HUT68913A - Novel derivatives of perhydroisoindole and preparation thereof - Google Patents
Novel derivatives of perhydroisoindole and preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HUT68913A HUT68913A HU9303250A HU9303250A HUT68913A HU T68913 A HUT68913 A HU T68913A HU 9303250 A HU9303250 A HU 9303250A HU 9303250 A HU9303250 A HU 9303250A HU T68913 A HUT68913 A HU T68913A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- perhydroisoindole
- halogen
- hydrogen
- diphenyl
- Prior art date
Links
- ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindole Chemical class C1CCCC2CNCC21 ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- FZROXMRVHFUKFS-UHFFFAOYSA-N 7,7-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,7a-octahydroisoindol-4-ol Chemical compound C12CNCC2C(O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FZROXMRVHFUKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000904 isoindolyl group Chemical class C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- JKYNCKNIVHDOKU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-1-one Chemical class C1CCCC2C(=O)NCC21 JKYNCKNIVHDOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 5
- KZKIDTOJVJYNRY-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindole Chemical compound C12CNCC2C(F)(F)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZKIDTOJVJYNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OHCPKHFAXXEUQK-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-7,7-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,7a-octahydroisoindole Chemical compound C12CNCC2C(F)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OHCPKHFAXXEUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 34
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 34
- -1 vinyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 27
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 150000002518 isoindoles Chemical class 0.000 description 15
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- HMFUXNHJEIQIPM-JQPLGUQCSA-N (3ar,4r,7ar)-4-fluoro-7,7-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,7a-octahydroisoindole;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H]1CNC[C@H]11)F)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HMFUXNHJEIQIPM-JQPLGUQCSA-N 0.000 description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- DQSBXVQJLSMPKA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CC(O)=O DQSBXVQJLSMPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- OSSQKFDUHYONET-BDTNDASRSA-N tert-butyl (3ar,4s,7ar)-4-hydroxy-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindole-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CC1)O)CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 OSSQKFDUHYONET-BDTNDASRSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 5
- NUSLQDOXLCYVTQ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(2-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H](C)C(O)=O NUSLQDOXLCYVTQ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMOVDDAZVSSFIT-BHDDXSALSA-N tert-butyl (3ar,4r,7ar)-4-fluoro-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindole-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1([C@H]2[C@@H]([C@@H](CC1)F)CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 VMOVDDAZVSSFIT-BHDDXSALSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZROXMRVHFUKFS-OTWHNJEPSA-N (3ar,4s,7ar)-7,7-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,7a-octahydroisoindol-4-ol Chemical compound C([C@@H]([C@H]1CNC[C@H]11)O)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FZROXMRVHFUKFS-OTWHNJEPSA-N 0.000 description 3
- YDTCAOIRGWQXAI-LOSJGSFVSA-N (3ar,7ar)-2-benzyl-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-4-one Chemical compound C([C@H]1C(CCC([C@H]1C1)=O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 YDTCAOIRGWQXAI-LOSJGSFVSA-N 0.000 description 3
- SKIJTVOHVVYJJU-SUNYJGFJSA-N (4s,5s)-3-[(2s)-2-(2-methoxyphenyl)propanoyl]-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H](C)C(=O)N1C(=O)O[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@@H]1C SKIJTVOHVVYJJU-SUNYJGFJSA-N 0.000 description 3
- AWWGCTHFNOCGCA-SCLBCKFNSA-N (4s,5s)-3-[2-(2-methoxyphenyl)acetyl]-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(=O)N1C(=O)O[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@@H]1C AWWGCTHFNOCGCA-SCLBCKFNSA-N 0.000 description 3
- ANYKQHZQCLOANE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-(dimethylamino)propoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound CN(C)CCCOC1=CC=CC=C1CC(O)=O ANYKQHZQCLOANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIJLMNDNUOEELM-UHFFFAOYSA-N 7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12CNCC2C(=O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CIJLMNDNUOEELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N isoindol-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)N=CC2=C1 XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- KZMSVLOJRPGWDY-UHFFFAOYSA-N n-(butoxymethyl)-1-phenyl-n-(trimethylsilylmethyl)methanamine Chemical compound CCCCOCN(C[Si](C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 KZMSVLOJRPGWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GRZXYQUMNHMMSP-LEWJYISDSA-N tert-butyl (3ar,7ar)-7-oxo-4,4-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1([C@H]2[C@@H](C(CC1)=O)CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 GRZXYQUMNHMMSP-LEWJYISDSA-N 0.000 description 3
- CCVYRRGZDBSHFU-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1O CCVYRRGZDBSHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKKAHJRJJKSTMD-JIMJEQGWSA-N (3ar,4r,7ar)-2-benzyl-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-ol Chemical compound C([C@H]1C(CC[C@H]([C@H]1C1)O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 ZKKAHJRJJKSTMD-JIMJEQGWSA-N 0.000 description 2
- XIFVRDPCHMNRJU-JQPLGUQCSA-N (3ar,4r,7ar)-4-chloro-7,7-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,7a-octahydroisoindole;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H]1CNC[C@H]11)Cl)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XIFVRDPCHMNRJU-JQPLGUQCSA-N 0.000 description 2
- PLWKCOIRCVKWPJ-IPMKNSEASA-N (3ar,4r,7ar)-4-chloro-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindole-2-carbonyl chloride Chemical compound C([C@H]([C@H]1CN(C[C@H]11)C(Cl)=O)Cl)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PLWKCOIRCVKWPJ-IPMKNSEASA-N 0.000 description 2
- XIFVRDPCHMNRJU-FQTISCLSSA-N (3ar,4s,7ar)-4-chloro-7,7-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,7a-octahydroisoindole;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]([C@H]1CNC[C@H]11)Cl)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XIFVRDPCHMNRJU-FQTISCLSSA-N 0.000 description 2
- HMFUXNHJEIQIPM-FQTISCLSSA-N (3ar,4s,7ar)-4-fluoro-7,7-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,7a-octahydroisoindole;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]([C@H]1CNC[C@H]11)F)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HMFUXNHJEIQIPM-FQTISCLSSA-N 0.000 description 2
- USEOOBRASMLWTF-FQTISCLSSA-N (3ar,4s,7ar)-7,7-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,7a-octahydroisoindol-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]([C@H]1CNC[C@H]11)O)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 USEOOBRASMLWTF-FQTISCLSSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(O)=O IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVCRKXNHLOUMNY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyrrolidin-1-ylphenyl)acetic acid;hydrobromide Chemical compound Br.OC(=O)CC1=CC=CC=C1N1CCCC1 SVCRKXNHLOUMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDTCAOIRGWQXAI-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-4-one Chemical compound C1C2C(=O)CCC(C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C2CN1CC1=CC=CC=C1 YDTCAOIRGWQXAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMOFUILDAFCQDB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindole;hydrochloride Chemical compound Cl.C12CNCC2C(F)(F)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NMOFUILDAFCQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- AEEHUESNMXAFAI-BDTNDASRSA-N tert-butyl (3ar,4s,7ar)-4-chloro-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindole-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CC1)Cl)CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AEEHUESNMXAFAI-BDTNDASRSA-N 0.000 description 2
- VMOVDDAZVSSFIT-BDTNDASRSA-N tert-butyl (3ar,4s,7ar)-4-fluoro-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindole-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CC1)F)CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 VMOVDDAZVSSFIT-BDTNDASRSA-N 0.000 description 2
- CKVADRURBQBNEL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4,4-difluoro-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC(C(CC2)(F)F)C1C2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CKVADRURBQBNEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QTKWDWCHAPSAPF-QHWQHVLLSA-N (2s)-1-[(3ar,4r,7ar)-4-fluoro-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-2-yl]-2-(2-methoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H](C)C(=O)N1C[C@@H](C(CC[C@H]2F)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2C1 QTKWDWCHAPSAPF-QHWQHVLLSA-N 0.000 description 1
- USEOOBRASMLWTF-JQPLGUQCSA-N (3ar,4r,7ar)-7,7-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,7a-octahydroisoindol-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H]1CNC[C@H]11)O)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 USEOOBRASMLWTF-JQPLGUQCSA-N 0.000 description 1
- FTQPYPMOBXHRKE-NXCFDTQHSA-N (3ar,4s,7ar)-2-[2-(2-methoxyphenyl)ethanimidoyl]-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(=N)N1C[C@@H](C(CC[C@@H]2O)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2C1 FTQPYPMOBXHRKE-NXCFDTQHSA-N 0.000 description 1
- CIJLMNDNUOEELM-CJRXIRLBSA-N (3ar,7ar)-7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1CNC[C@H]11)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CIJLMNDNUOEELM-CJRXIRLBSA-N 0.000 description 1
- PPIBJOQGAJBQDF-IONNQARKSA-N (4s,5s)-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@@H]1NC(=O)O[C@H]1C1=CC=CC=C1 PPIBJOQGAJBQDF-IONNQARKSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOHZCCSXPVEPCW-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-difluoro-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl)-2-[2-(dimethylamino)phenyl]ethanone Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CC(=O)N1CC(C(CCC2(F)F)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C2C1 QOHZCCSXPVEPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWRBIZAGLWYYRX-QPCDWQCMSA-N 1-[(3ar,4r,7ar)-4-chloro-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-2-yl]-2-[2-(dimethylamino)phenyl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C1=CC=CC=C1CC(=O)N1C[C@@H](C(CC[C@H]2Cl)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2C1 NWRBIZAGLWYYRX-QPCDWQCMSA-N 0.000 description 1
- VJVNUPVAVHTKMA-JIMJEQGWSA-N 1-[(3ar,4r,7ar)-4-fluoro-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-2-yl]-2-(2-methoxyphenyl)ethanimine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(=N)N1C[C@@H](C(CC[C@H]2F)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2C1 VJVNUPVAVHTKMA-JIMJEQGWSA-N 0.000 description 1
- GBKDWUNIJLMKID-ZGIBFIJWSA-N 1-[(3ar,4r,7ar)-4-fluoro-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-2-yl]-2-(2-pyrrolidin-1-ylphenyl)ethanone Chemical compound C([C@H]1C(CC[C@H]([C@H]1C1)F)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N1C(=O)CC1=CC=CC=C1N1CCCC1 GBKDWUNIJLMKID-ZGIBFIJWSA-N 0.000 description 1
- KZGZNVHXNCTOLL-BUERQLCASA-N 1-[(3ar,4r,7ar)-4-fluoro-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-2-yl]-2-[2-(1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yloxy)phenyl]ethanone Chemical compound C=1C=CC=C(CC(=O)N2C[C@@H]3[C@@H]([C@@H](CCC3(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)F)C2)C=1OC(C)CN1CCCC1 KZGZNVHXNCTOLL-BUERQLCASA-N 0.000 description 1
- NTIWFCCZMYNRCL-ZRRKCSAHSA-N 1-[(3ar,4r,7ar)-4-hydroxy-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-2-yl]-2-[2-(dimethylamino)phenyl]ethanone Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CC(=O)N1C[C@@H](C(CC[C@H]2O)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2C1 NTIWFCCZMYNRCL-ZRRKCSAHSA-N 0.000 description 1
- NWRBIZAGLWYYRX-KULMRDAOSA-N 1-[(3ar,4s,7ar)-4-chloro-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-2-yl]-2-[2-(dimethylamino)phenyl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C1=CC=CC=C1CC(=O)N1C[C@@H](C(CC[C@@H]2Cl)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2C1 NWRBIZAGLWYYRX-KULMRDAOSA-N 0.000 description 1
- QYTRSOCSXGAUPQ-VJGNERBWSA-N 1-[(3ar,4s,7ar)-4-fluoro-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-2-yl]-2-[2-(dimethylamino)phenyl]ethanone Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CC(=O)N1C[C@@H](C(CC[C@@H]2F)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2C1 QYTRSOCSXGAUPQ-VJGNERBWSA-N 0.000 description 1
- WHEJYFQKEHWPCS-NXCFDTQHSA-N 1-[(3ar,4s,7ar)-4-hydroxy-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-2-yl]-2-(2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(=O)N1C[C@@H](C(CC[C@@H]2O)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2C1 WHEJYFQKEHWPCS-NXCFDTQHSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYHMFVRVHASKGM-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindol-4-ol Chemical compound OC1CCCC2CNCC12 KYHMFVRVHASKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCOIQFCMPKNUPH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yloxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=C(CC(O)=O)C=1OC(C)CN1CCCC1 RCOIQFCMPKNUPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethyl-1,1,2-trifluoroethanamine Chemical compound CCN(CC)C(F)(F)C(F)Cl BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUFGFXHHSGISSL-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(=O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LUFGFXHHSGISSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GHJQYWKRGOISCN-UHFFFAOYSA-N Cl.C1NCC2C(CCCC12)O Chemical compound Cl.C1NCC2C(CCCC12)O GHJQYWKRGOISCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDNFTUNCIGWHLH-UHFFFAOYSA-N F[S](F)F.C1COCCN1 Chemical compound F[S](F)F.C1COCCN1 XDNFTUNCIGWHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N Methylcyclohexane Natural products CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- HQKFEUBRVQNYME-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound OC1=CC=CC=C1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HQKFEUBRVQNYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZQNMVRHQAGOQY-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(3-bromopropoxy)phenyl]acetate Chemical compound BrCCCOC1=CC=CC=C1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IZQNMVRHQAGOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZVVNAWGGPWOOK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)CC=CC2=C1 GZVVNAWGGPWOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKLNYGDWYRKFKR-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OC JKLNYGDWYRKFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M fluorosulfonate Chemical compound [O-]S(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- PMOBWAXBGUSOPS-UHFFFAOYSA-N selenium tetrafluoride Chemical compound F[Se](F)(F)F PMOBWAXBGUSOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 1
- QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N sulfur tetrafluoride Chemical compound FS(F)(F)F QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- OSSQKFDUHYONET-BHDDXSALSA-N tert-butyl (3ar,4r,7ar)-4-hydroxy-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindole-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1([C@H]2[C@@H]([C@@H](CC1)O)CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 OSSQKFDUHYONET-BHDDXSALSA-N 0.000 description 1
- HXOSVKKOWZGSKL-BDTNDASRSA-N tert-butyl (3ar,4s,7ar)-7,7-diphenyl-4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindole-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CC1)OS(=O)(=O)C(F)(F)F)CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 HXOSVKKOWZGSKL-BDTNDASRSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XIRDWFIDMQZDEU-UHFFFAOYSA-N tetrafluoro(phenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound FP(F)(F)(F)C1=CC=CC=C1 XIRDWFIDMQZDEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFXIRMVZNARBDL-UHFFFAOYSA-N trifluoro(morpholin-4-yl)-$l^{4}-sulfane Chemical compound FS(F)(F)N1CCOCC1 UFXIRMVZNARBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AECHPKVYOLOZLF-UHFFFAOYSA-N trifluoro(phenyl)-$l^{4}-sulfane Chemical compound FS(F)(F)C1=CC=CC=C1 AECHPKVYOLOZLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya (I) általános képletű perhidroizoindol új származékai, sóik, az olyan perhidroizoindol-származékok előállításának köztitermékei, amelyek antagonizálják a P-szubsztancia hatását és értékesek azon a terápiás területen, ahol e vegyület ellen hatnak.
