JPH11513048A

JPH11513048A - 薬剤分野におけるアミノチオールエステル誘導体の使用

Info

Publication number: JPH11513048A
Application number: JP10542463A
Authority: JP
Inventors: アンソニークアッシュ，ジェラール
Original assignee: センタインタナショナルドゥリシェルシェデルマトロジークガルデルマ（セイエールデガルデルマ）
Priority date: 1997-04-08
Filing date: 1998-04-08
Publication date: 1999-11-09
Anticipated expiration: 2018-04-08
Also published as: JP3190048B2; US6028114A; WO1998044919A1; AU724253B2; EP0920310A1; FR2761606B1; CA2257898A1; FR2761606A1; CA2257898C; AU7339898A

Abstract

(57)【要約】形質変換細胞中に存在するbcl２ジーンによる特徴であって、形質変換細胞のアポプトシスの誘発に抵抗する特徴の抑制を増大させる目的の薬剤組成物の調製用への、少なくとも１つのアミノチオールエステル誘導体の使用。薬剤組成物は特に、胸部癌、Ｂ細胞リンパ腫、白血病、神経芽腫、前立腺ガン、プロラクチノーマ、および他の下垂体アデノーマから選択される病状を、予防的または治療的に処理するためのものである。

Description

【発明の詳細な説明】薬剤分野におけるアミノチオールエステル誘導体の使用本発明は、形質転換細胞中のbcl₂ジーンの存在によるアポプトシスの抑制を増大させるための薬剤組成物の調製における、アミノチオールエステル誘導体の使用に関する。細胞死に含有される２つのタイプのメカニズムがある。まず、従来のタイプの、壊死である。形態学的には、壊死は、ミトコンドリアの膨張および細胞質の膨張、および核の損傷、これに次ぐ細胞破壊および自己分解によって特徴づけられ、炎症現象を伴うものである。壊死は受動的で偶発的に起こる。組織壊死は一般的には、細胞の物理的外傷またはたとえば化学毒によるものである。細胞死の他の形態は、アポプトシスとして知られている［文献：Ｋerr，Ｊ．Ｆ．Ｒ．and Ｗyllie，Ａ．Ｈ．，Ｂr．Ｊ．Ｃancer，２６５，２３９（１９７２）］が、壊死とは対照的に、アポプトシスは炎症現象を誘発しない。上記文献は、アポプトシスが種々の生物学的条件下で起こり得ることを記載している。これは、容易に観察可能な形態学的および生物化学的現象によって特徴づけられる細胞自滅の高選択的形態である。したがって、エンドヌクレアーゼ活性と関連してもしなくてもよいクロマチンの縮合、アポプトシス体の形成、および、エンドヌクレアーゼ活性による１８０−２００ベースペアのＤＮＡフラグメント（これらのフラグメントはアガロースゲルにおける電気泳動により観察可能である）へのデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）のフラグメントが特に観察される。アポプトシスは、組織発達、分化、および再生に含有されるプログラムされた細胞死として考えられる。したがって、細胞の分化、成長、および成熟はアポプトシスに密接に関連づけられ、細胞の分化、成長、および成熟において役割を果たし得る物質もまた、アポプトシスの現象に関連すると考えられる。既に、本出願人によって出願された特許出願：ＷＯ−９６−２０７０１には、医薬品としての使用用の、メチオナールまたはマロンジアルデヒドの細胞内レベルを増加させる種々のファクタ、メチオナール、マロンジアルデヒドから選択された化合物が開示されており、該医薬品は、特に、プログラムされた細胞死（アポプトシス）の現象を増大させるためのものであって、これによって、多くの疾患、特に細胞過増殖に関連した疾患、たとえばガンの場合の自己免疫疾患またはアレルギーを治療可能とするものである。