PT90905B - Processo para a preparacao de derivados condensados de pizanol-3-oxo- propanonitrilo - Google Patents

Description

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 90 905

REQUERENTE: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L., italiana, com sede em Via Cario Imbonati, 24, 20159 Milão, Itália.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS

CONDENSADOS DE PIRAZ0L-3-0X0-PR0PAN0NITRILO E DE COMPOSIÇQES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM .

INVENTORES: Gianfederico Doria, Anna Maria Isetta, Ma rio Ferrari, Domenico Trizio.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

GrãBretanha, em 20 de Junho de 1988, sob o n^s. 8814587.5

INPI MOO. Π3 RF 1C732

MEMÕRIA DESCRITIVA

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N? 90.905

NOME: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L., italiana, com sede em Via Cario Imbonati, 24, 20159 Milão, Itália,

EPÍGRAFE: Processo para a preparação de derivados condensados de pirazol-3-oxo-propanonitrilo e de composições farmacêuticas que os contêm

INVENTORES: Gianfederico Doria,

Anna Maria Isetta, Mario Ferrari, Domenico Trizio,

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 49 da Convenção da União de Paris de 20 de Março de 1883.

Grã-Bretanha, 20.06.1988, sob ο N9 8814587.5,

FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS CONDENSADOS DE PIRAZOL-3-OXO-PROPANONITRILO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados condensados de pirazol-3-oxo-propanonitrilo e de composições farmacêuticas que os contêm.

Os compostos da presente invenção possuem a fórmula geral (I)

R₁--N ¹--- N ²

CN

o símbo.lo X representa:

a) um grupo de fórmula geral: -CH- na qual o símbolo R^ represenL ta um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^-Cg ou um grupo de fórmula geral: -N<í^„ na qual os símbolos R’ e R representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo C^-C^ ou os símbolos R' e R, considerados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um núcleo heterocíclico escolhido entre gru pos N-pirrolidinilo, N-piperazinilo, hexahidroazepinilo-1,tiomorfolino, morfolino ou piperidino e comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo C^-C^; ou

b) um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral -S(0)^na qual o simbolo n representa 0 ou o número inteiro 1 ou 2;

o símbolo R-^ representa um grupo alquilo piridilo ou fenilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes esco lhidos, independentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos trif luorometilo, alquilo C-^-C^, alcóxi C-^-C^, nitro, ami. no, formilamino ou alcanoíl (C2~Cg)-amino;

os símbolos R£ e R^ representam, cada um, independentemente:

a’) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo ^Cl^-C6 ^ou trifluorometilo;

b')um grupo hidroxi, alcóxi C·^-ou alceniloxi ou C^; c’)um grupo nitro, amino, formilamino ou alcanoíl (C2~Cg)-ami no;

I um grupo dialquil (G-^-C^)-amino ou um grupo de fórmula geral -Cí^NCÍr,, na qual os símbolos R' e R têm o significado definido antes;

grupo CH2OH, CHO, COOH ou alcóxi (Cg-C^)-carbonilo ;

f')um grupo de fórmula geral: -CONHCH-COOR, na qual o símbo) ^Rc lo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo

C^-C^ ^{e 0 s}í^mb°l° R_c representa um átomo de hidrogénio, um gru po fenilo ou a cadeia lateral de um o<-aminoácido;

g')um grupo de fórmula geral -NHC0CH-NH_o na qual 0 símboloR

I < C

R tem o significado definido antes;

íí no h’)um grupo de fórmula geral -GríP-^g^, -CHgOCO (CíL·) _nCOOR ou -NHCO(CH₂)_nCOOR em que o símbolo n tem o significado definido antes e o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^;

i')um grupo de fórmula geral -CH=N-OR| na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -C^COOH;

que o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um gru po -CF^CF^OH ou alcoxicarbonilo C2 ou , o símbolo p representa 0 número inteiro 1 ou 2 e o símbolo representa um grupo COOH ou alcóxi ()-carbonilo ;

1') um grupo de fórmula geral: -CH=N-N=CH-N

R' _χ na qual os sím

R bolos R' e R têm o significado definido antes; ou R’ m¹) um grupo de fórmula geral -N=CH-nZ na qual os símbolos R

R' e R têm o significado definido antes; ou n') um grupo alcóxi (C₉-C₉)-carbonilo comportando como substi^ /^R' tuinte um grupo de fórmula geral -N-Ç na qual os símbolos R'

R e R têm o significado definido antes; e o símbolo Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo carboxi,al .Ra coxi (C^-Cr,)-carbonilo ou um grupo de fórmula geral -CON(^ ^Z _/ , ^Rb na qual. o símbolo Ra representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cq-Cqo ^{e 0} símbolo Rb representa um grupo alqui lo ^{ou um} ghupo de fórmula geral -CH-COOR ou -(A^-R^ em

Rc que os símbolos R e Rc têm o significado definido antes, osím bolo m representa zero ou o número inteiro 1, 0 símbolo A representa uma cadeia alquilénica G^-C^ θ o símbolo R^ represen ta:

a) um grupo cicloalquilo Ο^-Οθ;

b) um grupo piridilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo C^-C^ ou alcóxi C^-C^;

c) um grupo fenilo comportando, eventualmente,um ou dois subs tituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de hal£ géneo, grupos CF^, alquilo C^-C^, alcóxi Cq-C^, amino, nitro,

formilamino, alcanoil ( C^-Cg)-amino , dialquil (C-^-C^)-amino, hidróxi, CH^OH, COOH, alcóxi (C^C,?)-carbonilo , formiloxi, al canoíloxi C_o-C_o ou grupos de fórmula geral -CH< na qual os < o ^''R símbolos R’ e R têm o significado definido antes;

d) um grupo 2-tienilo, 2-furilo ou 1-alquil (C^-C^)-pirrolil

-2; ou

e) um núcleo heterocíclico escolhido entre grupos 2-pirimidilo, 2-tiazolilo e 3-isoxazolilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo C^-C^;

e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

A presente invenção inclui no seu âmbito todos os isómeros, estereoisómeros e isómeros ópticos possíveis e suas misturas e os metabolitos e os precursores metabólicos ou bioprecursores dos com postos de fórmula geral (I). Tem de atender-se ao facto de que os compostos de fórmula geral (I) podem representar-se, também, por meio de uma estrutura tautomérica, nomeadamente pela estrutura enó lica de fórmula geral (la):

R

OH

CN

Q (Ia) na qual os símbolos X, R^, R_2> R^ e Q têm o significado definido antes.

Porém, os compostos de fórmula geral (la), que entram também no âmbito da presente invenção, estão descritos na presente memória descritiva como compostos de fórmula geral (i).

Um átomo de halogéneo é, de preferência, cloro ou flúor. Os grupos alquilo, alquileno, alcanoíloxi, alcóxi e alcanoílamino pc>

dem ser grupos de cadeia simples ou ramificada.

Um grupo alquilo ®, ^de preferência, um grupo alquilo ^C1^C6·

Um grupo alquilo Cg-C^ é, por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou t-butilo; mais preferentemente, metilo, etilo ou t-butilo.

Um grupo alceniloxi Cg ou C^ é, de preferência, um grupo ali^ loxi.

Um grupo alcóxi Cg-C^ é, por exemplo, um grupo metóxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi ou t-butoxi, de preferência metóxi,et£ xi ou propoxi.

Um grupo cicloalquilo Cg-Cg é, de preferência, um grupo ciclo, pentilo ou ciclohexilo.

Um grupo alcanoílamino C^-Cg é, de preferência, um grupo acetilamino ou propionilamino.

Um grupo alcanoíloxi C^-Cg é, de preferência, um grupo acetoxi ou propioniloxi.

Um grupo alcóxi (C2“Cg)-carbonilo é, de preferência, um grupo alcóxi (C_o-C)-carbonilo , em particular qualquer grupo alcóxi (C2°u

5

Cg) -carbonilo.

cadeia alquilénica Cg-C^ é, de preferência, uma cadeia al quilénica Cg-Cg, tal como uma cadeia -Cl·^-» ~^H2)g-,CHCH

Uma ou -CH-. / ^C2^H5

Um grupo di-alquil (Cg-C^)-amino é, de preferência_; um grupo di-alquil (Cg-C^)-amino, em particular qualquer grupo di-alquil (Cg ou C2)-amino.

Era um grupo de fórmula geral: -CH-COOR, na qual o símbolo R Rc tem o significado definido antes e o símbolo Rc tem o significado definido antes,excepto átomo de hidrogénio, o átomo de carbono as simétrico ao qual estão ligados -Rc e -COOR, pode possuir a confi. guração R ou S. A cadeia lateral de um cz-aminoácido representa, es pecificamente, o resíduo obtido a partir de um eO-aminoácido por meio da eliminação dos grupos amino e carboxi conjuntamente com o átomo de carbono cs ao qual estão ligados. A cadeia lateral de um cxí-aminoácido como se definiu antes representa, de preferência, a cadeia lateral derivada de um aminoácido que ocorre naturalmente.

Exemplos de tais aminoácidos são: alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, prolina, hidroxiprolina, serina, treoni na, cisteína, cistina, metionina, triptofano, tirosina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutâmico, lisina., arginina, histidina e fenilserina.

Exemplos preferidos das cadeias citadas dos aminoácidos refe. ridos antes são: -CH^ (derivando da alanina), -CH^-CH (CH^) ₂ (derivando da leucina) e (derivando da f enilalanina) .

Exemplos de sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são, quer aqueles que resultam de bases inorgânicas tais como hidróxidos de sódio, potássio, cálcio e alumínio, quer aqueles que resultam de bases orgânicas, tais como lisina, arginina, N-metil-glutamina, trietilamina, trietanolamina, dibenzilamina, metilben zilamina, di-(2-etil-hexil)-amina, piperidina, N-etilpiperidina,

N,N-dietilaminoetilamina, N-etilmorfolina, J}-fenetilamina, N-ben zil-JB-f enetilamina, N-benzil-N,N-dimetilamina e as outras aminas orgânicas aceitáveis, assim como os sais de ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido azótico, ácido bromídrico e ácido sulfúrico e de ácidos orgânicos, por exemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido fumárico,ácido

L \ ( metano-sulfónico e ácido etano-sulfónico. Sais preferidos dos compostos de fórmula geral (i) são os seus sais de sódio e de potássio .

Como se referiu antes, a presente invenção inclui, também, den tro do seu âmbito bioprecursores aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico (conhecidos, também, como pró-fármacos) dos compostos de fórmula geral (I), isto é, compostos que possuem uma fórmula di ferente da fórmula geral (i) anterior, mas que, contudo, após a ad ministração a seres humanos se convertem directa ou indirectamente, in vivo, em um composto de fórmula geral (I).

Os compostos preferidos da presente invenção são os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo X representa:

a') um grupo de fórmula geral: -CH- na qual o símbolo R' re/ ⁴ presenta um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C-^-C^ ou um grupo de fórmula geral -Nf' , na qual os símbolos R’ e R^IV represen

Rív tam, cada um, independentemente, um grupo alquilo C^ ou ou, con siderados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um núcleo heterocíclico que é escolhido entre N-pirrolidini. lo, N-piperazinilo, morfolino e piperidino e que é, eventualmente, substituído po um radical metilo; ou b') um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral -S(0) na qual o símbolo n tem o significado, definido antes;

símbolo R^ representa um grupo piridilo insubstituído ou fenilo, eventualmente, substituído por um ou dois substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos trifluorom_e tilo, alquilo C^-C^, alcóxi C-^-C^, nitro, amino e alcanoíl (C2^-Cg)-amino;

Os símbolos Rg e representara, cada um, independenteraente:

a^s) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, ou um grupo hidro.

xi, COOH, CHO, CHgOH, CF^, alcoxi(C2-C7)-carbonilo, nitro, amino, R ’ alquilo C-.-C,, alcoxi C-.-C, ou um grupo de fórmula geral -CH„N^ t 4 J- 4 2 \riv na qual os símbolos R¹ e R^IV têm o significado definido antes;

bS) um grupo de fórmula geral -CONHCH-COOR·,, na qual o símbo/

R lo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^-C^ e o símbolo R_c representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo ou a cadeia lateral de um<X-arainoácido, definido antes;

.. cS) um grupo de fórmula geral -NHCOCH-NH„, na qual o símbolo / ² R

Q

R_c tem 0 significado definido antes;

ds) um grupo de fórmula geral -CH₉0C0(CH2)_nC00R_/1 ou -NHCO(CH₉)

COOR-, en que os símbolos n e R, têm 0 significado definido d ’ O antes;

um grupo de fórmula geral -CH=N-OR'·^, na qual 0 símbolo R'^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -CH2COOH;

RH I fs) um grupo de fórmula geral -N=CH-N<'' , na qual os símbo\_Riv los R¹ e R^lv têm o significado definido antes;

um po de fórmula geral -N grupo alcoxi ()-carbonilo substituído por um gruR '

RlV , na qual os símbolos R¹ e R^íV têm o sig nificado definido antes;

símbolo Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi (C2-C5)-carbonilo ou um grupo de fórmula geral -CONR'_a R^, na qual o símbolo R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^ e o símbolo R'_b representa um grupo alquilo um gru.

po de fórmula geral CH-COOR , na qual 0 símbolo R representa um I ê S

R átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C -C , e 0 símbolo 1 4 tem

o significado definido antes, ou um grupo de fórmula geral - (A' )_ffl-R^, na qual o símbolo m representa zero ou o número inteiro 1, o símbolo A' representa uma cadeia alquilénica C^-C^ e o símbolo R'^ repre. senta:

a^IV) um grupo piridilo insubstituído; ou um grupo fenilo, even tualmente, substituído por um ou dois substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos CF^ , alquilo C-^-C^, θ1“θ4’ nitro, CHgOH, COOH, di-alquil ( C-^-C^ )-amino , h£ droxi, formiloxi, alcanoíloxi C₂-C^ e um grupo de fórmula geral D II I

-CH„K< , na qual os símbolos R ¹ e R^lv têm o significado definiv do antes;

b^lv) um grupo 2-tienilo ou 2-furilo; ou c^lv) um núcleo heterocíclico que é escolhido entre 2-tiazolilo e 3-isoxazolilo e que é, eventualmente, substituído por um rad£ cal metilo; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico .

Os compostos mais preferidos da presente invenção são os compostos de fórmula geral (I), na qual o símbolo X representa um át£ mo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral -CH- na ^R,4 qual o símbolo R . representa um átomo de hidrogénio ou um grupo 4

R II I _y tilo ou um grupo de fórmula geral -Nf , na qual os símbolos R' e ^RIV

Rlv têm o significado definido antes;

símbolo R^ representa um grupo fenilo, eventualmente, substituído por um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos nitro, CF^, alquilo C-^-C^ e alcoxi C^-C^;

Os símbolos R₂ e R^ representam, cada um, independentemente:

a^QQ) um atomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo COOH,

CHO, CH₂0H, alcoxi (C₂-C 5 )-carbonilo , CF^ , nitro, amino, hidroxi, aJL me

RI! I quilo C-.-C., alcóxi C-,-0, ou um grupo de fórmula geral -CH₉-NX

4 1 4 \ r i v na qual os símbolos R' e R*v têm o significado definido antes;

bss) um grupo de fórmula geral -CONHCH-COOR' », na qual o sím/

Rc bolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^— C , e o símbolo Rc tem o significado definido antes;

grupo de fórmula geral -NHCOCH-NH- na qual o símbolo /

Rc c^y um

Rc tem o significado definido antes;

dss) um grupo de fórmula geral -CI^OCOCCHg) COOR'^ ou -NHCO (CH2)_nCOOR¹em que os símbolos n e R'^ têm o significado definido antes;

e) um grupo de fórmula geral -N=CH-N^ na qual os simboRIV los R' e R^Jv têm o significado definido antes;

fSQ) um grupo alcóxi(C2~C^)-carbonilo substituído por um grupo de fórmula geral -N</ na qual os símbolos R ' e R^lv tem 0 sig ^XRlv nificado definido antes;

símbolo Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcóxi (C-, ou )-carbonilo ou um grupo de fórmula geral -CONR_aR^ na qual 0 símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 3

C^-C^ ^{e 0} símbolo R^ representa um grupo alquilo um grupo de fórmula geral -CH-COOR na qual os símbolos R e R têm o sig! g g

R nificado definido antes ou um grupo de fórmula geral: - (CHg) -R^ na qual o símbolo p representa zero ou o número inteiro 1 ou 2 e 0 símbolo R^ representa:

a^v) um grupo piridilo insubstituido; ou um grupo fenilo, eventualmente, substituído por um ou dois substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos nitro, CF^ , alquilo C^-C^, alcóxi C-^-C^, CH2OH, COOH, di-alquil(C^ ou C2)-amino, hidroxi, formiloxi, alcanoiloxi ^G2^6 ^{e um} §^ruP° Ρ°^Γπιυ1^& geral p il t _λ

-CHpN% na qual os símbolos R' e Rlv têm o significado definido antes;

b^v) um grupo 2-tienilo ou 2-furilo; ou c^v) um núcleo heterocíclico que é escolhido entre 2-tiazolilo ou 3-isoxazolilo e que é, eventualmente, substituído por um radical metilo; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico .

Exemplos de compostos, particularmente preferidos, da presente invenção sao:

2-ciano-3-(7-fluoro-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/”1,2-c /pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-N-(4-f luoro-f enil)-3-/”l-(4-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-inde nof 1,2-c _7pirazolil-3 _7-3-oxo-propanamida;

2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(1,4-dihidro-7-metil-l-fenil-indeno £ l,2-c/7 pirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

N- (3-cloro-f enil)-2-c iano-3-/’ 1- (4-fluoro-fenil) -1, t-dihidro-ind_e no/” 1,2-c _7pirazolil-3 ) -3-oxo-propanamida;

2-ciano-N-(l-fluoro-fen11)-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/”1,2-c J pirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/” 1,2-c J pirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-3-(1,4-dihidro-4-metil-l-fenil-indeno/” 1,2-c _/pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-3-(l,4-dihidrο-7-metil-l-fenil-indeno/ 1,2-c_7pirazolil-3)-3-oxo-N-f enil-propanamida;

Ester metílico da N-/ 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-indeno/” 1,2-c_7pirazolil-3)-3-oxo-propanoíl_7_gli_cina;

N-/” 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-f enil-indeno/^- 1,2-c _7pirazolil-3 )-3-oxo-propanoí1_7-glicina;

2-ciano-3-oxo-3-(l-fenil-lH-benzotieno/7 3,2-c_7pirazolil-3)-N-fe nil-propanamida;

2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-OXO-3-(1-f enil-lH-benzotieno/^- 3,2-cJ pirazolil-3)-propanamida;

2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-/” 1-(á-bluoro-f enil)-ΙΗ-benz o ti eno C 3,2-c _7pirazolil-3 _7-3-oxo-propanamida ;

2- ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(7-fluoro-1,4-dihidro-l-fenil-indeno C 1,2-c /pirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

3- (7-amino-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/^- 1,2-c _7pirazolil-3)-2-cia no-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-3-(5-etoxicarbonil-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/^-1,2-c _7pÍ razolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

Éster metílico da N-/ 1,4-dihidro-l-fenil-3-(2-fenilcarbamoí1-cia noacetil)-indeno/^- 1,2-c /pirazolil-7 /carbonil-glicina;

2-ciano-3-(7-etoxalilamino-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/^- 1,2-c _7 p i. razolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2- ciano-3-(1,4-dihidro-7-N,N-dimetilaminoetoxicarbonil-l-feni1-in deno/7 1,2-c _7pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

3- (7-t-butil-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/~ 1,2-c _7pirazolil-3)-2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-N-(4-f luoro-fenil)-3-(l,4-d ihidr o-l-fenil-7-trifluoromet.il -indeno/^-1,2-c _7pirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em particular os sais de sódio e de potássio.

Os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais podem preparar-se por meio de um processo que compreende:

a) reacçao de um composto de fórmula geral

(II) na qual os símbolos X, R^, R₂ θ R^ têm o significado definido antes e o sím bolo Y representa um grupo carboxi ou um derivado reactivo de um grupo carboxi, com um composto de fórmula geral ^CH2

(III) na qual o símbolo Q' tem o significado definido antes para o símbolo Q, excepto carboxi, obtendo-se assim um composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo Q tem o significado definido antes, excepto carboxi,· ou

b) reacção de um composto de fórmula geral

R-]_ _N_ N coch₂cn (IV)

na qual os símbolos X, , R₂ ^e têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral

R_b-N=C=0 (V) na qual o símbolo R_b tem o significado definido antes, obtendo-se assim um composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo Q representa um grupo de fórmula geral -C0NHR_b> na qual o símbolo R^ tem o si£ nificado definido antes; ou

c) reacção de um composto de fórmula geral

(VI) na qual os símbolos X, R^, R^ e R^ têm o significado definido antes e o símbolo Z representa um derivado reactivo de um grupo carboxi,com um composto de fórmula geral

HN (VII)

na qual os símbolos R_& e têm o significado definido antes, obtendo-se assim um composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo Q repre.

senta um grupo de fórmula geral -CON na qual os símbolos R, e têm o significado definido antes; ou

d) hidrólise de um composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo Q representa um grupo alcoxi(Cg-C^)-carbonilo ou um grupo

R de fórmula geral -CON-Q ^a na ^CH-COOR qual os símbolos R e R têm o a c /

R c

significado definido antes e o símbolo R representa um grupo alqui lo C^-C^» obtendo-se assim o correspondente composto de fórmula ge. ral (I), na qual o símbolo Q representa um grupo carboxi livre ou um

Λ

Q.

grupo de fórmula geral -CONíT

CH-COOH /

na qual os símbolos R_& e

R_c têm o significado definido antes; e, eventualmente, conversão de um composto de fórmula geral (I) em outro composto de fórmula geral (I) e/ou, eventualmente, conversão de um composto de fórmula geral (I) em um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e/ou, eventualmente, conversão de um sal em um composto livre, e/ou, eventualmente, separação de uma mistura de isómeros de um composto de fórmula geral (I) nos isómeros individuais.

Quando o símbolo Y representa um derivado reactivo de um grupo carboxi, é,por exemplo, um grupo halogenocarbonilo, de preferência um grupo clorocarbonilo ou um grupo alcoxi (Cg-C^)-carboni lo, de preferência um grupo alcoxi(C2~C^)-carbonilo.

A reacção entre um composto de fórmula geral (II), na qual o símbolo Y representa um grupo carboxi, e um composto de fórmula g£ ral (III) pode efectuar-se,por exemplo, na presença de um agente conden sante tal como cianofosfonato de dietilo, na presença de uma base tal como trietilamina, no seio de um dissolvente inerte tal como dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0^QC e cerca de 502C. Areacção entre um composto de fórmula geral (II), na qual o símbolo Y representa um derivado reactivo de um grupo carboxi, e um composto de fórmula geral (III) pode efectuar-se, por exemplo, na presença de uma base forte, tal como hidreto de sódio, _t-butóxido de potássioeetóxido de tálio,noseio de um dissolvente inerte tal como 1,2-dimetoxietano, dioxanoedimetilformamida, a uma temperatura com preendida entre cerca de O^C e cerca de ÍOO^C.

A reacção entre um composto de fórmula geral (IV)eum composto de fórmula geral (V) pode efectuar-se, por exemplo, na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou trietilamina, no seio de um dissolvente inerte tal como tolveno, dioxano, tetrahidrofurano e dimetilfor mamida, a uma temperatura compreendida entre cerca de O^C e cerca de 100^QC

Nos compostos de fórmula geral (VI), o símboloZrepresenta, por exemplo, um grupo halogenocarbonilo, de preferência um grupo clorocar bonilo ou um grupo alcóxi (C₂-C^ )-carbonilo, de preferência um grupo al_ coxi-ÍCg-Cg)-carbonilo.

A reacção entre um composto de fórmula geral (VI), na qual o sím bolo Z representa um grupo halogenocarbonilo, e um composto de fórmula geral (VII) pode efectuar-se, por exemplo, no seio de um dissolvente inerte tal como dicloroetano, dioxanoe dimetilformamida, na presença de piridina ou trietilamina como receptor ácido, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0^QC e cerca de 100^QC.

A reacção entre um composto de fórmula geral (VI) , na qual o símbolo Z representa um éster alquílico C^-C^, eum composto de fórmula

geral (VII) pode efectuar-se, por exemplo, mediante aquecimento à tem peratura de refluxo no seio de um hidrocarboneto aromático tal como tolueno ou xileno, de preferência destilando lentamente, juntamente com o dissolvente, o álcool alquílico C^-C^ livre, originado durante a reacção.

A hidrólise de um composto de fórmula geral (I), na qual osímb£ lo Q representa um grupo alcoxi(C2-C^)-carbonilo ou um grupo de fór .R mula geral -CON , na qual os símbolos R e R a c têm o signiCH-COOR /

R c

ficado definido antes e o símbolo R representa um grupo alquilo C-^-C^, de acordo com o processo-variante d) anterior, pode efectuar-se por meio de uma hidrólise básica selectiva, utilizando-se, por exemplo, hidróxido de sódio ou de potássio aquoso, no seio de um dissolvente tal como dioxano, etanol ou dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0²C e cerca de 80^QC.

Um composto de fórmula geral (I) pode converter-se, como se referiu antes, em outro composto de fórmula geral (I) por meio de métodos conhecidos; por exemplo, em um composto de fórmula geral (I), um grupo nitro pode converter-se em um grupo amino por meio de tratamento, por exemplo, com cloreto de estanho em ácido clorídrico concentrado, utilizando-se, se fór necessário, um co-dissolvente orgânico tal como ácido acético, dioxano, tetrahidrofurano, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e cerca de 100^QC. Além disso, por exemplo, um grupo amino pode con verter-se num grupo formilamino ou num grupo alcanoil()-amino, por exemplo por meio de reacção com ácido fórmico ou com um anidrido de alcanoílo Cg-Cg apropriado sem qualquer dissolvente ou no seio de um dissolvente orgânico, tal como dioxano, dimetil formamida ou tetrahidrofurano, usualmente na presença de uma base

tal como piridina ou trietilamina, a uma temperatura compreendida entre O^C e cerca de ÍOO^C. Além disso, por exemplo, um grupo -Nt^ ou -CH=N-NH2 pode converter-se em um grupo de fórmula geral -N= =CH-N/^R ou em um grupo de fórmula geral -CH=C-N=CH-N/^R , em que n os símbolos R' e R têm o significado definido antes, respectivamente, por meio de reacção com um composto quaternário de azoto de fórmula geral (Vila):

R' = CHC1 Cl^(_) (Vila)

R na qual os símbolos R' e R têm o significado definido antes, no seio de um dissolvente orgânico, inerte, tal como dioxano, tetrahidrofurano, clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano, benzeno ou tolueno, na presença de uma amina terciária, tal como trietilamina, a uma temperatura compreendida entre cerca de -20^sC e a temperatura ambiente, de acordo com o processo experimental descri, to na memória descritiva da patente de invenção britânica Ν^129359Ο e na patente de invenção norte-americana N^Q 4/47132. Além disso, por exemplo, um grupo amino pode converter-se em um grupo de fórmula geral -NHCOCHNH₀, na qual o símbolo R tem o significado dej c ^Rc finido antes, por meio da reacção com um aminoácido protegido,apro priadamente, de fórmula geral: HOOC-CH-NHW, na qual o símbolo R / ^C R c

tem o significado definido antes e o símbolo \\ representa um grupo protector, tal como um grupo benziloxicarbonilo ou um grupo t-buto. xicarbonilo, na presença de diciclohexilcarbodiimida, como agente condensante, no seio de um dissolvente orgânico, inerte, tal como dioxano, tetrahidrofurano ou acetonitrilo, a uma temperatura compreendida entre cerca de QSC e a temperatura ambiente, obtendo-se

assim o grupo protegido de fórmula geral -NHCOCHNHW, na qual os /

R c

símbolos R_c e W têm o significado definido antes, o qual,por sua vez, é desprotegido utilizando-se métodos conhecidos na química orgânica. Além disso, por exemplo, um grupo carboxi pode converter-se em um grupo de fórmula geral -CONHCHCOOH, na qual o símbo

R c

lo R_c tem o significado definido antes, por meio da reacção com um aminoácido oc, esterifiçado, de fórmula geral H_oN-CH-C00R, na ² /

R c

qual o símbolo R representa um grupo alquilo C-^-C^ e o símbolo R_£ tem o significado definido antes, na presença de diciclohexilcarbodiimida como agente condensante, no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como dioxano, tetrahidrofurano ou acetonitrilo, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0⁹C e a temperatura ambiente, obtendo-se assim um grupo esterifiçado de fórmula geral -CONHCH-COOR, na qual os símbolos R_c e R têm o significado defini_

R c

do antes, o qual por sua vez é hidrolisado para se obter o grupo de fórmula geral -CONHCH-COOH, na qual o símbolo R tem o signi/

R c

ficado definido antes, segundo métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, os descritos para o processo-variante d) anterior. Além disso, por exemplo, um grupo alcoxicarbonilo, um grupo de fórmula geral , um grupo de fórmula geral -CH„OCO(CH„)

COOR ou um grupo de fórmula geral -NHCO(Cl·^)_nCOOR, em que o símbolo n tem o significado definido antes e o símbolo R representa um grupo alquilo C^-C^, podem converter-se nos grupos correspon20

,ΟΗ dentes -COOH, -0Η₂Ρ<ζ , -CH^OCO(CH_O) ,COOH e -NHCO(CH_O / COOH, res

2'n

OH pectivamente, era que o símbolo n tem o significado definido antes, por meio de tratamento com hidróxido aquoso de sódio ou de potássio no seio de um dissolvente tal como dioxano, metanol, etanol ou dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0^sC e cerca de 80^QC.