A 4 042 707 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (A) általános képletű izoindol-származékokat ismertetnek, amelyeknek opiát hatásuk van.
Ezek a vegyületek azonban nem hatnak a P-szubsztancia ellen és nem alkalmazhatók köztitermékként, az ilyen termékek előállításához.
Az elvégzett kutatások, valamint a fent idézett leírás ellenére [Hanley, M.R. TINS, (5), 139 (1982)] nem sikerült gyakorlatilag olyan vegyűletet találni mostanáig, amely specifikusan a P-szubsztancia ellen hat és amelynek nem pepiid szerkezete van, ezért az új (I) általános képletű izoindol-származékok értékes vegyületek.
A (I) általános képletben
Rí jelentése azonos és hidrogénatom vagy együtt kötést képez, R2 jelentése azonos, fenilcsoport, amely adott esetben egy halogénatommal, vagy egy metilcsoporttal szubsztituált a 2-es vagy 3-as helyzetben,
R3 jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport és
R4 jelentése hidrogénatom vagy amennyiben R3 jelentése halogénatom, szintén halogénatomot jelent.
Amennyiben R2 csoport halogénatommal szubsztituált, vagy R3 jelentése halogénatom, akkor ez utóbbi klóratomot vagy fluoratomot jelent.
A (I) általános képletű vegyületeknek különböző sztereoizomer formái léteznek, az izoindol-származékok (3aR,7aR) formája van tiszta állapotban, vagy (3aRS,7aRS) cisz-formáinak elegyében, ezek szintén a találmány tárgyát képezik. Amennyiben R3 és R4 jelentése eltérő, és R3 lehet axiális vagy ekvatoriális helyzetben, ezért az R- és S-származékok, valamint ezek elegyei szintén a találmány tárgyát képezik.
Az olyan (I) általános képletű izoindol-származékokat, ahol R3 jelentése halogénatom, és R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy (II) általános képletű izoindol-származékot, ahol Rí és R2 jelentése a fentiek szerinti, és amennyiben monohalogénezett származékot kívánunk előállítani, akkor R'3 jelentése hidroxilcsoport és R'4 jelentése hidrogénatom, halogénezünk, vagy amennyiben dihalogénezett származékot kívánunk előállítani, akkor R'3 és R'4 együttesen oxocsoportot képez, halogénezünk, ezt követően a R5 védőcsoportot eltávolítjuk.
Az R5 védőcsoport bármely amino-védőcsoport lehet, amely kompatibilis a reakcióval, és amelynek bevitele és eltávolítása nem változtatja meg a molekula többi részét. A példák alapján a következő csoportokat említhetjük meg: alkil-oxi-karbonil-csoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, benzilcsoport, amely adott esetben helyettesített, formilcsoport, klór-acetil-csoport, triklór-acetil-csoport, trifluor-acetil-csoport, vinil-oxi-karbonil-csoport, fenoxi-karbonil-csoport, 1-klór-etoxi-karbonil-csoport vagy klór-karbonil-csoport.
Ha olyan vegyületet akarunk előállítani, ahol R3 jelentése fluoratom, akkor a reakciót előnyösen fluorozó reagens segítségével végezzük, mint a kén-fluorid, [morfolino-kén-trifluorid, kén-tetrafluorid (J. Org. Chem., 40, 3808 (1975)] , dietil-amino-kén-trifluorid [(Tetrahedron, 44, 2875 (1988)], fenil-kén-trifluorid [J. Am. Chem. Soc., 84, 3058 (1962)], hexafluor-propil-dietil-amin (2 039 546 számú japán szabadalmi leírás) vagy a N-(2-klór-1,1,2-trifluor-etil)-dietil-amin, mint a szelénium-tetrafluorid, [J. Am. Chem. Soc., 96, 925 (1974)], vagy a tetrafluor-fenil-foszforán [(Tét. Let., 907 (1973), szerves oldószerben dolgozunk, mint klórozott oldószerben (diklór
-metánban, vagy diklór-etánban) -30°C és +3O°C közötti hőmérsékleten. Természetesen ha az (S) konfigurációjú alkoholt alakítjuk fluorozott származékká, akkor (R) konfigurációjú vegyülethez jutunk, amennyiben (R) konfigurációjú alkoholt reagáltatunk, akkor (S) konfigurációjú fluorozott termékhez jutunk. Kiindulhatunk a (R) és a (S) konfigurációjú alkoholok elegyébó'l, és az így kapott (I) általános képletü vegyület előállítása után különíthetjük el az egyes konfigurációkat.
Ha difluorozott (I) általános képletü vegyülethez akarunk jutni, akkor olyan (II) általános képletü izoindolon-származékból indulunk ki, ahol R'3 és R'4 együttesen oxocsoportot képez, a fenti körülmények között dolgozunk, és az alkalmazott hó'mérséklet 3O°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklet.
Ha olyan terméket kívánunk előállítani, ahol R3 jelentése klóratom, akkor a (R) konfigurációjú klórozott származékot úgy kaphatjuk meg, hogy (S)-alkoholt foszfor-pentakloriddal kezelünk, Cremlyn, R. J. és munkatársai által a J. Chem. Soc.-ben [3794 (1954)] ismertetett módszer szerint végezzük, az (S) konfigurációjú klórozott származékot, úgy állíthatjuk elő, hogy (S)-alkoholt tionil-kloriddal kezeljük, amelyet a fentiekben idézett Cremlyn, R.J. referátumában ismertetett.
Ha diklórozott származékot kívánunk előállítani, akkor (II) általános kép-letű perhidroizoindolból indulunk ki, és a vegyületet foszfor-pentakloriddal kezeljük a fentiekben ismertetett körülmények között.
A R5 védőcsoport ezt követő eltávolítását a szokásos módszerekkel vé-gezzük. Nevezetesen Greene, T.W. [(Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981),] vagy McOmie,
- 5 Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) ismertetett módszere szerint.
A találmány szerint az olyan (I) általános képletű izoindol-származékokat, ahol R3 jelentése halogénatom és R4 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő', hogy egy (III) általános képletű perhidroizoindol-származékot, ahol Rí, R2 és R5 jelentése a fentiek szerinti, halogénezünk, ezt követően az R5 védőcsoportot eltávolítjuk.
A halogénezést kvaterner ammónium-halogeniddel, mint tetrabutil-ammónium-fluoriddal, vagy alkálifém-halogeniddel, mint káliumfluoriddal, vagy cézium-fluoriddal végezzük, vízmentes közegben, szerves oldószerben, mint éterben (tetrahidrofuránban, dioxánban) vagy klórozott oldószerben (diklór-metánban) vagy ezen oldószerek elegyében, -3O°C és 5O°C közötti hőmérsékleten.
A (S) konfigurációjú (Ili) általános képletű szulfonilezett származék (R) konfigurációjú halogénezett származékhoz vezet és a (R) konfigurációjú szulfonilezett származék (S) konfigurációjú halogénezett származékhoz vezet. A R5 csoport eltávolítása a fentiek szerinti módon végezhető el.
A (III) általános képletű szulfonilezett származékot úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű perhidroizoindol-származékot, ahol R'3 jelentése hidroxilcsoport és R'4 jelentése hidrogénatom, trifluor-metán-szulfonsav reakcióképes származékával kezeljük.
A reakciót általában trifluor-metán-szulfonsav anhidriddel végezzük piridin jelenlétében, klórozott oldószerben, (mint diklór-metánban), -3O°C és 2O°C közötti hőmérsékleten.
A találmány szerint az olyan (I) általános képletű perhidroizoindol6
-származékokat, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű perhidroizoindolon-származékot, ahol R-| és R2 jelentése a fentiek szerinti, és R'5 jelentése R5 jelentésével megegyezik vagy hidrogénatomot jelent, redukálunk, ezt követően az axiális és az ekvatoriális izomereket elkülönítjük és/vagy amennyiben R'5 jelentése hidrogénatomtól eltérő, a védőcsoportot eltávolítjuk.
A redukálást előnyösen alkálifém-bór-hidriddel végezzük, (nátrium-bór-hidrid, litium-tri-szek-butil-bór-hidrid) oldószerben, mint alkoholban (metanolban vagy etanolban) vagy egy éterben (tetrahidrofuránban), bázisos közegben vagy aluminium-hidriddel (litium-aluminium-hidriddel) -2O°C és 5O°C közötti hőmérsékleten.
A R'5 csoport eltávolítását ismert módszerek szerint végezzük, amelyek a molekula többi részét nem támadják meg.
A találmány szerint a (I) általános képletű hidroxilezett perhidroizoindol-származékokat, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése hidrogén-atom, úgy is előállíthatjuk, hogy egy megfelelő (II) általános képletű perhidroizoindol-származék, ahol R'3 és R'4 jelentése a fentiek szerinti, R5 védőcsoportját eltávolítjuk.
Az eltávolítást ismert módszerekkel végezzük, amely^í molekula többi részét nem változtatják meg, nevezetesen a fent idézett módszerek szerint.
A (II) általános képletű perhidroizoindol-származékokat vagy a (IV) általános képletű perhidroizoindol-származékokat, ahol R'5 jelentése megegyezik R5 jelentésével, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (V) általános képletű vegyület, ahol R-|, R2, R'3 és R'4 jelentése a (II) általános képletű vegyületben megadott jelentésekkel azonos, aminocsoportját védőcsoporttal látjuk el.
A védőcsoportot szokásos módszerekkel visszük be. Nevezetesen a fentiekben idézett módszerek szerint.
A (IV) általános képletű izoindol-származékokat, ahol R'5 jelentése hidrogénatom, vagy a (V) általános képletű vegyületeket ,ahol R'3 és R'4 együtt oxocsoportot képez, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (VI) általános képletű vegyűlet, ahol Rí és R2 jelentése a fentiek szerinti, Rö jelentése allilcsoport vagy egy -CRaRbRc általános képletű csoport, ahol Ra és Rb jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport (halogénatommal, alkilcsoporttal, alkil-oxi-csoporttal vagy nitrocsoporttal) és Re jelentése megegyezik Ra és Rb jelentésével, vagy alkilcsoportot vagy alkil-oxi-alkil-csoportot jelent, Ra, Rb és Re közül legalább az egyik szubsztituált vagy nem szubsztituált fenilcsoportot jelent és az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos csoportot jelentenek, a R6 csoportot eltávolítjuk, bármely ismert módszerrel, amely nem támadja meg a molekula többi részét.
Nevezetesen ha Rí jelentése hidrogénatom, és R6 jelentése allilcsoporttól eltérő, az R6 csoportot katalitikus hidrogénezéssel távolitjuk el palládium jelenlétében. A reakciót általában savas közegben végezzük, oldószerben, mint alkoholban, (metanolban, etanolban), vízben vagy közvetlenül ecetsavban vagy hangyasavban 2O°C és 6O°C közötti hőmérsékleten.
Ha R6 jelentése benzhidrilcsoport vagy triti(csoport, az eltávolítást úgy végezzük el, hogy savas közeggel kezeljük, O°C és a reakcióelegy
- 8 forráspontja közötti hőmérsékleten, alkoholban, éterben, vízben vagy közvetlenül ecetsavban, hangyasavban vagy trifluor-ecetsavban.
