JPS61165378A - ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 - Google Patents
ベンゾチアゼピン誘導体の製造法Info
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- JPS61165378A JPS61165378A JP650485A JP650485A JPS61165378A JP S61165378 A JPS61165378 A JP S61165378A JP 650485 A JP650485 A JP 650485A JP 650485 A JP650485 A JP 650485A JP S61165378 A JPS61165378 A JP S61165378A
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- dimethylaminoethyl
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
５１ ！Ｆ
本発明は、ベンゾチアゼピン誘導体の製造法に関する。
及ｊ！］１社
本発明は、式
％式％
で表わされる２−（４−メトキシフェニル）−３−アセ
トキシ−５−（２−ジメチルアミンエチル）−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン及びその酸付加塩であるベンゾチアゼピン誘導体を、
簡便な反応操作で収率良く得られる新規な製造法を提供
するものである。
トキシ−５−（２−ジメチルアミンエチル）−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン及びその酸付加塩であるベンゾチアゼピン誘導体を、
簡便な反応操作で収率良く得られる新規な製造法を提供
するものである。
式ＣＩ）の化合物及びその酸付加塩は、ベンゾチアゼピ
ン誘導体の中でも特に重要な医薬品であり、抗抑うつ剤
、精神神経安定剤、冠状血管拡張剤等として臨床に供さ
れている。
ン誘導体の中でも特に重要な医薬品であり、抗抑うつ剤
、精神神経安定剤、冠状血管拡張剤等として臨床に供さ
れている。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、式Ｈ
■
■
で表わされるＮ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−
（ｏ−メルカプトフェニル）−ｐ−メトキシ−α−アセ
トキシケイ皮酸アミド及びその酸付加塩であるケイ皮酸
アミド誘導体を閉環反応に付することにより製造される
。
（ｏ−メルカプトフェニル）−ｐ−メトキシ−α−アセ
トキシケイ皮酸アミド及びその酸付加塩であるケイ皮酸
アミド誘導体を閉環反応に付することにより製造される
。
閉環反応の条件としては、特に限定されず、この種の反
応の通常の条件と同様で良い。例えば、次の様な反応条
件により行なわれる。
応の通常の条件と同様で良い。例えば、次の様な反応条
件により行なわれる。
（１）適当な溶媒中、通常１〜１０時間程度、通常５０
〜１５０℃程度の温度に加熱することにより反応を行な
う。反応は、特に限定されないが、窒素、二酸化炭素、
アルゴン等の不活性雰囲気中で行なうのが好ましい。溶
媒としては、例えばクロロホルム、ジクロルエタン、１
．１゜１−トリクロルエタン、１．１．２−）−ジクロ
ルエタン、テトラクロルエタン等のハロゲン化炭化水素
、エタノール、プロパツール、ブタノール等のアルコー
ル、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
等を挙げることができ、これらの少なくとも１種を用い
る。
〜１５０℃程度の温度に加熱することにより反応を行な
う。反応は、特に限定されないが、窒素、二酸化炭素、
アルゴン等の不活性雰囲気中で行なうのが好ましい。溶
媒としては、例えばクロロホルム、ジクロルエタン、１
．１゜１−トリクロルエタン、１．１．２−）−ジクロ
ルエタン、テトラクロルエタン等のハロゲン化炭化水素
、エタノール、プロパツール、ブタノール等のアルコー
ル、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
等を挙げることができ、これらの少なくとも１種を用い
る。
（２）適当な溶媒中、例えばＮａ ＯＣＨ３、ＫＯＣＨ
３、Ｎａ ＯＣ２Ｈ５、ＫＯＣ２Ｈ５等のアルカリ金属
アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン
、Ｎ−メチルモルホリン等の第三＠アミン、ベンジルト
リメチルアンモニウムハイドロオキサイド、テトラブチ
ルアンモニウムハイドロオキサイド等の第四級アルキル
アンモニウムハイドロオキサイド、ピペリジン、ジエチ
ルアミン、モルホリン等の塩基性触媒の存在下、通常１
〜３０時間程度、通常−２０〜６０℃程度の温度下に反
応を行なう。
