JP2022509147A - 1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン誘導体、その製造方法および使用 - Google Patents
1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン誘導体、その製造方法および使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は薬物合成分野に属し、詳しくは1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン誘導体、その製造方法および使用に関するものである。
レチノイン酸関連オーファン受容体(ROR)ファミリーは、RORα、-βおよび-γの3種を備える。RORαは小脳の発達に欠かせないものであり、RORβは主に脳および網膜に発現されるものであり、両者共に網膜の正常発達において重要な役割を果たしている。RORγが転写やスプライス部位によって、RORγ1およびRORγ2(RORγt)の2種のサブタイプに区分される。前者は主に肝臓、骨格筋および腎臓に発現されるが、RORγtは主に免疫器官に発現される。RORγt欠失マウスは、リンパ節やパイエル板などのリンパ器官が欠損することから、T細胞の発達が影響され、各種T細胞のいずれも数が正常マウスよりも低減される。
本発明の目的は、RORγt小分子作動薬を提供することである。
本発明の第1の側面は、式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
環Aは、
R2およびR3は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-O-R29、-C0-8-C(O)OR29、-C0-8-C(O)R30、-C0-8-O-C(O)R30、-C0-8-NR31R32、-C0-8-C(O)NR31R32または-C0-8-N(R31)-C(O)R30から選ばれ、あるいは、R2とR3は、それらと直接連結する炭素原子とC(O)、3-10員シクロアルキル基または3-10員複素環基を形成し、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-O-R29、-C0-8-C(O)OR29、-C0-8-C(O)R30、-C0-8-O-C(O)R30、-C0-8-NR31R32、-C0-8-C(O)NR31R32または-C0-8-N(R31)-C(O)R30から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
R4は、水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、ビニル基、プロペニル基、アリル基、エチニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、フェニル基、ベンジル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、アミノスルホニル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはアセチル基から選ばれ、前記C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、フェニル基、ベンジル基、ジアゾール、トリアゾールは、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アミノ基、ジメチルアミノ基またはアセチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
あるいは、R4とR3は、それらと直接連結する炭素原子と5-10員複素環基を形成し、前記5-10員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-O-R29、-C0-8-C(O)OR29、-C0-8-C(O)R30、-C0-8-C(S)R30、-C0-8-O-C(O)R30、-C0-8-NR31R32、-C0-8-C(O)NR31R32または-C0-8-N(R31)-C(O)R30から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-O-R29、-C0-8-C(O)OR29、-C0-8-C(O)R30、-C0-8-C(S)R30、-C0-8-O-C(O)R30、-C0-8-NR31R32、-C0-8-C(O)NR31R32または-C0-8-N(R31)-C(O)R30から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
各R5は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、SF5、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-O-R29、-C0-8-C(O)OR29、-C0-8-C(O)R30、-C0-8-O-C(O)R30、-C0-8-NR31R32、-C0-8-C(O)NR31R32または-C0-8-N(R31)-C(O)R30から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-O-R29、-C0-8-C(O)OR29、-C0-8-C(O)R30、-C0-8-O-C(O)R30、-C0-8-NR31R32、-C0-8-C(O)NR31R32または-C0-8-N(R31)-C(O)R30から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
各R6は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-O-R29、-C0-8-C(O)OR29、-C0-8-C(O)R30、-C0-8-O-C(O)R30、-C0-8-NR31R32、-C0-8-C(O)NR31R32または-C0-8-N(R31)-C(O)R30から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-O-R29、-C0-8-C(O)OR29、-C0-8-C(O)R30、-C0-8-O-C(O)R30、-C0-8-NR31R32、-C0-8-C(O)NR31R32または-C0-8-N(R31)-C(O)R30から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
R7およびR8は、それぞれ独立に水素、重水素、フッ素、C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基またはフッ素置換C1-4アルキル基から選ばれ、
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17、R18、R21、R22、R23、R24、R25およびR26は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-O-R29、-C0-8-C(O)OR29、-C0-8-C(O)R30、-C0-8-O-C(O)R30、-C0-8-NR31R32、-C0-8-C(O)NR31R32または-C0-8-N(R31)-C(O)R30から選ばれ、あるいは、R9とR10、R11とR12、R13とR14、R17とR18、R21とR22、R23とR24、R25とR26は、それぞれ独立にそれらと直接連結する炭素原子とC(O)、3-6員シクロアルキル基および3-6員複素環基を形成し、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-O-R29、-C0-8-C(O)OR29、-C0-8-C(O)R30、-C0-8-O-C(O)R30、-C0-8-NR31R32、-C0-8-C(O)NR31R32または-C0-8-N(R31)-C(O)R30から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
R15、R16、R19、R20およびR27は、それぞれ独立に水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-C(O)OR29または-C0-8-C(O)R30から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-O-R29、-C0-8-C(O)OR29、-C0-8-C(O)R30、-C0-8-O-C(O)R30、-C0-8-NR31R32、-C0-8-C(O)NR31R32または-C0-8-N(R31)-C(O)R30から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
各R28は、それぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C2-10アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR31R32から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、=O、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR31R32から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
各R29は、それぞれ独立に水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、=O、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR31R32から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
各R30は、それぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR31R32から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR31R32から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
各R31およびR32は、それぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-10アルカノイル基から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、カルボキシル基、C1-8アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-10アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
あるいは、R31、R32は、それらと直接連結する窒素原子と4-10員複素環基を形成し、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-10アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
mは、0~5の整数であり、nは、0~3の整数であり、pは、0~5の整数であり、
m1、m3、m5およびm7は、それぞれ独立に1または2であり、
m2、m4およびm6は、それぞれ独立に0、1または2であり、
各rは、それぞれ独立に0、1または2である。
R4は、水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、フェニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、アミノスルホニル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはアセチル基から選ばれ、前記C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、フェニル基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アミノ基、ジメチルアミノ基またはアセチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
環A、環B、L、R1、R5、R28、R29、R30、R31、R32、r、mおよびpは、式(I)で表される化合物に示される。
各R5は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基または-O-R29から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、メトキシ基またはカルボキシル基から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
R7は、水素、重水素、フッ素、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基またはジデューテロメチル基から選ばれ、
環A、R1、R29、R30およびmは、式(I)で表される化合物に示される。
R33は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR28、-C0-4-O-R29、-C0-4-C(O)OR29、-C0-4-C(O)R30、-C0-4-C(S)R30、-C0-4-O-C(O)R30または-C0-4-C(O)NR31R32から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR28、-C0-4-O-R29、-C0-4-C(O)OR29、-C0-4-C(O)R30、-C0-4-C(S)R30、-C0-4-O-C(O)R30または-C0-4-C(O)NR31R32から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
各R34は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR28、-C0-4-O-R29、-C0-4-C(O)OR29、-C0-4-C(O)R30、-C0-4-O-C(O)R30、-C0-4-NR31R32、-C0-4-C(O)NR31R32または-C0-4-N(R31)-C(O)R30から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR28、-C0-4-O-R29、-C0-4-C(O)OR29、-C0-4-C(O)R30、-C0-4-O-C(O)R30、-C0-4-NR31R32、-C0-4-C(O)NR31R32または-C0-4-N(R31)-C(O)R30から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
R35は、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR28、-C0-4-O-R29、-C0-4-C(O)OR29、-C0-4-C(O)R30、-C0-4-C(S)R30または-C0-4-O-C(O)R30から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR28、-C0-4-O-R29、-C0-4-C(O)OR29、-C0-4-C(O)R30、-C0-4-O-C(O)R30、-C0-4-NR31R32、-C0-4-C(O)NR31R32または-C0-4-N(R31)-C(O)R30から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
R36は、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR28、-C0-4-O-R29、-C0-4-C(O)OR29、-C0-4-C(O)R30、-C0-4-C(S)R30または-C0-4-O-C(O)R30から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR28、-C0-4-O-R29、-C0-4-C(O)OR29、-C0-4-C(O)R30、-C0-4-O-C(O)R30、-C0-4-NR31R32、-C0-4-C(O)NR31R32または-C0-4-N(R31)-C(O)R30から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