Az R6 csoportot eltávolíthatjuk úgy is, hogy vinil-klór-formiáttal, 1-klór-etil-klór-formiáttal, vagy fenil-klór-formiáttal reagáltatjuk, köztitermékként egy (VII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Rí és R2 jelentése a fentiek szerinti és R7 jelentése vinilcsoport, 1 -klór-etil-csoport vagy fenilcsoport, ezt követően a -COOR7 csoportot savval végzett kezeléssel távolitjuk el. A klór-formiáttal végzett reagáltatást általában szerves oldószerben, mint klórozott oldószerben (diklór-metánban, diklóretánban, kloroformban), éterben (tetrahidrofuránban, dioxánban) vagy ketonban (acetonban) végezzük, vagy ezen oldószerek elegyében, 2O°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
A -COOR7 -csoportot savas közeggel végzett kezeléssel távolitjuk el, mint trifluor-ecetsavval, hangyasavval, metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal, oldószerben, mint alkoholban, éterben, észterben, nitrilben, vagy ezen oldószerek elegyében, vagy vízben, O°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
A -COOR7-csoport eltávolításának fenti feltételei következtében a (IV) általános képletű és a (V) általános képletű izoindolon-származékokat az alkalmazott sav sója alakjában kapjuk, amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
A (VI) általános képletű izoindolon-származékokat cikloaddiciós reakcióval állíthatjuk elő úgy, hogy egy (Vili) általános képletű szililezett származékot, ahol R6 jelentése a fentiek szerinti, (R°)3 jelentése alkilcsoport vagy alkilcsoportok és fenilcsoport, és R00 jelentése alkil-oxi9 csoport, cianocsoport vagy feniltiocsoport, reagáltatunk egy (IX) általános képletű ciklohexenonnal, ahol Rí és R2 jelenetése a fentiek szerinti.
A reagáltatást katalitikus mennyiségű sav jelenlétében végezzük, a savat a következők közül választjuk: trifluor-ecetsav, ecetsav, metánszulfonsav, vagy az alábbi referátumokban idézett savak egyikében, szerves oldószerben, mint klórozott oldószerben (diklór-metánban, diklór-etánban), aromás szénhidrogénben, nitrilben, (acetonitrilben) vagy éterben, O°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (Vili) általános képletű szililezett származékot a következőkben ismertetett módszerek egyikével állíthatjuk elő:
- Terao, Y és munkatársai [Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985)]
- Hosumi, A. és munkatársai, [Chem. Lett., 1117 (1984],
- Padwa, A. és munkatársai, [Chem. Bér., 119, 813 (1986)], vagy
- Tetrahedron [41,3529 (1985)].
A (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) és (VII) általános képletű perhidroizoindol származékai sztereoizomer formában fordulnak elő. Amennyiben (3aR,7aR)- -formájú (I) általános képletű vegyűiethez kívánunk jutni, akkor az izomer formák elkülönítését az olyan (V) általános képletű vegyület előállítása után végezhetjük el, ahol R'3 és R'4 együtt oxocsoportot képeznek. Ezt az elválasztást azonban elvégezhetjük az (I) általános képletű vegyület előállítása után is. Az elkülönítést bármely ismert módszerrel elvégezhetjük, amely kompatibilis a molekulával.
A példák alapján az elkülönítését úgy végezzük el, hogy optikailag aktív sót állítunk elő, éspedig úgy, hogy L(+) vagy D(-) mandulasavval vagy dibenzoil-borkősavval reagáltatjuk, ezt követően az izomereket kris- 10 tályositással különítjük el. A keresett izomert sójából bázisos közegben szabaddá tesszük.
Hidroxilezett származékok, vagy a halogénezett származékok axiális vagy ekvatoriális izomerjeinek elkülönítését előnyösen a (II) vagy (V) általános képletű vegyület előállítása után végezzük, kristályosítással és/vagy kromatográfiás eljárással. Ezt azonban elvégezhetjük a (I) általános képletű vegyület előállítása után is.
A találmány szerint a (I) általános képletű izoindol-származékokat felhasználhatjuk (X) általános képletű vegyületek előállításához is, ahol X jelentése oxigénatom vagy -NH-csoport,
R jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy alkiIcsoporttal helyettesített, amelyek adott esetben helyettesítettek (halogénatommal, aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal), alkil-oxi-csoporttal vagy alkiltiocsoporttal, amelyek helyettesítve lehetnek [hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal, amely adott esetben (fenilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált) vagy dialkil-amino-csoporttal, amelynek az alkilrésze a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt képez, amely még egy heteroatomot tartalmazhat, mint oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogénatomot, amely adott esetben alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, vagy hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált)] vagy aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal, dialkil-amino-csoporttal szubsztituált, amelynek az alkilrésze a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik a fentiekben meghatározott heterociklusos gyűrűt képez, vagy ciklohexadienilcsoport, naftilcsoport, vagy 5-9 szénatomos telített vagy telítetlen mono- vagy policiklusos heterociklusos csoport, amely ezen kívül még egy vagy több heteroatomot, mint oxigénatomot, nitrogénatomot vagy kénatomot tartalmaz, R' jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, amino-alkil-csoport, alkil-amino-alkil-csoport, dialkil-amino-alkil-csoport, alkil-oxi-csoport, alkiltiocsoport, acil-oxi-csoport, karboxilcsoport, alkil-oxi-karbonil-csoport, dialkil-amino-alkil-oxi-karbonil-csoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, aminocsoport, acil-amino-csoport, vagy alkil-oxi-karbonil-amino-csoport, és
R-|, r2, R3 és R4 jelenetése a (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik, a fentiekben idézett alkilcsoportok és acilcsoportok egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos csoportok, ha R csoport halogénatommal helyettesített, akkor ez utóbbi lehet klóratom, brómatom, fluoratom vagy jódatom, ha R jelentése telített vagy telítetlen, mono- vagy policiklusos heterociklusos gyűrű, akkor ez lehet tienilcsoport, furilcsoport, piridilcsoport, ditiinilcsoport, indolilcsoport, izoindolilcsoport, tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, oxazolilcsoport, imidazolilcsoport, pirrolilcsoport, triazolilcsoport, tiadiazolilcsoport, kinolilcsoport, izokinolilcsoport, naftiridinilcsoport, ha R jelentése heterociklusos csoportot hordozó lánccal szubsztituált fenilcsoport, akkor ez utóbbi lehet pirrolidinilcsoport, morfolinocsoport, piperidinilcsoport, tetrahidropiridinilcsoport, piperazinilcsoport vagy tiomorfolinocsoport.
A FT jelentése hidrogénatomtól eltérő, az izoindolon lévő szubsztituált lánc királis centrumot jelent, természetesen a (X) általános képletű vegyület sztereoizomer formái és ezek elegyei szintén a találmány tárgyát képezik.
A találmány szerint a (X) általános képletű perhidroizoindol-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű savat vagy ennek reakcióképes származékát, ahol R és R' jelentése a fentiek szerinti, reagáltatunk egy (I) általános képéletű izoindol-származékkal, ahol R-|, R2, R3 és R4 jelentése a fentiek szerinti, ezt követően adott esetben egy kapott amidot amidinná alakítunk át.
A R és/vagy R' szubsztituensen lévő aminocsoportot, alkil-amino-csoportot vagy karboxilcsoportot előzetesen védőcsoporttal látjuk el, védőcsoportként bármely kompatibilis csoportot bevihetünk, amelynek a bevitele és eltávolítása nem támadja meg a molekula többi részét. Nevezetesen az alábbi módszerek szerint vihetjük be: Greene, T.W., vagy Wiley, A. vagy McOmie által javasolt módszerek szerint.
A példák alapján
- az aminocsoport vagy az alkil-amino-csoportokat védőcsoport lehet metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, terc-butoxi-karbonil-csoport, allil-oxi-karbonil-csoport, vinil-oxi-karbonil-csoport, triklór-etoxi-karbonil-csoport, triklór-acetil-csoport, trifluor-acetil-csoport, klór-acetil-csoport, tritilcsoport, benzhidrilcsoport, benzilcsoport, allilcsoport, formilcsoport, acetilcsoport, benzil-oxi-karbonil-csoport vagy ezek helyettesített származékai, • · · «4 • * · · · · ♦ · · · · · ♦ ·
- 13 - a savcsoportokat a következő védőcsoporttal láthatjuk el: metilcsoport, etilcsoport, terc-butil-csoport, benzilcsoport, helyettesített benzilcsoport vagy benzhidrilcsoport.
Amennyiben R' jelentése hidroxilcsoport, előnyös előzetesen védőcsoporttal ellátni. Védőcsoportként megemlíthetjük az acetoxicsoportot, trialkil-szilil-csoportot, benzilcsoportot vagy karbonát alakjában -COORa-csoporttal, ahol Ra jelentése alkilcsoport vagy benzilcsoport.
Ha a (XI) általános képletű sav reakcióképes származékának kondenzálását végezzük, akkor előnyösen sav-kloriddal, savanhidriddel, vegyes anhidriddel vagy reakcióképes észterrel végezzük, ahol az észtermaradék szukcinimido-csoport, benztriazol-1-il-csoport, amely adott esetben helyettesített, 4-nitro-fenil-csoport, 2,4-dinitro-fenil-csoport, pentaklór-fenil-csoport vagy ftálimidocsoport.
A reagáltatást általában -4O°C és +2O°C közötti hőmérsékleten végezzük szerves oldószerben, mint klórozott oldószerben (diklór-metánban, diklór-etánban, kloroformban), éterben (tetrahidrofuránban, dioxánban), észterben (etil-acetátban), amidban (dimetil-acetamidban, dimetil-formamidban), ketonban (acetonban) vagy ezen oldószerek elegyében, savakceptor jelenlétében, mint szerves nitrogéntartalmú bázis, mint piridin, dimetil-amino-piridin, N-metil- -morfolin vagy trialkil-amin (trietil-amin) vagy egy epoxid (propilén-oxid) jelenlétében. Kondenzáló reagens jelenlétében is dolgozhatunk, mint egy karbodiimid [például diciklohexil-karbodiimid vagy 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid), vagy N,N'-karbonil-diimidazol vagy 2-etoxi-1 -etoxi-karbonil-1,2-dihidrokinolin jelenlétében vagy vizes szerves közegben, alkálifém kondenzáló reagens jelenlétében, mint « 4
- 14 nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, ezt követően adott esetben egy kapott amidot amidinná alakítunk a fentiekben ismertetett módon.
A (X) általános képletű amidot úgy alakítjuk amidinná, ahol X jelentése -NH-csoport, hogy egy (XII) általános képletű izoindolium-származékot állítunk elő, a képletben R, R', R-|, R2, R3 és R4 jelentése a fentiek szerinti, Y jelentése klóratom, metoxicsoport vagy etoxicsoport és Z jelentése klór, tetrafluoro-borát, fluor-szulfonát-, trifluor-metil-szulfonát-, metil-szulfát- vagy etil-szulfát-ion, a (XII) általános képletű izoindolium-származékot ammónium-hidroxiddal reagáltatjuk.
Abban az esetben, ha R3 jelentése hidroxilcsoport, Y jelentése klóratomtól eltérő.
A (XII) általános képletű izoindolium-származékot, ahol Y jelentése klóratom, metoxicsoport vagy etoxicsoport, úgy állítjuk elő, hogy foszgénnel, foszfor-triklorid-oxiddal, foszfor-pentakloriddal, tionil-kloriddal, oxalilkloriddal, triklór-metil-klór-formiáttal, trietil-(vagy trimetil-)-oxonium-tetrafluor-boráttal, metil-(vagy etil-)trifláttal, metil-(vagy etil-)fluor-szulfonáttal, vagy metil-(etil-)-szulfáttal reagáltatjuk. A reagáltatást klórozott oldószerben (diklór-metánban, diklór-etánban) vagy aromás szénhidrogénben (mint toluolban), O°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A (XII) általános képletű származékot ammónium-hidroxiddal, vízmentes szerves oldószerben, mint klórozott oldószerben (diklór-metánban, diklór-etánban) reagáltatjuk, vagy alkohol és klórozott oldószer elegyében, éterben (tetrahidrofuránban), észterben (mint etil-acetátban), aromás oldószerben (min toluolban) vagy ezen oldószerek elegyében, -2O°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
• · · · · ···· • •«44 * •4 « 4 · «
Ennek a reakciónak az elvégzéséhez azonban nem szükséges a (XII) általános képletű izoindolium-származékot elkülöníteni.
A (X) általános képletű izoindol-származékot, ahol X jelentése iminocsoport, úgy is előállíthatjuk, hogy a találmány szerinti izoindol-származékból indulunk ki, és egy (XIII) általános képletű vegyülettel, adott esetben sójával, ahol R és R' jelentése a fentiek szerinti és Rs jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, vagy metiltiocsoport, etiltiocsoport, benziltiocsoport vagy alkil-oxi-karbonil-metiltio-csoport, reagáltatjuk.
