KR20230016694A - 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230016694A KR20230016694A KR1020230001347A KR20230001347A KR20230016694A KR 20230016694 A KR20230016694 A KR 20230016694A KR 1020230001347 A KR1020230001347 A KR 1020230001347A KR 20230001347 A KR20230001347 A KR 20230001347A KR 20230016694 A KR20230016694 A KR 20230016694A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- amyloid
- beta
- tau protein
- weight
- Prior art date
Links
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 title abstract description 117
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 title abstract description 117
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 title abstract description 89
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 title abstract description 89
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 20
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 title description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 9
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000019736 Cranial nerve disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 claims description 6
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002339 Frontotemporal Lobar Degeneration Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022256 primary systemic amyloidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 230000003942 amyloidogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 33
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 28
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 abstract description 9
- 108010026668 snake venom protein C activator Proteins 0.000 description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 15
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 15
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 15
- 229940124823 proteolysis targeting chimeric molecule Drugs 0.000 description 15
- 238000011865 proteolysis targeting chimera technique Methods 0.000 description 14
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 9
- 230000036541 health Effects 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 X2 is NH Inorganic materials 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 4
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 4
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 4
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 2
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 2
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 2
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 2
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150063416 add gene Proteins 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 208000014826 cranial nerve neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CC=1OC(=NN=1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 230000007082 Aβ accumulation Effects 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100040243 Microtubule-associated protein tau Human genes 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JCGRLDSASUTHHE-QQXSKIMKSA-N N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]-2-[2-[2-[4-[[3-[(Z)-(1-ethyl-5-oxo-2-sulfanylideneimidazolidin-4-ylidene)methyl]indol-1-yl]methyl]triazol-1-yl]ethoxy]ethoxy]acetamide Chemical compound O=C1NC(CCC1N1C(C2=CC=CC(=C2C1=O)NC(COCCOCCN1N=NC(=C1)CN1C=C(C2=CC=CC=C12)\C=C\1/NC(N(C/1=O)CC)=S)=O)=O)=O JCGRLDSASUTHHE-QQXSKIMKSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- CZCSLHYZEQSUNV-UHFFFAOYSA-N [Na].OB(O)O Chemical compound [Na].OB(O)O CZCSLHYZEQSUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- JGUQDUKBUKFFRO-CIIODKQPSA-N dimethylglyoxime Chemical compound O/N=C(/C)\C(\C)=N\O JGUQDUKBUKFFRO-CIIODKQPSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000018883 protein targeting Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000003976 synaptic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl alcohol Substances CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
신규한 피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제 및/또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해, 및/또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료 효과를 갖는 약학 조성물이 제공된다.
Description
본 발명은 신규한 피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제 및/또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해, 및/또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료 효과를 갖는 약학 조성물, 그리고 상기 피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 프로탁 화합물과 관련된 것이다.
대표적인 퇴행성 뇌신경질환인 알츠하이머병의 중요한 병리적 특징은 노인성 플라크(senile plaque)라고 불리는 펩티드 응집체의 형성이며, 이는 시냅스 기능장애 및 신경세포의 사멸을 유발한다. 이러한 노인성 플라크의 주성분은 40-42 아미노산 길이의 베타-아밀로이드 (beta-amyloid; Aβ)이다. 베타-아밀로이드 단량체는 올리고머, 원섬유(protofibril) 및 베타-시트가 풍부한 섬유로 자가 조립(self-assemble)되기 쉽고, 신경 독성의 발병과 관련이 있다.
또한, 최근들어 타우(Tau) 단백질이 비정상적인 구조를 가지면서 내포체(inclusion body)를 형성하고 이로 인한 퇴행성 뇌질환이 발생된다고 알려지면서 타우 단백질이 이들 질환에 새로운 표적으로 대두되고 있다. 타우 단백질은 미세소관을 안정화시키는 데 필요한 물질로서, 과도하게 축적되면 미세소관이 붕괴되면서 정상 신경세포의 네트워크가 와해되는 것으로 알려져 있다. 타우 단백질이 축적되고 신경세포의 응집으로 인한 질환을 타우병증(tauopathy)이라 불리고 있으며 여러 가지의 퇴행성 뇌질환의 원인으로 지목되고 있다.
따라서, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집(축적)을 억제하거나 응집체를 분해하여 퇴행성 뇌신경질환의 치료에 적용 가능한 약물의 개발이 요구된다.
상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해소하기 위하여, 본 발명에서는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집(축적)을 억제하거나 응집체를 분해하여 퇴행성 뇌신경질환의 치료에 적용 가능한 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들을 포함하는 약학적 또는 식품 조성물, 및 상기 화합물의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명에서는 상기 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 프로탁 키메라 화합물, 이들을 포함하는 약학적 또는 식품 조성물, 및 상기 화합물의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
이에, 본 발명의 일례는 다음의 화학식 I, II, III, IV, 또는 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
상기 화학식 I에, X1 및 X2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 NH, O, 또는 S이며, Y는 NH 또는 O이고, R은 H 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬기임 (6환 고리 내에 표시된 'N'은 고리를 이루는 6개 탄소 중 임의로 선택된 어느 하나를 치환하여 존재함을 나타냄);
상기 화학식 II에, X1 및 X2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 NH, O, 또는 S이며, Y는 NH, O, 또는 S이고, R은 H 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬기임;
상기 화학식 III에서, X1 및 X2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 NH, O, 또는 S (예컨대, X1는 NH, 또는 S이고, X2는 NH, O, 또는 S)이고, R은 H 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬기임;
상기 화학식 IV에서, X1 및 X2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 NH, O 또는 S(예컨대, X1는 NH, 또는 S이고, X2는 O, 또는 S)이고, R은 H 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬기임;
상기 화학식 V에서, X1 및 X2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 NH, O 또는 S(예컨대, X1는 NH 또는 S이고, X2는 O 또는 S)이고, R은 H 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬기임.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제용 약학 조성물을 제공한다.
다른 예는 화학식 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약학적 유효량을 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제 방법을 제공한다.
다른 예는 화학식 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제에 사용하기 위한 용도, 또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
다른 예는 화학식 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해용 약학 조성물을 제공한다.
다른 예는 화학식 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약학적 유효량을 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해 방법을 제공한다.
다른 예는 화학식 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체의 분해에 사용하기 위한 용도, 또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체의 분해용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
다른 예는 화학식 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 뇌신경세포 보호용 약학 조성물을 제공한다. 상기 뇌신경세포 보호는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집(축적)에 의한 손상으로부터의 뇌신경세포 보호를 포함한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약학적 유효량을 뇌신경세포 보호를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌신경세포 보호 방법을 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의, 뇌신경세포 보호에 사용하기 위한 용도, 또는 뇌신경세포 보호용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 조성물을 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 개선용 건강기능성 식품을 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약학적 유효량을 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 용도 또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
상기 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병은 아밀로이드성 질환, 타우병증(Tauopathy), 및 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 퇴행성 뇌신경질환들 중에서 선택될 수 있으며, 예컨대, 치매 (예컨대, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 혈관성 치매 등), 경도인지장애 (mild cognitive impairment), 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다운증후근, 아밀로이드성 뇌졸증(stroke), 전신성 아밀로이드병, 더취(Dutch)형 아밀로이드증, 타우병증, 루이소체치매(Dementia with Lewy Bodies, DLB), 다발성 경 색치매(Multi-Infarct Dementia, MID), 전두측두엽변성증(frontotemporal lobar degeneration, FTLD), 픽병 (Pick's disease), 피질기조퇴행 (Corticobasal degeneration, CBD), 퇴행성 핵상마비 (progressive supranuclear palsy, PSP), 파킨슨병, 헌팅톤병 등으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
이하, 본 명세서에서 제공되는 발명을 보다 상세히 설명한다.