qは、0~4の整数であり、環A、環B、L、R1、R2、R5、R6、R28、R29、R30、R31、R32、m、r、pは式(I)で表される化合物に示される。
R7は、水素、重水素、フッ素、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基またはジデューテロメチル基から選ばれ、
R33は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-C0-4-S(O)rR28、-C0-4-O-R29、-C0-4-C(O)OR29、-C0-4-C(O)R30、-C0-4-C(S)R30、-C0-4-O-C(O)R30または-C0-4-C(O)NR31R32から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、=O、-C0-4-S(O)rR28、-C0-4-O-R29、-C0-4-C(O)OR29、-C0-4-C(O)R30、-C0-4-O-C(O)R30または-C0-4-C(O)NR31R32から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
R35は、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-O-R29、-C(O)OR29、-O-C(O)R30または-C(O)NR31R32から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、=O、-S(O)rR28、-C0-4-O-R29、-C(O)OR29、-C(O)R30または-C(O)NR31R32から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
R36は、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基またはC3-6シクロアルキル基から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチル基、エチル基、水酸基、メトキシ基またはカルボキシル基から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
環A、R1、R28、R29、R30、R31、R32およびmは、式(I)で表される化合物に示される。
さらにもっと好ましい形態として、前記式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、環Aと-(R1)mとは、以下のような構造を形成し、
各R28は、それぞれ独立に水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基または-NR31R32から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、=O、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルコキシ基または3-8員複素環基から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
各R29は、それぞれ独立に水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、=O、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルコキシ基または3-8員複素環基から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
各R30は、それぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルコキシ基、3-8員複素環基、3-8員複素環オキシ基、C5-8アリール基、C5-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基または-NR31R32から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルコキシ基、3-8員複素環基、3-8員複素環オキシ基、C5-8アリール基、C5-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基または-NR31R32から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
各R31およびR32は、それぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、アミノ基、モノアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基から選ばれる。
任意に、R2、R3、R4置換基の定義に基づいて、さらなる置換反応により式(I)で表される化合物を得、
ここで、環A、環B、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、nおよびpは、式(I)で表される化合物に示される。
本発明の第四の側面は、1つまたは複数の腫瘍、癌、代謝性疾患、自己免疫疾患または障害を治療するための薬物の製造における前記式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の適用を提供する。
本願の発明者は、幅広く、深く研究したところ、初めて、式(I)で表される構造を有する、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン誘導体、その製造方法および使用を研究・開発した。本発明にかかる化合物はRORγtキナーゼ活性に対して強い阻害作用を有し、治療する薬物の製造に幅広く使用することができ、新世代のRORγt作動薬として開発されることが期待されている。これに基づき、本発明を完成させた。
「アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖含有の飽和の脂肪族炭化水素基をいうが、たとえば、「C1-8アルキル基」とは炭素原子を1~8個含む直鎖アルキル基および分岐鎖含有アルキル基をいい、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、s-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,3-ジメチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、n-オクチル基、2,3-ジメチルヘキシル基、2,4-ジメチルヘキシル基、2,5-ジメチルヘキシル基、2,2-ジメチルヘキシル基、3,3-ジメチルヘキシル基、4,4-ジメチルヘキシル基、2-エチルヘキシル基、3-エチルヘキシル基、4-エチルヘキシル基、2-メチル-2-エチルペンチル基、2-メチル-3-エチルペンチル基やその様々な分岐鎖異性体などを含むが、これらに限定されない。
単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。
多環式複素環基は、スピロ環、縮合環および架橋環の複素環基を含む。「スピロ複素環基」とは、単環の間で一つの原子(スピロ原子と呼ぶ)を共有する多環式複素環基で、そのうちの一つまたは複数の環原子が窒素、酸素またはS(O)r(ここで、rは整数の0、1、2である)から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である基をいう。これらの基は1つまたは複数の二重結合(好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ)を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。環と環の間で共有するスピロ原子の数によってスピロ複素環基はモノスピロ複素環基、ジスピロ複素環基またはポリスピロ複素環基に分かれる。スピロ複素環基は、以下のものを含むが、これらに限定されない:
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)および/または液相質量分析(LC-MS)によって確認された。NMRの化学シフト(δ)は百万分の一(ppm)の単位で表示する。NMRの測定は、Bruker AVANCE-400またはBruker AVANCE-500核磁気共鳴装置が使用され、測定の溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化メタノール(CD3OD)および重水素化クロロホルム(CDCl3)で、内部標準はテトラメチルシラン(TMS)であった。
特別に説明しない限り、本発明のすべての反応はいずれも連続的な磁気撹拌で、乾燥窒素またはアルゴンの雰囲気において行われ、溶媒は乾燥溶媒で、反応温度の単位はセルシウス度(℃)である。
1、6-ブロモ-1-メチル-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリンの製造
第二工程:2-((2-アミノ-4-ブロモフェニル)(メチル)アミノ)エタン-1-オールの合成
第三工程:4-ブロモ-N1-(2-クロロエチル)-N1-メチルフェニル-1,2-ジアミンの合成
第四工程:6-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリンの合成
第五工程:6-ブロモ-1-メチル-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリンの合成
第二工程:7-ブロモ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オンの合成
第三工程:t-ブチル 6-ブロモ-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレートの合成
第四工程:t-ブチル 6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレートの合成
第五工程:t-ブチル 6-ブロモ-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレートの合成
第二工程:メチル (S)-3-(6-ブロモ-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)プロピオン酸エステルおよび(S)-7-ブロモ-3,3a-ジヒドロピロロ[1,2-a]キノキサリン-1,4(2H,5H)-ジオンの合成
第三工程:メチル (S)-3-(6-ブロモ-1-メチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)プロピオン酸エステルの合成
第四工程:メチル (S)-3-(6-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)プロピオン酸エステルの合成
第五工程:メチル (S)-3-(6-ブロモ-1-メチル-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)プロピオン酸エステルの合成
第二工程:(S)-7-ブロモ-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]キノキサリンの合成
第二工程:t-ブチル (S)-8-ブロモ-5-オキソ-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-カルボキシレートの合成
第三工程:t-ブチル (R)-8-ブロモ-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-カルボキシレートの合成
第四工程:t-ブチル (S)-8-ブロモ-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-カルボキシレートの合成
第二工程:2-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの合成
第二工程:(E)-2-(2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)プロピル-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの合成
第二工程:(E)-2-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)スチレン)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの合成
第二工程:4,4,5,5-テトラメチル-2-(2,2,6,6-テトラメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル-4-イル)-1,3,2-ジオキサボロランの合成
第二工程:t-ブチル (S,E)-8-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)スチレン)-6-((3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-カルボキシレートの合成
第三工程:(S,E)-8-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)スチレン)-6-((3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリンの合成
第二工程:3-(フェニルメチルチオ)-2-(2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジンの合成
第三工程:2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジル-3-塩化スルホニルの合成
第四工程:t-ブチル (S)-8-ブロモ-6-((2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジル-3-イル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-カルボキシレートの合成
第五工程:t-ブチル (S)-8-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-6-((2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジル-3-イル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-カルボキシレートの合成
第二工程:メチル (S)-2-(8-ブロモ-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)酢酸エステルの合成
第三工程:(S)-2-(8-ブロモ-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)酢酸の合成
16、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリルの製造
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 1.35 (s, 12H).
17、4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリルの製造
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 1.37 (s, 12H).
18、3-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリルの製造
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dt, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.26 (s, 6H).