しかしながら、培養中の細胞への外因性メチオナールの添加は、正常な細胞と同様、形質転換細胞の成長を抑制する。正常細胞中ではなく形質転換細胞中において、外因性メチオナールのレベルを増大させる試みをするために、その代謝が研究された。すなわち、メチオナールの代謝においては、メチルチオプロピオニルＣo Ａを得るために、４−メチルチオ−２−オキソブタン酸が、メチオナールを介して、肝臓、心臓、および骨格筋細胞のミトコンドリアに存在する、分岐鎖のオキソ酸デヒドロゲナーゼ錯体によって、インビボで代謝可能であることが知られている。［文献：Ｗu，Ｇ．＆Ｙeaman，Ｓ．Ｊ．（１９８９）Ｂiochem．Ｊ．２５７，２８１−２８４；Ｈaussinger，Ｄ．，Ｓtehle，Ｔ．＆Ｇerok，Ｗ．（１９８５）Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．３６６，５２７−５３６；Ｊones，Ｓ．Ｍ．Ａ．＆Ｙ eaman，Ｓ．Ｊ．（１９８６）Ｂiochem．Ｊ．２３７，６２１−６２３参照］。さらに、メチルチオ−２−オキソブタン酸は、メチオニンへ、トランスアミナーションによってインビボで代謝可能であることも記載されている。［文献：Ｏgi er，Ｇ．，Ｃhantepie，Ｊ．，Ｄeshayes，Ｃ．，Ｃhantegrel，Ｂ．，Ｃharlot ．，Ｃ．，Ｄoutheau，Ａ．＆Ｑuash，Ｇ．（１９９３）Ｂiochem．Ｐharmacol ．４５，１６３１−１６４４参照］。メチオナールはまた、アルデヒドレダクターゼによってメチオノールに還元、またはアルデヒドデヒドロゲナーゼによってメチルチオプロピオン酸に酸化可能である。ＨＯ^・基と組み合わせることによって、メチオナールは、β−ヒドロキシル化反応によって、マロンジアルデヒドおよびメタンチオールを生成可能である［文献：Ｑuash,Ｇ．，Ｒoch，Ａ．Ｍ．，Ｃhantepie，Ｊ．，Ｍichal，Ｙ．，Ｆournet．，Ｇ．，and Ｄumontet，Ｃ．（１９９５）Ｂiochem．Ｊ．３０５，１０１７−１０２５参照］。本願においては、以下の略語を使用する： −ＭＴＯＢは、４−メチルチオ−２−オキソブタン酸を示し； −ＭＴＰＡは、メチルチオプロピオン酸を示し； −Ｅ１は、そのコファクタがチアミンピロホスファート（ＴＰＰ）である分岐鎖オキソ酸デヒドロゲナーゼ錯体のデカルボキシラーゼを示し； −Ｅ２は、そのコファクタがチオクチン酸（thioctic acid：ＴＡ）である分岐鎖オキソ酸デヒドロゲナーゼ錯体のトランスアシラーゼを示し； −ＡＬＤＲは、アルデヒドレダクターゼを示し； −ＡＬＤＨは、アルデヒドデヒドロゲナーゼを示す。また、ＭＴＯＢからメチオニンへの変換に含有されるトランスアミナーゼの抑制剤は、ピリドキサールおよびＬ−メチオニンのエステルの化合物であって、選択的に、形質転換細胞のいくつかのタイプの成長を抑制するが、正常細胞ＭＲＣ５の成長抑制はせず、インターロイキン−３の存在下で培養されたリンパ系細胞ＢＡＦ３中においてもアポプトシスを若干誘発することが記載されている。 bcl２ジーンの過剰発現によって特徴づけられる病状、特に、胸部ガン、Ｂ細胞リンパ腫、白血病、神経芽腫、前立腺ガン、プロラクチノーマ、および他の下垂体腺腫の場合に、bcl２ジーンの過剰発現は、アポプトシスの細胞耐性を付与し、したがって、化学治療および抗アンドロゲンを付与する［文献：Ｍiyas hita，Ｔ．and Ｒeed，Ｊ．Ｃ．（１９９３）Ｂlood ８１，１５１−１５７；Ｆuruya，Ｙ．et al．（１９９６）Ｃlinical Ｃancer Ｒesearch ２，３８９−３９８参照］。さらに、酵素ＡＬＤＨの抑制剤、ジスルフィラム（disulfiram）（５０μ ｍ）のＢＡＦ３−bo細胞への添加は、細胞ＤＮＡの３０％のフラグメンテーション、典型的なアポプトシスを誘発したが、一方、ＢＡＦ３−bcl２にはアポプトシスに耐性があり、該増加は５％を超えなかったことが記載されている［文献：Ｒoch，Ａ．−Ｍ．et al．，（１９９６）Ｂiochem．Ｊ．３１３，９７３−９８１参照］。ジスルフィラムの濃度が増加すると、該生成物の本質的な毒性のために、フラグメンテーションのパーセンテージがより高くなる可能性があった。本発明の目的の１つは、したがって、部分的に、または完全に、形質転換細胞に存在するbcl２ジーンによるアポプトシスの誘発への耐性特徴を抑制することである。該目的およびその他の特徴は、形質変換細胞のアポプトシスの誘発に抵抗する特徴の抑制を増大させる目的の薬剤組成物の調製用への、少なくとも１つの式（I）のアミノチオールエステル誘導体の使用に係る本発明によって達成されるものであって、上記特徴は、形質変換細胞中に存在するbcl２ジーンによるものである。本発明はまた、形質変換細胞の抗アンドロゲンまたは化学療法に抵抗する特徴の抑制を増大させる目的の薬剤組成物の調製用への、少なくとも１つの式（ I）のアミノチオールエステル誘導体の使用に係る。特に、形質変換細胞の抗アンドロゲンまたは化学療法に抵抗する特徴が、これらの細胞中に存在するbcl２ジーンによるものである。アミノチオールエステル誘導体は、以下の式（I）：（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃は、独立に、飽和または不飽和で、直鎖または分岐のＣ₁−Ｃ₆炭化水素基を示す）を有する。１から６の炭素原子を含有する飽和直鎖炭化水素基としては、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシル基が挙げられる。１から６の炭素原子を含有する飽和分岐炭化水素基としては、特に、２− メチルブチル、２−メチルペンチル、イソプロピル、およびtert−ブチル基が挙げられる。１から６の炭素原子を含有する不飽和炭化水素基としては、特に、アリル基が挙げられる。好ましくは、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃は、独立に、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基を示す。好ましくは、Ｒ₁およびＲ₂は、メチル基を示し、Ｒ₃は、メチル、エチル、およびプロピル基から選択される基を示す。より優位には、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃がメチル基を示す。より優位には、アンモニウム形態、好ましくは有機アンモニウム形態、さらには、アンモニウムホルマートまたはアセタート形態のアミン基を有する式（ I）の化合物が使用される。アンモニウム形態であれば、式（I）の化合物は水溶性であるという優位点があり、従って、容易に使用可能なものである。これらの化合物は、（１）ジアルキルプロパルギルアミン誘導体（ここで、アミン官能基は保護されている）（これらの化合物は、特許出願：ＥＰ−０，１３３，４０７に記載されている）を非常に強い塩基と反応させて、プロパルギル基のカルバニオンを形成し、（２）該カルバニオンを次いで、カーボンオキシスルファイド（carbon oxysulphide）と反応させ、次いで（３）アルキル化反応が（２）で得られた生成物のイオウにおいて行われ、最後に、（４）アミンが脱保護される。それ自体知られた種々の手段が、アンモニウム形態の式（I）の化合物を得るのに使用される。このように、アンモニウムホルマートまたはアセタート形態で式（I）の化合物を得るためには、ステップ（４）で得られた化合物が、ギ酸または酢酸と、それぞれ反応するものである。本発明の他の特徴、目的、および優位点は、以下の詳細な開示からより明確になるであろう。ただし、本発明は、例示した実施例に限定されるものではない。図１は、６時間、種々の化合物を用いて培養されたＢＡＦ−bcl２細胞において得られたＤＮＡフラグメントのパーセンテージの、種々の化合物：４−アミノ−４−メチル−２−ペンチ−１−ナール（４−amino−４−methyl−２−pen tyn−１−al）（□で表示）、Ｓ−メチル４−アミノ−４−メチルペント−２− インチオアート（Ｓ−methyl ４−amino−４−methylpent−２−ynethioate）（■で表示）、および、（種々の濃度の）Ｓ−メチル４−アミノ−４−メチルペント−２−インチオアートと２００μＭのメチオナールとの混合物（●で表示）の濃度（μＭ単位）の関数を示す。図２は、６時間、種々の化合物を用いて培養されたＢＡＦ−b０細胞において得られたＤＮＡフラグメントのパーセンテージの、種々の化合物の濃度（μ Ｍ単位）の関数を示す。該化合物とは、４−アミノ−４−メチル−２−ペンチ− １ −ナール（□で表示）、Ｓ−メチル４−アミノ−４−メチルペント−２−インチオアート（■で表示）、および、（種々の濃度の）Ｓ−メチル４−アミノ−４− メチルペント−２−インチオアートと２００μＭのメチオナールとの混合物（● で表示）の濃度（μＭ単位）の関数を示す。図３は、６日間、Ｓ−メチル４−アミノ−４−メチルペント−２−インチオアート（■で表示）で培養されたＬＮＣaＰ細胞において得られたＤＮＡフラグメントのパーセンテージの、該化合物の濃度（μＭ単位）の関数を示す。酵素、ＡＬＤＨの活性を抑制する式（I）のこれらの化合物は、”自殺” タイプ（酵素、ＡＬＤＨとの非可逆性共有結合）であり、毒性がなく、形質転換された（ガン性の）細胞の成長を抑制し、正常な細胞の成長を抑制しないという優位点を有する。 bcl２ジーンの過剰発現によって特徴づけられる病状は、特に、胸部癌、Ｂ細胞リンパ腫、白血病、神経芽腫、前立腺ガン、プロラクチノーマ、および他の下垂体アデノーマである。本発明による薬剤組成物は、生理学的に許容される媒体を含有する。本発明による組成物の投与は、腸内、非経口、局所、または眼ルートで可能である。好ましくは、全身投与用（注射または注入用）に適した形態に収容される。腸内ルート経由の場合には、該組成物、特に薬剤組成物は、錠剤、ゼラチンカプセル剤、糖衣錠剤、シロップ剤、懸濁液剤、溶液剤、粉末剤、顆粒剤、エマルション剤、制御放出可能な、脂質またはポリマーミクロ球体またはナノ球体または小胞体の形態であってもよい。非経口ルート経由の場合には、組成物は、注射または注入用溶液又は懸濁液の形態であってもよい。本発明による式（I）の化合物は一般的には、１日、１〜３回の投薬で体重あたり、約０．００１mg／kgから１００mg／kg投与される。局所ルートの場合には、本発明による薬剤組成物は、特に、皮膚および粘膜の治療用であり、軟膏、クリーム、ミルク、膏薬、粉末、注入パッド、溶液、ゲル、スプレー、ローションまたは懸濁液の形態であってもよい。また、制御放出が可能な、ポリマーパッチ、ヒドロゲル、または、脂質またはポリマーミクロ球体またはナノ球体または小胞体の形態であってもよい。該局所ルート用組成物は、無水形態であっても、水性形態であってもよい。眼用ルート経由の場合には、主に洗眼形態である。式（I）の化合物は、組成物の全重量に対して、一般的には０．０００１重量％から１０重量％までの間、好ましくは、０．０１重量％から１重量％までの間の濃度で、局所または眼用ルートで使用される。上記組成物は無論、さらに、不活性な、または、薬力学的に活性な添加剤、またはこれらの添加剤の混合物、特に、メチオナール、数多くの抗新生物性剤（antineoplastic agents）、たとえば、デキサメタソーン、シクロホスファミド、シスプラチン、エトポシド、およびＢＣＮＵ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソウレア）（これらはアポプトシスを誘発可能でもある）を含有してもよい。また、本発明の主題は、上記式（I）の少なくとも１つの化合物と、メチオナールおよび抗新生物性剤とから選択される少なくとも１つの化合物とを、生理学的に許容されるキャリア中に含有することを特徴とする薬剤組成物である。該組成物はしたがって、特に、細胞過増殖に関連した症状、たとえばガン、自己免疫病、またはアレルギーを、予防的または治療的に処理するためのものである。薬剤組成物は好ましくは、上記式（I）の化合物を少なくとも１つと、メチオナールを含有するものである。好ましくは、抗新生物性剤は、アポプトシスを誘発可能であり、上記のものから選択可能である。本発明による組成物は、少なくとも１つの上記式（I）の化合物と、メチオナールおよび抗新生物性剤から選択されたすくなくとも１つの化合物とを含有するキットの形態のものであってもよく、該キット中の化合物は別個にパッケージされているものである。無論、当業者は、本発明に本質的に備わる優位な特性を、予想される添加によって悪影響を受けないように、または実質的に受けないように、本発明による組成物に添加すべき添加剤を注意深く選択するものであろう。本発明を例解するために、いくつかの実施例を挙げるが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例１Ｓ−メチル４−アミノ−４−メチルペント−２−インチオアートの調製方法１６mlのn−ブチルリチウムのヘキサン中の１．５Ｍ溶液を、−７０℃で、５分間かけて、４．５１g（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ−（１，２−ビス（ジメチルシリル）エタン）−１，１−ジメチルプロパルギルアミン（特許出願ＥＰ−０，１３３，４０７に記載）の１００mlのテトラヒドロフラン中の溶液に添加する。反応媒体を３０分かけて室温に戻し、さらに該温度（１８℃）で１時間撹拌する。再度−７０℃に戻して、カニュレチューブを用いて、予め濃縮したカーボンオキシスルファイド（carbon oxysulphide）を９ml添加する。−７０℃で１時間、次いで＋３℃で３０分間撹拌後、１．３１ml（２１mＭ）のヨウ化メチルを添加し、撹拌を該温度で２時間続ける。４００mlのエーテルで希釈後、該混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮する。アミンは、上記特許出願ＥＰ−０，１３３，４０７に記載されているようにシリカゲルでブロックされない。このようにして、２g（６３％）のアミンが単離される。実施例２Ｓ−メチル４−アミノ−４−メチルペンチン−２−チオナートの調製方法２mlのエーテルに０℃で溶解させた２．７mＭのギ酸を、無水エーテル中、実施例１で得られたアミン、４１８mg（２．７mＭ）に添加する。該混合物を５分間撹拌し、次いで室温にして、乾燥するまで濃縮する。無水エーテル中に取り込み、固体を分散させ、上澄み液を除去し、生成物を真空乾燥させると、４１５mg（７７％）の所望のアミンホルマートが単離される。実施例３ＢＡＦ３−b０およびＢＡＦ３−bcl２細胞でのアポプトシス誘発における種々の化合物の効果使用した細胞は、成長するにはインターロイキン−３（ＩＬ−３）を必要とし、ＩＬ３なしで１６時間内に（細胞の８０％より多くが）アポプトシスとなる、マウス白血球細胞ラインＢＡＦ３に相当する［文献：Ｃollins，Ｍ．Ｋ．Ｌ．，Ｍarvel，Ｊ．，Ｍalde，Ｐ．＆Ｌopez-Ｒivas，Ａ．（１９９２）Ｊ．Ｅ xp．Ｍed．１７６，１０４３−１０５１参照］。ＢＡＦ３−bcl２細胞は、bcl２ジーンで形質転換されたＢＡＦ３細胞に相当し、ＢＡＦ３−b０細胞は、bcl２ジーンで形質転換されていないＢＡＦ３細胞に相当する。上記特定したように、ＢＡＦ３−b０細胞は、ＩＬ３がないと１６時間以内に（細胞の８０％より多くが）アポプトシスとなる。一方、ＢＡＦ３− bcl２細胞は、bcl２ジーンで形質転換されたものであり、ＩＬ３なしでもアポプトシスの徴候は見られない。ＩＬ３の存在下で培養された、ＢＡＦ３−b０細胞またはＢＡＦ３−bcl２細胞は、文献：Ｗright，Ｓ．et al．（１９９２）Ｊ．of Ｃell．Ｂiochem．４８，３４４−３５５に記載の方法を採用して、２．５Ｘ１０⁵細胞／mlを０．５μＣi［３Ｈ］チミジンで、３７℃で４０時間インキュベートすることによって、ラベル化する。培地を２回洗浄後、２．５Ｘ１０⁶細胞をテストすべき種々の化合物の存在下、培養する。６時間インキュベートした後、これらの細胞を４００gで５分間、遠心分離して回収し、３回、ＰＢＳバッファーで洗浄する。ペレットに回収された細胞は、２mlの０．１％Ｔriton Ｘ−１００、２０mＭのＥＤＴＡ、５mＭのＴris pＨ８中で濯ぎ、３０，０００gで４℃で３０分間、遠心分離する。上澄み液を回収し、ペレットを０．３mlの０．５ＮのＮaＯＨに溶解する。培地（１ml）の、上澄み液（０．３ml）の、および溶解ペレット（０．１ ml）のアリコートを、シンチレーションカウンターでアッセイする。ＤＮＡフラグメントのパーセンテージを、以下の方法で計算する。結果を図１および２に記載する。４−アミノ−４−メチル−２−ペンチン−２−ナールを比較として用いる。４−アミノ−４−メチル−２−ペンチン−２−ナール（□で表示）はまた、ＡＬＤＨの抑制剤であるが、本発明に使用した式（I）の化合物に相当しないものである。該製造方法は、特許出願：ＥＰ−０，１３３，４０７に記載されている。Ｓ−メチル４−アミノ−４−メチルペント−２−インチオアート（Ｓ−Ｍ ethyl ４−amino−４−methylpent−２−ynthioate）は、実施例１に記載の方法にしたがって得られた化合物である。これらの結果は明らかに、Ｓ−メチル４−アミノ−４−メチルペント−２ −インチオアートの存在、好ましくはメチオナールとの組み合わせによって、ＢＡＦ３−bcl２細胞中のbcl２ジーンによるアポプトシスの抑制が増大可能となる。メチオナール−Ｓ−メチル−４−アミノ−４−メチルペント−２−インチオアートの組み合わせは特に、アポプトシスの抑制増大に相乗性を示し、実際、２００μm単独、メチオナールは活性を示さない（ＤＮＡフラグメント０％）ものである。実施例４ＬＮＣaＰ細胞中のアポプトシスの誘発におけるＳ−メチル４−アミノ−４ −メチルペント−２−インチオアートの効果使用した細胞は、前立腺ガン細胞系ＬＮＣaＰ（ＡＴＣＣＣＲＬ１７４０）に相当する。ＬＮＣaＰ細胞は、ＲＰＭＩ１６４０媒体（ＧＩＢＣＯ社から販売）および７．５％ウシ胎児血清を含有する媒体中で培養する。これらは、文献：Ｗright，Ｓ．et al．，（１９９２）Ｊ．of Ｃell．Ｂiochem．，４８，３４４−３５５に記載された方法を採用して、３７℃で５日間、０．５μＣi ［³Ｈ］チミジンを用いて２．５Ｘ１０⁵細胞／mlをインキュベートすることによって、ラベル化される。ＰＢＳバッファーで２回洗浄後、２．５Ｘ１０⁶細胞は、適当な投与量で、ＲＰＭＩ１６４０媒体、７．５％ウシ胎児血清およびＳ−メチル４−アミノ−４−メチルペント−２−インチオアートを含有する新鮮な媒体中で、再インキュベートする。６時間のインキュベート後、これらの細胞は、４００gで、５分間、遠心分離することによって回収し、ＰＢＳバッファーで３回洗浄する。ペレットに回収された細胞を、２mlの０．１％トリトンＸ−１００、２０mＭのＥＤＴＡ、５mＭのトリスpＨ８で溶解し、３０，０００g、４℃で３０分間、遠心分離する。上澄液を回収し、ペレットを０．５ＮのＮaＯＨ、０．３mlに溶解する。培地（１ml）の、上澄液（０．３ml）の、および、溶解されたペレット（０．１ｍl）のアリコートを、シンチレーションカウンタでアッセイする。ＤＮＡフラグメントのパーセンテージは以下の方法で計算される。得られた結果を図３に示す。これらの結果は、Ｓ−メチル４−アミノ−４−メチルペント−２−インチオアートの存在によって、ＬＮＣaＰ細胞におけるbcl２ジーンによるアポプトシスの抑制が増大可能であることを明らかに示すものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．形質変換細胞中に存在するbcl２ジーンによる特徴であって、形質変換細胞のアポプトシスの誘発に抵抗する特徴の抑制を増大させる目的の薬剤組成物の調製用への、少なくとも１つの以下の式（I）：（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃は、独立に、飽和または不飽和で、直鎖または分岐のＣ₁−Ｃ₆炭化水素基を示す）のアミノチオールエステル誘導体の使用。２．形質変換細胞の抗アンドロゲンまたは化学療法に抵抗する特徴の抑制を増大させる目的の薬剤組成物の調製用への、少なくとも１つの以下の式（I ）：（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃は、独立に、飽和または不飽和で、直鎖または分岐のＣ₁−Ｃ₆炭化水素基を示す）のアミノチオールエステル誘導体の使用。３．形質変換細胞の抗アンドロゲンまたは化学療法に抵抗する特徴が、これらの細胞中に存在するbcl２ジーンによるものであることを特徴とする請求項２に記載の使用。４．アミノチオールエステル誘導体が、式（I）においてＲ₁、Ｒ₂、およびＲ₃が独立に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２メチルブチル、２−メチルペンチル、イソプロピル、tert−ブチル、およびアリル基から選択される基を示すことを特徴とする、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の使用。５．Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃が独立に、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基を示すことを特徴とする、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の使用。６．Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃がメチル基を示すことを特徴とする、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の使用。７．式（I）の化合物が、アンモニウム形態、好ましくは有機アンモニウム形態、さらには、ホルマートまたはアセタート形態のアミン基を有することを特徴とする、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の使用。８．薬剤組成物が、胸部癌、Ｂ細胞リンパ腫、白血病、神経芽腫、前立腺ガン、プロラクチノーマ、および他の下垂体アデノーマから選択される病状を治療するためのものであることを特徴とする、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の使用。９．少なくとも１つの、請求項１ないし７のいずれか１項に定義した式（I）の化合物と、メチオナールおよび抗新生物性剤から選択される少なくとも１つの化合物とを含有することを特徴とする薬剤組成物。１０．メチオナールおよび少なくとも１つの請求項１ないし６のいずれか１項に定義した式（I）の化合物を含有することを特徴とする、請求項９に記載の薬剤組成物。１１．キットの形態で存在し、該キット中の化合物が別個にパッケージされていることを特徴とする、請求項９または１０に記載の組成物。１２．細胞過増殖、特にガン、自己免疫病、またはアレルギーに関連した病状を、予防的または治療的に処理するための、請求項９ないし１１のいずれか１項に記載の薬剤組成物。１３．胸部癌、Ｂ細胞リンパ腫、白血病、神経芽腫、前立腺ガン、プロラクチノーマ、および他の下垂体アデノーマから選択される病状を、予防的または治療的に処理するためのものである、請求項１２に記載の薬剤組成物。