우선, 본 발명의 일례는 다음의 화학식 I, II, III, IV, 또는 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
상기 화학식 I에, X1 및 X2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 NH, O, 또는 S이며, Y는 NH 또는 O이고, R은 H 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬기임(6환 고리 내에 표시된 'N'은 고리를 이루는 6개 탄소 중 임의로 선택된 어느 하나를 치환하여 존재함을 나타냄);
상기 화학식 II에, X1 및 X2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 NH, O, 또는 S이며, Y는 NH, O, 또는 S이고, R은 H 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬기임;
상기 화학식 III에서, X1 및 X2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 NH 또는 S(예컨대, X1는 NH, 또는 S이고, X2는 NH, O, 또는 S)이고, R은 H 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬기임;
상기 화학식 IV에서, X1 및 X2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 NH, O 또는 S(예컨대, X1는 NH, 또는 S이고, X2는 O, 또는 S)이고, R은 H 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬기임;
상기 화학식 V에서, X1 및 X2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 NH, O 또는 S(예컨대, X1는 NH 또는 S이고, X2는 O 또는 S)이고, R은 H 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬기임.
구체적으로, 상기 화학식 I 내지 V에서, R은 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬일 수 있고, 더 구체적으로 R은 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필일 수 있다.
구체적으로, 상기 피롤리딘 유도체는 하기의 표 1에 기재된 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 기재한 피롤리딘 유도체의 산성염, 염기성염, 산 또는 염기의 부가염, 및 그의 입체화학적/광학적 이성질체 형태들 중에서 선택된 것일 수 있다. 상기 염은 투여 대상인 객체에서 모 화합물(parent compound)의 활성을 유지하며 바람직하지 못한 효과를 유발하지 않는 모든 무기염과 유기염을 포함하는 것으로, 특별히 제한되는 것이 아니다. 상기 산성 염에는 무기산염과 유기산염이 포함되며, 예를 들어, 아세트산, 질산, 아스파트산, 술폰산, 설퓨릭산, 말레산, 글루탐산, 포름산, 숙신산, 인산, 프탈산, 탄닌산, 타르타르산, 히드로브롬산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 스테아르산, 에실산, 락산, 비카르본산, 비설퓨릭산, 비타르타르산, 옥살산, 부틸산, 칼슘 이데트산, 캄실리산, 카르보닉산, 클로로벤조산, 시트르산, 이데트산, 톨루엔술폰산, 에디실린산, 에실린산, 퓨말산, 글루셉트산, 파모익산, 글루코닉산, 글리콜릴라르사닐산, 메틸니트릭산, 폴리갈라트록닉산, 헥실리소르시논산, 말론산, 히드라밤산, 히드로클로린산, 히드로요도익산, 히드록시나프톨산, 이세티온산, 락토비오닉산, 만델산, 에스톨린산, 점액산, 나프실릭산, 뮤코닉산, p-니트로메탄설포닉산, 헥사믹산, 판토테닉산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 살리실산, 술파민산, 술파닐린산, 메탄술폰산, 테오클릭산 등으로 이루어진 군에서 선택된 산을 이용하여 형성된 염일 수 있다. 또한, 상기 염기성 염은 암모늄 염, 리튬 염, 소듐 염, 포타슘 염, 마그네슘 염, 칼슘 염 등과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속 염; 벤자틴 염, N-메틸-D-글루카민 염, 하이드라바민 염 등과 같은 유기 염기를 갖는 염; 아르기닌, 리신과 같은 아미노산을 갖는 염 등으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다. 또한, 상기 염 형태는 적당한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수도 있다. 용어, "부가염(additional salt)"은 상기한 피롤리딘 유도체 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매 화합물을 포함한다. 그러한 용매 화합물은 수화물, 알코올화물 등을 포함할 수 있다.
한편, 인간 베타-아밀로이드 (beta-amyloid)는 약 36-43개 아미노산을 포함하는 펩타이드 분자로서, 알츠하이머 환자의 뇌에서 발현되는 아밀로이드 플라크의 주된 성분으로, 알츠하이머병의 발병에 관여하는 것으로 알려져 있다. 상기 베타-아밀로이드 펩타이드 분자는 아밀로이드 전구체 단백질 (amyloid precursor protein (APP); UniProtKB P05067)을 베타 세크레타제 (beta secretase)와 감마 세크레타제 (gamma secretase)로 절단하여 얻어지는 것일 수 있다. 베타-아밀로이드 펩타이드 분자는 응집하여 신경세포 독성 올리고머를 형성하여, 뇌신경질환을 유발한다.
또한, 알츠하이머병의 주요한 병인적 특징 중 하나로 알려진 신경섬유엉킴(neurofibrillary tangles; NFT)은 타우 (tau) 단백질의 과인산화의 결과물인 PHFs(paired helical filaments)로 이루어진다. 타우(tau) 단백질은 교대로 이어져 있는 이성체로 존재하며, 미세관 결합 도메인에 해당하는 반복 서열의 3 또는 4 copy를 함유한다. 타우 (tau) 단백질의 과인산화의 결과물인 PHFs(paired helical filaments)로 이루어진 신경섬유엉킴(neurofibrillary tangles; NFT)은 알츠하이머병과 같은 뇌신경질환의 주요한 병인 중 하나로 알려져 있다. 과인산화된 타우단백질의 응집체는 마이크로 튜블의 불안정화를 야기하여 액손을 통한 여러 신호전달의 저해를 야기한다.
본 명세서에서는 상기 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집에 대한 저해 활성을 가질 뿐 아니라, 응집체의 분해 활성을 가짐을 확인하였다.
이에, 상기 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제; 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해; 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제; 뇌신경세포 보호; 및 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료에 있어서의 의약 용도를 제공한다.
구체적으로, 일 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제용 약학 조성물을 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약학적 유효량을 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제 방법을 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제에 사용하기 위한 용도, 또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해용 약학 조성물을 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약학적 유효량을 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해 방법을 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체의 분해에 사용하기 위한 용도, 또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체의 분해용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 뇌신경세포 보호용 약학 조성물을 제공한다. 상기 뇌신경세포 보호는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집(축적)에 의한 손상으로부터의 뇌신경세포 보호를 포함한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약학적 유효량을 뇌신경세포 보호를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌신경세포 보호 방법을 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의, 뇌신경세포 보호에 사용하기 위한 용도, 또는 뇌신경세포 보호용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 조성물을 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 개선용 건강기능성 식품을 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약학적 유효량을 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 용도 또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
본 명세서에 사용된 바로서, '베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병'은 앞서 설명한 바와 같은 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 및/또는 축적에 의하여 유발될 수 있는 모든 뇌신경질환을 포괄적으로 기재하기 위하여 사용된다. 일 예에서, 상기 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병은 치매 (예컨대, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 혈관성 치매 등), 경도인지장애 (mild cognitive impairment), 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다운증후근, 아밀로이드성 뇌졸증(stroke), 전신성 아밀로이드병, 더취(Dutch)형 아밀로이드증, 타우병증, 루이소체치매(Dementia with Lewy Bodies, DLB), 다발성 경 색치매(Multi-Infarct Dementia, MID), 전두측두엽변성증(frontotemporal lobar degeneration, FTLD), 픽병 (Pick's disease), 피질기조퇴행 (Corticobasal degeneration, CBD), 퇴행성 핵상마비 (progressive supranuclear palsy, PSP), 파킨슨병, 헌팅톤병 등으로 예시될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집(aggregation) 및/또는 축적에 기인한 모든 질병 중에서 선택될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바로서, 용어 '치료'는 병적 증상의 경감 또는 개선, 질환의 부위의 감소, 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태 또는 증상의 개선, 경감 또는 안정화, 부분적 또는 완전한 회복, 생존의 연장, 기타 다른 이로운 치료 결과 등을 모두 포함하는 의미로 사용된다. 용어 '예방'은 특정 질병을 갖지 않는 대상에게 작용하여 상기 특정 질병이 발병하지 않도록 하거나, 그 발병 시기를 늦추는 모든 기작 및/또는 효과를 포함하는 의미로 사용된다. 용어 '뇌신경세포 보호'는 뇌신경세포의 손상 및/또는 사멸을 억제하는 모든 기작 및/또는 효과를 포함하는 의미로 사용된다.