A esterificação opcional de um grupo carboxi livre, assim como a conversão opcional de um éster carboxílico no derivado carboxílico livre,podem efectuar-se de acordo com métodos conhecidos na química orgânica.

As variantes b) e c) do processo, descrito antes, podem consi derar-se como exemplos de conversão de um composto de fórmula geral (I) em outro composto também de fórmula geral (I). Também a salificação opcional de um composto de fórmula geral (I), assim co mo a conversão de um sal no composto livre e a separação de uma mistura de isómeros nos isómeros individuais, podem efectuar-se por meio de métodos convencionais. Por exemplo, a separação dos isómeros ópticos pode efectuar-se por meio de salificação com uma base ou um ácido, opticamente activos, e pela subsequente cristalização fraccionada dos sais diastereómeros, seguida da recuperação dos ácidos isómeros, opticamente activos, ou,respectivamente, das bases.

Os compostos de fórmula geral (II), senta um grupo alcoxi (C₂~C₂)-carbonilo ficado definido antes, mas diferente do os símbolos R' e R têm o significado de rar-se,por exemplo, por meio da reacção geral (VIII):

na qual o símbolo Y repre e o símbolo X tem o signiX^R' grupo ^CH-N^ , em que \_Rn finido antes, podem prepa de um composto de fórmula

COCOOR, (VIII) na qual os símbolos R₂ e R^ têm o significado definido antes, o símbolo E é idêntico ao símbolo X definido antes, com excepção do grupo de _XR' fórmula geral , na qual os símbolos R' e R têm o signi^XR ficado definido antes e o símbolo R^ representa um grupo alquilo Cp-C^, de preferência um grupo alquilo com ^um composto de fórmula geral (IX):

r₁-nhnh₂ (IX) na qual o símbolo tem o significado definido antes.

A reacção entre um composto de fórmula geral (VIII) e um com posto de fórmula geral (IX) pode efectuar-se, por exemplo, no seio de um dissolvente tal como álcool alquílico C^-C^, dioxano, tetra hidrofurano, dimetilformamida ou ácido acético, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0^QC e cerca de 150^QC.

Os compostos de fórmula geral (II), na qual o símbolo Y repre senta um grupo alcóxi(C₂~C₂)-carbonilo e o símbolo X representa um grupo de fórmula geral o significado definido antes, podem preparar-se,por exemplo, por meio da reacção de um composto de fórmula geral (II) na qual o sím bolo X representa o grupo 3^CH₂, com uma N-halogeno-succinimida, /R

CHN^ , na qual os símbolos R' e R têm \R

de preferência N-brorao-succinimida, no seio de um dissolvente iner te tal como tetracloreto de carbono ou clorofórmio, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20^QC e a temperatura de refluxo, obtendo-se assim o respectivo halogenoderivado intermédio de fórmula geral (II), na qual o símbolo X representa um grupo ^>CH-hal<o géneo, em particular um grupo J>CHBr, o qual por sua vez reage com .R' um composto de fórmula geral HN\ ,na qual os símbolos R' e R ^XR têm o significado definido antes, no seio de um dissolvente tal co mo dimetilformamida, acetona ou 2-butanona, na presença de carbona to de sódio ou carbonato de potássio, a uma temperatura compreendi^ da entre cerca de 0^QC e cerca de 100²C.

Os compostos de fórmula geral (II), na qual o símbolo Y repre senta um grupo carboxi, podem preparar-se,por exemplo, por meio de hidrólise dos correspondentes compostos de fórmula geral (II), na qual o símbolo Y representa um grupo alcóxi)-carbonilo, de acordo com métodos convencionais bem conhecidos na técnica, por exemplo, por meio de hidrólise básica efectuada, por exemplo, por meio de tratamento com hidróxido de sódio ou de potássio, no seio de um dissolvente tal como água, álcool alquílico C^-C^, dioxano, dimetilformamida e suas misturas, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0^sC e cerca de 80^QC.

Os compostos de fórmula geral (II), na qual o símbolo Y representa um grupo halogenocarbonilo, de preferência clorocarbonilo, podem preparar-se,por exemplo, por meio da reacção do correspondente composto de fórmula geral (II), na qual o símbolo Y representa um grupo carboxi, com o halogeneto de ácido apropriado, por exemplo, cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo, PCl^ e PBr^, no seio de um dissolvente inerte tal como éter, benzeno, dicloro. etano e dioxano ou sem qualquer dissolvente, a uma temperatura

compreendida entre cerca de 0^sC e cerca de 100^QC.

Os compostos de fórmula geral (III) são, em alguns casos, com postos disponíveis no comércio, ou podem preparar-se por meio de métodos bera conhecidos na técnica. Por exemplo, um composto de fór^ mula geral (III), na qual o símbolo Q representa um grupo de fórmu la geral -CONÍ^ , na qual os símbolos R_& e R^ têm o significado ^Rb definido antes, pode preparar-se por meio da reacção de ácido cianoacético com um composto de fórmula geral (VII), na presença de um agente condensante, tal como diciclohexilcarbodiimida, 1,1-car bonildiimidazol e similares, no seio de um dissolvente orgânico inerte, tal como benzeno, dioxano ou acetonitrilo, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0^QC e cerca de 50^QC.

Os compostos de fórmula geral (IV) são compostos de fórmula geral (I), na qual o símbolo Q representa um átomo de hidrogénio, e podem obter-se per meio do processo a) anterior, por exemplo, por meio da reacção de um composto de fórmula geral (II), na qual o símbolo Y representa um grupo alcóxi()-carbonilo, com acetcnitrilo, na presença de uma base forte, por exemplo, hidreto de sódio ou t-butóxido de potássio, no seio de um dissolvente orgân/ co, inerte, tal como benzeno, dioxano, tetrahidrofurano, a uma tem peratura compreendida entre cerca de 0^QC e cerca de 100^QC.

Os compostos de fórmula geral ( iv) , na qual o símbolo Z repre senta um grupo alcóxi()-carbonilo, são compostos de fórmula geral (I), na qual o símbolo Q representa um grupo alcóxi(C^-C?)-carbonilo, e podem preparar-se por meio do processo a) anterior, por exemplo, por meio da reacção de um composto de fórmula geral (II) com um composto de fórmula geral ^H2^C

CN (X)

COOR_?

na qual, o símbolo R^ representa um grupo alquilo Cg-C^, utilizan do-se as mesmas condições experimentais, descritas antes para a reacção entre um composto de fórmula geral (II) e um composto de fórmula geral (III).

Os compostos de fórmula geral (VI), na qual o símbolo Z representa um grupo halogenocarbonilo, podem preparar-se,por exemplo, por meio da hidrólise básica de um composto de fórmula geral (VI), na qual o símbolo Z representa um grupo alcóxi(Cg-Cy)-carbo nilo, utilizando-se, por exemplo, as mesmas condições experimentais, descritas antes, para a hidrólise dos compostos de fórmula geral (II), na qual o símbolo Y representa um grupo alcóxi(Cg-C^)-carbonilo, com o fim de se obter o derivado carboxi corresponden te, o qual,por sua vez, pode transformar-se em um composto de fór mula geral (VI), na qual o símbolo Z representa um grupo halogeno carbonilo, de preferência clorocarbonilo, utilizando-se,'por exemplo, as mesmas condições experimentais, descritas antes, para a preparação dos compostos de fórmula geral (II), na qual o símbolo Y representa um grupo halogenocarbonilo.

Os compostos de fórmula geral (VIII) podem preparar-se, por exemplo, por meio da reacção de um composto de fórmula geral

(XI) na qual os símbolos E, R^ ^e R-j têm 0 significado definido antes, cora um composto de fórmula geral (XII):

C 0 0 R q ! ⁸ (xii)

COOR'g na qual os símbolos Rg e R’g, iguais ou diferentes, representam,ca da um, um grupo alquilo de preferência um grupo metilo ou etilo.

A reacção entre um composto de fórmula geral (XI) e um compos to de fórmula geral (XII) pode efectuar-se, por exemplo, de acordo com os métodos descritos em J.C.S., 101, 1912, 1731,e Ann., 405, 1914, 391.

Os compostos de fórmula geral (XI) podem preparar-se por meio de métodos de síntese bem conhecidos na técnica, por exemplo, de acordo com os métodos descritos em J.A.C.S., 7$, 1953, 1891,e Advances in Heterocyclic Chemistry, 11, 1970, 22$; ibidem 18, 1975,

432.

Os compostos de fórmula geral (V), (VII), (IX), (X) e (XII) são compostos conhecidos e podem preparar-se por métodos convencionais: em alguns casos, são compostos disponíveis no comércio.

Quando nos compostos da presente invenção e nos seus compostos intermédios, estão presentes grupos, tais como CHO, COOH, NH₂ e/ou OH, que necessitam de ser protegidos antes de se submeterem âs reacções anteriormente referidas, eles podem ser protegidos antes das reacções e serem desprotegidos depois, de acordo com métodos bem conhecidos na química orgânica.

Os cornpostso de fórmula geral (I) possuem actividade imunomo duladora e podem utilizar-se, por exemplo, como agentes imunoesti mulantes, por exemplo, no tratamento de infecções agudas e crónicas de origem bacteriana e virai, isoladamente ou em associaçao

com agentes antibióticos, e no tratamento de doenças neoplásicas, isoladamente ou em associação com agentes anti - tumorais, nos mamíferos .

A actividade imunomoduladora dos compostos da presente inven ção está provada, por exemplo, pelo facto de serem eficazes na po tenciação da actividade citotóxica dos macrófagos em relação às cê lulas tumorais in vitro.

processo experimental para avaliar esta actividade é o seguinte: tratam-se grupos de 4 murganhos i.p. com os compostos te.s tados e, depois, sete dias mais tarde, recolhem-se as células peritoneais e colocam-se em placas durante 2 horas, à temperatura de 37^SC. Após este período, lavam-se as paredes das placas para eliminar as células não aderentes, depois adicionam-se as células tumorais alvo e prolonga-se a incubaçao durante 48 horas. No fim deste período, a viabilidade das células alvo é avaliada por meio do método colorimétrico MTT (Abstracts of VIII European Immunology Meeting, Zagreb, 1987, pág. 94 n^Q 2105) baseado na avaliação da densidade óptica (DO) em 570 mm.

A percentagem da citotoxicidade específica ($C) é calculada como % de inibição do desenvolvimento de células tumorais TU-5 (Immunology, 166, 1984 , 251) utilizando-s e a seguinte fórmula:

- (p DO (actuante + alvo celular) - DO do actuante^ _χ DO do alvo (celular)

Quadro I seguinte resume os dados da actividade lante de alguns compostos representativos da presente tidos de acordo com o processo experimental anterior, las tumorais TU-5.

imunoe stimu invenção , ojb sobre célu27

QUADRO 1

EFEITO DE FCE 25276, FCE 25648, FCE 25651 E FCE 26047 SOBRE A ACs

TIVIDADE CITOTÔXICA DOS MACROFAGOS PERITONEAIS SOBRE CÉLULAS TUMORAIS TU-5.

Composto	Actuante:Alvo	Actividade citotóxica do macrófago (# de inibição de de- senvolvimento TU-5) 10 mg/kg/i.p.
FCE 25276	5 : 1	93
FCE 25648	5 : 1	77
FCE 25651	5 : 1	79
FCE 26047	5 : 1	82
Veículo	5 : 1	24

Utilizaram-se 4 animais para cada dose.

FCE 25276 significa 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno-/l,2-cJ pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

FCE 2564.8 significa 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-indeno-/^_l,2-c_7pirazolil-3)-N-(4~fluoro-fenil)-3-oxo-propanamida;

FCE 25651 significa N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fe nil-indeno/^-1,2-c Jpirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

FCE 26047 significa 2-ciano-3-oxo-3-(l-fenil-lH-benzotieno-/~3,2-c_7pirazolil-3)-N-fenil-propanamida.

