RU2814272C1 - Молекулы-ингибиторы белка убиквитин-специфической протеазы 7 - Google Patents
Молекулы-ингибиторы белка убиквитин-специфической протеазы 7 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2814272C1 RU2814272C1 RU2022133679A RU2022133679A RU2814272C1 RU 2814272 C1 RU2814272 C1 RU 2814272C1 RU 2022133679 A RU2022133679 A RU 2022133679A RU 2022133679 A RU2022133679 A RU 2022133679A RU 2814272 C1 RU2814272 C1 RU 2814272C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- another embodiment
- Prior art date
Links
- 102000018390 Ubiquitin-Specific Proteases Human genes 0.000 title claims abstract description 9
- 108010066496 Ubiquitin-Specific Proteases Proteins 0.000 title claims abstract description 9
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 title abstract 2
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 title abstract 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 45
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037964 urogenital cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 313
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 257
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- -1 or USP7 Proteins 0.000 description 241
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 47
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 17
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 102100021013 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 7 Human genes 0.000 description 11
- 101710167638 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 7 Proteins 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 108010093668 Deubiquitinating Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 102000001477 Deubiquitinating Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 6
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035502 ADME Effects 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 4
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 4
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical group O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- LZTSCEYDCZBRCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-one Chemical group OC=1N=CNN=1 LZTSCEYDCZBRCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical group OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HABIAKDIZVCTLU-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinan-4-one Chemical group O=C1CCNCN1 HABIAKDIZVCTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDIYBOBXJSFBHO-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane-4,6-dione Chemical group O=C1CC(=O)NCN1 NDIYBOBXJSFBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIGLZLCKRXOFQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyrazine-2,3-dione Chemical group O=C1NC=CNC1=O CIGLZLCKRXOFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMAQYKGITHDWKL-UHFFFAOYSA-N 5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1NC(=O)NC1=O VMAQYKGITHDWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 2
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 2
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- PPVUCLAYECHOQZ-UHFFFAOYSA-N imidazolidine-4,5-dione Chemical group O=C1NCNC1=O PPVUCLAYECHOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- XOIILCUKKVXHCJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-2-hydroxy-3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC(C)=C1O XOIILCUKKVXHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 2
- JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,3-dione Chemical group O=C1NCCNC1=O JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical group O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYJAWBVQRMVFEO-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,6-dione Chemical group O=C1CNCC(=O)N1 CYJAWBVQRMVFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- NDGRWYRVNANFNB-UHFFFAOYSA-N pyrazolidin-3-one Chemical group O=C1CCNN1 NDGRWYRVNANFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBIJFSCPEFQXBB-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylcyclopropane Chemical compound CC1(C)CC1 PBIJFSCPEFQXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUDJFFQZIISQJB-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-5-(3,5-dichloropyridin-4-yl)sulfanyl-n-(4-methylsulfonylphenyl)thiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC(=O)C(S1)=CC(C#N)=C1SC1=C(Cl)C=NC=C1Cl GUDJFFQZIISQJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022579 ATP dependent 26S protease Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000006677 Appel reaction Methods 0.000 description 1
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108700033932 EC 6.2.1.45 Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100035416 Forkhead box protein O4 Human genes 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102100022893 Histone acetyltransferase KAT5 Human genes 0.000 description 1
- 101710116149 Histone acetyltransferase KAT5 Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 101000877683 Homo sapiens Forkhead box protein O4 Proteins 0.000 description 1
- 101000759994 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 47 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102100032543 Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 3-phosphatase and dual-specificity protein phosphatase PTEN Human genes 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010068086 Polyubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102100037935 Polyubiquitin-C Human genes 0.000 description 1
- 101710181197 Protein cycle Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025029 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 47 Human genes 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 101710132695 Ubiquitin-conjugating enzyme E2 Proteins 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000010719 annulation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- AVKUKFHJQRKPPU-UHFFFAOYSA-N butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)N1CCC(O)CC1 AVKUKFHJQRKPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005558 fluorometry Methods 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000013210 hematogenous Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- SUHLUMKZPUMAFP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C)=C1O SUHLUMKZPUMAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012663 orally bioavailable inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940044205 orally bioavailable inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical class O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 108010016264 ubiquitin-Nalpha-protein hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 230000006663 ubiquitin-proteasome pathway Effects 0.000 description 1
- 229940054967 vanquish Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, медицины, к молекулам-ингибиторам белка убиквитин-специфической протеазы 7 (USP7), применяемым для лечения злокачественных новообразований, причем указанные ингибиторы имеют формулы (I), где А, В, R1, R2, R3, X, z определены в формуле изобретения. Изобретение позволяет расширить арсенал ингибиторов USP7 в качестве лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний, обеспечивает увеличение благоприятного влияния на выживаемость организмов при лечении злокачественных новообразований, например, таких как множественную миелому, колоректальный рак, рак простаты, рак яичника, рак мочевого пузыря, урогенитальный рак, плоскоклеточный рак пищевода, хронический лимфатический лейкоз, медуллобластому, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак печени, рак почек, рак поджелудочной железы, рак легкого, нейробластому, остеосаркому или острую миелоидную лейкемию. 5 з.п. ф-лы, 19 ил., 3 табл., 10 пр.
Description
Изобретение относится к области органической химии, медицинской химии, к малым молекулам-ингибиторам белка - деубиквитинирующего фермента убиквитин-специфической протеазы 7 (Ubiquitin-specific-processing protease 7, или USP7, или HAUSP), подходящим для применения в лечении онкологических заболеваний и различных иммунологических нарушений.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Большая часть (до 80-90%) внутриклеточного распада белков осуществляется убиквитин-протеасомным путем. Он реализуется как в ядре, так и в цитоплазме эукариотических клеток и играет важную роль в распаде нормальных и аномальных белков. Этот путь является центральным элементом гомеостаза многих белков, в том числе тех, которые необходимы для контроля роста и пролиферации клеток, клеточной дифференцировки, иммунных и воспалительных реакций, апоптоза и метаболической адаптации. Кроме того, он осуществляет «хозяйственные» функции в основном круговороте белков, отвечая за удаление и переработку некорректных, неправильно свернутых, поврежденных, локализованных в несвойственных местах и более ненужных белков.
Убиквитинирование - пост-трансляционная модификация белков, при которой происходит образование изопептидных связей между С-концом убиквитина (специального белка, который состоит из 76 аминокислотных остатков) и остатками лизина молекулы-субстрата либо уже имеющихся убиквитинов, что позволяет наращивать полиубиквитиновые цепочки как линейного, так и разветвленного строения. Было показано, что для запуска процесса деградации белков к нему должно быть присоединено не менее 4 молекул убиквитина. [1]
Процесс убиквитинирования представляет собой ступенчатый процесс, в котором помимо молекулы убиквитина и белка-субстрата участвуют еще три фермента: убиквитинактивирующий фермент Е1, убиквитинконъюгирующий фермент Е2 и убиквитинлигаза Е3. Существуют две изоформы Е1, несколько изоформ Е2 и очень большое количество ферментов Е3 что позволяет осуществлять специфическое для многих тканей и субстратов регулирование этого процесса. [1]
Обратную связь для процесса убиквитинирования реализуют деубиквитинирующие ферменты, удаляя полностью или частично присоединенные к субстрату молекулы убиквитина, тем самым оказывая влияние на его жизненный цикл. [1]
Убиквитин-специфическая протеаза 7 представляет собой деубиквитинирующий фермент семейства убиквитин-специфических протеаз (ubiquitin-specific processing protease), который первоначально был идентифицирован как фермент, взаимодействующий с белками, кодируемыми вирусом простого герпеса, поэтому он также известен, как herpesvirus-associated ubiquitin-specific protease (HAUSP). USP7 деубиквитинирует ряд клеточных мишеней, участвующих в различных процессах, связанных с развитием онкологических и нейродегенеративных заболеваний, иммунологических нарушений, остеопороза, воспалительных, сердечнососудистых, ишемических заболеваний, вирусных и бактериальных инфекций. [1]
USP7 является одним из самых изученных деубиквитинирующих ферментов, к настоящему времени известно более 70 субстратов таких, как р53, MDM2, MDMX, PTEN, FOXO4, Tip60, Foxp3, PD-L1 и другие. [1, 2] Многочисленными научными коллективами были полученные данные, характеризующие фермент USP7, как многообещающую мишень для ее ингибирования и получения клинически значимого отклика.
Таким образом, ингибирование USP7 с использованием малых молекул может быть использовано для лечения ряда различных патологий, в первую очередь онкологического характера. USP7 имеет повышенные уровни экспрессии в ряде раковых клеточных линий, например MM.1S, НСТ116, LNCaP и РС-3, что является основным фактором, ухудшающим выживание больных.
Одним из перспективных направлений разработки терапии онкологических заболеваний является создание препаратов, стимулирующих противоопухолевый иммунный ответ [2]. Предварительные исследования демонстрируют, что селективное воздействие на отдельные элементы системы убиквитинирования, которая ответственна за протеолитическую деградацию белков протеасомой 26S, может оказывать благоприятное влияние на выживаемость организмов, зараженных раковыми опухолями [1, 2, 11].
Несмотря на значительные усилия, затраченные на разработку таких ингибиторов, ни один из них не вступил даже в первую фазу клинический испытаний. Поэтому потребность в инновационных низкомолекулярных ингибиторах USP7 сохраняется и в настоящее время.
Цель настоящего изобретения - разработка малых молекул-ингибиторов деубиквитинирующего фермента USP7 в качестве противоопухолевых средств, которые могут быть использованы для направленной иммунотерапии широкого спектра гематологических и солидных опухолей с возможностью применения как в монотерапии, так и в комбинации с антителами -ингибиторами контрольных точек иммунного ответа.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Техническая проблема заключается в существовании неудовлетворенной медицинской потребности, связанной с недостатком эффективных ингибиторов USP7 и отсутствием их клинического применения для лечения онкологических заболеваний.
Для решения данной проблемы было исследовано несколько подходов, проведен поиск и анализ источников информации из общедоступного уровня техники до даты испрашиваемого приоритета.
Первые синтетические ингибиторы появились в 2009 году, и в течение 13 лет были разработаны не менее 6 структурных типов синтетических ингибиторов USP7 (табл. 1), а также открыты немногочисленные природные соединения, ингибирующие функцию USP7 [1].