일 예에서, 상기 약학 조성물은, 상기한 유효성분(화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상)에 더하여, 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제, 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 유화제 (계면활성제), 윤활제, 감미제, 향미제, 현탁제, 보존제 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 보조제는 상기 약학 조성물이 적용되는 제형에 따라 적절히 조절될 수 있으며, 약제학 분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 모든 보조제들 중에서 하나 이상 선택하여 사용할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 약물의 제제화에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 트레할로스, 알르기니, 히스티딘, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 유효성분 (화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상)의 유효량, 또는 상기 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 또는 병변부위 국소 투여 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여시, 상기 약학 조성물은 활성 성분이 위에서의 분해되지 않도록 하기 위하여 활성 성분을 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호 가능한 제형으로 제형화될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바로서, "약학적 유효량"은 소망하는 약리적 효과를 나타낼 수 있는 유효 성분 (즉, 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상)의 약학 조성물 내 함량 또는 투여량을 의미하는 것일 수 있으며, 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 간격, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감수성과 같은 요인들에 의해 적절하게 정해질 수 있다. 예컨대, 상기 유효 성분의 1일 또는 1회 투여량은 0.0001 내지 1000 mg/kg(체중), 0.001 내지 500 mg/kg, 0.01 내지 100 mg/kg, 0.1 내지 50 mg/kg, 또는 0.5 내지 20 mg/kg 범위일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 1일 또는 1회 투여량은 단위 용량 형태로 하나의 제제로 제제화되거나, 적절하게 분량하여 제제화되거나, 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 약학 조성물 내의 유효 성분 (즉, 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상)의 함량은, 약학 조성물의 사용 형태, 환자의 상태, 목적하는 효과 등에 따라 적절히 조절할 수 있으며, 예컨대 0.0001 내지 99.9 중량%, 0.001 내지 99.9 중량%, 0.01 내지 99.9 중량%, 0.1 내지 99.9 중량%, 0.5 내지 99.9 중량%, 1 내지 99.9 중량%, 5 내지 99.9 중량%, 10 내지 99.9 중량%, 15 내지 99.9 중량%, 20 내지 99.9 중량%, 25 내지 99.9 중량%, 30 내지 99.9 중량%, 35 내지 99.9 중량%, 40 내지 99.9 중량%, 45 내지 99.9 중량%, 50 내지 99.9 중량%, 55 내지 99.9 중량%, 0.0001 내지 90 중량%, 0.001 내지 90 중량%, 0.01 내지 90 중량%, 0.1 내지 90 중량%, 0.5 내지 90 중량%, 1 내지 90 중량%, 5 내지 90 중량%, 10 내지 90 중량%, 15 내지 90 중량%, 20 내지 90 중량%, 25 내지 90 중량%, 30 내지 90 중량%, 35 내지 90 중량%, 40 내지 90 중량%, 45 내지 90 중량%, 50 내지 90 중량%, 55 내지 90 중량%, 0.0001 내지 70 중량%, 0.001 내지 70 중량%, 0.01 내지 70 중량%, 0.1 내지 70 중량%, 0.5 내지 70 중량%, 1 내지 70 중량%, 5 내지 70 중량%, 10 내지 70 중량%, 15 내지 70 중량%, 20 내지 70 중량%, 25 내지 70 중량%, 30 내지 70 중량%, 35 내지 70 중량%, 40 내지 70 중량%, 45 내지 70 중량%, 50 내지 70 중량%, 55 내지 70 중량%, 0.0001 내지 50 중량%, 0.001 내지 50 중량%, 0.01 내지 50 중량%, 0.1 내지 50 중량%, 0.5 내지 50 중량%, 1 내지 50 중량%, 5 내지 50 중량%, 10 내지 50 중량%, 15 내지 50 중량%, 20 내지 50 중량%, 25 내지 50 중량%, 30 내지 50 중량%, 35 내지 50 중량%, 40 내지 50 중량%, 45 내지 50 중량%, 0.0001 내지 40 중량%, 0.001 내지 40 중량%, 0.01 내지 40 중량%, 0.1 내지 40 중량%, 0.5 내지 40 중량%, 1 내지 40 중량%, 5 내지 40 중량%, 10 내지 40 중량%, 15 내지 40 중량%, 20 내지 40 중량%, 25 내지 40 중량%, 30 내지 40 중량%, 또는 35 내지 40 중량%일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 약학적 조성물은 수성 또는 유성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 등의 형태로 제형화될 수 있으며, 제형화를 위하여 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물의 투여 대상은 인간, 원숭이 등을 포함하는 영장류, 마우스, 래트 등을 포함하는 설치류 등을 포함하는 포유류, 또는 상기 포유류로부터 분리된 세포, 조직, 또는 이들의 배양물일 수 있다.
상기 건강 기능성 식품은 일상 식사에서 결핍되기 쉬운 영양소나 인체에 유용한 기능을 가진 원료나 성분(이하, '기능성 원료')을 사용하여 제조한 식품으로, 건강을 유지하거나 소정의 질병 또는 증상을 예방 및/또는 개선하는데 도움을 주는 모든 식품을 의미하며, 최종 제품 형태에는 특별한 제한이 없다. 예컨대, 상기 건강 기능성 식품은 각종 식품, 음료 조성물, 식품 첨가제 등으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 건강 기능성 식품에 함유된 유효성분 (즉, 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상)의 함량은 식품의 형태, 소망하는 용도 등에 따라 적절하게 특별한 제한이 없으며, 예컨대, 전체 식품 중량의 0.0001 내지 99 중량%, 0.0001 내지 95 중량%, 0.0001 내지 90 중량%, 0.0001 내지 80 중량%, 0.0001 내지 50 중량%, 0.001 내지 99 중량%, 0.001 내지 95 중량%, 0.001 내지 90 중량%, 0.001 내지 80 중량%, 0.001 내지 50 중량%, 0.01 내지 99 중량%, 0.01 내지 95 중량%, 0.01 내지 90 중량%, 0.01 내지 80 중량%, 0.01 내지 50 중량%, 0.1 내지 99 중량%, 0.1 내지 95 중량%, 0.1 내지 90 중량%, 0.1 내지 80 중량%, 0.1 내지 50 중량%, 0.1 내지 30 중량%, 0.1 내지 10 중량%, 1 내지 99 중량%, 1 내지 95 중량%, 1 내지 90 중량%, 1 내지 80 중량%, 1 내지 50 중량%, 1 내지 30 중량%, 1 내지 10 중량%, 10 내지 99 중량%, 10 내지 95 중량%, 10 내지 90 중량%, 10 내지 80 중량%, 10 내지 50 중량%, 10 내지 30 중량%, 25 내지 99 중량%, 25 내지 95 중량%, 25 내지 90 중량%, 25 내지 80 중량%, 25 내지 50 중량%, 25 내지 30 중량%, 40 내지 99 중량%, 40 내지 95 중량%, 40 내지 90 중량%, 40 내지 80 중량%, 40 내지 50 중량%, 50 내지 99 중량%, 50 내지 95 중량%, 50 내지 90 중량%, 50 내지 80 중량%, 60 내지 99 중량%, 60 내지 95 중량%, 60 내지 90 중량%, 또는 60 내지 80 중량%일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 건강 기능성 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 또는 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 또는 그의 염, 알긴산 또는 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 추가로 함유할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 전체 건강 기능성 식품 100 중량부 당 0.001 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 단백질 분해 표적화 키메라(PROTAC, 이하 “프로탁” 화합물 이라고도 함) 화합물 및 이러한 단백질 분해 표적화 키메라 화합물 제조를 위한 용도를 제공한다.