Em virtude da sua actividade irnunomoduladora, os compostos da presente invenção mostraram ser activos, também, em modelos de mor ganhos infectados. Por exemplo, os compostos FCE 25276, FCE 25648, FCE 25651 e FCE 26047 são fortemente eficazes contra as infecções

por Pseudomonas aeruginosa, provocadas em murganhos privados de imunidade pela ciclofosfamida, de acordo com Cryz S.J. et al., Infect. Imm., 39, 1983, 1067.

processo experimental para avaliar esta actividade é o seguinte, os murganhos são privados de imunidade 4 dias antes do ata que bacterianc, por meio de uma dose única de 200 mg/kg de ciclofosfamida, administrados por via intraperitonea1. Administram-se os compostos testados, i.p., nos dias +1 e +3 relativamente à administração da ciclofosfamida. Administra-se,intravenosamente, a Pseudomonas aeruginosa, isolada clinicamente, na quantidade de 8 DL^q. A resistência do hospedeiro à infecção avalia-se pelo núm£ ro de murganhos sobreviventes, 10 dias após o ataque bacteriano.

Quadro 2 seguinte resume os resultados obtidos.

QUADRO 2

EFEITO DE FCE 25276, FCE 25648, FCE 25651 E FCE 26047 NA INFECÇÃO POR PSEUDOMONAS AERUGINOSA EM MURGANHOS PRIVADOS DE IMUNIDADE PELA CICLOFOSFAMIDA

Composto Tratamento % de sobrevivência com 8

FCE 25276	10 mg/kg/i.p.	90
FCE 25648	10 mg/kg/i.p.	90
FCE 25651	10 mg/kg/i.p.	90
FCE 26047	10 mg/kg/i.p.	70
Veículo		0

Utilizaram-se 10 animais para cada dose.

Os compostos da presente invenção podem utilizar-se em medicina, sem perigo, em virtude da sua fraca toxicidade.

regime terapêutico para as diferentes síndromas clínicas d_e ve ser adaptado ao tipo de patologia a considerar, assim como, tam bém, à via de administração, à forma sob a qual se administra o com posto, à idade e peso e estado de saúde do doente em questão.

Geralmente, utiliza-se a via oral em todas as situações que re querem tais compostos. Dá-se a preferência à injecção intravenosa ou à perfusão no tratamento de infecções agudas. Para regimes de ma nutenção, a via oral ou a via parentérica, por exemplo intramuscular ou subcutânea, são as vias preferidas.

Com estas finalidades, os compostos da presente invenção, por exemplo, 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/^- 1,2 _7pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida, podem administrar-se por via oral em doses compreendidas, por exemplo, de cerca de 0,5 a cerca de iOrng/ /kg de peso corporal, por dia, nos seres humanos adultos.

Doses de compostos activos, compreendidas, por exemplo, de cer ca de 0,2 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal, podem utilizar-se para a administraçao parentérica nos seres humanos adultos. Naturalmente, estes regimes de dosagem podem ajustar-se para obter a resposta terapêutica óptima.

A natureza das composições farmacêuticas que contêm os compos tos da presente invenção em associação com veículos ou diluentes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, dependerá naturalmente da via administrada desejada. As composições podem ser formuladas, de modo convencional, com os ingredientes usuais.

Por exemplo, os compostos da presente invenção podem administrar-se sob a forma de soluções aquosas ou oleosas ou suspensões, comprimidos, pílulas, cápsulas de gelatina, xaropes, pastilhas ou supositórios. Assim, para administração oral, as composiçoes farmacêuticas que contêm os compostos da presente invenção são de preferência os comprimidos, as pílulas ou as capsulas de gelatina que contêm o ingrediente activo juntamente com diluentes, tal como lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol e celulose; lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, esteara to de cálcio ou de magnésio e/ou polietilenoglicóis; ou podem con ter, também, agentes de ligação, tais como amidos, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose, goma-arábica, tragacanto e polivinilpirrolidona; agentes desagregantes, tais como amidos, ácido algínico, alginatos e glicolato de sódio e amido; misturas efer vescentes; corantes; edulcorantes; agentes molhantes, tais como le citina, polisorbatos e laurilsulfatos; e, em geral, substâncias não-tóxicas e inactivas sob o ponto de vista farmacológico, utilizadas nas formulações farmacêuticas.

As preparações farmacêuticas citadas podem preparar-se de modo conhecido, por exemplo, por meio de processos de mistura, granu lação, compressão, revestimento de açúcar ou revestimento de película .

As dispersões líquidas para a administração oral podem ser,por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões. Os xaropes podem conter como veículo, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol. As suspensões e as emulsões podem conter C£ mo veículo, por exemplo, uma goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinílico.

As suspensões ou soluções para injecções intramusculares podem conter, juntamente com o composto activo, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, água esterilizada, azeite, oleato de etilo, glicóis, por exemplo, propilenoglicol e, eventualmente, uma quantidade apropriada de cloridrato de lidocaína.

As soluções para injecções intravenosas ou perfusões podem conter como veículo, por exemplo, água esterilizada ou, de preferência, podem apresentar-se sob a forma de soluções salinas isotónicas em água esterilizada.

Os supositórios podem conter, juntamente com o composto activo, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, um éster tensioacti vo do ácido gordo polioxietilenosorbitano ou lecitina.

Os exemplos seguintes ilustram mas não limitam a presente invenção :

Exemplo 1

Faz-se reagir 6g de 2-etoxalil-indanona-l com 3,lg de fenilhidraz^ na em 45 ml de ácido acético, à temperatura de 50^QC durante 3 horas. Após arrefecimento, dilui-se a mistura reaccional com água ge lada e, depois, neutraliza-se com NaOH a 35$· A extracçao com acetato de etilo e a evaporação do dissolvente in vacuo até à secura origina um resíduo, que se purifica sobre uma coluna de S1O2 utilizando-se uma mistura de hexano/clorofórmio a 6 : 4 como eluente. Cristalizam-se as fracções principais com éter isopropíllco para se obterem 5»7g do éster etílico do ácido 1,4-dihidro-l-fenil-indeno// 1,2-c_7 pirazol-3-carboxílico (p.f.: 110^s - 112^s C), 0 qual reage com 14 ml de acetonitrilo em 14 ml de dioxano, na presença de 0,9g de hidreto de sódio a 50$, com agitação, à temperatura de 60³C durante 15 minutos. Após arrefecimento, dilui-se a mistura reaccional com água gelada e acidifica-se até pH4 com ácido cítri co. Filtra-se o precipitado e purifica-se sobre uma coluna de S1O2 utilizando-se acetato de etilo como eluente. A cristalização com diclorometano/álcool isopropíllco origina 2,8g de 3-(1,4-dihidro-1-fenil-indeno// 1,2-c_7pirazolil-3)-3-oxo-propanonitrilo (p.f.

/ 189^a - 190^aC), o qual se faz reagir com 1,17g de isocianato de fenilo em 22ml de dimetilformamida na presença de l,06g de trietilamina, a uma temperatura compreendida entre 25^a e 30^aC durante 25 minutos. Dilui-se a mistura reaccional com água gelada e acidifica-se com HC1 2N até pH3· Filtra-se o precipitado e lava-se com água. A cristalização com diclorometano/metanol origina 3»5g de 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/ 1,2-c _7pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida (p.f.: 273^a-277^aC); RMN(CDCl^)í ppm: 3,91(S) (2H,protões C-4), 7,l-8,0(m) (15H,protões fenilo e -CONH-), 16,2 (S largo). (1H,-OH).

Por um processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

2- ciano-3-/ 1-(4-f luoro-f enil)-1,4-dihidro-indeno/ 1,2-c J-pirazolil-3 J-3-oxo-N-fenil-propanamida;

3- /1-(4-cloro-fenil)-1,4-dihidro-indeno/1,2-c /pirazolil-3 J-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida;

3-/ 1-(3-cloro-fenil)-1,4-dihidro-indeno/ 1,2-c /pirazolil-3 .7-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida;

3-/ 1-(2-cloro-fenil)-1,4-dihidro-indeno/ 1,2-c /pirazolil-3 7-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-3- / 1-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-indeno/ 1,2-cJ-pirazolil-3 7^-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-3-/ 1,4-dihidro-l-( 4-metil-f enil)-indeno/ 1,2-cJ-pirazolil-3 7^-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-3-/ 1,4-dihidro-l-(3-metil-fenil)-indeno/ 1,2-c J-pirazolil-3 7^_3-oxo-N-fenil-pro panamida;

2-ciano-3-/ 1,4-dihidro-l-(2-metil-fenil)-indeno/ 1,2-c J-pirazolil-3/-3-oxo-N-fenil-pr o panamida;

2-ciano-3-/~1,4-dihidro-l-(4-metoxi-fenil)-indeno/^- 1,2-c .7-pirazolil-3 _7-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-3-/~1,4-dihidro-l-(3-metoxi-fenil)-indeno/^-1,2-c J-pirazolil-3 J-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-3-/~ 1, 4-dihidro-l- (4-nitro-f enil)-indeno/^- 1,2-c J-pirazolil-3 J-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-3-/^_ 1,4-dihidro-l-(3-nitro-fenil)-indeno/^- 1,2-c J-pirazolil-3 _7-3-oxo-N-fenil-propanamida; e

2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-metil-indeno/^- 1,2-c _7-pirazolil-3) -3-oxo-N-fenil-propanamida.

Exemplo 2

Procedendo de acordo cora o Exemplo 1, utilizando os isocianatos apropriados, podem preparar-se os seguintes compostos:

N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/ 1,2-c_7pirazolil-3)-3-oxo-propanamida, p.f.: 269^Õ-271°C;

N-(4-cloro-fenil)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/^- 1,2— c _7pirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

N-(2-cloro-fenil)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/ 1,2-c _7pirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/ 1,2-c_7pirazolil-3)-3-oxo-propanamida, p.f.: 295^Q-297^QC;

2-ciano-N-(3-fluoro-fenil)-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/^-1,2—cJ7pirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/^- 1,2-c _7pirazolil-3 ) -3-oxo-N-(3-trifluorometil-fenil)-propanamida, p.f.:278^Q-284^QC; 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/^- 1,2-c _7pirazolil-3-N-(4-metil-fenil)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/^- 1,2-c _7pirazolil-3) -N-(3-metil-fenil)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-indeno/ 1,2-c _/pirazolil-3 )-N-(2-metil-fenil)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/*1,2-c _7pirazolil-3) -N-(4-metoxi-fenil)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-indeno/ 1,2-c _7pirazolil-3) -N-(3-metoxi-fenil)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-indeno/*1,2-c _7pirazolil-3)-N-(3-nitro-fenil)-3-oxo-propanamida, p.f.: 280²-284^QC; 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-indeno/ 1,2-c _7pirazolil-3-)-N-(4-nitro-fenil)-3-oxo-propanamida;

N-(3-bromo-fenil)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/^-1,2—c_7pirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

N-benzil-2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-indeno/ 1,2-c _7-pira zolil-3)-3-oxo-propanamida, p.f.: 289^s-290²C; N-benzil-2-ciano-3-/~ 1-(4-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-indeno £ 1,2-c _7pirazolil-3 _7-3-oxo-propanamida ;

2-c iano-N- (4-f luoro-f enil) -3-/J-( 4-f luoro-f enil )-l,4-dihidro-indeno/* 1,2-c _7pirazolil-3 _7-3-oxo-propanamida , p.f.: 281²-286²C de

N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-/^_ l-(4-fluoro-fenil)-l,4-dihidro-indeno/ 1,2-c _7pi_raZolil-3 _7-3-oxo-propanamida , p.f.: 288²-291^QC;

N-butil-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/* 1,2-c _7-pirazolil-3)-3-oxo-propanamida; e

N-t-butil-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/” 1,2-c _7pira zolil-3)-3-oxo-propanamida,

Exemplo 3

Procedendo, de acordo com os Exemplos 1 e 2, a partir de indanonas-1 apropriadas, podem preparar-se os seguintes compostos:

2-ciano-3-(l,4-dihidro-4-nietil-l-fenil-indeno/” 1,2-c .7^_pi^ra_ zolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-3-(1,4-dihidro-5-metil-l-fenil-indeno/1,2-c _7-pira zolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-3-(1,4-dihidro-6-metil-l-fenil-indeno/” 1,2-c J-pira zolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2- ciano-3-(l,4-dihidro-7-metil-l-fenil-indeno/^- 1,2-c _/-pira. zolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida, p.f.: 249^Q-251^QC;

3- (5-cloro-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/” 1,2-c J7pirazolil-3)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida;

3-(6-cloro-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/^-1,2-c Ypirazolil-3)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida;

3-(7-cloro-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/” 1,2-c _7pirazolil-3) -2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-3-(7-fluoro-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/”1,2-c _7pi^rÊ. zolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida, p.f.: 259^δ-263²C; 2-ciano-3-(1,4-dihidro-5-metoxi-l-fenil-indeno/” 1,2-c /7pira zolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-3-(1,4-dihidro-7-dimetilamino-l-fenil-indeno/”1,2-c _7 -pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2- ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(1,4-dihidro-l-feni1-7-trifluoro-metil-indeno./” 1,2-c /7pirazolil-3 )-3-oxo-pr opanamida ;

N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-7-trifluoro-metil-indeno/” 1,2-c _7pirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(7-fluoro-l,4-dihidro-l-feni1-in deno/”1,2-c _7pirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

3- (7-t-butil-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/”1,2-c _7pirazolil-3)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida;

3-(7-t-butil-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/” 1,2-c J7pirazolil-3) -2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propanamida;

2-cian0-3-(1,4-dihidro-7-morfolinometil-l-fenil-indeno/ 1,2-c_7pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-3-(l,4-dihidro-6-morfolinometil-l-fenil-indeno /1,2-c _7pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-3-(l,4-dihidro-5-morfolinometil-l-fenil-indeno/ 1,2-c _7pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(l,4-dihidro-7-metil-l-fenil-indeno/^- 1,2-c _7pirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(1,4-dihidro-7-metil-l-fenil-in deno/” 1,2-c Jpirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(7-fluoro-1,4-dihidro-l-fenil-in deno/ 1,2-c_7pirazolil-3)-3-oxo-propanamida; e 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-7-trifluorometi1-indeno/”1,2— c _7pi^ra-^zolil-3) - 3-oxo-N-f enil-propanamida .