19、(R)-8-ブロモ-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[4,3-a]キノキサリンの製造
第二工程:(S)-8-ブロモ-1,2,4,4a-テトラヒドロ-[1,4]オキサジノ[4,3-a]キノキサリン-5(6H)-オンの合成
第三工程:(R)-8-ブロモ-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[4,3-a]キノキサリンの合成
第四工程:(R)-8-ブロモ-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[4,3-a]キノキサリンの合成
第二工程:(2S)-1-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジル-2-カルボン酸の合成
第三工程:(6aS)-3-ブロモ-8-ヒドロキシ-7,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリン-6(6aH)-オンの合成
第四工程:(6aS)-3-ブロモ-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリン-8-オールの合成
第五工程:(6aS)-3-ブロモ-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリン-8-オールの合成
実施例1:6-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-1-メチル-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリンの製造
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.78 (m, 3H), 7.73(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H),6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57 (t, J =73.2Hz, 1H), 3.90 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H).
実施例2:7-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-1-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリンの製造
第二工程:7-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-1-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリンの合成
実施例3:(S,E)-3-(6-(2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)プロピル-1-エン-1-イル)-1-メチル-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)プロピオン酸の製造
第二工程:(S,E)-3-(6-(2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)プロピル-1-エン-1-イル)-1-メチル-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)プロピオン酸の合成
実施例4-6は、実施例1または3の合成方法を参照して製造した。
実施例4:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.91-7.86(m, 3H), 7.80(s, 1H), 7.69(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.0,2.0 Hz, 1H), 7.18-7.11(m, 2H), 7.10-6.74(m, 2H), 6.60(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 2.95-2.87(m, 1H), 2.72 -2.66 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 1H).
実施例5:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54-7.18(m, 3H), 7.16-7.14(m, 1H), 7.06(s, 1H), 7.02-7.00(m, 1H),6.71(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95-3.89(m, 1H), 3.84-3.79(m, 1H), 3.25-3.21(m, 2H),2.69 (s, 3H), 2.25-2.21 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.58-1.52 (m,1H).
実施例6:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.90-7.80(m, 2H), 7.78-7.75(m, 1H), 7.51-7.48(m, 1H),7.29(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.63(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 1H).
実施例7:(S)-1-(8-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)エタン-1-オンの製造
第二工程:(S)-8-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリンの合成
第三工程:(S)-1-(8-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)エタン-1-オンの合成
実施例8:(S)-8-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-3-(メチルスルホニル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリンの製造
実施例9:(S)-2-(8-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)酢酸の製造
第二工程:(S)-2-(8-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)酢酸の合成
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.04 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.54 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.41 (m, 7H), 2.78 (m, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.29 (s, 1H).
第二工程:(S,E)-8-(2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)プロピル-1-エン-1-イル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリンの合成
実施例11、12、13は、実施例10の合成方法を参照して製造した。
実施例11:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.873- 7.82 (m, 4H), 7.63-7.61 (m , 3H), 7.33-7.26 (m , 2H), 6.97 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.2, 4.3 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.30-3.36 (m , 1H), 3.08-3.00 (m , 2H), 2.75 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.55 - 2.32 (m, 2H).
実施例12:1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 3H), 3.05 (qd, J = 14.8, 13.7, 3.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H).
実施例13:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 14.2, 4.3 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 14.2, 9.9 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 2H), 1.32 (d, J = 11.6 Hz, 12H).
実施例14、15、16は、実施例7の合成方法を参照して製造した。
実施例14:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.71 (m, 4H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6.89 - 6.67 (m, 2H), 4.59 - 4.41 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 14.3, 4.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.55 (m, 2H), 3.36 (dt, J = 14.2, 10.3 Hz, 1H), 3.18-3.12 (m, 0.5H), 2.88-2.83 (m, 0.5H), 2.81 - 2.58 (m, 1.5H), 2.49 - 2.25 (m, 1.5H), 2.11 (d, J = 4.0 Hz, 3H).
実施例15:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 - 7.69 (m, 2H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 3H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 22.1, 8.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 14.3 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14.2, 4.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.45 (m, 2H), 3.28 (dt, J = 14.4, 9.2 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 10.8 Hz, 0.5H), 2.82 - 2.67 (m, 0.5H), 2.67 - 2.43 (m, 1.5H), 2.37 - 2.16 (m, 1.5H), 2.14 (d, J = 1.6Hz, 3H), 2.01 (d, J = 5.0 Hz, 3H).
実施例16:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.24 (td, J = 5.9, 2.9 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 22.1, 8.7 Hz, 1H), 6.03 - 5.95 (m, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 1H),4.32 - 4.20 (m, 1H), 3.76 - 3.54 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 14.3, 9.9, 7.5 Hz, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 0.5H), 2.82(dd, J = 12.8, 10.9 Hz, 0.5H), 2.73 - 2.50 (m, 1.5H), 2.42 - 2.23 (m, 3.5H), 2.09 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 11.8 Hz, 12H).
実施例17、18、19は、実施例8の合成方法を参照して製造した。
実施例17:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.85 - 6.73 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 14.3, 4.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.63(m, 3H), 3.42 (dd, J = 14.3, 9.5 Hz, 1H), 2.86 - 2.81 (m, 1H), 2.80(s, 3H), 2.70 (td, J = 11.7, 3.2Hz, 1H), 2.54 (td, J = 12.3, 3.3 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
実施例18:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz,1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 7.04 - 7.02 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.2, 4.7 Hz, 1H), 3.66 (dddd, J = 19.2, 9.2, 4.9, 2.4 Hz,3H), 3.41 (dd, J = 14.3, 9.6 Hz, 1H), 2.77 (s, 4H), 2.66 (td, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.49 (td, J = 12.2, 3.0Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 11.3, 10.4 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 1.5 Hz, 3H).
実施例19:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.9 Hz,1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz,1H), 6.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 1H), 3.57 (dt, J = 11.4, 2.5Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.65 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 2.60 - 2.52 (m,1H), 2.36 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 3H), 1.24 (d, J = 16.2 Hz, 12H).
実施例20、21、22は、実施例9の合成方法を参照して製造した。
実施例20:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 16.7, 1.9 Hz, 1H), 6.68 - 6.58 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 14.0, 4.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.39 - 3.09 (m, 6H), 2.74 (q, J = 15.1, 13.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.25 (s, 1H).
実施例21:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 - 7.81 (m, 3H), 7.55-7.64 (m,, 2H), 7.15-7.23 (m, 3H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.63 (s, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.14 (s, 3H).
実施例22:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 3H), 7.62 (s, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H),5.93 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.30 (d, J = 62.0 Hz, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.63 (m, 3H), 2.39 (s, 1H), 2.12 (s, 1H),1.31 (d, J = 12.6 Hz, 12H).
実施例23:メチル 2-((S)-8-((E)-2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)プロピル-1-エン-1-イル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)プロピオン酸エステルの製造
実施例24は、実施例23の合成方法を参照して製造した。
実施例25:2-((S)-8-((E)-2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)プロピル-1-エン-1-イル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)プロピオン酸の製造
実施例26、27は、実施例25の合成方法を参照して製造した。
実施例26:1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.02 (dd, J = 14.5, 7.8 Hz, 2H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.69 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.04 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 4.47 (ddd, J = 14.2, 8.5, 4.3 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 3.42 (ddd, J = 14.6, 9.9, 5.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.05 (m, 2H), 3.00 - 2.70 (m, 2H), 1.61 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例27:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 1H), 3.56 (ddd, J = 16.1, 8.2, 4.6 Hz, 1H), 3.44 - 3.27 (m, 2H), 2.97 - 2.68 (m, 3H), 2.49 (d, J = 32.6 Hz, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 3H), 2.19 - 2.03 (m, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.30 (s, 6H).
実施例28:(S)-3-(8-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)-3-オキソプロピオニトリルの製造
実施例29、30、31は、実施例28の合成方法を参照して製造した。
実施例29:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.63 -7.62(m , 1H), 7.55-7.58 (m , 3H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 6.93-6.89 (m , 1H), 6.74 - 6.64 (m, 2H), 4.39-4.34 (m , 1H), 4.27-4.19 (m , 1H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.34 - 3.16 (m, 1.5H), 2.91-2.86 (m , 0.5H), 2.76-2.70(m , 1H), 2.63 - 2.60 (m, 0.5H), 2.50 - 2.40 (m, 0.5H), 2.39 - 2.28 (m, 1H).
実施例30:1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.85-7.75 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 3H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 16.5, 8.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.36 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.38-4.19 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.45 - 3.23 (m, 3H), 3.19-3.14 (m, 0.5H), 2.95 - 2.84 (m, 0.5H), 2.76 - 2.52 (m, 1.5H), 2.46 - 2.23 (m, 1.5H), 2.13 (d, J = 1.8 Hz, 3H).
実施例31:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 16.0, 8.7 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.42 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.27 (ddd, J = 19.3, 14.3, 4.4 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 26.2, 12.3 Hz, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 3.24 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.47 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.30 (s, 2H), 1.32 (d, J = 12.1 Hz, 12H).
実施例32:(S,E)-8-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)スチレン)-3-(オキセタン-3-イル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリンの製造
実施例33、34は、実施例32の合成方法を参照して製造した。
実施例33:1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.83 - 7.73 (m, 3H), 7.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 4.55 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 3.52 (dt, J = 12.2, 2.8 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 13.5, 10.0 Hz, 1H ), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.60 (dt, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 2.49 (td, J = 12.0, 3.1 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.86 (td, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 1H).
実施例34:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 4.64 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 4.55 (td, J = 6.2, 4.3 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 14.1, 9.8 Hz, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.59 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.48 (td, J = 11.9, 3.0 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 1.85 (td, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 11.4 Hz, 12H).
実施例35:(R)-3-((S)-8-((E)-2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)スチレン)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)プロパン-1,2-ジオールの製造
実施例36-42は、実施例35の合成方法を参照して製造した。
実施例36:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 3H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.00 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.2, 4.1 Hz, 1H), 3.84-3.76 (m , 2H), 3.57 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 11.4, 4.2 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 14.1, 10.1 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.39 - 2.34 (m, 1H), 2.05 (dt, J = 21.2, 11.0 Hz, 2H).
実施例37:1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 3H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14.2, 4.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 2H), 3.61 - 3.44 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 14.2, 9.9 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 12.5, 9.7 Hz, 1H), 2.45 - 2.26 (m, 2H), 2.21 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.08 - 1.92 (m, 2H).
実施例38:1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 14.1, 4.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 14.2, 10.0 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 11.1 Hz,1H), 2.76 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.65 - 2.50 (m, 2H), 2.43 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 2.21 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.72 (t, J = 10.6 Hz, 1H).
実施例39:1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 4.48 (ddd, J = 14.4, 6.9, 4.3 Hz, 1H), 4.09 (td, J = 12.1, 10.8, 6.0 Hz, 2H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 3.58 (tt, J = 11.3, 6.1 Hz, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 1H).
実施例40:1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.90 (dt, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 4.47 (ddd, J = 13.2, 8.4, 4.3 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.69 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 3.56 (qd, J = 11.3, 5.0 Hz, 2H), 3.43 (ddd, J = 13.2, 9.9, 2.9 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.93 - 2.69 (m, 2H).
実施例41:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 - 7.69 (m, 3H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.16 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 14.2, 9.9 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 51.6, 10.9 Hz, 2H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.42 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 19.8 Hz, 3H), 1.71 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 11.6 Hz, 12H).
実施例42:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.68 (dd, J = 11.5, 4.1 Hz, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 14.2, 9.0 Hz, 1H), 3.23 - 2.93 (m, 3H), 2.84 - 2.48 (m, 3H), 2.33 - 2.13 (m, 4H), 1.25 (d, J = 12.0 Hz, 12H).
実施例43:エチル (S,E)-2-(8-(2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)プロピル-1-エン-1-イル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)酢酸エステルの製造
実施例44-48は、実施例43の合成方法を参照して製造した。
実施例44:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.76 - 7.62 (m, 4H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.42 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 14.2, 9.7 Hz, 1H), 3.21 - 3.04 (m, 2H), 2.83 - 2.60 (m, 3H), 2.48 (td, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 4H), 1.85 (t, J = 10.3 Hz, 1H).
実施例45:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.75 (m, 4H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 6.99 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 14.1, 9.9 Hz, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 2.85 (t, J = 9.8 Hz, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 1H).
実施例46:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.73 (m, 4H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 6.80 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 3H), 3.51 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 14.2, 9.9 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.85 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 3H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.26 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例47:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.72 (m, 4H), 7.64 - 7.56 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 10.3, 3.0Hz, 2H), 6.80 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 14.2,4.3 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 14.2, 10.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 2.84 (s,3H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.94 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
実施例48:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.66 (s, 2H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 6.95 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 14.2, 4.6 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 14.2, 9.8 Hz, 1H), 3.15 - 3.00 (m, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 3H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.18-2.14 (m, 4H), 1.85 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
実施例49:((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル (S,E)-2-(8-(2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)プロピル-1-エン-1-イル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)酢酸エステルの製造
実施例50:((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル (S,E)-2-(8-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)スチレン)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)酢酸エステルの製造
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.73 (m, 4H), 7.62 (dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 3H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.80 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 14.1, 4.4 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 14.1, 10.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 2.82 (q, J = 10.0, 9.2 Hz, 3H), 2.54 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.01 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
実施例51:t-ブチル (S)-2-(8-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)-2-メチルプロピオネートの製造
実施例52、53は、実施例51の合成方法を参照して製造した。
実施例52:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 3H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 14.0, 4.1 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 14.0, 10.4 Hz, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 1.98 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.26 (s, 6H).
実施例53:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 14.1, 10.3 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 19.6, 11.1 Hz, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.39 (td, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.23 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.97 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (s, 6H).
実施例54:(S)-2-(8-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)-2-メチルプロピオン酸の製造
実施例55、56は、実施例54の合成方法を参照して製造した。
実施例55:1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m , 1H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 16.6, 2.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 14.3, 4.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 14.3, 10.0 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.45 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 1.31 (s, 6H).
実施例56:1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.19 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 5.9, 3.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 14.3, 4.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.34 (dd, J = 14.4, 9.9 Hz, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.85 - 2.66 (m, 2H), 2.06 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 2.2 Hz, 6H).
実施例57:エチル (S,E)-2-(8-(2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)プロピル-1-エン-1-イル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)-2-オキソ酢酸エステルの製造
実施例58:エチル (S,E)-2-(8-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)スチレン)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)-2-オキソ酢酸エステルの製造
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 1.5H), 7.67 - 7.61 (m, 3H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 6.99 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.70 (m, 2H), 4.46 - 4.24 (m, 4H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.43 - 3.30 (m, 1H), 3.19 (d, J = 11.1 Hz, 0.5H), 2.91 - 2.69 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 24.2, 11.7 Hz, 1.5H), 1.41 (dt, J = 15.5, 7.2 Hz, 3H).
実施例59:(S,E)-2-(8-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)スチレン)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)アセトアミドの製造
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 5H), 7.46-7.42 (m , 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 16.5, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 14.3, 4.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.01 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.85 (ddt, J = 9.7, 5.1, 2.2 Hz, 2H), 2.77 (ddt, J = 10.2, 5.7, 2.8 Hz, 1H), 2.46 (td, J = 12.2, 3.0 Hz, 1H), 2.16 (td, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 1.87 (t, J = 10.6 Hz, 1H).
実施例60:(S,E)-8-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)スチレン)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-ホルムアミドの製造
実施例61、62は、実施例60の合成方法を参照して製造した。
実施例61:1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (dt, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 14.5, 3.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.68 (dt, J = 12.6, 3.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 2.89 (td, J = 13.0, 12.4, 3.4 Hz, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 2.26 (td, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H).
実施例62:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 7.02 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 14.3, 4.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 23.3, 12.6 Hz, 2H), 3.56 (dt, J = 12.5, 3.3 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 14.3, 9.8 Hz, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 2.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.43 (td, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H).
実施例63:(S,E)-8-(2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)プロピル-1-エン-1-イル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-メチルチオアミドの製造
実施例64、65は、実施例63の合成方法を参照して製造した。
実施例64:1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.92 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 4.49 (d, J = 20.2 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 14.4, 4.3 Hz, 2H), 3.67 (dt, J = 12.5, 3.7 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.69 (tt, J = 10.8, 3.7 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 13.3, 10.6, 3.4 Hz, 1H).
実施例65:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.63 - 7.52 (m, 4H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 6.73 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.31 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 12.3, 4.4 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 14.2, 9.8 Hz, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.84 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H).
実施例66:(R,E)-8-(2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)プロピル-1-エン-1-イル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-スルホニルアミドの製造
実施例67、68は、実施例66の合成方法を参照して製造した。
実施例67:1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.00 (s, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H),4.42 (dt, J = 14.7, 4.0 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 21.4, 12.9 Hz, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 3H), 2.86 - 2.67 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H).
実施例68:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 3H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 15.2, 3.0 Hz, 1H), 6.84 - 6.70 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.53 (m, 3H), 3.39 (dd, J = 14.3, 9.6 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.36 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
実施例69:(S,E)-2-(8-(2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)プロピル-1-エン-1-イル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)プロパン-1,3-ジオールの製造
第二工程:(S,E)-2-(8-(2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)プロピル-1-エン-1-イル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)プロパン-1,3-ジオールの合成
実施例70は、実施例69の合成方法を参照して製造した。
実施例70:1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 6.96 (t, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 14.4, 4.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.60 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.46 (dd, J = 14.4, 9.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 3.03 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 13.1 Hz, 1H).
実施例71:(S,E)-2-(8-(2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)プロピル-1-エン-1-イル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)-2-メチルプロパン-1,3-ジオールの製造
第二工程:(S,E)-2-(8-(2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)プロピル-1-エン-1-イル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)-2-メチルプロパン-1,3-ジオールの合成
実施例72は、実施例71の合成方法を参照して製造した。
実施例72:1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (dd, J = 12.9, 7.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 14.3, 4.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.58 (qd, J = 11.6, 2.3 Hz, 4H), 3.36 (dd, J = 14.4, 10.1 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.52 (dt, J = 46.4, 11.7 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.01 (s, 3H).
実施例73:(S,E)-2-(8-(2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)プロピル-1-エン-1-イル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)-3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピオニトリルの製造
第二工程:(S,E)-2-(8-(2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)プロピル-1-エン-1-イル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)-3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピオニトリルの合成
実施例74:(S)-2-(8-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)-3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピオニトリルの製造
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 6.89 (dd, J = 16.2, 9.0 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 11.5, 8.7 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 11.5, 4.7 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 14.4, 10.2 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.29 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 1H), 1.99 (q, J = 11.3, 10.5 Hz, 1H).
実施例75:(S,E)-2-(8-(2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)プロピル-1-エン-1-イル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)-3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピオンアミドの製造
実施例76:(S,E)-1-(8-(2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)プロピル-1-エン-1-イル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)シクロブタン-1-ホルモニトリルの製造
実施例77、78は、実施例76の合成方法を参照して製造した。
実施例77:1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 3.73 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 2.75 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 2.50 (ddt, J = 10.3, 7.3, 3.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.32 - 1.86 (m, 6H), 1.67 (t, J = 10.5 Hz, 1H).
実施例78:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.82 (m , 3H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m , 3H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 16.6, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 14.1, 4.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 1H), 3.40-3.34 (m , 1H), 2.80 - 2.59 (m, 3H), 2.47-2.40 (m , 3H), 2.28 - 2.07 (m, 4H), 1.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.81 (t, J = 10.4 Hz, 1H).
実施例79:(S,E)-1-(8-(2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)プロピル-1-エン-1-イル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)シクロブタン-1-ホルムアミドの製造
実施例80、81は、実施例79の合成方法を参照して製造した。
実施例80:1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.32 (td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 3H).
実施例81:1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 5H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 16.6, 2.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.75 (m, 2H), 4.29 (dd, J = 14.3, 4.4 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.56 (dd, J = 4.4, 2.7 Hz, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 3H), 1.84 - 1.74 (m, 3H).
実施例82:(S,E)-1-(8-(2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)プロピル-1-エン-1-イル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オールの製造
実施例83:(R,E)-2-(8-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)スチレン)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)酢酸の製造
第二工程:(R,E)-8-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)スチレン)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリンの合成
第三工程:メチル(R,E)-2-(8-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)スチレン)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)酢酸エステルの合成
第四工程:(R,E)-2-(8-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)スチレン)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)酢酸の合成
実施例84:(S,E)-1-(8-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)スチレン)-6-((3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)エタン-1-オンの製造
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.20 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.28 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.16 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.08 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 7.9 Hz, 2H).
実施例85:メチル (S,E)-2-(8-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)スチレン)-6-((3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)酢酸エステルの製造
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.80 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.1, 4.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 1H), 3.22 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 3H), 2.59 (td, J = 12.1, 3.1 Hz, 1H), 2.29 (td, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H).
実施例86:(S,E)-2-(8-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)スチレン)-6-((3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)酢酸の製造
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 - 7.62 (m, 5H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.19 (m, 3H), 7.15 - 6.92 (m, 2H), 6.76 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 1H), 4.00 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 22.8 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 2.96 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.67 (q, J = 11.2, 10.1 Hz, 2H).
実施例87:(S)-2-((3-((8-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロ-6H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-6-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジル-2-イル)オキシ)エタン-1-オールの製造
実施例88:(S)-2-((3-((8-(2,2,6,6-テトラメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル-4-イル)-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロ-6H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-6-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジル-2-イル)オキシ)エタン-1-オール
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.68 (dt, J = 10.4, 4.9 Hz, 1H), 4.57 (dt, J = 11.7, 4.5 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 13.9, 3.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 13.9, 8.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 3H), 3.20 (td, J = 12.5, 3.0 Hz, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.97 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.25 (s, 6H). ESI-MS: 597 [M+H]+ 。
実施例90:メチル (S)-2-(8-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-6-((2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジル-3-イル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)酢酸エステルの製造
第二工程:メチル (S)-2-(8-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-6-((2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジル-3-イル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)酢酸エステルの合成
実施例91:(S)-2-(8-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-6-((2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジル-3-イル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)酢酸の製造
第二工程:(S)-2-(8-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-6-((2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジル-3-イル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)酢酸の合成
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.90 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 10.4, 4.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 3H), 3.59 (s, 1H), 3.23 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 11.7 Hz, 1H).
実施例92および93:2-((4aS)-8-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-6-((2-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリジル-3-イル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)酢酸、および(S)-2-(8-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-6-((2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジル-3-イル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)酢酸の製造
(S)-2-(8-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-6-((2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジル-3-イル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-3-イル)酢酸(3.5 mg、8%)。
実施例95、96、97は、実施例94の合成方法を参照して製造した。
実施例95:1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.66 (dt, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.73 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.22 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 1H), 2.57 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 11.1 Hz, 1H).
実施例96:1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (ddd, J = 8.6, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 10.4, 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 14.9, 4.0 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 3H), 3.22 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 11.5 Hz, 1H).
実施例97:1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 3H), 2.96 (s, 1H), 2.78 (dd, J = 13.4, 10.2 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.47 (t, J = 11.2 Hz, 1H).
実施例98:(R)-8-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサジノ[4,3-a]キノキサリンの製造
実施例99は、実施例98の合成方法を参照して製造した。
実施例99:1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.22 (dt, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.1 - 6.81 (t, 1H),6.91 - 6.85 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 14.4, 4.3 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 32.0, 11.3, 3.4 Hz, 2H), 3.55 - 3.37 (m, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.03 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.58 - 2.31 (m, 2H).
実施例100:8-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-[1,4]チアジノ[4,3-a]キノキサリンの製造
実施例101:8-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-[1,4]チアジノ[4,3-a]キノキサリン 3-オキシドの製造
実施例102:8-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-[1,4]チアジノ[4,3-a]キノキサリン 3,3-ジオキシドの製造
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 - 8.00 (m, 3H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.78 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76-6.41(t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.47 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 21.0 Hz, 3H), 3.81 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 13.6 Hz, 1H).
実施例103:(6aS)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-8-フルオロ-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリンの製造
第二工程:(6aS)-3-ブロモ-8-フルオロ-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリンの合成
第三工程:(6aS)-3-ブロモ-8-フルオロ-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリンの合成
第四工程:(6aS)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-8-フルオロ-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリンの合成
実施例104:(6aS)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリン-8-カルバメートの製造
第二工程:(6aS)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリン-8-カルバメートの合成
実施例105:(6aS)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリン-8-オールの製造
実施例106:2-(((6aS)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリン-8-イル)オキシ)酢酸の製造
第二工程:2-(((6aS)-3-ブロモ-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリン-8-イル)オキシ)酢酸の合成
第三工程:2-(((6aS)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリン-8-イル)オキシ)酢酸の合成
実施例107:(6aS,8R)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-8-メチル-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ -5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリン-8-オールの製造
第二工程:(6aS,8R)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-8-メチル-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリン-8-オールの合成
実施例108は、実施例107の合成方法を参照して製造した。
実施例108:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 - 7.75 (m, 3H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.75-6.38 (t, 1H), 4.20 (dd, J = 14.3, 4.3 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.27 (dd, J = 14.3, 10.4 Hz, 1H), 2.84 (td, J = 11.5, 9.1, 5.4 Hz, 1H), 2.49 (td, J = 12.0, 4.1 Hz, 1H), 1.3 (m, 1H),1.23 (s, 3H), 1.15 (t, J = 12.4 Hz, 1H).
実施例109:3-(((6aS)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリン-8-イル)オキシ)プロピオン酸の製造
第二工程:t-ブチル3-(((6aS)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリン-8-イル)オキシ)プロピオン酸エステルの合成
第三工程:3-(((6aS)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリン-8-イル)オキシ)プロピオン酸の合成
実施例110:(6aS)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-8-((メチルスルホニル)メトキシ)-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリンの製造
第二工程:(6aS)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル) -8-((メチルチオ)メトキシ)-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリンの合成
第三工程:(6aS)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-8-((メチルスルホニル)メトキシ)-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリンの合成
実施例111:(6aS)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-8-((メチルスルホニル)エトキシ)-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリンの製造
実施例112:(2R,3R,4S,5S,6R)-2-(((6aS)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリン-8-イル)オキシ)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラニル-3,4,5トリオールの製造
第二工程:(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(アセトキシメチル)-6-(((6aS)-3-ブロモ-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリン-8-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラニル-3,4,5-トリイルトリアセタートの合成
第三工程:(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(アセトキシメチル)-6-(((6aS)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリン-8-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラニル-3,4,5-トリイルトリアセタートの合成
第四工程:(2R,3R,4S,5S,6R)-2-(((6aS)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリン-8-イル)オキシ)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラニル-3,4,5トリオールの合成
実施例113:3-(((6aS,8R)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-8-メチル-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリン-8-イル)オキシ)プロピオン酸の製造
第二工程:t-ブチル 3-(((6aS,8R)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-8-メチル-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリン-8-イル)オキシ)プロピオン酸エステルの合成
第三工程:3-(((6aS,8R)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-8-メチル-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリン-8-イル)オキシ)プロピオン酸の合成
実施例114は、実施例113の合成方法を参照して製造した。
実施例115は、実施例109の合成方法を参照して製造した。
実施例116:(6aS,8S)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボン酸の製造
第二工程:(6aS,8S)-3-ブロモ-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボン酸の合成
第三工程:(6aS,8S)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニル)-5-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリジノ[1,2-a]キノキサリン-8-カルボン酸の合成
実施例117は、実施例116の合成方法を参照して製造した。
実施例118:(S)-3-(1-メチル-6-(2,2,6,6-テトラメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)プロピオン酸の製造
第二工程:(S)-3-(1-メチル-6-(2,2,6,6-テトラメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)プロピオン酸の合成
実施例119:(S)-3-(1-メチル-6-(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロ-2H-ピラニル-4-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)プロピオン酸の製造
実施例120:メチル (S,E)-3-(6-(2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)プロピル-1-エン-1-イル)-1-メチル-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-2-イル)プロピオン酸エステルの製造
実施例121は、実施例113の合成方法を参照して製造した。
実施例122は、実施例59の合成方法を参照して製造した。
一、時間分解蛍光・蛍光共鳴エネルギー移動実験(TR-FRET)
本実験はTR-FRET技術に基づいたRORγt受容体作動薬化合物の選定実験である。HisタグのRORγt-LBD受容体と受容体作動薬が結合することにより、ビオチン標識の共活性剤ペプチドの動員が増加される可能性がある。Europium-His-RORγt-LBDがEu-anti-His抗体と結合することで供与体(Eu)により間接的に標識されることから、Euがエネルギー源(たとえば、フラッシュライトまたはレーザー)により活性化される場合、エネルギーがアロフィコシアニン・ストレプトアビジン(allophycocyanin-streptavidin)と結合された形で、アロフィコシアニン(allophycocyanin)により間接的に標識された共活性剤に転移される。
1.10X緩衝液(500 mM Tris-HCl, 500 mM KCl, and 10 mM Na-EDTA)を製造し、pHが7.0になるまで調製し、予備として4℃の条件で保存し、使用直前に常温まで回復して、実験を実施した。
2.純水で10X緩衝液を1Xまで希釈し、次いで最終濃度0.01%のTriton X-100と1 mMのDTT (dithiothreitol)を入れて、assay buffer溶液を調製した。
3.DMSOで1000Xの化合物貯蔵液を調製し、高濃度1000 nM/10000 nMから5倍階段で7個の濃度に希釈し、次いでさらにassay buffer溶液で10Xの化合物濃度に調製し、最後に2μLの量を吸って20 μLの系に入れた。
4.5X RORγt-LBDを解凍し、次いでさらにassay buffer溶液で5Xの濃度に調製し、最終濃度が30 nMになるように、全ての操作を氷上で実施した。
5.5X SRC peptideを解凍し、次いでさらにassay buffer溶液で5Xの濃度に調製し、最終濃度が500 nMになるように、全ての操作を氷上で実施した。
6.RORγt-LBD受容体を4 μL/ウェルで384ウェルプレートの各ウェルに入れて、RORγt-LBDのない組に等量のassay bufferを入れた。
7.2 μLの化合物を384ウェルプレートの各ウェルに入れた。
8.4 μL/ウェルのSRC peptideを384ウェルプレートの各ウェルに入れた。
9.Lance detection bufferで2X Eu-anti-6X His/APC-Streptavidinを最終濃度がそれぞれ0.25 nMと5 nMになるように希釈し、次いでさらに2X Eu-anti-6xHis/APC-Streptavidinを10 μL/ウェルで384ウェルプレートの各ウェルに入れた。
10.4℃でインキュベートし一晩反応させた。
11.翌日の午前、384ウェルプレートを室温で1時間置き、次いでPerkinElmer EnVisionを使用して665/615 nMの波長条件で対応する信号値を読み取り、次いでGraphpad Prism 7.0ソフトウエアを使用して対応する化合物の作動薬活性を算出した。具体的な試験結果は表1の通りである。
本実験はRORγt報告遺伝検査方法で細胞内のRORγtに対する化合物の活性化と特異性を評価した。HEK 293細胞(中科院細胞バンク、Cat .No. GNHu18)共形質転換プラスミドpFN26A-RORγt-LBDおよびpGl4.35(Promega,Cat.No. E1370)を使用して、アンタゴニストUrsolic acid(Selleck,Cat. No. S2370-100 mg)存在の条件で化合物を入れてその効果を評価した。具体的な実験過程は以下の通りである。
1.プラスミド共形質転換後の細胞を、30000細胞/40 μL/ウェルで、新鮮なDMEM培地(Gibco, cat. No. 1773536)で、10%牛胎児血清を含む(Gibco, Cat. No. 10099-141)96ウェルプレート(Corning、Cat. No 3610)に接種した。
2.20 μM Ursolic acidを含む培地を5 μL入れた。
3.化合物の4倍階段希釈によって投与量の効果・作用を測定し、50 μMから開始した。
4.その最終濃度の10倍の化合物希釈液を含む培地を5 μL入れた。
5.細胞を37℃、5% CO2で24時間インキュベートしてから、測定試薬を50 μL入れてプレートリーダー(PerkinElmerEnVision)でホタルルシフェラーゼを測定し、さらに2つ目の測定試薬を50 μL入れてウミシイタケルシフェラーゼを測定した。
6.GraphPad Prismにおける4パラメーター曲線フィッティングで半数最大活性化の化合物濃度(EC50)および活性化上限(Amax)を測定した。具体的な試験結果は表1の通りである。
Claims (14)
- 式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩であって、
Lは、結合、-C(R7)=C(R8)-、-(CR9R10)m1-、-(CR11R12)m2-O-、-O-(CR13R14)m3-、-N(R15)-C(O)-、-C(O)-N(R16)-、-(CR17R18)m4-N(R19)-、-N(R20)-(CR21R22)m5-、-(CR23R24)m6-S(O)r-または-S(O)r-(CR25R26)m7-から選ばれ、
環Aは、
環Bは、
R1は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-O-R29、-C0-8-C(O)OR29、-C0-8-C(O)R30、-C0-8-O-C(O)R30、-C0-8-NR31R32、-C0-8-C(O)NR31R32または-C0-8-N(R31)-C(O)R30から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-O-R29、-C0-8-C(O)OR29、-C0-8-C(O)R30、-C0-8-O-C(O)R30、-C0-8-NR31R32、-C0-8-C(O)NR31R32または-C0-8-N(R31)-C(O)R30から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
R2およびR3は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-O-R29、-C0-8-C(O)OR29、-C0-8-C(O)R30、-C0-8-O-C(O)R30、-C0-8-NR31R32、-C0-8-C(O)NR31R32または-C0-8-N(R31)-C(O)R30から選ばれ、あるいは、R2とR3は、それらと直接連結する炭素原子とC(O)、3-10員シクロアルキル基または3-10員複素環基を形成し、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-O-R29、-C0-8-C(O)OR29、-C0-8-C(O)R30、-C0-8-O-C(O)R30、-C0-8-NR31R32、-C0-8-C(O)NR31R32または-C0-8-N(R31)-C(O)R30から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
R4は、水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、ビニル基、プロペニル基、アリル基、エチニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、フェニル基、ベンジル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、アミノスルホニル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはアセチル基から選ばれ、前記C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、フェニル基、ベンジル基、ジアゾール、トリアゾールは、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アミノ基、ジメチルアミノ基またはアセチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
あるいは、R4とR3は、それらと直接連結する炭素原子と5-10員複素環基を形成し、前記5-10員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-O-R29、-C0-8-C(O)OR29、-C0-8-C(O)R30、-C0-8-C(S)R30、-C0-8-O-C(O)R30、-C0-8-NR31R32、-C0-8-C(O)NR31R32または-C0-8-N(R31)-C(O)R30から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-O-R29、-C0-8-C(O)OR29、-C0-8-C(O)R30、-C0-8-C(S)R30、-C0-8-O-C(O)R30、-C0-8-NR31R32、-C0-8-C(O)NR31R32または-C0-8-N(R31)-C(O)R30から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
各R5は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、SF5、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-O-R29、-C0-8-C(O)OR29、-C0-8-C(O)R30、-C0-8-O-C(O)R30、-C0-8-NR31R32、-C0-8-C(O)NR31R32または-C0-8-N(R31)-C(O)R30から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-O-R29、-C0-8-C(O)OR29、-C0-8-C(O)R30、-C0-8-O-C(O)R30、-C0-8-NR31R32、-C0-8-C(O)NR31R32または-C0-8-N(R31)-C(O)R30から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
各R6は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-O-R29、-C0-8-C(O)OR29、-C0-8-C(O)R30、-C0-8-O-C(O)R30、-C0-8-NR31R32、-C0-8-C(O)NR31R32または-C0-8-N(R31)-C(O)R30から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-O-R29、-C0-8-C(O)OR29、-C0-8-C(O)R30、-C0-8-O-C(O)R30、-C0-8-NR31R32、-C0-8-C(O)NR31R32または-C0-8-N(R31)-C(O)R30から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
R7およびR8は、それぞれ独立に水素、重水素、フッ素、C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基またはフッ素置換C1-4アルキル基から選ばれ、
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17、R18、R21、R22、R23、R24、R25およびR26は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-O-R29、-C0-8-C(O)OR29、-C0-8-C(O)R30、-C0-8-O-C(O)R30、-C0-8-NR31R32、-C0-8-C(O)NR31R32または-C0-8-N(R31)-C(O)R30から選ばれ、あるいは、R9とR10、R11とR12、R13とR14、R17とR18、R21とR22、R23とR24、R25とR26は、それぞれ独立にそれらと直接連結する炭素原子とC(O)、3-6員シクロアルキル基および3-6員複素環基を形成し、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-O-R29、-C0-8-C(O)OR29、-C0-8-C(O)R30、-C0-8-O-C(O)R30、-C0-8-NR31R32、-C0-8-C(O)NR31R32または-C0-8-N(R31)-C(O)R30から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
R15、R16、R19、R20およびR27は、それぞれ独立に水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-C(O)OR29または-C0-8-C(O)R30から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR28、-C0-8-O-R29、-C0-8-C(O)OR29、-C0-8-C(O)R30、-C0-8-O-C(O)R30、-C0-8-NR31R32、-C0-8-C(O)NR31R32または-C0-8-N(R31)-C(O)R30から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
各R28は、それぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C2-10アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR31R32から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、=O、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR31R32から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
各R29は、それぞれ独立に水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、=O、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR31R32から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
各R30は、それぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR31R32から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR31R32から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
各R31およびR32は、それぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-10アルカノイル基から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、カルボキシル基、C1-8アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-10アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
あるいは、R31、R32は、それらと直接連結する窒素原子と4-10員複素環基を形成し、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-10アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
mは、0~5の整数であり、nは、0~3の整数であり、pは、0~5の整数であり、
m1、m3、m5およびm7は、それぞれ独立に1または2であり、
m2、m4およびm6は、それぞれ独立に0、1または2であり、
各rは、それぞれ独立に0、1または2であることを特徴とする、前記式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。 - 各R6は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR28、-C0-4-O-R29、-C0-4-C(O)OR29、-C0-4-C(O)R30、-C0-4-O-C(O)R30、-C0-4-NR31R32、-C0-4-C(O)NR31R32または-C0-4-N(R31)-C(O)R30から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR28、-C0-4-O-R29、-C0-4-C(O)OR29、-C0-4-C(O)R30、-C0-4-O-C(O)R30、-C0-4-NR31R32、-C0-4-C(O)NR31R32または-C0-4-N(R31)-C(O)R30から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、R28、R29、R30、R31およびR32は、請求項1に記載される通りであり、
好ましくは、各R6は、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、3-アゼチジニル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、カルボキシル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基またはアセチルアミノ基から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、メチルスルホニル基、水酸基、メトキシ基、カルボキシル基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換されることを特徴とする
請求項1に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。 - 式(IIa)で表される化合物から選ばれ、
R4は、水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、フェニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、アミノスルホニル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはアセチル基から選ばれ、前記C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、フェニル基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アミノ基、ジメチルアミノ基またはアセチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
環A、環B、L、R1、R5、R28、R29、R30、R31、R32、r、mおよびpは、請求項1に記載される通りであることを特徴とする
請求項1に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。 - 式(IIIa1)、式(IIIa2)、式(IIIa3)または式(IIIa4)で表される化合物から選ばれ、
R4は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基から選ばれ、前記C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アミノ基、ジメチルアミノ基またはアセチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
各R5は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基または-O-R29から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、メトキシ基またはカルボキシル基から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
R7は、水素、重水素、フッ素、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基またはジデューテロメチル基から選ばれ、
環A、R1、R29、R30およびmは、請求項3に記載される通りであることを特徴とする
請求項3に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。 - 式(IIb)で表される化合物から選ばれ、
R33は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR28、-C0-4-O-R29、-C0-4-C(O)OR29、-C0-4-C(O)R30、-C0-4-C(S)R30、-C0-4-O-C(O)R30または-C0-4-C(O)NR31R32から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR28、-C0-4-O-R29、-C0-4-C(O)OR29、-C0-4-C(O)R30、-C0-4-C(S)R30、-C0-4-O-C(O)R30または-C0-4-C(O)NR31R32から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
各R34は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR28、-C0-4-O-R29、-C0-4-C(O)OR29、-C0-4-C(O)R30、-C0-4-O-C(O)R30、-C0-4-NR31R32、-C0-4-C(O)NR31R32または-C0-4-N(R31)-C(O)R30から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR28、-C0-4-O-R29、-C0-4-C(O)OR29、-C0-4-C(O)R30、-C0-4-O-C(O)R30、-C0-4-NR31R32、-C0-4-C(O)NR31R32または-C0-4-N(R31)-C(O)R30から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
R35は、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR28、-C0-4-O-R29、-C0-4-C(O)OR29、-C0-4-C(O)R30、-C0-4-C(S)R30または-C0-4-O-C(O)R30から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR28、-C0-4-O-R29、-C0-4-C(O)OR29、-C0-4-C(O)R30、-C0-4-O-C(O)R30、-C0-4-NR31R32、-C0-4-C(O)NR31R32または-C0-4-N(R31)-C(O)R30から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
R36は、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR28、-C0-4-O-R29、-C0-4-C(O)OR29、-C0-4-C(O)R30、-C0-4-C(S)R30または-C0-4-O-C(O)R30から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR28、-C0-4-O-R29、-C0-4-C(O)OR29、-C0-4-C(O)R30、-C0-4-O-C(O)R30、-C0-4-NR31R32、-C0-4-C(O)NR31R32または-C0-4-N(R31)-C(O)R30から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
qは、0~4の整数であり、環A、環B、L、R1、R2、R5、R6、R28、R29、R30、R31、R32、m、rおよびpは、請求項1に記載される通りであることを特徴とする
請求項1に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。 - 式(IIIb1)、式(IIIb2)、式(IIIb3)、式(IIIb4)または式(IIIb5)で表される化合物から選ばれ、
各R5は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基または-O-R29から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、メトキシ基またはカルボキシル基から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
R7は、水素、重水素、フッ素、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基またはジデューテロメチル基から選ばれ、
R33は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-C0-4-S(O)rR28、-C0-4-O-R29、-C0-4-C(O)OR29、-C0-4-C(O)R30、-C0-4-C(S)R30、-C0-4-O-C(O)R30または-C0-4-C(O)NR31R32から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、=O、-C0-4-S(O)rR28、-C0-4-O-R29、-C0-4-C(O)OR29、-C0-4-C(O)R30、-C0-4-O-C(O)R30または-C0-4-C(O)NR31R32から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
R35は、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-O-R29、-C(O)OR29、-O-C(O)R30または-C(O)NR31R32から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、=O、-S(O)rR28、-C0-4-O-R29、-C(O)OR29、-C(O)R30または-C(O)NR31R32から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
R36は、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基またはC3-6シクロアルキル基から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチル基、エチル基、水酸基、メトキシ基またはカルボキシル基から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
環A、R1、R28、R29、R30、R31、R32およびmは、請求項5に記載される通りであることを特徴とする
請求項5に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。 - 環Aと-(R1)mとは、以下の構造を形成し、
各R28は、それぞれ独立に水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基または-NR31R32から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、=O、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルコキシ基または3-8員複素環基から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
各R29は、それぞれ独立に水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、=O、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルコキシ基または3-8員複素環基から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
各R30は、それぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルコキシ基、3-8員複素環基、3-8員複素環オキシ基、C5-8アリール基、C5-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基または-NR31R32から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルコキシ基、3-8員複素環基、3-8員複素環オキシ基、C5-8アリール基、C5-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基または-NR31R32から選ばれる1つまたは複数の置換基によって置換され、
各R31およびR32は、それぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、アミノ基、モノアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基から選ばれることを特徴とする
請求項1~6のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1~8のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩および薬用可能な担体を含む薬物組成物。
- 1つまたは複数の腫瘍、癌、代謝性疾患、自己免疫疾患または障害を治療するための薬物の製造における、請求項1~8のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の適用。
- 前記代謝性疾患、自己免疫疾患または障害は、異位性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、にきび、ざ瘡、嚢胞性線維症、同種異系移植片拒絶反応、多発性硬化症、強皮症、全身性エリテマトーデス(SLE)、乾癬、橋本病、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、若年性慢性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬関節炎(PsA)、自己免疫性糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、脂肪肝、脂肪組織関連炎症、膵臓炎、甲状腺炎、自己免疫性甲状腺疾患、胆汁性肝硬変、肝線維化、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、潰瘍性結腸炎、クローン病、区域性腸炎、炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、ジョギング症候群(Sジョギング症候群)、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性多内分泌腺症候群1型、自己免疫性多内分泌腺症候群2型、腹腔疾患、神経炎、全身性硬化症、子宮内膜症、ベーチェット病、心筋炎、皮膚筋炎、多発性筋炎、移植片対宿主病、サルコイドーシス、心筋梗塞、肺動脈性肺高血圧症、リーシュマニア症、クローン病、自己免疫性眼疾患、視神経炎、視神経脊髄炎、乾性角結膜炎、ぶどう膜炎、インスリン抵抗性、重症筋無力症、加齢黄斑変性、ギラン・バレー症候群、糸球体腎炎、強膜炎、大うつ病性障害、季節性情動障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、双極性障害、自閉症、てんかん、アルツハイマー病、ぜん息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻炎、ステロイド抵抗性ぜん息、中毒性びまん性甲状腺腫、閉塞性睡眠時無呼吸症候群(OSAS)、鼻ポリープまたは睡眠および/または概日リズム変動に関連する中枢神経障害から選ばれることを特徴とする、請求項11に記載の適用。
- 前記腫瘍または癌は、卵管腫瘍、卵巣腫瘍、腹膜腫瘍、4期メラノーマ、固形腫瘍、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、乳頭状腎細胞癌、頭頸部腫瘍、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、滑膜肉腫、肝細胞癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳腫瘍、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肝癌、白血病または非小細胞肺癌から選ばれることを特徴とする
請求項11に記載の適用。 - 1つまたは複数の腫瘍、癌、代謝性疾患、自己免疫疾患または障害を治療するための薬物として利用される、請求項1~8のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
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