구체적인 양태에서, 상기 단백질 분해 표적화 키메라 화합물은 상기 피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 타겟 결합 리간드(즉, 단백질을 표적화하는 잔기)를 더 포함할 수 있으며, 바람직하게는 상기 피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 타겟 결합 리간드가 연결기, 예를 들어 결합부 또는 화학적 연결 잔기로 서로 연결된 구조를 나타낼 수 있다. 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 본 발명에서 기술된 바와 같은 프로탁 화합물은 각각의 기능적 잔기의 수 및 위치가 목적하는 대로 변경될 수 있도록 합성될 수 있다.
구체적인 구현예에서, 본 발명에 따른 프로탁 화합물은 다음의 화학식 VI로 표시되는 TAU-1 화합물((Z)-N-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소이소인돌린-4-일)-2-(2-(2-(2-(4-((3-((1-에틸-5-옥소-2- 티옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)에톡시)에톡시)아세트아마이드) 또는 화학식 VII로 표시되는 TAU-2 화합물((Z)-N-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소이소인돌린-4-일)-2-(2-(2-(4-((3-((1-에틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)-1H-인돌-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)에톡시)아세트아마이드) 일 수 있다.
[화학식 VI]
[화학식 VII]
구체적인 일 실시예에서, 본 발명에 따른 TAU-1 및 TAU-2 화합물은 세가지 인산화된 Tau에서 효과적인 분해 활성을 나타내며, 뇌 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있고, 특히 병증 P301S에 선택적으로 결합하며, 무병증 WT Tau에는 거의 결합하지 않아 탁월한 선택성을 나타냄을 확인하였다.
이에, 본 발명은 상기 프로탁 화합물의 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제; 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해; 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제; 뇌신경세포 보호; 및 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료에 있어서의 의약 용도를 제공한다.
다른 예는 상기 프로탁 화합물의 약학적 유효량을 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제 방법을 제공한다.
다른 예는 상기 프로탁 화합물의, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제에 사용하기 위한 용도, 또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
다른 예는 상기 프로탁 화합물을 유효성분으로 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해용 약학 조성물을 제공한다.
다른 예는 상기 프로탁 화합물의 약학적 유효량을 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해 방법을 제공한다.
다른 예는 상기 프로탁 화합물의, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체의 분해에 사용하기 위한 용도, 또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체의 분해용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
다른 예는 상기 프로탁 화합물을 유효성분으로 포함하는, 뇌신경세포 보호용 약학 조성물을 제공한다. 상기 뇌신경세포 보호는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집(축적)에 의한 손상으로부터의 뇌신경세포 보호를 포함한다.
다른 예는 상기 프로탁 화합물의 약학적 유효량을 뇌신경세포 보호를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌신경세포 보호 방법을 제공한다.
다른 예는 상기 프로탁 화합물의, 뇌신경세포 보호에 사용하기 위한 용도, 또는 뇌신경세포 보호용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
다른 예는 상기 프로탁 화합물을 유효성분으로 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 조성물을 제공한다.
다른 예는 상기 프로탁 화합물을 유효성분으로 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 개선용 건강기능성 식품을 제공한다.
다른 예는 상기 프로탁 화합물의 약학적 유효량을 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
다른 예는 상기 프로탁 화합물의, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 용도 또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
이러한 프로탁 화합물의 용도, 약학적 조성물 및 식품 조성물에 관한 사항은 앞서 언급된 본 발명에 따른 피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도 및 조성물에 관하여 기재된 사항을 그대로 적용할 수 있다.
본 명세서에서 제공된 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제 및/또는 응집체 분해 효과가 우수하여, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 및/또는 축적에 의하여 유발되는 뇌신경질환의 예방 및/또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 TAU-1 및 TAU-2 프로탁 화합물의 세 가지 인산화된 Tau에서 분해활성을 나타냄을 확인한 도면이다.
이하에서는 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하고자 하나, 이는 예시적인 것에 불과할 뿐 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다. 아래 기재된 실시예들은 발명의 본질적인 요지를 벗어나지 않는 범위에서 변형될 수 있음은 당업자들에게 있어 자명하다.
실시예 1. 피롤리딘 유도체의 합성
단계 1
아세트산 (3 ml)에 알데하이드 (3 mmol), 다이논 (1.0 eq)을 넣고 상온에서 교반하였다. 이후, 암모늄 아세테이트 (3.0 eq)를 넣고, 적가 완료 후, 온도를 서서히 증가시켜, 95℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응완결을 박층크로마토그래피(Thin Layer Chromatography; TLC)를 통하여 확인한 뒤, 여과하여 결정을 얻었다. 상기와 같이 얻어진 결정을 헥산과 에틸 아세테이트 조건에서 재결정으로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다.
단계 2
상기 단계 1에서 얻은 화합물 (0.5 mmol)을 메탄올과 물 (비율(부피기준) = 1:1.5)을 혼합한 용매 (1 ml)에 용해시켰다. 수산화나트륨 (1.0 eq)을 상온에서 적가한 후, 15분동안 교반시켰다. 이후, CoCl2-DMG Complex (DMF 5 ml에 42 mg의 염화코발트와 250 mg의 디메틸글리옥심을 녹인 용액)를 30 ㎕의 양으로 넣은 뒤, 다시 15분 동안 상온에서 교반시켰다. 그리고 나서, 수산화 붕소 나트륨 (1.3 eq)을 넣은 뒤, 50℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응액을 상온으로 냉각한 후, 물을 이용하여 반응을 종료시키고, 에틸 아세테이트를 추가로 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 뒤 아황산나트륨으로 수분을 제거하였다. 용매를 감압증류하여 얻은 잔사를 Prep HPLC로 분리정제하여 목적 화합물을 얻었다.
상기와 같이 얻어진 화합물은 다음과 같다:
실시예 2. 베타-아밀로이드 응집 억제 시험
베타아밀로이드 집적에 대한 시험 화합물의 억제효과는 Thioflavin T(ThT)를 이용한 Thioflavin assay로 측정하였다. ThT는 베타아밀로이드 응집체와 같은 베타시트 (β-sheet)가 풍부한 구조에 결합하면 형광을 나타내기 때문에 마이크로 플레이트 형광 리더기를 통한 형광의 세기로서 각 화합물이 베타아밀로이드의 응집을 억제하는 정도를 알 수 있다. Thioflavin assay에 사용하기 위하여, Thioflavin-T(Sigma-Aldrich)를 5mM 농도가 되도록 50mM glycine buffer (pH8.5)에 녹였다. 그 후, 50mM glycine buffer (pH8.5)를 사용하여 5uM이 되도록 희석하고 빛을 차단한 상태로 암실에서 보관하였다.