Exemplo 4

Dissolvem-se 7,35g de éster etílico do ácido 1,4-dihidro-l-fe nil-indeno/^- 1,2-c_7pirazolil-3-carboxílico , preparados de acordo com o Exemplo 1, em 100 ml de tetracloreto de carbono e fazem-se reagir com 4,75g de N-bromo-succinimida, com agitação, à temperatura de refluxo durante 2 horas, na presença de 150 mg de peróxido de benzoílo. Após arrefecimento, filtra-se a mistura reaccional e evapora-se a solução in vacuo até um pequeno volume. Purifica-se o precipitado obtido com éter isopropílico quente para se obterem 9,2g de éster etílico do ácido 4-bromo-l,4-dihidro-l-fenil-indeno-/” 1,2-c_7pirazol-3-carboxílico (p.f.: 181^Q-182^QC), o qual reage com 2,5g de morfolino em 175 ml de dimetilformamida, na presença de carbonato de potássio anidro, com agitação, à temperatura ambiente dutante 2 horas. Dilui-se a mistura reaccional com água gelada e filtra-se o precipitado e lava-se com água até à neutralização

A cristalização com diclorometano/éter isopropílico origina 5»4g de éster etílico do ácido 1,4-dihidro-4-morfolino-l-fenil-indeno C 1,2-c_7plrazol-3-carboxílico (p.f.: 15O²-151^SC), o qual é hidrolisado mediante tratamento com KOH a 1% em 93 ml de uma solu ção de etanol a 95$ > à temperatura de refluxo durante 20 minutos. Após arrefecimento, dilui-se a mistura reaccional em água gelada e acidifica-se com ácido cítrico até pH4· Filtra-se o precipitado, lava-se com água até à neutralização e cristaliza-se com diclorometano/etanol para se obterem 4»15g de ácido 1,4-dihidro-4-morfolino-l-fenil-indeno/~ 1,2-c_7pirazol-3-carboxílico (p.f.:244^s-245^SC), o qual reage com 1,65 ml de cloreto de tionilo em 200 ml de dioxano, à temperatura de refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento, evapora-se a mistura reaccional até à segura in vacuo pa ra se obter o cloreto de 1,4-dihidro-4-morfolino-l-fenil-indeno C 1,2-c_7pirazol-3-carbonilo, sob a forma de um resíduo - cristalino. Dissolve-se o composto impuro em 300 ml de dioxano anidro e faz-se reagir, durante 2 horas, com agitação, à temperatura ambien te, com o carbanião obtido mediante tratamento de l,87g de 2-ciano-acetanilida com l,2g de hidreto de sódio a 50$ em 100 ml de dio xano anidro, à temperatura ambiente. Neutraliza-se a mistura reac cional por meio de tratamento com 7 ml de HC1 N e, depois, concen tra-se in vacuo em um pequeno volume. Dilui-se o resíduo com água gelada e acidifica-se com HC1 N até pH4. Filtra-se o precipitado, lava-se com água e, depois, cristaliza-se com dimetilformamida pa ra se obterem 2,2g de 2-ciano-3-(1,4-dihidro-4-morfolino-l-fenil-indeno/ 1,2-c _7pirazolil-3)-3-oxo-N-f enil-propanamida, p.f.:2728-277^QC (com decomposição).

Procedendo de modo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos :

2-ciano-3-(1,4-dihidr o·· 1-f enil-4-piperidino-indeno/” 1,2-c _7pi razolil-5)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ci ano-3-/*1,4-dihidro-l-feni1-4-(pirroiidinil-1)-indeno-Γ 1,2-c _7pi^ra-Zolil-3 _7-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-3-/*1,4-dihidro-4-(4-metil-piperazinil-l)-1-fenil-in deno/~1,2-c _7pi_razolil-3 _/-3-oxo-N-fenil-propanamida; 2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(1,4-dihidro-4-morfolino-l-fenil· -indeno/” 1,2-c Vpira-Zolil-B)-3-oxo-propanamida; e N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-4-morfolino-l-feni1-indeno/ 1,2-c_7pirazolil-3)-3-oxo-propanamida.

Exemplo 5

Aquecem-se 3g de éster etílico do ácido 1,4-dihidro-l-fenil-indeno//1,2-c_/pirazol-3-carboxílico, preparado de acordo com o Exemplo 1, com uma solução de hidróxido de potássio a 1$ em lOOml de etanol, à temperatura de refluxo durante 20 minutos. Dilui-se a mistura reaccional com água gelada e acidifica-se até pH3 com HC1 a 37$. Filtra-se o precipitado, lava-se com água até à neutraliza ção e seca-se in vacuo para se obterem 2,5g de ácido 1,4-dihidro-1-f enil-indeno/ 1,2-c_7pirazol-3-carboxílico, os quais se fazem reagir com 1,2 ml de cloreto de tionilo em 60 ml de dioxano,à tem peratura de refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, evapora-se a mistura reaccional até à secura in vacuo para se obter o cl£ reto de 1,4-dihidro-l-fenil-indeno/” 1,2-c _7pirazol-3-carbonilo, sob a forma de um resíduo cristalino. Dissolve-se o composto impuro em 30 ml de dioxano anidro e faz-se reagir durante 2 horas, sob agitação e à temperatura ambiente, com o carbanião obtido por meio de tratamento de l,6g de 2-ciano-acetanilida com 0,5g de hidreto de sódio a 50$ em 10 ml de dimetilformamida anidra/dioxano

(1:1), à temperatura ambiente. Depois, dilui-se a mistura reaccional com água gelada e acidifica-se até pH2 com HC1. Filtra-se opre cipitado e lava-se com água até à neutralização. A cristalização em diclorometano/metanol origina l,6g de 2-ciano-3-(1»4-dihidro— 1—f enil-indeno/^- 1,2-c _7pi^ra-Zolil-3 ) -3-oxo-N-fenil-propanamida ; p.

f.: 273²-277^QC.

Procedendo de modo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

. 2-ciano-N-(4-fluoro-benzil)-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno[ 1,2-c _7pirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/^- 1,2-c _7pira-zolil-3)-3-oxo-N-(2-piridil)metil-propanamida;

2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/^-l,2-c_7pi^raz°lil-3)-3-oxo-N-(3-piridil)-propanamida;

2-ciano-3-(1.4-dihidro-l-fenil-indeno/^- 1,2-c _7pirazolil-3) -3-oxo-N-fenetil-propanamida;

2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/ 1,2-c _7pi^raz°lil~3)-N-(4-dimetilamino-fenil)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/” 1,2-c _7pirazolil-3) -N-(2-morfolinometil-benzil)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-3-(l>4-dihidro-l-fenil-indeno/^- 1,2-c _7pirazolil-3)-N-(3-morfolinometil-benzil)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-indeno/^- 1,2-c _7pirazolil-3)-N-(2-morfolinometi1-fenil)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-3(1»4-dihidro-l-fenil-indeno/^- 1,2-c _7pinazolil-3) -N-(3-morfolinometil-f enil)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/” 1,2-c _7pirazolil-3)-N-(3-dimetilaminometil-fenil)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-indeno/^-1,2—c _7pinazolil — 3) — /

/

-N-(3-hidroxi-4-hidroximetil-fenil)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-indeno/ 1,2-c /pirazolil-3)-N-(2-dimetilaminometil-fenil)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/ 1,2-c Jpirazoli1-3-3-oxo-N-/ 2-(pirrolidinil-l)metil-fenil /-propanamida; 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-indeno/ 1,2-c/pirazolil-3)-N-/ 2-(4-metil-piperazinil-l)metil-fenil /-3-oxo-propanamida; 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/ 1,2-c/pirazolil-3)-N-(2-metoxi-3-morfolinometil-fenil)-3-oxo-propanamida; 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/ 1,2-c/pirazolil-3)-N-(2-metoxi-5-morfolinometil-fenil)-3-oxo-propanamida; 2-ciano-3(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/ 1,2-c /pirazolil-3)-N-metil-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-indeno/ 1,2-c/pirazolil-3)-3-oxo-N-(2-tenil)-propanamida;

2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-indeno/ 1,2-c /pirazolil-3)-N-( 4-metoxi-3-niorf olinometil-f enil) - 3-oxo-propanamida ; 2-ciano-N-(2-furfuril)-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/ 1,2-c_7pirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/ 1,2-c /pirazolil-3)-N-(1-metil-pirroli1-2)-etil-3-oxo-propanamida; 2-ciano-3-oxo-3-(1-fenil-lH-benzotieno/ 3,2-c /pirazolil-3)-N-fenil-propanamida, p.f.: 288²-291^QC;

2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-3-(l-fenil-lH-benzotieno-/ 3,2-c/pirazolil-3)-propanamida; e

N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-oxo-3-(l-fenil-lH-benzotieno/ 3,2-c/ pirazolil-3)-propanamida;

2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-/ 1-(4-fluoro-fenil)-ΙΗ-benzοι ieno/ 3,2-c/pirazolil-3 /-3-oxo-propanamida.

Exemplo 6

Tratam-se l,4g de cianoacetato de etilo com 0,58g de hidreto de sódio a 50$ em 20 ml de dioxano anidro, com agitação e à tempe. ratura ambiente, até cessar a efervescência. A esta solução, adicionam-se, com agitação e à temperatura ambiente, 3g de cloreto de 1,4,-dihidro-l-f enil-indeno/ 1,2-c _7pirazol-3-carbonilo , prepa rado de acordo com o Exemplo 5, dissolvido em 50 ml de dioxano ani dro. Deixa-se reagir a mistura reaccional durante 20 horas,depois dilui-se com água gelada e acidifica-se até pH3 com HC1 a 37$· Ex trai-se o precipitado com acetato de etilo e lava-se a solução orgânica com água e, depois, evapora-se até à secura in vacuo. Pur_i fica-se o resíduo numa coluna de SiOg, utilizando-se hexano/acetato de etilo (80 : 20), como eluente, para se obter 2,2g do éster etílico do ácido 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/^- 1,2-c_7pi razolil-3)-3-oxo-propanóico, que se faz reagir com 3,4g'de anilina em 100 ml de xileno, à temperatura de refluxo durante 48 horas. Após arrefecimento, filtra-se o precipitado e lava-se com xileno, e depois cristaliza-se em diclorometano/metanol para se obter l,2g de 2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-indenoZ l,2-c_7pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida, p.f.: 273^Q-277^QC.

Exemplo 7

Dissolvec.—se 2,3g de cloreto de 1,4-dihidro-l-fenil-indeno/”l, 2 —c_7pirazol-3-carbonilo, preparado de acordo com o Exemplo 5, em 35 ml de dioxano anidro e faz-se reagir durante 2 horas, com agitação, à temperatura ambiente, com o carbanião obtido por meio de tratamento de l,45g do éster metílico de N-cianoacetil-glicina com O,54g de hidreto de sódio a 50$ em 30 ml de dimetilformamida anidra/dioxano (l : 1), à temperatura ambiente. Depois, dilui-se a mistura reaccional com água gelada e acidifica-se até pH3 com HC1 2N. Filtra-se o precipitado e dissolve-se em acetato de etilo, de pois lava-se a solução orgânica com HC1 N e, depois, com água até à neutralização. A evaporação até à secura origina um resíduo que se purifica por cromatografia rápida em coluna utilizando-se uma mistura de cloroférmio/metanol/NH,OH a 30$ (85 : 15 : 0,5), como eluente. 0 tratamento final com acetona das fracções purificadas origina l,5g do éster metílico de N-/^-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-f£ nil-indeno/^- 1,2-c_7pirazolil-3)-3-oxo-propanoíl /-glicina; p.f.: 253^s-255^eC.

Procedendo de modo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

Éster metílico de N-/^-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno-/~ 1,2-c_7pirazolil-3) -3-oxo-pro panoil J-DL-leucina ;

Éster metílico de N-/^- 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indenoL 1,2-c _/pirazolil-3)-3-oxo-propanoíl_7-DL-fenilalanina; Éster metílico de N-/ 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/* 1,2-c _7pirazolil-3 )-3-oxo-propanoíl _/-DL-f enilglicina ; e Éster metílico de N-/~2-ciano-3-(l,4-dihidro-l-fenil-indeno/ 1,2-c _7pirazolil-3 )-3-oxo-propanoíl _7-DL-i s oleucina .

De modo semelhante podem preparar-se os enantiómeros D e L puros dos compostos referidos antes.

Exemplo 8

Suspende-se l,7g do éster metílico de N-/ 2-ciano-3-(1,4-di hidro-l-fenil-indeno/ 1,2-c _7pirazolil-3)-3-oxo-propanoíl_7-glicina numa solução de KOH a 1$ em 60 ml de etanol a 95$ e aquece-se, com agitação e à temperatura de refluxo, durante 30 minutos.

Após arrefecimento, filtra-se o precipitado e lava-se com etanol e, depois, dissolve-se em água. Extrai-se a solução básica aquosa com acetato de etilo e, depois, acidifica-se até pH3 com HC1 2N. Extrai-se o precipitado com acetato de etilo e lava-se a s_o lução orgânica com HC1 N e, depois, com água até à neutralização.

A evaporação até à secura in vacuo origina um resíduo que se fra_c ciona com etanol para se obter l,2g de N-/^-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-f enil-indeno/~ 1,2-c _7pirazolil-3 )-3-oxo-propanoí 1 _7_gli_cina; p.f.: 247^S-249^SC (dec.).

• Procedendo de modo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

N-/7 2-ciano-3-(1» 4-dihidro-l-f enil-indeno/T 1,2-c _7pirazolil-3)-3-oxo-propanoí1_7-DL-leucina;

N-Z 2-ciano-3-(1» 4-dihidro-l-f enil-indenoZ” 1,2-c J/pirazolil-3)-3-oxo-propanoíl_7-DL-f enilalanina;

N-/~ 2-ciano-3-(1>4-dihidro-l-fenil-indeno/- 1,2-c_7pirazolil-3)-3-oxo-propanoíl_7-DL-fenilglicina; e

Ν-/Γ 2-ciano-3-(1» 4-dihidro-l-f enil-indeno/^- 1,2-c _7pirazolil-3)-3-oxo-propanoíl_7-DL-isoleucina.

De modo semelhante, podem preparar-se os enantiómeros D e L puros dos compostos referidos antes.

Exemplo 9

Trataram-se 4,5g de 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno-/* 1,2-c_7pirazolil-3)-N-(3-nitro-fenil)-3-oxo-propanamida com 22,5g de SnClg. 2H₂0 em 16 ml de HC1 a 37% e 144 ml de ácido ac_é tico, com agitação, à temperatura de 5O³C durante 5 horas. Após

-, 44

arrefecimento, filtra-se o precipitado e lava-se com ácido acético e, depois, dissolve-se em dimetilformamida/NaOH 2N (1 : 1). A diluição com NaH^PO^ aquoso em excesso origina um precipitado que se filtra, se lava com água e se cristaliza com dimetilformamida para se obter 2,3g de N-(3-amino-f enil)-2-ciano-3-(1,4-d.ihidro-1-f enil-indeno/” 1,2-c _7pirazolil-3)-3-oxo-propanamida.

Do mesmo modo, podem preparar-se os seguintes compostos:

N-(4-amino-fenil)-2-ciano-3-(1, 4-dihidro-l-fenil-indeno-/” 1,2' -c_7pi_razolil-3)-3-oxo-propanamida; e

3-/ 1-(4-amino-f enil)-1,4-dihidro-indeno/^- 1,2-c _7pirazolil-3 7-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida;

Exemplo 10

Faz-se reagir l,8g de N-(3-amino-fenil)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-f enil-indeno/” 1,2-c 7pi^I’^az°lil^_3)-3-oxo-propanamida, dissol vidos em 30 ml de dimetilformamida, com 5 ml de anidrido acético na presença de 5 ml de piridina, à temperatura de 40^sC durante 8 horas. Dilui-se a mistura reaccional com água gelada, filtra-se o precipitado e lava-se com água; a cristalização em dimetilformami da origina l,2g de N-(3-acetilaminofenil)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-1-fenil-indeno/” 1,2-c 7pirazolil-3)-3-oxo-propanamida.

Procedendo de modo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

N-(4-acetilamino-fenil)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/” 1,2-c7pirazolil-3)-3-oxo-propanamida; e 3 — /* 1-( 4-acetilamino-f enil)-1,4-dihidro-indeno/” 1,2-c 7pi^ra zolil-3 7-2 -ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida.

Exemplo 11

Dissolve-se 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-f enil-indeno/ 1,2-c _7pi. razolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida por meio de tratamento com a quantidade estequiométrica de etóxido de sódio em etanol. Evapora-se a solução até à secura in vacuo e fracciona-se o composto com acetona. A filtração e lavagem com acetona origina o sal de sódio de 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/” 1,2-c _7pibazolil-3 )-3-oxo-N-fenil-propanamida, no estado puro; p.f.: ^3OOSC.

Procedendo de modo análogo, podem preparar-se os sais de sódio dos seguintes compostos:

2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(l,4-dihidro-l-f eni l-indeno-/”l, 2 —c_7pirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-N-(4~fluoro-fenil)-3-/^- 1-(4-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-indeno/^- 1,2-c _7pirazolil-3 _7~3-oxo-propanamida;

2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(7-fluoro-l,4-dihidro-l-feni1-indeno/ 1,2-c _7pirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(l,4-dihidro-7-metil-l-fenil-in deno/ 1,2-c_7pirazolil-3)-3-oxo-propanamida.

Exemplo 12

Procedendo de acordo com o Exemplo 5, a partir dos ésteres etílicos apropriados do ácido tebutoxicarbonil-1,4-dihidro-l-fe. nil-indeno/^-1,2-c_7pirazol-3-carboxílico, podem preparar-se os seguintes compostos:

3-(5-t-butoxicarboni1-1,4-dihidro-l-fenil-indeno/^- 1,2-c J-pirazolil-3)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida, p.f.: 253^s46

3- (5-carboxi-l ,4-dihidro-l-fenil-indeno/^-1,2-c .7pirazolil-3)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida, p.f.: 2ó5²-268SC (dec.);

3-(7-carboxi-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/ 1,2-c_7pirazolil-3)-2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propanamida;

3-(7-carboxi-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/^-1,2-c _7pirazolil-3)-2-ciano-N-(3-cloro-fenil)-3-oxo-propanamida;

3-(7-t-butoxicarbonil-1,4-dihidro-l-fenil-indeno/1,2-c _7pira zolil-3)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; e 3-(7-carboxi-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/71,2-c _7pirazolil-3)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida.

Exemplo 13

Faz-se reagir 2,3g de 3-(5-carboxi-l,4-dihidro-l-fenil-indeno C. 1,2-c_7pirazolil-3)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida, dissolvidos em 25 ml de dimetilformamida, com l,55g de iodeto de etilo na presença de l,4g de carbonato de potássio anidro, com agitação e à temperatura ambiente, durante 2 horas. Dilui-se a mistura reaccional com água gelada e filtra-se o precipitado, dissolve-se em clorofórmio e lava-se com HC1 IN e, depois, com água. A evaporação do dissolvente in vacuo origina um resíduo que cristaliza com CH₂ Cl,-,/metanol para se obter l,9g de 2-ciano-3-(5-etoxicarbonil-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/^- 1,2-c/7pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida; p.f.: 233^Q-23ó^QC (dec.).

Procedendo de modo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos :

2-ciano-3-(7-etoxicarbonil-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/ 1,2-c J pirazolil-3)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-3-(7-hexiloxicarbonil-1,4-dihidro-l-fenil-indeno/ 1,2-cJpirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-3-(7-etoxicarboni1-1,4-dihidro-l-fenil-indeno/~1,2—c_7pirazolil-3)-N-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propanamida; e

N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(7-etoxicarboni1-1,4-dihidro-l-f enil-indeno/ 1,2-c _7pirazolil-3 ) -3-oxo-propanamida.

Exemplo 14

Trata-se 0,7g de cloridrato do éster metílico da glicina, sus. pensos em 250 ml de acetonitrilo anidro, com 0,5óg de trietilamina, com agitação à temperatura ambiente. Adiciona-se à suspensão, em primeiro lugar, 2,3g de 3-(7-carboxi-l,4-dihidro-l-fenil-indeno [ 1,2-c _7pirazolil-3)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida e, depois, l,25g de diciclohexilcarbodiimida. Conserva-se a mistura reaccional sob agitação, à temperatura ambiente, durante 4 horas e, depois, basifica-se até pH8 mediante adição de dimetilaminoetanol. Filtra-se o precipitado, lava-se com acetonitrilo e, depois, elimina-se. Concentra-se a solução orgânica in vacuo até um pequeno volume, dilui-se com água, acidifica-se até pH2 com HC1 IN e, depois, alcaliniza-se até pH8 com NaOH IN. Filtra-se o precipitado obtido, lava-se com água, dissolve-se em clorofórmio e lava-se com HC1 IN e, depois, com água até à neutralização. Evapora-se a solução orgânica in vacuo até à secura e purifica-se o resíduo numa cq. luna de SiC^ utilizando-se CHCl^/metanol (90/10), como eluente. A cristalização final em CH2Cl2/acetato de etilo origina l,2g do éster metílico de N-//l,4-dihidro-l-fenil-3-(2-fenilcarbamoíl-ciano-acetil)-indeno/7 1,2-c_7pirazolil-7_7carbonil-glicina, no estado puro.

Procedendo de modo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

Ester metílico de N-/^- 1,4-dihidro-l-fenil-3-(2-fenilcarbamoíl

-cianoacetil)-indeno/l,2-c /7pirazolil-7 _7carbonil-L-alanina;

Éster metílico de N-/~l,4-dihidro-l-fenil-3-(2-fenilcarbamoíl

-cianoacetil)-indeno/ 1,2-c J7pirazolil-77-carbonil-L-leucina;

Éster metílico de N-/1,4-dihidro-l-fenil-3-(2-fenilcarbamoíl

-cianoacetil)-indeno/ 1,2-c _7pirazolil-7 _7carbonil-L-fenilala nina;

Éster metílico de N-^3-/ 2-(4-fluorofenilcarbamoí1)-cianoacetil /7-1,4-dihidro-l-fenil-indeno/ 1,2-c _7pirazolil-7}· carbonil -glicina; e

Éster metílico de N-/ 1,4-d.ihidro-l-f enil-3-(2-f enilcarbamoíl

-cianoacetil)-indeno/ 1,2-c _7piraz olil-5 /carbonil-glicina .

Exemplo 15

Suspende-se O,84g do éster metílico de N-/l,4-dihidro-l-fenil-3- (2-fenilcarbamoí1-cianoacetil) - indeno/^- 1,2-c/pirazolil-7/7-carbonil-glicina em 22,3 ml de uma solução de KOH a 1$ em etanol a 95$ e aquece-se, sob agitação à temperatura de refluxo, durante 30 minutos. Após arrefecimento, acidifica-se a mistura reaccional até pH2 com HC1 a 23$ e, depois, dilui-se com água gelada. Filtra-se o precipitado, lava-se com água e, depois, cristaliza-se em CHjC^/etanol para se obter O,65g de N-^ljl-dihidro-l-fenil-S-(2-fenilcarbamoíl-ciano-acetil)-indeno/ 1,2-c _/pirazolil-7 J-car bonil-glicina, no estado puro.

Procedendo de modo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

N-/^- 1, /-dihidro-l-f enil-3-(2-f enilcarbamoí 1-cianoace til) -inde. no/ 1,2-c _7pirazolil-7_7 carbonil-alanina ;

Ν—// 1,4-dihidro-l-f eni 1-3- (2-f enil car bamoí1-cianoace til) -indje no/ 1,2-c _7pirazolil-7 J carbonil-L-leucina ;

N-/~ 1,4-dihidro-l-fenil-3-(2-fenilca r bamoí 1-cianoace til) -inde.

no/ 1,2-c _7pirazolil-7 _7carbonil-L-fenilalanina;

N- p-// 2- (4-fluorof enil car bamoí 1) -cianoacetil J-1,4-dihidro-1-fenil-indeno/^-1,2-c J/pirazolil-7j carbonil-glicina; e

Ν-/^- 1,4-dihidro-l-fenil-3-(2-fenilcarbamoí1-cianoacetil)-inde no/ 1,2-c J/pirazolil-5 //carbonil-glicina.

Exemplo 16

Faz-se reagir 4,2g de 6-tosilamino-indanona-l (p.f.: 202^Q-204^QC) com 20,5g de oxalato de dietilo em 125 ml de etanol anidro contendo 3,75g de etóxido de sódio, com agitação, sob atmosfera inerte, à temperatura ambiente durante 2 horas. Dilui-se a mistura reaccional com água gelada e extrai-se com hexano. Acidifica-se a fase aquosa até pH3 com HC.l N e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a solução orgânica com água até à neutralizaçao e, depois, evapora-se até à secura in vacuo para se obter a 2-etoxalil-6-tosilamino-indanona-1 que se faz reagir com l,65g de fenilhidrazina em 60 ml de ácido acético à temperatura de 60^0 durante 2 horas. Dilui-se a mistura reaccional com água gelada e filtra-se o preci. pitado, lava-se com água, dissolve-se em CHCl^ e evapora-se até à secura in vacuo. A purificação numa coluna de SiOg utilizando-se hexano/acetato de etilo (7/3), como eluente, origina 3,3g do éster etílico do ácido 1,4-dihidro-l-fenil-7-tosilamino-indeno/ 1,2-cJ pirazol - 3 -carboxilico, no estado puro, que se faz reagir com 12 ml de acetonitrilo em 50 ml de dioxano anidro na presença de l,lg de hidreto de sódio a 50$, com agitação à temperatura de 60^QC du- 50 -

rante 4 horas. Após arrefecimento, dilui-se a mistura reaccional com água gelada e acidifica-se até pH4 com ácido cítrico. Extrai-se o precipitado com acetato de etilo, lava-se com una solução aquosa de NaHCO^ a 5$ e, depois, com água. Mediante concentração até um pequeno volume in vacuo, o composto cristaliza. Filtra-se o precipitado e lava-se com acetato de etilo para se obter 2,lg de .3-(1 > 4-dihidro-l-f enil-7-tosilamino-indeno/^- 1,2-c /pirazolil~3)-3-oxc-propanonitrilo> no estado puro, que se faz reagir com O,55g de isocianato de fenilo em 15 ml de dimetilformamida na pre. sença de 0,65 ml de trietilamina, à temperatura ambiente durante 30 minutos. Dilui-se a mistura reaccional com água gelada e acidi. fica-se até pH2 com HC1 2N. Filtra-se o precipitado e lava-se com água até à neutralização. A cristalização em clorofórmio/etanol origina 2,3g de 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-7-tosilamino-indenof 1,2-c_7pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida, que se trata com 11 ml de ácido metano-sulfónico na presença de 1,3 ml de anisol, com agitação e à temperatura de 50^Q0 durante 20 horas. Após arrefecimento, dilui-se a mistura reaccional com água gelada e filtra-se o precipitado e lava-se com água até à neutralização.

A cristalização com CHyC^/metanol origina l,2g de 3-(7-amino-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/^-1,2-c/pirazolil-3)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida.

Procedendo de modo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos :

3-(5-amino-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/^- 1,2-c /pirazolil-3)-2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propanamida;

3-(7-amino-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/^-1,2-c _7pirazolil-3)-2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propanamida;

(

3-(7-amino-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/^-1,2-c _7pirazolil-3)-N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-oxo-propanamida; e

3-(7-amino-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/^- 1,2-c Jpirazolil-3)-2-ciano-N-(3-trifluorometil-fenil)-3-oxo-propanamida.

Exemplo 17

Faz-se reagir l,lg de 3-(7-amino-l,4-dihidro-l-fenil-indeno £ l,2-c_7pi^raz°lil^-3) -2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida , dis solvi, dos em 70 ml de dimetilformamida anidra contendo 1 ml de piridina, com· 0,7g de cloreto de etil-oxalilo com agitação e à temperatura ambiente durante 6 horas. Dilui-se a mistura reaccional com água gelada e aeidifica-se até pH4 com ácido cítrico. Filtra-se o precipitado e lava--se com água. A cristalização em CHCl^/etanol origina l,lg de 2-ciano-3-( 7-etoxalilamino-l, 4-dihidro-l-f enil-ind_e no/~l,2-c_7 pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida.

Procedendo de modo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos.

2-ciano-3-(5-etoxalilamino-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/”1,2-c_7pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-3-(7-etoxalilamino-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/^-1,2-c_7pirazolil-3)-N-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propanamida; e

N-(3-cloro-feni1)-2-ciano-3-(7-etoxalilamino-l,4-dihidro-l-f enil-indeno/^- 1,2-c _/pirazolil-3 )-3-oxo-propam.mi da .

Exemplo 18

Trata-se l,lg de 2-ciano-3-(7-etoxalilamino-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/^- 1,2-c_7pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida com 34 ml de uma solução de KOH a 1% em etanol a 95$ diluídos com 50 ml de etanol a 95$, com agitação e à temperatura ambiente durante horas. Concentra-se a mistura reaccional in vacuo até um pequeno volume e, depois, dilui-se com água gelada e acidifica-se até pH4 com ácido cítrico. Filtra-se o precipitado e lava-se com água.

-fenil-propanamida.

Procedendo de modo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos :

2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(1,4-dihidro-7-oxalamino-l-fenil-indeno/^- 1,2-c _/pirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(1,4-dihidro-7-oxalamino-l-f enil-indeno/^- 1,2-c_7pirazolil-3)-3-oxo-propanamida; e 2-ciano-3-(1,4-dihidro-5-oxalamino-l-f enil-indeno/^- 1,2-c _7p.i razolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida.

Exemplo 19

Faz-se reagir lg de 3-(7-amino-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/^-! , 2 —c_7pi^razolil-3)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida, dissolvido em 23 ml de tetrahidrofurano anidro, com 0,71g de anidrido succínico à temperatura de refluxo, com agitagão, durante 3 horas. Após arre fecimento, dilui-se a mistura reaccional com água gelada. Filtra-se o precipitado e lava-se com água. A cristalização em CHCl^/me tanol origina O,75g de 3-/ 7-(3-carboxi-propanoílamino)-1,4-dihidro-l-fenil-indeno/”1,2-c_/pirazolil-3_7-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida.

Procedendo de modo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

3-L 5-(3-carboxi-propanoílamino)-1,4-dihidro-l-fenil-indenoZ 1,2-c _7pirazolil-3 _7-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida; e 3-Z 7-(2-carboxiacetilamino)-1,4-dihidro-l-fenil-indenoZ 1,2— c_7pirazolil-3 _7-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida.

Exemplo 20

Tratam-se llg do éster etílico do ácido 5-t-butoxi-carbonil-1,4-dihidro-l-fenil-indenoZ” 1,2-c_7pirazol-3-carboxílico, preparado de acordo com o Exemplo 16, com 130 ml de ácido trifluoroacético, com agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. Dilui-se a mistura reaccional com água gelada e filtra-se o precipitado e lava-se com água até à neutralização. A cristalização com iso propanol origina 8,4g de ácido 3-etoxicarbonil-l,4-dihidro-l-fenil-indenoZ1,2-c_7pirazol-$-carboxílico, que se faz reagir com 5,3 ml de cloreto de tionilo em 90 ml de dioxano anidro, à temperatura de refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, evapora-se a solução até à secura in vacuo e dissolve-se o resíduo, cloreto de 3-etox£ carboni1-1,4-dihidro-l-fenil-indenoZ”1,2-c _7pirazol-5-carbonilo,em 100 ml de diglima anidro e adiciona-se gota a gota, sob atmosfera inerte, a uma solução agitada de 15,4g de hidreto de tri-t-butoxi-alumínio de lítio em 90 ml de diglima anidro, de modo a manter a temperatura entre 0^sC e 4^SC. Deixa-se reagir a mistura reaccional a cerca de 0^QC, com agitaçao, durante 1 hora e, depois, dilui-se com água gelada, acidifica-se até pHl com HC1 a 23% e extrai-se com clorofórmio. Lava-se a solução orgânica com água e, depois, evapora-se até à secura in vacuo. Purifica-se o resíduo numa coluna de Si0₂ utilizando-se hexano/acetato de etilo (7/3) como eluente. A cristalização em CHgClg/éter isopropílico origina 3,8g do éster etílico do ácido 1,4-dihidro-5-hidroximetil-l-f enil-indeno/ 1,2-c_7pirazol-3-carboxílico, no estado puro, que se faz reagir com 2,lg de cloreto de 2-metoxietoximetilo em 60 ml de cloreto de me tileno, na presença de 2,96 ml de diisopropiletilamina à tempera tura ambiente durante 20 horas. Lava-se a mistura reaccional em um funil separador, primeiro com uma solução de Na^PO^ a 5% e,de_ pois, com água até à neutralização. Evapora-se a fase orgânica até à secura in vacuo e cristaliza-se o resíduo em éter isopropílico para se obter 4,65g do éster etílico do ácido 1,4-dihidro-5-(2-metoxietoximetoxi)-metil-l-fenil-indeno/”1,2-c _7pirazol-3-carb£ xílico, que se trata com 0,4g de KOH em 52 ml de etanol a 95$, com agitação e à temperatura de 45^SC durante 40 minutos. Depois, dilui-se a mistura reaccional com água gelada e acidifica-se até pH4 com ácido cítrico. Filtra-se o precipitado, lava-se com água até à neu tralização e seca-se in vacuo à temperatura de 80^QC para se obter 3,95g de ácido l,4-dihidro-5-(2-metoxietoxiraetoxi)-metil-l-fenil-indeno/ 1,2-c _7pirazol-3-carboxílico , que se dissolve em 50 ml de dioxano anidro e se faz reagir com 1,9 ml de cloreto de oxalilo na presença de 11 mg de dimetilformamida, à temperatura ambiente durante 1 hora. Evapora-se a mistura reaccional até à secura in vacuo e dissolve-se o resíduo, cloreto de 1,4-dihidro-5-(2-metoxi-eto ximetoxi)-metil-l-fenil-indeno/” 1,2-c_7pirazol-3-carbonilo, no estado impuro, em 50 ml de dioxano anidro e faz-se reagir, com agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora, com o carbanião obtido por meio de tratamento de l,76g de ciano-acetanilida com 0,6g de hidreto de sódio a 50$ em 140 ml de dioxano anidro. Depois, dilui-se a mistura reaccional com água gelada e acidifica-se até pH3 com HC1 2N.

Filtra-se o precipitado, lava-se com água e cristaliza-se com C^C^/isopropanol para se obter l,5g de 2-ciano-3-/” 1,4-dihidro-5-(2-metoxietoximetoxi)-metil-l-fenil-indeno/ 1,2-c _7pir^az°lil-3 7-3-oxo-N-fenil-propanamida, que se suspende, com agitação, em 800 ml de metanol contendo 8 ml de HC1 a 37$ θ se aquece à temperatura de 45^QC durante 20 horas. Após arrefecimento, concentra-se a mistura reaccional in vacuo até um pequeno volume e dilui-se com água gelada. Filtra-se o precipitado e lava-se com água até à neutralização. A cristalização com CHgC^/metanol origina l,05g de 2-ciano-3-(l,4-dihidro-5-hidroximetil-l-fenil-indeno/^- 1,2-c 7pir^az£ li1-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida.

Procedendo de modo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

2-ciano-3- (1,4-dihidro-7-hidroxime til-l-f enil-indeno/” 1,2-c/ pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(1,4-dihidro-5-hidroximeti1-1-fenil-indeno/ 1,2-c_7pirazolil-3)-3-oxo-propanamida; e

N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(l»4-dihidro-5-hidroximeti1-1-fenil-indeno/^-1,2-c _7pir^azolil-3)-3-oxo-propanamida.

Exemplo 21

Faz-se reagir l,6g de 3-(7-carboxi-l,4-dihidro-l-fenil-indeno/^- 1,2-c _7pi^raz°lil-3)-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida, dissol vido em 110 ml de acetonitrilo anidro, com O,73g de N,N-dimetilam£ noetanol na presença de l,12g de diciclohexilcarbodiimida e 0,2ó5g de 4-dimetilaminopiridina, com agitação e à temperatura ambiente durante 24 horas.

Filtra-se o precipitado e concentra-se a solução orgânica in vacuo até um pequeno volume. Dilui-se o resíduo com água, acidifi. ca-se até pH2 com HC1 N e, depois, alcaliniza-se até pH8 com NaOH N. Filtra-se o precipitado e purifica-se numa coluna de S1O2 utili.

- 56 zando-se clorofórmio/metanol/NH^OH a 30% (80/20/0,3) como eluente. Dissolve-se 0 composto recuperado em 20 ml de dimetilf ormamida, aci. difica-se até pH2 com HC1 2N, dilui-se com 50 ml de água e, depois, alcaliniza-se até pH8 com NaOH 2N. Filtra-se 0 precipitado e lava-se com água para se obter 0,4g de 2-ciano-3-(1,4-dihidro-7-N , N-di. metilaminoetoxicarbonil-l-fenil-indeno/^-1,2-c Jpirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida.

Procedendo de modo análogo, podem preparar-se os seguintes com postos:

2-ciano-3Xl,4-dihidro-5-N,N-dimetilaminoetoxicarbonil-l-fenil-indeno/ 1,2-c _7pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida;

2-ciano-3-(l,4-dihidro-7-morfolinoetoxicarboni1-1-fenil-ind£ no/ 1,2-c _7pirazolil-3 )-3-oxo-N-f enil-propanamida ; e 2-ciano-3(7-N,N-dimetilaminopropoxicarbonil-1,4-dihidro-1-f£ nil-indeno/^-1,2-c _7pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida.

Exemplo 22

Faz-se reagir l,lg de 2-ciano-3(1,4-dihidro-5-hidroximetil-l-fenil-indeno/^-1,2-c . 7pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida com 0,8g de anidrido succínico em 40 ml de piridina anidra, com agita çao e à temperatura de 45^eC durante 20 horas. Após arrefecimento, dilui-se a mistura reaccional em água gelada, filtra-se 0 precipi tado e lava-se com água. A cristalização em CF^C^/isopropanol ori. gina O,85g de 3-/75-(3-carboxi-propanoíloximetil)-1,4-dihidro-l-fenil-indeno/^- 1,2-c _7pirazolil-3 _7-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propana mida.

Procedendo de modo análogo, prepara-se o seguinte composto: 3-/^- 7-(3-carboxi-propanoíloximetil)-1,4-dihidro-l-fenil-indeno/l,2— c_7pirazolil-3 _7-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propanamida.

Exemplo 23

Podem preparar-se comprimidos, com o peso de 150 mg, cada um, e contendo 50 mg de ingrediente activo, do modo seguinte:

Composição (para 10.000 comprimidos):

2-ciano-3-(1> 4-dihidro-l-fenil-indeno / 1,2-c /pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida 500g Lactose 710g Amido de cereais 238g Pó de talco 3óg Estearato de magnésio lóg

Misturam-se: 2-ciano-3-(1,4-dihidro-l-fenil-indeno/ 1,2-c/ pirazolil-3)-3-oxo-N-fenil-propanamida, lactose e metade do amido de cereais; depois, força-se a mistura através de um peneiro de orifícios com 0,5 mm. Suspendem-se 18g de amido de cereais em 180 ml de água morna. Utiliza-se a pasta resultante para granular o pó Secam-se os grânulos, pulverizam-se em um peneiro de dimensão (ori fícios) de 1,4 mm, depois adiciona-se a quantidade restante de ami. do, talco e o estearato de magnésio, cuidadosamente misturados, e preparam-se comprimidos utilizando-se punções de 8 mm de diâmetro.

Procedendo de modo análogo, podem preparar-se comprimidos que possuem a mesma composição, mas que contêm, por exemplo, como ingrediente activo, um dos seguintes compostos:

2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-/ 1-(4-fluoro-fenil)-l,4-dihidro indeno/ 1,2-c /pirazolil-3 /-3-oxo-propanamida;

2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(7-fluoro-1,4-dihidro-l-fenilindeno/ 1,2-c /pirazolil-3)-3-oxo-propanamida; e 2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(1,4-dihidro-7-metil-l-fenil-in deno/ 1,2-c/pirazolil-3)-3-oxo-propanamida.

Claims (4)

1. reivindicaçq_es

   Processo para a preparaçao de compostos ce formula geral (a) um grupo de formula ger recre senta reoresenra um aromo de hidrogénio, /^R' um grupo de sormura geral -N \ r> i i um grupo alquilo CR_g ou na qual P¹ e R’’ repre se n- tam, cada um, independentemente, um grupo alquilo ^{ou R}' e R” formam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um núcleo heterocíclico escolhido de entre grupos N-pirrolidinilo, N-piperazinilc, hexahidroazepin-l-ilo, tiomorfolino, morfolino ou piperidino e comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo 0_Ί_₆; ou (b) um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral

   -SCO) na qual n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2 ; n

   R^ representa um grupo alquilo C-, _θ , piridilo ou fenilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos triOU Λ 'luorometilo, alquilo 0_{η &}, alcoxi C,__g, nitro, amino, formilamino ou alcancil C₉__g-amino;

   R? e R_g representam, cada um, independentemente (a¹) um a' mo ce hidrogénio ou de halogeneo ou um grupo alquilo ou trifluorometilo; Cb') um grupo hidroxi, alcoxi C-_ l-b ceniloxi C„ ou C_u; Cc') um grupo nitre, amino, formilamino ou alcanoilamino C___g; Cd') um grupo di-a;

   .R¹ ou um grupo de fórmula geral -Ch'₀Nqj . I ( C. .,)-amino l-o na qual λ :êm o significado definido antes; Ce') um grupo CH_?OH, CHO lOCH ou alcoxi (C₉ -)-carboni lo; (f) um grupo de formula geral -CONHCH-COOR. na qual R_J ^L 1 α ⁱ d eoresenra um. a tomo de hidrooénio ou um grupo alquilo C, . e R representa um atomo de ° ‘ I - u c hidrogénio, um grupo fenilo ou a cadeia lateral de um amino-60- ãcido te ; Cg’ ) um grupo de fórmula geral -NHCOCH-NH? na qual R tem o significado do definido antes; (h') um grupo de fórmula geral -CH^

   OR

   OR

   -CH„OCO(CH₀) COOR ou 2 2 n

   -NHC0(CH_o) COOR em cue n tem o significado definido antes e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^1-d ’ ^uin S^ruP° àe fórmula geral -CK=N-0R' na qual R'^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -CK^COOH; (i') um grupo de formula geral -CH=N-NH-R' ou -(CH~) -R'- em aue ι / i o í *’₂ '₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -CH^CHjOH ou alcoxicarbonilo C₉ e/ou C_o, p representa o número inteiro ;presenta um grupo COOH ou alcóxi (C₂_₇)-ca bonilo; (1') um grupo de fórmula geral -CK=N-N=CH-N qual R¹ e R'' têm o significado definido antes; ou (m') um R ' grupo de formula geral -N=CH-N;

   7Ί c. Q u c. 1 e r.

   significado definido antes; ou Cn.') um grupo alcóxi <C₂_₇)^—

   -carbonilo comportando como substituinte um gruoo de fórmula geral -N na qual R' e R'¹ tem o signiricado definido

   R ^{1 1} antes; e

   Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo carboxi, alcóxi (C₂__?)-carboni1c ou um grupo de formul;

   :Γ:

   _;1 -CON^ ^a na \ uai R_ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo α ' ' e R, representa um gruno alquilo C-,__on ou um grupo de

   1 — / 0 D ’ j. 4. u

   -61fórmula geral -CH-COOR ou -(A) -R. em que R e R têm o ΐ mo- c significado definido antes, m representa zero ou o número inteiro 1, A reoresenta uma cadeia alauilénica C, . e R_r l-ο 5 representa (a'¹ ) um grupo cicloalquilo Cg.gi (b'') um grupo piridilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo C, _c ou alcoxi C-. , ; (c) um grupo fenilo comoortando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos, independentemente, de entre átomos de halogéneo, grupos CR^ , alquilo

   C, _c, alcoxi C. amino, nitro, formilamino, alcanoíl(C„ „) 1 -b l-o z - 8

   -amino, ci-alcuiKC. „)-amino, hidroxi, CH„OH, COOH, l-o z icoxi(C„ -.-carbonilo, formiloxi, alcanoiloxi C„ _o ou gruZ - / ) ./ - R ^& .R pos de fórmula geral -CH_-N^/Z na aual R' e ² \R ficado definido antes; (d”) um grupo 2-tienilo, 2-furilo ou

   1-alauiKC., -)-oirrol-2-ilo; ou (e) um núcleo heterocíclico 1-b escolhido de entre grupos 2-pirimidilo, 2-tiazolilo e 3-isoxazolilo comoortando, eventualmente, como substituinte um gruoo alauilo C, ’ 1-c ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um composto de formula geral na qual

   X, R^ , K₂ e Rg têm o significado definido antes; e Y representa um grupo carboxilo ou um seu derivado com um composto de fórmula geral reactivo na qual

   Q' ten o significado definido antes para o símbolo to que não representa um grupo carboxilo;

   para se obter um composto de fórmula geral I na qual Q gnificado definido antes excepto que não representa um boxilo;

   Q, excep em\ o s t^_ ruoo car ou (b) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

   COCH₂CH (IV) na qual

   X, R^, R? e Rg têm o significado definido antes, com. um composto de fórmula geral

   R, -N=C=O o

   na qual

   R, tem o significado definido antes; para se obter um composto de fórmula geral I na qual Q representa um grupo de fórmula geral -CONHE^ na qual R^ tem o significado definido antes;

   ou (c) de se fazer reagir um composto de fórmula geral (VI ) na qual

   X, R , Rj e Rg têm o significado definido antes; e Z representa um derivado reactivo ce um grupo carboxilo;

   com um composto ce fórmula geral ^a

   HN (VII) ‘ b na qual

   R e R. têm o significado definido antes; d D para se obter um. composto de fórmula geral I na /^Ra um gruno de fórmula geral -CON na qual R e ficado definido antes;

   qual Q representa

   R. têm o s i g n i D ^& ou (d) de se hidrolisar um composto de fórmula geral I na representa um grupo alcóxi(C„_₇)-carbonilo ou um grupo geral -C0N^{Z a x} CH-COOR qual Q de fórmula na qual R e R_c têm o significado definido antes e R representa um grupo alquilo C^^, para se obter o composto correspondente de fórmula geral I na qual Q representa um grupo carboxilo livre ou to^Ha um grupo de fórmula geral -CON na aual R e R têm o si^Cn-COOH * ^{£ C} ι

   ^Rc gnificado definido antes; e de se converter, eventualmente, um composto resultante de formula geral I em um outro composto de fórmula geral I e/ou de se converter, eventualmente, um composto de fórmula geral I em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e/ou de se converter, eventualmente, um sal em um composto livre e/ou de se separar, eventualmente, uma mistura de iscmeros de um composto de fórmula geral 1 nos isómeros individuais.
2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa (a¹'') um grupo de fórmula geral -CH na qual , representa um atomo de hidrogénio, um grupo alquilo C_n_₄ ou um grupo de fórmula geral

   P ' ' ' representam, caca um, independentement ’’’ R'^v formam, considerados conjuntaa que estão ligados, um núcleo hetero

   -N na aual R¹'' e R'^v

   V v um grupo alquilo C-, ou R mer. te com o atomo de azoto cíclico escolhido de entre grupos N-pirrolidinilo, N-piperazinilo, morfolino ou piperidino, comportando, eventualmente, como substituinte um grupo metilo; ou (b¹ ’ ' ) um átomo de oxigénio ou um gru-66- po de fórmula geral -S (0)^- na qual n tem o significado definido antes; Rg representa um grupo piridilo insubstituído ou fenilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos, independentemente, de entre átomos de halogéneo ou grupos trifluorometilo, alquilo Cg_₆, alcóxi Cg_₆, nitro, amino e alcanoil (C₂_g)-amino; R₂ e Rg representam, cada um, independentemente, (a°) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo hidroxi,

   COOH, CHO, CK₂OH, CFg, alcóxi (C₂_₇)-carbonilo, nitro, amino, alquilo Cg_^, alcóxi Cg_₄ ou um grupo de fórmula geral . R

   -CH₂N\^ ,_v na qual R' e R'^v têm o significado definido antes; (b°) um grupo de fórmula geral -CONHÇH-COOR^ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cg_g ^e representa um átomo de hidrogénio, um grupo fenilo ou a cadeia lateral de um aminoãcido com o significado definido antes;

   (c°) um grupo de fórmula geral -NHCOCH-NH» na qual R tem o signiI ^{2 c}

   R c

   ficado definido antes;

   (d°) um grupo de fórmula geral -CH₂OCO(CK₂) COOR^ ou

   -NHCO(CE_) COOR. em que n e R, têm o significado definido antes; 2 n ^H o, um grupo de fórmula geral -CH=N-OR'g na qual R'g representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -CH^COOH;

   R (f°) um grupo de fórmula geral -N=CH-N· na qual R' e R'^v \R ' V têm o significado definido antes; o, )-carbonilo comportando como substituinte (g ) um grupo alcóxi(C₂

   R' um gruDO de formula oeral -N na qual R¹ e R'^v tem o signi\_R-v ficado definido antes;

   Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi(C₂_^)-carbonilo ou um grupo de fórmula geral -CONR’ R’^ na qual R'_a representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^ e R¹representa um grupo alquilo ^{ou un} ϋ^ΓυΡ° 6e fórmula geral

   CH-COOR ou -(A') -R'_c em que R representa um átomo de hidrogé, -g m 5 g ^r nio ou um grupo alquilo C^ R_c tem o significado definido antes,, m representa zero ou o número inteiro 1, A' representa uma cadeia alquilénica ^cg.-3 ^{e R}'s representa (a'^v) um grupo piridilo insubstituído, ou fenilo comportando, eventualmente, um ou dois súbstituintes escolhidos, independentemente, de entre átomos de halogéneo, grupos CF^, alquilo C^_^, alcoxi C-^_^, nitro, Cí^OK, COOH, di-alquil(C^_^)-amino, hidroxi, formiloxi, alcanoiloxi C_?__fi ou grupos de fórmula aeral -CH₉N^X na aual R' e R'^v têm o si2 \_R-V gnificado definido antes;

   (b'^v) um grupo 2-tienilo ou 2-furilo; ou (c'^v) um núcleo heterocíclico escolhido de entre grupos 2-tiazolilo ou 3-isoxazolilo e comportando, eventualmente, como substituinte, um grupo metilo; e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado peio facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa-68-

   ração de átomo de -CH- na ^R 4

   compostos de fórmula geral I na qual X representa um oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral qual R representa um átomo de hidrogénio, um grupo

   R' metilo ou um grupo de fórmula geral -TF na qual R' e R'^v

   X_R.v têm o significado definido antes; R^ representa um grupo fenilo comportando, eventualmente, um substituinte escolhido de entre átomos de halogéneo ou grupos nitro, CF^, alquilo ^{ou C}l-4^{; R}2 ^{e R}3 ^reP^resentam, cada um, independentemente, (a°°) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo COOH, CHO, CH₂OH, alcoxi(C₂_₅)-carbonilo, CF^, nitro, amino, hidroxilo, alquilo ' R'

   C. . ou alcoxi C. . ou um grupo de fórmula geral -CH~-N(f na qual R' e R'^v têm o significado definido antes; (b°°) um grupo de fórmula geral -COKHCH-COOR¹na qual R’representa um átomo R de hidroaénio ou um qruDO alciuilo C, . e R temi o significado de- - 1-4 c finido antes;

   (c°°) um grumo de fórmula geral -NHCOCH-NH- na qual R tem o siA c

   gnificado definido antes;

   (d um grupo de fórmula geral -CH₂OCO(CH₂)^COOR¹ou

   -NHCO(CH_) COOR' , em cue n e R'. têm o significado definido antes; 2 n ^{H H} oo (e ) um grupo de formula geral -N=CH-N na cual Re R têm o sicrnificado definido antes; ou .oo, um grupo alcoxi (C₂_^)-carbonilo comportando como substitu te um grupo de fórmula geral -N ^x na qual R' e R'^v têm o \_R,v significado definido antes;

   Q representa um -atomo de hidrogénio, um grupo alcóxi (C

   -car2-3 bonilo ou um grupo de fórmula geral -CONR_aR^ na qual R_a representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 4 ^e representa um grupo alquilo ou um grupo de fórmula geral

   -CH-COOR ou -(CH.) -R_r em aue R e R têm o significado defig 2 p b g c nido antes, p representa zero ou o numero inteiro 1 ou 2 e R_r b

   representa (a^v) um grupo piridilo insubstituido ou fenilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos, independentemente, de entre átomos de halogéneo, grupos nitro, CF^, alquilo , alcóxi , CB^OH, COOH, di-alquil(C^_₂)-amino, hidroxilo, formiloxi, alcanoiloxi C₂_, ou grupos de fórmula ge.R' ral -CH_N^x na qual R' e R'^v têm o sicnificado definido ² antes; (b^v) um grupo 2-tienilo ou 2-furilo; ou (c^v) um núcleo heterocíclico escolhido de entre grupos 2-tiazolilo ou 3-isoxazolilo e comportando, eventualmente, como substituinte um grupo metilo; e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. 4,- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento de neoplasias, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quanti-70- dade eficaz, compreendida entre 14 e 700 mg, de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 e que apresenta uma acção imunomodeladora, especialmente imunoestimulante, ou de um seu sal, com um veículo e/ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

   Lisboa, 19 de Junho de 1989 O Agsiíe Oíihcil da Prcprsdcde Isdul.': !

   -71RESUMO

   PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS CONDENSADOS DE PIRAZOL-3-OXO-PROPANONITRILO E DE COMPOSIC.ÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

   Descreve-se de fórmula geral um processo para a preparaçao de compostos ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que consiste:

   (a) em fazer reagir um composto de fórmula geral com um composto de fórmula geral para se obter um composto de fórmula geral I na qual Q tem o significado definido antes excepto que não representa um grupo car· boxilo;

   ou (b) em fazer reagir um composto de fórmula geral

   COCH CK (IV) com um composto de fórmula geral

   R, -N=C=O D para se obter um composto de fórmula geral I na qual Q representa um grupo de fórmula geral -CONHR^ na qual R^ tem o significado definido antes;

   ou (c) em fazer reagir um composto de fórmula geral com um composto de fórmula geral (VI) (VII para se obter um composto de fórmula geral I na qual Q representa

   R um grupo de fórmula geral -CON/ na -qual R e R, têm o sicni• a b ficado definido antes;

   ou (d) em hidrolisar um composto de fórmula geral I na qual Q representa um grupo alcóxi -?)-carbonilo ou um grupo de fórmula geral -CON^X na cual R e R têm o significado definido ^x CH-COOR ^{3 C}

   I

   R c

   antes e R representa um grupo alquilo C^_g, para se obter o composto correspondente de fórmula geral I na qual Q representa um grupo carboxilo livre ou um grupo de fórmula geral -CON _XR / a

   CH-COOH na qual R e R têm o significado definido antes; e em converter, a c eventualmente, um composto resultante de fórmula geral I em um outro composto de fórmula geral I e/ou em converter, eventualmente, um composto de fórmula geral I em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e/ou em converter, eventualmente, um sal em um composto livre e/ou em separar, eventualmente, uma mistura de isómeros de um composto de fórmula gerai I nos isómeros individuais.

   Estes compostos com acção imunomodeladora, especialmente imunoestimulante podem utilizar-se no tratamento de infecções crónicas ou agudas de origem bacteriana ou virai e no tratamento de neoplasias.

   Lisboa, 19 de Junho de 1989 C ,^A --'0 OH-iat da PrcprtcicHu !ndvd '