Выбранные представители различных структурных типов известных ингибиторов USP7 отражены в таблице 1. Химическое пространство для каждого из представленных структурных типов было детально изучено, были установлены закономерности «структура - свойство», а результаты запатентованы. Однако несмотря на то, что USP7, как мишень, считается многообещающей, ни одна из представленных молекул и их аналогов так и не была апробирована в клинических испытаниях, ввиду объективно недостаточной активности, сложности синтеза, неоптимальных ADME свойств, а также низкой селективностью по отношению к другим деубиквитинирующим ферментам. Как следствие, неудовлетворенная потребность в оптимизированных и подходящих для клинического применения ингибиторах USP7 побуждает к поиску инновационных ингибиторов USP7.
Из уровня техники выявлены нижеследующие ближайшие аналоги предлагаемого изобретения.
Известен источник информации CN 114195800 A от 18.03.2022 г. «USP7 Inhibitor» [3]. Изобретение относится к ингибитору USP7, представленному формулой (I):
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, полиморфу или изомеру, способу его получения и применению ингибитора USP7 для лечения опухолевых заболеваний. Соединения по этому изобретению получают посредством серии реакций, таких как замещение, связывание, восстановление и снятие защиты Лекарственное средство на основе фармацевтической композиции используют для лечения заболевания, связанного с активностью USP7: рак яичников, рак молочной железы, рак легких, рак поджелудочной железы, рак почки, меланому, рак печени, рак толстой кишки, саркому, рак головного мозга, рак предстательной железы, лейкемию, лимфома или множественная миелома.
Известен источник информации №ЕА 038204 В1 от 22.07.2021 г. «Пирроло и пиразолопиримидины как ингибиторы убиквитин-специфической протеазы 7» [4]. Изобретение относится к ингибиторам USP7, подходящим для лечения рака, нейродегенеративных заболеваний, иммунологических нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, ишемических заболеваний, вирусных инфекций и заболеваний, а также бактериальных инфекций и заболеваний, где указанные ингибиторы имеют формулу:
где m, n, X1, X2, R1-R5, R5' и R6 описаны в настоящем документе.
Известен патент на изобретение US 10722514 (В2) от 28.07.2020 «Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof»[5], в котором раскрыты соединения для модулирования активности USP7 и способы их применения.
Известно техническое решение, описанное в китайской заявке на патент CN 114075218 A от 22.02.2022 «USP7 inhibitor» [6], в котором описан ингибитор USP7, представленный формулой (I), способ его получения и применения для лечения опухолевых заболеваний. Соединение получают в результате ряда реакций, таких как замещение, связывание, восстановление и снятие защиты. Ингибитор USP7 представляет собой следующее соединение:
Известно техническое решение US 20210317134 A1 от 14.10.2021 (RAPT THERAPEUTICS INC [US]) «Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof», в котором раскрыты соединения и способы их применения для модулирования активности USP7 [7].
Известно техническое решение WO 2022048498 A1 от 10.03.2022 «USP7 inhibitor» [8], которое относится к ингибитору USP7, представленному формулой (I):
,
способу его получения и применению для лечения опухолевых заболеваний. В процессе получения соединение по настоящему изобретению получают с помощью серии реакций, таких как замещение, связывание, восстановление и снятие защиты.
Известна группа изобретений, описанных в заявке на патент WO 2020068600 (A1) от 02.04.2020 «Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof» [9], где описаны соединения формулы (I) и способы их применения для модулирования активности USP7 и для применения при лечении рака:
Известна заявка на патент на изобретение CN 113801135 (А) от 2021-12-17 «Thienopyrazole compound, pharmaceutical composition containing thienopyrazole compound and application of thienopyrazole compound» [10]. Описано изобретение, относящееся к области медицинской химии и касающееся соединения тиенопиразола со структурой, показанной в формуле I:
,
фармацевтической композиции, содержащей соединение тиенопиразола, и применения соединения тиенопиразола.
По мнению заявителя, вышеуказанные технические решения [3-10], опубликованные RAPT Therapeutics Inc., а также близкий патент Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co. Ltd и аналогичные патенты Shouyao Holdings Co. Ltd. являются близкородственными к предмету настоящей заявки.
К недостаткам ближайших аналогов можно отнести:
- Многостадийные синтезы, в которых среди прочих реакций применяется палладий-катализируемое кросс-сочетание Сузуки на последней синтетической стадии, что потенциально создает затруднения при очистке конечных субстанций до необходимых требований по остаточному содержанию палладия в субстанции.
- Отсутствует информация о селективности ингибиторов против USP47 и других родственных ферментов, а также не приведены данные о цитотоксичности, гепатотоксичности, кардиотоксичности, ADME-свойствах и т.п.
- В открытых источниках информации отсутствуют данные о продвижении запатентованных там молекул в клинические испытания, следовательно, неудовлетворенная медицинская потребность сохраняется и предлагаемый объект для патентования является актуальным.
Источник информации WO 2020068600 (A1) от 02.04.2020 представляет собой наиболее близкий аналог предлагаемого технического решения и выбран за прототип.
Недостатки прототипа по сравнению с предлагаемым изобретением:
- Более длинный синтез (по количеству стадий).
- Безальтернативное использование палладий-катализируемой реакции кросс-сочетания Сузуки на последней синтетической стадии и связанная с этим контаминация целевых субстанций остаточным содержанием палладия.
- Не приведены данные по цитотоксичности, гепатотоксичности, кардиотоксичности и прочим видам токсичности, а также действия на родственные ферменты (помимо USP7), иначе говоря о селективности.
Дизайн молекул, представленных в настоящей заявке на патент, подразумевает радикальные изменения по сравнению с прототипом WO 2020068600 (A1) и позволяет сильно отдалиться от предметов публикаций [3-10].
Выбранные представители различных структурных типов известных ингибиторов USP7 представлены в таблице 1.
Задачей настоящего технического решения является создание нового структурного типа ингибиторов USP7, характеризующихся сравнительно коротким синтезом, кристалличностью полупродуктов синтеза, их повышенной универсальностью с точки зрения создания широкого химического пространства структурных аналогов, потенциально большими возможностями по повышению технологичности процесса производства полупродуктов и целевых субстанций, удовлетворяющих целевому профилю для данного класса фармацевтических препаратов.
В результате проведенного анализа уровня техники можно сделать вывод о том, что предлагаемое изобретение может быть признано соответствующим критериям патентоспособности «новизна» и «изобретательский уровень» до даты испрашиваемого приоритета.
РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Для решения технической проблемы заявителем предложен новый структурный тип ингибиторов USP7, обладающих противоопухолевой активностью, охарактеризованный общей формулой (I). Показан способ синтеза предлагаемых соединений.
Технический результат заключается в расширении арсенала ингибиторов USP7, применяемых в качестве лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний.
Чтобы устранить недостатки имеющихся аналогов и прототипа [3-10], используя рациональный дизайн, авторы настоящего изобретения разработали принципиально новый структурный тип ингибиторов USP7. Полученные молекулы DNVR1-3 и другие обладают значительной ингибирующей активностью по отношению к USP7. Это стало возможно благодаря использованию более радикальных, чем в аналогичных работах, подходов к ремоделированию с использованием методов компьютерного моделирования и синтетически-обоснованного структурноориентированного подхода при дизайне этих молекул.
Основная гипотеза настоящего изобретения заключается в том, что
- препараты на основе малых молекул нового хемотипа, имея большое сродство с целевой мишенью USP7 in vitro, будут оказывать благоприятное влияние на выживаемость организмов, зараженных раковыми опухолями;
- возможно существенное упрощение структуры молекул-ингибиторов USP7, не связанное с появлением критических недостатков, таких как значительное падение активности, исчезновение селективности, ухудшение ADME-характеристик. Наоборот, было обнаружено, что соединения согласно предложенному изобретению, а особенно молекулы DNVR1-3, входящие в эту серию, и другие, сохраняют свои биохимические свойства при значительном упрощении их структур, и как следствие, улучшении их синтетической доступности и технологичности синтеза.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР, ТАБЛИЦ, ИНЫХ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фигуре 1 представлен общий подход к синтезу целевых молекул - алкилирование лактамов.
На фигуре 2 показан синтез целевых молекул, содержащих пиперазиноновый структурный фрагмент.
На фигуре 3 показан синтез целевых молекул, содержащих пиперазин-2,3-дионовый структурный фрагмент.
На фигуре 4 показан синтез целевых молекул, содержащих пиперазин-2,6-дионовый структурный фрагмент.
На фигуре 5 показан синтез целевых молекул, содержащих пиперазин-2,5-дионовый структурный фрагмент.
На фигуре 6 показан синтез целевых молекул, содержащих 1,4-дигидропиразин-2,3-дионовый структурный фрагмент.
На фигуре 7 показан синтез целевых молекул, содержащих имидазолидин-4,5-дионовый структурный фрагмент.
На фигуре 8 показан синтез целевых молекул, содержащих тетрагидропиримидин-4(1Н)-оновый структурный фрагмент.
На фигуре 9 показан синтез целевых молекул, содержащих дигидропиримидин-4,6(1Н,5Н)-дионовый структурный фрагмент.
На фигуре 10 показан синтез целевых молекул, содержащих пиразолидин-3-оновый структурный фрагмент.
На фигуре 11 показан синтез целевых молекул, содержащих 1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-оновый структурный фрагмент.
На фигуре 12 показан синтез целевых молекул, содержащих 1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-оновый структурный фрагмент.
На фигуре 13 показан синтез бензильных предшественников целевых молекул.
На фигуре 14 показан синтез целевых молекул - алкилирование лактамов с использованием бензильных спиртов в условиях реакции Митсунобу.
На фигуре 15 показан синтез бензильных предшественников целевых молекул для X=СН2.
На фигуре 16 показан синтез бензильных предшественников целевых молекул для X=О.
На фигуре 17 показан синтез бензильных предшественников целевых молекул для X=S.
На фигуре 18 представлены наиболее предпочтительные соединения ингибиторов USP7 в соответствии с настоящим изобретением.
На фигуре 19 показана зависимость интенсивности флуоресцентного отклика тест-системы от используемой концентрации исследуемых ингибиторов USP7.
В таблице 1 представлены выбранные представители различных структурных типов известных ингибиторов USP7.
В таблице 2 представлено множество соединений по примерам в соответствии с настоящим изобретением.
В таблице 3 представлены данные об активности молекул DNVR1-3 в ферментативном тесте - исследовании их ингибирующей активности по отношению к USP7.
ОБЪЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Указанный технический результат достигается совокупностью существенных признаков, представленной в формуле изобретения, где заявлены молекулы ингибитора белка убиквитин-специфической протеазы 7 (USP7), охарактеризованные общей формулой (I), как указано ниже.