Aβ (베타-아밀로이드; 인간 Aβ1~42 모노머 (UniProtKB-P05067, a.a. 672~713))를 10 mM 농도로 DMSO (Dimethyl sulfoxide)에 녹이고, 실시예 1에서 합성한 각각의 화합물 (50, 500 uM; 이하 '시험 화합물')을 베타-아밀로이드와 혼합하여, 최종 농도가 25 uM이 되도록 한 후, 37℃에서 3일 동안 베타-아밀로이드 집적(aggregation)을 유도하였다.
반응이 완료된 반응액을 96-well 형광분석용 플레이트의 각 웰에 25uL씩 넣고, 앞에서 준비한 Thioflavin-T 용액을 각 well에 75uL씩 넣었다. 상온에서 암실상태로 5분간 반응시킨 후, 다중모드 마이크로플레이트 리더(multi-mode microplate reader)를 이용하여 excitation 450nm, emission 485nm에서 형광값을 측정하였다.
베타-아밀로이드만을 처리하여 3일동안 응집시킨 군(대조군)의 형광값을 %값으로 환산하여 100으로 하고, 상기 각각의 시험 화합물 처리군에서 측정된 형광 값을 이에 대한 상대적인 값으로 환산하여 얻어진 결과를 하기의 표 3에 기재하였다:
시험 화합물 | 50 uM | 500 uM |
DN204296 | 71.07 | 12.21 |
DN204297 | N.T. | 50.79 |
DN204298 | 75.21 | 39.61 |
DN204299 | N.T. | 88.83 |
DN204301 | N.T. | 93.19 |
DN204302 | 94.18 | 92.05 |
DN204303 | N.T. | 78.10 |
DN204304 | 92.88 | 73.49 |
DN204289 | N.T. | 69.93 |
DN204290 | N.T. | 94.90 |
DN204286 | N.T. | 75.33 |
DN204294 | N.T. | 87.87 |
DN204307 | N.T. | 92.60 |
DN204669 | 84.52 | 81.72 |
DN204670 | 97.66 | 99.21 |
DN204671 | 93.64 | N.T. |
DN204672 | N.T. | 94.99 |
DN204673 | 58.75 | 24.00 |
DN204807 | N.T. | 62.37 |
DN204808 | 89.04 | 72.37 |
DN204809 | 87.52 | 56.51 |
DN204810 | 73.36 | 81.82 |
DN204811 | 72.38 | 66.92 |
DN204812 | 77.54 | 75.08 |
DN204814 | 66.60 | -30.47 |
DN204815 | 91.36 | 86.65 |
DN204816 | 75.68 | 59.37 |
DN204817 | 78.51 | 71.39 |
DN204818 | 65.20 | 30.26 |
DN205106 | 88.62 | 69.10 |
DN205107 | 72.97 | 71.30 |
DN205108 | 82.19 | 73.38 |
DN205109 | 88.68 | 56.97 |
DN205110 | 84.63 | 90.96 |
DN205111 | 96.92 | 94.99 |
DN205353 | 90.73 | 90.30 |
DN205354 | 95.41 | 53.64 |
DN205355 | 86.14 | 31.32 |
DN205779 | N.T. | 73.87 |
DN205780 | 80.24 | 32.80 |
DN205781 | 88.25 | 49.47 |
DN205782 | 93.20 | 69.68 |
DN205783 | 92.17 | 83.37 |
(N.T.: not tested)
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 본 명세서에서 제공되는 화합물들은 대조군 대비 적게는 약 5% 이상, 많게는 75% 이상의 베타-아밀로이드 응집 억제 활성을 나타냄을 확인할 수 있다.
실시예 3. 베타-아밀로이드 응집체 분해 시험
Aβ (베타-아밀로이드; 인간 Aβ1~42 모노머 (UniProtKB-P05067, a.a. 672~713))를 10 mM 농도로 DMSO (Dimethyl sulfoxide)에 녹인 후 증류수를 이용하여 250 uM로 희석하고, 3일간 37℃에서 배양하여 응집체의 형성을 유도하였다. 상기와 같이 응집이 유도된 베타-아밀로이드에 각각의 시험 화합물을 50 또는 500 uM의 양으로 넣어, 최종 농도가 25 uM이 되도록 만들고, 37℃에서 3일을 추가적으로 배양하여 반응시켰다.
각 시험 화합물의 응집체에 대한 분해 효과는 Thioflavin T (ThT) assay (실시예 2 참조)에 의하여 측정하였다. 구체적으로, 상기 반응이 완료된 반응액을 96-well 형광분석용 플레이트의 각 웰에 25uL씩 넣고, Thioflavin-T 용액을 각 well에 75uL씩 넣었다. 상온에서 암실상태로 5분간 반응시킨 후, 다중모드 마이크로플레이트 리더(multi-mode microplate reader)를 이용하여 excitation 450nm, emission 485nm에서 형광값을 측정하였다.
아밀로이드-베타만을 처리하여 3일동안 응집시킨 군(대조군)의 형광값을 %값으로 환산하여 100으로 하고, 상기 측정된 형광 값을 상대적인 값으로 환산하여, 그 결과를 하기의 표 4에 나타내었다:
시험 화합물 | 50 uM | 500 uM |
DN204296 | 68.90 | 17.28 |
DN204297 | 86.80 | 28.19 |
DN204298 | 59.37 | 7.79 |
DN204299 | N.T. | 80.07 |
DN204303 | 90.66 | 33.65 |
DN204304 | 97.47 | 73.11 |
DN204289 | 83.66 | 54.07 |
DN204286 | N.T. | 94.23 |
DN204294 | 88.64 | 74.80 |
DN204673 | 86.89 | 30.52 |
DN204807 | N.T. | 53.56 |
DN204808 | N.T. | 73.30 |
DN204809 | 95.14 | 25.32 |
DN204811 | 74.64 | 28.97 |
DN204812 | N.T. | 89.68 |
DN204814 | 58.02 | -40.60 |
DN204816 | N.T. | 92.41 |
DN204817 | N.T. | 78.39 |
DN204818 | 95.08 | 35.83 |
DN205107 | N.T. | 91.94 |
DN205109 | N.T. | 83.20 |
DN205353 | N.T. | 90.19 |
DN205354 | N.T. | 64.83 |
DN205355 | 93.80 | 44.61 |
DN205780 | 51.31 | 35.73 |
DN205781 | 85.76 | 55.35 |
(N.T.: not tested)
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 본 명세서에서 제공되는 화합물들은 대조군 대비 적게는 약 5% 이상, 많게는 90% 이상의 베타-아밀로이드 응집체 분해 활성을 나타냄을 확인할 수 있다.
실시예 4. 타우 단백질 응집 억제 시험
Tau (타우) 단백질(K18 wild typ)을 phosphate-buffered saline (PBS, pH 7.4)에 1 mg/mL의 농도로 용해시켜 타우 단백질 용액을 준비하였다. 타우 단백질이 응집을 유도하기 위해, 상기 타우 단백질 용액 1 mg/mL에 0.1 mg/mL의 heparin과 100 uM의 dithiothreitol (DTT)를 넣고 37℃에서 5일간 배양하였다. 이 때, 각각의 시험 화합물 (50, 500 uM)을 혼합하여 최종적으로 0.5 mg/mL 농도가 되도록 하여 함께 배양하였다.