A (XIII) általános képletű vegyület-származékának - amelyet adott esetben in situ állítunk elő - reagáltatását szerves oldószerben, mint klórozott oldószerben (diklór-metánban, diklór-etánban), éterben (tetrahidrofuránban), aromás szénhidrogénben (mint toluolban), vagy nitrilben (mint acetonitrilben) végezzük O°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Abban az esetben, amikor a (XIII) általános képletű vegyület R és/vagy R' csoportok szubsztituensei reakcióba lépnének a reagáltatás során, ez utóbbiakat előzetesen védőcsoporttal kell ellátni.
A (XI) általános képletű savakat ismert módszerekkel, a példákban ismertetett módszerekkel vagy ezen módszerek analógiájára állíthatjuk elő.
A (I) általános képletű izoindol új származékait, valamint a (X) általános képletű vegyületeket, - az (I) általános képletű vegyületekből állíthatók elő a (X) általános képletű vegyületek - tisztíthatjuk adott esetben fizikai módszerekkel, mint kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással.
··· • · · · · · · · «· * · · · · ·
- 16 Adott esetben a (I) általános képletű új származékokban, valamint az ezekhez vezető (X) általános képletű vegyületekben a R és/vagy R' aminocsoportot vagy alkil-amino-csoportot tartalmaz szubsztituensként, és/vagy X jelentése -NH-csoport, savakkal addiciós sóvá alakítható. Addiciós sókként megemlíthetjük a gyógyászatban elfogadható savakkal képzett sókat, mint az ásványi savakkal képzett sókat (hidroklorid, hidrobromid, szulfát, nitrát, foszfát) vagy szerves savakkal képzett sókat (szukcinát, fumarát, tartarát, acetát, propionát, maleát, citrát, metánszulfonát, p-toluolszulfonát, etanol-szulfonát, vagy ezen vegyületek szubsztituált származékai).
A (X) általános képletű új izoindol-származékok antagonizálják a P-szubsztancia hatását, és így a fájdalomcsillapítás területén, asztmás, allergiás, gyulladásokban, a központi idegrendszer, a kardiovaszkuláris rendszer görcsoldójaként, vagy az immunrendszer görcsoldójaként alkalmazhatók, ezen kívül a könnyelválasztást stimulálják.
A találmány szerinti vegyületeknek nagy az affinitása a P-szubsztancia receptoraihoz, 5- és 2000 nmólos adagban, amely módszert Lee, C.M. és munkatársai ismertettek a Mól. Pharmacol.- bán [ 23, 563-69 (1983)].
Különböző vegyületek segítségével kimutattuk, hogy a P-szubsztarvcia hatását antagonizálják. A módszert Rosell, S. és munkatársai írták le a Substance P. [kiadó: US von Euler és Pernow, B. Raven Press, New-York (1977). 83-88]. A vizsgált vegyületek 20 és 1000 nmól adagban voltak hatásosak.
A P szubsztancia számos patológiás területen ismert:
• · · · 1 9 • · « *<··« · ·· ···« · ·
- Agonists and antagonists of substance P. [A.S. dutta Drugs of the futur,
12, (8), 782 (1987)],
- Substance P and pain: Henry, J.L. [TINS, 3 (4), 97 (1980)],
- Substance P in inflammatory reactions and pain, Rosell, S. [ Actual. Chim. Ther., 12. s orozat, 249 (1985)],
- Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Humán Monocytes, Lotz, M. és munkatársai [Science, 241, 1218 (1988)],
- Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, [42, 1-11 (1987)],
- Substance P in Humán Essential Hypertension, J. Cardiovascular Pharmacology, 10, (12), 5172 (1987).
A (X) általános képletű új izoindol-származékok nem toxikusak, egereknek 40 mg/kg szubkután adagolva, vagy 100 mg/kg orális adagokban is atoxikusak voltak.
Különösen értékesek azok a (I) általános képletű perhidroizoindol-származékok, ahol
Rí jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése azonos és fenilcsoport,
R3 jelentése fluoratom, klóratom vagy hidroxilcsoport és
R4 jelentése hidrogénatom, vagy ha R3 jelentése fluoratom, akkor egy idejűleg R4 is fluoratomot jelent.
Ezek közül a vegyületek közül különösen értékesek a következő vegyületek:
- 7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ol,
- 4,4-difenil-7-fluor-perhidroizoindol,
- 4,4-difeni l-7,7-difluor-perhidroizoindol,
- 7-klór-4,4-difenil-perhidroizoindol, • · *4· !» · ♦ · ♦ * • · 4 4 44 • 4 · t * 4 44 • · 44«· ·4
- 18 sztereoizomer formái, ezek elegyei és sóik.
A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak, azonban minden korlátozó jelleg nélkül.
A következő példákban hacsak más említés nem törétnik, az
HNMR-spektrumot 250 MHz-nél mértük dimetil-szulfoxidban, a kémiai eltolódást ppm-ben fejezzük ki.
1. példa
100 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid 1OOO ml vízmentes metanollal készített és 5°C-ra lehűtött oldatához 90 perc alatt 7,18 g nátrium-bór-hidrid 500 ml metanollal készített oldatát adjuk, amelyhez előzetesen 20 csepp tömény nátrium-hidroxid-oldatot adtunk. 2,5 órán keresztül keverjük 5-10°C hőmérsékleten, a keletkezett kristályokat leszivatjuk és 900 ml vízzel, valamint 1OOO ml etil-éterrel felvesszük. Az oldatot szűrjük és 15 ml 4n nátrium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük, majd 2 órán keresztül keverjük 5°C hőmérsékleten. A keletkezett kristályokat leszivatjuk, etil-éterrel mossuk, szárítjuk, és így 28,8 g (3aR,7S,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-olt kapunk fehér kristályként, amely 2O5°C-on olvad.
[alfa]D20= -230° (c = 1, CHCI3).
A (3aR,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:
200 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid 2000 ml etil-acetáttal készített szuszpenziójához lassan keverés közben 500 ml 4n vizes, nátrium-hidroxid-oldatot adunk, a keverést folytatjuk a kiindulási vegyület oldódásáig. A szerves oldatot 250 ml desztillált vízzel, 250 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát
- 19 felett szárítjuk és szűrjük. Az igy kapott oldathoz keverés közben 92,8 g L-(+)-mandulasav 1OOO ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk, 4 órán keresztül keverjük, a kapott kristályokat leszivatjuk, 250 ml-25O ml etil-acetáttal kétszer mossuk, majd szárítjuk. A kristályokat 2000 ml desztillált vízzel felvesszük, az elegyet visszafolyató alkalmazásával hevítjük keverés közben 15 percen keresztül, a nem oldódó kristályokat leszivatjuk, 1OO ml-100 ml desztillált vízzel kétszer mossuk és szárítjuk. 1100 ml acetonitril és 500 ml desztillált víz elegyében átkristályositjuk, a kapott kristályokat leszivatjuk, 40 ml-40 ml acetonitrillel háromszor mossuk, majd szárítjuk. Igy 80 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-(L)-mandelátot kapunk, [alfa]β2θ = -164° (c =1, metanol).
g (3aR,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-(L)-mandeláthoz
400 ml 1n vizes, nátrium-hidroxid-oldatot és 600 ml etil-acetátot adunk, az elegyet szobahőmérsékleten keverjük a kiindulási vegyület oldódásáig, a szerves oldatot 250 ml desztillált vízzel, 250 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük, keverés közben 30 ml 9n hidrogén-klorid-oldattal savassá tesszük, a keletkezett kristályokat leszivatjuk, kétszer 50-50 ml etil-acetáttal, majd 50 ml diizopropil-éterrel mossuk, és szárítjuk. így 52,3 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidrokloridot kapunk, amely 27O°C-on olvad bomlás közben, [alfajD2^ = -282° (c = 0,5, metanol).
A (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:
g 1O %-os szénre felvitt palládiumhoz 150 g (3aRS,7aRS)-2·· * · ♦ « • · « 4··« · ·« ···♦ « *
- 20 -benzil-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont, 1500 ml metanolt és 450 ml 1n hidrogén-klorid-oldatot adunk, a reakcióelegyet hidrogénezzük keverés közben szobahőmérsékleten és légköri nyomáson. 5 óra elteltével az elméleti térfogat hidrogén abszorbeálódott, a reakcióelegyet szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 200 ml etanolban kikristályositjuk, a kapott kristályokat leszivatjuk, 50 ml etanollal mossuk és szárítjuk. Igy 110 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidrokloridot kapunk, amely 270°C-on olvad bomlás közben. NMR-spektrum:
2,03 (Mt, 1 H, 1 H a H 5-ös vagy 6-os helyzetben), 2,3 (Mt, 1 H, az 1H H-je 5ös vagy 6-os helyzetben), 2,48 (DD, átfedésben, a -CH2- 1 H-je 1-es helyzetben), 2,69 (DD, 1H, a -CH2- 1 H-je 1 -es helyzetben), 2,8 (Mt, 2H, a CH26-os vagy 5-ös helyzetben), 3,34 (DD, átfedésben, a -CH2- 1 H-je 3-as helyzetben), 3,5 (Mt, 1H, -CH- 3a-helyzetben), 3,82 (DD, 1H, a -CH2- 1 H-je 3-as helyzetben), 3,95 (Mt, 1 H, -CH- 7a-helyzetben), 7,15-7,65 (Mt, 10H, aromás), 9,43 (Mf, 2H, -NH2+).
IR-spektrum (KBr) (jellemző sávok cm’1):
3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2400, 1715, 1595, 1580, 1495, 1470, 1445, 775, 750, 705.
A (3aRS,7aRS)-2-benzil-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont a következőképpen állíthatjuk elő:
155 g 4,4-difenil-2-ciklohexén-1-on és 202 ml N-butoxi-metil-N-trimetil-szilil-metil-benzil-amin 1000 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 5 csepp trifluor-ecetsavat adunk és a reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával hevítjük 45 percen keresztül. 50 ml N-butoxi-metil♦ ♦ «« • · · • Ο 4
- 21 -N-trimetil-szilil-metil-benzil-amint és 3 csepp trifluor-ecetsavat adunk hozzá és még 45 percen keresztül keverjük és forraljuk visszafolyató alkalmazásával, majd ismét 25 ml N-butoxi-metil-N-trimetil-szilil-metil-benzil-amint és 3 csepp trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet keverjük és keverés közben visszafolyató alkalmazásával forraljuk 45 percen keresztül, majd 50 g kálium-karbonáttal kezeljük, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 200 ml diizopropil-éterben oldjuk és az oldatot lehűtjük O°C-ra 1 órán keresztül. A keletkezett kristályokat leszivatjuk, kétszer 15 ml diizopropil-éterrel mossuk, és szárítjuk. így 193 g (3aRS,7aRS)-2-benzil-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként, amely 132°C-on olvad.
A N-butoxi-metil-N-trimetil-szilil-metil-benzil-amint Terao, Y. és munkatársai által a Chem. Pharm. Bull.-ben ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő [33, 2762 (1985)].
2. példa
17,8 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-2-terc-butil-oxi-karbonil-perhidroizoindol-4-on 1 liter metanollal készített és +4°C-ra lehűtött oldatához cseppenként 40 perc alatt 1 g nátrium-bór-hidrid 200 ml metanollal készített oldatát adjuk, majd 1O csepp nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük +4°C-on, majd 2 ml vizes, 0,1 n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 350 ml diklór-metánban oldjuk, 1OO ml vízzel, majd 50 ml telített, nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 40 ml etil-éterben kikristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. így 8,4 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenil-2-terc-butil-oxi-karbonil-per- 22 hidroizoindol-4-olt kapunk fehér kristályként, mely 190°C-on olvad. A kristályosítási anyalugot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,040,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4 cm, magassága 33 cm, eluensként 0,4 bar nitrogénnyomáson diklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használjuk. 20 ml-es frakciókat szedünk, a 18-21. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 1,88 g (3aR,4R,7aR)-7,7-difenil-2-terc-butil-oxi-karbonil-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér habként. A 26-31 frakciót is egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményijtük. A maradékot 5 ml etil-éterben kikristályositjuk. így járulékosan 2,88 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenil-2-terc-butil-oxi-karbonil-perhidroizoindol-4-olt kapunk fehér kristályként, amely 190°C-on olvad.
A (3aR,7aR)-7,7-difenil-2-terc-butil-oxi-karbonil-perhidroizoindol-4-ont a következőképpen állíthatjuk elő:
g (3aR,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid 100 ml vízmentes diklór-metánnal és 6,17 ml trietil-aminnal készített oldatához részletekben 0,74 g 4-dimetil-amino-piridint, majd 14,7 g di-terc-butil-dikarbonátot adunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, ezt követően vizes, citromsav-oldattal mossuk, majd vizes, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 90 ml etil-éterben kikristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk, 10 ml etil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 14,1 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-2-terc-butil-oxi-karbonil-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként, amely 119°C-on olvad.
g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenil-2-terc-butil-oxi-karbonil-perhidroizoindol-4-ol 20 ml dioxánnal készített oldatához 40 ml dioxános, 6,3n hidrogén-klorid-oldatot adunk és szobahőmérsékleten keverjük 5 órán keresztül. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük, a kapott terméket acetonitrillel eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk, így 1,57 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ol-hidrokloridot kapunk fehér kristályként, amely 266°C-on olvad.