３、Ｎａ ＯＣ２Ｈ５、ＫＯＣ２Ｈ５等のアルカリ金属
アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン
、Ｎ−メチルモルホリン等の第三＠アミン、ベンジルト
リメチルアンモニウムハイドロオキサイド、テトラブチ
ルアンモニウムハイドロオキサイド等の第四級アルキル
アンモニウムハイドロオキサイド、ピペリジン、ジエチ
ルアミン、モルホリン等の塩基性触媒の存在下、通常１
〜３０時間程度、通常−２０〜６０℃程度の温度下に反
応を行なう。
反応は前思不活性雰囲気中で行なうのが好ましい。溶媒
としては、例えばメタノール、エタノール、ブタノール
等のアルコール、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、
テトラヒトＯフラン、エチレングリコールジメチルエー
テル、エチレングリコールジエチルエーテル等を挙げる
ことができ、これらの少なくとも１種を用いる。また、
触媒の使用量は、特に限定されないが、式ＣＩ［）の化
合物を閉環させる場合は式ＣＩ［）の化合物に対して通
常０．０５倍モル以上程度、特に好ましくはＯ３１〜１
．５倍モル程度であり、式ＣＩ）の化合物の酸付加塩を
閉環させる場合は該酸付加塩に対して通常１倍モル以上
、特に好ましくは、１〜３倍モル程度である。
としては、例えばメタノール、エタノール、ブタノール
等のアルコール、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、
テトラヒトＯフラン、エチレングリコールジメチルエー
テル、エチレングリコールジエチルエーテル等を挙げる
ことができ、これらの少なくとも１種を用いる。また、
触媒の使用量は、特に限定されないが、式ＣＩ［）の化
合物を閉環させる場合は式ＣＩ［）の化合物に対して通
常０．０５倍モル以上程度、特に好ましくはＯ３１〜１
．５倍モル程度であり、式ＣＩ）の化合物の酸付加塩を
閉環させる場合は該酸付加塩に対して通常１倍モル以上
、特に好ましくは、１〜３倍モル程度である。
（３）適当な溶媒中、例えば三フッ化ホウ素メタノール
錯塩、三フッ化ホウ素エーテル錯塩、三フッ化ホウ素酢
酸錯塩、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸性触媒の
存在下、通常１〜３０時間程度、通常−２０〜６０℃程
度の温度下に反応を行なう。反応は前記不活性雰囲気中
で行なうのが好ましい。溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール、ブタノール等のアルコール、クロロホ
ルム、ジクロルエタン、１，１゜１−トリクロルエタン
、１．１．２−トリクロルエタン、テトラクロルエタン
等のハロゲン化の炭化水素等を挙げることができ、これ
らの少なくとも１種を用いる。また、触媒の使用量は、
特に限定されないが式（ｎ）の化合物又はその酸付加塩
に対して通常０６０００５倍モル以上程度、特に好まし
くは０．００１〜１．５倍モル程度である。
錯塩、三フッ化ホウ素エーテル錯塩、三フッ化ホウ素酢
酸錯塩、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸性触媒の
存在下、通常１〜３０時間程度、通常−２０〜６０℃程
度の温度下に反応を行なう。反応は前記不活性雰囲気中
で行なうのが好ましい。溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール、ブタノール等のアルコール、クロロホ
ルム、ジクロルエタン、１，１゜１−トリクロルエタン
、１．１．２−トリクロルエタン、テトラクロルエタン
等のハロゲン化の炭化水素等を挙げることができ、これ
らの少なくとも１種を用いる。また、触媒の使用量は、
特に限定されないが式（ｎ）の化合物又はその酸付加塩
に対して通常０６０００５倍モル以上程度、特に好まし
くは０．００１〜１．５倍モル程度である。
かくして得られる目的化合物（Ｉ）は、慣用の分離精製
手段、例えば再結晶、各種クロマトグラフィー等により
容易に単離できる。
手段、例えば再結晶、各種クロマトグラフィー等により
容易に単離できる。
本発明においては、上記で得られる目的化合物（Ｉ）を
、常法によって、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の酸付加塩
にすることもできる。
、常法によって、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の酸付加塩
にすることもできる。
本発明の製造法において出発物質として用いる式（ＩＦ
）の化合物は、新規化合物であり、例えば下記反応工程
式Ａに従って製造される。
）の化合物は、新規化合物であり、例えば下記反応工程
式Ａに従って製造される。
〈反応工程式Ａ〉
ＣＭ 。
Ｘ （ＩＶ）
（ＩＩＩ）
脱水縮合反応又は
〔上記一般式（ＩＩＩ）中、Ｘは水酸基又はハロゲン原
子を示す。〕 即ち、一般式（ＤＩ）で表わされる化合物と式（ＩＶ）
で表わされる２−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ア
ミノチオフェノールとを、脱水縮合反応又は脱ハロゲン
化水素反応に付することにより式（ＩＩ）の化合物が得
られる。
子を示す。〕 即ち、一般式（ＤＩ）で表わされる化合物と式（ＩＶ）
で表わされる２−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ア
ミノチオフェノールとを、脱水縮合反応又は脱ハロゲン
化水素反応に付することにより式（ＩＩ）の化合物が得
られる。
上記脱水縮合反応の反応条件としては、特に限定されず
、この種の反応の通常の条件と同様で良い。具体的には
、Ｘが水酸基の化合物（ＤＩａ ）に対して化合物（Ｉ
Ｖ）を通常０．５〜２倍モル程度の割合で用い、非プロ
トン性溶媒中で反応させれば良い。非プロトン性溶媒と
しては、例えば塩化メチレン、ジオキサン、アセトニト
リル、１，１゜２−トリクロルエタン、クロロホルム、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げ
ることができ、これらの少なくとも１種を用いる。
、この種の反応の通常の条件と同様で良い。具体的には
、Ｘが水酸基の化合物（ＤＩａ ）に対して化合物（Ｉ
Ｖ）を通常０．５〜２倍モル程度の割合で用い、非プロ
トン性溶媒中で反応させれば良い。非プロトン性溶媒と
しては、例えば塩化メチレン、ジオキサン、アセトニト
リル、１，１゜２−トリクロルエタン、クロロホルム、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げ
ることができ、これらの少なくとも１種を用いる。
反応は、通常、縮合剤の存在下に行なうのが好ましい。
縮合剤としては、例えばＮ、Ｎ’ −ジシクロヘキシル
カルボジイミド ール ノプロピル）カルボジイミド、これらの塩酸塩等を挙げ
ることができる。縮合剤の使用量は、化合物（ＩＩ［ａ
）に対して通常０．５倍モル以上程度、特に好ましく
は１〜４倍モル程度とするのが良い。
カルボジイミド ール ノプロピル）カルボジイミド、これらの塩酸塩等を挙げ
ることができる。縮合剤の使用量は、化合物（ＩＩ［ａ
）に対して通常０．５倍モル以上程度、特に好ましく
は１〜４倍モル程度とするのが良い。
反応は前記不活性雰囲気中で行なうのが好ましい。
反応温度は、特に限定されないが、通常−２０〜５０℃
程度とするのが適当である。本反応は、通常１〜２４時
間程時間路了し、化合物（ｎ）が生成する。
程度とするのが適当である。本反応は、通常１〜２４時
間程時間路了し、化合物（ｎ）が生成する。
また上記脱ハロゲン化水素反応の反応条件としては、特
に限定されず、この種の反応の通常の条件と同様で良い
。具体的には、Ｘが弗素、塩素、臭素、沃素等のハロゲ
ン原子である化合物（ｎＩｂ ）に対して化合物（ｒＶ
）を通常０．５〜２倍モル程度の割合で用い、前記非プ
ロトン性溶媒中で反応させれば良い。反応は、無触媒下
でも触媒存在下でも進行する。無触媒下で反応させた場
合には、生成物が塩°酸塩等のハロゲン化水素付加塩と
して得られる。触媒を用いる場合には、通常例えばピリ
ジン、コリジン、トリエチルアミン等の塩基性触媒の存
在下に行なうのが好ましい。触媒を使用する場合の使用
量は、化合物（ＩＩＩｂ ）に対して通常０．５倍モル
以上程度、特に好ましくは１〜２倍モル程度とするのが
良い。反応は、前記不活性雰囲気中で行なうのが好まし
い。反応温度は、特に限定されないが、通常−３０〜５
０℃程度とするのが適当である。本反応は、通常１０分
〜２４時間程度で終了し、化合物（Ｉｔ）が生成する。
に限定されず、この種の反応の通常の条件と同様で良い
。具体的には、Ｘが弗素、塩素、臭素、沃素等のハロゲ
ン原子である化合物（ｎＩｂ ）に対して化合物（ｒＶ
）を通常０．５〜２倍モル程度の割合で用い、前記非プ
ロトン性溶媒中で反応させれば良い。反応は、無触媒下
でも触媒存在下でも進行する。無触媒下で反応させた場
合には、生成物が塩°酸塩等のハロゲン化水素付加塩と
して得られる。触媒を用いる場合には、通常例えばピリ
ジン、コリジン、トリエチルアミン等の塩基性触媒の存
在下に行なうのが好ましい。触媒を使用する場合の使用
量は、化合物（ＩＩＩｂ ）に対して通常０．５倍モル
以上程度、特に好ましくは１〜２倍モル程度とするのが
良い。反応は、前記不活性雰囲気中で行なうのが好まし
い。反応温度は、特に限定されないが、通常−３０〜５
０℃程度とするのが適当である。本反応は、通常１０分
〜２４時間程度で終了し、化合物（Ｉｔ）が生成する。
上記で得られる化合物（Ｉ）は、必要に応じて、常法に
よって、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の酸付加塩にするこ
ともできる。
よって、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の酸付加塩にするこ
ともできる。
上記反応工程式Ａにおける化合物（ＩＶ）は公知の化合
物であるが、化合物（ＩＩＩ）は新規化合物である。化
合物（Ｉ［［）は、例えば下記反応工程式日に従って製
造できる。
物であるが、化合物（ＩＩＩ）は新規化合物である。化
合物（Ｉ［［）は、例えば下記反応工程式日に従って製
造できる。
〈反応工程式Ｂ〉
（上記一般式（Ｉ［ｂ ）中、Ｘ′はハロゲン原子を示
す。〕 即ち、式（Ｖ）で表わされる公知化合物であるｐ−メト
キシフェニルピルビン酸をアセチル化して化合物（１）
の内Ｘが水酸基である化合物（Ｉ［［ａ ）を得る。次
いで、これをハロゲン化して化合物（ＩＩ）の内Ｘがハ
ロゲン原子である化合物（ｌＩｂ ）を得る。
す。〕 即ち、式（Ｖ）で表わされる公知化合物であるｐ−メト
キシフェニルピルビン酸をアセチル化して化合物（１）
の内Ｘが水酸基である化合物（Ｉ［［ａ ）を得る。次
いで、これをハロゲン化して化合物（ＩＩ）の内Ｘがハ
ロゲン原子である化合物（ｌＩｂ ）を得る。
上記アセチル化反応は、アセチル化剤として、例えば無
水酢酸、塩化アセチル等を用い、アセチル化剤をそのま
ま溶媒としても用いるか又は前記非プロトン性溶媒中で
、行なわれる。アセチル化剤の使用量は、化合物（Ｖ）
に対して通常０．５倍モル以上、好ましくは等倍モル以
上とするのが良い。反応は、無触媒下でも進行するが、
反応の際、例えばｐ−トルエンスルホン酸等の触媒を、
化合物（Ｖ）に対して０．１〜１０％程度使用するのが
好ましい。反応温度は、特に限定されないが、通常Ｏ〜
２００℃程度とすれば良い。反応時間は、通常３０分〜
２４時間程度である。
水酢酸、塩化アセチル等を用い、アセチル化剤をそのま
ま溶媒としても用いるか又は前記非プロトン性溶媒中で
、行なわれる。アセチル化剤の使用量は、化合物（Ｖ）
に対して通常０．５倍モル以上、好ましくは等倍モル以
上とするのが良い。反応は、無触媒下でも進行するが、
反応の際、例えばｐ−トルエンスルホン酸等の触媒を、
化合物（Ｖ）に対して０．１〜１０％程度使用するのが
好ましい。反応温度は、特に限定されないが、通常Ｏ〜
２００℃程度とすれば良い。反応時間は、通常３０分〜
２４時間程度である。
また、上記ハロゲン化反応は、ハロゲン化剤として、例
えばオキサリルクロライド、チオニルクロライド、オキ
シ塩化燐、オキサリルブロマイド等を用い、ハロゲン化
剤をそのまま溶媒としても用いるか又は前記非プロトン
性溶媒中で、行なわれる。ハロゲン化剤の使用量は、化
合物（Ｉ［ａ ）に対して通常０．２倍モル程度以上、
好ましくは０．５倍モル以上とするのが良い。反応温度
は、特に限定されないが、通常Ｏ〜２００℃程度とすれ
ば良い。反応時間は、通常１０分〜１２時間程度である
。
えばオキサリルクロライド、チオニルクロライド、オキ
シ塩化燐、オキサリルブロマイド等を用い、ハロゲン化
剤をそのまま溶媒としても用いるか又は前記非プロトン
性溶媒中で、行なわれる。ハロゲン化剤の使用量は、化
合物（Ｉ［ａ ）に対して通常０．２倍モル程度以上、
好ましくは０．５倍モル以上とするのが良い。反応温度
は、特に限定されないが、通常Ｏ〜２００℃程度とすれ
ば良い。反応時間は、通常１０分〜１２時間程度である
。
かくして、化合物（ＩＩＩ）が得られ、これを前記反応
工程式Ａの原料とする。
工程式Ａの原料とする。
本発明法によれば、目的の化合物（Ｉ）及びその酸付加
塩を簡単な操作で収率良く得ることができるため工業上
有利である。
塩を簡単な操作で収率良く得ることができるため工業上
有利である。
１１ＷＮ＆ｆｆスＩＬ
以下、参考例及び実施例を挙げて、本発明を更に具体的
に説明する。
に説明する。
参考例１
ｐ−メトキシ−α−アセトキシケイ皮酸の合成ｐ−メト
キシフェニルピルビン酸２ｇを無水酢酸５ｍ１２に懸濁
し、ｐ−トルエンスルホン酸０． １９を加え、撹拌下
２時間還流した。反応終了後、冷Ｗし析出する結晶を枦
取し、酢酸エチル洗浄後乾燥した。収量２ｇ （収率８
２．２％） 、１．１）。
キシフェニルピルビン酸２ｇを無水酢酸５ｍ１２に懸濁
し、ｐ−トルエンスルホン酸０． １９を加え、撹拌下
２時間還流した。反応終了後、冷Ｗし析出する結晶を枦
取し、酢酸エチル洗浄後乾燥した。収量２ｇ （収率８
２．２％） 、１．１）。
１８０〜１８１℃、黄色結晶。
ＩＲ（ｃ■１）：
１７６５ （−Ｃ−Ｃ−０−Ｃｏ−）、１７１０ （−
ＣＯＯＨ）。
ＣＯＯＨ）。
元素分析値： Ｃ＋ ２８ｔ ２０ｓとして、計算値（
％）Ｃ：６１．０１、Ｈ：５．１２、実験値（％）Ｃ：
６１．１１、Ｈ：５．１５゜参考例２ ｐ−メトキシ−α−アセトキシケイ皮酸クロライドの合
成 ｐ−メトキシ−α−アセトキシケイ皮ｍ３ａをオキサリ
ルクロライド１０−に加え、撹拌下４０分間還流した。
％）Ｃ：６１．０１、Ｈ：５．１２、実験値（％）Ｃ：
６１．１１、Ｈ：５．１５゜参考例２ ｐ−メトキシ−α−アセトキシケイ皮酸クロライドの合
成 ｐ−メトキシ−α−アセトキシケイ皮ｍ３ａをオキサリ
ルクロライド１０−に加え、撹拌下４０分間還流した。
反応終了後、反応液を減圧にて濃縮した。更に、残存す
るオキサリルクロライドを除去するために塩化メチレン
を加え、再度、減圧で濃縮した。残渣にｎ−ヘキサンを
加えて結晶化させ、結晶を枦取した。収量２．６０
（収率８０％）、醜、１）、１２４〜１２７℃（分解）
、赤色針状結晶。
るオキサリルクロライドを除去するために塩化メチレン
を加え、再度、減圧で濃縮した。残渣にｎ−ヘキサンを
加えて結晶化させ、結晶を枦取した。収量２．６０
（収率８０％）、醜、１）、１２４〜１２７℃（分解）
、赤色針状結晶。
Ｉ Ｒ（ＣＩ” ） ：
１８１０ （−ＧＯＣＩ２ ）。
元素分析値：Ｃｌ２Ｈ盲＋Ｃ（１０□として、計算値（
％）Ｃ：５６．５９、Ｈ：４．３５、実験値（％）Ｃ：
５６．７０、Ｈ：４，４０゜参考例３ Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル） −Ｎ−（ｏ −メ
ルカプトフェニル）−ｐ−メトキシ−α−アセトキシケ
イ皮酸アミド及びその塩酸塩の合成ｐ−メトキシ−α−
アセトキシケイ皮Ｗ１．２ｇとＮ、Ｎ’ −ジシクロへ
キシルカルボジイミド１．１０とをクロロホルム３５−
に溶解し、窒素気流中室温下で撹拌した。３時間後、こ
れにクロロホルム２０ｍ１２に溶解した２−Ｎ−（２−
ジメチルアミノエチル）アミノチオフェノール１．０ｇ
を窒素気流中撹拌下に室温で加えた。更に、１２時間撹
拌し、反応終了後、析出した沈澱を枦去しクロロホルム
で洗った。反応液を冷水で洗浄後、芒硝により乾燥し、
減圧で濃縮してＮ−（２−ジメチルアミノエチル ェニル）−〇ーメトキシーαーアセトキシケイ皮酸アミ
ドを得た。収量１．９ａ（収率９０．４％）、淡黄色粘
稠性油状物。
％）Ｃ：５６．５９、Ｈ：４．３５、実験値（％）Ｃ：
５６．７０、Ｈ：４，４０゜参考例３ Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル） −Ｎ−（ｏ −メ
ルカプトフェニル）−ｐ−メトキシ−α−アセトキシケ
イ皮酸アミド及びその塩酸塩の合成ｐ−メトキシ−α−
アセトキシケイ皮Ｗ１．２ｇとＮ、Ｎ’ −ジシクロへ
キシルカルボジイミド１．１０とをクロロホルム３５−
に溶解し、窒素気流中室温下で撹拌した。３時間後、こ
れにクロロホルム２０ｍ１２に溶解した２−Ｎ−（２−
ジメチルアミノエチル）アミノチオフェノール１．０ｇ
を窒素気流中撹拌下に室温で加えた。更に、１２時間撹
拌し、反応終了後、析出した沈澱を枦去しクロロホルム
で洗った。反応液を冷水で洗浄後、芒硝により乾燥し、
減圧で濃縮してＮ−（２−ジメチルアミノエチル ェニル）−〇ーメトキシーαーアセトキシケイ皮酸アミ
ドを得た。収量１．９ａ（収率９０．４％）、淡黄色粘
稠性油状物。
ＩＲ（ｃ−一１）：
１ ７６０ （−〇ーＣー０−Ｃｏ−）、１ ６３５
（Ｃ−Ｃ−Ｃｏ−Ｎ−Ｃ−Ｃ）。
（Ｃ−Ｃ−Ｃｏ−Ｎ−Ｃ−Ｃ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄｓ． δ） ：１、９０ （
３Ｈ．、ｓ 、−ＣＯＣ旦ニー）、２、２２ （６Ｈ．
ｓ 、−Ｎ （Ｃ比エユ」−）、２、８５〜３．５０
（５Ｈ，ｓ 。
３Ｈ．、ｓ 、−ＣＯＣ旦ニー）、２、２２ （６Ｈ．
ｓ 、−Ｎ （Ｃ比エユ」−）、２、８５〜３．５０
（５Ｈ，ｓ 。
−ＣＬＬＣＬＬＮく及び−ＳＨ）、
３、７９ （３Ｈ．Ｓ 、−ＯＣＬＬ）、６ 、 ６
５ 〜 ８ 。 １０（９Ｈ．ｌ。
５ 〜 ８ 。 １０（９Ｈ．ｌ。
芳香族性Ｈ及び−〇Ｈ−Ｃ＜）。
これをエタノールに溶解させ、塩酸・エタノールを加え
放置して塩酸塩を析出させた。これを枦取、乾燥した。
放置して塩酸塩を析出させた。これを枦取、乾燥した。
収量１．９１３（収率７８％）、吸湿性の黄褐色固体。
Ｉ Ｒ （ｃｒ’ ） ：
２６００〜２３００ （ＮＨ” ’）、１７５５、１
６７０ （Ｃ−０）。
６７０ （Ｃ−０）。
ＮＭＲ （ＣＨ３ ０Ｈ−ｄ − 、６）：２、００
（３Ｈ，Ｓ 、−ＣＯＣ比Ｌ）、２、９３ （６Ｈ，ｓ
、−Ｎ （Ｃ比ＬＬＬ）、３、１８〜３．８３ （４
Ｈ，麿。
（３Ｈ，Ｓ 、−ＣＯＣ比Ｌ）、２、９３ （６Ｈ，ｓ
、−Ｎ （Ｃ比ＬＬＬ）、３、１８〜３．８３ （４
Ｈ，麿。
−ＣＬＬＣＬＬＮく）、
３、７９ （３Ｈ．ｓ 、 −〇〇当山−、６、４８
〜７．７５ （９Ｈ． １１ 。
〜７．７５ （９Ｈ． １１ 。
芳香族性Ｈ及び−Ｃヨー Ｃ〈）。
参考例４
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル’）−Ｎ−（０−メル
カプトフェニル）−ｐ−メトキシ−α−７セトキシケイ
皮酸アミド・塩酸塩の合成 ｐ−メトキシ−α−７セトキシケイ皮駿クロライド２ｇ
を１．１．２−トリクロルエタン２０四に溶解した。こ
れを窒素ガス気流下で１．１．２−トリクロルエタン４
０−に溶解した２−Ｎ＝（２−ジメチルアミノエチル）
アミノチオフェノール１．５５ｇ中に撹拌下、−１０’
Ｃ以下に保って加えた。更に一１０℃以下に保ちながら
３時間撹拌した。その後、室温下で１２時間撹拌した。
カプトフェニル）−ｐ−メトキシ−α−７セトキシケイ
皮酸アミド・塩酸塩の合成 ｐ−メトキシ−α−７セトキシケイ皮駿クロライド２ｇ
を１．１．２−トリクロルエタン２０四に溶解した。こ
れを窒素ガス気流下で１．１．２−トリクロルエタン４
０−に溶解した２−Ｎ＝（２−ジメチルアミノエチル）
アミノチオフェノール１．５５ｇ中に撹拌下、−１０’
Ｃ以下に保って加えた。更に一１０℃以下に保ちながら
３時間撹拌した。その後、室温下で１２時間撹拌した。
反応終了後、反応液中に析出した結晶を枦取し、エーテ
ル洗浄後、イソプロピルアルコール・エーテルから再結
晶した。収量３ａ （収率８７％）、吸湿性の黄褐色
固体。
ル洗浄後、イソプロピルアルコール・エーテルから再結
晶した。収量３ａ （収率８７％）、吸湿性の黄褐色
固体。
このもののＩＲ及びＮＭＲのデーターは、参考例３で得
たものと一致した。
たものと一致した。
実施例１
２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−
＜２−ジメチルアミンエチル）−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン及びその塩
酸塩の合成 Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル） −Ｎ−（０−メル
カプトフェニル セトキシケイ皮酸アミド１．９ｇにトルエン２５−を加
え、窒素気流中、撹拌下６時間還流した。
＜２−ジメチルアミンエチル）−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン及びその塩
酸塩の合成 Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル） −Ｎ−（０−メル
カプトフェニル セトキシケイ皮酸アミド１．９ｇにトルエン２５−を加
え、窒素気流中、撹拌下６時間還流した。
その後、反応液を減圧下に濃縮した。この粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム・メ
タノール混液にて溶出）により精製した。得られた結晶
をイソプロビルエーテルから再結晶した。収量１．６ａ
（収率８４．２％）、−、０．１３６〜１３７℃、白色
結晶。
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム・メ
タノール混液にて溶出）により精製した。得られた結晶
をイソプロビルエーテルから再結晶した。収量１．６ａ
（収率８４．２％）、−、０．１３６〜１３７℃、白色
結晶。
Ｉ Ｒ （Ｃｌ−’ ） ：
１７４０、１ ２ １ ５ （ＣＯＣＨ３ ）、１ ６
７８ （−Ｃｏ−Ｎ＜）、 １２５０、１ ０３０ （Ｃ−８）。
７８ （−Ｃｏ−Ｎ＜）、 １２５０、１ ０３０ （Ｃ−８）。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ ＠ 、 δ） ：１。
９０ （３Ｈ．ｓ 、−０００土Ｌ）、２、３０ （６
Ｈ，ｓ 、−Ｎ （Ｃ旦エユ」−） 、２、３０〜３．
００ （４Ｈ，ｍ 。
Ｈ，ｓ 、−Ｎ （Ｃ旦エユ」−） 、２、３０〜３．
００ （４Ｈ，ｍ 。
− ｃ ＬＬｃ旦」−一）、
３、８３ （３Ｈ，Ｓ 、−ＯＣＬＬ）、５、００
（１Ｈ．ｄ 、Ｊ−６Ｈｚ 。
（１Ｈ．ｄ 、Ｊ−６Ｈｚ 。
−Ｓ−ＣＨ＜）、
５、 ２０ （１Ｈ．ｄ 、Ｊ−６Ｈｚ 。
＞ＣＨ−ＯＣＯＣＨ３ ）、
６、 ７０〜７．８６ （８Ｈ， ■ 。
芳香族性Ｈ）。
これをアセトンに溶解させ、塩酸・エタノールを加え放
置して塩酸塩を析出させた。これを枦取し、乾燥した。
置して塩酸塩を析出させた。これを枦取し、乾燥した。
収量１．６＋１（収率７７、６％）、■．ｐ。１８９〜
１９１℃、白色結晶。
１９１℃、白色結晶。
Ｉ Ｒ （ａｍ” ） ：
１７４０、１ ２１ ３ （ＣＯＣＨ３）、１ ６８０
（−Ｃｏ−Ｎ＜）、 １２５０、１０２８ （Ｃ−８）。
（−Ｃｏ−Ｎ＜）、 １２５０、１０２８ （Ｃ−８）。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ ｓ 、 δ） ：１
、８９ （３Ｈ，ｓ 、−ＣＯＣＨ３ ） 、２
、７０ 〜３．０５ （６ｔ７１，ｂｒｏａｄ 。
、８９ （３Ｈ，ｓ 、−ＣＯＣＨ３ ） 、２
、７０ 〜３．０５ （６ｔ７１，ｂｒｏａｄ 。
− Ｎ （ Ｃ ！ｉＬＬＬ）、
３。１０〜３．６３ （２Ｈ，ｍ 。
−ＣＬＬＮ〈）、
３、８ ２ （３Ｈ．Ｓ 、−ＱＣＬＬ）、４、 １０
〜４． ７５ （２Ｈ． ｌ 。
〜４． ７５ （２Ｈ． ｌ 。
−ＣＨ」−一）、
４、９９ （１Ｈ．ｄ 、Ｊ−７Ｈｚ 。
−Ｓ−ＣＨ＜） 、
５。 １５（１Ｈ，ｄ．Ｊ−７Ｈｚ。
＞ＣＨ−ＯＣＯＣＨ３ ） 、
６、 ７０〜７．８２ （８Ｈ． ■ 。
芳香族性Ｈ）。
実施例２
２−（４−メトキシフェニル）−３−７セトキシー５−
（２−ジメチルアミノエチル）−２．３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４ （５Ｈ）−オン及びそ
の塩酸塩の合成 Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（。
（２−ジメチルアミノエチル）−２．３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４ （５Ｈ）−オン及びそ
の塩酸塩の合成 Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（。
−メルカプトフェニル
セトキシケイ皮酸アミド・塩酸塩４．５ｇをメタノール
８０−にＷＪｌｉ！シた。これに窒素ガス気流中氷冷下
撹拌しながら１％ナトリウムメトキシドのメタノール溶
液５０Ｑを徐々に滴下した。更に、水冷下で２時間撹拌
した。その後、室温下で１６時間撹拌した。反応終了後
、２％酢酸・メタノール溶液で中和し、減圧濃縮した。
８０−にＷＪｌｉ！シた。これに窒素ガス気流中氷冷下
撹拌しながら１％ナトリウムメトキシドのメタノール溶
液５０Ｑを徐々に滴下した。更に、水冷下で２時間撹拌
した。その後、室温下で１６時間撹拌した。反応終了後
、２％酢酸・メタノール溶液で中和し、減圧濃縮した。
残漬をベンゼンで抽出して不溶物を分離後、、減圧で濃
縮して２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ
−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２．３−ジヒド
ロ−１．５−ベンゾチアゼピン−４ （５Ｈ）−オンを
得た。収量３．８ｇ （収率８４．４％）。
縮して２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ
−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２．３−ジヒド
ロ−１．５−ベンゾチアゼピン−４ （５Ｈ）−オンを
得た。収量３．８ｇ （収率８４．４％）。
このもののＩＲ及びＮＭＲのデーターは実施例１で得た
ものと一致した。
ものと一致した。
これをエーテルに溶解し、乾燥塩化水素ガスを加えて塩
酸塩を析出させた。この結晶をエタノールから再結晶し
た。収量３．５ａ （収率７７、５％） 、 −、Ｌ
ｌ ９ ０〜１９１℃、白色結晶。
酸塩を析出させた。この結晶をエタノールから再結晶し
た。収量３．５ａ （収率７７、５％） 、 −、Ｌ
ｌ ９ ０〜１９１℃、白色結晶。
このもののＩＲ及びＮＭＲのデーターは実施例１で得た
ものと一致した。
ものと一致した。
実施例３
２−（４−メトキシフェニル）−３−７セトキシー５−
（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの合成 実施例２において、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）
−Ｎ−（０−メルカプトフェニル）−ｐ−メトキシ−α
−アセトキシケイ皮酸アミドをその塩酸塩の代わりに用
い、１％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液の使用
量を２５０とした以外は、実施例２と同様にして、目的
物を得た。収量４ｇ （収率８８．８％）。
（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの合成 実施例２において、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）
−Ｎ−（０−メルカプトフェニル）−ｐ−メトキシ−α
−アセトキシケイ皮酸アミドをその塩酸塩の代わりに用
い、１％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液の使用
量を２５０とした以外は、実施例２と同様にして、目的
物を得た。収量４ｇ （収率８８．８％）。
このもののＩＲ及びＮＭＲのデーターは実施例１で得た
ものと一致した。
ものと一致した。
実施例４
２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−
（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの合成 Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル） −Ｎ−（０−メル
カプトフェニル）−１１−メトキシ−α−７セトキシケ
イ皮酸アミド４．５ｇをメタノール８０ｍ１に溶解した
。これに窒素ガス気流中、水冷下撹拌しながら三フッ化
ホウ素メタノール錯塩０．５−をメタノール３０舗に溶
解した溶液を徐々に滴下した。更に、水冷下で２時間撹
拌した。
（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの合成 Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル） −Ｎ−（０−メル
カプトフェニル）−１１−メトキシ−α−７セトキシケ
イ皮酸アミド４．５ｇをメタノール８０ｍ１に溶解した
。これに窒素ガス気流中、水冷下撹拌しながら三フッ化
ホウ素メタノール錯塩０．５−をメタノール３０舗に溶
解した溶液を徐々に滴下した。更に、水冷下で２時間撹
拌した。
その後、空部下で１６時間撹拌した。反応終了後、１％
ナトリウムメトキサイドのメタノール溶液で中和し、減
圧濃縮した。残渣をベンゼンで抽出して不溶物を分離後
、減圧で濃縮して２−（４−メトキシフェニル）−３−
アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，
３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オンを得た。
ナトリウムメトキサイドのメタノール溶液で中和し、減
圧濃縮した。残渣をベンゼンで抽出して不溶物を分離後
、減圧で濃縮して２−（４−メトキシフェニル）−３−
アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，
３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オンを得た。
収量３．８＋Ｉ＋（収率８４．４％）。
このもののＩＲ及びＮＭＲのデーターは実施例１で得た
ものと一致した。
ものと一致した。
実施例５
２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−
（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの合成 実施例４において、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）
−Ｎ−（０−メルカプトフェニル）−〇−メトキシーα
−アセトキシケイ皮酸アミドに代えてその塩酸塩を用い
た以外は、実施例４と同様にして、目的物を得た。収量
３．４０ （収率８３％）。
（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの合成 実施例４において、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）
−Ｎ−（０−メルカプトフェニル）−〇−メトキシーα
−アセトキシケイ皮酸アミドに代えてその塩酸塩を用い
た以外は、実施例４と同様にして、目的物を得た。収量
３．４０ （収率８３％）。
このもののＩＲ及びＮＭＨのデーターは実施例１で得た
ものと一致した。
ものと一致した。
（以 上）
Claims (1)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるＮ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−
（ｏ−メルカプトフェニル）−ｐ−メトキシ−α−アセ
トキシケイ皮酸アミド及びその酸付加塩であるケイ皮酸
アミド誘導体を閉環反応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる２−（４−メトキシフェニル）−３−アセ
トキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ンを得、更に必要に応じて酸付加塩とすることを特徴と
するベンゾチアゼピン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP650485A JPS61165378A (ja) | 1985-01-16 | 1985-01-16 | ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP650485A JPS61165378A (ja) | 1985-01-16 | 1985-01-16 | ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61165378A true JPS61165378A (ja) | 1986-07-26 |
Family
ID=11640263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP650485A Pending JPS61165378A (ja) | 1985-01-16 | 1985-01-16 | ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61165378A (ja) |
-
1985
- 1985-01-16 JP JP650485A patent/JPS61165378A/ja active Pending
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