타우 응집에 대한 각 화합물의 억제효과는 Thioflavin T (ThT) assay (실시예 2 참조)를 통하여 형광의 세기로 측정하였다. 보다 구체적으로, 반응이 완료된 반응액을 96-well 형광분석용 플레이트의 각 웰에 25uL씩 넣고, 앞에서 준비한 Thioflavin-T 용액을 각 well에 75uL씩 넣었다. 상온에서 암실상태로 5분간 반응시킨 후, 다중모드 마이크로플레이트 리더(multi-mode microplate reader)를 이용하여 excitation 450nm, emission 485nm에서 형광값을 측정하였다.
타우 단백질만을 처리하여 5일동안 응집시킨 군(대조군)의 형광값을 %값으로 환산하여 100으로 하고, 상기 각각의 시험 화합물 처리군에서 측정된 형광 값을 이에 대한 상대적인 값으로 환산하여 얻어진 결과를 하기의 표 5에 기재하였다:
시험 화합물 | 50 uM | 500 uM |
DN204296 | 13.243 | 4.984 |
DN204297 | 48.721 | 16.233 |
DN204298 | 71.163 | 33.817 |
DN204299 | 60.521 | 33.932 |
DN204300 | 92.633 | N.T. |
DN204301 | 90.337 | 39.019 |
DN204302 | 67.16 | 47.38 |
DN204303 | 82.4 | 29.14 |
DN204304 | 70.66 | 39.54 |
DN204305 | 83.45 | 56.13 |
DN204306 | 66.31 | 52.16 |
DN204287 | 69.16 | 59.86 |
DN204288 | 74.09 | 80.79 |
DN204289 | 60.71 | 46.16 |
DN204290 | 63.13 | 42.61 |
DN204285 | 53.14 | 42.56 |
DN204284 | 80.94 | N.T. |
DN204295 | 74.98 | 59.6 |
DN204292 | 63.18 | 60.16 |
DN204293 | 55.97 | 58.22 |
DN204291 | 65.99 | N.T. |
DN204286 | 56.04 | 82.71 |
DN204294 | 85.91 | N.T. |
DN204307 | N.T. | 57.26 |
DN204669 | 94.79 | 48.9 |
DN204670 | 87.73 | N.T. |
DN204671 | 88.61 | 77.02 |
DN204673 | N.T. | 55.87 |
DN204807 | 93.56 | 74.24 |
DN204808 | 27.48 | 16.09 |
DN204809 | 36.72 | 32.09 |
DN204810 | 87.61 | 65.66 |
DN204811 | 43.22 | 40.21 |
DN204812 | 72.49 | 49.52 |
DN204814 | N.T. | 28.47 |
DN204815 | N.T. | 70.7 |
DN204816 | 81.42 | 56.3 |
DN204817 | 87.3 | 66.18 |
DN204818 | 20.35 | 1.71 |
DN205106 | 72.17 | 56.3 |
DN205107 | 60.34 | 40.23 |
DN205108 | 82.78 | 71.29 |
DN205109 | 86.52 | 47.52 |
DN205110 | 96 | 76.31 |
DN205111 | 91.5 | 83.98 |
DN205353 | 61.551 | 66.948 |
DN205354 | 72.646 | 46.964 |
DN205355 | 40.038 | 25.883 |
DN205779 | 83.56 | 62.51 |
DN205780 | 69.83 | 33.02 |
DN205781 | 74.46 | 52.99 |
DN205782 | 97.55 | 75.35 |
DN205783 | 81.81 | 69.79 |
DN205821 | 70.81 | 79.94 |
DN205822 | 83.97 | N.T. |
(N.T.: not tested)
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 본 명세서에서 제공되는 화합물들은 대조군 대비 적게는 약 5% 이상, 많게는 90% 이상의 타우 단백질 응집 억제 활성을 나타냄을 확인할 수 있다.
실시예 5. 타우 단백질 응집체 분해 시험
Tau (타우) 단백질(K18 wild typ)을 phosphate-buffered saline (PBS, pH 7.4)에 1 mg/mL의 농도로 용해시켜 타우 단백질 용액을 준비하였다. 타우 단백질에 0.1 mg/mL의 heparin과 100 μM의 dithiothreitol (DTT)를 넣고 37℃에서 5일간 배양하여 타우 응집체의 형성을 유도하였다. 상기와 같이 응집이 유도된 타우 단백질에 각각의 시험 화합물을 50 또는 500 uM의 양으로 넣어, 최종 농도가 0.5 mg/mL이 되도록 만들고, 37℃에서 5일을 추가적으로 배양하여 반응시켰다.
각 시험 화합물의 응집체에 대한 분해 효과는 Thioflavin T (ThT) assay (실시예 2 참조)에 의하여 측정하였다. 구체적으로, 상기 반응이 완료된 반응액을 96-well 형광분석용 플레이트의 각 웰에 25uL씩 넣고, Thioflavin-T 용액을 각 well에 75uL씩 넣었다. 상온에서 암실상태로 5분간 반응시킨 후, 다중모드 마이크로플레이트 리더(multi-mode microplate reader)를 이용하여 excitation 450nm, emission 485nm에서 형광값을 측정하였다.
타우 단백질만을 처리하여 5일동안 응집시킨 군(대조군)의 형광값을 %값으로 환산하여 100으로 하고, 상기 측정된 형광 값을 상대적인 값으로 환산하여, 그 결과를 하기의 표 6에 나타내었다:
시험 화합물 | 50 uM | 500 uM |
DN204296 | 30.26 | 16.48 |
DN204297 | 52.16 | 17.97 |
DN204298 | 61.36 | 29.73 |
DN204299 | 72.21 | 45.09 |
DN204301 | 80.31 | 45.47 |
DN204303 | 81.77 | 39.19 |
DN204304 | 67.53 | 50.23 |
DN204305 | 61.22 | 56.43 |
DN204306 | 66.03 | 73.34 |
DN204287 | 61.17 | 71.42 |
DN204289 | 57.57 | 52.83 |
DN204290 | 54.41 | 40.38 |
DN204285 | 64.04 | 78.38 |
DN204295 | 89.98 | N.T. |
DN204292 | 82.23 | 77.46 |
DN204293 | N.T. | 95.86 |
DN204808 | 62.2 | 41.11 |
DN204809 | 51.93 | 30.87 |
DN204811 | 50.44 | 31.04 |
DN204812 | 45.75 | 44 |
DN204814 | 30.07 | -22.72 |
DN204815 | 39.88 | 36.97 |
DN204816 | 40.39 | 33.92 |
DN204817 | 49.84 | 43.06 |
DN204818 | 14.94 | 5.16 |
DN205106 | 59.16 | 39.38 |
DN205107 | 42.65 | 42.34 |
DN205108 | 85.88 | 95.34 |
DN205109 | 82.78 | 44.77 |
DN205110 | 78.08 | 77.98 |
DN205353 | 66.25 | 80.59 |
DN205354 | 77.68 | 43.5 |
DN205355 | 49.41 | 30.65 |
DN205780 | 27.50 | 10.84 |
DN205781 | 28.74 | 23.79 |
(N.T.: not tested)
상기 표 6에 나타난 바와 같이, 본 명세서에서 제공되는 화합물들은 대조군 대비 적게는 10% 이상, 많게는 90% 이상의 타우 단백질 응집체 분해 활성을 나타냄을 확인할 수 있다.
실시예 6. 본 발명의 화합물을 포함하는 Tau PROTAC 화합물 제조
6-1.
(Z)-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-2-(2-(2-(2-(4-((3-((1-ethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-4-ylidene)methyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)ethoxy)ethoxy)acetamide (TAU-1) 의 제조
본 발명의 화합물을 포함하는 Tau PROTAC 화합물인 TAU-1 화합물의 제조를 위해 다음의 방법을 수행하였다.
물과 t-부탄올을 1:1로 혼합한 용액에 (Z)-3-ethyl-5-((1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)methylene)-2-thioxoimidazolidin-4-one (1eq)와 2-(2-(2-(2-azidoethoxy)ethoxy)ethoxy)-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide (1eq)을 넣은 뒤 1M 황산구리수용액(5 mol %)과 소듐아스코베이트 (0.3eq)를 첨가한다. 4시간동안 상온에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 반응액에 암모니아수용액을 넣은 뒤 반응을 종료시키고 에틸 아세테이트를 추가로 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한디 아황산나트륨으로 수분을 제가하였다. 용매를 감압증류하여 얻은 잔사를 Prep HPLC로 분리정제하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.362 (s, 1H), 8.765 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.605 (s, 1H), 8.544 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.942 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.795 (s, 2H), 7.700 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.554 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.254-7.287 (m, 2H), 6.704 (s, 1H), 5.488 (s, 2H), 4.946-4.990 (m, 1H), 4.513 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.164 (s, 2H), 3.938 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.837 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.763-3.783 (m, 2H), 3.684-3.704 (m, 2H), 3.565 (s, 4H), 2.763-2.923 (m, 3H), 2.182-2.192 (m, 1H), 1.254-1.297 (m, 3H)
6-2. (Z)-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-2-(2-(2-(4-((3-((1-ethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-4-ylidene)methyl)-1H-indol-1-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)ethoxy)acetamide (TAU-2)의 제조
본 발명의 화합물을 포함하는 Tau PROTAC 화합물인 TAU-2 화합물의 제조를 위해 다음의 방법을 수행하였다.
구체적으로, 상기 6-1.과 동일한 방법에 의하되, 2-(2-(2-azidoethoxy)ethoxy)-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide (1eq)를 사용하는 것만 달리하여 TAU-2 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.991(s, 1H), 9.942 (s, 1H), 8.928 (s, 1H), 8.828 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.895 (s, 1H), 7.699 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.604(t, J=8.0 Hz, 2H), 7.499 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.397 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.204-7.297 (m, 2H), 6.704 (s, 1H), 5.358(d, J=4.88, 2H), 5.045 (dd, J=5.6 Hz, 12.8 Hz, 1H), 4.481-4.576 (m, 2H), 3.835-4.002 (m, 6H), 3.688-3.739 (m, 1H), 3.641 (t, J=8.2 Hz, 3H), 2.788-2.929 (m, 2H), 2.6525 (s, 1H), 2.240 (t, J=8.0Hz, 1H), 1.334 (t, J=7.2 Hz, 3H)
실시예 7. Tau PROTAC의 HEK293T P301L 돌연변이 세포주에서 인산화된 Tau 분해 활성 확인
본 발명에 따른 화합물의 인산화된 Tau 분해 활성을 평가하기 위해 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 병증 Tau의 대표적인 돌연변이로 알려져 있는 P301L을 HEK293T 세포에서 안정적으로 발현시키기 위해 Addgene사의 pRK5-EGFP-Tau P301L vector (Addgene, MA, USA)를 구매하여 사용하였다. HEK293T세포에 P301L vector를 FuGENE HD transfection reagent (Promega, WI, USA)를 이용하여 삽입 후 안정화 시켰다. 세포를 떼어낸 후 Fluorescence-activated cell sorting (BD FACS Aria Ⅲ, BD Bioscience, NJ, USA) 장비를 통해 vector가 삽입된 세포만 분리하였다. 분리된 세포를 2~3일 배양한 뒤, 다시 떼어내어 FACS장비로 분리하여 배양하는 단계를 2회 거쳐 최종적으로 HEK293T P301 돌연변이 세포주를 획득하였다.
확보된 세포는 6 well plate에 주입하고 18시간 안정화를 거친 뒤, 각 well에 실시예 화합물의 최종농도가 각각 1, 10 μM이 되도록 처리해 주었다. 대조군에는 실시예 화합물의 용매로 사용한 DMSO를 같은 농도 (0.01%)로 처리해 주었다. 처리 72시간 후, lysis buffer를 사용하여 단백질을 추출하고 정량한 뒤 웨스턴 블롯 실험을 진행하였다. 4-20% mini-PROTEIN TGX precast protein gel (Bio-Rad, CA, USA)을 통해 단백질 샘플을 전기영동하고 PVDF membrane (Immobilon-P, Merck, Darmstadt, Germany)으로 옮겼다. 이후 일차항체 P-Tau AT8 (#MN1020), P-Tau S396 (#44-752G), P-Tau S356 (#44-751G)은 ThermoFisher scientific (MA, USA)사의 GAPDH (SC-47724)는 SANTA CRUZ Biotechnology (TX, USA)사의 제품을 사용하였다. 이차항체 rabbit/mouse IgG는 GeneTex (CA, USA)사의 제품을 사용하였다. ImageQuant LAS 4000 (GE healthcare, IL, USA)을 통해 얻은 이미지와 이를 Image J 프로그램으로 정량한 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1을 보면 P-Tau AT8 (S202, T205)의 경우 실시예 6-1에서 제조된 TAU-1 PROTAC의 10 μM 처리군에서 대조군과 비교시 26% 분해 활성이 있었으며, 실시예 6-2에서 제조된 TAU-2 PROTAC은 1, 10 μM의 농도에서 각각 59, 53%의 분해 활성을 나타내었다. P-Tau (S396)의 경우 TAU-1 PROTAC은 1, 10 μM의 농도 모두 67%의, TAU-2 PROTAC은 1 μM의 농도에서 30%의 분해 활성을 나타내었다. 또한 P-Tau (S356)에서 TAU-1 PROTAC은 10 μM 농도 처리군에서 81%, TAU-2 PROTAC은 1 μM에서 62%, 10 μM에서 80%의 인산화된 Tau의 분해 활성을 보였다. 결과적으로 TAU-1, TAU-2 PROTAC 처리시, 세가지 인산화된 Tau에서 효과적인 분해 활성을 나타내며, TAU-1 PROTAC은 P-Tau S396에 TAU-2 PROTAC은 P-Tau S202, T205, S356에 더 효과적인 분해 활성을 가지고 있음을 확인하였다. 따라서 본 발명에 따른 실시예 화합물은 인산화된 Tau의 분해 활성을 가지며, 특히 인산화된 Tau에 의한 뇌 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Claims (8)
- 제2항에 있어서,
상기 화학식 Ⅱa에서 X2는 S인 조성물. - 제4항에 있어서,
상기 화학식 Ⅱb에서 X2는 S인 조성물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 퇴행성 뇌신경질환은, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 혈관성 치매, 경도인지장애 (mild cognitive impairment), 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다운증후근, 아밀로이드성 뇌졸증(stroke), 전신성 아밀로이드병, 더취(Dutch)형 아밀로이드증, 타우병증, 루이소체치매(Dementia with Lewy Bodies, DLB), 다발성 경 색치매(Multi-Infarct Dementia, MID), 전두측두엽변성증(frontotemporal lobar degeneration, FTLD), 픽병 (Pick's disease), 피질기조퇴행 (Corticobasal degeneration, CBD), 퇴행성 핵상마비 (progressive supranuclear palsy, PSP), 파킨슨병, 또는 헌팅톤병인, 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20190175321 | 2019-12-26 | ||
KR1020190175321 | 2019-12-26 | ||
KR1020200181288A KR102491260B1 (ko) | 2019-12-26 | 2020-12-22 | 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020200181288A Division KR102491260B1 (ko) | 2019-12-26 | 2020-12-22 | 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230016694A true KR20230016694A (ko) | 2023-02-02 |
KR102680403B1 KR102680403B1 (ko) | 2024-07-04 |
Family
ID=76575644
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020200181288A KR102491260B1 (ko) | 2019-12-26 | 2020-12-22 | 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
KR1020230001347A KR102680403B1 (ko) | 2019-12-26 | 2023-01-04 | 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020200181288A KR102491260B1 (ko) | 2019-12-26 | 2020-12-22 | 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230129364A1 (ko) |
EP (1) | EP4083037A4 (ko) |
KR (2) | KR102491260B1 (ko) |
CN (1) | CN114945569A (ko) |
WO (1) | WO2021133037A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114736264B (zh) * | 2022-04-14 | 2024-04-02 | 华东师范大学 | Tau蛋白可视化PROTAC降解化合物及其制备方法和应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050119260A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-06-02 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Inhibitors of cellular necrosis |
KR20100051698A (ko) * | 2007-08-01 | 2010-05-17 | 위니벨시떼 드 렌 1 | 이미다졸론 유도체, 그 제조 방법 및 그 생물학적 용도 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ248573A (en) * | 1992-09-10 | 1996-02-27 | Lilly Co Eli | 5-arylmethyl (and methylidene) thiazolidin-4-one derivatives; their preparation and pharmaceutical compositions |
CA2248784A1 (en) * | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Oxazolone derivatives and their use |
KR101131649B1 (ko) * | 2002-07-10 | 2012-07-03 | 라보라토리스 세로노 에스.에이. | 아졸리디논-비닐 접합 벤젠 유도체 |
AU2003255528B2 (en) * | 2002-07-10 | 2009-07-16 | Merck Serono Sa | Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives |
EP1585541B1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-11-14 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical compositions comprising insulin and legends of insulin hexamer |
US7667041B2 (en) * | 2004-05-26 | 2010-02-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Cinnamide compound |
ATE388149T1 (de) * | 2004-10-14 | 2008-03-15 | Hoffmann La Roche | Neue azaindol-thiazolinone als krebsmittel |
DE102005022182A1 (de) * | 2005-05-09 | 2006-11-16 | Combinature Biopharm Ag | Modulatoren der PDZ-Domäne |
FR2907120B1 (fr) * | 2006-10-12 | 2013-01-11 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives imidazolones,leur preparation a titre de medicaments,compositions pharmaceutiques,utilisation comme inhibiteurs de proteines kinases notamment cdc7 |
CA3006139C (en) * | 2012-07-30 | 2020-06-02 | Kyoto University | Compound and pharmaceutical composition for neuropsychological disorder or malignant tumor |
CN106279132B (zh) * | 2015-05-28 | 2019-11-26 | 四川大学华西医院 | 2,4-咪唑啉二酮杂环衍生物及其制备方法和用途 |
WO2018213631A1 (en) * | 2017-05-18 | 2018-11-22 | The Regents Of The University Of California | Nano-enabled immunotherapy in cancer |
MA52812A (fr) * | 2018-06-07 | 2021-04-14 | Disarm Therapeutics Inc | Inhibiteurs de sarm1 |
CN108610292B (zh) * | 2018-06-12 | 2020-11-10 | 清华大学 | 一类3,5-二取代乙内酰脲类化合物及其制备方法与应用 |
WO2020007322A1 (zh) * | 2018-07-04 | 2020-01-09 | 清华大学 | 一种靶向降解bet蛋白的化合物及其应用 |
-
2020
- 2020-12-22 KR KR1020200181288A patent/KR102491260B1/ko active IP Right Grant
- 2020-12-22 WO PCT/KR2020/018932 patent/WO2021133037A1/ko unknown
- 2020-12-22 US US17/786,544 patent/US20230129364A1/en active Pending
- 2020-12-22 EP EP20906363.5A patent/EP4083037A4/en active Pending
- 2020-12-22 CN CN202080088802.6A patent/CN114945569A/zh active Pending
-
2023
- 2023-01-04 KR KR1020230001347A patent/KR102680403B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050119260A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-06-02 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Inhibitors of cellular necrosis |
KR20100051698A (ko) * | 2007-08-01 | 2010-05-17 | 위니벨시떼 드 렌 1 | 이미다졸론 유도체, 그 제조 방법 및 그 생물학적 용도 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
EMBO Molecular Medicine, 2017, 제9권, 제1호, 페이지 61-77* * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20230129364A1 (en) | 2023-04-27 |
KR20210084281A (ko) | 2021-07-07 |
WO2021133037A1 (ko) | 2021-07-01 |
KR102491260B1 (ko) | 2023-01-27 |
EP4083037A1 (en) | 2022-11-02 |
EP4083037A4 (en) | 2024-01-24 |
CN114945569A (zh) | 2022-08-26 |
KR102680403B1 (ko) | 2024-07-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7923563B2 (en) | Amorphous object of cinnamide compound | |
AU2011239966B2 (en) | Novel compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins | |
JP4584706B2 (ja) | 中枢及び末梢神経系障害を治療するための方法及び組成物、並びにそれらに有用な新規の化合物 | |
JP5874878B2 (ja) | 複素二環スピロ化合物又はその薬学的に許容される塩、これらの化合物を含む医薬組成物、および哺乳類のアルツハイマー病及びインスリン抵抗性症候群及び2型糖尿病を治療するための薬剤の調整における、これらの化合物の利用 | |
US4837224A (en) | (R)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide compositions | |
US10336731B2 (en) | Substituted 1H-indole-2-carboxamide compounds as indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitors | |
EP0858996A1 (en) | Nerve cell protective agents | |
JP2010502618A (ja) | セロトニン5−ht2a受容体のモジュレータとしてのベンゾフラン誘導体 | |
JP6708849B1 (ja) | ピロロピリジン誘導体化合物、その製造方法及びこれを有効成分として含有するタンパク質キナーゼ関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物 | |
KR102680403B1 (ko) | 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
TW201827423A (zh) | 做為IL-12, IL-23及/或IFNα反應調節劑之經烷基醯胺取代之雜芳基化合物氧化膦 | |
US8748422B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing quinazoline derivatives for treating as serotonin receptor antagonist | |
US6642264B1 (en) | Thiazolobenzoimidazole derivatives | |
JP2003183254A (ja) | 2−アシルアミノ−3,5−ジシアノピリジン誘導体又はその塩 | |
US20100273769A1 (en) | Composition and method for the treatment of parkinson's disease | |
CN112384503A (zh) | 乳酸增强化合物及其用途 | |
JP6831376B2 (ja) | トリアゾール誘導体 | |
JP5673676B2 (ja) | イミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 | |
KR101909089B1 (ko) | 페닐티오우레아 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 글루타미닐 사이클레이즈 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
CN115477626B (zh) | N-取代苯基磺酰胺类化合物及其用途 | |
JP2024518791A (ja) | 置換ヘテロ環化合物 | |
WO2021149767A1 (ja) | ヘテロ環誘導体 | |
US10188659B2 (en) | IGF-1R signaling pathway inhibitors useful in the treatment of neurodegenerative diseases | |
CN114073703B (zh) | 用于治疗非酒精性脂肪肝炎的组合物和方法 | |
JP2000351773A (ja) | フラン誘導体からなる医薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right |