3. példa
A (3aR,4R,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ol-hidrokloridot úgy állíthatjuk elő, hogy 0,70 g ((3aR,4R,7aR)-2-benzil-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ol 30 ml metanollal és 2,0 ml 1n hidrogén-klorid-oldattal készített szuszpenzióját légköri nyomáson 20 órán keresztül 20°C hőmérsékleten 20 %-os szénre felvitt palládium-hidroxid jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük, a kapott olajat etil-éterrel eldörzsöljük. A kapott szuszpenziót szűrjük, a szilárd anyagot leszivatjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk. így 0,52 g (3aR,4R,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ol-hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyagént, amely 220°C-on olvad, (bomlás közben).
IR-spektrum (jellemző sávok, cm-1): 3400, 3090, 3050, 3025, 30002800, 1600, 1580, 1495, 1465, 985, 750, 700.
HNMR-spektrum (DMS0-Ö6, fő jellemzők): 1,06 (t, széles, J=14, 1 Η, H 5ős helyzetben), 1,66 (d széles, J=14, 1 Η, H 5-ös helyzetben), 2,17 (d széles, J=14, 1H, CH2 6-os helyzetben), 3,8 (s széles, 1H, H 4-es helyzetben), 5,3 (mf, 1H, OH), 7,05-7,45 (mt, 10H, aromás), 8,4 és 9,43 (mf, 2H, NH2+).
A (3aR,4R,7aR)-2-benzil-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-olt a következőképpen állíthatjuk elő:
1,3 g (3aR,7aR)-2-benzil-7,7-difenil-perhidroizoíndol-4-on 6,0 ml tetrahidrofuránnal készített és O°C-ra lehűtött oldatához 5 perc alatt 4,0 ml 1 mólos, tetrahidrofurános litium-tri-szek-butil-bór-hidrid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük 0°C hőmérsékleten, majd ismét 0,5 ml 1 mólos bór-hidrid-oldatot adunk hozzá. 1 órán keresztül 0°C hőmérsékleten tartjuk, majd 50 ml vizet, és 50 ml etil-acetátot adunk hozzá, a szerves fázist leöntjük, 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott olajat 30 ml diiizopropil-éterben kikristályositjuk, a kristályokat leszivatjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk. így 0,70 g (3aR,4R,7aR)-2-benzil-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-olt kapunk fehér kristályként, amely 154°C-on olvad.
A(3aR,7aR)-2-benzil-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont a következőképpen állíthatjuk elő:
21,7 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid 300 ml diklór-metánnal és 18,5 ml trietil-aminnal készített oldatához 7,9 ml benzil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük 0°C hőmérsékleten, majd 2 órán keresztül 20°C-on, 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 5 cm, és magassága 40 cm. Eluensként 0,6 bar nitrogénnyomáson metil-acetát és ciklohexán 75:25 térfogatarányú elegyét használjuk, 250 ml-es frakciókat szedünk. A 3-6. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. Igy 22,1 g (3aR,7aR)-2-benzil-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér szilárd anyagként, amely 124°C-on olvad. [alfajD^O = -279°.
4. példa
1,0 g (3aR,4R,7aR)-2-terc-butil-oxi-karbonil-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ol 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 0,37 ml 4-tetrafluor-tiomorfolin 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk. 2 órán keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, a reakcióelegyet 20 ml vizes, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője
2,4 cm, és magassága 35 cm. Eluensként 0,8 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk, 25 ml-es frakciókat szedünk. A 25-34. frakciót egyesítjük és szárazra betöményitjük. Igy 0,27 g (3aR,7S,7aR)-4,4-difenil-7-fluor-2-terc-butil-oxi-karbonil-perhidroizoindolt kapunk fehér habként.
IR-spektrum (KBr, jellemző sávok, cm‘1): 3090, 3060, 3030, 2975, 2930, 2875, 1695, 1595, 1580, 1495, 1450, 1405, 1365, 1175, 755, 730, 700.
A 8. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,5 g (3aR,7S,7aR)-4,4-difenil-7-fluor-2-terc-butil-oxi-karbonil-perhidroizoindolból indulunk ki, igy 0,35 g (3aR,7S,7aR)-4,4-difenil-7-fluor-perhidroizoindol-hidrokloridot kapunk szürke szilárd anyagként.
IR-spektrum (KBr, jellemző sávok, cm'1): 3420, 30 90, 3050, 3025, 2970, 2920, 2800-2250, 1590, 1580, 1495, 1460, 1445, 1060, 750, 730, 700.
♦ * · ι
5. példa
9,4 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenil-2-terc-butil-oxi-karbonil-perhidroizoindol-4-ol 250 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 3,5 ml morfolin-kén-trifluorid 50 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 4 órán keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 300 ml diklór-metánnal hígítjuk, 250 ml vizes, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3,5 cm és magassága 42 cm, eluensként 0,5 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. 120 ml-es frakciókat szedünk, a 13-17. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot ciklohexánban kikristályositjuk. így 2,55 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenil-7-fluor-2-terc-butil-oxi-karbonil-perhidroizoindolt kapunk fehér kristályként, amely 202°C-on olvad.
3,7 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenil-7-fluor-2-terc-butil-oxi-karbonil-perhidroizoindol 40 ml dioxánnal készített oldatához 40 ml dioxános, 6,3n hidrogén-klorid-oldatot adunk és szobahőmérsékleten keverjük 2 órán keresztül. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. Diizopropil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk. Igy 3,1 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenil-7-fluor-perhidroizoindol-hidrokloridot kapunk fehér kristályként, amely 200°C-on olvad bomlás közben.
6. példa g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenil-2-terc-butil-oxi-karbonil-perhidroizoindol-4-ol 60 ml kloroformmal készített és +4°C-ra lehűtött oldatához rész27 letekben 1,3 g kalcium-karbonátot, majd 2 g foszfor-pentakloridot adunk, és szobahőmérsékleten keverjük 20 órán keresztül. A reakcióelegyet ezt követően szűrjük, 80 ml kloroformmal hígítjuk, kétszer 80-80 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2,5 cm, és magassága 34 cm. Eluensként 0,4 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk, 20 ml-es frakciókat szedünk. A 7-10 frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 0,44 g (3aR,7R,7aR)-7-klór-2-klór-karbonil-4,4-difenil-perhidroizoindolt kapunk fehér szilárd anyagként.
IR-spektrum (CCI4 oldat, jellemző sávok, cm’1): 3090, 3065, 3035, 2930, 2855, 1745, 1600, 1585, 1495, 1450, 700.
0,4 g (3aR,7R,7aR)-7-klór-2-klór-karbonil-4,4-difenil-perhidroizoindol 6 ml vizes, 1n hidrogén-klorid-oldattal és 14 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 80°C hőmérsékleten hevítjük keverés közben 9 órán keresztül. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. Igy 0,35 g (3aR,7R,7aR)-7-klór-4,4-difenil-perhidroizoindol-hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyagként.
IR-spektrum (KBr, jellemző sávok, cm'1): 3055, 3025, 3000, 2250, 1600, 1495, 1580, 1460, 1445, 1435, 760, 750, 735, 700.
7. példa g (3aR,4S,7aR)-2-terc-butil-oxi-karbonil-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ol 10 ml tionil-kloriddal készített oldatát 3 órán keresztül keverjük
I
- 28 80°C hőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük így 1,03 g (3aR,7S,7aR)-2-terc-butil-oxi-karbonil-7-któr-4,4-difenil-perhidroizoindolt kapunk szilárd anyagként, amelyet a következő művelet során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
1,03 g (3aR,7S,7aR)-2-terc-butil-oxi-karbonil-7-klór-4,4-difenil-perhidroizoindol 5 ml dioxánnal készített oldatához 10 ml dioxános, 6,3n hidrogén-klorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán keresztül, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. Igy 0,84 g (3aR,7S,7aR)-7-klór-4,4-difenil-perhidroizoindol-hidrokloridot kapunk szilárd anyagként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a következő művelet során.
8. példa
3,4 ml dietil-amino-kén-trifluorid 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 5,0 g (3aRS,7aRS)-2-terc-butil-oxi-karbonil-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával hevítjük 5 órán keresztül és keverjük, majd 20 órán keresztül 20°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően 50 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2,8 cm, és magassága 35 cm. Eluensként 0,8 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát először 95:5, majd 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk, 25 ml-es frakciókat szedünk. A 24-52. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot etil-acetát és diizo propil-éter elegyében kikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. így 1,80 g (3aRS,7aRS)-2-terc-butil-oxi-karbonil-4,4-difenil-7,7-di-fluor-perhidroizoindolt kapunk fehér kristályként, amely 162°C-on olvad.
1,8 g (3aRS,7aRS)-2-terc-butil-oxi-karbonil-4,4-difenil-7,7-difluor-perhidroizoindolhoz 20 ml dioxánt és 20 ml 6,3n hidrogén-klorid-oldatot adunk. 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, fehér szuszpenziót kapunk, amelyet 40°C hőmérsékleten és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitünk. A maradékot diizopropil-éterrel mossuk, a kapott szilárd anyagot leszivatjuk és szárítjuk. így 1,51 g (3aRS,7aRS)-4,4-difenil-7,7-difluor-perhidroizoindol-hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyaként.
IR-spektrum (KBr, jellemző sávok, cm’1): 30 90, 30 50, 3025, 2965, 2935, 2900, 2800-2250, 1595, 1580, 1495, 1465, 1445, 760, 730, 700.
1 HNMR-spektrum (DMS0-d6 + CF3COOD): 1,2-1,55 és 2,12 (2mt, 2x1 H, CH2 6-os helyzetben), 3-3,3 (mt, 1H, H 7a-helyzetben), 3,58 (mt, 2H, CH2 1-es helyzetben), 3,76 (mt, 1H, H 3a-helyzetben), 7,1-7,5 (mt, 10H, aromás).
9. példa
4,87 g (3aR,7S,7aR)-2-terc-butoxi-karbonil-4,4-difenil-7-trifluor-metil-szulfonil-oxi-perhidroizoindol 150 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát 22,6 ml tetrahidrofurános, 1 mólos tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal kezelünk, majd 17 órán keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten. Ezt követően csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4,5 cm, és magassága 35 cm. Eluensként 0,4 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 75:25 térfogat
- 30 arányú elegyét használjuk, 20 ml-es frakciókat szedünk. A 28-38 frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 1,44 g (3aR,7R,7aR)-2-terc-butoxi-karbonil-4,4-difenil-7-fluor-perhidroizoindolt kapunk fehér kristályként, amely 200°C-on olvad.
[alfa]d20 = -225° (c=1, CHCI3).
2,25 g (3aR,7R,7aR)-2-terc-butoxi-karbonil-4,4-difenil-7-fluor-perhidroizoindol 25 ml dioxánnal készített oldatát dioxános, 5,8n hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, majd 2 órán keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten, végül csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 100 ml diizopropil-éterrel eldörzsöljük, a szilárd anyagot szűrjük, majd szárítjuk. így 1,8 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenil-7-fluor-perhidroizoindol-hidrokloridot kapunk krémszínű porként.
1 HNMR-spektrum (DMSO-d6): 1,0-1,35 (mt, a -CH2- 1 H-je 6-os helyzetben), 4,9 (d széles, J=5O, 1H, CHF), 7,1-7,5 (mt, 14H, aromás), 9,05 és 9,9 (2 mf, 2x1 H, NH2+).
A (3aR,7S,7aR)-2-terc-butoxi-karbonil-4,4-difenil-7-trifluor-metil-szulfonil-oxi-perhidroizoindolt a következőképpen állíthatjuk elő:
6,7 g (3aR,4S,7aR)-2-terc-butoxi-karbonil-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ol 100 ml vízmentes diklór-metánnal készített és -30°C-ra lehűtött oldatához 1,5 ml piridint, majd 10 perc alatt 3,2 g trifluor-metánszulfonsavanhidrid 25 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük -30°C hőmérsékleten, majd 250 ml vízzel és 100 ml diklór-metánnal hígítjuk. A szerves fázist 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 8,6 g (3aR,7S,7aR)-2-terc-butoxi-karbonil-4,4-difenil-7-trifluor-metil-szulfo nil-oxi-perhidroizoindolt kapunk sárga habként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.
A (3aR,4S,7aR)-2-terc-butoxi-karbonil-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-olt a következőképpen állíthatjuk elő:
g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ol és 0,5 g 4-dimetil-amino-piridint 450 ml diklór-metánnal készített oldatához 10,55 g di(terc-butil)-dikarbonátot adunk. 2 órán keresztül keverjük 25°C hőmérsékleten a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 50 ml dietil-éterben kikristályositjuk, és igy 9 g (3aR,4S,7aR)-2-terc-butoxi-karbonil-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-olt kapunk fehér kristályként, amely 190°C-on olvad.
A találmány szerinti vegyületeket a (X) általános képletű izoindol-származékok előállításához használhatjuk fel, amint azt a következő alkalmazási példák bemutatják.