Предлагаемые соединения могут быть применены для лечения злокачественных новообразований, представляющих собой множественную миелому, колоректальный рак, рак простаты, рак яичника, рак мочевого пузыря, урогенитальный рак, плоскоклеточный рак пищевода, хронический лимфатический лейкоз, медуллобластому, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак печени, рак почек, рак поджелудочной железы, рак легкого, нейробластому, остеосаркому или острую миелоидную лейкемию, но не ограничиваясь ими.
В одной неограничивающей реализации изобретения предложено соединение формулы (I):
и его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства, стереоизомеры и таутомеры,
где А представляет собой пятичленный или шестичленный, насыщенный либо частично ненасыщенный, имеющий третичный атом азота, соединенный с атомом углерода карбонильной группы, имеющий в своем составе суммарно от 1 до 3 атомов азота и от 1 до 2 карбонильных групп, цикл, включая, но не ограничиваясь, нижеследующие:
В фрагменте А атомы водорода, связанные с атомами, образующими цикл, могут быть замещены в результате введения заместителей R1 и/или аннелирования.
А может быть аннелирован с циклопропановым, диметилциклопропановым, бензольным, пиридиновыми, пиримидиновыми, тиофеновыми циклами. Атомы водорода, связанные с атомами, образующими такие аннелированные циклы могут быть замещены заместителями R1.
z может быть от 0 до 8.
R1 представляют собой, но не ограничиваются, следующие: СН3, CH2F, CHF2, CF3, СН2СНз, СН2СН2СН3, СН(СН3)СН3, NH2, NHCH3, N(CH3)CH3, =O, OH, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH2CF3, F, Cl, Br, CN, C(=O)OH, C(=O)OCH3, C(=O)OCH2CH3, C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, C(=O)N(CH3)CH3, а также нетерминальные заместители =CH-, =СНСН2-, =СНСН2СН2-, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -ОСН2-, -CH2O-, -ОСН2СН2-, -СН2ОСН2-, -CH2CH2O- -NHCH2-, -CH2NH-, -NHCH2CH2-, -CH2NHCH2-, -CH2CH2NH-, -N(CH3)CH2-, -CH2N(CH3)-, - N(CH3)CH2CH2-, -CH2N(CH3)CH2-, -CH2CH2N(CH3)-, которые являются линкерами, соединяющими А с ациклическим или циклическим структурным фрагментом, который может быть, но не ограничиваться, нижеследующими:
Применительно к циклическим структурным фрагментам, атомы водорода, связанные с атомами, образующие цикл, могут быть замещены подмножеством заместителей из R1, а именно теми из них, которые являются терминальными: СН3, CH2F, CHF2, CF3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)СН3, NH2, NHCH3, N(CH3)CH3, =O, ОН, ОСН3, OCF3, ОСН2СН3, OCH2CF3, F, Cl, Br, CN, С(=O)ОН, С(=O)ОСН3, С(=O)ОСН2СН3, C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, C(=O)N(CH3)CH3.
Таким образом, примеры замещенных А подразумеваются, но не ограничиваются, нижеследующими:
R2 представляет собой, но не ограничивается, следующими: СН3, CH2F, CHF2, CF3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)СН3, NH2, NHCH3, N(CH3)CH3, ОН, ОСН3, OCF3, ОСН2СН3, OCH2CF3, F, Cl, Br, CN, C(=O)OH, C(=O)OCH3, C(=O)OCH2CH3, C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, C(=O)N(CH3)CH3, CH2CN, CH2C(=O)OH, CH2C(=O)OCH3, CH2C(=O)OCH2CH3, CH2C(=ONH2, CH2C(=O)NHCH3, CH2C(=O)N(CH3)CH3.
R3 представляет собой, но не ограничивается, следующими: СН3, CH2F, CHF2, CF3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)СН3, NH2, NHCH3, N(CH3)CH3, ОН, ОСН3, OCF3, ОСН2СН3, OCH2CF3, F, CI, Br, CN, C(=O)OH, C(=O)OCH3, C(=O)OCH2CH3, C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, C(=O)N(CH3)CH3, CH2CN, CH2C(=)OH, CH2C(=O)OCH3, CH2C(=O)OCH2CH3, CH2C(=O)NH2, CH2C(=O)NHCH3, CH2C(=O)N(CH3)CH3.
X представляет собой либо -CH2-, либо -О-, либо -S-.
В представляет собой, но не ограничен, следующее:
.
Применительно к циклическим вариантам В атомы водорода, связанные с атомами, образующие цикл, могут быть замещены заместителями, включающими, но не ограниченные, следующие: СН3, CH2F, CHF2, CF3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)СН3, NH2, NHCH3, N(CH3)CH3, =O, ОН, ОСН3, OCF3, ОСН2СН3, OCH2CF3, F, Cl, Br.
Таким образом, примеры замещенных В подразумеваются, но не ограничиваются, нижеследующими:
В одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR1) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион (DNVR2) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3Н)-дион (DNVR3) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR4) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR5) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR6) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((1-метиламино)пропан-2-ил)окси)бензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR7) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR8) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR9) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1 -(3,5-диметил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR10) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR11) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((1-(метиламино)пропан-2-ил)тио)бензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR12) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR13) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR14) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR15) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR16) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((1-метиламино)пропан-2-ил)окси)бензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR17) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR18) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR19) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR20) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR21) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((1-(метиламино)пропан-2-ил)тио)бензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR22) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR23) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR24) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR25) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR26) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((1-метиламино)пропан-2-ил)окси)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR27) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR28) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR29) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR30) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR31) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((1-(метиламино)пропан-2-ил)тио)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR32) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR33) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(тперидин-4-илокси)бензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR34) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR35) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR36) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((1-метиламино)пропан-2-ил)окси)бензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR37) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR38) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR39) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR40) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR41) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((1-(метиламино)пропан-2-ил)тио)бензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR42) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR43) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1H)-он (DNVR44) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR45) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1 -аминопропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)-4-имино-3,4-дигидропишримидин-2(1Н)-он (DNVR46) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((1-метиламино)пропан-2-ил)окси)бензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR47) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR48) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR49) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR50) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR51) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формул:
1-(3,5-диметил-2-((1-(метиламино)пропан-2-ил)тио)бензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR52) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR53) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(тперидин-4-илокси)бензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR54) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR55) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR56) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((1-метиламино)пропан-2-ил)окси)бензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR57) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR58) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR59) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR60) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)этил)-3,5-диметилбензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR61) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((1-(метиламино)пропан-2-ил)тио)бензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR62) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR63) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR64) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR65) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-5-хлор-3-метилбензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR66) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((1-метиламино)пропан-2-ил)окси)бензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR67) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-5-хлор-3-метилбензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR68) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR69) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(71H,3H)-дион (DNVR70) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)тио)-5-хлор-3-метилбензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR71) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((1-(метиламино)пропан-2-ил)тио)бензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR72) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-5-хлор-3-метилбензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR73) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR74) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR75) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-5-хлор-3-метилбензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR76) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((1-метиламино)пропан-2-ил)окси)бензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR77) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-5-хлор-3-метилбензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR78) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR79) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR80) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)тио)-5-хлор-3-метилбензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR81) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((1-(метиламино)пропан-2-ил)тио)бензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR82) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-5-хлор-3-метилбензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR83) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR84) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR85) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-5-хлор-3-метилбензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR86) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((1-метиламино)пропан-2-ил)окси)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR87) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-5-хлор-3-метилбензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR88) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR89) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR90) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)тио)-5-хлор-3-метилбензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR91) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((1-(метиламино)пропан-2-ил)тио)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR92) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-5-хлор-3-метилбензил)-5-метилпиримидин-2,4(71H,3H)-дион (DNVR93) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR94) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR95) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-5-хлор-3-метилбензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR96) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((1-метиламино)пропан-2-ил)окси)бензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR97) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-5-хлор-3-метилбензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR98) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR99) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR100) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)тио)-5-хлор-3-метилбензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR101) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((1-(метиламино)пропан-2-ил)тио)бензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR102) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-5-хлор-3-метилбензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR103) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR104) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)-4-имино-3,4-дигидропииримидин-2(1Н)-он (DNVR105) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-5-хлор-3-метилбензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR106) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((1-метиламино)пропан-2-ил)окси)бензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR107) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-5-хлор-3-метилбензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR108) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR109) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR110) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)тио)-5-хлор-3-метилбензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR111) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((1-(метиламино)пропан-2-ил)тио)бензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR112) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-5-хлор-3-метилбензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н/)-он (DNVR113) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR114) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR115) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-5-хлор-3-метилбензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR116) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((1-метиламино)пропан-2-ил)окси)бензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR117) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-5-хлор-3-метилбензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR118) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR119) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR120) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)тио)-5-хлор-3-метилбензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR121) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((1-(метиламино)пропан-2-ил)тио)бензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR122) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-5-хлор-3-метилбензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR123) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(1шперидин-4-илокси)бензил)-5-((2,5-диоксопирролидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR124) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-((2,5-диоксопирролидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR125) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-((1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион (DNVR126) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-((1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион (DNVR127) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR128) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR129) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR130) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR131) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR132) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-((1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион (DNVR133) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-((1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион (DNVR134) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-((1-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион (DNVR135) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(3,5-диметил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR136) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(5-хлор-3-диметил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR137) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(5-бром-3-диметил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-5-оксо-2,5-дигидро-71Н-пиразол-3-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR138) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-((1-(3,5-диметил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион (DNVR139) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-((1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион (DNVR140) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-((1-(5-бром-3-метил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион (DNVR141) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пирролидин-2-он (DNVR142) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пирролидин-2-он (DNVR143) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-З -метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пирролидин-2-он (DNVR144) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
2-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пиразолидин-3-он (DNVR145) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
2-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пиразолидин-3-он (DNVR146) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
2-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пиразолидин-3-он (DNVR147) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-1-метилимидазолидин-2,4-дион (DNVR148) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-1-метилимидазолидин-2,4-дион (DNVR149) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-1-метилимидазолидин-2,4-дион (DNVR150) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-1-этилимидазолидин-2,4-дион (DNVR151) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-1-этилимидазолидин-2,4-дион (DNVR152) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-1-этилимидазолидин-2,4-дион (DNVR153) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (DNVR154) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (DNVR155) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (DNVR156) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR157) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR158) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR159) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR160) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR161) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR162) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-3-этилимидазолидин-4,5-дион (DNVR163) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-3-этилимидазолидин-4,5-дион (DNVR164) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-3-этилимидазолидин-4,5-дион (DNVR165) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-3-илокси)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR166) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR167) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1 -(3,5-диметил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR168) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперазин-2-илметил)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR169) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(морфолин-2-илметил)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR170) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пирролидин-3-илокси)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR171) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-(((3R,4S)-4-фторпирролидин-3-ил)окси)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR172) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(хинуклидин-3-илокси)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR173) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR174) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-метиламинопропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR175) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-диметиламинопропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR176) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-этиламинопропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR177) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR178) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-метиламино-2-метилпропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR179) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-диметиламино-2-метилпропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR180) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-этиламино-2-метилпропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR181) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR182) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-3-илтио)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR183) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR184) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пирролидин-3-илтио)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR185) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-(((3R,4S)-4-фторпирролидин-3-ил)тио)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR186) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(хинуклидин-3-илтио)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR187) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR188) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-метиламинопропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR189) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-диметиламинопропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR190) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-этиламинопропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR191) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR192) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-метиламино-2-метилпропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR193) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-диметиламино-2-метилпропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR194) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-этиламино-2-метилпропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR195) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пиридин-2(1Н)-он (DNVR196) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пиридин-2(1Н)-он (DNVR197) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пиридин-2(1Н/)-он (DNVR198) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-4-метилпиридин-2(1Н)-он (DNVR199) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-4-метилпиридин-2(1Н)-он (DNVR200) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-4-метилпиридин-2(1Н)-он (DNVR201) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-4-хлорпиридин-2(1Н)-он (DNVR202) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-4-хлорпиридин-2(1Н)-он (DNVR203) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-4-хлорпиридин-2(1Н)-он (DNVR204) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пиперидин-2,6-дион (DNVR205) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пиперидин-2,6-дион (DNVR206) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пиперидин-2,6-дион (DNVR207) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-дион (DNVR208) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-дион (DNVR209) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-дион (DNVR210) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1 -(3;5-диметил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)пиридин-2(1Н)-он (DNVR211) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)пиридин-2(1Н)-он (DNVR212) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-3-метил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)пиридин-2(1Н)-он (DNVR213) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-4-метилпиридин-2(1Н)-он (DNVR214) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-4-метилпиридин-2(1Н)-он (DNVR215) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-3-метил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-4-метилпиридин-2(1Н)-он (DNVR216) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-4-хлорпиридин-2(1Н)-он (DNVR217) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-4-хлорпиридин-2(1Н)-он (DNVR218) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-3-метил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-4-хлорпиридин-2(1Н)-он (DNVR219) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)пиперидин-2,6-дион (DNVR220) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)пиперидин-2,6-дион (DNVR221) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-3-метил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)пиперидин-2,6-дион (DNVR222) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-дион (DNVR223) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-дион (DNVR224) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-3-метил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-дион (DNVR225) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-оксопирролидин-2-карбоновая кислота (DNVR226) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-оксопирролидин-2-карбоновая кислота (DNVR227) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-оксопирролидин-2-карбоновая кислота (DNVR228) или его фармацевтически приемлемая соль.
