CS197301B2 - Method of producing cyclic derivatives of 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine - Google Patents

Method of producing cyclic derivatives of 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine Download PDF

Info

Publication number
CS197301B2
CS197301B2 CS768704A CS870476A CS197301B2 CS 197301 B2 CS197301 B2 CS 197301B2 CS 768704 A CS768704 A CS 768704A CS 870476 A CS870476 A CS 870476A CS 197301 B2 CS197301 B2 CS 197301B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
alkyl
formula
defined above
compound
Prior art date
Application number
CS768704A
Other languages
English (en)
Inventor
Piero Melloni
Nicola Mongelli
Francesco Lauria
Alessandro Rossi
Raffaele Tommasini
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Priority to CS781759A priority Critical patent/CS197302B2/cs
Priority to CS782389A priority patent/CS197303B2/cs
Publication of CS197301B2 publication Critical patent/CS197301B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Tento vynález se týká způsobu výroby cyklických derivátů 1,4-benzoxazinu a 1,4-benzothiazinu obecného vzorce I,
kde Q znamená atom kyslíku nebo síry,
R a Ri znamenají jednotlivě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce
kde x je nula nebo celé číslo 1 až 6, R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou -skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R7, Re a Rg znamenají jednotlivě atom vodíku nebo halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trlhalogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo jeden ze zbytků -ORio, -SO2R10 a -COOR10, v nichž R10 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce
v níž R7, Re a R9 mají shora uvedený význam, R3 znamená atom vodíku, karbamoylovou Skupinu, thiokarbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž kterákoliv ze skupin alkylová, alkenylová nebo alkinylová je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, vybranými ze skupiny atom halogenu, karboxylová skupina, hydroxylové skupina, alkoxylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jeden ze zbytků -SO2R11, -COOR11 a -COR11, v nichž R11 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo . skupinu kde Rz, Re a R9 mají shora uvedený význam, skupinu
v níž R7, Re a R9 mají shora uvedený význam, jeden ze zbytků
R12
Z —N \
R13 nebo
R12 /
—C—N
II \
Q R13 v nichž Q má shora uvedený význam a R12 a R13 znamenají jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo· R12 a R13 spolu s atomem dusíku tvoří dohromady pětičlenný nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený heteromonocyklický kruh, popřípadě obsahující jiný heteroatom, vybraný ze skupiny atom dusíku, síry nebo kyslíku, a popřípadě substituovaný jednou až třemi alkylovými skupinami s · 1 až 6 atomy uhlíku nebo · skupinou
-'fZ:;
v níž x, Re, R7, Rs a R9 mají shora uvedený význam, R4 a Rs znamenají jednotlivě atom vodíku nebo halogenu, aminovou skupinu, C2—C6 alifatickou acylaminovou skupinu, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu R10—SO2—NH—, v níž R10 má shora uvedený význam, jeden ze zbytků -SO2R11 a -COOR11, v nichž R11 má shora uvedený význam, nebo R4 a Rs tvoří dohromady skupinu —CHz—O—CH2—, nebo
R4 a Rs spolu se dvěma sousedními atomy uhlíku benzenového kruhu tvoří dohromady C5—C7 karbocyklický kruh, Z · znamená sku\ pinu · C · = Q, v níž Q má shora uvedený Z význam, a jejich farmaceuticky vhodných solí. ’
Vynález se rovněž týká farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I.
Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny mohou být budí' skupiny s rozvětveným nebo.přímým řetězcem.
Ve' skupině *6 má x s výhodou · hodnotu 1 nebo' 2, zvláště 1 a Re s výhodou znamená atom vodíku.
Trihalogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku je s výhodou skupina trifluormethylová.
Jestliže R12 a R13 spolu s dusíkovým atomem tvoří dohromady heteromonocyklický kruh, tento kruh je s výhodou jednou z následujících skupin: piperidtylová, pyrrolidinylová, piperazinylová, · . oxazolinylová, thiazolinylová nebo imidazolinylová.
Jestliže R4 a/nebo Rs jsou skupiny acylaminové, acylaminovou skupinou je s výhodou alifatická ' acylaminoskuplna s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvláště alkylaminoskuplna s 1 .až 6 atomy uhlíku.
Jestliže R4 a Rs, spolu · se ' dvěma sousedními uhlíkovými atomy benzenového jádra tvoří dohromady karbocyklický kruh, tento kruh s výhodou obsahuje 5 nebo 6 uhlíkových atomů v kruhu . a s výhodou jednu nebo dvě dvojné vazby.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin 0becného vzorce I jsou buď soli těchto sloučenin s anorganickými kyselinami, jako . například kyselinou chlorovodíkovou a sírovou, nebo s organickými · kyselinami, jako například kyselinou . citrónovou, vinnou, malonovou, mandlovou, · fumarovou a methansulfonovou, nebo s anorganickými bázemi, jako například hydroxidem sodným, draselným, vápenatým nebo· hlinitým, a nebo s .organickými bázemi, jako například lysinem, triethylaminem, prokainem, dibenzylaminem, N-benzyl-jSfenetylaminem, N,N‘-dibenzylethylendlaminem, dthydroabittylamintm, . N-tthylpiptridintm a podobnými.
Výhodnými sloučeninami . jsou sloučeniny obecného vzorce II, ·
Rď /
—C—N
kde Q a .n znamenají jak uvedeno· výše;
R‘ a ' Ri‘ znamenají nezávisle na sobě buď vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo
Skupinu vzore·
kde R7, Re a R9 zhamenají jak výše uvedeno;
Rz‘ znamená vodíkový atom, alkylovou skupinu íS 1 až 6 atomy uhlíku nebo
Skupinu vzorce
v nichž Q znamená· jak · výše uvedeno a £12* a Ri3‘ znamenají nezávisle · na sobě buď vodíkový atom nebo alkylovou skupinu · s ,1 až 6 atomy uhlíku a nebo RiZ a RiZ spolu s · dusíkovým atomem · tvoří · dohromady heteromonocyklický kruh, jímž je· buď skupina pyrrolidinylová nebo piperidylová nebo piperazinylová nebo óxazolinylová nebo thiazollnylová a nebo· · imidazolinylová, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupinou methylovou nebo ethylovou, .
RZ a Rs‘ znamenají nezávisle na sobě buď vodíkový atom nebo halogenový atom nebo aminovou skupinu nebo alkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu · nebo hydroxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s jedním až 6 atomy uhlíku · nebo skupinu alkoxylovou s 1 · až 6 ·atomy uhlíku, anebo jeden z radikálů
R10—SO2—NH— a —-SO2R11, kde RZ, Ra‘ a RZ znamenají nezávisle na sobě bud vodíkový atom nebo halogenový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu nebo · skupinu alkoxylovou s 1 až 6 atomy uhlíku;
R3‘ znamená, vodíkový atom nebo· alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná · jedním · až třemi ze substituentů vybraných ze skupiny karboxylová skupina, hydroxylová , skupina, alkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, -COOR10, kde R10 znamená jak výše uvedeno, v nichž R10 a R11 znamenají jak výše uvedeno, 4
RiZ znamená vodíkový atom, · alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo
kde RZ, R»‘ a Rg‘ · znamenají jak výše uvedeno, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce· III,
kde R7, Re a R9 znamenají jak výše uvedeno, jeden z radikálů
R1Z —N \
R13‘
kde · Q a RZ znamenají jak výše uvedeno;
R“ a Ri“ znamenají nezávisle na sobě buď vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo ’
Skupenu vzorce
kde R7‘, Re‘ a R9‘ znamenají jak výše uvedeno;
R3“ znamená vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze _ skupiny karboxylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina s jedním až 6 atomy uhlíku, -COOR10, kde R10 znamená jak uvedeno výše, jeden z radikálů
R12“ / —N \
Rts“ a '
R12“ / —C—N
II \
Q Ris“ , v nichž Q znamená jak výše uvedeno a R12“ a R13“ jsou nezávisle na sobě ' buď vodíkový atom nebo· alkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku,
Ré“ a · Rs“ znamenají nezávisle na sobě bud vodíkový atom nebo halogenový atom nebo aminovou skupinu . nebo acetamidovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu nebo skupinu hydroxylovou nebo skupinu karboxylovou nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu alkoxylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo
CH3—SO2—NH nebo —SO2R11“, kde Rii‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku nebo
Skupenu vzorce
kde R7‘, Re‘ a R9‘ znamenají jak výše uvedeno, rovněž tak i· jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Příklady specifických sloučenin podle tohoto vynálezu jsou následující:
lH,2,3,3a,4--etrahydro-2-karbamoýlmethyl-imidazof 5,1-c] [ l,4]benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-teitrahydro-2-methyl-imidazo[5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (2‘-karbamoylethyl) imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-1-on;
lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- [ ‘‘-karbamoyl-ethyl) -imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-1-on;
lH,2,3,'3a,4-tetrahydro-2- (r-methyl‘l‘-karbamoyl-ethy 1) -imidazo[ 5,1-c ] [ 1,4 ] benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(2‘-dimethylaminoethyl) -imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (3‘-dimethylaminopropyl ] -imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] beinzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl· methyl-8-chlor-imidazo[ 5,1-c ] [ 1,4 ] benzoxazln-1-on;
'lH,2,3,Зa,4-tetrahydro-2-(2‘-karbamoyl-ethyl) -8-chlor‘midaz-o [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4--:etrahydro-2-karbamoylmethyl-8-fluor-imidazo[ 5,1-c] [ 1,4]benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethy‘-8-hydroxy-imidazo[ 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin-l-on;
lH,2,3,Зa,4-tetrahydro-2-karbamoylmtthy‘-8-amino-imidazo[5,1-c] [ 1,,4] btnzoxazin-l-on;
lH,2,3,3^^-^-^(^^rahydro-2-karbamoylmethyl-8-methy‘-imidazo[ 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoy‘mtthy‘-8-trif luormethylimídazo [ 5,1-c ] [ 1,4 ] benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4--etrahydro-2-karbamoylmethyl-8-methoxy-imidazoj 5,1-c ][ 1,4 ]benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-8-karboxy-imidazo[ 5,1-c ] ' [ 1,4 ] benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-8-acetamido-imidazo[ 5,1-c] [ 1,4] btnzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4--:etrahydro-2-karbamoy‘methy‘-8-methylsulf onylimidazo [ 5,1-c ] [1,4] benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-8-methylsulfonamidoimidazo [ 5,1 -c ] [ 1,4 ] benzoxaain-l-on;
lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(3‘-dimethylamlnopropyl)-4-f enylimidazo[5,l-c][l,4]benzoxiazin-l-on;
lH,2,3^í^,z^--t^ti^i^]hydj^O-l,l.-člim^e^1^ř^}'l-^2-. -karbamoylmethyl-lmldazo [ 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin;
lH,2,3,Зa,4--etrahydro-2-karbamoylmethyl-4-fenyl-imldazo [ 5,1-c ][ 1,4] benzoxazln-l-on;
lH,2,3,3a,4-te'trahydro-2- (2‘-karbamoyl-ethyl) -4-fenyl-imidazo [ 5,1-c ] [1,4]benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-tetrahydгot2- (ť-karbamoyl· -ethyl) -4-fenyl-imidazo [ 5,1-c ] [ 1,4] benzoixazin-l-on;
lH,2,3,Зa,4-tetrahydro-2- -ť-methy кГ-karbamoy 1-βΗιγ1)-4-fenyl-imidazo- . [ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on;
lH,2,3,Зa,4-tetгahyčгo-2t ^‘-dimethy 1aminoethyl) -4-f enylimidazo [5,1-c] [ 1,4] be^oxazin-l-on;
^,2,3,33,4--6^81^^-2- pB^dimethylaminopropyl) t4tfenyl-8tchlortlmlt dazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazln-l-on;
lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoy^ methyl-4-fenyl-8tchlorimidazo[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4--etrahydro-2-karbamoylmethyl-4tfenylt8-fluorlmldazo[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2tkaгbamoylt methyl-4-fenyl-8thydroxyimldazo[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-1-on;
/ lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyImethyl-4-fenyl-8taminoimldazot [ 5,1-c ] [l,4]btnzoxazintlton;
lH,2,3,3a,4-tetrahyčгot2-karbamoylmethyM-fenyl^-methylimidazo[5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on; ' lH,2,3,3a,4-te.trahydro-2-karbamoylmethylt4-fenyl-8-tгifluoгmeIhyl-imidazot [ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on;
lH^^Sa^-tetrahydro^-karbamoyL· meIhylt4tfenylt8tmethoxyimldazo- . [ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4--etгahydro-2tkaIbamoylmethyl-4-fenyl-8-kaгboxyimčdazo[ 5,1-c ] [1,4] benzoxazin-l-on;
lH,2,3,Зa.,4tIetrahydro-2tkarbamoylt . mtIhyl-4-fenyl-8-aceIamidoimidazo[5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-tetгahydrot2-karbamoylmethyl-4-fenyl-8-methylsulfonyl-imidazot [ 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-tetrahydlΌ-2-karbamoylt meIhylt4-fenylt8-methylsulfonamido-i-midazo[ 5,1-c ] [ 1,4] benzoziaz^n-l-on;
lH,2,3,3a,4--etrahydrot2-karbamoylt methyl-4- (2‘-methoxyfenyi) -imidazo[ 5,1-c ] [1,4] benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2tkarba·moylmethyl-4- (4‘-chlorfenyl)· -imidazo[5,1-c] [l,4]benzoxažin-l-ou;: lH,2,3,Зa,-Itetaahčdгo-2-mtIhyl-'Зa-fenyl-imidazo[5,'l-.c] [1,4]benzox^^^n-l-on;
lH,2,3,3a,4--etrahydi’o-2-(2‘-karbamoyl-ethyl-J t3a-fenyllmidazot [5,1-c] [l,4]btnzoxazlntl-on;
lH,2,3,Зa,-4-tetIahydčo--'-(Ttkarbat moyl-ethyl)t3atfenylimidazo[ 5,1-c] [1,4] benzoxazintlton;
lH,2,3,Зa,4-tetrahydгot2- (T-methyltΓtkarbamoyl-ethyl) -3a-f enyl-imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on;
lH,2I3,Зa,4-tetrahyčro-2-(2‘tdimet thylami-noethyl) t3a-fenyllmidazo[5,l-c][l,4 b benzoxazin-l-on;
(SCdimethylaminopropyl]-3a-fenylimidazot [ 5,1-c ] [l,4]benzoxazin-l-on;
lH,213,Зa,4--etrahyčro-2-karbamoylt . methyl-3atfenyl-8-chlorimidazo[ 5,1-c] [l,4]btnzoxazin-lton;
lH,2,3,3a,4^tetrahyčro-2-kaгbamoylmeIhyl-3a-fenyl-8-fluoгimidazo[5,1-c] [l,4]be.nzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-tetrahyčro-2-karbambylmethyl-3atfenyl-8-hydroxyimidazo[5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-tetrahydгOt2-kaI’bamoylt methylt3a-fenyl-8taminoimidazo[ 5,1-c ] [l.,4]t^e^^oxazin-l^on; ' lH,2,3,Зa,4-tetrahyčrot2-karbamoylt meIhylt3a-fenylt8-me'Ihylimldazo[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on;
lH,2,3,Зa,4-tetrahyčro-2-kaгbamoylt meIhylt3a-fenylt8-trifluoImeIhyl-imidazo[5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-3a-fenyl-8-methoxy-lmidazo[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl^a-fenyl-^-karboxy-lmidazo[ 5,1-c] ' [1,4] benzoxazln-l-on;
lH,2,3,3a,44etrahydro-2-karbamoyimethyi-3a-fenyi-8-acetamido-imidazo[ 5,1-c] [1,4] benzoxazln-l-on;
lH,2,3,3a,4--etrahydro-2-karbamoyimethyl-‘3a-fenyl-8-methylsulfonyl-imldazo[ 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazln-l-on;
lH,2,3,3a,4--etrahydro-2-karbamoylmethyl-3a-fenyl-8-methylsulfonamido-imidazo[ 5,1-c ][l,4]benzoxazin-1-on;
lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyimethyi-imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzothiazin-l-on;
lH,2,3,3a,44etrahydro-2-karb.amoyimethyl-8-chlor-imidazo [ 5,1-c ] [ 1,4] benzothiazin-l-on;
1,2,3,4,4a, 5-hex ahy dro-l-fenyi-3-methyi-pyrazo [ 2,1-c ]<[ 1,4 ] benzoxazin;
l,2,3,4,4a,5-hexahydro-l-fenyi-3-karbamoylmethyi-pyrazo[ 2,1-c] [1,4]benzoxazin;
l,2,3,4,4a,5--us xahydro-l-fenyi-3-karbamoyimethyi-9-chlorpyrazo[ 2,1-c ] [ 1,4 ' ] benzoxazin;
l,2,3,4,4a,5 hexahyd ro-l-fenyl^-karbamoylmethylpyrazo[ 2,1-c ] ' [ l,4]benzoxazin-2-on;
l,2,3,4,4a,5-hexahydro-l-fenyi-3-karbamoyimethyi-9-ch'iorpyrazo[ 2,1-c] [ l,4]benzoxazin-2-on;
l,2,3,4,4a,5-hexahydro-3-karbamoyimethyi-pyrazo[2,l-c] [l,4]benzoxazin-2-on;
l,2,3,4,4a,5-hexahydro-3-karbamoylmethyl9-chlor-pyrazo [2,1-c ] [ 1,4] benzoxazin,-2-on;
l,2,3,4,4a,5-hexahydro-3-karbamoylmethyi-pyrazo: [ 2,1-c ]![ 1,4 ] benzoxazin-l-on;
l,2,3,4,4a,5-hexahydro-3-karbamoylmethyi-9-chlor-pyrazo [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-1-on;
3,4,4a,54etrahydro-'3-karbamoylmethyl-pyrazo [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin;
lH,2,3,3a,4--etrahydrO-2-karbamoylmethyl-imidazo[ 5,1-c ] [ 1,4 ] benzoxazin-l-thion;
lH,2,'3,3a,4--etrahydro-2-(2‘-karbamoyl-ethyl ]-imidazo{ 5,1-c ][ 1,4 ]benzoxazin-1-thion;
lH,2,a,3a,4-tetrahydгo-2- (i‘-karbamoyi-ethyl]-imidazo[ '5,1-c ] [l,4]benzoxazin-1-thion;
1^2,3,38,4461^117(^0-2--1^811171-1^ -karbamoyi-ethyi ] -imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ]benzoxazin-l-thion;
lH,2,3,3a, 44 etrahydro-2-karbamoyimethyi-8-chlor-imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-1-thion;
lH,2,3,3a,4--etrahydro-2-karbamoyimethyi-imidazo [ 5,1-c ] ' [ 1,4 ] benzothiazin-1-thion;
lH,2,3,‘3a,4-tetrahydro-2-kaгbamoylmethyi-8-chlor-imldazo[ '5,1-c] ' [1,4] benzothiazin -14hion;
lH,2,3,3a,4--etrahydro-2-karbamoyimethyi-3a-f enyi-imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-1-thion;
lH,2,3,3a,44etrahydro-2-karbamoyimethyi-4-fenyi-imidazoi 5,1-c ] [ l,4]benzoxazin-1-thion;
lH,2,3,3a,4--etrahydro-2-karbamoyimethyi-4,4-dimethyi-imidazo[ 5,1-c ][ 1,4 Jbenzoxazin-1-thion;
l^H,2,3,3^,'^-^^ť^trahydro-2-karbamoyimet^y^-3a-f enyl-imidazo [ 5,1-c ] ' [1,4 ] benzothiazin-l-thion;
lH,2,3,3a,44etrahydro-2-karbamoyimethyl-4-f enyi-imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzothiazin· -1-thion;
lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyiinethyi-4,4-dimethyi-imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzothiazin-l-thion;
lH,2,3,3a,4--etrahydro-2-thiokarbamoyimethyi-imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-1-thion;
lH,2,3,3a,44etrahydro-2-thiokarbamoylmethyl-imidazo] 5,1-c ][ 1,4 ] benzothiazin- 1-thion;
lH,2,3,3a,4--etrahydiO-2-thiokarbamoylmethyi-3a-fenyl-imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-thion;
lH,2,3,3a,4-tetřahydro-24hlokarbamoylmethyi-4-fenyi-imidazo [5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin-l-thion;
lH,2,3,3^,^--^1trahydro-2-thiokarb^m^yl197301 methyl-4,4-dimethyHmidazo[5,l-c][l,4]benzoxazin-l-thion;
lH,2,3,3a,4-Cetrayydroc2ctyiokarbamoylc methy l-3a-f enyl-imidazo [ 5,1-c ] [ 1,4 [benzothiazin-lcthion;
lH^^^a^-tetrahydro^-thiokarbamoylmethyl-4-fenyl-imidaoo [ 5,1-c ][ 1,4] benootУiaoinclctУion;
lH,2,3,3a,44etrahydro-2-thiokarbamoylmetУylc4,4-dimetУylcimidazo[ 5,1-c [ ’ [ 1,4 ] benootyiaoinclctyion, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Podstata ’ výroby cyklických derivátů 1,4-benzoxaoinu a 1,4-benzothiazinu shora uvedeného obecného vzorce I způsobem podle vynálezu je v tom, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce IV
v . němž Q, R, Ri, Rz, Rs, Rd a Rs mají shora uvedený význam, reakcí s · C-ealkylhalogenformiátem · nebo karbonyldiimidazolem, nebo s fosgenem nebo· močovinou, · nebo· s jejich thioderiváty, například thiofosgenem nebo thiomočovinou, s · výhodou při teplotě 50' až 180 °C za atmosférického tlaku, a/nebo se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I přemění v jinou sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede v její sůl, a/nebo se popřípadě ze soli uvolní · sloučenina obecného vzorce I, a/nebo se popřípadě směs stereoisomerů rozštěpí na · jednotlivé isomery.
Cyklizace sloučeniny obecného vzorce IV se s výhodou provádí reakcí s alkylhalogenformiátem, karbonyldiimidazolem, fosgenem nebo močovinou a nebo odpovídajícími thioderiváty. Jestliže se cyklizace sloučeniny obecného vzorce IV provádí reakcí s alkylhalogenformiátem, karbonyldiimidazolem, fosgenem nebo odpovídajícími thioderiváty, s výhodou se· provádí v organických rozpouštědlech, jako například toluenu, benzenu, xylenu, při teplotách v rozmezí asi 50 °C až asi 100 °C. Alkylhalogenformlátem je s výhodou ethylchlorformiát. Cyklizace sloučeniny obecného vzorce IV může · být také uskutečněna tavením buď se stechiometrickým množstvím močoviny nebo thiomočoviny, čímž se získají, vychází-li se ze · sloučeniny obecného vzorce IV, · kde R3 znamená vodíkový · atom, sloučeniny ·obecného vzorce I, kde Rs · znamená vodíkový atom, nebo s ·· nadbytkem stejných činidel, čímž · se · získají, vychází-li se ze sloučenin obecného vzorce IV, kde R3 znamená vodíkový atom, sloučeniny obecného vzorce I, kde Rs znamená skupinu karbamoylovou nebo thiokarbamoylovou.
Ve· všech ostatních · případech je význam R3 ve sloučeninách obecného vzorce I, získaných cyklizaci, při použití jak nadbytku, tak i stechiometrického množství močoviny a · thiomočoviny, vždy tentýž, jaký je již ve sloučenině obecného vzorce IV, použité jako výchozí látka.
Jestliže ve výše popsaných · reakcích a rovněž tak i · v reakcích, které budou popsány dále, výchozí materiály obsahují jednu nebo více skupin, které mohou v reakci interferovat, tyto skupiny se · chrání, je-li to nutné, konvenčním způsobem a potom se na konci reakce odstraní chránící · skupiny · rovněž konvenčním způsobem.
Například, jestliže Rs je · alkylová skupina s 1 až 6 · atomy uhlíku, substituovaná skupinou —COR11, v · níž R11 znamená jak výše uvedeno, a je-li žádoucí provést redukci působením L1AIH4 aniž by se zredukovala ketoskupina, ketoskupina může být převedením na skupinu ketálovou chráněna; tato· konverze může být uskutečněna reakcí s ethylenglykolem za použití kyseliny, například kyseliny ρ-toluensulfonové, jako katalyzátoru, bud za nepřítomnosti nebo v přítomnosti rozpouštědel, jako například benzenu nebo toluenu. Ketálová · skupina může být převedena zpět na ketoskupinu kyselou hydrolýzou, například silnou kyselinou, jako například kyselinou chlorovodíkovou.
Jestliže R3 znamená alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a jestliže se katalytická redukce provádí za přítomnosti Pd/C při7 teplotě místnosti a atmosférickém tlaku, alkenylová skupina může být chráněna před^ zredukováním převedením · na epoxid zpracováním s perkyselinou, jako například peroctovou nebo m-chlorperbenzoovou · kyselinou, v organických rozpouštědlech, jako například v methylenchloridu, chloroformu, a zpětným převedením epoxidu · na dvojnou vazbu alkalickou nebo kyselou hydrolýzou a následující dehydratací.
, Jak uvedeno výše, může být sloučenina obecného· vzorce I převedena na · jinou sloučeninu obecného vzorce I obvyklými metodami ·. organické chemie.
Například sloučenina obecného vzorce I, kde Z znamená \ C=O ,
Z může být převedena na sloučeninu obecného vzorce I, kde Z znamená \
c=s ,
Z
7 3 01' zpracováním se sirníkem fosforečným; tato reakce může být uskutečněna buď tavením obou sloučenin, nebo zahříváním jejich roztoku к teplotě varu pod zpětným chladičem v rozpouštědle, jako například v benzenu nebo v toluenu.
Sloučenina obecného vzorce I, kde Из znamená alkylovou skupinu substituovanou radikálem
R12 /
—C—N , II \ Q Ris kde Q znamená jak výše uvedeno, a R12 a R13 jsou nezávisle na sobě buď vďdíkový atom, nebo alkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, může být převedena na sloučeninu obecného vzorce I, kde R3 znamená alkylovou skupinu substituovanou radikálem
R12 / .
—N \
R13 kde R12 a R13 znamenají jak výše uvedeno, redukcí, například působením LÍAIH4 za podmínek obvyklých pro tento druh reakce.
Sloučenina obecného vzorce I, kde R3 znamená alkylovou skupinu substituovanou radikálem
R12 / —C—N , II \ O R13 kde R12 a R13 znamenají jak výše uvedeno, může být převedena na sloučeninu obecného vzorce I, kde R3 znamená alkylovou skupinu substituovanou radikálem
R12 Z —C—N , II \ S R13 kde R12 a R13 znamenají jak výše uvedeno, zpracováním například se sirníkem fosforečným buď tavením, nebo zahřátím na teplotu varu pod zpětným chladičem jak výše popsáno.
Sloučenina obecného vzorce I, kde R3 je alkylové skupina substituovaná radikálem —COR11 nebo COOR11, kde R11 znamená jak výše uvedeno, může být převedena na sloučeninu obecného vzorce I, kde R3 znamená alkylovou skupinu substituovanou hydroxylovou skupinou, redukcí, například působením LÍAIH4.
Sloučenina obecného vzorce I, kde R3 zna16 mená alkylovou skupinu substituovanou radikálem —COOR11, kde R11 znamená jak výše uvedeno, nebo radikálem
R12 / —C—N , II \ O R13 kde R12 a R13 znamenají jak výše uvedeno, může být převedena na sloučeninu obecného vzorce I, kde R3 znamená alkylovou skupinu substituovanou skupinou karboxylovou, kyselou nebo alkalickou hydrolýzou, například hydroxidem sodným nebo draselným nebo kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou.
Také tvorba solí sloučeniny obecného vzorce I stejně jako převedení soli na volnou sloučeninu a štěpení stereoisomerů se může provést konvenčními metodami, jak je odborníkovi známo. Tak racemické sloučeniny mohou být rozštěpeny na optické antipody například rozštěpením, například frakční krystalizaci, štěpením směsí solí diastereoisomerů a je-li to žádoucí, uvolněním optických antipodů ze soli.
Sloučenina obecného vzorce IV, kde R3, R4, Rs a Q znamenají jak výše uvedeno, R2 znamená vodíkový atom, R a Ri znamenají jak výše uvedeno za předpokladu, že je-li R nebo Ri vodíkovým atomem, druhý z nich není popřípadě substituovaným fenylem, může být vyrobena například hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce XII
CORn
kde Q, R, Ri, R2, R3, R4 a Rs znamenají jak zde výše uvedeno, a Ri? znamená vodíkový atom nebo trihalogenalkylovou skupinu nebo —COR17 a R3 spolu tvoří dohromady cyklický imid, který má jeden z následujících vzorců
Ve sloučeninách obecného vzorce XII stejně jako ve sloučeninách uvedených níže, jestliže ' R17 . znamená trihalogenalkylovou skupinu, je jí s výhodou skupina trifluormethylová.
Hydrolýza > sloučeniny obecného vzorce XII se může provádět působením kyseliny, například kyseliny halogenovodíkové (koncentrované) ve vodném prostředí.
Jestliže ve sloučenině obecného vzorce XII radikál —COR17 a · R3 spolu tvoří dohromady cyklický imid, který má jeden z výše uvedených vzorců, hydrolýza sloučeniny obecného vzorce XII poskytuje sloučeninu obecného vzorce IV, ve . kterém R3 znamená vodíkový atom.
Sloučenina obecného vzorce · XII, kde ' R2 znamená vodíkový atom, může být získána redukcí a současnou cyklizací sloučeniny obecného vzorce XIII, ΐχα,ο /CoR.f Rs R (XIII) kde Q, R, Ri, R3, Ré, . Rs a R17 znamenají jak uvedeno výše.
Sloučenina obecného vzorce XIII naopak může být vyrobena analogickou metodou k té, která je popsána v Synthesis 9, 660 (1974) nebo zpracováním sloučeniny obecného vzorce XIV, осъ r^yí-C-C-CHjX R (XIV) kde Q, R, Ri, R4 a Rs znamenají jak výše uvedeno a X znamená jak výše uvedeno se .sloučeninou obecného vzorce XV
CO—R17 /
Η—N , \
R3
XV kde R3 a R17 znamenají jak . uvedeno výše, za použití metody analogické k té, která je popsána v · J. Med. Chem. 19, 632 (1976).
Redukce za současné cyklizace sloučeniny obecného vzorce XIII se s výhodou uskutečňuje, jestliže Q znamená kyslíkový atom, katalyticky působením Pd/C, například 10% Pd/C, za teploty v rozmezí od asi 30 °C do asi 80 °C za tlaku v rozmezí od asi . 0,'3 do asi 0,4 MPa v organickém rozpouštědle, jako například nižších alifatických alkoho lech nebo kyselině octové. Jestliže ve . sloučenině obecného vzorce XIII Q znamená· atom síry, tatáž reakce se s výhodou provádí zpracováním· s kovy v kyselém prostředí, například · zinkem nebo železem v kyselině · chlorovodíkové nebo chloridem cínatým v kyselině chlorovodíkové a/nebo octové.
Sloučenina obecného vzorce IV, kde Q, R, Ri, Rz, R3, R4 a Rs mají významy jak naznačeno výše, může být vyrobena redukcí sloučeniny obecného vzorce XVI,
kde Q, R, Ri, Rz, R4 a Rs mají významy jak uvedeno výše, čímž se získá sloučenina obecného vzorce · IV, kde · Q, R, Ri, R2, R4 a IRs mají všechny významy jak naznačeno výše a Rs znamená vodíkový atom, a následující alkylací sloučeninou obecného vzorce XI za réakčních podmínek popsaných výše.
Redukce sloučeniny obecného vzorce XVI, kde-Q znamená kyslíkový · atom, může být provedena například působením Raneyova niklu v rozpouštědle, jako například nižším alifatickém alkoholu. Redukce sloučeniny obecného vzorce XVI, kde.Q znamená · atom síry, se s výhodou uskutečňuje · zpracováním s kovem v kyselém prostředí, například se zinkem nebo železem v kyselině chlorovodíkové nebo s chloridem cínatým v kyselině chlorovodíkové a/nebo octové.
Alkylace sloučeniny obecného vzorce IV, kde Rs znamená vodíkový utom, může být provedena např. · v bezvodém aprotickém rozpouštědle, jako například v dlmethylformamldu, dimethylacetamidu, dlmethylsulfoxidu nebo v jiných rozpouštědlech,· jako napřílad · v benzenu, toluenu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu, při teplotách v rozmezí od asi · 50 °C do asi 150 °C, za přítomnosti akceptorů halogenovodíkových kyselin, jako například uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu.
Sloučenina obecného vzorce XVI může být vyráběna zpracováním sloučeniny obecného vzorce XVII,
kde Q, R, Ri, R2, R4 a · Rs znamenají jak výše uvedeno, s HCN například podle metody popsané v J. Org. Chem. 24, 1905 (1959).
Sloučenina obecného vzorce IV, kde Q, R, Ri, Rž R3, R4 a Rs znamenají · jak výše uvedeno, může být také vyráběna, vychází-li se ze sloučeniny obecného vzorce IV, · kde Q, R, Ri, Rž, R4 a Rs znamenají jak výše uvedeno a Rs · znamená vodíkový atom, současnou acylací obou aminoskupin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XVIII,
-N-Avi H % * cxvin) kde Q, R, Rl, Rž, Rá a Rs znamenají jak výše uvedeno, a následnou alkylací sloučeniny obecného vzorce XVIII a posléze hydrolýzou takto získané sloučeniny, aby se odstranily acylové. skupiny.
Alkylace sloučeniny obecného vzorce XVIII může být prováděna obvyklými metodami organické chemie, například jako je uvedeno· výše, buď v bezvodých aprotických rozpouštědlech, jako například dimethylformamidu, dimethylacetamidu, dimethylsulfoxidu, nebo v jiných rozpouštědlech, jako například v benzenu, toluenu, · dioxanu, tetrahydrofuranu, při teplotách v rozmezí od asi 50 °C do asi 150 °C za přítomnosti obvyklých . akceptorů silných kyselin.
Jak acylace, tak následná hydrolýza se také uskutečňují známými metodami, jako například těmi, které budou dále uvedeny.
Sloučenina vzorce XII, kde Q, R, Ri, Rz, R3, Ré a Rs mají významy uvedené · výše a R17 znamená vodíkový atom nebo trihalogenalkylovou skupinu, může být vyráběna z výchozí sloučeniny obecného vzorce IV acylací sloučeninou o vzorci R17—COOH nebo jejím reaktivním · derivátem, jako například acylhalogenidem, smíšeným anhydridem · nebo jejím reaktivním esterem.
Obě acylační reakce mohou být prováděny v organických rozpouštědlech, . jako například v · chloroformu, ethyletheru, tetrahydrofuranu · a acetonu, nebo v aprotických dipolárních . rozpouštědlech za přítomnosti akceptorů halogenovodíkových kyselin, jako například uhličitanu · nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu žíravých zemin, nebo· organických bází, jako například triethylaminu nebo N,N-dimethylanilinu, a· nebo, jestliže R17 znamená vodíkový atom, kyselinou mravenčí v ethylesteru nebo methylesteru · kyseliny mravenčí.
Reaktivními deriváty kyseliny o vzorci
Q
Z
R14—CH—C
I \
X OH mohou být halogenid, smíšený anhydrid nebo reaktivní ester.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné na centrální nervový systém, zvláště jako antidepresívní činidla.
Antidepresívní účinnost byla vyhodnocována na myších na · základě prevence reserpinem indukovaného blefarospasmu a hypothermie.
Reserpin byl podáván · endoperitoneálně v dávkách 2,5 mg/kg a · testované sloučeniny byly podávány perorálně 30 minut před podáním reserpinu. Záznam blefarospasmu [vyhodnocený v bodech podle techniky popsané Rubínem B. et al. v J. Pharmacol. 120, 125 (1957)] a měření · tělesné teploty (rektálním termoelektrickým článkem) byly prováděny hodinu, respektive 4 hodiny po podání reserpinu. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.
TABULKA
Hodnoty EDso sloučenin K 11566 a K 11737 pro antireserpinovou aktivitu na myši a kryse, s orientační · akutní toxicitou
Antíreserpinová aktivita*) myš EDso mg/kg/os krysa, EDso mg/kg/os
Blefarospasmus (po 1 hodině)
Hypothermie (po 4 · hodinách)
Blefárospasmus (po 1 hodině)
Hypothermie (po 4 hodinách)
Akutní toxicita, LDso**] mg/kg/os myš krysa
K 115 66
K 117 37
1.5 9,0
3.5 4,5
7,0 3,5
6,8 7,0 '800 800
800 800
*] Hodnoty EDso byly graficky interpolovány z funkcí · dávka/odpověď a každá dávka byla podána alespoň 10 zvířatům při dvou opakováních.
**) Orientační akutní . toxicita (LDso) byla vyhodnocována během 7 dní po jednotlivých podáních několika dávek v rozsahu 25 až 800 mg/kg/os.
K 115 66 je lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethylimidazo[ 5,1-c] [1,4] benzoxažin-l-on.
K 117 37 je lH,2,3,3a,44ctrahydro-2-karbamoylmethyl-8-chlorimidazo[ 5,1-c ] [1,4] benzoxazin-l-on.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou s výhodou podávány perorálně, ačkoliv mohou být podávány také jinými konvenčními způsoby, například injekčně nebo rektálně.
Dávka sloučenin podle tohoto vynálezu, například lH,2,3,3a,.4--etrahydro-2-karbamoylmethyl-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-ónu a · lH,3,3,3a,4--etrahydro-2-karbamoylmethyl-8-chlor-imidazo[5,1-c] [l,4]benzoxazin-l-onu, která je vhodná pro perorální podávání dospělým, lidem, je s výhodou 20 až 50 mg v dávce 2- · až 4krát denně.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle vynálezu jsou vyráběny podle „konvenčních metod s obvyklými přísadami.
Tak farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle · vynálezu, · které · jsou určeny pro perorální podávání, jsou s výhodou tablety,. · pilulky nebo· kapsle, . které obsahují účinnou látku společně s ředidly, jako například laktózou, dextrózou, sacharózou, mannitem, sorbitem, celulózou, kluznými látkami, například · kysličníkem křemičitým, talkem, kyselinou· . stearovou, stearátem horečnatým nebo vápenatým a/nebo polyethylenglykoly, nebo mohou obsahovat také pojivá, jako například škroby, želatinu, methylcelulózu, arabskou gumu, tragant, polyvlnylpyrrolidon, disintegrační činidla, jako například škroby, kyselinu alginovou, algináty, šumicí směsi, barviva, sladidla, smáčecí činidla, jako například lecithin, 'polyso.řbáty, laurylsulfáty a obecně netoxické a farmakologicky neúčinné látky, používané ve farmaceutických · · recepturách. . Řečené farmaceutické prostředky se vyrábějí známým způsobem, například těmito procesy: mícháním, granulováním, tabletováním, . povléknutím cukrem a potahováním filmovými povlaky.
Také jiné farmaceutické receptury obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být vyráběny •známými metodami a mohou · to být · například sirupy- nebo kapky pro perorální podávání, sterilní roztoky pro · injekce nebo čípky.
Následující příklady ilustrují, ale neomezují tento vynález.
Příklad 1
Směs 2H-3,4-dihydro-3-aminomethyl[ 1,4]benzoxazinu (22,4 g, ' 1,36.10-1 molu) a močoviny (9,74 g, 1,62.10-1 molu] se laví po dobu 2 hodin a 30 minut při 160 °C v olejové lázni, potom se · ochladí a pevná látka se rozetře ve vodě. Filtrací a krystalizaci z ethylacetátu se získá lH-2,3,3a,4-tetrahydroimidazo[5,1-c] [1,4]btnzoxazin-lton (15,5 g, výtěžek = 60 %, t. t. 168 až 170 °C).
Analogicky se získávají následující sloučeniny: .
lH,2,3,3a,4-tetrahydIΌ-8tChlortimidazo[5,1-c] [;l,4]btnzoxazin-l-on, t. t. 201 až 203 °C, ' lH,2,3,3a,4-^-^t^itrahydiT)-8-methyl-imidazo[5,1-c] •[1,4]benzoxazin-l-on, t. t. 190 až 193 °C, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-8-methoxytimidazo[5,1-c] [1,4]btnzoxazin-lton, t. t. 140 až • 142 °C.
Příklad 2
K roztoku 2H-3,4-dihydr·Ot3-aminomethyl[1,4]benzoxazinu (2,38 g, 2.10-2 molů) v· bezvodém · tetrahydrofuranu se přidá v proudu dusíku karbonyldiimidazol (3,25 g, ·2 . . 10-2 molů) a směs se míchá po . dobu 1 týdne za teploty místnosti. Po odpaření do sucha se zbytek vícekrát rozmělní ve vodě, krystalizaci z ethylacetátu se takto získá lH,2,3,3a,4-tetrahydro-itnidazo [ 5,1-c ] [ 1,4] - . benzoxazin-l-on (3 g, ť. t. ' 168 až 170· °C).
Analogicky ' se získávají · následující ·sloučeniny:
lH,2,3,Зa,4-tetrahydro-8-chloI'-imidazOt [5,l-c][l,4]btnzoxazintl-on, t. t. 201 · až 203 °C, lH,2,3,3a,4 Не trahydro-8-methyl-imidazo[5,1-cU [1,4]btnzoxazin-lton, t. t. 190 až 193 °C, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-8-methoxy-imidazo[5,l-c][1,4]benzoxazin-l-on, t. t. 140 až 142 °C.
P říklad 3
Směs 2H-3,4-dihydro-2-f eny 1-3- [ N - (3‘ -dimethylaminopropy 1) -aminomethy 1 ] -6-chlor-[ 1,4']benzoxazinu (36 g, 1. 10-1 · molu) · a močoviny (7,2 g, 1,2 . 10-2 molu) se taví ' při 200 °C po· dobu 3 hodin v olejové lázni, potom se ochladí a · rozmělní se ve vodě. Po filtraci se směs promyje vodou a pevná látka [t. t. 38—50 °C) se rozpustí · v ethanolu (300 ml], potom se · přidá 7%· ethanolická HC1 a po odpaření · do sucha a krystalizaci ze směsi dimethylacetamid—voda se získá hydrochlorid .lH,2,3,3a,4--etrahydro-2- (3‘-dimethylaminopro-pyl) -4-f enyl-8-chlor-imidazo[5,1-c] [l,4]benzoxazin-l-onu (28,5 gramu] (t. tání hydrochloridu 195 až 215 °C).
Příklad 4
Směs 2H-3,4-díhydro-3-aminomethyl[l,4]benzoxazinu (1,64 g, 1.10-2 molu) se · taví po dobu 2 hodin při 160 °C, potom se ochladí a · získaná pevná látka · · se rozetře ve vodě, zfiltruje á krystalizuje z ethylacetátu, čímž poskytne 1,2,3,Зa,4-tet)Iahydro-2-karbamoyl-imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on (1,65 g, t. t. 243 · až 246 °C).
Přík1 a d 5
Směs ' 2H-3,4-dihydro-3-sukcinimldomethyl-[l,4]benzoxazinu [5 g, 2.10-2 molu] a 37procentní HCl (50 ml) se udržuje po dobu 8 hodin při teplotě varu pod -zpětným chladičem, potom se ochladí, kyselina jantarová se odfiltruje, roztok se odpaří do sucha, pevný zbytek se neutralizuje 20% hydroxidem sodným, extrahuje se chloroformem, vysuší NaaSCM a po odpaření do sucha se získá 2H-3,4-dihydro-3-aminomethyl-[ 1,4 ] benzoxazin (3,1 g, t. t. 83 až 86 °C).
Analogicky se získává následující sloučenina:
2H-3,4-dihydro-3-amínomethyl-6-chlor-[1,4] benzoxazin, t. t. 50 až 52 °C.
Příklad 6
Směs 2H-3,4-dihydro-2-fenyl-3- [ N- (3‘-dimethy laminopropy 1 )-N--rifluo racetyl) -aminomethyl ] -6-chlor- [ 1,4- ] benzoxazinu (3 g, 5,8.10-3 molu) v methanolickém KOH(100 ml) se nechá stát v dusíkové atmosféře po dobu 8 hodin za teploty místnosti. Roztok se odpaří do sucha, zbytek se - extrahuje ethyletherem a po - vysušení NazSCi, odpaření do sucha a krystalizaci z isopropylalkoholu se získá 2H-3,4-dihydro-2-fenyl-3- [ N- (3*-dimethylaminopropyl) -aminomethyl] -6-chlor- [ 1,4] benzoxazin.
Příklad 7
K roztoku 2H-3,4-dihydro-2-feny--'3-trifluoracetylaminomethyl-6-chlor- [1,4)benzoxazinu (3,71 g, 1:10-2 molu) v bezvodém dimethylacetamidu (50 ml) se pomalu za míchání při teplotě' místnosti přidává 50% NaH (0,58 g, 1 : 10*2 molu). Po 30minutovém míchání za teploty místnosti se přidá l-chlor-3-dimethylaminopropan (1,5 gramu), směs se zahřívá 6 hodin na 60°C, potom se vlije do vody a extrahuje se ethyletherem. Po - promytí vodou a odpaření do sucha se zbývající olej rozpustí v ethylacetátu. Zpracováním s methanolickým HCl se vysráží hydrochlorid 2H-3,4-dihydro-2-fenyl-3-[ N- (trií luoracetyl) -N- (3‘-dimethylamlnopropyi) -aminoethyl ] -6-chlor- [ 1,4 J benzoxazinu (3,2 g).
Příklad 8
K míchanému roztoku - 2H-3,4-dihydro-3-aminomethyl-[ 1,4] benzoxazinu (16,4 g, 1. . 10“1 - molu) a EtsN (14 g, 115.10-1 molu] v CH3CI2 (100 ml), který se ochladí na —30° Celsia, se přikape roztok anhydridu kyseliny trifluoroctové (21 g) v CH2CI2. Roztok se nechá stát 1 hodinu při —30 °C, potom se ponechá stát až - dosáhne teploty místnosti, dále se pak promyje 5% NaHCOs a vodou, odpařením do sucha se získá 2H-3,4-dlhydro
-3-trlf luoracetylaminomethyl- [1,4] benzoxazin (18,1 g).
Příklad 9
Vychází-li se z 2H-‘3,4-dihydro-2-fenyl-3-aminoethyl-( 1,4]benzoxazinu (24 g, 1.10-1 molu) a z močoviny (7,2 g, 1,2.10*1 m-olu), postupem popsaným v příkladu 3 se získá lH,2,3,3a,4-tetrahydro-4-fenyl-imidazol[5,l-c][l,4]benzoxazin-l-on (17,6 g) [krystalizace z isopropylalkoholu], t. t. 99 až 102° Celsia.
Analogicky se získává následující sloučenina:
.lH,2,3,3a,4-tetrahydro-4-methyl-4-fenyl-imidazo( 5,1-c ] [ 1,4 ] benzoxazin-l-on, t. t. - 118 až 120 °C.
Příklad 10 ,
Roztok 2H-2-fenyl-[ 1,4] benzoxazinu (60g, 0,277 molu), NazSžOs ' (52,7 g, 0,27 molu)' a KCN (55,5 g, 0,84 molu) v dimethylformamldu (1000' ml) a vodě (200 ml) se míchá 70 hodin za teploty místnosti, potom se směs vlije do vody a extrahuje chloroformem, extrakty se promyjí zředěným NaOH a potom vodou. Odpařením do sucha získaný pevný· zbytek ' se rozmělní v - benzenu,' čímž se získá 2H-3,4-dihydro-3-kyant2-fenylt[ 1,4] benzoxazin (41,6 g).'
Příklad 11
K roztoku l-fenyl-l-(o-nitrofenoxy)acet tylchloridu - (10 g, 3,43.10-2 molu) v bezvodém toluenu (50 ml) se přidá 5% Pd na BaSOj (1,5' g) ' a roztok se vaří pod zpětným chladičem po- dobu 6 - hodin, zatímco se roztokem probublává proud vodíku, dokud se nepřestane vyvíjet HCl. Katalyzátor - se odstraní, toluen se oddestiluje za sníženého tlaku a krystalizaci z isopropylalkoholu se získá 2H-2-fenyM 1,4] benzoxazin (5,5 g).
Příklad 12 ·
Ke kyselině 1-fenylllt(o-nitrofenoxy)t -octové (30 g, 1,00.10-1 molu) se přidá SOCÍ2 (200 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem- po dobu 30 minut. Po odpaření do sucha se roztok dvakrát rozpustí v toluenu, odbarví a dvakrát se odpaří do sucha. Rozmělněním výsledné pevné látky v petroletheru se ' získá chlorid kyseliny 1-fenyl-l(o-nitrof enoxy)-octové - (28,0 g) s t. t. 81 až 63 °C.
Příklad 13
Roztok ethylesteru kyseliny Непу!-.·^nitrofenoxy)-octové - (452 g, 1,5 molu) v kyselině octové (1,5 1) a vodě (600 ml) se vaří 60 hodin pod zpětným chladičem. Po· od197301
2β paření do sucha se zbytek dvakrát destiluje s toluenem. Zbytek se rozpustí v ethyletheru a extrahuje se 5% NaHCO3. Bazický extrakt se ihned okyselí 23% HCÍ, znovu se extrahuje ethyletherem, opakovaně se promyje vodou, vysuší NažSOd, odbarví a odpaří do sucha. Výsledný olejovitý zbytek ztuhne intenzívním mícháním ve vodě, po- filtraci a promytí vodou se vysušený pevný zbytek rozetře v pentanu, čímž poskytne 1-fenyl-l-(o-nitrofenoxy)-octovou kyselinu [275 g, t. t. 94 až 97 °C).
P ř í k 1 ad 14
K roztoku o-nitrofenolátu sodného (322 g, 2 moly) v bezvodém dimethylacetamidu se ' v proudu dusíku přikape ethylester 1-chlor-1-fenyl-octové kyseliny (398 g, 2 moly). Směs se zahřívá 45 minut na 70 °C, potom se přidá ethylester 1-chlor-l-fenyl-octové kyseliny (39,8 g) a teplota se udržuje na 70° Celsia po dobu dalších 45 minut: výsledný roztok se ochladí, vlije do· směsi vody s ledem a extrahuje ethyletherem. -Odpařením etheru se získá olej, který zpracováním s pentanem ztuhne, čímž poskytne ethylester 1-fenyl-l- (o-nitrof enoxy) -octové kyseliny (324 g, t. t. 59 až 61 °C).
Příklad 15
Roztok ethylesteru 1-fenyl-l-(o-nitrofenoxy)-octové kyseliny (20 g, 0,6.10-2 molu) a methyljodidu (31 ml, 5.10-1 molu) se rozpustí v dimethylformamidu pod proudem dusíku. K tomuto roztoku še při —10 °C po dávkách přidá NaH (19,2 g). Po přidání se směs nechá stát tak, . aby se její teplota vyrovnala s · teplotou místnosti a pak se ponechá při této teplotě po dobu 2 hodin. Směs se ve· vakuu odpaří do sucha, zředí se vodou a extrahuje ethyletherem, etherický roztok se promyje vodou, vysuší Na2SO4 a odpaří se do sucha. Výsledný olej rozetřením v pentanu ztuhne, čímž poskytne ethylester ' 1-fenyl-l- (o-nitrofenoxypropionové kyseliny (17,3 · g).
Příklad 16
Směs 2H-3,4-dihydro-3-aminomethyl-3-fenyl-(l,4]benzoxazinu (2 g) a močoviny (0,72 g) se taví 3 hodiny v proudu dusíku při 140 °C a potom další 2 hodiny při teplotě 180 °C. Po rozetření ve vodě, filtraci a krystalizaci z toluenu se získá 1H,2,3,3a,4-tetrahydro-3a-f enyl-imidazo [ -5,1-c ] ( 1,4 ] benzoxazin-l-on (1,5 g, t. t. 258 až 260 °C).
Příklad 17
Roztok 2H-3,4-dihydro-3-kyan-3-fenyl-(l,4]benzoxazinu - (10 g, 4,2.10-2 molu) v ethanolu (‘300 ml) se nejdříve nasytí NH3 a potom se redukuje Raneyovým niklem při teplotě místnosti a tlaku 0,4 MPa. Po 4 ho dinách je redukce kompletní. Po filtraci, odpaření do sucha a krystalizací z ethyletheru se získá 2H-3,4-dihydro-3-aminomethyl-3-fenyl-( 1,4] 'benzoxazin (5,4 g, t. t. 87· až 89 °C).
Příklad 18
Roztok 2H-3-fenyll[l,4]benzoxazmu (60 g,' 0,277 molu), NazSgOs (52,7 g, 0,27 molu) a KCN (55,5 g, 0,84 molu) v dimethylformamidu (1000 ml] a vodě (200 · ml) se míchá 70 hodin při teplotě místnosti, potom se vlije do vody a extrahuje chloroformem, extrakty se promyjí zředěným NaOH a potom vodou. Po ' odpaření do· sucha se získá pevný zbytek, který se rozetře v benzenu, 'čímž poskytne 2H-3,4-dlhydro-3-kyan-3-f enyl- [ 1,4 ] benzoxazin (49 mg, t. t. 91 až 94 °C).
Příklad 19
K roztoku 2H-2,2-dlmethyl-3-sukcinimidomethyl-(l,4]benzoxazinu (2,74 g, 1.10-2mol) v methanolu se přidá NaBFH (1 g). Po třech hodinách míchání za teploty ' místnosti se roztok vlije do koncentrované kyseliny chlorovodíkové a refluxuje se pět minut. Po odpaření do sucha se roztok zalkalizuje nasyceným roztokem NazCCh a extrahuje chloroformem; extrakty 'se promyjí vodou, vysuší NažSOi a odpaří do sucha, - čímž se po krystalizací z bezvodého ethanolu získá 2H-3,4-di.hydro-2,2-dimetliyl-3-sukcimmidomethyl-( 1,4)benzoxazin (2,3 gj.
Příklad '2 0 l-Sukcinimido-3,3-dimethyl-3- (o-nitrofenoxy)-2-propanon (3 g) se katalyticky redukuje za teploty .místnosti na 10%' Pd/C (0,3 g) při 0,4 MPa. Po 4 hodinách se roztok zfiltruje a zkoncentruje na malý objem, čímž se získá vysrážený 2H-2,2-dimethyl-3-sukcinimidomethyl-( 1,41 benzoxazin (1,8 g, t. t. 177 až 178 °C).
Příklad 21
K suspensi NaH (1,6' g; 3,3.10-2 mol) v dimethylformamidu (100 ml) pod dusíkem se přidá sukcijnimid (3,25 g, 3,3.10-2 mol), roztok 'se míchá 1 hodinu za teploty místnosti, potom se ochladí na 0°C a přikape se k němu roztok l-brom-3,3-dimethyl-'3-(2-nitrofenoxy]-2-propanonu (10 g, 3,3.10-2 mol) v dimethylformamidu. Roztok se nechá stát 2 hodiny při 0OC, potom se vlije - do vody a extrahuje· EtzO. Extrakty ' se vysuší, zpracují s aktivním uhlím a · ^koncentrují, · čímž se vysráží · l-sukcinimido-3,3-dimethyl-3- (2-nitrofenoxy )-2-propanon (0,75 g, t. t. 90 až 93 °C).
Příklad ' 2 2
Roztok 2- (o-nltrofenoxy) -2-methyl-propio197301 nylchloridu (28,5 g, 1,17.10-2 mol) v ethyletheru (500 ml) se při 0°C přikape к roztoku diazomethanu (14,8 g, 3,51.10-2 mol) v ethyletheru. Směs se nechá stát tak dlouho, až se teplota směsi vyrovná s teplotou místnosti a při této teplotě se ponechá po dobu 8 hodin, po ochlazení opět na 0 °C se roztokem probublává po dobu 40 min. plynný HBr. Potom se přidá voda, výsledný roztok se promyje 10% ИагСОз a nakonec vodou do neutrální reakce. Po vysušení nad Na2SO4 a odpaření do sucha se získá l-brom-3,3-dimethyl-3- (2-nitrof enoxy) -2-propanon (27,7 g) ve formě oleje, který spontánně ztuhne, pevná látka má pak t. t. 32 až 34 °C.
Příklad 23
К roztoku 2H,3,4-dihydro-3-aminomethyl[1,4]benzoxazinu (0,8 g, 5.10-3 mol) rozpuštěnému v bezvodém dimethylacetamidu (20 mililitrů) se přidá jodid draselný (1,7 g,
2«
10.10- 3 mol) a uhličitan draselný (0,76 g,
6.10- 3 mol) pod atmosférou dusíku. Do reakční směsi se přilije roztok chloracetamidu (0,51 g, 5,5.10-3 mol) v bezvodém dimethylacetamidu (10 ml) po kapkách za míchání při teplotě 60 °C během 30 minut. Roztok se nechá stát přes noc. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se surová reakční směs dělí na silikogelové koloně za použití směsi chloroform/ethanol 1:1 jako eluentu. Získá se 2H,3,4-dihydro-3-(karbamoylmethylamlnomethylf 1,4 ] benzoxazin (0,6 g, t. t. 129 až 130 °C).
Směs 2H,3,4-dihydro-3-(karbamoylmethyI)aminomethyl-l,4-benzoxazinu (0,6 g, 2,7.10-3 mol) a močoviny (0,19 g, 3,2.10-3 mol) se udržuje 3 hodiny při teplotě 170 °C na olejové lázni. Po ochlazení se směs vyjme vodou, čímž se získá lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethylimidazol [ 5,1-c ] [ 1,4 ] benzoxazin-l-on (0,28 g, t. t. 223 až 225 °C).

Claims (2)

  1. pRedmEt vynalezu
    1. Způsob výroby cyklických derivátů 1,4-benzoxaztnu a 1,4-benzothiazinu obecného vzorce I, kde Q znamená atom kyslíku nebo síry,
    R a Ri znamenají jednotlivě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce kde x je nula nebo celé číslo 1 až 6,
    Re znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
    R7, Re a R9 znamenají jednotlivě atom vodíku nebo halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy »uhlíku, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo jeden ze zbytků -ORio, -SO2R10 a -COOR10, v nichž
    R10 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu v níž R7, Re a Rs mají shora uvedený význam,
    R3 znamená atom vodíku, karbamoylovou skupinu, thiokarbamoylovou skupinu, álkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž kterákoliv ze skupin alkylová, alkenylová nebo alkinylová je popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty, vybranými ze skupiny atom halogenu, karboxylové skupina, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jeden ze zbytků -SO2R11, -COORu a -COR11, v nichž R11 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu kde R7, Re a Rg mají shora uvedený vý- , znám, dále R3 značí skupinu , vzorce v níž R7, Re a R9 mají shora uvedený význam, jeden ze zbytků
    R12 /
    —N \
    R13 nebo
    R12 /
    —C—N
    II \
    Q R13 v nichž Q má shora uvedený význam a R12 a R13 znamenají jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1· až 6 atomy uhlíku, nebo R12 a R13 spolu s atomem dusíku tvoří dohromady · pětičlenný nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený heteromonocyklický kruh, popřípadě obsahující jiný heteroatom, vybraný ze skupiny atom· dusíku, síry nebo kyslíku, a popřípadě substituovaný jednou až třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou vzorce v nížx, Re, R7, Re a R9 mají shora uvedený význam,
    R4 a Rs znamenají jednotlivě atom · vodíku nebo halogenu, aminovou skupinu, C2—Csalifatickou acylaminovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu · s 1 až 6 atomy uhlíku,· · skupinu R10—SO2—NH—-, v níž R10 má shora uvedený význam, nebo' Rá a Rs tvoří dohromady skupinu —CH2—O—CH2—, nebo R4 a Rs spolu se dvěma sousedními atomy uhlíku benzenového· kruhu tvoří dohromady C5—C7karbocyklický · kruh, \
    Z znamená skupinu C = Q, v níž Q má / shora uvedený význam, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce IV v němž Q, R, Ri, R2, R3, R4 a Rs mají shora uvedený význam, reakcí s Ci—C6alkylhalogenformiátem nebo karbonyldiimidazolem, nebo s fosgenem nebo· močovinou, nebo s jejich thioderiváty, například, thiofosgenem nebo thiomočovinou, s výhodou při teplotě 50 až 180 . °C za atmosférického tlaku, · a/nebo se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I přemění v jinou sloučeninu obecného · vzorce I, a/nebo se · popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede na sůl, a/ /nebo se popřípadě ze soli uvolní-sloučenina obecného vzorce I, a/nebo se popřípadě směs stereoisomerů rozštěpí · na· jednotlivé isomery.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 výroby cyklických derivátů 1,4-benzoxazinu a 1,4-benzothlazinu shora uvedeného obecného vzorce I, v němž
    Ri a R2 značí atom vodíku,
    Q znamená atom kyslíku nebo síry,
    R · znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu 0becného vzorce kde · x je nula nebo· celé číslo 1 až 6,
    Re znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
    R7, Re a R9 · znamenají jednotlivě atom vodíku nebo halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 · atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo jeden ze zbytků -OR10, -SO2R10 a -COOR10, v nichž R10 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R3 znamená atom vodíku, karbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až · 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž kterákoliv ze skupin alkylová, · alkenylová nebo alkinylová je popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty, vybranými ze skupiny atom halogenu, karboxylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jeden ze zbytků -SO2R11, -COOR11 a -COR11, v nichž R11 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo · skupinu vzorce kde R7, Ra. a Rg mají shora uvedený význam, dále R3 značí skupinu vzorce v níž R7, Re a R9 mají shora uvedený význam, jeden ze zbytků
    R12
    Z ·
    - N , \
    R13 nebo
    R12
    Z —C—N ,
    II \
    Q R13 v nichž Q má shora uvedený význam a R12 a R13 znamenají jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R12 a R15 spolu s atomem dusíku tvoří dohromady pětičlenný nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený heteromonocyklický kruh, popřípadě obsahující jiný heteroatom, vybraný ze skupiny atom dusíku, síry nebo kyslíku, a popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty, vybranými ze skupiny tvořené alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou vzorce v níž x, R&, R7, Re a R9 mají shora uvedený význam,
    Ri a Rs znamenají jednotlivě atom vodíku nebo halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy -uhlíku, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jeden ze zbytků -SO2R11 a -COOR11, v nichž Ru má shora uvedený význam, nebo Ri a Rs tvoří dohromady skupinu —CH2O—CH2—, nebo R4 a Rs spolu se dvěma sousedními atomy uhlíku benzenového kruhu tvoří dohromady karbocyklický \ kruh, Z znamená skupinu C = Q, v níž Q
    Z .
    má shora uvedený význam a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina shora uvedeného obecného vzorce IV, v němž Q, R, Ri, R2, R3, R4 a Rs mají shora uvedený význam reakcí s Ci—Cselkylhalogenformiátem, karbonyldlimidazolem, fosgenem, močovinou nebo s jejich thioderiváty, například thiofosgenem nebo- thiomočovinou, s výhodou při ' teplotě 50 až 180 °C za atmosférického tlaku, a/nebo se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I přemění v jinou sloučeninu vzorce I, a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede na sůl, a/nebo se popřípadě ze soli uvolní sloučenina obecného- vzorce I, -a/nebo se popřípadě směs stereoisomerů rozštěpí na jednotlivé isomery.
CS768704A 1975-12-30 1976-12-28 Method of producing cyclic derivatives of 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine CS197301B2 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS781759A CS197302B2 (en) 1975-12-30 1978-03-21 Method of producing cyclic derivatives of 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine
CS782389A CS197303B2 (cs) 1975-12-30 1978-04-12 Způsob výroby cyklických derivátů 1,4-benzoxazinu a 1,4-benzothiazinu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT30829/75A IT1052009B (it) 1975-12-30 1975-12-30 Imidazo 4.3 c 1.4 benzossazino imidazo 4.3 c 1.4 benzotiazino pirazo 2.1 c 1.4 benzossazino e pirazo 2.1 c 1.4 benzotiazino derivati

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS197301B2 true CS197301B2 (en) 1980-04-30

Family

ID=11232353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS768704A CS197301B2 (en) 1975-12-30 1976-12-28 Method of producing cyclic derivatives of 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4134974A (cs)
JP (1) JPS5283397A (cs)
AT (1) AT351041B (cs)
AU (1) AU504565B2 (cs)
BE (1) BE849919A (cs)
CA (1) CA1099267A (cs)
CH (1) CH630383A5 (cs)
CS (1) CS197301B2 (cs)
DE (1) DE2658806A1 (cs)
DK (1) DK587476A (cs)
FI (1) FI61902C (cs)
FR (1) FR2336929A1 (cs)
GB (1) GB1533020A (cs)
HU (1) HU176510B (cs)
IL (1) IL51091A (cs)
IT (1) IT1052009B (cs)
NL (1) NL7614445A (cs)
NO (1) NO150882C (cs)
NZ (1) NZ182952A (cs)
SE (1) SE7613778L (cs)
SU (1) SU812181A3 (cs)
ZA (1) ZA767588B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4049422A (en) * 1976-03-29 1977-09-20 United States Borax & Chemical Corporation Herbicidal morpholinobenzimidazoles
SE444319B (sv) * 1977-11-18 1986-04-07 Roussel Uclaf Nya imidazobensoxazinderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa foreningar
US4254121A (en) * 1979-08-13 1981-03-03 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. 3-Oxo-5H-pyrimido[2,1-c][1,4 ]benzoxazines
US4254118A (en) * 1979-08-13 1981-03-03 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. 1-Oxo-5H-pyrimido[2,1-c][1,4]benzthiazine-2-carboxylic acid esters
US5089493A (en) * 1988-02-05 1992-02-18 Riker Laboratories, Inc. Triazolo[1,5-C]pyrimido[1,4]azines as bronchodilators
US5166343A (en) * 1988-02-05 1992-11-24 Riker Laboratories, Inc. Triazolo[1,5-c]pyrimido[1,4]-azines as bronchodilators
WO1993016082A1 (en) * 1992-02-13 1993-08-19 The Upjohn Company 4-oxo- and 4h-imidazo(5,1-c)(1,4)benzoxazines useful as benzodiazepine receptor-binding agents
GB9212486D0 (en) * 1992-06-12 1992-07-22 Erba Carlo Spa Derivatives of substituted imidazo benzoxazin-1-one and process for their preparation
US5512566A (en) * 1993-10-25 1996-04-30 Ortho Pharmaceutical Corporation Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor
GB9410469D0 (en) * 1994-05-25 1994-07-13 Erba Farmitalia Imidazolylalkyl derivatives of imidazo (5,1-c) (1,4) benzoxazin-1-one and process for their preparation
WO1996023789A1 (fr) * 1995-02-03 1996-08-08 Sankyo Company, Limited Derives d'hexahydropyrazinoquinoline
WO2007087250A2 (en) * 2006-01-23 2007-08-02 Amira Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic inhibitors of 5-lipoxygenase
WO2014089904A1 (en) 2012-12-10 2014-06-19 Abbvie Inc. Triazinone compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3929783A (en) * 1974-12-06 1975-12-30 Squibb & Sons Inc 1-Substituted-4-phenyl-4H-{8 1,2,4{9 triazolo{8 3,4-C{9 {8 1,4{9 {0 benzothiazines or benzoxazines
US4035495A (en) * 1975-02-10 1977-07-12 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Pyrrolobenzoxazines, pyrrolobenzothiazines and process therefor

Also Published As

Publication number Publication date
FI61902B (fi) 1982-06-30
NL7614445A (nl) 1977-07-04
FR2336929A1 (fr) 1977-07-29
CA1099267A (en) 1981-04-14
CH630383A5 (de) 1982-06-15
GB1533020A (en) 1978-11-22
BE849919A (fr) 1977-04-15
FI61902C (fi) 1982-10-11
IL51091A (en) 1984-01-31
AT351041B (de) 1979-07-10
NO150882B (no) 1984-09-24
SE7613778L (sv) 1977-07-01
FR2336929B1 (cs) 1980-04-18
DK587476A (da) 1977-07-01
NO764395L (cs) 1977-07-01
DE2658806A1 (de) 1977-07-14
ATA985776A (de) 1978-12-15
HU176510B (en) 1981-03-28
NZ182952A (en) 1980-05-08
SU812181A3 (ru) 1981-03-07
NO150882C (no) 1985-01-09
JPS5283397A (en) 1977-07-12
AU504565B2 (en) 1979-10-18
AU2086376A (en) 1978-06-29
IL51091A0 (en) 1977-02-28
US4134974A (en) 1979-01-16
ZA767588B (en) 1977-11-30
FI763752A7 (cs) 1977-07-01
IT1052009B (it) 1981-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6780864B1 (en) Piperazine and piperidine compounds
CA1248115A (en) Process for preparing 7-(2-aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3h)-ones
CS197301B2 (en) Method of producing cyclic derivatives of 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine
CA2166203C (en) Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]- 6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one
JPH0786097B2 (ja) 新規ヘテロ環置換アルキルアミン、その製造方法および医薬組成物
US4124593A (en) Aromatic dicarboximides
HU193333B (en) Process for production of 2-amino-axazilons and medical preparatives containing thereof
EP1480986A1 (fr) Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US3764600A (en) 1-substituted-quinazoline-2(1h)-thiones
US5071863A (en) 4,5,6,7-trisubstituted benzoxazolones
CS197303B2 (cs) Způsob výroby cyklických derivátů 1,4-benzoxazinu a 1,4-benzothiazinu
EP0205264B1 (en) Condensed seven-membered heterocyclic compounds, their production and use
US3305560A (en) 3-phthalidyl-2-indolinones
FI61694C (fi) Foerfarande foer framstaellning av substituerade arylalkylaminer med blodtrycket och hjaertslagfrekvensen saenkande verkan
PL168815B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych N-2-chlorobenzylo-2-okso i N-2-chlorobenzylo-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidyny PL PL PL
US3925549A (en) 1-Substituted-quinazoline-2(1H)-thiones in the treatment of inflammation
US5210212A (en) Process for 5-fluoro-6-chlorooxindole
PT85310B (pt) Processo para a preparacao de pirrolidino-2,5-dionas com ligacao espiro e de compostos intermediarios
KR790000978B1 (ko) 아미노 피롤 유도체의 제조방법
Patel et al. Studies on the synthesis of furobenzisoxazole derivatives
SK3732001A3 (en) Aminoalkyl-3,4-dihydroquinoline derivatives as no-synthase inhibitors
HK1039489B (en) New piperazine and piperidine compounds
NO123392B (cs)
CZ163793A3 (en) Derivatives of 1,3-dihydro-2h-indol-2-one being substituted in positions 4 and 6.
JPH01180884A (ja) 新規なスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体及びその製造方法