1. alkalmazási példa
0,72 g (3aR,7R,7aR)-4,4difenil-7-fluor-perhidroizoindol-hidroklorid, 0,5 g 2-(3-dimetil-amino-propoxi)-fenil-ecetsav, 0,03 g 1-hidroxi-benzotriazol 75 ml diklór-metánnal készített és +4°C hőmérsékletre lehűtött oldatához 10 perc alatt 0,5 g 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid 50 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát, majd 0,37 ml diizopropil-etil-amint adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük 0°C hőmérsékleten, majd kétszer 50-50 ml vízzel, és kétszer 50-50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot ml 0,1n hidrogén-klorid-oldattal, 50 ml dietil-éterrel, és 30 ml vízzel felvesszük. A vizes fázist elkülönítjük és liofilezzük, így 0,85 g (3aR,7R,7aR)-[2-(3-dimetil-amino-propoxi)-fenil]-2-acetil-4,4-difenil-7-fluor-perhidroizoindolt kapunk, fehér liofilizátumként.
IR-spektrum (KBr, jellemző sávok, cm-1): 3060, 3030, 2960, 2890, 2800, 2200, 1635, 1605, 1495, 1460, 1445, 1250, 755, 705.
1 HNMR-spektrum (DMS0-d6) (szobahőmérsékleten 2 rotamer elegye észlelhető): 0,95-1,35 és 1,8-2,1 (2mt, 2x1 H, CH2 6-os helyzetben), 2,6-2,8 (mt, 6H, N(CH3)2, 3,9 és 4,05 (2mt, 2x1 H, OCH2), 4,8 és 4,85 (2d széles, J=50, 1H, CHF), 6,8-7,5 (mt, 14H, aromás).
2. alkalmazási példa g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenil-7-fluor-perhidroizoindol-hidroklorid és
0,924 g 2-{[3-(pirrolidin-1 -il)-2-propoxi]-fenil}-ecetsav 40 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 0,04 g hidroxi-benzotriazol-hidrátot, majd 0,79 g 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 0,51 ml diizopropil-etil-amint adunk. 2,5 órán keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 20 órán keresztül 20°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet kétszer 50-50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással kezeljük szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2,4 cm, és magassága 31 cm. Eluensként 0,5 bar nitrogénnyomáson etil-acetát, ecetsav és víz 60:10:10 térfogatarányú elegyét használjuk. 25 ml-es frakciókat szedünk, a 11-31. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 20 ml diklór-metánnal felvesszük, az oldatot 20 ml vizes, 1n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra betöményitjük. A bázisos mosást megismételjük. így 0,68 g (3aR,7R,7aR)-2-{{[3-(pirrolidin-1-il)-2-propoxi]fenil}—acetil}-4,4-difenil-7-fluor-perhidroizoindolt kapunk fehér szilárd anyagként.
IR-spektrum (KBr, jellemző sávok, cm·1): 3085, 3055, 3025, 2950, 2875, 2785, 1640, 1600, 1495, 1455, 1440, 1245, 750, 700.
1 HNMR-spektrum (DMSO-dö + CF3COOD): 1,1-1,45 (mt, 1H, 1H 6-os helyzetben), 1,9 (mt, 4H, 2CH2 a pirrolidinocsoport 3-as és 4-es helyzetében), 2,27 (mt, 1H, 1H 5-ös helyzetben), 3,77 (d, J=10,1 Η, H 1-es helyzetben), 4,03 (mt, 2H, OCH2), 4,78 (d széles, J=50, 1H, CHF), 7,1 -7,5 (mt, 14H, aromás).
3. alkalmazási példa
A 9. alkalmazási példa szerint dolgozunk, azonban 0,16 g 2-dimetil-amino-fenil-ecetsavból és 0,30 g (3aR,7S,7aR)-4,4-difenil-7-fluor-perhidroizoindol-hidrokloridból indulunk ki, igy 0,11 g (3aR,7S,7aR)-2-[(2-dimetil-amino-fenil)-acetil]-4,4-difenil-7-fluor-perhidroizoindolt kapunk fehér habként.
IR-spektrum (KBr, jellemző sávok, cm'1): 3090, 3060, 3030, 2940, 2875, 2825, 2770, 1645, 1595, 1580, 1495, 1450, 1420, 755, 730, 700.
1 HNMR-spektrum (szobahőmérsékleten két rotamer elegye észlelhető): 2,35 és 2,58 (2s, 6H, N(CH3)2), 4,2-4,6 (mt, 1H, CHF), 6,9-7,5 (mt, 14H, aromás).
4. alkalmazási példa
0,57 g 2-pirrolidino-fenil-ecetsav-hidrobromid 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített és 4°C-ra lehűtött oldatához 0,28 ml trietil-amint és 0,32 g karboníl-díímidazolt adunk. 1 órán keresztül keverjük +4°C hőmérsékleten, majd 0,67 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenil-7-fluor-perhidroizoindol-hidroklorid 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát és 0,28 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán keresztül, majd 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, kétszer 50-50 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással kezeljük szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3,5 cm, és magassága 38 cm. Eluensként 0,5 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányu elegyét használjuk, 20 ml-es frakciót szedünk. A 26-54. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot acetonitril és diizopropil-éter 25:75 térfogatarányú elegyében kikristályositjuk. így 0,16 g (3aR ,7R,7aR)-4,4-difenil-7-fluor-2-[(2-pirrolidino-fenil)-acetil]-perhidroizoindolt kapunk fehér kristályként, amely 170°C-on olvad.
5. alkalmazási példa
0,19 g (2-dimetil-amino-fenil)-ecetsav 15 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +4°C-ra lehűtött oldatához 0,17 g karbonil-diimidazolt adunk. 1 órán keresztül keverjük +4°C hőmérsékleten, majd 0,35 g (3aR,7R,7aR)-7-klór-4,4-difenil-perhidroizoindol-hidroklorid 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk, ezt követően 0,15 ml trietil» ·
- 35 -amin 10 ml vízmentes diklór-metnnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 órán keresztül, majd 120 ml diklór-metánnal hígítjuk és 80 ml vízzel, majd vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szílíkagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2cm, és magassága 22 cm. Eluensként 0,4 bar nitrogénnyomáson etil-acetát és ciklohexán 75:25 térfogatarányú elegyét használjuk. 20 ml-es frakciókat szedünk, a 6-9. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot bázis alakjában kapjuk, amelyet hidrokloriddá alakíthatunk úgy, hogy 25 ml etil-éterben oldjuk, majd 5 ml etil-éteres, 3,2n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, etil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 0,14 g (3aR,7R,7aR)-7-klór-2-[(2-dimetil-amino-fenil)-acetil]-4,4-difenil-perhidroizoindol-hidrokloridot kapunk fehér kristályként, amely 190°C-on olvad.
6. alkalmazási példa
0,43 g 2-dimetil-amino-fenil-ecetsav 15 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +4°C-ra lehűtött oldatához 0,39 g karbonil-diimidazolt adunk. 1 órán keresztül keverjük +4°C hőmérsékleten, majd 0,84 g (3aR,7S,7aR)-7-klór-4,4-difenil-perhidroizoindol-hidroklorid 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk, majd 0,34 ml trietil-amin 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát. A rakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 órán keresztül, majd 100 ml diklór-metánnal hígítjuk és 50 ml vízzel, majd vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 • < «4 4 • » » · · • 4 · * · kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3 cm, és magassága 23 cm. Eluensként 0,4 bar nitrogénnyomáson etil-acetát és ciklohexán 25:75 térfogatarányu elegyét használjuk, 80 ml-es frakciókat szedünk. A 2. fázist csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A terméket bázis alakjában kapjuk, amelyet hidrokloriddá alakíthatunk úgy, hogy 4 ml acetonitrilben oldjuk, majd 6 ml etil-éteres, 3,2n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, diizopropil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 0,08 g (3aR,7S,7aR)-7-klór-2-[(2-dímetil-amÍno-fenil)-acetilj-4,4-difenil-perhidroizoindol-hidrokloridot kapunk bézs színű szilárd anyagként.
IR-spektrum (KBr, jellemző sávok, cm'1): 3055, 3025, 2950, 1635, 1490, 1460, 1440, 760, 750, 700.
1 HNMR-spektrum (DMSO-Ő6) (4O3°K-on két rotamer elegye észlelhető, DMSO-Ő6 + CF3COOD, fő jelek): 3 és 3,13 (2s, 6H, N(CH3)2), 4,54 és 4,63 (2mt, 1H, CHCl), 7-7,8 (mt, 14H, aromás).
7. alkalmazási példa
0,36 g (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsav 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +4°C-ra lehűtött oldatához 0,32 g karbonil-diimidazolt adunk. 1 órán keresztül keverjük +4°C hőmérsékleten, majd 0,67 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenil-7-fluor-perhidroizoindol-hidroklorid 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát és 0,28 ml trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 órán keresztül, majd 200 ml diklór-metánnal hígítjuk, 50 ml vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra • * «· * ···· • » · · · · ·· · · · · • * · ···* · betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással kezeljük szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3 cm, és magassága 20 cm. Eluensként 0,4 bar nitrogénnyomáson etil-acetát és ciklohexán 60:40 térfogatarányu elegyét használjuk, 20 ml-es frakciókat szedünk. A 10-15 frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 0,6 ml diizopropil-éterben kikristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk és diizopropil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 0,19 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenil-7-fluor-2-[(S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil]-perhidroizoindolt kapunk fehér kristályként, amely 195°C-on olvad.
A (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
A (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsavat Evans, D.A. és munkatársai által a Tetrahedron-ban [44, 5525 (1988)] ismertetett módszer analógiájára állíthatjuk elő a következőképpen:
4,1 g (4S,5S)-4-metil-5-fenil-3-[(S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil]-oxazolidin-2-ont 60 ml tetrahidrofuránnal és 30 ml vízzel készített oldatához 1,52 g litium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és etil-acetátot adunk hozzá, ezt leöntjük, a vizes fázist vizes 1n hidrogén-klorid-oldattal savassá tesszük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott szilárd anyagot hexánban átkristályositjuk, leszivatjuk és szárítjuk. így 0,4 g (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk fehér kristályként, amely 102°C-on olvad, [alfa]d20 = +84,6° (c = 1, CHCI3).
« »
- 38 A (4S,5S)-4-metil-5-fenil-3-[(S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil]-oxazolidin-2—ont a következőképpen állíthatjuk elő:
g (4S,5S)-4-metil-5-fenil-3-[(2-metoxi-fenil)-acetil]-oxazolidin-2-on 150 ml tetrahidrofuránnal készített és -50°C-ra lehűtött oldatához 19,1 g nátrium-1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazanátot adunk, 45 percen keverjük ezen a hőmérsékleten, majd 132. ml metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezt követó'en 15 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd etil-acetáttal hígítjuk, 50 ml vízzel, majd 50 ml vizes, telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott maradékot diizopropil-éterben kikristályositjuk, leszivatjuk és szárítjuk. így 4,2 g (4S,5S)-4-metil-5-fenil-3-[(S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil]-oxazolidin-2-ont kapunk fehér szilárd anyagént.
A (4S,5S)-4-metil-5-fenil-3-(2-metoxi-fenil-acetil)-oxazolidin-2-ont a következőképpen állíthatjuk elő:
1,89 g nátrium-hidrid (80 %-os ásványolajos diszperzió) 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 9,38 g 2-metoxi-fenil-ecetsavat adunk. A szuszpenziót -30°C hőmérsékletre lehűtjük és 7,77 ml pivaloil-kloridot adunk hozzá, ezt követően egy -78°C-ra lehűtött oldatot adunk hozzá. Ezt az oldatot úgy állítjuk elő, hogy 35,27 ml hexános, 1,6 mólos, butil-litium-oldatot 10 g (4S,5S)-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-on 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített és -78°Cra lehűtött oldatához adjuk. A reakcióelegyet 45 percen keresztül keverjük -30°C-on, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és 200 ml vizes, telített ammónium-klorid-oldatot, majd 500 ml etil-acetátot adunk hozzá, a szerves fázist leöntjük, és kétszer 100-100 ml vízzel, maid kétszer 100-100 «· «» * ♦· · · « · · · · · ·· · · · · ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4,8 cm, és magassága 36 cm. Eluensként 0,6 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát először 85:15, majd 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk. 50 ml-es frakciókat szedünk, a 14-31. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 13,6 g (4S,5S)-4-metil-5-fenil-3-(2-metoxi-fenil-acetil)-oxazolidin-2-ont kapunk sárga olajként.
8. alkalmazási példa
A 9. alkalmazási példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,77g 2-dimetil-amino-fenil-ecetsavból és 1,50 g (3aRS,7aRS)-4,4-difenil-7,7-difluor-perhidroizoindol-hidrokloridból indulunk ki, és így 1,29 g (3aRS,7aRS)-2-[(2-dimetil-amino-fenil)-acetil]-4,4-difenil-7,7-difluor-perhidroizoindolt kapunk fehér szilárd anyagént, amely 189°C-on olvad.
