해시켰다. 이에 탄산나트륨 (18 mg, 0.17 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (10 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃로 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하였다. 희석 염산 (1N) 몇 방울을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 약 7로 조절하였다. 획득한 유기상을 분리하고 농축하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼[용리액: EA : PE = 0-80%]으로 분리하여 메틸 (S,E)-3-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-1-메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로파노에이트 (15 mg, 수율 21.2%)를 얻었다. ESI-MS: 611.3 [M+1]+.
단계 2: ( S , E )-3-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-1-메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로판산의 합성
Figure 112021055977527-pct00122
메틸 (S,E)-3-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-1-메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로파노에이트 (15 mg, 0.023 mmol)를 테트라히드로푸란-물 혼합 용매 (3:1, 2mL)에 용해시켰다. 이에 리튬 히드록시드 모토히드레이트 (10 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 희석 염산 (1N) 몇 방울을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 약 6으로 조절하였다. 획득한 유기상을 분리하고 농축하였다. 잔여물을 제조용 TLC[용리액: MeOH : DCM = 10%]로 분리하여 (S,E)-3-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-1-메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로판산 (5.1 mg, 수율 35.3%)을 얻었다. ESI-MS: 597.3 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15-8.09 (m, 2H), 7.91-7.87(m, 2H), 7.37-7.32(m, 2H), 7.27-7.23(m, 1H),7.18(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.35-3.24 (m, 2H),2.72 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 1H).
실시예 4 내지 6은 실시예 1 내지 3의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00123
실시예 4 내지 6에서 합성한 화합물의 1 H NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 4: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.91-7.86(m, 3H), 7.80(s, 1H), 7.69(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.0,2.0 Hz, 1H), 7.18-7.11(m, 2H), 7.10-6.74(m, 2H), 6.60(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 2.95-2.87(m, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 1H).
실시예 5: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.11(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54-7.18(m, 3H), 7.16-7.14(m, 1H), 7.06(s, 1H), 7.02-7.00(m, 1H),6.71(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95-3.89(m, 1H), 3.84-3.79(m, 1H), 3.25-3.21(m, 2H),2.69 (s, 3H), 2.25-2.21 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.58-1.52 (m,1H).
실시예 6: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.90-7.80(m, 2H), 7.78-7.75(m, 1H), 7.51-7.48(m, 1H),7.29(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.63(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 1H).
실시예 7: ( S )-1-(8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)에탄-1-온의 준비
Figure 112021055977527-pct00124
단계 1: 테트 -부틸 ( S )-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸) 페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-카르복실레이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00125
테트-부틸 (S)-8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트 (340 mg, 0.59 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페르로센]팔라듐 클로라이드 (50 mg, 0.059 mmol), 탄산칼륨 (244 mg, 1.77 mmol) 및 2-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥살란 (221 mg, 0.77 mmol)을 마이크로파관에 놓고; 이에 1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 마이크로파 반응기에서 질소 대기 조건에서 대기를 3회 대체한다. 혼합물 용액을 100 ℃로 가열하고 30분 동안 반응시켰다. 그후 반응이 완료되고, 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 테트-부틸 (S)-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트 (300 mg, 77%)를 얻었다.
단계 2: ( S )-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린의 합성
Figure 112021055977527-pct00126
테트-부틸 (S)-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트 (300 mg, 0.46 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켰다. 이에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조하고, 농축하여 (S)-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (240 mg, 93%)을 얻었다.
단계 3: ( S )-1-(8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)에탄-1-온의 합성
Figure 112021055977527-pct00127
(S)-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (50 mg, 0.09 mmol)을 피리딘 (1 mL)에 용해시키고, 혼합물 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 이에 아세틸 클로라이드 (0.2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 메탄올로 중지시키고 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (S)-1-(8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)에탄-1-온 (24 mg, 44%)을 얻었다. ESI-MS: 600 [M+1]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.56 (m, 5H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.16-7.09(m, 2H), 6.84-6.74 (m, 2H), 6.57 (t, J = 73.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.28 (dd, J = 14.3, 4.4 Hz, 1H), 3.78-3.57 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.15 (m, 0.5H), 2.72-2.82 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.08-2.38 (m,1.5H), 2.08 (s, 3H).
실시예 8: ( S )-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-3-(메틸술포닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린의 준비
Figure 112021055977527-pct00128
(S)-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (50 mg, 0.09 mmol)을 피리딘 (1 mL)에 용해시키고, 혼합물 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 이에 메탄술포닐 클로라이드 (0.2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 메탄올로 중지시키고 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (S)-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-3-(메틸술포닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (20 mg, 35%)을 얻었다. ESI-MS: 636 [M+1]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.77 (m, 3H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 11.0, 8.9 Hz, 2H), 6.57 (t, J = 73.3 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 3.76-3.59 (m, 3H), 3.39 (dd, J = 14.4, 9.8 Hz, 1H), 2.80-2.65 (m, 5H), 2.49 (td, J = 12.4, 3.3 Hz, 1H), 2.37 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 9: ( S )-2-(8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)아세트산의 준비
Figure 112021055977527-pct00129
단계 1: 메틸 ( S )-2-(8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)아세테이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00130
(S)-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (50 mg, 0.09 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 용해시켰다. 이에 탄산세슘 (88 mg, 0.27 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트 (14 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 조생성물 메틸 (S)-2-(8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)아세테이트를 얻었다.
단계 2: ( S )-2-(8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)아세트산의 합성
Figure 112021055977527-pct00131
조생성물 메틸 (S)-2-(8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)아세테이트를 메탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 이에 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (38 mg) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물 용액을 농축하여 용매를 제거하고, 희석 염산을 사용하여 산화시켰다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (S)-2-(8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)아세트산 (5 mg, 9%)을 얻었다. ESI-MS: 616 [M+1]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.04 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.54 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.41 (m, 7H), 2.78 (m, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.29 (s, 1H).
실시예 10: ( S , E )-8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린의 준비
Figure 112021055977527-pct00132
단계 1: 테트 -부틸( S , E )-8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-카르복실레이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00133
테트-부틸 (S)-8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트 (340 mg, 0.59 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페르로센]팔라듐 클로라이드 (98 mg, 0.12 mmol), 탄산칼륨 (244 mg, 1.77 mmol) 및 (E)-2-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (209 mg, 0.71 mmol)을 반응 플라스크에 놓았다. 이에 톨루엔 (4 mL), 에탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 질소 대기 조건에서 대기를 3회 대체한다. 혼합물 용액을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 그후 반응이 완료되고, 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 테트-부틸(S,E)-8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트 (285 mg, 73%)를 얻었다.
단계 2: ( S , E )-8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린의 합성
Figure 112021055977527-pct00134
테트-부틸(S,E)-8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트 (250 mg, 0.38 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켰다. 이에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조하고, 농축하여 (S,E)-8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (200 mg, 93%)을 얻었다. ESI-MS: 566 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.80-7.84 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.62-7.67 (m, 2H), 7.17-7.26 (m, 3H), 7.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.21-4.23 (m,, 1H), 3.61 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.06-3.15 m, 2H), 2.78-2.81 (m, 2H), 2.46-2.54(m,, 2H), 2.19 (s, 3H).
실시예 11, 12 및 13은 실시예 10의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00135
실시예 11 내지 13에서 합성한 화합물의 1 H NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 11: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.873-7.82 (m, 4H), 7.63-7.61 (m , 3H), 7.33-7.26 (m , 2H), 6.97 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.2, 4.3 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.30-3.36 (m , 1H), 3.08-3.00 (m , 2H), 2.75 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.55-2.32 (m, 2H).
실시예 12: 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.49-3.34 (m, 3H), 3.05 (qd, J = 14.8, 13.7, 3.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.68-2.56 (m, 1H).
실시예 13: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 14.2, 4.3 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 14.2, 9.9 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 2H), 1.32 (d, J = 11.6 Hz, 12H).
실시예 14, 15 및 16은 실시예 7의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00136
실시예 14 내지 16에서 합성한 화합물의 1 H NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 14: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.71 (m, 4H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.89-6.67 (m, 2H), 4.59-4.41 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 14.3, 4.5 Hz, 1H), 3.81-3.55 (m, 2H), 3.36 (dt, J = 14.2, 10.3 Hz, 1H), 3.18-3.12 (m, 0.5H), 2.88-2.83 (m, 0.5H), 2.81-2.58 (m, 1.5H), 2.49-2.25 (m, 1.5H), 2.11 (d, J = 4.0 Hz, 3H).
실시예 15: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.69 (m, 2H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.18-7.08 (m, 3H), 6.99-6.90 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 22.1, 8.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 14.3 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14.2, 4.5 Hz, 1H), 3.69-3.45 (m, 2H), 3.28 (dt, J = 14.4, 9.2 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 10.8 Hz, 0.5H), 2.82-2.67 (m, 0.5H), 2.67-2.43 (m, 1.5H), 2.37-2.16 (m, 1.5H), 2.14 (d, J = 1.6Hz, 3H), 2.01 (d, J = 5.0 Hz, 3H).
실시예 16: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.78 (m, 2H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.24 (td, J = 5.9, 2.9 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 22.1, 8.7 Hz, 1H), 6.03-5.95 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H),4.32-4.20 (m, 1H), 3.76-3.54 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 14.3, 9.9, 7.5 Hz, 1H), 3.19-3.05 (m, 0.5H), 2.82(dd, J = 12.8, 10.9 Hz, 0.5H), 2.73-2.50 (m, 1.5H), 2.42-2.23 (m, 3.5H), 2.09 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 11.8 Hz, 12H).
실시예 17, 18 및 19은 실시예 8의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00137
실시예 17 내지 19에서 합성한 화합물의 1 H NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 17: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.81 (m, 2H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.69-7.61 (m, 3H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 1H), 6.85-6.73 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 14.3, 4.7 Hz, 1H), 3.77-3.63(m, 3H), 3.42 (dd, J = 14.3, 9.5 Hz, 1H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.80(s, 3H), 2.70 (td, J = 11.7, 3.2Hz, 1H), 2.54 (td, J = 12.3, 3.3 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
실시예 18: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.79 (m, 2H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz,1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.2, 4.7 Hz, 1H), 3.66 (dddd, J = 19.2, 9.2, 4.9, 2.4 Hz,3H), 3.41 (dd, J = 14.3, 9.6 Hz, 1H), 2.77 (s, 4H), 2.66 (td, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.49 (td, J = 12.2, 3.0Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 11.3, 10.4 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 1.5 Hz, 3H).
실시예 19: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.9 Hz,1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz,1H), 6.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 3.89-3.75 (m, 1H), 3.57 (dt, J = 11.4, 2.5Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.65 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 2.60-2.52 (m,1H), 2.36 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.30-2.15 (m, 3H), 1.24 (d, J = 16.2 Hz, 12H).
실시예 20, 21 및 22은 실시예 9의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00138
실시예 20 내지 22에서 합성한 화합물의 1 H NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 20: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.55-7.47 (m, 4H), 7.22-7.14 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 16.7, 1.9 Hz, 1H), 6.68-6.58 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 14.0, 4.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.39-3.09 (m, 6H), 2.74 (q, J = 15.1, 13.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.25 (s, 1H).
실시예 21: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.81 (m, 3H), 7.55-7.64 (m,, 2H), 7.15-7.23 (m, 3H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.63 (s, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.14 (s, 3H).
실시예 22: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 3H), 7.62 (s, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H),5.93 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.30 (d, J = 62.0 Hz, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.63 (m, 3H), 2.39 (s, 1H), 2.12 (s, 1H),1.31 (d, J = 12.6 Hz, 12H).
실시예 23: 메틸 2-(( S )-8-(( E )-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)프로파노에이트의 준비
Figure 112021055977527-pct00139
(S,E)-8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린(60 mg, 0.106 mmol), 메틸 (S)-2-클로로프로파노에이트 (115 mg, 1.06 mmol) 및 탄산칼륨 (44 mg, 0.318 mmol)을 아세토니트릴 (2 mL)과 혼합하고, 반응 혼합물을 마이크로파에서 60 ℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 고속 역상 컬럼으로 분리하여 메틸 2-((S)-8-((E)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)프로파노에이트 (15 mg, 22%)를 얻었다. ESI-MS: 652 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.82-7.77 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H),7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25-7.12 (m, 3H), 7.07-6.97 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.37-3.22 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 2H), 2.21 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.99 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 24은 실시예 23의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00140
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (t, J = 11.7 Hz, 3H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 14.1, 4.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.46 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.39 (dt, J = 37.2, 10.5 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 1.97 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 11.2 Hz, 12H), 1.27 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 25: 2-(( S )-8-(( E )-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)프로판산의 준비
Figure 112021055977527-pct00141
메틸 2-((S)-8-((E)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)프로파노에이트 (13 mg, 0.02 mmol) 및 리튬 히드록시드 (5 mg, 0.1 mmol)를 메탄올 (2 mL)과 혼합하였다. 이에 물을 적하하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 묽은 염산을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 약 5로 조절하였다. 결과 혼합물을 고속 역상 컬럼으로 분리하여 2-((S)-8-((E)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)프로판산 (7.5 mg, 58%)을 얻었다. ESI-MS: 638 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.86-7.76 (m, 3H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 3H), 7.01 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.19 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 10.5Hz 1H), 3.44-3.18 (m, 2H), 2.80-2.20 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (brs, 1H), 1.39-1.18 (m, 3H).
실시예 26 내지 27은 실시예 25의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00142
실시예 26 내지 27에서 합성한 화합물의 1 H NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 26: 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.02 (dd, J = 14.5, 7.8 Hz, 2H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.69 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.04 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.47 (ddd, J = 14.2, 8.5, 4.3 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.66-3.51 (m, 2H), 3.42 (ddd, J = 14.6, 9.9, 5.4 Hz, 1H), 3.24-3.05 (m, 2H), 3.00-2.70 (m, 2H), 1.61 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 27: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.27-4.12 (m, 1H), 3.56 (ddd, J = 16.1, 8.2, 4.6 Hz, 1H), 3.44-3.27 (m, 2H), 2.97-2.68 (m, 3H), 2.49 (d, J = 32.6 Hz, 2H), 2.31-2.22 (m, 3H), 2.19-2.03 (m, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.30 (s, 6H).
실시예 28: ( S )-3-(8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)-3-옥소프로판니트릴의 준비
Figure 112021055977527-pct00143
(S)-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (50 mg, 0.09 mmol)을 아세토니트릴 (2 mL)에 용해시키고; 2-시아노아세트산 (96 mg, 1.13 mmol), 2-(7-옥시벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (108 mg, 0.28 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (148 mg, 1.15 mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 TLC [용매: 메탄올 : 디클로로메탄=1:20]로 분리한 다음, 역상 컬럼 [용리액: 아세토니트릴: 물 (0.5% HCl) = 0%-60%]로 분리하여 (S)-3-(8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)-3-옥소프로판니트릴 (27.4 mg, 49%)을 얻었다. ESI-MS: 625 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.92 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 (dt, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 4.47-4.24 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 18.6, 2.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.37 (td, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 2.90-2.60 (m, 2H), 2.47-2.31 (m, 1H), 2.03 (s, 1H).
실시예 29, 30 및 31은 실시예 28의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00144
실시예 29 내지 31에서 합성한 화합물의 1 H NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 29: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.63-7.62(m, 1H), 7.55-7.58 (m, 3H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.74-6.64 (m, 2H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 3.65-3.51 (m, 2H), 3.48-3.37 (m, 2H), 3.34-3.16 (m, 1.5H), 2.91-2.86 (m, 0.5H), 2.76-2.70(m , 1H), 2.63-2.60 (m, 0.5H), 2.50-2.40 (m, 0.5H), 2.39-2.28 (m, 1H).
실시예 30: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.85-7.75 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.18-7.08 (m, 3H), 7.01-6.91 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 16.5, 8.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.36 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.38-4.19 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.45-3.23 (m, 3H), 3.19-3.14 (m, 0.5H), 2.95-2.84 (m, 0.5H), 2.76-2.52 (m, 1.5H), 2.46-2.23 (m, 1.5H), 2.13 (d, J = 1.8 Hz, 3H).
실시예 31: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 16.0, 8.7 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.42 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.27 (ddd, J = 19.3, 14.3, 4.4 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 26.2, 12.3 Hz, 2H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.39-3.31 (m, 1H), 3.24 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.47 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.30 (s, 2H), 1.32 (d, J = 12.1 Hz, 12H).
실시예 32: ( S , E )-8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-3-(옥세탄-3-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린 준비
Figure 112021055977527-pct00145
(S,E)-8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (50 mg, 0.083 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 용해시켰다. 옥세탄-3-온 (12 mg, 0.166 mmol) 및 아세트산 한 방울을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 시아노보로수산화 나트륨 (10 mg, 0.166 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 잔여물을 고속 역상 컬럼으로 분리하여 (S,E)-8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-3-(옥세탄-3-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (14.7 mg, 27%)을 얻었다. ESI-MS: 658 [M+1]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.77 (m, 3H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 3H),7.34-7.28 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 16.7, 1.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H),4.65 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 4.56 (td, J = 6.0, 3.7 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 14.1, 4.4 Hz, 1H), 3.59-3.49 (m,1H), 3.45 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 14.1, 9.9 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 4.5, 2.8 Hz, 1H), 2.67 (d, J =11.1 Hz, 1H), 2.61 (dt, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 2.52 (td, J = 12.0, 3.1 Hz, 1H), 1.88 (td, J = 11.5, 3.2 Hz,1H), 1.60 (d, J = 10.5 Hz, 1H).
실시예 33 내지 34은 실시예 32의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00146
실시예 33 내지 34에서 합성한 화합물의 1 H NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 33: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.83-7.73 (m, 3H), 7.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.14 (m, 3H), 7.07-6.97 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 4.55 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 3.52 (dt, J = 12.2, 2.8 Hz, 1H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 13.5, 10.0 Hz, 1H ), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.60 (dt, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 2.49 (td, J = 12.0, 3.1 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.86 (td, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 1.62-1.50 (m, 1H).
실시예 34: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 4.64 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 4.55 (td, J = 6.2, 4.3 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 14.1, 9.8 Hz, 1H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.59 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.48 (td, J = 11.9, 3.0 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 1.85 (td, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 11.4 Hz, 12H).
실시예 35: ( R )-3-(( S )-8-(( E )-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)프로판-1,2-디올의 준비
Figure 112021055977527-pct00147
(S,E)-8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (40 mg, 0.067 mmol)을 아세토니트릴 (2 mL)에 용해시켰다. 이에 탄산칼륨 (27 mg, 0.201 mmol) 및 요오드화나트륨 (30 mg, 0.201 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, (S)-3-클로로프로판-1,2-디올 (15 mg, 0.133 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 더 교반하였다. 잔여물을 고속 컬럼으로 분리하여 (R)-3-((S)-8-((E)-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)프로판-1,2-디올 (14.7 mg, 27%)을 얻었다. ESI-MS: 676 [M+1]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.58 -7.48 (m, 3H), 7.25-7.20 (m , 2H), 6.90 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 14.2, 4.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.52-3.36 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 14.1, 10.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.51 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.31-2.17 (m, 2H), 1.67 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