Множество соединений по примерам в соответствии с настоящим изобретением представлены в таблице 2.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения и общая терминология.
Далее будут приведены ссылки на определенные варианты осуществления изобретения, примеры которых проиллюстрированы прилагаемыми структурами и формулами. Подразумевается, что изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено в формуле изобретения. Специалисту в данной области известны многие способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в данном документе, которые могут быть использованы при практическом осуществлении настоящего изобретения. Настоящее изобретение не ограничивается изложенными в данном документе способами и материалами. В случае, если один или несколько из включенных литературных ссылок, патентов и аналогичных материалов отличается от или противоречит данной заявке, включая, в частности, определенные термины, использование терминов, описанные приемы и т.п., преимущественную силу имеет настоящая заявка.
Далее следует принять во внимание, что определенные признаки изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления изобретения, могут быть представлены также совместно в одном варианте. И наоборот, разнообразные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления изобретения, могут быть представлены отдельно или в любой подходящей подкомбинации.
Для описания настоящего изобретения используются следующие термины.
Все технические и научные термины, использованные в данном документе, имеют такое значение, какое обычно понимается специалистами в области, к которой относится изобретение, если не указано иное. Все патенты и публикации, на которые имеются ссылки в данном документе, полностью включены в изобретение посредством ссылки.
В контексте данного документа будут применяться следующие определения, если не указано иное. В целях предложенного изобретения химические элементы обозначены в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, и Справочником по химии и физике, 75-й выпуск, 1994 и т.д.
В тех случаях, когда термин конкретно не определен, этот термин имеет принятое специалистами в данной области значение и означает, что этот термин в данном контексте используется для описания настоящего изобретения.
Если представлен диапазон значений, то следует понимать, что каждое промежуточное значение, до десятых долей единицы нижнего предела, если из контекста явно не следует иное (так как в случае группы, содержащей некоторое число атомов углерода, в этом случае предусмотрено каждое число атомов углерода, попадающее в указанный интервал), между верхней и нижней границами этого диапазона и любые другие указанные или промежуточные значения в этом установленном интервале охватываются настоящим изобретением. Верхние и нижние пределы этих меньших диапазонов могут быть независимо включены в меньшие диапазоны, что также входит в объем изобретения, с учетом любого конкретно исключенного предела в указанном диапазоне. Когда указано, что диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие любое из обоих включенных пределов, также входят в объем изобретения.
Термин «соединение», как он используется в настоящем документе, если не указано иное, относится к любому конкретному химическому соединению, раскрытому в данном документе, и включает таутомеры, изомеры положения, геометрические изомеры и, где это применимо, стереоизомеры, включая оптические изомеры (энантиомеры) и другие стереоизомеры (диастереомеры), а также их фармацевтически приемлемые соли и производные (включая формы пролекарств), когда это применимо в контексте. Согласно его использованию в контексте, термин «соединение» обычно относится к единственному соединение, но также может включать другие соединения, такие как стереоизомеры, изомеры положения и/или оптические изомеры (включая рацемические смеси), а также конкретные энантиомеры или энантиомерно обогащенные смеси раскрытых соединений. Термин относится также, в данном контексте, к пролекарственным формам соединений, которые должны быть модифицированы для облегчения введения и доставки соединений к месту проявления их активности.
Отмечается, что при описании настоящих соединений, среди прочих, описано множество заместителей и связанных с ними вариантов. Специалисту в данной области понятно, что молекулы, которые описаны в настоящем документе, представляют собой стабильные соединения, как это обычно предусматривается далее.
Термин «пациент» или «субъект» используется в описании для обозначения животного, предпочтительно человека, или одомашненного животного, которому проводят лечение, включая профилактическое лечение, с помощью композиций в соответствии с настоящим изобретением. При лечении таких инфекций, состояний или заболеваний, которые являются специфическими для конкретного животного, такого как пациент-человек, термин «пациент» относится к конкретным животным, включая домашних животных, таких как собаки или кошки, грызуны, или сельскохозяйственных животных, таких как лошадь, корова, овца и т.д. В основном, в настоящем изобретении термин «пациент» относится к пациенту-человеку, если другое не указано или не подразумевается из контекста использования термина.
Термин «эффективный» используется для описания количества соединения, композиции или компонента, которое, при использовании в контексте его предназначения, приводит в предполагаемому результату. Термин «эффективный» охватывает все другие термины, относящееся к эффективному количеству или эффективным концентрациям, которые иным образом описаны или использованы в настоящей заявке.
Ссылки, которые цитируются, включены в данный документ в качестве ссылок во всей их полноте.
Термин «заболевание или состояние» используется для описания какого-либо заболевания или состояния, где происходит дисрегуляция белка (то есть, количество белка, экспрессированного в организме пациента, повышается) и где деградация одного или более белков в организме пациента может обеспечить успешное лечение или облегчение симптомов пациенту, нуждающемуся в этом. В некоторых случаях заболевание или состояние может быть вылечено.
Термин «неоплазия» или «злокачественное новообразование» используется во всем описании для обозначения патологического процесса, который приводит к образованию и росту раковых или злокачественных новообразований, то есть аномальной ткани, которая растет путем клеточной пролиферации, часто быстрее, чем нормально, и продолжает расти после раздражителей, которые инициировали прекращение нового роста. Злокачественные новообразования показывают частичное или полное отсутствие структурной организации и функциональной координации с нормальной тканью и наиболее проникают в окружающие ткани, метастазируют в нескольких местах и, скорее всего, повторяются после попытки удаления, и вызывают летальный исход для больного, если не проводить адекватного лечения. Как используется в настоящем документе, термин «неоплазия» используется для описания всех раковых заболеваний и включает или охватывает патологический процесс, связанный со злокачественными гематогенными, асцитическими и солидными опухолями.
Примеры злокачественных новообразований, которые можно лечить настоящими соединениями либо отдельно, либо в комбинации, по меньшей мере, с одним дополнительным противораковым агентом, включают, например, множественную миелому, колоректальный рак, рак простаты, рак яичника, рак мочевого пузыря, урогенитальный рак, плоскоклеточный рак пищевода, хронический лимфатический лейкоз, медуллобластому, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак печени, рак почек, рак поджелудочной железы, рак легкого, нейробластому, остеосаркому или острую миелоидную лейкемию, но не ограничиваются ими.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к органическим или неорганическим солям предложенного в настоящем изобретении соединения. Термин «фармацевтически приемлемая соль» используется в описании для обозначения, где это применимо, солевой формы одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе, которые предложены для увеличения растворимости соединения в желудочных соках желудочно-кишечного тракта пациента для способствования растворения и биодоступности соединений. Фармацевтически приемлемые соли включают полученные с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими основаниями и кислотами, где это применимо. Подходящие соли включают соли, полученные с щелочными металлами, такими как калий и натрий, щелочноземельными металлами, такими как кальций, магний, и соли аммония, среди многочисленных других кислот и оснований, хорошо известных в фармацевтической области. Соли натрия и калия являются особенно предпочтительными в качестве солей нейтрализации фосфатов в соответствии с настоящим изобретением. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны специалистам. Например, S.M. Berge et al., подробно описывает фармацевтически приемлемые соли в публикации в журнале J. Pharmaceutical Sciences, 1977,66: 1-19.
Термин «фармацевтически приемлемое производное» используется в описании для обозначения любой фармацевтически приемлемой пролекарственной формы (такой как сложноэфирная, амидная, другая пролекарственная группа), которая при введении пациенту обеспечивает непосредственно или косвенно настоящее соединение или его активный метаболит по настоящему соединению.
Таким образом, как описано в изобретении, предложенное в изобретении соединение может существовать в форме любого возможного изомера, таких как ротамер, атропизомер, таутомер или их в форме их смеси, т.е. практически чистого геометрического (цис- или транс-) изомера, диастереоизомера, оптического изомера, (энантиомера), рацемата или их смеси.
Термин «пролекарство» относится к соединению, которое превращается in vivo в соединение по формуле (I). Такое превращение может осуществляться в результате, например, гидролиза пролекарства в крови или ферментативного превращения исходной формы в крови или тканях. Пролекарствами соединений, предложенных в настоящем изобретении, могут быть, например, сложные эфиры. Некоторыми распространенными сложными эфирами, которые были использованы в качестве пролекарств, являются фениловые эфиры, сложные эфиры алифатических кислот (С1-24), ацилоксиметиловые эфиры, карбонаты, карбаматы и эфиры аминокислот. Например, соединение, предложенное в изобретении и содержащее гидроксильную группу, может быть ацилировано в этом положении его пролекарственной формы. Другие пролекарственные формы включают фосфаты, такие как фосфатные соединения, полученные в результате фосфатирования гидроксильной группы исходного соединения. Всестороннее обсуждение пролекарств представлено в публикации Т. Хигучи и В. Стелла Пролекарства, как инновационные системы доставки, Том 14 серии Симпозиум А.К.С., под редакцией Эдварда Б. Рош, Биообратимые носители в разработке лекарственных средств, Американская фармацевтическая ассоциация и Пергамон Пресс, 1987, Дж. Рауцио с сотр. Пролекарства: разработка и клиническое применение, Nature Review Drag, 2008, 7, 255-270, и С.Дж. Хекер с сотр., Пролекарства, представляющие собой фосфаты и фосфонаты, Journal of Chemistry, 2008, 51, 2328-2345 (Т. Higuchi и V. Stella, Pro-drags as Novel Delivery Systems, Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Carriersin Drag Design, American Pharmaceutical Association и Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al., Prodrugs: Design и Clinical Applications, Nature Review Drag, 2008, 7, 255-270, и S.J. Hecker et al., Prodrugs of Phosphates и Phosphonates, Journal of Chemistry, 2008, 51,2328-2345), все эти публикации полностью включены в настоящее изобретение в форме ссылки.
Термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу одной или нескольких сольватных молекул и соединению, предложенному в изобретении. Не имеющие ограничительного характера примеры растворителей, образующих сольваты, включают воду, изопропанол, этанол, метанол, диметилсульфоксид, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин.
Термин «гидрат» относится к комплексу, в котором молекулой растворителя является вода.
В зависимости от выбора исходных материалов и процедур соединения могут быть представлены в форме одного или одного из возможных стереоизомеров или их смесей, таких как рацематы и смеси диастереоизомеров, в зависимости от количества асимметричных атомов углерода. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры могут быть получены при использовании хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены с помощью общепринятых методов. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь Е или Z конфигурацию. Если соединение содержит двузамещенную циклоалкильную группу, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию.
Предложенные в настоящем изобретения соединения могут включать асимметричные или хиральные центры, и поэтому существовать в разных стереоизомерных формах. Это означает, что все стерео изомерные формы предложенных в изобретении соединений, включая, в частности, диастереоизомеры, энантиомеры, атропизомеры и геометрические (конформапионные) изомеры, и также их смеси, например, рацемические смеси, являются частью настоящего изобретения.
Описанные в настоящем изобретении формулы также включают все измомерные формы (такие как энантиомеры, диастереоизомеры, атропизомеры и геометрические (конформационные) изомеры; такие как все (R)- и (S)-изомеры, (Z) и (Е) изомеры вокруг двойной связи, (Z) и (Е) конформационные изомеры, если не указано иное. Таким образом, отдельные стереохимические изомеры и также энантиомерные, диастереоизомерные смеси и смеси геометрических изомеров соединений по настоящему изобретению, входят в объем предложенного изобретения.
Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам с различной энергией, которые являются взаимопревращаемыми с низким энергетическим барьером. В тех случаях, когда возможна таутомеризация (например, в растворе), может достигаться химическое равновесие таутомеров. Например, протонные таутомеры (называемые также прототропными таутомерами) включают взаимопревращения посредством миграции протона, такие как кето-енольная и имин-энаминная изомеризация. Таутомеры валентности включают взаимные превращения посредством реорганизации некоторых связывающих электронов. Все таутомерные формы соединений по настоящему изобретению входят в объем изобретения, если не указано иное.
Термин «независимо» используется в настоящем документе, чтобы показать, что переменная, которая применяется независимо, меняется независимо от применения к применению.
Термин «углеводород» будет обозначать соединение, которое содержит углерод и водород и которое может быть полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и включает арильные группы, алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы.
Термин «алкил» будет обозначать в своем контексте линейный, разветвленный или циклический полностью насыщенный углеводородный радикал или алкильную группу, предпочтительно C1-С10, более предпочтительно C1-С6, альтернативно С1-С3 алкильную группу, которая может быть необязательно замещена. Примерами алкильных групп являются, среди прочих, метил, этил, н-бутил, втор-бутил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, изопропил, 2-метилпропил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилэтил, циклогексилэтил и циклогексил. Указанные соединения обычно содержат побочную цепь (часто связанную через полиэтиленгликолевую группу), заканчивающуюся алкильной группой с заместителем галогеном (часто хлором или бромом) на своем конце, что приводит к ковалентному связыванию соединения, содержащего такую группу, с белком.
Термин «незамещенный» будет обозначать замещенный только атомами водорода.
Термин «замещенный» (каждый заместитель является независимым от любого другого заместителя) также будет обозначать в своем контексте использование C1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, галогена и др.
Термин «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклическое кольцо», используемые взаимозаменяемо в настоящем документе, относятся к насыщенному или частично ненасыщенному неароматическому, бициклическому или трициклическому кольцу, содержащему 3-12 кольцевых атомов, среди которых, по меньшей мере, один кольцевой атом выбирают из азота, серы и кислорода, и среди которых может быть одно или несколько мест соединения с остальной молекулой.
Термины «лечение», «лечить» или «подвергать лечению» и т.д., как используется в настоящем документе, относятся к какому-либо действию, обеспечивающему благоприятное воздействие на пациента, которому могут быть введены настоящие соединения. Заболевания или состояния, включая злокачественное новообразование, которые можно лечить с использованием соединений в соответствии с настоящим изобретением, перечислены выше.
Фармацевтические композиции, содержащие комбинации эффективного количества, по меньшей мере, одного бифункционального соединения, в соответствии с настоящим изобретением, и одного или нескольких соединений, иным образом описанных в настоящем документе, все в эффективном количестве, в комбинации с фармацевтически эффективным количеством носителя, добавки или инертного наполнителя, представляют следующий аспект настоящего изобретения. Настоящее изобретение включает, где это применимо, композиции, содержащие фармацевтически приемлемые соли, в частности, соли добавления кислот или оснований соединений по настоящему изобретению. Кислоты, которые используются для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей вышеуказанного основного соединения, используемые в данном изобретении, представляют собой такие, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как соли, среди многочисленных других, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат,метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат [то есть, 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)]. Фармацевтически приемлемые соли добавления оснований также могут использоваться для получения фармацевтически приемлемых солевых форм соединений или производных в соответствии с настоящим изобретением. Химические основания, которые могут быть использованы в качестве реагентов для получения солей фармацевтически приемлемых оснований с настоящими соединениями, являющимися кислотными по природе, представляют собой такие, которые образуют нетоксичные соли оснований с такими соединениями. Такие нетоксичные соли оснований включают, но этим не ограничиваются, производные таких фармакологически приемлемых катионов, как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочноземельных металлов (например, кальция, цинка и магния), аммония, или водорастворимые соли добавления аминов, таких как N-метилглюкамин-(меглумин), и соли низшего алканоламмония и другого основания фармацевтически приемлемых органических аминов, среди прочих.
Для описания настоящего изобретения используются следующие обозначения.
USP7 - Ubiquitin-specific-processing protease 7 (убиквитин специфичная протеаза 7)
ADME - «Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion» (Абсорбция, Распределение, Метаболизм и Экскреция)
DUBs - Deubiquitinating enzymes (семейство деубиквитинирующих ферментов)
ЯМР - ядерный магнитный резонанс
ВЭЖХ-МС - высокоэффективная жидкостная хроматография с масс-спектрометрией
ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота.
ОБЩИЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ
Далее описана общая схема синтеза заявленных соединений. Немаловажным является то, что синтез предлагаемых ингибиторов USP7 характеризуется значительным упрощением, принимая во внимание количество синтетических стадий и коммерческую доступность исходных материалов.
Вкратце, соединения по настоящему изобретению синтезируют в соответствии с общей схемой, как представлено ниже.
Общий подход к синтезу предлагаемых ингибиторов USP7 сводится к селективному алкилированию азотного нуклеофильного центра в предшественнике целевой молекулы подходящим алкилирующим агентом с последующим снятием защитных групп, если такие имеются (Фиг. 1). На фигуре 1. представлен общий подход к синтезу целевых молекул - алкилирование лактамов.
Структурный фрагмент А в составе целевой молекулы в общем случае приходит из коммерчески доступного соединения, представляющего собой лактам, иначе говоря, имеющего в своем составе амидную группировку.
Таковыми являются как незамещенные циклические вещества, так и их многочисленные замещенные аналоги: различные по своему строению
γ-бутиролактамы, сукцинимиды, гидантоины
малеимиды, изатины, δ-валеролактамы,
глутаримиды, пиперазиноны, дигидроурацилы,
2-пиридоны, урацилыи прочие.
Способ получения каждого отдельного лактама зависит от его конкретной структуры.
Следует отметить, что в некоторых случаях структура цикла А позволяет эффективно получать целевые молекулы поэтапным замещением незамещенного цикла А (Фиг. 2-6).
На фигуре 2 представлен синтез целевых молекул, содержащих пиперазиноновый структурный фрагмент.
На фигуре 3 представлен синтез целевых молекул, содержащих пиперазин-2,3-дионовый структурный фрагмент.
На фигуре 4 представлен синтез целевых молекул, содержащих пиперазин-2,6-дионовый структурный фрагмент.
На фигуре 5 представлен синтез целевых молекул, содержащих пиперазин-2,5-дионовый структурный фрагмент.
На фигуре 6 представлен синтез целевых молекул, содержащих 1,4-дигидропиразин-2,3-дионовый структурный фрагмент.
Для некоторых вариаций цикла А прямое алкилирование по атому азота лактамной группировки предшественника является заведомо неудовлетворительным подходом для получения приемлемого синтетического результата. В таких случаях синтетически более разумным подходом является сборка цикла А целевой молекулы с использованием подходящих предшественников: аминов (Фиг. 7-9) либо гидразинов (Фиг. 10-12).
На фигуре 7 представлен синтез целевых молекул, содержащих имидазолидин-4,5-дионовый структурный фрагмент.
На фигуре 8 представлен синтез целевых молекул, содержащих тетрагидропиримидин-4(1Н)-оновый структурный фрагмент.
На фигуре 9 представлен синтез целевых молекул, содержащих дигидропиримидин-4,6(1Н,5Н)-дионовый структурный фрагмент.
На фигуре 10 представлен синтез целевых молекул, содержащих пиразолидин-3-оновый структурный фрагмент.
На фигуре 11 представлен синтез целевых молекул, содержащих 1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-оновый структурный фрагмент.
На фигуре 12 представлен синтез целевых молекул, содержащих 1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-оновый структурный фрагмент.
Следует отметить, что R1-содержащие амины (Фиг. 7-9), β-кетоэфиры (Фиг. 10-11) и ацетонитрилы (Фиг. 12) являются коммерчески доступными веществами.
Предшественники целевых молекул, содержащие уходящую группу (leaving group, LG) в бензильном положении, могут быть получены из соответствующим образом замещенных эфиров бензойной кислоты. При этом уходящей группой может быть хлорид, полученный при взаимодействии бензильного спирта и хлористого тионила; бромид, полученный по реакции Аппеля; мезилат, полученный путем сульфонилирования бензильного спирта; либо другой подходящей уходящей группой (Фиг. 13).
На фигуре 13 представлен синтез бензильных предшественников целевых молекул.
Дополнительным подходом к синтезу целевых молекул, который позволяет исключить отдельную стадию получения бензильных предшественников, содержащих уходящую группу (Фиг. 13), является прямое использование бензильных спиртов для алкилирования лактамов в условиях реакции Митсунобу. При этом непосредственно алкилирующим интермедиатом является оксифосфониевый катион (Фиг. 14).
На фигуре 14 представлен синтез целевых молекул - алкилирование лактамов с использованием бензильных спиртов в условиях реакции Митсунобу.
В зависимости от X способ получения необходимых эфиров бензойной кислоты может быть различным. Ниже приведены выбранные примеры таких синтезов для X=СН2 (Рис. 15); X=О (Рис. 16); Ч=S (Рис. 17).
На рисунке 15 представлен синтез бензильных предшественников целевых молекул для X=СН2.
На фигуре 16 представлен синтез бензильных предшественников целевых молекул для X=О.
На фигуре 17 представлен синтез бензильных предшественников целевых молекул для X=S.
Все задействованные реактивы были получены из коммерческих источников и использовались без дополнительной очистки. Растворители были подготовлены к использованию согласно распространенным методикам (перегонка над подходящим осушителем).
Спектры ядерного магнитного резонанса регистрировались на ЯМР спектрометре Bruker Avance-II 400 с рабочей частотой 400,1 МГц и 100,6 МГц для ядер 1Н и 13С, соответственно. Эталонирование химических сдвигов проводили по остаточному сигналу используемых растворителей. Спектры регистрировали в 5 мм ампулах с поддержанием температуры образцов 25°С. Структурные формулы конечных молекул были подтверждены с помощью регистрации и анализа двумерных корреляционных ЯМР спектров НМВС{1Н-13С}.
Высокоэффективную жидкостную хроматографию проводили на приборе Thermo Fischer Scientific Vanquish Flex со спектрофотометрическим и масс-спектрометрическим детектированием (масс-селективный детектор ISQ ЕМ) с использованием колонки InfinityLab Poroshell 120 ЕС-С18 (2,1×100 мм, размер частиц 1,9 мкм) и следующего метода: фаза А: H2O+0,1% HCO2H; фаза Б: CH3CN+0,1% HCO2H; параметры градиента: 0→7 мин - 5→95%; 7→12 мин - 95%; 12→13,5 мин - 95→5%; 13,5→15 мин - 5%. Скорость потока - 0,3 мл/мин.
Каждый способ представлен со ссылкой на конкретное соединение или группу соединений, подробные детали синтеза которого представлены выше. Все пронумерованные соединения в рамках настоящего изобретения (см. таблицу 2), входящие в предлагаемую структуру Маркуша, обозначенную формулой (I), могут быть синтезированы относительно легко, используя напрямую способы, которые были изложены. В некоторых случаях для некоторых предпочтительных вариантов осуществления представлено больше подробностей синтеза, чтобы предоставить такие сведения, которые могут служить в качестве модели для синтеза ряда других соединений, описанных в данном документе.
Следуя общим способам синтеза, представленным далее и как описано выше, следующие соединения были синтезированы по аналогии.
Следующие соединения были синтезированы в соответствии с установленным общим способом, очищены стандартными хроматографическими способами и охарактеризованы данными 1Н и 13С ЯМР, ВЭЖХ, подтверждающими желаемую структуру. Примеры соединений DNVR1-DNVR228 представлены в таблице 2. Большинство соединений являются активными в концентрациях ниже 1 микромоль.
На фигуре 18 представлены особенно предпочтительные соединения из представленных в таблице 2 в соответствии с настоящим изобретением.
Притязания по формуле изобретения подтверждаются приведенными примерами реализации заявляемого изобретения, но не ограничиваются ими.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Получение метилового эфира 2-гидрокси-3-метил-5-хлорбензойной кислоты
В круглодонную колбу (500 мл) помещали якорь магнитной мешалки, вносили 150 мл безводного ацетонитрила и добавляли метиловый эфир 2-гидрокси-3-метилбензойной кислоты (5,00 г; 30,09 ммоль; 1 экв.), N-хлорсукцинимид (4,42 г; 33,10 ммоль; 1,1 экв.), тиомочевину (229 мг; 3,01 ммоль; 0,1 экв.). Нагревали с обратным холодильником при кипении в течение 9 часов. Упаривали на роторном испарителе, растворяли остаток в этилацетате, промывали 5% раствором тиосульфата натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали на роторном испарителе. Целевой продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 0→10% дихлорметана в гексане и получали 5,43 г (90%) целевого продукта.
Белое кристаллическое вещество. Rf(5% дихлорметан/гексан)=0,4.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 10,91 (с, 1H); 7,63 (д, J=2,6 Гц, 1H); 7,26 (д, J=2,6 Гц, 1H); 3,93 (с, 3Н); 2,23 (с, 3Н).
Пример 2.
Получение трет-бутилового эфира 4-(6-метил-2-метоксикарбонил-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
В круглодонную колбу (500 мл) помещали якорь магнитной мешалки, вносили 165 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли метиловый эфир 2-гидрокси-3-метил-5-хлорбензойной кислоты (5,30 г; 26,42 ммоль; 1 экв.), трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (5,32 г; 26,42 ммоль; 1 экв.), трифенилфосфин (8,66 г; 33,02 ммоль; 1,25 экв.), диизопропилазодикарбоксилат (6,48 мл; 33,02 ммоль; 1,25 экв.). Перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, затем упаривали на роторном испарителе, остаток растворяли в дихлорметане, полученный раствор пропускали через колонку силикагеля и дополнительно элюировали дихлорметаном до полного выхода целевого продукта. Раствор упаривали на роторном испарителе и целевой продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 0→20% этилацетата в гексане и получали 9,37 г (92%) целевого продукта.
Бесцветное масло. Rf(10% этилацетат/гексан)=0,2.
Пример 3. Получение трет-бутилового эфира 4-(2-гидроксиметил-6-метил-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
В круглодонную колбу (1000 мл), содержащую трет-бутиловый эфир 4-(6-метил-2-метоксикарбонил-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (9,20 г; 23,97 ммоль; 1 экв.) вносили 240 мл безводного тетрагидрофурана, охлаждали ее до 0°С на ледяной бане и добавляли порциями борогидрид лития (2,09 г; 95,87 ммоль; 4 экв.) в течение 1 часа. Перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, затем упаривали на роторном испарителе, остаток растворяли в смеси МТБЭ и воды, органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия. В результате фильтрования и упаривания фильтрата получали 7,03 г (82%) целевого продукта.
Бесцветное масло. Rf(25% этилацетат/гексан)=0,25.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1H); 7,10 (д, J=2,7 Гц, 1H); 4,67 (с, 2Н); 4,08-3,91 (м, 3Н); 2,87 (ддд, J=13,8; 11,0; 3,0 Гц; 2Н); 2,26 (с, 3Н); 1,96-1,90 (м, 2Н); 1,73-1,60 (м, 2Н); 1,47 (с, 9Н).
Пример 4. Получение трет-бутилового эфира 4-(2-((2,5-диоксопирролидин-1-ил)метил)-6-метил-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
В стеклянную виалу (8 мл) вносили трет-бутиловый эфир 4-(2-гидроксиметил-6-метил-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (356 мг; 1 ммоль; 1 экв.), имид янтарной кислоты (99 мг; 1 ммоль; 1 экв.), трифенилфосфин (393 мг; 1,5 ммоль; 1,5 экв.), безводный тетрагидрофуран (5 мл) и диизопропилазодикарбоксилат (303 мг; 1,5 ммоль; 1,5 экв.). Вносили якорь магнитной мешалки и нагревали закрытую виалу в металлическом термостате при 50°С в течение 48 часов. Реакционную смесь упаривали, целевой продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 0→50% этилацетата в дихлорметане и получали 374 мг (86%) целевого продукта.
Бесцветное масло. Rf(30% этилацетат/дихлорметан)=0,65.
ВЭЖХ: tR=7,10 мин. Максимумы поглощения УФ: 202, 219, 276 нм. ESI-MS: 459, 461 [M+Na]+, 337, 339 [М-Вос+Н]+.
Пример 5. Получение формиата 4-(2-((2,5-диоксопирролидин-1-ил)метил)-6-метил-4-хлорфенокси)пиперидиния (DNVR1)
Круглодонную колбу (50 мл), содержащую 374 мг трет-бутилового эфира 4-(2-((2,5-диоксопирролидин-1-ил)метил)-6-метил-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты, охлаждали до 0°С на ледяной бане, добавляли 10 мл муравьиной кислоты, перемешивали до тех пор, пока весь исходный эфир не прореагировал, затем упаривали реакционную смесь на роторном испарителе и получали 289 мг целевого продукта (88%) в результате лиофильной сушки остатка.
Белое кристаллическое вещество. Гигроскопично.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ 8,36 (уш с, 1H); 7,20 (д, J=2,7 Гц, 1Н); 6,89 (д, J=2,7 Гц, 1H); 5,22 (уш с, 2Н); 4,55 (с, 2Н); 4,11 (тт, J=9,8; 4,1 Гц, 1Н); 3,20 (д, J=12,4 Гц, 2Н); 2,79 (т, J=10,9 Гц, 2Н); 2,73 (с, 4Н); 2,24 (с, 3Н); 2,02 (д, J=11,3 Гц, 2Н); 1,83-1,74 (м, 2Н).
13С ЯМР (DMSO-d6, 100 МГц): 177,8 (2С); 165,3; 151,9; 133,3; 131,4; 129,8; 127,6; 124,2; 77,1; 41,9 (2С); 36,8; 29,9 (2С); 28,2 (2С); 16,6.
ВЭЖХ: tR=3,90 мин. Максимумы поглощения УФ: 200, 219, 276 нм. ESI-MS: 337, 339 [М+Н]+.
Пример 6. Получение трет-бутилового эфира 4-(2-метил-6-((5-метил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)метил)-4-хлорфенокси)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
В стеклянную виалу (8 мл) вносили трет-бутиловый эфир 4-(2-гидроксиметил-6-метил-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (356 мг; 1 ммоль; 1 экв.), 5-метилгидантоин (114 мг; 1 ммоль; 1 экв.), трифенилфосфин (393 мг; 1,5 ммоль; 1,5 экв.), безводный тетрагидрофуран (5 мл) и диизопропилазодикарбоксилат (303 мг; 1,5 ммоль; 1,5 экв.). Вносили якорь магнитной мешалки и нагревали закрытую виалу в металлическом термостате при 50°С в течение 48 часов. Реакционную смесь упаривали и ввиду близкой хроматографической подвижности целевого продукта и трифенилфосфиноксида выделяли их смесь с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 0→50% этилацетата в дихлорметане и получали 580 мг смесевого продукта, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Rf(30% этилацетат/дихлорметан)=0,5.
ВЭЖХ: tR=6,85 мин. Максимумы поглощения УФ: 202, 219, 276 нм. ESI-MS: 474, 476 [M+Na]+, 352, 354 [М-Вос+Н]+.
Пример 7. Получение формиата 4-(2-метил-6-((5-метил-2,4-диоксоимидазолидин-1 -ил)метил)-4-хлорфенокси)пиперидиния (DNVR2)
Круглодонную колбу (100 мл), содержащую 580 мг смеси трет-бутилового эфира 4-(2-метил-6-((5-метил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)метил)-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты и трифенилфосфиноксида, охлаждали до 0°С на ледяной бане, добавляли 10 мл муравьиной кислоты, перемешивали до тех пор, пока весь исходный эфир не прореагировал. Разбавляли реакционную смесь водой и экстрагировали водный слой этилацетатом до полной экстракции трифенилфосфиноксида. Затем водный слой концентрировали и получали 143 мг целевого продукта (36% на две стадии) в результате лиофильной сушки остатка.
Бесцветное масло.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ 8,36 (уш с, 1H); 7,23 (д, J=2,6 Гц, 1H); 6,83 (д, J=2,6 Гц, 1H); 5,56 (уш с, 2Н); 4,55 (с, 2Н); 4,25 (кв, J=6,8 Гц, 1Н); 4,13 (уш с, 1H); 3,25 (уш с, 2Н); 2,85 (уш с, 2Н); 2,24 (с, 3Н); 2,06-2,03 (м, 2Н); 1,83-1,80 (м, 2Н); 1,29 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
13С ЯМР (DMSO-d6, 100 МГц): 175,2; 164,7; 156,2; 151,8; 133,5; 132,0; 129,8; 127,6; 124,2; 76,7; 52,2; 41,7 (2С); 36,4; 29,3 (2С); 17,2; 16,6.
ВЭЖХ: tR=3,80 мин. Максимумы поглощения УФ: 201, 217, 276 нм. ESI-MS: 352, 354 [М+Н]+.
Пример 8. Получение трет-бутилового эфира 4-(2-метил-6-((5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метил)-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
В стеклянную виалу (8 мл) вносили трет-бутиловый эфир 4-(2-гидроксиметил-6-метил-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (356 мг; 1 ммоль; 1 экв.), тимин (126 мг; 1 ммоль; 1 экв.), трифенилфосфин (393 мг; 1,5 ммоль; 1,5 экв.), безводный тетрагидрофуран (2,5 мл), безводный диметилформамид (2,5 мл) и диизопропилазодикарбоксилат (303 мг; 1,5 ммоль; 1,5 экв.). Вносили якорь магнитной мешалки и нагревали закрытую виалу в металлическом термостате при 50°С в течение 48 часов. Реакционную смесь упаривали и ввиду близкой хроматографической подвижности целевого продукта и трифенилфосфиноксида выделяли их смесь с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 0→50% этилацетата в дихлорметане и получали 602 мг смесевого продукта, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Rf(30% этилацетат/дихлорметан)=0,5.
ВЭЖХ: tR=6,70 мин. Максимумы поглощения УФ: 202, 217, 275 нм. ESI-MS: 486, 488 [M+Na]+, 364, 366 [М-Вос+Н]+.
Пример 9. Получение формиата 4-(2-метил-6-((5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метил)-4-хлорфенокси)пиперидиния (DNVR3)
Круглодонную колбу (100 мл), содержащую 602 мг смеси трет-бутилового эфира 4-(2-метил-6-((5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метил)-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты и трифенилфосфиноксида, охлаждали до 0°С на ледяной бане, добавляли 10 мл муравьиной кислоты, перемешивали до тех пор, пока весь исходный эфир не прореагировал. Разбавляли реакционную смесь водой и экстрагировали водный слой этилацетатом до полной экстракции трифенилфосфиноксида. Затем водный слой концентрировали и получали 166 мг целевого продукта (41% на две стадии) в результате лиофильной сушки остатка.
Белое кристаллическое вещество. Гигроскопично.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ 8,39 (уш с, 1H); 7,48 (с, 1H); 7,25 (д, J=2,6 Гц, 1Н); 6,81 (д, J=2,6 Гц, 1H); 4,85 (с, 2Н); 4,75 (уш с, 2Н); 4,08 (уш с, 1H); 3,18 (уш с, 2Н); 2,75 (уш с, 2Н); 2,25 (с, 3Н); 2,02-1,99 (м, 2Н); 1,81-1,72 (м, 2Н);1,77 (с, 3Н).
13С ЯМР (DMSO-^, 100 МГц): 164,2; 152,0; 151,0; 141,4; 133,6; 132,4; 130,1; 127,5; 124,5; 109,1; 77,5; 46,1; 42,2 (2С); 30,2 (2С); 16,6; 11,9.
ВЭЖХ: tR=3,85 мин. Максимумы поглощения УФ: 202, 216, 272 нм. ESI-MS: 364, 366 [М+Н]+.
Пример 10. Биохимическое исследование ингибирования активности.
Биохимическое исследование ингибирования активности USP7 заключается в сравнении скоростей гидролиза субстрата Ub-AMC ферментом в присутствии или в отсутствие исследуемых молекул. Концентрация субстрата Ub-AMC и свободного АМС измерялись с помощью спектрофотометра многофункционального CLARIOstar Plus (длина волны возбуждения 360 нм; длина волны наблюдения 460 нм) с использованием 96-луночных планшетов. Для проверки корректности работы применяемого теста в каждой серии экспериментов измерялась ингибирующая активность молекулы FT671 - описанного в литературе ингибитора USP7. В каждой серии экспериментов тестировались попарно одинаковые ряды раститровки для проверки воспроизводимости результатов. USP7 (His-FL AG-Tags Recombinant) и Ubiquitin АМС (Ub-AMC) были закуплены в BPS Bioscience, Inc.
Изучение ингибирования USP7 тестируемыми соединениями проводили при 37°С в буферном растворе, содержащем Tris-HCl (200 мМ, рН 7,4), ЭДТА (0,5 мМ), DTT (1 мМ). Субстрат (3,48 мкг/мл, 25 мкл), ингибитор (различные концентрации, 5 мкл) и фермент (0,8 мкг/мл, 30 мкл) вносили в лунки планшета и инкубировали 2 часа без доступа света перед регистрацией уровней флюоресценции. Ингибирующая активность исследуемых молекул изучалась при их различных концентрациях в диапазоне 1 нМ - 2 мМ.
Результаты проведенного исследования для молекул DNVR1, DNVR2, DNVR3 представлены в таблице 3 «Данные об активности молекул DNVR1-3 в ферментативном тесте - исследовании их ингибирующей активности по отношению к USP7. На фигуре 19 показана зависимость интенсивности флуоресцентного отклика тест-системы от используемой концентрации исследуемых ингибиторов USP7. Эти результаты прямо указывают на то, что молекулы DNVR1, DNVR2, DNVR3 являются ингибиторами фермента USP7.
К исследуемым параметрам относится активность новых молекул в функциональном тесте in vitro. Для ее оценки используется метод оптической флюорометрии.
Заявителем предприняты меры, направленные на повышение достоверности данных исследования, минимизацию/исключение субъективности оценки. Молекулярная структура и чистота синтезированных веществ подтверждены с помощью комплекса физико-химических методов анализа, что сводит вероятность ошибки и необъективной интерпретации результатов к минимуму. Все конечные результаты настоящего исследования являются объективными, поскольку получены с использованием инструментальных методов анализа, в которых возможность влияния на результаты измерений сведена к минимуму. Меры, направленные на повышение достоверности данных исследования, включают в себя использование подходящих вспомогательных и расходных материалов высокого качества, однозначное установление структуры полупродуктов и конечных веществ с помощью методов ЯМР и ВЭЖХ-МС, использование подходящих методов во время их выделения и очистки.
Соединения, которые показывают оптимальную активность в тест-системах, будут затем образовывать основу для следующего этапа разработки лекарственных средств. На следующем этапе эти выбранные соединения подвергают общепризнанному пути разработки лекарственных средств. Путь разработки лекарственных средств определяет потенциальную ценность соединения путем оценки ряда факторов, включая биодоступность, токсикологию, фармакологию и эффективность на животных моделях, перед тем как соединения будут признаны возможными для тестирования на человеке.
Предлагаемые малые молекулы-ингибиторы USP7, отвечающие целевому профилю, могут быть востребованы фармацевтическими компаниями для создания на их основе терапевтического препарата для лечения различных онкологических заболеваний.
Эквиваленты.
Специалистам в данной области будут очевидны, или они смогут достоверно установить при помощи обычных экспериментальных методик, многочисленные эквиваленты конкретных вариантов реализации, описанные в настоящем документе. Предполагается, что такие эквиваленты входят в объем охраны следующей формулы изобретения.
Резюмируя вышесказанное, предлагаемое изобретение может быть признано соответствующей критерию патентоспособности «Промышленная применимость» во всех частных формах воплощения признаков формулы изобретения до даты испрашиваемого приоритета.
Источники информации
1. Peng Li, Hong-Min Liu, "Recent advances in the development of ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) inhibitors", European Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 191, 112107.
2. Georgiy Korenev, Sergey Yakukhnov, Anastasia Druk, Anastasia Golovina, Vitaly Chasov, Regina Mirgayazova, Roman Ivanov and Emil Bulatov, "USP7 Inhibitors in Cancer Immunotherapy: Current Status and Perspective", Cancers, 2022, 14, 5539.
3. Заявка на патент на изобретение CN 114195800 А (FIRST DRUG HOLDING BEIJING STOCK LTD COMPANY), 18.03.2022 г. «USP7 Inhibitor».
4. Патент на изобретение EA 038204 В1 (ФОРМА ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК.), 22.07.2021 г. «Pyrrolo and pyrazolopyrimidines as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors».
5. Патент на изобретение US 10722514 (B2) (FLX BIO INC [US]), 28.07.2020 «Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof».
6. Заявка на патент на изобретение CN 114075218 А (SHOUYAO HOLDINGS CO. LTD.), 22.02.2022 «USP7 inhibitor».
7. Заявка на патент на изобретение US 20210317134 A1 (RAPT THERAPEUTICS INC [US]), 14.10.2021 «Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof».
8. Заявка на патент на изобретение WO 2022048498 A1 (SHOUYAO HOLDINGS BEIJING CO LTD [CN]), 10.03.2022 «USP7 inhibitor».
9. Заявка на патент на изобретение WO 2020068600 (A1) (RAPT THERAPEUTICS INC [US]; BIANNIC BERENGER [US]; HAN XINPING [US]; HU DENNIS X [US]; LEGER PAUL ROBERT [US]; MAUNG JACK; OKANO AKINORI [US]; SCHWARZ JACOB BRADLEY [US]; WUSTROW DAVID JUERGEN [US]; YOUNG KYLE [US]; CUTLER GENE [US]; OHOL YAMTNI [US]), 2020-04-02 «Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof» (прототип).
10. Заявка на патент на изобретение CN 113801135 (A) (SICHUAN KELUN BOTAI BIOMEDICAL СО LTD), 2021-12-17 «Thienopyrazole compound, pharmaceutical composition containing thienopyrazole compound and application of thienopyrazole compound».
11. P.R. Leger et. al, "Discovery of Potent, Selective, and Orally Bioavailable Inhibitors of USP7 with In Vivo Antitumor Activity", Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 63(10), 5398-5420.
Claims (23)
1. Соединение формулы (I)
и его фармацевтически приемлемая соль,
где А представляет собой пятичленный или шестичленный цикл, насыщенный либо частично ненасыщенный, имеющий третичный атом азота, соединенный с атомом углерода карбонильной группы, имеющий в своем составе суммарно от 1 до 3 атомов азота и от 1 до 2 карбонильных групп, включая нижеследующие:
, , ,
при этом в А атомы водорода, связанные с атомами, образующими цикл, могут быть замещены в результате введения заместителей R1;
z может быть от 0 до 1;
при этом R1 независимо представляет собой CH3;
R2 представляет собой Cl;
R3 представляет собой CH3;
Х представляет собой -О-;
В представляет собой
2. Соединение по п. 1, имеющее формулу
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 1, имеющее формулу
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п. 1, имеющее формулу
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п. 1, представляющее собой ингибитор белка убиквитин-специфической протеазы 7 (USP7), применяемое для лечения злокачественных новообразований.
6. Соединение по п. 5, применяемое для лечения злокачественных новообразований, представляющих собой множественную миелому, колоректальный рак, рак простаты, рак яичника, рак мочевого пузыря, урогенитальный рак, плоскоклеточный рак пищевода, хронический лимфатический лейкоз, медуллобластому, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак печени, рак почек, рак поджелудочной железы, рак легкого, нейробластому, остеосаркому или острую миелоидную лейкемию.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2814272C1 true RU2814272C1 (ru) | 2024-02-28 |
Family
ID=
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010081783A1 (en) * | 2009-01-13 | 2010-07-22 | Hybrigenics Sa | Novel specific inhibitors of ubiquitin specific protease 7, the pharmaceutical compositions thereof and their therapeutic applications |
RU2622640C2 (ru) * | 2011-09-02 | 2017-06-19 | Хайбридженикс Са | Селективные и обратимые ингибиторы убихитин-специфической протеазы 7 |
US20190071423A1 (en) * | 2015-02-05 | 2019-03-07 | Forma Therapeutics, Inc. | Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors |
WO2019105963A1 (en) * | 2017-11-29 | 2019-06-06 | Les Laboratoires Servier | New piperidinyl derivatives as inhibitors of ubiquitin specific protease 7 |
WO2020068600A1 (en) * | 2018-09-24 | 2020-04-02 | Rapt Therapeutics, Inc. | Ubiquitin-specific-processing protease 7 (usp7) modulators and uses thereof |
WO2020079205A1 (en) * | 2018-10-19 | 2020-04-23 | Les Laboratoires Servier | New amino-pyrimidonyl-piperidinyl derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO2020086595A1 (en) * | 2018-10-22 | 2020-04-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Usp7 inhibition |
US10722514B2 (en) * | 2017-11-13 | 2020-07-28 | Rapt Therapeutics, Inc. | Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof |
US20210317134A1 (en) * | 2019-03-07 | 2021-10-14 | Rapt Therapeutics, Inc. | Ubiquitin-specific-processing protease 7 (usp7) modulators and uses thereof |
WO2022048498A1 (zh) * | 2020-09-02 | 2022-03-10 | 首药控股(北京)股份有限公司 | Usp7抑制剂 |
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010081783A1 (en) * | 2009-01-13 | 2010-07-22 | Hybrigenics Sa | Novel specific inhibitors of ubiquitin specific protease 7, the pharmaceutical compositions thereof and their therapeutic applications |
RU2622640C2 (ru) * | 2011-09-02 | 2017-06-19 | Хайбридженикс Са | Селективные и обратимые ингибиторы убихитин-специфической протеазы 7 |
US20190071423A1 (en) * | 2015-02-05 | 2019-03-07 | Forma Therapeutics, Inc. | Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors |
US10722514B2 (en) * | 2017-11-13 | 2020-07-28 | Rapt Therapeutics, Inc. | Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof |
WO2019105963A1 (en) * | 2017-11-29 | 2019-06-06 | Les Laboratoires Servier | New piperidinyl derivatives as inhibitors of ubiquitin specific protease 7 |
WO2020068600A1 (en) * | 2018-09-24 | 2020-04-02 | Rapt Therapeutics, Inc. | Ubiquitin-specific-processing protease 7 (usp7) modulators and uses thereof |
WO2020079205A1 (en) * | 2018-10-19 | 2020-04-23 | Les Laboratoires Servier | New amino-pyrimidonyl-piperidinyl derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO2020086595A1 (en) * | 2018-10-22 | 2020-04-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Usp7 inhibition |
US20210317134A1 (en) * | 2019-03-07 | 2021-10-14 | Rapt Therapeutics, Inc. | Ubiquitin-specific-processing protease 7 (usp7) modulators and uses thereof |
WO2022048498A1 (zh) * | 2020-09-02 | 2022-03-10 | 首药控股(北京)股份有限公司 | Usp7抑制剂 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2017311645B2 (en) | Pyridopyrimdinone CDK2/4/6 inhibitors | |
TWI585088B (zh) | 作爲激酶抑制劑之咪唑并[1,2-b]嗒衍生物 | |
JP6228130B2 (ja) | 治療活性化合物およびそれらの使用方法 | |
EP3919483A1 (en) | Benzopyridone heterocyclic compound and use thereof | |
CN106883213B (zh) | 一种egfr和alk激酶的双重抑制剂 | |
EP3398950B1 (en) | Novel kinase inhibitor against wild-type egfr and mutated egfr | |
CN108314677B (zh) | 一种ezh2抑制剂及其用途 | |
JP2021527687A (ja) | Oga阻害剤化合物 | |
WO2016127916A1 (zh) | 作为长效dpp-iv抑制剂的取代的氨基六元饱和杂脂环类 | |
US20240124478A1 (en) | SPIROCYCLIC-SUBSTITUTED 6,7-DIHYDRO-PYRANO[2,3-d]PYRIMIDINE INHIBITORS OF KRAS G12C MUTANT | |
JP2013529664A (ja) | アルツハイマー病および他の型の認知症の処置に有用な3−アミノ−5,6−ジヒドロ−1h−ピラジン−2−オン誘導体 | |
CN113717156B (zh) | Egfr抑制剂、其制备方法及用途 | |
US20180155297A1 (en) | Inhibitors of ack1/tnk2 tyrosine kinase | |
JP6876875B2 (ja) | Prc2介在の疾患を治療するためのトリアゾロピリミジン、トリアゾロピリジン化合物及びその組成物 | |
Zhai et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel 4-phenoxy-6, 7-disubstituted quinolines possessing (thio) semicarbazones as c-Met kinase inhibitors | |
JP2023036991A (ja) | Ehmt2阻害剤としてのアミン置換複素環化合物、その塩、及びそれらの合成方法 | |
FR3041639A1 (ru) | ||
EP4240422A1 (en) | Compounds and methods for modulating cdk9 activity | |
JP6873132B2 (ja) | 1,3,4−チアジアゾール化合物および癌の治療におけるその使用 | |
RU2814272C1 (ru) | Молекулы-ингибиторы белка убиквитин-специфической протеазы 7 | |
CN109641909A (zh) | 雷帕霉素信号通路抑制剂的机理靶标及其治疗应用 | |
CN113248481B (zh) | Ezh2共价不可逆抑制剂、制备方法及其用途 | |
CN106488918B (zh) | 三唑并嘧啶酮或三唑并吡啶酮衍生物及其用途 | |
CN115611888A (zh) | 吡啶并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途 | |
US9822101B1 (en) | Pyrazole compounds |