9. alkalmazási példa
0,52 g 2-dímetil-amino-fenil-ecetsav 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 0,49 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk. 30 percen keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 0,93 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ol-hidroklorid és 0,84 ml trietil-amin 10 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással « · • · · · · · ·· · · · c • · « ··«· · ·· *· « · ·
- 40 tisztítjuk szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2 cm, és magassága 35 cm. Eluensként etil-acetátot használunk 30 ml-es frakciókat szedünk, a 8-27. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 4 ml acetonitril és 20 ml etil-éter elegyében kikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, és csökkenteti nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk. Igy 0,70 g (3aR,4S,7aR)-2-[(2dimetil-amino-fenil)-acetil]-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-olt kapunk fehér szilárd anyagként, amely 160°C-on olvad. [alfa]o20 = .-|62θ (c = 0,5, metanol).
10. alkalmazási példa
A 9. felhasználási példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,26 g 2-dimetil-amino-fenil-ecetsavból és 0,50 g (3aR,4R,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ol-hidrokloridból indulunk ki, és igy 0,21 g (3aR,4R,7aR)-2-[(2-dimetil-amino-fenil)-acetil]-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-olt kapunk fehér szilárd anyagként, amely 204°C-on olvad. [alfajD2^ = -212° (c = 0,5, metanol).
11. alkalmazási példa
0,86 g 2-pirrolidino-fenil-ecetsav-hidrobromid 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +4°C-ra lehűtött oldatához 0,42 ml trietil-amint és 0,49 g karbonil-diimidazolt adunk. 1 órán keresztül keverjük +4°C-on, majd 1 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ol-hidroklorid és 0,42 ml trietil-amin 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk
- 41 hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán keresztül, majd kétszer 10-10 ml vízzel, ezt követően vizes, nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A terméket bázis alakjában kapjuk és hidrokloridjává alakítjuk úgy, hogy minimális mennyiségű acetonban oldjuk és etil-éteres hidrogén-klorid-oldattal keverjük, etil-étert adunk hozzá. A kapott szilárd anyagot etil-éterben eldörzsöljük, majd szárítjuk. így 0,2 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenil-2-[(2pirrolidino-fenil)-acetil]-perhidroizoindol-4-ol-hidrokloridot kapunk bézs színű szilárd anyagként.
IR-spektrum (KBr, jellemző sávok, cm-1): 3085, 3050, 3025, 2945, 2880, 2750, 2250, 1640, 1600, 1495, 1445, 1060, 755, 730, 700.
1 HNMR-spektrum (DMSO-dö): 0,92 és 1,72 (2 mt, 2x1 H, CH2 5-ös helyzetben), 2,17 (mt, 4H, 2CH2 a pirrolidino 3-as és 4-es helyzetében), 7-7,8 (mt, 14H, aromás).
12. alkalmazási példa
A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,82 g 2-metoxi-fenil-ecetsavból és 3,29 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ol-hidrokloridból indulunk ki, Így 3,9 g (3aR,4S,7aR)-2-[(2-metoxi-fenil)-acetil]-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-olt kapunk fehér szilárd anyagént, amely 246°C-on olvad, [alfa]- -174θ (c = 0,37, metanol).
• ♦ · · ·V •· · · · · • · · · ·«· · ·· r · · « ··
13. alkalmazási példa
0,41 g (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsav 15 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +4°C-ra lehűtött oldatához 0,37 g karbonil-diimidazolt adunk. Egy órán keresztül keverjük +4°C-on, majd 0,75 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ol-hidroklorid oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 órán keresztül, majd kétszer 10-10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3,6 cm, és magassága 37 cm. Eluensként 0,5 bar nitrogénnyomáson etil-acetát és ciklohexán 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 21-40. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, majd szárítjuk, így 0,3 g (3aR,4S,7aR)-2-[(S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil]-perhidroizoindol-4-olt kapunk fehér habként.
IR-spektrum (KBr, jellemző sávok, cm’1): 3090, 3060, 3030, 2940, 2875, 2840, 1630, 1600, 1495, 1445, 1245, 1060, 755, 730, 700.
1 HNMR-spektrum (DMSO-Ő6) (szobahőmérsékleten két rotamer elegye észlelhető): 0,9-1,8 (mt, 2H, CH2 5-ös helyzetben), 1,14 és 1,23 (2d, J=7, 3H, CH3), 3,55 és 3,65 (2s, 3H, OCH3), 3,85 és 4,23 (2mt, 1 H, -COCHCH3-), 6,8-7,5 (mt, 14H, aromás).
14. alkalmazási példa g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ol, 0,97 g 2-(3-dimetil-amino-propoxi)-fenil-ecetsav, 0,05 g 1-hidroxi-benztriazol 50 ml diklór-metánnal készített és +10°C-ra lehűtött oldatához 0,766 g 1 -(3-di• · ♦ · · «»·< ···«>·ti • · · 9 ·· • « · ··«· · •4 «··· ·· metil-amino-propil)-3-etil-karbodiimidet adunk. A rakcióelegyet 90 percen keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten, majd kétszer 50-50 ml vízzel, és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kr omatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2,9 cm és magassága cm. Eluensként 0,7 bar nitrogénnyomáson 1,2-diklór-etán és metanol először 1 liter 90:10 arányú, majd 1,5 liter 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk. 25 ml-es frakciókat szedünk, a 10-84. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 1,1 g (3aR,4S,7aR)-2-{[2-(3-dimetil-amino-propoxi)-fenil]-acetil}-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-olt kapunk krémszínű habként.
IR-spektrum (KBr, jellemző sávok, cm'1): 3080, 3050, 3020, 2940, 2870, 2815, 2765, 1635, 1600, 1490, 1455, 1445, 1245, 1065, 750, 730, 700.
1 HNMR-spektrum (DMS0-Ő6 ): 433°K: 1,06 és 1,76 (2mt, 2x1 H, CH2 5-ös helyzetben), 2,27 (s, 6H, N(CH3)2), 3,9 (d, J=11, 1H, a CH2 1 H-je 3-as helyzetben), 6,8-7,5 (mt, 14H, aromás).
100 g 2-hidroxi-fenil-ecetsav, 75 ml benzilalkohol és 0,5 g p-toluol-szulfonsav 1400 ml toluollal készített oldatát visszafolyató alkalmazásával forraljuk 2 órán keresztül, igy a keletkezett vizet eltávolítjuk. Lehűtés után 3 g szénnel kezeljük, majd szűrjük, és a reakcióelegyet 150 ml-ig betöményitjük, majd 300 ml diizopropil-étert adunk hozzá. Lehűtjük 0°C hőmérsékletre, és a keletkezett kristályokat leszivatjuk, mossuk és szárítjuk. Igy 82,5 g benzil-2-hidroxi-fenil-acetátot kapunk. Az észter 153 g-ját 500 ml • « • · · * « « * · · · « · • · · te*· · • · 9 · · · · ·
- 44 1,3-dibróm-propán és 2500 ml acetonitril elegyében oldjuk és 174 g kálium-karbonátot adunk hozzá, majd 17 órán keresztül hevítjük az elegyet visszafolyató alkalmazásával. Ezt követően lehűtjük, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 500 ml etil-acetáttal felvesszük, a szerves fázist kétszer 400-400 ml vízzel és kétszer 250-250 ml telített, nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 9 cm, és magassága 55 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, 500 ml-es frakciókat szedünk. A 12-18. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 90 g benzil-2-(3-bróm-propoxi)-fenil-acetátot kapunk sárga olajként. A termék 40 g-ját 500 ml acetonitrilben oldjuk és autoklávban hevítjük 27 g nátrium-jodid és 90 g dimetil-aminnal, 16 órán keresztül 80°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot savas bázisos tisztításnak vetjük alá és igy 29,3 g benzil-2-(3-dimetil-amino-propoxi)-fenil-acetátot kapunk sárga olajként. Az észtert légköri nyomáson, 40°C-on, etil-acetátban hidrogénezzük, palládium-hidroxid jelenlétében, majd etil-acetátban kikristályositjuk. így 17,5 g 2-(3-dimetil-amino-propoxi)-fenil-ecetsavat kapunk fehér kristályként ,amely 98°C-on olvad.
15. alkalmazási példa
0,41 g etil-(2-metoxi-fenil)-acetimidát-tetrafluoro-borát 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 0,6 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenil-7-fluor-perhidroizoindol-hidroklorid és 0,51 ml trietil-amin 10 ml vízmentes • ···
Μ ·« · • ω « « «· «· · · « · • · · ·· ·· · *« ΜΙ* · *
- 45diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és 5 ml vizes, 10 %-os kálium-karbonát-oldattal kezeljük, a szerves fázist 10 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2 cm, és magassága 20 cm. Eluensként 0,6 bar nitrogénnyomáson etil-acetát, ecetsav és víz 15:1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 25 ml-es frakciókat szedünk, 24-38. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 40 ml diklór-metánnal felvesszük, 10 ml vizes, telített kálium-karbonát-oldattal, majd 10 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot diizopropil-éterben kikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. így 0,18 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenil-7-fluor-2-[1 -imino-2-(2-metoxi-fenil)-etil]-perhidroizoindolt kapunk fehér kristályként, amely 184°C-on olvad bomlás közben.
16. alkalmazási példa g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ol 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldathoz 1,56 g etil-(2-metoxi-fenil)-acetimidát-tetrafluoro-borát és 0,96 ml trietil-amin 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 2 órán keresztül. Ezt követően 10 ml vizes, 10 %-os kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá, a szerves fázist leöntjük, 20 ml vízzel mossuk, ·* «44 · ♦ ♦ · «··« ♦ •Λ *t 1¼ * «
- 46 magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk aluminium-oxidot tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3,6 cm és magassága 31 cm. Eluensként 0,1 bar nitrogénnyomáson diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, 50 ml-es frakciókat szedünk. Az 5-30. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott szilárd anyagot diiziopropil-éterrel mossuk, leszivatjuk és szárítjuk. így 1,4 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenil-2-[1-imino-2-(2-metoxi-fenil)-etil]-perhidroizoindol-4-olt kapunk fehér kristályként, amely 105°C-on olvad bomlás közben.
Claims (11)
1. Perhidroizondol új származékai, sztereoizomer formái, ezek elegyei, valamint sóik, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletnek felelnek meg, ahol
Rí jelentése azonos, hidrogénatom vagy együtt kötést képeznek,
R2 jelentése azonos, fenilcsoport, amely adott esetben 2-es vagy 3-as helyzetben egy halogénatommal vegy egy metilcsoporttal helyette sitett,
R3 jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport és
R4 jelentése hidrogénatom vagy amennyiben R3 jelentése halogénatom, úgy egyidejűleg R4 is halogénatomot jelent.
2. Az 1. igénypont szerinti perhidroizoindol-származékok, sztereoizomer formái, ezek elegyei, valamint sóik, azzal jellemezve, hogy
R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése azonos, fenilcsoport,
R3 jelentése fluoratom, klóratom vagy hidroxilcsoport, és
R4 jelentése hidrogénatom vagy amennyiben R3 fluoratomot jelent, akkor egyidejűleg R4 jelentése is fluoratom.
3. A 7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ol, valamint sztereoizomer formái, ezek elegyei és sóik.
4. A 4,4-difenil-7-fluor-perhidroizoindol, sztereoizomer formái, valamint ezek elegyei és sóik.
• · · · fi♦ ·· · · · « • · · ···« · ·· ···«· Λ
5. A 4,4-dÍfenil-7,7-difluor-perhidroizoindol, ezek sztereoizomer formái, valamint ezek elegyei és sóik.
6. A 7-klór-4,4-difenil-perhidroizoindol, ezek sztereoizomer formái, valamint ezek elegyei és sóik.
7. Eljárás az 1. igénypont szerinti perhidroizoindol olyan új származékainak az előállítására, ahol R3 jelentése halogénatom és R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű izoindol-származékot halogénezünk, ahol a képletben Rí és R2 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyezik, R5 jelentése védőcsoport, amennyiben monohalogénezett terméket kívánunk előállítani, úgy R'3 jelentése hidroxilcsoport, és R'4 jelentése hidrogénatom, amennyiben dihalogénezett terméket kívánunk előállítani, akkor R'3 és R'4 együtt oxocsoportot képez, ezt követően az R5 védőcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben egy kapott terméket sójává alakítunk át.
8. Eljárás az 1. igénypont szerinti perhidroizoindol új származékainak előállítására, ahol R3 jelentése halogénatom és R4 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű izoindol-származékot halogénezőszerrel kezelünk, ahol R-|, R2 és R5 jelentése a 2. igénypont szerinti, ezt követően az R5 védőcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben egy kapott terméket sójává alakítunk.
9. Eljárás az 1. igénypont szerinti perhidroizoindol-származékai előállítására, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű perhidroizoindolon-származékot redukálunk, ahol Rí és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti, és R'5 jelentése megegyezik R5 jelentésével, vagy hidrogénatom, ezt köve• * ·
- 49 követően az axiális és az ekvatoriális izomereket elkülönítjük, és kívánt esetben egy kapott terméket sójává alakítunk át.
10. Eljárás az 1. igénypont szerinti olyan perhidroizoindol-származékok és sóik előállítására, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű perhidroizoindol-származék védőcsoportját eltávolítjuk, ahol Rí és R2 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyezik, R5 jelentése védőcsoport, R'3 jelentése hidroxilcsoport és R'4 jelentése hidrogénatom, ezt követően kívánt esetben egy kapott terméket sójává alakítunk át.