실시예 36 내지 42은 실시예 35의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00148
Figure 112021055977527-pct00149
실시예 36 내지 42에서 합성한 화합물의 1 H NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 36: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.67-7.58 (m, 3H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.00 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.2, 4.1 Hz, 1H), 3.84-3.76 (m , 2H), 3.57 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 11.4, 4.2 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 14.1, 10.1 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.05 (dt, J = 21.2, 11.0 Hz, 2H).
실시예 37: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.10 (m, 3H), 7.07-6.97 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14.2, 4.3 Hz, 1H), 3.83-3.71 (m, 2H), 3.61-3.44 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 14.2, 9.9 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.78-2.60 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 12.5, 9.7 Hz, 1H), 2.45-2.26 (m, 2H), 2.21 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.08-1.92 (m, 2H).
실시예 38: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.14 (m, 3H), 7.07-6.97 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 14.1, 4.4 Hz, 1H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.57-3.43 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 14.2, 10.0 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 11.1 Hz,1H), 2.76 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.43 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 2.36-2.23 (m, 2H), 2.21 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.72 (t, J = 10.6 Hz, 1H).
실시예 39: 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 4.48 (ddd, J = 14.4, 6.9, 4.3 Hz, 1H), 4.09 (td, J = 12.1, 10.8, 6.0 Hz, 2H), 3.74-3.63 (m, 2H), 3.58 (tt, J = 11.3, 6.1 Hz, 2H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 2H), 3.23-3.07 (m, 2H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 1H).
실시예 40: 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.90 (dt, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 4.47 (ddd, J = 13.2, 8.4, 4.3 Hz, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.69 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 3.56 (qd, J = 11.3, 5.0 Hz, 2H), 3.43 (ddd, J = 13.2, 9.9, 2.9 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 2H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.93-2.69 (m, 2H).
실시예 41: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.69 (m, 3H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.16 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 14.2, 9.9 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 51.6, 10.9 Hz, 2H), 2.64-2.51 (m, 2H), 2.42 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 19.8 Hz, 3H), 1.71 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 11.6 Hz, 12H).
실시예 42: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.68 (dd, J = 11.5, 4.1 Hz, 1H), 3.58-3.44 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 14.2, 9.0 Hz, 1H), 3.23-2.93 (m, 3H), 2.84- 2.48 (m, 3H), 2.33-2.13 (m, 4H), 1.25 (d, J = 12.0 Hz, 12H).
실시예 43: 에틸 ( S , E )-2-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)아세테이트의 준비
Figure 112021055977527-pct00150
(S,E)-8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (40 mg, 0.71 mmol)을 아세토니트릴 (3 mL)에 용해시켰다. 이에 탄산칼륨 (29 mg, 0.212 mmol)과 에틸 브로모아세테이트 (18 mg, 0.106 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 60 ℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 에틸 (S,E)-2-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)아세테이트 (10.5 mg, 23%)를 얻었다. ESI-MS: 652 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 -7.69 (m, 2H), 7.69 -7.63 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H),7.11 (ddd, J = 13.7, 9.5, 5.5 Hz, 3H), 6.95 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.11(q, J = 7.4 Hz, 3H), 3.42 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 14.2, 9.8 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 4.2 Hz, 2H),2.75 (q, J = 16.0, 13.3 Hz, 3H), 2.53-2.42 (m, 1H),2.18-2.14 (m, 4H), 1.86 (s, 1H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 44 내지 48은 실시예 43의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00151
실시예 44 내지 48에서 합성한 화합물의 1 H NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 44: 1H NMR1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.76-7.62 (m, 4H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18-7.06 (m, 3H), 6.99-6.89 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.42 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 14.2, 9.7 Hz, 1H), 3.21-3.04 (m, 2H), 2.83-2.60 (m, 3H), 2.48 (td, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 2.21-2.10 (m, 4H), 1.85 (t, J = 10.3 Hz, 1H).
실시예 45: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.75 (m, 4H), 7.67-7.57 (m, 3H), 7.35-7.29 (m, 2H), 6.99 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 14.1, 9.9 Hz, 1H), 3.29-3.14 (m, 2H), 2.85 (t, J = 9.8 Hz, 3H), 2.64-2.52 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 1H).
실시예 46: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.73 (m, 4H), 7.65-7.56 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.02-6.92 (m, 1H), 6.80 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.27-4.12 (m, 3H), 3.51 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 14.2, 9.9 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.85 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 3H), 2.64-2.51 (m, 1H), 2.26 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 2.02-1.87 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 47: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.72 (m, 4H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 10.3, 3.0Hz, 2H), 6.80 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 14.2,4.3 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 14.2, 10.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 2.84 (s,3H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.94 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
실시예 48: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.66 (s, 2H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 3H), 6.95 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 14.2, 4.6 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 14.2, 9.8 Hz, 1H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.81-2.65 (m, 3H), 2.53-2.42 (m, 1H), 2.18-2.14 (m, 4H), 1.85 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
실시예 49: ((이소프로폭시카르보닐)옥시)메틸 ( S , E )-2-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)아세테이트의 준비
Figure 112021055977527-pct00152
(S,E)-2-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)아세트산 (15 mg, 0.024 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 용해시켰다. 이에 트리에틸아민 (12 mg, 0.12 mmol)과 클로로메틸 이소프로필 카르보네이트 (18 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 ((이소프로폭시카르보닐)옥시)메틸 (S,E)-2-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)아세테이트 (39.2 mg, 56%)를 얻었다. ESI-MS: 740 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.80 (m, 2H), 7.75 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.27-7.17 (m, 3H), 7.04 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.80 (s, 2H),4.98-4.92(m, 2H), 4.20 (dd, J = 14.2, 4.5 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 14.3, 9.9 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.83 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.53 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 13.5, 10.5 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.01 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.38-1.32 (d, J = 10 Hz, 6H).
실시예 50: ((이소프로폭시카르보닐)옥시)메틸 ( S , E )-2-(8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)아세테이트의 준비
Figure 112021055977527-pct00153
실시예 50은 실시예 49의 합성법에 따라 준비하였다. ESI-MS: 776 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.73 (m, 4H), 7.62 (dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 3H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.02-6.93 (m, 1H), 6.80 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 14.1, 4.4 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 14.1, 10.0 Hz, 1H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.82 (q, J = 10.0, 9.2 Hz, 3H), 2.54 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 2.37-2.25 (m, 1H), 2.01 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
실시예 51: 테트 -부틸 ( S )-2-(8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)-2-메틸프로파노에이트의 준비
Figure 112021055977527-pct00154
(S)-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (110 mg, 0.20 mmol)을 아세토니트릴 (5 mL)에 용해시켰다. 이에 요오드화나트륨 (120 mg, 0.80 mmol), 테트-부틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (362 mg, 1.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (80.8 mg, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 2.5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 역상 컬럼 [용리액: 아세토니트릴: 물 (0.5% HCl) = 0%-49%]으로 분리하여 테트-부틸 (S)-2-(8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (26 mg, 83%)를 얻었다. ESI-MS: 700 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.84 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 4.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.69 (d, J = 10.0 Hz,1H), 3.50 (m, 5H), 3.23 (s, 1H), 1.85 (s, 6H), 1.59 (d, J = 16.7 Hz, 9H).
실시예 52 내지 53은 실시예 51의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00155
실시예 52 내지 53에서 합성한 화합물의 1 H NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 52: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.83-7.74 (m, 3H), 7.67-7.57 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 14.0, 4.1 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 14.0, 10.4 Hz, 1H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H), 1.98 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.26 (s, 6H).
실시예 53: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 3H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 14.1, 10.3 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 19.6, 11.1 Hz, 2H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.39 (td, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.23 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.97 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (s, 6H).
실시예 54: ( S )-2-(8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)-2-메틸프로판산의 준비
Figure 112021055977527-pct00156
테트-부틸 (S)-2-(8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (21 mg, 0.03 mmol)를 디옥산 중 염화 수소 용액(3 mL, 4M)에 용해시켰다. 반응 용액을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 역상 컬럼 [용리액: 아세토니트릴: 물 (0.5% HCl) = 0%-46%]으로 분리하여 (S)-2-(8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)-2-메틸프로판산 (10 mg, 52%)을 얻었다. ESI-MS: 644 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.02 (dd, J = 15.4, 7.9 Hz, 2H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 14.4, 4.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 14.4, 10.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.60 (s, 6H).
실시예 55 내지 56은 실시예 54의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00157
실시예 55 내지 56에서 합성한 화합물의 1 H NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 55: 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m , 1H), 7.67-7.59 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 16.6, 2.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 14.3, 4.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 14.3, 10.0 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.45 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 1.31 (s, 6H).
실시예 56: 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.19 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 5.9, 3.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 14.3, 4.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.34 (dd, J = 14.4, 9.9 Hz, 1H), 3.14-3.01 (m, 2H), 2.85-2.66 (m, 2H), 2.06 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 2.2 Hz, 6H).
실시예 57: 에틸 ( S , E )-2-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)-2-옥소아세테이트의 준비
Figure 112021055977527-pct00158
(S,E)-8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (40 mg, 0.071 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (22 mg, 0.212 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 모노에틸 에스터 (15 mg, 0.106 mmol)를 0 ℃에서 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 하룻밤 동안 반응시켰다. 혼합물 용액을 농축하고 역상 컬럼으로 분리하여 에틸 (S,E)-2-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)-2-옥소아세테이트 (24.6 mg, 52%)를 얻었다. ESI-MS: 666.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.58 (m, 5H), 7.24-7.15 (m, 3H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 19.3, 8.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.44-4.19 (m, 4H), 3.64 (dt, J = 21.8, 11.8 Hz, 2H), 3.37 (td, J = 13.9, 9.7 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.88-2.60 (m, 2H), 2.39 (dt, J = 33.4, 11.4 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.39 (dt, J = 14.8, 7.0 Hz, 3H).
실시예 58: 에틸 ( S , E )-2-(8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)-2-옥소아세테이트의 준비
Figure 112021055977527-pct00159
실시예 58은 실시예 57의 합성법에 따라 준비하였다. ESI-MS: 702.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 1.5H), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.38-7.31 (m, 2H), 6.99 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.85-6.70 (m, 2H), 4.46-4.24 (m, 4H), 3.73-3.60 (m, 2H), 3.43-3.30 (m, 1H), 3.19 (d, J = 11.1 Hz, 0.5H), 2.91-2.69 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 24.2, 11.7 Hz, 1.5H), 1.41 (dt, J = 15.5, 7.2 Hz, 3H).
실시예 59: ( S , E )-2-(8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)아세트아미드의 준비
Figure 112021055977527-pct00160
메틸 (S,E)-2-(8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)아세테이트 (150 mg, 0.23 mmol)를 메탄올 중 암모니아 용액 (3 mL, 7N)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밀폐 용기에서 85 ℃로 가열하고 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (S,E)-2-(8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)아세트아미드 (38.5 mg, 84%)를 얻었다. ESI-MS: 659 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.79-7.70 (m, 5H), 7.46-7.42 (m , 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 16.5, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 14.3, 4.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.01 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.85 (ddt, J = 9.7, 5.1, 2.2 Hz, 2H), 2.77 (ddt, J = 10.2, 5.7, 2.8 Hz, 1H), 2.46 (td, J = 12.2, 3.0 Hz, 1H), 2.16 (td, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 1.87 (t, J = 10.6 Hz, 1H).
실시예 60: ( S , E )-8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-카르복사미드의 준비
Figure 112021055977527-pct00161
(S,E)-8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (50 mg, 0.083 mmol)및 이소시아나토트리메틸실란 (50 mg, 0.083 mmol)을 90 ℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응을 메탄올로 중지시켰다. 혼합물 용액을 역상 컬럼으로 분리하여 (S,E)-8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복사미드 (24.2 mg, 14%)를 얻었다. ESI-MS: 645 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.64 (m, 3H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd,J = 8.1, 2.5 Hz, 3H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.03-6.94 (m, 1H), 6.81 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.28 (dd, J = 14.2, 4.5 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 27.1, 12.6 Hz, 2H), 3.64-3.53 (m,1H), 3.33 (dd, J = 14.3, 10.0 Hz, 1H), 3.08-2.93 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 2.59 (dd, J =12.4, 10.7 Hz, 1H), 2.48 (td, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H).
실시예 61 내지 62는 실시예 60의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00162
실시예 61 내지 62에서 합성한 화합물의 1 H NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 61: 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (dt, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 14.5, 3.6 Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.68 (dt, J = 12.6, 3.1 Hz, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.89 (td, J = 13.0, 12.4, 3.4 Hz, 1H), 2.60-2.49 (m, 2H), 2.26 (td, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H).
실시예 62: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25-7.14 (m, 3H), 7.02 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 14.3, 4.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 23.3, 12.6 Hz, 2H), 3.56 (dt, J = 12.5, 3.3 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 14.3, 9.8 Hz, 1H), 3.04-2.90 (m, 1H), 2.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.43 (td, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H).
실시예 63: ( S , E )-8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-카르보티오아미드의 준비
Figure 112021055977527-pct00163
(S,E)-8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (50 mg, 0.088 mmol), 이소티오시아나토트리메틸실란 (0.5 mL)을 90 ℃로 가열하고 2시간 동안 교반하고, 반응을 메탄올로 중지시켰다. 혼합물 용액을 고속 역상 컬럼으로 분리하여 (S,E)-8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르보티오아미드 (10.3 mg, 18.7%)를 얻었다. ESI-MS: 625 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 19.9, 7.9 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.26-7.21 (m , 3H), 7.02 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.38 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.2, 4.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 10.7, 6.2 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 14.2, 9.5 Hz, 1H), 3.01-2.84 (m, 2H), 2.75-2.61 (m, 1H), 2.19 (s, 3H).
실시예 64 내지 65는 실시예 63의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00164
실시예 64 내지 65에서 합성한 화합물의 1 H NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 64: 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.92 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.94-6.85 (m, 2H), 4.49 (d, J = 20.2 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 14.4, 4.3 Hz, 2H), 3.67 (dt, J = 12.5, 3.7 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.69 (tt, J = 10.8, 3.7 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 13.3, 10.6, 3.4 Hz, 1H).
실시예 65: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.63-7.52 (m, 4H), 7.31-7.21 (m, 2H), 6.94-6.84 (m, 1H), 6.73 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.31 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 12.3, 4.4 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 14.2, 9.8 Hz, 1H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.84 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.71-2.59 (m, 1H).
실시예 66: ( R , E )-8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-술폰아미드의 준비
Figure 112021055977527-pct00165
(S,E)-8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (40 mg, 0.071 mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (3 mL)에 용해시켰다. 이에 술폰아미드 (40 mg, 0.417 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃로 가열하고 하룻밤 동안 교반한 다음, 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (R,E)-8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-술폰아미드 (8.8 mg, 19%)를 얻었다. ESI-MS: 645.2 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 3H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 3.71-3.50 (m, 3H), 3.40 (dd, J = 14.3, 9.6 Hz, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.65 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.57-2.44 (m, 1H), 2.35 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H).
실시예 67 내지 68는 실시예 66의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00166
실시예 67 내지 68에서 합성한 화합물의 1 H NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 67: 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.00 (s, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.77-7.65 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H),4.42 (dt, J = 14.7, 4.0 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 21.4, 12.9 Hz, 1H), 3.43-3.34 (m, 3H), 2.86-2.67 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H).
실시예 68: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.79-7.70 (m, 2H), 7.66 -7.59 (m, 3H), 7.36-7.29 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 15.2, 3.0 Hz, 1H), 6.84-6.70 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 3.72-3.53 (m, 3H), 3.39 (dd, J = 14.3, 9.6 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 1H), 2.36 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
실시예 69: ( S , E )-2-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)프로판-1,3-디올의 준비
Figure 112021055977527-pct00167
단계 1: ( S , E )-8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-3-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린의 합성
Figure 112021055977527-pct00168
(S,E)-8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (56 mg, 0.1 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 용해시키고; 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-온 (26 mg, 0.2 mmol) 및 아세트산 한 방울을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 나트륨 시아노보로히드리드 (7 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 잔여물을 고속 역상 컬럼으로 분리하여 (S,E)-8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-3-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (30 mg, 44%)을 얻었고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: ( S , E )-2-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)프로판-1,3-디올의 합성
Figure 112021055977527-pct00169
(S,E)-8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-3-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (30 mg, 0.044 mmol) 및 물 (1 mL) 중 트리플루오로아세트산 용액 (1 mL)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15% 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 역상 컬럼으로 분리하여 (S,E)-2-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)프로판-1,3-디올 (4.5 mg, 16%)을 얻었다. ESI-MS: 640 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.76 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.3, 4.4 Hz, 1H), 3.71-3.57 (m, 5H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.87 (ddd, J = 12.9, 6.3, 3.7 Hz, 2H), 2.66-2.50 (m, 3H), 2.36 (dd, J = 11.9, 3.1 Hz, 1H), 2.28-2.18 (m, 4H).
실시예 70은 실시예 69의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00170
실시예 70에서 합성한 화합물의 1 H NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 70: 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 6.96 (t, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 14.4, 4.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.60 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.46 (dd, J = 14.4, 9.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.21-3.10 (m, 1H), 3.03 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 13.1 Hz, 1H).
실시예 71: ( S , E )-2-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)-2-메틸프로판-1,3-디올의 준비
Figure 112021055977527-pct00171
단계 1: 디메틸 ( S , E )-2-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)-2-메틸마놀네이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00172
(S,E)-8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (150 mg, 0.27 mmol)을 디메틸술폭시드 (2 mL)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아미드 (70 mg, 0.53 mmol) 및 디메틸 2-브로모-2-메틸메놀네이트 (280 mg, 0.53 mmol)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 60 ℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 고속 역상 컬럼으로 분리하여 디메틸 (S,E)-2-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)-2-메틸마놀네이트 (120 mg, 60%)를 얻었으며, 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: ( S , E )-2-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)-2-메틸프로판-1,3-디올의 합성
Figure 112021055977527-pct00173
디메틸 (S,E)-2-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)-2-메틸마놀네이트 (120 mg, 0.16 mmol)를 테트라히드로푸란 (4 mL)에 용해시켰다. 이에 리튬 보로히드리드 (30 mg, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 고속 역상 컬럼으로 분리하여 (S,E)-2-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)-2-메틸프로판-1,3-디올 (10.8 mg, 10%)을 얻었다. ESI-MS: 654 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.01-7.80 (m, 2H), 7.82-7.64 (m, 3H), 7.38-7.23 (m, 2H), 7.23-7.08 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 3.63-3.50 (m, 5H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.00 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.52-2.29 (m, 2H), 2.21 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.11 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 0.98 (s, 3H).
실시예 72는 실시예 71의 합성법따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00174
실시예 72에서 합성한 화합물의 1 H NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 72: 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.91 (dd, J = 12.9, 7.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 6.92-6.84 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 14.3, 4.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.58 (qd, J = 11.6, 2.3 Hz, 4H), 3.36 (dd, J = 14.4, 10.1 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.52 (dt, J = 46.4, 11.7 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.01 (s, 3H).
실시예 73: ( S , E )-2-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)-3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로판니트릴의 준비
Figure 112021055977527-pct00175
단계 1: ( S , E )-5-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-카르보니트릴의 합성
Figure 112021055977527-pct00176
(S,E)-8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (100 mg, 0.18 mmol)을 아세트산 (5 mL)에 용해시키고, 혼합물 용액을 0 ℃로 냉각하고; 이에 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-온 (69 mg, 0.53 mmol) 및 트리메틸실란카르보니트릴 (52 mg, 0.53 mmol)을 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH>7로 중화한 다음, 고속 역상 컬럼으로 분리하여 (S,E)-5-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-카르보니트릴 (90 mg, 71%)을 얻고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: ( S , E )-2-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)-3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로판니트릴의 합성
Figure 112021055977527-pct00177
(S,E)-5-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-카르보니트릴 (90 mg, 0.128 mmol) 및 물 (2 mL) 중 트리플루오로아세트산 용액 (2 mL)을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15% 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 역상 컬럼으로 분리하여 (S,E)-2-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)-3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로판니트릴 (50 mg, 58.8%)을 얻었다. ESI-MS: 665 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.01-7.87 (m, 2H), 7.83-7.63 (m, 3H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.24-7.09 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 14.3, 4.4 Hz, 1H), 3.93-3.75 (m, 4H), 3.65 (dt, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 14.4, 10.1 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 10.7, 2.3 Hz, 2H), 2.63 (tdd, J = 10.1, 4.4, 2.5 Hz, 1H), 2.35 (dtd, J = 38.3, 11.7, 2.7 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.00 (t, J = 10.6 Hz, 1H).
실시예 74: ( S )-2-(8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)-3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로판니트릴의 준비
Figure 112021055977527-pct00178
실시예 74은 실시예 73의 합성법에 따라 준비하였다. ESI-MS: 657 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.91 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 6.89 (dd, J = 16.2, 9.0 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 11.5, 8.7 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 11.5, 4.7 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 14.4, 10.2 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.29 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 1H), 1.99 (q, J = 11.3, 10.5 Hz, 1H).
실시예 75: ( S , E )-2-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)-3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로판아미드의 준비
Figure 112021055977527-pct00179
(S,E)-2-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)-3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로판니트릴 (30 mg, 0.045 mmol)을 디메틸술폭시드(2 mL)에 용해시키고, 혼합물 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 이에 탄산칼륨 (100 mg) 및 과산화수소 (0.5 mL, 30 wt%)를 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고속 역상 컬럼으로 분리하여 (S,E)-2-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)-3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로판아미드 (27.5 mg, 92%)를 얻었다. ESI-MS: 683 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.21-7.09 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 14.2, 4.3 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.9, 6.4 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.66-3.55 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 1H), 2.95 (dt, J = 9.0, 3.0 Hz, 2H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.58 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 2.44-2.30 (m, 2H), 2.21 (d, J = 1.4 Hz, 3H).
실시예 76: ( S , E )-1-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)시클로부탄-1-카르보니트릴의 준비
Figure 112021055977527-pct00180
(S,E)-8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (300 mg, 0.53 mmol)을 아세트산 (5 mL)에 용해시키고, 혼합물 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 이에 시클로부타논 (186 mg, 2.65 mmol) 및 트리메틸실란카르보니트릴 (262 mg, 2.65 mmol)을 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH>7로 중화한 다음, 고속 역상 컬럼으로 분리하여 (S,E)-1-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 (315 mg, 92%)을 얻었다. ESI-MS: 645 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.70-7.68 (m , 2H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 12.1, 2.6 Hz, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.42-2.17 (m, 8H), 2.14-1.85 (m, 3H), 1.68 (t, J = 10.4 Hz, 1H).
실시예 77 내지 78은 실시예 76의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00181
실시예 77 내지 78에서 합성한 화합물의 1 H NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 77: 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.95-6.85 (m, 2H), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.73 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H), 2.75 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 2.50 (ddt, J = 10.3, 7.3, 3.4 Hz, 1H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.32-1.86 (m, 6H), 1.67 (t, J = 10.5 Hz, 1H).
실시예 78: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.82 (m , 3H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m , 3H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 16.6, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 14.1, 4.3 Hz, 1H), 3.70-3.51 (m, 1H), 3.40-3.34 (m , 1H), 2.80-2.59 (m, 3H), 2.47-2.40 (m , 3H), 2.28-2.07 (m, 4H), 1.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.81 (t, J = 10.4 Hz, 1H).
실시예 79: ( S , E )-1-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)시클로부탄-1-카르복사미드의 준비
Figure 112021055977527-pct00182
(S,E)-1-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 (300 mg, 0.465 mmol)을 디메틸술폭시드 (5 mL)에 용해시키고, 혼합물 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 이에 탄산칼륨 (12.8 mg, 0.093 mmol) 및 과산화수소 (0.5 mL, 30% wt%)를 첨가하고 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고속 역상 컬럼으로 분리하여 (S,E)-1-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)시클로부탄-1-카르복사미드 (179.7 mg, 58%)를 얻었다. ESI-MS: 663 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79-7.66 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.20-7.07 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 14.3, 4.4 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.76 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.34-2.03 (m, 9H), 1.83-1.72 (m, 3H).
실시예 80 내지 81는 실시예 79의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00183
실시예 80 내지 81에서 합성한 화합물의 1 H NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 80: 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 6.92-6.83 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.54-2.44 (m, 1H), 2.32 (td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 2.27-2.19 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 3H).
실시예 81: 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.79-7.70 (m, 5H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 16.6, 2.0 Hz, 1H), 6.88-6.75 (m, 2H), 4.29 (dd, J = 14.3, 4.4 Hz, 1H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.56 (dd, J = 4.4, 2.7 Hz, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 3H), 1.84-1.74 (m, 3H).
실시예 82: ( S , E )-1-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)-2-메틸프로판-2-올의 준비
Figure 112021055977527-pct00184
(S,E)-8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (100 mg, 0.18 mmol)을 디메틸술폭시드 (2 mL)에 용해시켰다. 이에 탄산세슘 (172 mg, 0.531 mmol), 요오드화칼륨 (88 mg, 0.531 mmol) 및 1-브로모-2-메틸프로판-2-올 (134 mg, 0.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 80 ℃에서 15시간 동안 교반하고, 고속 역상 컬럼으로 분리하여 (S,E)-1-(8-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)-2-메틸프로판-2-올 (20.5 mg, 18.2%)을 얻었다. ESI-MS: 638 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.17 (m , 2H), 7.04 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.17 (dd, J = 14.2, 4.3 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 14.1, 10.1 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 23.1, 11.3 Hz, 2H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 2H), 2.24 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.04 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.17 (s, 6H).
실시예 83: ( R , E )-2-(8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)아세트산의 준비
Figure 112021055977527-pct00185
단계 1: 테트 -부틸( R , E )-8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-카르복실레이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00186
테트-부틸 (R)-8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.17 mmol), (E)-2-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)스티릴)-4,4,5-트리메틸-1,3,2-디옥사보로란 (67 mg, 0.21 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페르로센]팔라듐 클로라이드 (13 mg, 0.017 mmol) 및 탄산칼륨 (47 mg, 0.34 mmol)을 1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (3 mL)과 혼합하였다. 질소 대기 조건에서 대기를 3회 대체한다. 혼합물 용액을 90 ℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 그후 반응이 완료되었고, 반응 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (20 mL * 3)로 3회 추출하였다. 유기상을 회수하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼[용리액: EtOAc : PE = 0-20%]으로 분리하여 테트-부틸(R,E)-8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트 (105 mg, 86%)를 얻었다. ESI-MS: 702.3 [M+H]+.
단계 2: ( R , E )-8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린의 합성
Figure 112021055977527-pct00187
테트-부틸(R,E)-8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트 (210 mg, 0.3 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켰다. 이에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하여 제거하여 조생성물 (R,E)-8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (300 mg, 조생성물)을 얻었다. ESI-MS: 602.2 [M+H]+.
단계 3: 메틸( R , E )-2-(8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)아세테이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00188
(R,E)-8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (300 mg, 0.75 mmol)을 디메틸술폭시드 (5 mL)에 용해시켰다. 이에 탄산칼륨 (311 mg, 2.25 mmol)과 메틸 브로모아세테이트 (230 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그후 반응이 완료되고, 반응 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL * 3)로 3회 추출하고, 유기상을 회수하고, 물 (30 mL * 3)로 3회 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼[용리액: EtOAc : PE = 0-20%]으로 분리하여 메틸(R,E)-2-(8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)아세테이트 (250 mg, 86%)를 얻었다. ESI-MS: 674.2 [M+H]+.
단계 4: ( R , E )-2-(8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)아세트산의 합성
Figure 112021055977527-pct00189
메틸(R,E)-2-(8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)아세테이트 (250 mg, 0.37 mmol)를 물 (1 mL) 중 메탄올 용액 (5 mL)에 용해시켰다. 이에 수산화리튬 모도히드레이트 (36 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축하여 용매를 제거하고 희석 염산을 사용하여 산화시켰다. 잔여물을 역상 컬럼 크로마토그래피 [용리액: H2O : MeCN = 0-70%]으로 분리하여 (R,E)-2-(8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)아세트산 (80 mg, 33%)을 얻었다. ESI-MS: 660.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.74 (m, 3H), 7.70-7.55 (m, 4H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.84-6.64 (m, 2H), 4.23 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 2.49 (s, 1H).
실시예 84: ( S , E )-1-(8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)에탄-1-온의 준비
Figure 112021055977527-pct00190
실시예 84는 실시예 7의 합성법에 따라 준비하였다. ESI-MS: 660 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.20 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.28 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.16 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.08 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 7.9 Hz, 2H).
실시예 85: 메틸 ( S , E )-2-(8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)아세테이트의 준비
Figure 112021055977527-pct00191
실시예 85은 실시예 44의 합성법에 따라 준비하였다. ESI-MS: 690 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.80 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.1, 4.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.22 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 2.89-2.76 (m, 3H), 2.59 (td, J = 12.1, 3.1 Hz, 1H), 2.29 (td, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H).
실시예 86: ( S , E )-2-(8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)스티릴)-6-((3-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)아세트 산의 준비
Figure 112021055977527-pct00192
실시예 86은 실시예 9의 합성법에 따라 준비하였다. ESI-MS: 676 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.78-7.62 (m, 5H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51-7.19 (m, 3H), 7.15-6.92 (m, 2H), 6.76 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.53-4.36 (m, 1H), 4.00 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 22.8 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.16-3.02 (m, 1H), 2.96 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.67 (q, J = 11.2, 10.1 Hz, 2H).
실시예 87: ( S )-2-((3-((8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로-6 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-6-일)술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에탄-1-올의 준비
Figure 112021055977527-pct00193
테트-부틸 (S)-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((2-(2-히드록시메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-카르복실레이트 (280 mg, 0.39 mmol)를 HCl/디옥산 (10 mL, 4M)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 그후 반응이 완료되고, 반응 혼합물을 농축하여 조생성물 (230 mg, 82%)을 얻고 다음 단계에 직접 사용하였다. 조생성물을 (30 mg) 역상 컬럼 [용리액: H2O : MeCN = 0-80%]으로 분리하여 (S)-2-((3-((8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로-6H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-6-일)술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에탄-1-올 (7.6 mg, 25%)을 얻었다. ESI-MS: 619 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 8.53 (d, J = 28.1 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 30.7 Hz, 3H), 4.02 (s, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.03 (s, 2H).
실시예 88: ( S )-2-((3-((8-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디히드로-2 H -피란-4-일)-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로-6 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-6-일)술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에탄-1-올
Figure 112021055977527-pct00194
실시예 88은 실시예 87의 합성법에 따라 준비하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.68 (dt, J = 10.4, 4.9 Hz, 1H), 4.57 (dt, J = 11.7, 4.5 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 13.9, 3.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 13.9, 8.2 Hz, 1H), 3.58-3.44 (m, 3H), 3.20 (td, J = 12.5, 3.0 Hz, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.97 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.25 (s, 6H). ESI-MS: 597 [M+H]+.
실시예 89: ( S )-2-((3-((8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-3-(메틸술포닐)-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로-6 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-6-일)술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에탄-1-올의 준비
Figure 112021055977527-pct00195
단계 1: ( S )-6-((2-(2-(( 테트 -부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린의 합성
Figure 112021055977527-pct00196
(S)-2-((3-((8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로-6H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-6-일)술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에탄-1-올 (200 mg, 0.32 mmol), TBSCl (150 mg, 0.97 mmol), 이미다졸 (220 mg, 3.23 mmol)을 무수 디클로로메탄 (10 mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였고; 그후 반응이 완료되고, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (10 mL), H2O (10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기상을 회수하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (S)-6-((2-(2-((테트-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (180 mg, 77%)을 얻었다 (PE : EA = 0-30%). ESI-MS: 733 [M+H]+.
단계 2: ( S )-6-((2-(2-(( 테트 -부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-3-(메틸술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린의 합성
Figure 112021055977527-pct00197
(S)-6-((2-(2-((테트-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (40 mg, 5.46 * 10-2 mmol), 디이소프로필에틸아민 (71 mg, 0.55 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (31 mg, 0.27 mmol)를 DCM (5 mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 그후 반응이 완료되고, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (5 mL), H2O (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기상을 회수하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축하여 조생성물 (S)-6-((2-(2-((테트-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-3-(메틸술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (45 mg, 95%)을 얻었다. ESI-MS: 811 [M+H]+. 조생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: ( S )-2-((3-((8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-3-(메틸술포닐)-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로-6 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-6-일)술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에탄-1-올의 합성
Figure 112021055977527-pct00198
(S)-6-((2-(2-((테트-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-3-(메틸술포닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (45 mg, 5.46 * 10-2 mmol)을 HCl/디옥산 (5 mL, 4 M)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 그후 반응이 완료되고, 반응을 농축하여 조생성물을 얻고, 우선 제조용 TLC (DCM : MeOH = 15:1)으로 분리한 다음, 역상 컬럼 [용리액: H2O : MeCN = 0-80%]으로 분리하여 (S)-2-((3-((8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-3-(메틸술포닐)-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로-6H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-6-일)술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에탄-1-올 (6.7 mg, 17%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 73.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.23 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 17.8, 10.9 Hz, 5H), 3.57 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.87 (q, J = 13.3, 12.3 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.50 (s, 1H). ESI-MS: 697 [M+H]+.
실시예 90: 메틸 ( S )-2-(8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((2-(2-히드록시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)아세테이트의 준비
Figure 112021055977527-pct00199
단계 1: 메틸 ( S )-2-(6-((2-(2-(( 테트 -부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)아세테이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00200
(S)-6-((2-(2-((테트-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (85 mg, 0.12 mmol), 메틸 브로모아세테이트 (88 mg, 0.58 mmol) 및 탄산칼륨 (80 mg, 0.58 mmol)을 아세토니트릴 (10 mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반하고; LCMS에서 반응이 완료되었다고 나타났고, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔여물을 DCM (10 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (5 mL), H2O (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기상을 회수하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축하여 조생성물 메틸 (S)-2-(6-((2-(2-((테트-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)아세테이트 (90 mg, 95%)를 얻었다. ESI-MS: 805 [M+H]+. 조생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 메틸 ( S )-2-(8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((2-(2-히드록시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)아세테이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00201
메틸 (S)-2-(6-((2-(2-((테트-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)아세테이트 (90 mg, 0.11 mmol)를 HCl/디옥산 (5 mL, 4 M)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 그후 반응이 완료되고, 반응 혼합물을 농축하여 조생성물 (80 mg)을 얻고, 조생성물 (50 mg)을 다음 단계에 직접 사용하고, 잔여 조생성물 (30 mg)을 우선 제조용 TLC [용리액: DCM : MeOH = 15:1]으로 분리한 다음, 역상 컬럼 [용리액: H2O : MeCN = 0-80%]으로 분리하여 메틸 (S)-2-(8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((2-(2-히드록시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)아세테이트 (5.7 mg, 7%)를 얻었다. ESI-MS: 691 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.22 (ddd, J = 6.9, 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.54 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.02 (d, J = 31.0 Hz, 5H), 3.87 (s, 3H), 3.74-3.52 (m, 5H), 3.20 (s, 1H).
실시예 91: ( S )-2-(8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((2-(2-히드록시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)아세트산의 준비
Figure 112021055977527-pct00202
단계 1: 테트 -부틸 ( S )-2-(6-((2-(2-(( 테트 -부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)아세테이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00203
실시예 90의 합성법에 준비하였다. ESI-MS: 847 [M+H]+.
단계 2: ( S )-2-(8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((2-(2-히드록시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)아세트산의 합성
Figure 112021055977527-pct00204
실시예 90의 합성법에 준비하였다. ESI-MS: 677 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.90 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 10.4, 4.9 Hz, 1H), 4.58-4.48 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.79-3.67 (m, 3H), 3.59 (s, 1H), 3.23 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 11.7 Hz, 1H).
실시예 92 및 93: 2-((4a S )-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리딘-3-일)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)아세트산 및 ( S )-2-(8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)아세트산의 준비
Figure 112021055977527-pct00205
메틸 (S)-2-(8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((2-(2-히드록시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)아세테이트 (50 mg, 0.07 mmol) 및 수산화리튬 모노히드레이드 (30 mg, 0.7 mmol)를 메탄올 (5 mL) 및 H2O (5 mL)와 혼합하였다. 반응물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반하고; LCMS에서 반응이 완료되었다고 나타났고, 반응 혼합물을 농축 건조하고, 잔여물에 DCM (10 mL) 및 H2O (10 mL)을 첨가하였다. 획득한 유기상을 분리하고 농축하였다. 잔여물을 먼저 제조용 TLC[용리액: DCM : MeOH = 15:1]으로 분리한 다음, 역상 컬럼 [용리액: H2O : MeCN = 0-70%]으로 분리하여 2-((4aS)-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피리딘-3-일)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)아세트산 (1.8 mg, 4%)을 얻었고;
(실시예 92): 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 2.8, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 3H), 6.91 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 13.7, 3.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.77 (t, J = 10.1 Hz, 3H), 3.61 (dd, J = 13.8, 8.3 Hz, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.07 (t, J = 11.6 Hz, 1H). ESI-MS: 633 [M+H]+, 및
(S)-2-(8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)아세트산 (3.5 mg, 8%)을 얻었다.
(실시예 93): 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.80-8.72 (m, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.91 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 13.9, 3.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.70 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 13.9, 8.8 Hz, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.24-3.11 (m, 2H), 2.94 (t, J = 11.6 Hz, 1H). ESI-MS: 647 [M+H]+.
실시예 94: ( S )-2-(8-(3-시아노-2-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3 H -피라지노[1,2- a ]퀴녹살린-3-일)아세트산의 준비
Figure 112021055977527-pct00206
(S)-2-(8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)아세트산 (30 mg, 0.056 mmol), 2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴 (17 mg, 0.067 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페르로센]팔라듐 클로라이드 (4 mg, 0.0056 mmol) 및 탄산칼륨 (15 mg, 0.112 mmol)을 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL)과 혼합하였다. 질소 대기 조건에서 대기를 3회 대체한다. 혼합물 용액을 90 ℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 그후 반응이 완료되고, 반응 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하여 에틸 아세테이트 (20 mL)로 3회 추출하고, 유기상을 회수하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 여과 및 농축하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼[용리액: MeOH : DCM = 0-40%]으로 분리하여 (S)-2-(8-(3-시아노-2-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)아세트산을 얻은 다음, 역상 컬럼 크로마토그래피 [용리액: H2O : MeCN = 0-60%, HCOOH]로 분리하여 (S)-2-(8-(3-시아노-2-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-3-일)아세트산 (3.5 mg, 11%)을 얻었다. ESI-MS: 575.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.98 (dd, J = 19.5, 7.9 Hz, 2H), 7.85-7.76 (m, 3H), 7.70 (td, J = 6.7, 5.7, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 14.4, 4.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 2.97 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.36 (t, J = 11.2 Hz, 1H).
실시예 95, 96 및 97은 실시예 94의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00207
실시예 95, 96, 및 97에서 합성한 화합물의 1 H NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 95: 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.66 (dt, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.92-3.73 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.22 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 1H), 2.57 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 11.1 Hz, 1H).
실시예 96: 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (ddd, J = 8.6, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 10.4, 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 14.9, 4.0 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.39-3.32 (m, 3H), 3.22 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 11.5 Hz, 1H).
실시예 97: 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.40-3.33 (m, 3H), 2.96 (s, 1H), 2.78 (dd, J = 13.4, 10.2 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.47 (t, J = 11.2 Hz, 1H).
실시예 98: ( R )-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-[1,4]옥사지노[4,3- a ]퀴녹살린의 준비
Figure 112021055977527-pct00208
(R)-8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-[1,4]옥사지노[4,3-a]퀴녹살린 (80 mg, 0.16 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페르로센]팔라듐 클로라이드 (58 mg, 0.08 mmol), 탄산칼륨 (58 mg, 0.42 mmol) 및 2-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-피나콜보란 (221 mg, 0.77 mmol)을 삼구 플라스크에 놓았다. 이에 1.4-디옥산 (4 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 질소 대기 조건에서 대기를 3회 대체한다. 혼합물 용액을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 그후 반응이 완료되면, 용매를 농축하여 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (R)-8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-[1,4]옥사지노[4,3-a]퀴녹살린 (60 mg, 수율 64.5%)을 얻었다. ESI-MS: 559.5 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.22 (dt, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.1-6.8 (t, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 14.4, 4.3 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 31.8, 11.3, 3.3 Hz, 2H), 3.55-3.37 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.55-2.30 (m, 2H).
실시예 99는 실시예 98의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00209
실시예 99에서 합성한 화합물의 1 H NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 99: 1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.22 (dt, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.1-6.81 (t, 1H),6.91-6.85 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 14.4, 4.3 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 32.0, 11.3, 3.4 Hz, 2H), 3.55-3.37 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.03 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.58-2.31 (m, 2H).
실시예 100: 8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-[1,4]티아지노[4,3- a ]퀴녹살린의 준비
Figure 112021055977527-pct00210
8-브로모-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-[1,4]티아지노[4,3-a]퀴녹살린 (200 mg, 0.41 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페르로센]팔라듐 클로라이드 (58 mg, 0.08 mmol), 탄산칼륨 (138 mg, 1.0 mmol) 및 2-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-피나콜보란 (115 mg, 0.4 mmol)을 삼구 플라스크에 놓았고; 이에 1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (3 mL)을 첨가하였다. 질소 대기 조건에서 대기를 3회 대체한다. 혼합물 용액을 100℃로 2시간 동안 가열하고; 그후 반응이 완료되면, 용매를 농축하여 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-[1,4]티아지노[4,3-a]퀴녹살린 (230 mg, 수율 98.7%)을 얻었다. ESI-MS: 575.2 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 12.1, 7.8 Hz, 2H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (dt, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.78-6.71 (m, 1H), 6.74-6.38 (t, 1H), 4.28 (dd, J = 14.4, 5.3 Hz, 1H), 3.93-3.80 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 14.4, 10.0 Hz, 1H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.79-2.64 (m, 1H), 2.59-2.47 (m, 1H), 2.47-2.31 (m, 3H).
실시예 101: 8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-[1,4]티아지노[4,3- a ]퀴녹살린 3-옥시드의 준비
Figure 112021055977527-pct00211
8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-[1.4]티아지노[4,3-a]퀴녹살린 (60 mg, 0.1 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켰다. 이에 3-클로로퍼벤조산 (18 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 포화 황화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 용매를 농축하여 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-[1,4]티아지노[4,3-a]퀴녹살린 3-옥시드 (40 mg, 수율 67.7%)를 얻었다. ESI-MS: 591.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (dd, J = 55.9, 7.3 Hz, 2H), 7.80-7.58 (m, 3H), 7.42-7.32 (m, 1H), 7.13-7.01 (m, 2H), 6.91-6.77 (m, 2H), 6.75-6.37 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.75 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 13.8 Hz, 1H),3.34(s，1H)，3.08(s，1H) 2.80 (t, J = 15.7 Hz, 1H), 2.73- 2.53 (m, 1H), 2.44 (s, 1H).
실시예 102: 8-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-[1,4]티아지노[4,3- a ]퀴녹살린 3,3-디옥시드의 준비
Figure 112021055977527-pct00212
실시예 101의 합성법에 따라 준비하였다. 3 당량의 3-클로로퍼벤조산을 사용하였다. ESI-MS: 591.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14-8.00 (m, 3H), 8.00-7.91 (m, 2H), 7.78 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76-6.41(t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.47 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 21.0 Hz, 3H), 3.81 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 13.6 Hz, 1H).
실시예 103: (6a S )-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-8-플루오로-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6.6a,7.8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린의 준비
Figure 112021055977527-pct00213
단계 1: (6a S )-3-브로모-8-플루오로-7,8,9,10-테트라히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-6(6a H )-온의 합성
Figure 112021055977527-pct00214
(6aS)-3-브로모-8-히드록시-7,8,9,10-테트라히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-6(6aH)-온 (60 mg, 0.2 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 혼합물 용액을 -70 ℃로 냉각하였다. 이에 DAST (33 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 -30 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 자연적으로 올리고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물 용액을 15 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수 (15 mL * 3)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (6aS)-3-브로모-8-플루오로-7,8,9,10-테트라히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-6(6aH)-온 (40 mg, 수율 66.8%)을 얻었다. ESI-MS: 299, 300 [M+H]+.
단계 2: (6a S )-3-브로모-8-플루오로-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린의 합성
Figure 112021055977527-pct00215
(6aS)-3-브로모-8-플루오로-7,8,9,10-테트라히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-6(6aH)-온 (40 mg, 0.12 mmol)을 4M 보란-테트라히드로푸란 (5 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 30 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 한 방울씩 첨가하여 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (6aS)-3-브로모-8-플루오린-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린 (17 mg, 49.7%)을 얻었다. ESI-MS: 285, 287 [M+H]+.
단계 3: (6a S )-3-브로모-8-플루오로-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6.6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린의 합성
Figure 112021055977527-pct00216
(6aS)-3-브로모-8-플루오로-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린 (17 mg, 0.059 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켰다. 이에 피리딘 (0.2 mL), 디메틸아미노피리딘 (1 mg, 0.005 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드 (18 mg, 0.072 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 25 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하여 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (15 mL)에 용해시키고, 물 (10 mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 완전히 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (6aS)-3-브로모-8-플루오로-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6.6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린 (30 mg, 수율 100%)을 얻었다. ESI-MS: 493, 495 [M+H]+.
단계 4: (6a S )-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-8-플루오로-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6.6a,7.8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린의 합성
Figure 112021055977527-pct00217
(6aS)-3-브로모-8-플루오로-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6.6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린 (30 mg, 0.059 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페르로센]팔라듐 클로라이드 (29 mg, 0.04 mmol), 탄산칼륨 (21 mg, 0.15 mmol) 및 2-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥살란 (17 mg, 0.06 mmol)을 삼구 플라스크에 놓았고; 이에 1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 질소 대기 조건에서 대기를 3회 대체한다. 혼합물 용액을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 그후 반응이 완료되고, 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (6aS)-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-8-플루오로-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6.6a,7.8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린 (15 mg, 수율 44.3%)을 얻었다. ESI-MS: 575.6 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.73 (m, 4H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (dt, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.75-6.38 (t, J = 73.3 Hz, 1H), 4.45 (ddt, J = 48.6, 10.5, 5.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.4, 4.3 Hz, 1H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 14.4, 10.4 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.30 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.14 (s, 2H), 1.65 (m, 1H)，1.37 (m, 1H).
실시예 104: (6a S )-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-일 카르바메이트의준비
Figure 112021055977527-pct00218
단계 1: (6a S )-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6.6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-일 카르바메이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00219
(6aS)-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6.6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-올 (40 mg, 0.08 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL)에 용해시켰다. 이에 카르보닐 디이미다졸 (20 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 용액을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이에 암모니아수 (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하고, 15 mL의 에틸 아사테이트로 희석하고, 물 (15 mL * 3)로 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (6aS)-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6.6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-일 카르바메이트 (45 mg, 수율 100%)를 합성하였다. ESI-MS: 534, 536 [M+H]+.
단계 2: (6a S )-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-일 카르바메이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00220
(6aS)-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6.6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-일 카르바메이트 (45 mg, 0.08 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페르로센]팔라듐 클로라이드 (29 mg, 0.04 mmol), 탄산칼륨 (28 mg, 0.2 mmol) 및 2-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥살란 (23 mg, 0.08 mmol)을 삼구 플라스크에 놓았고; 이에 1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 질소 대기 조건에서 대기를 3회 대체한다. 혼합물 용액을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 그후 반응이 완료되고, 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (6aS)-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-일 카르바메이트 (20 mg, 수율 40.6%)를 얻었다. ESI-MS: 616.6 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.75-6.38 (t, 1H), 6.66 (d, J = 73.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 14.4, 4.3 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 14.4, 10.1 Hz, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.28 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.04 (s, 2H).
실시예 105: (6a S )-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-올의 준비
Figure 112021055977527-pct00221
(6aS)-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6.6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-올 (50 mg, 0.1 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페르로센]팔라듐 클로라이드 (29 mg, 0.04 mmol), 탄산칼륨 (35 mg, 0.25 mmol) 및 2-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥살란 (29 mg, 0.1 mmol)을 삼구 플라스크에 놓았고; 이에 1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 질소 대기 조건에서 대기를 3회 대체한다. 혼합물 용액을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 그후 반응이 완료되고, 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (6aS)-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-올 (50 mg, 수율 87.3%)을 얻었다. ESI-MS: 573.5 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.75-6.38 (t, 1H),4.28 (dd, J = 14.4, 4.2 Hz, 1H), 3.79-3.58 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.47 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 12.7 Hz, 1H).
실시예 106: 2-(((6a S )-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-일)옥시)아세트산의 준비
Figure 112021055977527-pct00222
단계 1: 테트 -부틸 2-(((6a S )-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a, 7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-일)옥시)아세테이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00223
(6aS)-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-올(40 mg, 0.08 mmol)을 톨루엔 (5 mL)에 용해시키고, 이에 2M 수산화나트륨 수용액 (5 mL), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (129 mg, 0.4 mmol) 및 테트-부틸 브로모아세테이트 (78 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 25 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (15 mL * 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 테트-부틸 2-(((6aS)-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a, 7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-일)옥시)아세테이트 (35 mg, 수율 72.3%)를 얻었다. ESI-MS: 605, 607 [M+H]+.
단계 2: 2-(((6a S )-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6.6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-일)옥시)아세트산의 합성
Figure 112021055977527-pct00224
테트-부틸 2-(((6aS)-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a, 7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-일)옥시)아세테이트 (35 mg, 0.057 mmol)를 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시켰다. 이에 디옥산 중 HCl 4M 용액 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물 용액을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 2-(((6aS)-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6.6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-일)옥시)아세트산 (30 mg, 수율 95.8%)을 얻었다. ESI-MS: 547, 549 [M-H]-.
단계 3: 2-(((6a S )-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-일)옥시)아세트산의 합성
Figure 112021055977527-pct00225
2-(((6aS)-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6.6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-일)옥시)아세트산 (30 mg, 0.054 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페르로센]팔라듐 클로라이드 (15 mg, 0.02 mmol), 탄산칼륨 (18 mg, 0.14 mmol) 및 2-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥살란 (16 mg, 0.054 mmol)을 삼구 플라스크에 놓았고; 이에 1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 질소 대기 조건에서 대기를 3회 대체한다. 혼합물 용액을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 그후 반응이 완료되면, 용매를 농축하여 제거하였다. 잔여물을 우선 고속 실리카겔 컬럼으로 분리한 다음, 역상 컬럼으로 분리하여 2-(((6aS)-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-일)옥시)아세트산 (9.8 mg, 수율 28.7%)을 얻었다. ESI-MS: 631.6 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.74-6.38(t，1H)4.28 (dd, J = 14.4, 4.1 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.79 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 2H),1.25-1.15(d，J =11.24,1H) 1.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H).
실시예 107: (6a S ,8 R )-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-8-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-올의 준비
Figure 112021055977527-pct00226
단계 1: (6a S ,8 R )-3-브로모-8-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-올의 합성
Figure 112021055977527-pct00227
(S)-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-5,6,6a,7,9,10-헥사히드로-8H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-온 (50 mg, 0.1 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL)에 용해시키고, 혼합물 용액을 -15 ℃로 냉각하였다. 디메틸테트라히드로푸란 (0.04 mL, 0.12 mmol) 중 메틸마그네슘 브로마이드 용액 3M을 질소 보호 하에 첨가하였다. 혼합물 용액을 25 ℃로 자연적으로 가열하고 2시간 동안 교반하고, 반응을 염화 암모늄으로 중지하고, 혼합물을 15 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 (15 mL * 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (6aS,8R)-3-브로모-8-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-올 (25 mg, 수율 50.0%)을 얻었다. ESI-MS: 505, 507 [M+H]+.
단계 2: (6a S ,8 R )-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-8-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-올의 합성
Figure 112021055977527-pct00228
(6aS,8R)-3-브로모-8-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-올 (25 mg, 0.049 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페르로센]팔라듐 클로라이드 (15 mg, 0.02 mmol), 탄산칼륨 (17 mg, 0.12 mmol) 및 2-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥살란 (14 mg, 0.049 mmol)을 삼구 플라스크에 놓았고; 이에 1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 질소 대기 조건에서 대기를 3회 대체한다. 혼합물 용액을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 그후 반응이 완료되면, 용매를 농축하여 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리한 다음 역상 컬럼으로 분리하여 (6aS,8R)-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-8-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-올 (3.8 mg, 수율 13.2%)을 얻었다. ESI-MS: 587 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, J = 7.7, 5.3 Hz, 3H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 9.6, 1.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.75-6.38 (t, 1H), 4.23 (dd, J = 14.4, 4.0 Hz, 1H), 3.70 (dt, J = 13.0, 4.1 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 14.4, 10.4 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.22 (td, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 1.27 (q, J = 11.7, 11.1 Hz, 2H), 1.07 (s, 3H).
실시예 108는 실시예 107의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00229
실시예 108에서 합성한 화합물의 1 H NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 108: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.75 (m, 3H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.75-6.38 (t, 1H), 4.20 (dd, J = 14.3, 4.3 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.27 (dd, J = 14.3, 10.4 Hz, 1H), 2.84 (td, J = 11.5, 9.1, 5.4 Hz, 1H), 2.49 (td, J = 12.0, 4.1 Hz, 1H), 1.3 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.15 (t, J = 12.4 Hz, 1H).
실시예 109: 3-(((6a S )-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-일)옥시)프로판산의 준비
Figure 112021055977527-pct00230
단계 1: 테트 -부틸 3-(((6a S )-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a, 7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-일)옥시)프로파노에이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00231
(6aS)-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6.6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-올 (150 mg, 0.3 mmol)을 톨루엔 (5 mL)에 용해시켰다. 이에 수산화칼륨 (17 mg, 0.3 mmol)과 테트-부틸 아크릴레이트 (192 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 110 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 15 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (15 mL * 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 테트-부틸 3-(((6aS)-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-일)옥시)프로파노에이트 (110 mg, 수율 59.2%)를 얻었다. ESI-MS: 619, 621 [M+H]+.
단계 2: 테트 -부틸 3-(((6a S )-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-일)옥시)프로파노에이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00232
테트-부틸 3-(((6aS)-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a, 7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-일)옥시)프로파노에이트 (110 mg, 0.17 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페르로센]팔라듐 클로라이드 (22 mg, 0.03 mmol), 탄산칼륨 (59 mg, 0.43 mmol) 및 2-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥살란 (51 mg, 0.17 mmol)을 삼구 플라스크에 놓았고; 이에 1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 질소 대기 조건에서 대기를 3회 대체한다. 혼합물 용액을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 그후 반응이 완료되면, 용매를 농축하여 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리한 다음, 역상 컬럼으로 분리하여 테트-부틸 3-(((6aS)-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-일)옥시)프로파노에이트 (100 mg, 수율 84.0%)를 얻었고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 3-(((6a S )-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-일)옥시)프로판산의 합성
Figure 112021055977527-pct00233
테트-부틸 3-(((6aS)-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-일)옥시)프로파노에이트 (100 mg, 0.14 mmol)를 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시켰다. 이에 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물 용액을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 3-(((6aS)-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-일)옥시)프로판산 (30 mg, 수율 33.3%)을 얻었다. ESI-MS: 645.2 [M+1]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.71 (m, 4H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85-6.76 (m, 2H), 6.74-6.37 (t, 1H), 4.25 (dd, J = 14.4, 4.3 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 3.31 (dd, J = 14.4, 10.3 Hz, 1H), 3.21 (td, J = 10.7, 5.2 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.36 (qd, J = 12.7, 4.5 Hz, 1H), 1.05 (q, J = 11.5 Hz, 1H).
실시예 110: (6a S )-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-8-((메틸술포닐)메톡시)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린의 준비
Figure 112021055977527-pct00234
단계 1: (6a S )-3-브로모-8-((메틸티오)메톡시)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7, 8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린의 합성
Figure 112021055977527-pct00235
(6aS)-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6.6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-올 (60 mg, 0.12 mmol)을 디메틸 술폭시드 (3 mL)에 용해시켰다. 이에 아세트산무수물 (3 mL) 및 아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물 용액을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (15 mL * 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (6aS)-3-브로모-8-((메틸티오)메톡시)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린 (60 mg, 수율 90.7%)을 얻었다. ESI-MS: 551, 553 [M+H]+.
단계 2: (6a S )-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-8-((메틸티오)메톡시)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린의 합성
Figure 112021055977527-pct00236
(6aS)-3-브로모-8-((메틸티오)메톡시)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린 (60 mg, 0.10 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페르로센]팔라듐 클로라이드 (15 mg, 0.02 mmol), 탄산칼륨 (35 mg, 0.25 mmol) 및 2-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥산 (29 mg, 0.10mmol)을 삼구 플라스크에 놓았다. 이에 1.4-디옥산 (4 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 질소 대기 조건에서 대기를 3회 대체한다. 혼합물 용액을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 그후 반응이 완료되면, 용매를 농축하여 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리한 다음 역상 컬럼으로 분리하여 (6aS)-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-8-((메틸티오)메톡시)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린 (40 mg, 수율 63.3%)을 얻었다. ESI-MS: 633 [M+H]+.
단계 3: (6a S )-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-8-((메틸술포닐) 메톡시)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린의 합성
Figure 112021055977527-pct00237
(6aS)-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-8-((메틸티오)메톡시)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린 (40 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시켰고; 이에 3-클로로퍼록시벤조산 (21 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 용액을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하고, 포화 황화나트륨 수용액 (5 mL)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 유기층을 건조하고, 농축하고, 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (6aS)-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-8-((메틸술포닐)메톡시)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린 (5.4 mg, 수율 13.5%)을 얻었다. ESI-MS: 665.4 [M+1]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.84-6.76 (m, 2H), 6.74-638 (t, J = 73.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 24.4 Hz, 2H), 4.26 (dd, J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 3.87-3.74 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 14.4, 10.0 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.30-2.14 (m, 1H), 2.09 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.46-1.37 (m, 1H), 1.15 (q, J = 11.6 Hz, 1H).
실시예 111: (6a S )-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-8-((메틸술포닐)에톡시)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린의 준비
Figure 112021055977527-pct00238
(6aS)-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-올 (50 mg, 0.07 mmol)을 톨루엔에 용해시켰다. 이에 메틸술포닐 에틸렌 (37 mg, 0.35 mmol) 및 수소화나트륨 (5 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 용액을 25 ℃에서 16시간 동안 반응시킨 다음, 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (6aS)-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-8-((메틸술포닐)에톡시)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린 (10 mg, 수율 21.1%)을 얻었다. ESI-MS: 679.2 [M+1]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.70 (m, 4H), 7.61(s，1H)7.34 (s, 1H), 7.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.74-6.38 (t, 1H), 4.27 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.04 (s, 2H), 1.40 (s, 1H), 1.11 (s, 1H).
실시예 112: (2 R ,3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-2-(((6a S )-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-일)옥시)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리올의 준비
Figure 112021055977527-pct00239
단계 1: (2 R ,3 R ,4 S ,5 R )-2-(아세톡시메틸)-6-(2,2,2-트리클로로-1-이미노에톡시) 테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00240
(2R,3R,4S,5R)-2-(아세톡시메틸)-6-히드록시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (350 mg, 1.0 mmol)를 디클로로메탄에 용해시켰다. 이에 DBU 한 방물, 및 트리클로로아세토니트릴 (450 mg, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 용액을 25 ℃에서 6시간 동안 반응시킨 다음, 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (2R,3R,4S,5R)-2-(아세톡시메틸)-6-(2,2,2-트리클로로-1-이미노에톡시) 테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (390 mg, 수율 79.1%)를 얻었고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: (2 R ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-2-(아세톡시메틸)-6-(((6a S )-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-일)옥시)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00241
(2R,3R,4S,5R)-2-(아세톡시메틸)-6-히드록시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일트리아세테이트(2R,3R,4S,5R)-2-(아세톡시메틸)-6-(2,2,2-트리클로로-1-이미노에톡시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (390 mg, 0.79 mmol)를 디클로로메탄에 용해시키고, 이에 TMSOTF (176 mg, 0.79 mmol) 및 (6aS)-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-올 (387 mg, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 용액을 25 ℃에서 6시간 동안 반응시킨 다음, 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(((6aS)-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (250 mg, 수율 38.5%)를 얻었다. ESI-MS: 821, 823 [M+H]+.
단계 3: (2 R ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-2-(아세톡시메틸)-6-(((6a S )-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-일)옥시)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00242
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(((6aS)-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (250 mg, 0.3 mmol)를 1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (2 mL) 혼합 용매에 용해시켰다. 이에 2-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (87 mg, 0.3 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페르로센]팔라듐 클로라이드 (29 mg,0.04 mmol) 및 탄산칼륨 (105 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 용액을 삼구 플라스크에 놓았다. 질소 대기 조건에서 대기를 3회 대체한다. 혼합물 용액을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 그후 반응이 완료되면, 용매를 농축하여 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(((6aS)-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (60 mg, 수율 22.2%)를 얻었다. ESI-MS: 903 [M+H]+.
단계 4: (2 R ,3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-2-(((6a S )-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-일)옥시)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리올의 합성
Figure 112021055977527-pct00243
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(((6aS)-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (60 mg, 0.066 mmol)를 메탄올 (5 mL)에 용해시켰다. 이에 나트륨 메톡시드 (11 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하고; 그후 반응이 완료되고, 염산을 한 방울씩 첨가하여 pH값을 ~7.0로 조절하고, 용매를 농축하여 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(((6aS)-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-일)옥시)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (13.2 mg, 수율 27.2%)을 얻었다. ESI-MS: 735.2 [M+1]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 1H), 7.60 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 11.6, 9.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 12.3, 9.1 Hz, 2H), 4.90 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 3H), 4.44 (dt, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 4.31-4.17 (m, 2H), 3.89 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.5, 5.8 Hz, 1H), 3.57-3.41 (m, 2H), 2.89 (s, 1H), 3.1(m, 4H), 2.52-2.43(d，1H), 2.02 (dt, J = 29.3, 14.8 Hz, 3H), 1.31-1.10 (m, 1H), 1.03 (q, J = 11.6 Hz, 1H).
실시예 113: 3-(((6a S ,8 R )-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-8-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-일)옥시)프로판산의 준비
Figure 112021055977527-pct00244
단계 1: 테트 -부틸 3-(((6a S ,8 R )-3-브로모-8-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸) 페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-일)옥시)프로파노에이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00245
(6aS,8R)-3-브로모-8-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-올 (40 mg, 0.13 mmol)을 톨루엔 (5 mL)에 용해시켰다. 이에 수산화칼륨 (4 mg, 0.06 mmol)과 테트-부틸 아크릴레이트 (166 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 110 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 15 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (15 mL * 3)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 테트-부틸-3-(((6aS,8R)-3-브로모-8-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-일)옥시)프로파노에이트 (25 mg, 수율 30.3%)를 얻었다. ESI-MS: 633, 635 [M+H]+.
단계 2: 테트 -부틸 3-(((6a S ,8 R )-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-8-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-일)옥시)프로파노에이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00246
테트-부틸-3-(((6aS,8R)-3-브로모-8-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9, 10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-일)옥시)프로파노에이트 (25 mg, 0.039 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페르로센]팔라듐 클로라이드 (22 mg, 0.03 mmol), 탄산칼륨 (14 mg, 0.1 mmol) 및 2-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥살란 (12 mg, 0.039 mmol)을 삼구 플라스크에 놓았고; 이에 1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 질소 대기 조건에서 대기를 3회 대체한다. 혼합물 용액을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 그후 반응이 완료되면, 용매를 농축하여 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리한 다음 역상 컬럼으로 분리하여 테트-부틸 3-(((6aS,8R)-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-8-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-일)옥시)프로파노에이트 (27.8 mg, 수율 100%)를 얻었다. ESI-MS: 715 [M+H]+.
단계 3: 3-(((6a S ,8 R )-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-8-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-일)옥시)프로판산의 합성
Figure 112021055977527-pct00247
테트-부틸 3-(((6aR)-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8)옥시)프로파노에이트 (27.8 mg, 0.039 mmol)를 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시켰다. 이에 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물 용액을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 3-(((6aS,8R)-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-8-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-일)옥시)프로판산 (5.5 mg, 수율 21.4%)을 얻었다. ESI-MS: 659.5 [M+1]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.77 (m, 3H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.6, 1.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.75-6.38 (t, J = 73.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 14.4, 4.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 14.4, 10.4 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.25 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H).
실시예 114는 실시예 113의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00248
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.75 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 9.6, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.74-6.37 (t, 1H), 4.18 (dd, J = 14.2, 4.3 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 14.2, 10.2 Hz, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.50 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.81 (dd, J = 13.9, 2.9 Hz, 1H), 1.73 (dt, J = 13.3, 2.7 Hz, 1H), 1.36 (td, J = 13.4, 4.7 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.04 (dd, J = 13.4, 11.6 Hz, 1H).
실시예 115는 실시예 109의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00249
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.74 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 2H), 6.74-6.38 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14.3, 4.3 Hz, 1H), 3.74-3.57 (m, 3H), 3.43 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 14.3, 10.5 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51-2.44 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.55 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 1.27-1.17 (m, 1H).
실시예 116: (6a S ,8 S )-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-카르복실산의 준비
Figure 112021055977527-pct00250
단계 1: (6a S ,8 S )-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-카르보니트릴의 합성
Figure 112021055977527-pct00251
(S)-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6a,7,9,10-테트라히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8(6H)-온 (100 mg, 0.2 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 mL)에 용해시켰다. 칼륨 테트-부톡시드 (25 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물 용액을 25 ℃에서 30분 동안 교반하고, 1-((이소시아노메틸)술포닐)-4-메틸벤젠 (43 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고,혼합물 용액을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 (15 mL * 3)로 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (6aS,8S)-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-카르보니트릴 (35 mg, 수율 35%)을 얻었고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: (6a S ,8 S )-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-카르복실산의 합성
Figure 112021055977527-pct00252
(6aS,8S)-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-카르보니트릴 (35 mg, 0.07 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 티오닐 클로라이드 (25 mg, 0.22 mmol)를 얼음 수조에서 첨가하였다. 혼합물 용액을 65 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반한 다음, 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물에 2M 수산화칼륨 수용액 (15 mL)을 첨가하고, 80 ℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, HCl 수용액을 첨가하여 pH를 6으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수 (15 mL * 3)로 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (6aS,8S)-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-카르복실산 (30 mg, 수율 82.5%)을 합성하였다. ESI-MS: 519, 521 [M+H]+.
단계 3: (6a S ,8 S )-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5 H -피리도[1,2- a ]퀴녹살린-8-카르복실산의 합성
Figure 112021055977527-pct00253
(6aS,8S)-3-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-카르복실산 (30 mg, 0.057 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페르로센]팔라듐 클로라이드 (22 mg, 0.03 mmol),탄산칼륨 (20 mg, 0.14 mmol) 및 2-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥살란 (17 mg, 0.057 mmol)을 삼구 플라스크에 놓았다. 이에 1.4-디옥산 (4 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 질소 대기 조건에서 대기를 3회 대체한다. 혼합물 용액을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 그후 반응이 완료되면, 용매를 농축하여 제거하였다. 잔여물을 우선 고속 실리카겔 컬럼으로 분리한 다음, 역상 컬럼으로 분리하여 (6aS,8S)-3-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-8-카르복실산 (15 mg, 수율 43.8%)을 얻었다. ESI-MS: 599.4 [M-1]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.22 (t,1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 2H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.83 (dd, J = 26.3, 13.3 Hz, 2H), 1.39-1.22 (m, 1H), 1.03 (q, J = 12.1 Hz, 1H).
실시예 117는 실시예 116의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00254
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.22(t, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 2H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.83 (dd, J = 26.3, 13.3 Hz, 2H), 1.39-1.22 (m, 1H), 1.03 (q, J = 12.1 Hz, 1H).
실시예 118: ( S )-3-(1-메틸-6-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디히드로-2 H -피란-4-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로판산의 준비
Figure 112021055977527-pct00255
단계 1: 메틸 ( S )-3-(1-메틸-6-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디히드로-2 H -피란-4-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로파노에이트의 합성
Figure 112021055977527-pct00256
메틸 (S)-3-(6-브로모-1-메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로파노에이트 (160 mg, 0.307 mmol)를 톨루엔 : 에탄올 : 물 = 2:1:1 혼합물 용매 (12 mL)에 용해시켰다. 탄산나트륨 (50 mg, 0.460 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1,3,2-디옥사보로란 (123 mg, 0.460 mmol) 및 테트라트리페닐포스핀 팔라듐 (50 mg)을 질소 보호 하에 첨가하고, 혼합물 용액을 80 ℃로 가열하고 5시간 동안 교반한 다음, 냉각하고, 혼합물 용액을 물과 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 용매를 제거하였다. 조생성물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 메틸 (S)-3-(1-메틸-6-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로파노에이트 (85 mg, 48%)를 얻었다.
단계 2: ( S )-3-(1-메틸-6-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디히드로-2 H -피란-4-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로판산의 합성
Figure 112021055977527-pct00257
메틸 (S)-3-(1-메틸-6-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로파노에이트 (85 mg, 0.146 mmol)를 테트라히드로푸란 : 메탄올 : 물 = 1:1:1 혼합물 용매 (10 mL)에 용해시켰다. 이에 수산화리튬 모노히드레이트 (31 mg)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물 용액을 농축하여 용매를 제거하고, 희석 염산을 사용하여 산화시켰다. 잔여물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 (S)-3-(1-메틸-6-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로판산 (45 mg, 54%)을 얻었다. ESI-MS: 567.6 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 16.5, 7.9 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 17.1, 9.2 Hz,2H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 1.5 Hz,1H), 4.00 (dd, J = 13.6, 5.3 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.23 (dt, J = 14.3, 8.3 Hz, 2H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.21 (d, J = 4.3 Hz, 6H), 1.17 (s, 6H).
실시예 119: ( S )-3-(1-메틸-6-(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-2 H -피란-4-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로판산의 준비
Figure 112021055977527-pct00258
(S)-3-(1-메틸-6-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로판산 (30 mg, 0.053 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 이에 10% 팔라듐/탄소(Pd/C) (10 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 잔여물을 여과하고, 농축하여 용매를 제거하고, 동결 건조하여 (S)-3-(1-메틸-6-(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로판산 (17.3 mg, 57%)을 얻었다. ESI-MS: 569.5 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.88-3.74(m, 2H), 3.15 (s, 1H), 2.96 -2.87 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.24-2.09 (m, 2H), 1.78 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.63-1.44 (m, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.18 (dd, J = 18.5, 12.8 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 7.3 Hz, 6H).
실시예 120: 메틸 ( S , E )-3-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-1-메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로파노에이트의 준비
Figure 112021055977527-pct00259
메틸 (S)-3-(6-브로모-1-메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로파노에이트 (1.4 g, 2.69 mmol)를 톨루엔 : 에탄올 : 물 = 2:1:1 혼합물 용매 (30 mL)에 용해시켰다. 탄산나트륨 (286 mg, 2.69 mmol), (E)-2-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (1.6 g, 5.38 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (200 mg)을 첨가하였다. 혼합물 용액을 질소 보호 하에서 80 ℃로 가열하고 하룻밤 동안 교반한 다음, 냉각하고, 혼합물 용액을 물과 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 용매를 제거하였다. 조생성물을 고속 실리카겔 컬럼으로 분리하여 메틸 (S,E)-3-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)프롭-1-엔-1-일)-1-메틸-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-일)프로파노에이트 (1.0 g, 61%)를 얻었다. ESI-MS: 610.7 [M+1]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 5.3, 2.5 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.65 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 2.39-2.21 (m, 2H), 2.05 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.73-1.66 (m, 1H).
실시예 121는 실시예 113의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00260
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95-7.88 (s, 1H), 7.85-7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74-7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70-7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62-7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.20 -7.13 (ddd, J = 9.1, 4.9, 2.4 Hz, 2H), 7.06-6.97 (m, 1H), 6.90-6.76 (s, 1H), 6.38-6.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.28-4.16 (dd, J = 14.4, 3.8 Hz, 1H), 3.69-3.60 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 3.47-3.29 (s, 1H), 2.65-2.55 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.53-2.26 (d, J = 77.6 Hz, 2H), 2.25-2.17 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.75-1.66(m，3H), 1.38-1.26 (s, 1H), 1.10-1.01 (s, 3H).
실시예 122는 실시예 59의 합성법에 따라 준비하였다.
Figure 112021055977527-pct00261
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14-8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89-7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81-7.72 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 3H), 7.60-7.23 (t, 1H), 7.58-7.51 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.42-7.38 (s, 0H), 7.38-7.30 (dt, J = 10.0, 1.9 Hz, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 7.09-6.98 (m, 2H), 6.77-6.69 (s, 1H), 4.29-4.18 (m, 1H), 3.88-3.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.54-3.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H),3.3-3.2(m，1H), 2.24-2.13 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 2.12-2.00 (dd, J = 13.9, 11.0 Hz, 1H), 1.74-1.64 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.64-1.52 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.49-1.36 (dt, J = 15.2, 7.5 Hz, 1H), 1.14-1.04 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.94-0.86 (s, 3H).
생물학적 시험
I. 시간-분해 형광 공명 에너지-전이 분석 (TR-FRET)
본 실험은 RORγt 핵 수용체 작용제에 대한 스크리닝 실험으로 TR-FRET 기술에 기반하였다. His로 표지된 RORγt-LBD 수용체가 수용체 작용제에 결합하면, 비오틴으로 표지된 보조 활성자 펩티드의 모집을 증가시킬 수 있다. Europium-His-RORγt-LBD는 Eu-anti-His 항체에 결합함으로써 공여체 (Eu)에 의해 간접적으로 표지되었다. Eu가 에너지원 (예를 들어 손전등 또는 레이저)에 의해 한 번 활성화되고 나면, 에너지는 알로피코시아닌-스트렙트아비딘 및 비오틴으로 표지된 보조 활성자의 결합에 의한 알로피코시아닌에 의해 간접적으로 표지된 보조 활성자에게로 전이된다.
1． 10X 완충액 (500 mM Tris-HCl, 500 mM KCl, 및 10 mM Na-EDTA)를 제조하고, pH 값을 7.0으로 조절하였다. 완충액을 다음 사용을 위해 4 ℃에 저장했으며 실험 전 표준 온도로 복원하였다;
2． 10X 완충액을 1X까지 순수한 물로 희석하였다. 최종 농도가 0.01%인 Triton X-100 및 1mM DTT (디티오트레이톨)을 첨가하여 분석 완충액을 제조하였다;
3． DMSO를 사용하여 1000X 화합물 저장 용액을 제조하였다. 화합물 용액은 1000 nM / 10000 nM의 최고 농도부터 7가지 농도로 5배로 연속 희석되었다. 다음으로 분석 완충액으로 10X 화합물 용액을 제조하였다. 2 μL를 20 μL 시스템에 분주했다;
4． 5X RORγt-LBD 단백질 용액을 해동하고, 분석 완충액으로 5X 농축 용액을 제조하여 30 nM의 최종 농도를 얻었다. 전체 작업은 빙상에서 수행했다;
5． 5X SRC 단백질 용액을 해동하고, 분석 완충액으로 5X 농축 용액을 제조하여 500 nM의 최종 농도를 얻었다. 전체 작업은 빙상에서 수행했다;
6． 4 μL/웰의 RORγt-LBD 수용체를 384-웰 플레이트의 테스트 웰에 첨가하고, 같은 양의 분석 완충액을 비-RORγt-LBD 그룹의 대조 웰에 첨가하였다;
7． 2 μL의 화합물을 각 384 웰 플레이트의 웰에 첨가하였다;
8． 4 μL의 SRC 펩티드를 각 384 웰 플레이트의 웰에 첨가하였다;
9． 2X Eu-anti-6X His/APC-스트렙트아비딘을 0.25 nM 및 5 nM의 최종농도까지 Lance 검출 완충액으로 희석한 다음, 10 μL의 2X Eu-anti-6X His/APC-스트렙트아비딘을 384 웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다;
10． 혼합액을 4 ℃에서 하룻밤 동안 배양하였다;
11． 다음날 아침, 384 웰 플레이트를 실온 1시간 동안 배양하였다. 해당 신호 값은 PerkinElmer EnVision을 사용해 665/615 nM의 파장에서 판독되었다. 해당 화학물의 작용제 활성은 Graphpad Prism 7.0 소프트웨어로 계산하였다. 특정 시험에 결과는 표 1에 명시되었다.
II. RORγt 보고 유전자 검출 분석
본 실험에서는, RORγt 보고 유전자 검출 방법을 사용하여 세포 내 RORγt에 대한 화합물의 활성화 및 특이성을 평가하였다. pFN26A-RORγt-LBD 및 pGl4.35 (Promega, Cat. No. E1370) 플라스미드는 HEK 293 세포 (Cat. No. GNHu18)로 공동-형질감염되었다. 화합물의 효능을 대항제 우르솔산 (Selleck, Cat. No. S2370-100)으로 평가하였다. 특정 실험 절차는 다음과 같았다:
1． 플라스미드-공동-형질감염된 세포를 30000 세포/40 μL/웰의 10% 소태아혈청 (Gibco, Cat. No. 10099-141)을 포함하는 신선한 DMEM 배지 (Gibco, cat. No. 1773536) 중의 96 웰 플레이트 (Corning, Cat. No 3610)에서 배양하였다;
2． 이에 우르솔산 20 μM을 함유하는 5 μL의 배지를 첨가하였다;
3． 용량 효과는 상기 시험 화합물을 4배 희석하여 평가하였다(시작 농도 50 μM);
4． 최종 시험 농도 10 배의 화합물 농도를 함유하는 5 μL의 배지를 첨가하였다;
5． 세포를 37 ℃에서 5% CO2에서 24시간 동안 배양한 후, 50 μL의 검출 시약을 첨가하여 PerkinElmerEnVision으로 firefly fluorescence를 검출하였고, 50 μL의 두 번째 검출 시약을 첨가하여 sea kidney fluorescence를 검출하였다;
6． GraphPad Prism에서 시뮬레이션된 4-파라미터 곡선을 사용하여 각 화합물의 50 % 활성화 농도 (EC50) 및 활성화 상한선 (Amax)을 결정했다. 특정 시험에 결과는 표 1에 명시되었다.
시험 결과
실시예
번호		 TR-FRET Biochemical Cellular Reporter Assay
EC50/(nM) Amax EC50/(nM) Amax
1 18.40 1.61 517.6 3.3
2 18.12 1.85 163.3 3.1
3 29.11 1.20 1739.3 4.4
4 28.39 1.25 3550.5 4.9
5 9.68 1.39 1028.0 5.0
6 16.09 1.54 528.4 4.2
7 17.51 1.45 144.6 3.7
8 13.32 1.22 90.4 5.5
9 11.61 0.63 289.6 3.5
10 13.62 0.81 578.2 2.8
11 21.65 0.82 428.7 3.2
12 136.25 0.67 2387.2 4.3
13 35.76 0.74 1423.0 1.7
14 30.51 0.89 69.7 3.1
15 24.99 0.83 134.4 3.2
16 9.52 0.78 59.0 2.0
17 29.57 0.82 603.5 4.2
18 15.13 0.62 177.7 4.3
19 17.81 0.97 25.7 2.0
20 32.00 1.01 418.2 6.3
21 17.63 0.94 273.3 5.5
22 1.51 0.62 244.8 3.3
23 17.17 0.79 1075.0 3.8
24 31.48 0.92 48.5 2.4
25 6.35 0.84 441.1 4.4
26 29.56 0.64 403.7 2.3
27 5.25 0.61 228.4 3.9
28 14.69 0.86 354.0 2.6
29 17.33 0.84 1980.0 6.7
30 8.34 0.80 404.0 4.0
31 11.53 0.97 419.1 3.4
32 10.77 0.93 599.0 4.3
33 45.71 0.93 2041.0 5.2
34 3.91 1.11 156.1 1.7
35 23.97 1.15 467.5 4.2
36 24.92 1.23 500.8 4.1
37 37.49 1.21 366.0 3.7
38 40.69 1.23 289.6 3.7
39 33.59 0.58 1245.0 2.2
40 12.97 0.76 732.8 2.5
41 6.73 1.01 NT NT
42 0.84 1.28 123.1 1.4
43 17.21 0.87 161.6 3.0
44 23.54 1.04 256.4 4.2
45 10.49 1.06 375.2 3.9
46 5.29 0.72 924.2 4.0
47 3.51 0.77 750.2 2.1
48 10.67 0.67 282.6 1.9
49 5.47 0.61 238.3 5.2
50 8.13 0.64 676.5 6.3
51 48.71 0.77 3941.0 1.5
52 183.90 0.50 50000.0 NT
53 256.50 0.55 50000.0 NT
54 20.07 0.72 297.4 3.9
55 46.56 0.78 507.6 2.7
56 44.52 0.71 621.7 3.2
57 6.54 0.89 304.3 3.2
58 19.45 0.79 1396.0 4.0
59 100.30 1.10 601.7 3.5
60 61.43 0.98 248.7 2.8
61 85.99 0.69 468.6 3.0
62 25.19 0.69 296.7 3.8
63 23.51 0.89 308.1 5.0
64 47.81 0.80 562.9 2.7
65 8.40 0.89 391.3 2.8
66 33.57 0.99 522.5 5.6
67 19.69 0.87 157.6 3.3
68 30.47 1.03 151.4 2.5
69 44.36 1.05 599.5 5.8
70 64.19 0.99 530.8 4.2
71 40.45 0.97 497.5 3.5
72 42.29 0.65 238.1 2.6
73 39.98 0.96 725.4 4.6
74 45.12 1.20 1037.0 6.2
75 55.69 0.87 1194.7 3.7
76 6.54 0.99 1176.5 3.2
77 18.29 0.95 1466.0 3.7
78 5.20 0.67 821.5 2.4
79 28.23 1.15 266.9 2.8
80 39.33 1.04 209.2 3.4
81 21.17 1.19 354.8 4.0
82 28.06 1.09 393.6 4.5
83 28.90 0.98 978.9 7.0
84 206.60 0.76 1141.0 4.7
85 75.43 1.01 279.5 1.8
86 78.40 0.69 2344.0 12.6
87 384.00 0.96 50000.0 NT
88 191.00 0.72 50000.0 NT
89 0.53 0.40 1094.0 2.7
90 20.63 0.86 368.1 1.8
91 34.13 0.47 3755.0 4.1
92 848.00 NT 50000.0 NT
93 46.44 0.51 264.3 2.1
94 159.00 0.27 3553.0 1.8
95 41.86 0.40 648.7 1.4
96 31.39 0.43 2092.0 1.2
97 37.03 0.61 604.9 2.5
98 20.58 0.75 1543.0 5.4
99 40.26 0.74 4840.0 6.3
100 91.70 0.84 3453.5 4.3
101 40.93 0.45 913.3 3.9
102 808.72 0.81 2149.4 3.7
103 41.08 0.49 1305.0 2.7
104 46.31 0.81 344.3 2.3
105 170.10 0.69 955.3 4.8
106 72.53 0.48 704.1 4.1
107 98.28 1.31 643.0 3.0
108 55.42 0.99 1981.0 4.0
109 17.54 0.65 467.7 5.9
110 12.09 0.76 214.2 2.8
111 18.93 0.64 564.3 3.2
112 273.40 0.33 1939.0 5.6
113 21.85 0.71 149.5 2.8
114 113.40 0.51 969.3 5.3
115 67.88 0.71 177.9 5.4
116 43.44 0.65 301.3 5.4
117 148.50 0.61 627.3 5.5
118 204.13 0.36 223.0 1.0
119 31.54 0.41 294.9 1.1
120 64.90 1.07 157.1 5.7
121 12.14 0.98 377.7 2.4
122 98.44 0.68 446.8 1.1
참고 1. "NT"는 대상이 아직 검출되지 않았다는 의미이다.
2. 상기 값은 위의 하나 또는 복수 측정 값의 평균이다.
특정 실시예의 화합물의 생화학적 및 세포적 활성 데이터로부터 본 발명의 일련의 화합물이 명백한 작용제 효과 및 RORγt 핵 수용체에 대한 특이성이 있고, 차세대 RORγt 작용제 약물로 개발될 것이라 기대되며, 이에 더해 임상적 적용의 요구 사항을 충족시킨다고 결론 내릴 수 있었다.
본 발명에서 언급된 모든 문서는 각 문서가 별개 참고문헌으로 인용되는 것과 같이 참조로 포함된다. 또한, 이 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 개시에서 전술한 내용을 토대로 본 발명을 다양한 방법으로 변형하고 수정할 수 있으며, 동등한 형태는 이하 청구항에서 정의하는 범위에 포함된다.

Claims (14)

  1. 식 (Ⅱb)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112023044034486-pct00332

    상기 식에서,
    L은 결합 또는 -C(R7)=C(R8)-이고;
    Z는 결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R33)- 및 -(CR35R36)-로 이루어진 그룹에서 선택되고;
    고리 A는 -(R1)m과 함께 다음의 구조를 형성하고:
    Figure 112023044034486-pct00333
    또는
    Figure 112023044034486-pct00334
    ,
    고리 B는
    Figure 112023044034486-pct00335
    ,
    Figure 112023044034486-pct00336
    또는
    Figure 112023044034486-pct00337
    이고, 여기서 Y는 -O-이고;
    R1은 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 -O-R29이고, 상기 그룹은 하나 이상의 불소에 의해 치환되거나 비치환되고;
    R2는 수소 또는 중수소이고;
    R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-10 알킬 또는 -C0-8-O-R29이고, 상기 그룹은 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되고;
    R6은 수소 또는 중수소이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, C1-4 알킬, C1-4 중수소화알킬 및 C1-4 플루오로알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고;
    R28은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴 및 -NR31R32로 이루어진 그룹에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, =O, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알콕시 및 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되고;
    R29는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-8 아릴 및 5-8원 헤테로아릴로 이루어진 그룹에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, =O, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알콕시 및 3-8원 헤테로시클릴로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되고;
    R30은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알킬옥시, 3-8원 헤테로시클릴, 3-8원 헤테로시클릴옥시, C6-8 아릴, C6-8 아릴옥시, 5-8원 헤테로아릴, 5-8원 헤테로아릴옥시 및 -NR31R32로 이루어진 그룹에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알킬옥시, 3-8원 헤테로시클릴, 3-8원 헤테로시클릴옥시, C6-8 아릴, C6-8 아릴옥시, 5-8원 헤테로아릴, 5-8원 헤테로아릴옥시 및 -NR31R32로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되고;
    각각의 R31과 각각의 R32는 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-8 시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, 아미노, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹에서 선택되고;
    R33은 수소, 중수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 중수소화알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, -C0-4-S(O)rR28, -C0-4-O-R29, -C0-4-C(O)OR29, -C0-4-C(O)R30, -C0-4-C(S)R30, -C0-4-O-C(O)R30 및 -C0-4-C(O)NR31R32로 이루어진 그룹에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 중수소화알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, =O, -C0-4-S(O)rR28, -C0-4-O-R29, -C0-4-C(O)OR29, -C0-4-C(O)R30, -C0-4-C(S)R30, -C0-4-O-C(O)R30 및 -C0-4-C(O)NR31R32로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되고;
    R34는 각각 수소 또는 중수소이고;
    R35는 수소, 중수소, 할로겐, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 중수소화알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, -C0-4-S(O)rR28, -C0-4-O-R29, -C0-4-C(O)OR29, -C0-4-C(O)R30, -C0-4-C(S)R30 및 -C0-4-O-C(O)R30으로 이루어진 그룹에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 중수소화알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, =O, -C0-4-S(O)rR28, -C0-4-O-R29, -C0-4-C(O)OR29, -C0-4-C(O)R30, -C0-4-O-C(O)R30, -C0-4-NR31R32, -C0-4-C(O)NR31R32 및 -C0-4-N(R31)-C(O)R30으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되고;
    R36은 수소, 중수소, 할로겐, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 중수소화알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, -C0-4-S(O)rR28, -C0-4-O-R29, -C0-4-C(O)OR29, -C0-4-C(O)R30, -C0-4-C(S)R30 및 -C0-4-O-C(O)R30으로 이루어진 그룹에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 중수소화알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, =O, -C0-4-S(O)rR28, -C0-4-O-R29, -C0-4-C(O)OR29, -C0-4-C(O)R30, -C0-4-O-C(O)R30, -C0-4-NR31R32, -C0-4-C(O)NR31R32 및 -C0-4-N(R31)-C(O)R30으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되고;
    p는 0 내지 5의 정수이고;
    q는 0 내지 4의 정수이고;
    r은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2임.
  2. 제1항에 있어서,
    식 (Ⅱb)의 화합물이 식 (Ⅲb1), 식 (Ⅲb2), 식 (Ⅲb3), 식 (Ⅲb4) 또는 식 (Ⅲb5)를 갖는 화합물인, 식 (Ⅱb)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112023044034486-pct00338

    Figure 112023044034486-pct00339
    또는
    Figure 112023044034486-pct00340
    ,
    상기 식에서,
    Z는 결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R33)- 및 -(CR35R36)-로 이루어진 그룹에서 선택되고;
    R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬 및 -O-R29로 이루어진 그룹에서 선택되고, 상기 그룹은 불소 또는 염소에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되고;
    R7은 수소, 중수소, 불소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 삼중수소화메틸 및 이중수소화메틸로 이루어진 그룹에서 선택되고;
    R33은 수소, 중수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 중수소화알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, -C0-4-S(O)rR28, -C0-4-O-R29, -C0-4-C(O)OR29, -C0-4-C(O)R30, -C0-4-C(S)R30, -C0-4-O-C(O)R30 및 -C0-4-C(O)NR31R32로 이루어진 그룹에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 중수소화알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, =O, -C0-4-S(O)rR28, -C0-4-O-R29, -C0-4-C(O)OR29, -C0-4-C(O)R30, -C0-4-O-C(O)R30 및 -C0-4-C(O)NR31R32로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되고;
    R35는 수소, 중수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 중수소화알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, -O-R29, -C(O)OR29, -O-C(O)R30 및 -C(O)NR31R32로 이루어진 그룹에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 중수소화알킬, C3-6 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, =O, -S(O)rR28, -C0-4-O-R29, -C(O)OR29, -C(O)R30 및 -C(O)NR31R32로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되고;
    R36은 수소, 중수소, 할로겐, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 중수소화알킬 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 불소, 염소, 시아노, 니트로, 아지도, 메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시 및 카르복시로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되고;
    r, 고리 A, R1, R28, R29, R30, R31, R32 및 m은 제1항과 같이 정의됨.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는, 식 (Ⅱb)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112023044034486-pct00341

    Figure 112023044034486-pct00342

    Figure 112023044034486-pct00343

    Figure 112023044034486-pct00344

    Figure 112023044034486-pct00345

    Figure 112023044034486-pct00346

    Figure 112023044034486-pct00347

    Figure 112023044034486-pct00348

    Figure 112023044034486-pct00349

    Figure 112023044034486-pct00350

    Figure 112023044034486-pct00331

    Figure 112023044034486-pct00351

    Figure 112023044034486-pct00352

    Figure 112023044034486-pct00353

    Figure 112023044034486-pct00354

    Figure 112023044034486-pct00355
    또는
    Figure 112023044034486-pct00356
    .
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 식 (Ⅱb)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서,
    다음 단계를 포함하고:
    Figure 112023044034486-pct00357
    ; 또는
    Figure 112023044034486-pct00358
    ;
    여기서, 고리 A, 고리 B, L, Z, R1, R2, R5, R6, R34, m, p 및 q는 제1항과 같이 정의되는, 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 식 (Ⅱb)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 종양, 암, 대사성 질환, 및 자가 면역 질환 또는 장애 중 하나 이상의 치료를 위한 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 식 (Ⅱb)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 종양, 암, 대사성 질환, 및 자가 면역 질환 또는 장애 중 하나 이상의 치료를 위한 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 대사성 질환, 및 자가 면역 질환 또는 장애가 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염, 면포, 여드름, 낭포성 섬유증, 동종이식 거부 반응, 다발성 경화증, 피부경화증, 전신홍반루푸스(SLE), 건선, 만성 림프구성 갑상선염(Hashimoto's disease), 관절염, 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 소아 류마티스 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염(PsA), 자가 면역성 당뇨병, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 비만, 지방간, 지방조직 관련 염증, 췌장염, 갑상선염, 자가 면역성 갑상선 질환, 담즙성 간경변증, 간 섬유증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 궤양성 대장염, 크론병, 국소성 장염, 염증성 장 질환(IBD), 염증성 장 증후군(IBS), 조깅 증후군(S 조깅 증후군), 원발 경화성 담관염, 제1형 자가면역성 다선 증후군, 제2형 자가면역성 다선 증후군, 셀리악병, 신경염, 전신경화증, 자궁내막증, 베체트 증후군, 심근염, 피부근염, 다발근염, 이식편대숙주병, 사르코이드증, 심근경색증, 폐 고혈압, 피부 레슈마니아증, 자가면역안질환, 시신경염, 시신경 척수염, 각막건조증, 포도막염, 인슐린 저항성, 중증근무력증, 노인황반변성, 길랭-바레증후군, 사구체 신염, 공막염, 주요우울장애, 계절성정서장애, 외상후스트레스(정신)장애(PTSD), 양극성 장애, 자폐증, 뇌전증, 알츠하이머 병, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 기관지염, 알레르기성 비염, 아나필락시스성 비염, 스테로이드 내성 천식, 중독성 미만성 갑상선종(toxic diffuse goiter), 폐쇄성 수면 무호흡 증후군(OSAS), 부비강 폴립, 및 수면 및/또는 생체 리듬 변화와 관련된 중추 신경계 장애로 이루어진 그룹에서 선택되는, 약학 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 종양 또는 암이 난관 종양, 난소 종양, 복막 종양, 4기 흑색종, 고형 종양, 신경 교종, 교모세포종, 유두신장 암종, 두경부암, 림프종, 골수종, 비호지킨 림프종, 미만성거대B세포림프종, 소포성 림프종, 활막육종, 간세포 암종, 유방암, 자궁암, 결장암, 폐암, 위암, 직장암, 췌장암, 뇌암, 피부암, 구강암, 전립선암, 골암, 신장암, 난소암, 방광암, 간암, 백혈병 및 비소세포폐암으로 이루어진 그룹에서 선택되는, 약학 조성물.
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