11. Az 1. igénypont szerinti izoindol-származék alkalmazása (X) általános képletű vegyület sztereoizomerjei, ezek elegyei és sóik előállításához, ahol
Rí jelentése azonos hidrogénatom, vagy együtt kötést képeznek,
R2 jelentése azonos, és fenilcsoportot jelent, amely adott esetben 2-es vagy 3-as helyzetben egy halogénatommal vagy egy metilcsoport tál szubsztituált,
X jelentése oxigénatom vagy-NH-csoport,
R jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy alkilcsoporttal helyettesített, amelyek adott esetben helyettesítettek (halogénatommal, aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal), alkil-oxi-csoporttal vagy alkiltiocsoporttal, amelyek helyettesítve lehetnek [hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal, amely adott esetben (fenilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált) vagy dialkil-ami50 nocsoporttal, amelynek az alkilrésze a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt képez, amely még egy heteroatomot tartalmazhat, mint oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogénatomot, amely adott esetben alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, vagy hidroxi-alkil-csoporttal szubszti tuált)] vagy aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal, dialkil-aminocsoporttal szubsztituált, amelynek az alkilrésze a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik a fentiekben meghatározott heterociklusos gyűrűt képez, vagy ciklohexadienilcsoport, naftilcsoport, vagy 5-9 szénatomos telitett vagy telítetlen mono- vagy policiklusos heterociklusos csoport, amely ezen kivül még egy vagy több heteroatomot, mint oxigénatomot, nitrogénatomot vagy kénatomot tartalmaz,
R' jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vagy hidroxilcsoport, alkilcsoport, amino-alkil-csoport, alkil-amino-alkil-csoport, dialkil-amino-alkil-csoport, alkil-oxi-csoport, alkiltiocsoport, acil-oxi-csoport, karboxilcsoport, alkil-oxi-karbonil-csoport, dialkil-amino-alkil-oxi-karbonil-csoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, aminocsoport, acil-amino-csoport, vagy alkil-oxi-karbonil-amino-csoport, R3 jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy amennyiben R3 jelentése halogénatom, úgy egyidejűleg R4 is halogénatomot jelent, a fentiekben említett alkilcsoportok és acilcsoportok egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos csoportok.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9106036A FR2676443B1 (fr) | 1991-05-17 | 1991-05-17 | Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9303250D0 HU9303250D0 (en) | 1994-03-28 |
| HUT68913A true HUT68913A (en) | 1995-08-28 |
Family
ID=9412908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9303250A HUT68913A (en) | 1991-05-17 | 1992-05-15 | Novel derivatives of perhydroisoindole and preparation thereof |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5508433A (hu) |
| EP (2) | EP0514274A1 (hu) |
| JP (1) | JPH06507628A (hu) |
| AT (1) | ATE116295T1 (hu) |
| AU (1) | AU1884092A (hu) |
| CA (1) | CA2109297A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ244893A3 (hu) |
| DE (1) | DE69201058T2 (hu) |
| DK (1) | DK0586471T3 (hu) |
| ES (1) | ES2066620T3 (hu) |
| FI (1) | FI935072A (hu) |
| FR (1) | FR2676443B1 (hu) |
| HU (1) | HUT68913A (hu) |
| IE (1) | IE921579A1 (hu) |
| IL (1) | IL101867A0 (hu) |
| MX (1) | MX9202288A (hu) |
| NO (1) | NO933976D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ242773A (hu) |
| SK (1) | SK126893A3 (hu) |
| TW (1) | TW226991B (hu) |
| WO (1) | WO1992020654A1 (hu) |
| YU (1) | YU51692A (hu) |
| ZA (1) | ZA923541B (hu) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2676442B1 (fr) * | 1991-05-17 | 1993-08-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2689889B1 (fr) * | 1992-04-10 | 1994-06-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation. |
| US5508424A (en) * | 1993-03-26 | 1996-04-16 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 4-arylisoindole analgesics |
| FR2703679B1 (fr) * | 1993-04-05 | 1995-06-23 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| TW365603B (en) * | 1993-07-30 | 1999-08-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Novel perhydroisoindole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them |
| FR2709752B1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-10-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2710913B1 (fr) * | 1993-10-07 | 1995-11-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2728165A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
| FR2728166A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Composition topique contenant un antagoniste de substance p |
| FR2728169A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales |
| FR2741262B1 (fr) | 1995-11-20 | 1999-03-05 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
| US7163949B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| DK1246806T3 (da) | 1999-11-03 | 2008-06-16 | Amr Technology Inc | Aryl- og heteroarylsubstituerede tetrahydroisoquinoliner og anvendelse deraf til blokering af genoptagelse af norepinefrin, dopsmin og serotonin |
| EP1299393A2 (en) | 2000-07-11 | 2003-04-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof |
| US6709651B2 (en) | 2001-07-03 | 2004-03-23 | B.M.R.A. Corporation B.V. | Treatment of substance P-related disorders |
| NZ552397A (en) | 2004-07-15 | 2011-04-29 | Amr Technology Inc | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| WO2006123182A2 (en) | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Merck Sharp & Dohme Limited | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
| KR20080044840A (ko) | 2005-07-15 | 2008-05-21 | 에이엠알 테크놀로지, 인크. | 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기위한 용도 |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| PL2336120T3 (pl) | 2007-01-10 | 2014-12-31 | Msd Italia Srl | Kombinacje zawierające indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP) |
| AU2008269154B2 (en) | 2007-06-27 | 2014-06-12 | Merck Sharp & Dohme Llc | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| AR071997A1 (es) | 2008-06-04 | 2010-07-28 | Bristol Myers Squibb Co | Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina |
| US8691825B2 (en) | 2009-04-01 | 2014-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of AKT activity |
| EP2429293B1 (en) | 2009-05-12 | 2014-10-29 | Bristol-Myers Squibb Company | CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF |
| EP2429295B1 (en) | 2009-05-12 | 2013-12-25 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| WO2010132442A1 (en) | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Albany Molecular Reserch, Inc. | 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof |
| WO2011046771A1 (en) | 2009-10-14 | 2011-04-21 | Schering Corporation | SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF |
| CA2805265A1 (en) | 2010-08-02 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| CA2807307C (en) | 2010-08-17 | 2021-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
| WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| EP2615916B1 (en) | 2010-09-16 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
| ES2663009T3 (es) | 2010-10-29 | 2018-04-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic) |
| EP2654748B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| JP2014514321A (ja) | 2011-04-21 | 2014-06-19 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | インスリン様増殖因子１受容体阻害剤 |
| US9023865B2 (en) | 2011-10-27 | 2015-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
| EP3358013B1 (en) | 2012-05-02 | 2020-06-24 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
| JP6280554B2 (ja) | 2012-09-28 | 2018-02-14 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物 |
| BR112015012295A8 (pt) | 2012-11-28 | 2023-03-14 | Merck Sharp & Dohme | Uso de um inibidor de wee1, e, kit para identificar um paciente com câncer |
| MX2015008196A (es) | 2012-12-20 | 2015-09-16 | Merck Sharp & Dohme | Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de doble minuto 2 humana. |
| WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| EP3041938A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| WO2018071283A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kdm5 inhibitors |
| EP3706747A4 (en) | 2017-11-08 | 2021-08-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 INHIBITORS |
| WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| EP3833668A4 (en) | 2018-08-07 | 2022-05-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 INHIBITORS |
| EP3833667B1 (en) | 2018-08-07 | 2024-03-13 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4042707A (en) * | 1976-02-19 | 1977-08-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 3α-Arylhydroisoindoles |
| AU502760B2 (en) * | 1977-02-28 | 1979-08-09 | Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medicale | Azabicycloalkanes and their preparation |
| EP0058567B1 (en) * | 1981-02-17 | 1984-07-25 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters |
| US4439229A (en) * | 1981-06-29 | 1984-03-27 | Rohm And Haas Company | Substituted phthalimides herbicides |
| JPH0278659A (ja) * | 1988-09-12 | 1990-03-19 | Shionogi & Co Ltd | アザビシクロアルカン類化合物 |
| FR2654725B1 (fr) * | 1989-11-23 | 1992-02-14 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1991
- 1991-05-17 FR FR9106036A patent/FR2676443B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-05-12 CZ CS932448A patent/CZ244893A3/cs unknown
- 1992-05-14 IL IL101867A patent/IL101867A0/xx unknown
- 1992-05-15 ZA ZA923541A patent/ZA923541B/xx unknown
- 1992-05-15 ES ES92911071T patent/ES2066620T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 JP JP4510463A patent/JPH06507628A/ja active Pending
- 1992-05-15 AU AU18840/92A patent/AU1884092A/en not_active Abandoned
- 1992-05-15 WO PCT/FR1992/000430 patent/WO1992020654A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1992-05-15 EP EP92401330A patent/EP0514274A1/fr active Pending
- 1992-05-15 NZ NZ242773A patent/NZ242773A/xx unknown
- 1992-05-15 HU HU9303250A patent/HUT68913A/hu unknown
- 1992-05-15 DK DK92911071.6T patent/DK0586471T3/da active
- 1992-05-15 DE DE69201058T patent/DE69201058T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-15 SK SK1268-93A patent/SK126893A3/sk unknown
- 1992-05-15 US US08/146,142 patent/US5508433A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-15 AT AT92911071T patent/ATE116295T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-15 YU YU51692A patent/YU51692A/sh unknown
- 1992-05-15 MX MX9202288A patent/MX9202288A/es unknown
- 1992-05-15 TW TW081103793A patent/TW226991B/zh active
- 1992-05-15 EP EP92911071A patent/EP0586471B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 CA CA002109297A patent/CA2109297A1/fr not_active Abandoned
- 1992-07-01 IE IE157992A patent/IE921579A1/en not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-11-03 NO NO1993933976A patent/NO933976D0/no unknown
- 1993-11-16 FI FI935072A patent/FI935072A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0586471T3 (da) | 1995-06-06 |
| EP0514274A1 (fr) | 1992-11-19 |
| IL101867A0 (en) | 1992-12-30 |
| FI935072A0 (fi) | 1993-11-16 |
| IE921579A1 (en) | 1992-11-18 |
| YU51692A (sh) | 1994-06-10 |
| DE69201058D1 (de) | 1995-02-09 |
| EP0586471B1 (fr) | 1994-12-28 |
| JPH06507628A (ja) | 1994-09-01 |
| WO1992020654A1 (fr) | 1992-11-26 |
| CZ244893A3 (en) | 1994-04-13 |
| FR2676443B1 (fr) | 1993-08-06 |
| ATE116295T1 (de) | 1995-01-15 |
| ZA923541B (en) | 1993-01-27 |
| CA2109297A1 (fr) | 1992-11-18 |
| US5508433A (en) | 1996-04-16 |
| DE69201058T2 (de) | 1995-05-11 |
| TW226991B (hu) | 1994-07-21 |
| NO933976L (no) | 1993-11-03 |
| NO933976D0 (no) | 1993-11-03 |
| ES2066620T3 (es) | 1995-03-01 |
| MX9202288A (es) | 1992-11-01 |
| FI935072A (fi) | 1993-11-16 |
| HU9303250D0 (en) | 1994-03-28 |
| EP0586471A1 (fr) | 1994-03-16 |
| AU1884092A (en) | 1992-12-30 |
| SK126893A3 (en) | 1994-11-09 |
| FR2676443A1 (fr) | 1992-11-20 |
| NZ242773A (en) | 1994-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT68913A (en) | Novel derivatives of perhydroisoindole and preparation thereof | |
| HUT65590A (en) | Novel derivatives of thiopyranopyrrole and preparation thereof | |
| FI105023B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten difenyyli-4-perhydroisoindolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| HUT70490A (en) | Novel thiopyranopyrrole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them | |
| HU214574B (hu) | Eljárás izoindolonszármazékok előállítására | |
| FR2676442A1 (fr) | Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| DE3700408A1 (de) | Indolderivate, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US5463077A (en) | Perhydroisoindole derivatives and preparation | |
| AP192A (en) | Carbamoyl derivatives. | |
| JPS63290873A (ja) | ４−アミノ−６−フルオロクロマン−４−カルボン酸エステルおよびその誘導体 | |
| JPS5833877B2 (ja) | ユウキカゴウブツニカンスルカイリヨウ | |
| HU200459B (en) | New process for producing 7-bromo-beta-carboline compounds | |
| WO1998032736A1 (fr) | Procede de production de derives d'acide benzylsuccinique | |
| US5334765A (en) | Carbamoyl derivatives | |
| GB1566262A (en) | 3 - amino - 4 - oxoazetidine derivatives | |
| Stunić et al. | Reaction of 4‐chloro‐3‐nitrocoumarin with glycine and alanine, and the synthesis of 1‐benzopyrano [3, 2‐c] pyrimidine‐3, 5‐dione | |
| JPH05221947A (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
| AU613738B2 (en) | Carbocyclic compounds | |
| JP2022106045A (ja) | Ｎ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体の製造方法 | |
| HU188354B (en) | Process for producing hydrogenchlorid-acid additional salts of 1-/chloro alkyl/-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolines | |
| JPH02304090A (ja) | 多環式化合物の製造方法 | |
| JPS61165378A (ja) | ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |