CZ244893A3 - Novel perhydroisoindole derivatives, and process for preparing thereof - Google Patents
Novel perhydroisoindole derivatives, and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ244893A3 CZ244893A3 CS932448A CS244893A CZ244893A3 CZ 244893 A3 CZ244893 A3 CZ 244893A3 CS 932448 A CS932448 A CS 932448A CS 244893 A CS244893 A CS 244893A CZ 244893 A3 CZ244893 A3 CZ 244893A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- diphenyl
- atom
- derivative
- solution
- Prior art date
Links
- ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindole Chemical class C1CCCC2CNCC21 ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 66
- -1 phenyl radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000904 isoindolyl group Chemical class C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZKIDTOJVJYNRY-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindole Chemical compound C12CNCC2C(F)(F)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZKIDTOJVJYNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGTGBBWCQUDSEN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7,7-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,7a-octahydroisoindole Chemical compound C12CNCC2C(Cl)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JGTGBBWCQUDSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OHCPKHFAXXEUQK-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-7,7-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,7a-octahydroisoindole Chemical compound C12CNCC2C(F)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OHCPKHFAXXEUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 abstract description 7
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 abstract description 7
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 abstract description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical group [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 99
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 31
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 27
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002518 isoindoles Chemical class 0.000 description 12
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DQSBXVQJLSMPKA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CC(O)=O DQSBXVQJLSMPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- NUSLQDOXLCYVTQ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(2-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H](C)C(O)=O NUSLQDOXLCYVTQ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- HMFUXNHJEIQIPM-JQPLGUQCSA-N (3ar,4r,7ar)-4-fluoro-7,7-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,7a-octahydroisoindole;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H]1CNC[C@H]11)F)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HMFUXNHJEIQIPM-JQPLGUQCSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- USEOOBRASMLWTF-FQTISCLSSA-N (3ar,4s,7ar)-7,7-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,7a-octahydroisoindol-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]([C@H]1CNC[C@H]11)O)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 USEOOBRASMLWTF-FQTISCLSSA-N 0.000 description 4
- XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N 1H-isoindolone Natural products C1=CC=C2C(=O)N=CC2=C1 XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USEOOBRASMLWTF-JQPLGUQCSA-N (3ar,4r,7ar)-7,7-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,7a-octahydroisoindol-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H]1CNC[C@H]11)O)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 USEOOBRASMLWTF-JQPLGUQCSA-N 0.000 description 3
- YDTCAOIRGWQXAI-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-4-one Chemical compound C1C2C(=O)CCC(C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C2CN1CC1=CC=CC=C1 YDTCAOIRGWQXAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- KZMSVLOJRPGWDY-UHFFFAOYSA-N n-(butoxymethyl)-1-phenyl-n-(trimethylsilylmethyl)methanamine Chemical compound CCCCOCN(C[Si](C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 KZMSVLOJRPGWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- VMOVDDAZVSSFIT-BHDDXSALSA-N tert-butyl (3ar,4r,7ar)-4-fluoro-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindole-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1([C@H]2[C@@H]([C@@H](CC1)F)CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 VMOVDDAZVSSFIT-BHDDXSALSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKKAHJRJJKSTMD-JIMJEQGWSA-N (3ar,4r,7ar)-2-benzyl-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-ol Chemical compound C([C@H]1C(CC[C@H]([C@H]1C1)O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 ZKKAHJRJJKSTMD-JIMJEQGWSA-N 0.000 description 2
- XIFVRDPCHMNRJU-JQPLGUQCSA-N (3ar,4r,7ar)-4-chloro-7,7-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,7a-octahydroisoindole;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H]1CNC[C@H]11)Cl)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XIFVRDPCHMNRJU-JQPLGUQCSA-N 0.000 description 2
- PLWKCOIRCVKWPJ-IPMKNSEASA-N (3ar,4r,7ar)-4-chloro-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindole-2-carbonyl chloride Chemical compound C([C@H]([C@H]1CN(C[C@H]11)C(Cl)=O)Cl)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PLWKCOIRCVKWPJ-IPMKNSEASA-N 0.000 description 2
- XIFVRDPCHMNRJU-FQTISCLSSA-N (3ar,4s,7ar)-4-chloro-7,7-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,7a-octahydroisoindole;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]([C@H]1CNC[C@H]11)Cl)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XIFVRDPCHMNRJU-FQTISCLSSA-N 0.000 description 2
- WYBVWRBMKAWGRK-ZWKOTPCHSA-N (3ar,7ar)-7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one Chemical compound O=C([C@H]1CNC[C@H]11)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WYBVWRBMKAWGRK-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 2
- CIJLMNDNUOEELM-CJRXIRLBSA-N (3ar,7ar)-7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1CNC[C@H]11)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CIJLMNDNUOEELM-CJRXIRLBSA-N 0.000 description 2
- AWWGCTHFNOCGCA-SCLBCKFNSA-N (4s,5s)-3-[2-(2-methoxyphenyl)acetyl]-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(=O)N1C(=O)O[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@@H]1C AWWGCTHFNOCGCA-SCLBCKFNSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(O)=O IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANYKQHZQCLOANE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-(dimethylamino)propoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound CN(C)CCCOC1=CC=CC=C1CC(O)=O ANYKQHZQCLOANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXOSVKKOWZGSKL-BHDDXSALSA-N CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]2[C@@H](CCC([C@@H]2C1)(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)OS(=O)(=O)C(F)(F)F Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]2[C@@H](CCC([C@@H]2C1)(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)OS(=O)(=O)C(F)(F)F HXOSVKKOWZGSKL-BHDDXSALSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VMOVDDAZVSSFIT-BDTNDASRSA-N tert-butyl (3ar,4s,7ar)-4-fluoro-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindole-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CC1)F)CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 VMOVDDAZVSSFIT-BDTNDASRSA-N 0.000 description 2
- OSSQKFDUHYONET-BDTNDASRSA-N tert-butyl (3ar,4s,7ar)-4-hydroxy-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindole-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CC1)O)CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 OSSQKFDUHYONET-BDTNDASRSA-N 0.000 description 2
- GRZXYQUMNHMMSP-LEWJYISDSA-N tert-butyl (3ar,7ar)-7-oxo-4,4-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1([C@H]2[C@@H](C(CC1)=O)CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 GRZXYQUMNHMMSP-LEWJYISDSA-N 0.000 description 2
- CKVADRURBQBNEL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4,4-difluoro-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC(C(CC2)(F)F)C1C2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CKVADRURBQBNEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFXIRMVZNARBDL-UHFFFAOYSA-N trifluoro(morpholin-4-yl)-$l^{4}-sulfane Chemical compound FS(F)(F)N1CCOCC1 UFXIRMVZNARBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- OHCPKHFAXXEUQK-IPMKNSEASA-N (3ar,4r,7ar)-4-fluoro-7,7-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,7a-octahydroisoindole Chemical compound C([C@H]([C@H]1CNC[C@H]11)F)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OHCPKHFAXXEUQK-IPMKNSEASA-N 0.000 description 1
- HMFUXNHJEIQIPM-FQTISCLSSA-N (3ar,4s,7ar)-4-fluoro-7,7-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,7a-octahydroisoindole;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]([C@H]1CNC[C@H]11)F)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HMFUXNHJEIQIPM-FQTISCLSSA-N 0.000 description 1
- FZROXMRVHFUKFS-OTWHNJEPSA-N (3ar,4s,7ar)-7,7-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,7a-octahydroisoindol-4-ol Chemical compound C([C@@H]([C@H]1CNC[C@H]11)O)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FZROXMRVHFUKFS-OTWHNJEPSA-N 0.000 description 1
- YDTCAOIRGWQXAI-LOSJGSFVSA-N (3ar,7ar)-2-benzyl-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-4-one Chemical compound C([C@H]1C(CCC([C@H]1C1)=O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 YDTCAOIRGWQXAI-LOSJGSFVSA-N 0.000 description 1
- SKIJTVOHVVYJJU-SUNYJGFJSA-N (4s,5s)-3-[(2s)-2-(2-methoxyphenyl)propanoyl]-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H](C)C(=O)N1C(=O)O[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@@H]1C SKIJTVOHVVYJJU-SUNYJGFJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOHZCCSXPVEPCW-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-difluoro-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl)-2-[2-(dimethylamino)phenyl]ethanone Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CC(=O)N1CC(C(CCC2(F)F)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C2C1 QOHZCCSXPVEPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWRBIZAGLWYYRX-QPCDWQCMSA-N 1-[(3ar,4r,7ar)-4-chloro-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-2-yl]-2-[2-(dimethylamino)phenyl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C1=CC=CC=C1CC(=O)N1C[C@@H](C(CC[C@H]2Cl)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2C1 NWRBIZAGLWYYRX-QPCDWQCMSA-N 0.000 description 1
- GBKDWUNIJLMKID-ZGIBFIJWSA-N 1-[(3ar,4r,7ar)-4-fluoro-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-2-yl]-2-(2-pyrrolidin-1-ylphenyl)ethanone Chemical compound C([C@H]1C(CC[C@H]([C@H]1C1)F)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N1C(=O)CC1=CC=CC=C1N1CCCC1 GBKDWUNIJLMKID-ZGIBFIJWSA-N 0.000 description 1
- QYTRSOCSXGAUPQ-VJGNERBWSA-N 1-[(3ar,4s,7ar)-4-fluoro-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-2-yl]-2-[2-(dimethylamino)phenyl]ethanone Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CC(=O)N1C[C@@H](C(CC[C@@H]2F)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2C1 QYTRSOCSXGAUPQ-VJGNERBWSA-N 0.000 description 1
- WHEJYFQKEHWPCS-NXCFDTQHSA-N 1-[(3ar,4s,7ar)-4-hydroxy-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-2-yl]-2-(2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(=O)N1C[C@@H](C(CC[C@@H]2O)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2C1 WHEJYFQKEHWPCS-NXCFDTQHSA-N 0.000 description 1
- BEDSABFPPOHGFX-GHNFLZIFSA-N 1-[(3ar,4s,7ar)-4-hydroxy-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-2-yl]-2-(2-pyrrolidin-1-ylphenyl)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1C(CC[C@@H]([C@H]1C1)O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N1C(=O)CC1=CC=CC=C1N1CCCC1 BEDSABFPPOHGFX-GHNFLZIFSA-N 0.000 description 1
- NTIWFCCZMYNRCL-REUBFRLUSA-N 1-[(3ar,4s,7ar)-4-hydroxy-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-2-yl]-2-[2-(dimethylamino)phenyl]ethanone Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CC(=O)N1C[C@@H](C(CC[C@@H]2O)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2C1 NTIWFCCZMYNRCL-REUBFRLUSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYHMFVRVHASKGM-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindol-4-ol Chemical compound OC1CCCC2CNCC12 KYHMFVRVHASKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKYNCKNIVHDOKU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-1-one Chemical class C1CCCC2C(=O)NCC21 JKYNCKNIVHDOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethyl-1,1,2-trifluoroethanamine Chemical compound CCN(CC)C(F)(F)C(F)Cl BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- VZMKCXOERVWBAQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetic acid hydrobromide Chemical compound Br.C1(=CC=CC=C1)CC(=O)O VZMKCXOERVWBAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUFGFXHHSGISSL-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(=O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LUFGFXHHSGISSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFUXNHJEIQIPM-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-7,7-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,7a-octahydroisoindole;hydrochloride Chemical compound Cl.C12CNCC2C(F)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HMFUXNHJEIQIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZROXMRVHFUKFS-UHFFFAOYSA-N 7,7-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,7a-octahydroisoindol-4-ol Chemical compound C12CNCC2C(O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FZROXMRVHFUKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYBVWRBMKAWGRK-UHFFFAOYSA-N 7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one Chemical compound C12CNCC2C(=O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WYBVWRBMKAWGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBVGICWTYARJCT-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C(=O)N1CC2C(CCC(C2C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)Cl Chemical compound C(C)(C)(C)C(=O)N1CC2C(CCC(C2C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)Cl YBVGICWTYARJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- NMOFUILDAFCQDB-URBRKQAFSA-N Cl.C1(=CC=CC=C1)C1([C@@H]2CNC[C@@H]2C(CC1)(F)F)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)C1([C@@H]2CNC[C@@H]2C(CC1)(F)F)C1=CC=CC=C1 NMOFUILDAFCQDB-URBRKQAFSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SSMYBSJOTSKMQT-UHFFFAOYSA-N N-(butoxymethyl)-1-phenyl-N-trimethylsilylmethanamine Chemical compound CCCCOCN([Si](C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 SSMYBSJOTSKMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001648341 Orites Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AVGKEHNFRYHCSH-UHFFFAOYSA-N [Li].[Li].[AlH3] Chemical compound [Li].[Li].[AlH3] AVGKEHNFRYHCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- HQKFEUBRVQNYME-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound OC1=CC=CC=C1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HQKFEUBRVQNYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZQNMVRHQAGOQY-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(3-bromopropoxy)phenyl]acetate Chemical compound BrCCCOC1=CC=CC=C1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IZQNMVRHQAGOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical class O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M fluorosulfonate Chemical compound [O-]S(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- BNTFCVMJHBNJAR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropan-1-amine Chemical compound CCN(CC)C(F)(F)C(F)C(F)(F)F BNTFCVMJHBNJAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LMDVZDMBPZVAIV-UHFFFAOYSA-N selenium hexafluoride Chemical compound F[Se](F)(F)(F)(F)F LMDVZDMBPZVAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- QTJXVIKNLHZIKL-UHFFFAOYSA-N sulfur difluoride Chemical class FSF QTJXVIKNLHZIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- AEEHUESNMXAFAI-BDTNDASRSA-N tert-butyl (3ar,4s,7ar)-4-chloro-7,7-diphenyl-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindole-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CC1)Cl)CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AEEHUESNMXAFAI-BDTNDASRSA-N 0.000 description 1
- FLXNNFRBWJTNAX-ZPHWTRHBSA-N tert-butyl (3ar,4s,7ar)-4-hydroxy-7,7-diphenyl-1,2,3,3a,4,5,6,7a-octahydroisoindole-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CC1)O)CNC2C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 FLXNNFRBWJTNAX-ZPHWTRHBSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XIRDWFIDMQZDEU-UHFFFAOYSA-N tetrafluoro(phenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound FP(F)(F)(F)C1=CC=CC=C1 XIRDWFIDMQZDEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AECHPKVYOLOZLF-UHFFFAOYSA-N trifluoro(phenyl)-$l^{4}-sulfane Chemical compound FS(F)(F)C1=CC=CC=C1 AECHPKVYOLOZLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
Description
(57) Perhydroisoindolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém Ri, jsou identické a znamenají atomy vodíku nebo dohromady tvoří vazbu, R2 jsou identické nebo znamenají fenyJové skupiny případně substituované atomem halogenu nebo methylovou skupinou v poloze 2 nebo 3, R3 znamená atom halogenu nebo hydroxy-skupinu a R4 znamená atom vodíku nebo současně s R3 znamená atom halogenu, ve formě isomerů nebo jejich směsí, jakož i případně ve formě jejich solí, způsob přípravy těchto derivátů, které jsou meziprodukty pro přípravu látek antagonizujících účinky látky P.
JUDr. J. TRÁPÍC'/ A PARTNEŘI ADVCK?.: ·. ’· ''
171624/JT A70,u.
Cí'
T 79 7 ? '> ' \ : 1K.ÍN.· -·· :
,XT
Nové perhydroisoindolové deriváty a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká nových perhydroisoindolových derivátů obecného vzorce I
NH (I) jakož i jejich solí, které jsou meziprodukty pro přípravu perhydroisoindolů, které antagonizují účinky látky P a jsou tedy použitelné v terapeutických oblastech, ve kterých se uvedená látka P uplatňuje.
Dosavadní stav techniky
V patentu US 4 042 707 byly popsány sloučeniny odvozené od isoindolu obecného vzorce _.
w
a mající opiovou účinnost.
Uvedené sloučeniny nejsou vůči látce P nikterak účinné a ani nemohou být použity jako meziprodukty vedoucí ke sloučeninám antagonizujícím účinky látky P.
Až dosud, a to i přes provedený výzkum a vzdor vzbuzenému zájmu o tyto látky (M.R. Hanley, TINS, (5) 139 (1982)), nebyla nalezena sloučenina, která by specificky působila na látku P a měla nepeptidovou strukturu. Vzhledem k tomu jsou perhydroisoindolové deriváty obecného vzorce I velmi důležité.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R^ jsou identické a znamenají atomy vodíku nebo dohromady tvoří vazbu,
R2 jsou identické a znamenají fenylové skupiny substituované atomem halogenu nebo methylovou skupinou v poloze 2 nebo 3,
R^ znamená atom halogenu nebo hydroxy-skupinu a
R^ znamená atom vodíku nebo současně s R^ znamená atom halogenu.
V případě, že R2 nese halogenový substituent nebo kdy R^ znamená atom halogenu, potom může být takový atom halogenu zvo3 len z množiny zahrnující atom chloru nebo atom fluoru.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují různé druhy stereoisomerie a je třeba uvést, že isoindolové deriváty s konfigurací (3aR,7aR) v čistém stavu nebo ve formě směsi konfigurací cis (3aRS,7aRS) spadají rovněž do rozsahu vynálezu. V případě, že R^ a jsou odlišné, potom může být v axiální nebo ekvatoriální poloze a odpovídající deriváty R a S, jakož i jejich směsi spadají rovněž do rozsahu vynálezu.
Isoindolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom halogenu a R^ znamená atom vodíku nebo atom halogenu, mohou být podle vynálezu připraveny halogenací isoindolového derivátu obecného vzorce II
ve kterém a R2 mají výše uvedený význam, r3 znamená hydroxy-skupinu, Rx4 znamená atom vodíku v případě, kdy má být získán monohalogenovaný derivát, nebo R'^ a r'4 tvoří dohromady oxo-skupinu v případě, že má být získán dihalogenovaný derivát, a následným odstraněním ochranné skupiny .
Ochrannou skupinou R^ může být libovolná ochranná skupina aminové funkce, která je kompatibilní s průběhem reakce a jejíž zavedení a odstranění nemá nepříznivý vliv na zbývající část molekuly. Jako příklady takových ochranných skupin lze uvést alkyloxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, případně substituovanou benzylovou skupinu, formylovou skupinu, chloracetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, vinyloxykarbonylovou skupinu, fenoxykarbonylovou skupinu, 1-chlorethoxykarbonylovou skupinu nebo chlorkarbonylovou skupinu.
V případě, že má být získán produkt, ve kterém R^ znamená atom fluoru, potom se uvedená reakce výhodně provádí z^a použi tí fluoračního činidla, jakými jsou fluoridy síry /trifluorid morfolino-siřičitý, fluorid siřičitý (J.Org.Chem., 40, 3808 (1975)), trifluorid diethylamino-siřičitý (Tetrahedron, 44,
2875 (1988)), trifluorid fenyl-siřičitý (J. Am. Chem. Soc.,
84, 3058 (1962))/, hexafluorpropyldiethylamin (japonský patent 2 039 546) nebo N-(2-chlor-1,1,2-trifluorethyl)diethylamin, fluorid seleničitý (J. Am. Chem. Soc.,96, 925 (1974) nebo tetrafluorfenylfosforan (Tet.Let., 907 (1973), v organickém rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo dichlorethan) při teplotě -30 až 30 °C. Je třeba uvést, že použití alkoholu s konfigurací (S) vede k fluorovanému derivátu s konfigurací (R) a použití alkoholu s konfigurací (R) vede k fluorovanému derivátu s konfigurací (S). Rovněž je možné vycházet ze směsi alkoholu s konfigurací (R) a (S) a provést rozdělení v úrovni derivátu obecného vzorce I, který byl takto získán.
V případě, že má být získán difluorovaný derivát obecného vzorce I, potom se při uvedené reakci vychází z isoindolonu obecného vzorce (II) (R3 a r'4 tvoří dohromady oxo-skupinu) a pracuje se . za výše uvedených podmínek a při teplotě od 30 °C do teploty zpětného toku reakční směsi.
V případě, že má být získán produkt, ve kterém R^ znamená atom chloru, potom může být takový chlorovaný derivát s konfigura cí (R) získán reakcí alkoholu (S) s chloridem fosforečným za podmínek popsaných R.J.Cremlyn-em a kol. v J.Chem.Soc., 3794 (1954). Chlorovaný derivát s konfigurací (S) může být získán re5 akcí alkoholu (S) s thionylchloridem za podmínek, které jsou rovněž uvedeny ve výše uvedeném literárním odkazu.
V případě, že má být získán dichlorovaný derivát, potom se vychází z perhydroisoindolu obecného vzorce II a na tuto sloučeninu se působí chloridem fosforečným za výše uvedených podmínek .
Následné odstranění ochranné skupiny R^ se provádí obvyklými postupy. Zejména lze k tomuto účelu použít metody popsané T.W. Greene-m (Protective Groups in Organic Synthesis, A.WileyInterscience Publication (1981)) nebo Mc.Omie-m (Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press (1973)).
Isoindolový derivát obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom halogenu a R^ znamená atom vodíku, může být podle vynálezu rovněž získán halogenací perhydroisoindolového derivátu obecného vzorce III
ve kterém R^, R2 a R^ mají výše uvedený význam, a následným odstra něním ochranné skupiny R^.
Uvedená 'nalogenace se provádí za použití kvarterního amoniového halogenidu, jakým je například tetrabutylamoniumfluorid,nebo halogenidu alkalického kovu, jakým je například fluorid draselný nebo fluorid česný, v bezvodém prostředí, v organic6 kém rozpouštědle, jakým je ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan), chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan) nebo směs rozpouštědel, při teplotě -30 až 50 °C.
Je třeba uvést, že sulfonylový derivát obecného vzorce III s konfigurací (S) vede k halogenovanému derivátu s konfigurací (R) a že sulfonylový derivát s konfigurací (R) vede k halo genovanému derivátu s konfigurací (S).
Odstranění ochranné skupiny R<- se provádí výše uvedeným postupem.
Sulfonylový derivát obecného vzorce III může být získán reakcí perhydroisoindolového derivátu obecného vzorce II, ve kterém znamená hydroxy-skupinu a znamená atom vodíku, s reaktivním detivátem kyseliny trifluormethansulfonové.
Uvedená reakce se provádí působením anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové v přítomnosti pyridinu v chlorovaném rozpouštědle (například v dichlormethanu) při teplotě -30 až 20 °C.
Perhydroisoindolový derivát obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená hydroxy-skupinu a R4 znamená atom vodíku, může být podle vynálezu získán redukcí perhydroisoindolonového derivátu obecného vzorce IV
ve kterém R^ a R2 mají výše uvedené významy a R^ má význam jako Rg nebo znamená atom vodíku, následnou separací axiálního a ekvatoriálního isomeru nebo/a následným odstraněním ochranné skupiny v případě, že R*g je jiný než atom vodíku.
Uvedená redukce se výhodně provádí za použití borhydridu alkalického kovu (borhydrid sodný, tri-sek.butylborhydrid lithný) v rozpouštědle, jakým je alkohol (methanol, ethanol) nebo ether (tetrahydrofuran) v alkalickém prostředí, nebo za použití směsných hydridu hlinitých (například hydrid hlinito-lithný) při teplotě -20 až 50 °C.
Odstranění skupiny R'g se provádí známými metodami, které nepříznivě nepůsobí na zbývající část molekuly.
Hydroxylovaný derivát perhydroisoindolu obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená hydroxy-skupinu a R^ znamená atom vodíku, může být podle vynálezu rovněž získán uvolněním ochranné skupiny Rg z odpovídajícího perhydroisoindolového derivátu obecného vzorce II, ve kterém r'3 a R^ mají výše uvedený význam.
Uvedené uvolnění ochranné skupiny se provádí známými metodami, které nepůsobí nepříznivě na zbývající část molekuly.
Perhydroisoindolový derivát obecného vzorce II nebo perhydroisoindolový derivát obecného vzorce IV, ve kterém R'g má stejný význam jako Rg, může být připraven zavedením ochranné skupiny aminové funkce do odpovídajícího derivátu obecného vzorce V
ve kterém
Rp R2, R 2 a R 4 mají významy uvedené v souvislosti s obecným vzorcem II.
Uvedené zavedení ochranné skupiny se provádí obvyklými metodami. Zejména lze k tomuto účelu použít metody uvedené ve výše zmíněných odkazech.
Isoindolový derivát obecného vzorce IV, ve kterém znamená atom vodíku, nebo obecného vzorce V, ve kterém R#2 a R^ dohromady tvoří oxo-skupinu, může být získán z odpovídajícího derivátu obecného vzorce VI
ve kterém R1 a R2 mají výše uvedený význam a Rg znamená allylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -CR R, R , ve kterém 3 O C Ra a Rb nenají atomy vodíku nebo fenylové skupiny, které jsou případně substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkyloxy-skupinou nebo nitro-skupinou, a R^ má stejný význam jako Ra a Rfc nebo znamená alkylovou skupinu nebo alkyloxyalkylovou skupinu, přičemž alespoň jeden z R^, R^ a R^ znamená nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou skupinu a alkyiové skupiny obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném uhlíkatém řetězci, odstraněním skupiny Rg libovolnou známou metodou, která nepůsobí nepříznivě na zbývající část molekuly.
V případě, že R1 znamená atom vodíku a když Rg je jiný než allylová skupina, potom lze zejména odstranit skupinu Rg katalytickou hydrogenací v přítomnosti paladia. Obvykle se tato re9 akce provádí v kyselém prostředí, v rozpouštědle, jakým je alkohol (methanol, ethanol), ve vodě nebo přímo v kyselině octové nebo kyselině mravenčí, při teplotě 20 až 60 °C. V případě, že
R. znamená benzhydrylovou nebo tritylovou skupinu, může být O odstranění ochranné skupiny provedeno v kyselém prostředí při te plotě od 0 °C do teploty zpětného toku reakční směsi v alkoholu, etheru nebo ve vodě nebo přímo v kyselině octové, kyselině mravenčí nebo v kyselině trifluoroctové.
Ochranná skupina Rg může být rovněž odstraněna působením vinylchlorformiátu, 1-chlorethylchlorformiátu nebo fenylchlorformiátu, přičemž se připraví meziprodukt obecného vzorce VII
(VII) ve kterém R^ a R2 mají výše uvedené významy a R? znamená vinylovou skupinu, 1-chlorethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, a v následujícím reakčním stupni se v kyselém prostředí odstraní skupina -COOR^. Působení chlorformiátu se obvykle provádí v orga nickám rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform), ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan) nebo keton (například aceton), nebo ve směsi těchto rozpouštědel, přičemž se pracuje při teplotě od 20 °C do teploty zpětného toku reakční směsi.
Odstranění skupiny -COOR^ se provádí v kyselém prostředí, například působením kyseliny trifluoroctové, kyseliny mravenčí, kyseliny methansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové, v rozpouštědle, jakým je alkohol, ether, ester, nitril, nebo ve směsi těchto rozpouštědel nebo ve vodě, při teplotě od 0°C do teploty zpětného toku reakční směsi.
Za podmínek, které jsou výše uvedeny pro odstranění skupiny -COOR7, se požadovaný isoindolonový derivát obecného vzorce IV nebo V získá ve formě soli použité kyseliny, která může být přímo použita v následujícím reakčním stupni.
Isoindolonový derivát obecného vzorce VI může být získán cykloadiční reakcí silylového derivátu obecného vzorce VIII ch2sí(rw)3
Rg - N (Vlil)
CH2R ve kterém Rg má výše uvedený význam, (R°)3 znamená alkylové skupiny nebo alkylové a fenylové skupiny a R°° znamená alkyloxyskupinu, kyano-skupinu nebo fenylthio-skupinu, s cyklohexenonovým derivátem obecného vzorce IX
( IX) ve kterem R1 a R2 mají výše uvedené významy.
Pracuje se v přítomnosti katalytického množství kyseliny zvolené z množiny zahrnující kyselinu trifluoroctovou, kyselinu octovou, kyselinu methansulfonovou a kyseliny citované v dále zmíněných odkazech, v organickém rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo dichlorethan), aromatický uhlovodík, nitril (acetonitril) nebo ether, při teplotě od 0°C do teploty zpětného toku reakčni směsi.
Silylový derivát obecného vzorce VIII může být získán metodami, které jsou popsané v následujících odkazech:
Y.Terao a kol., Chem.Pharm.Bull33,2762 (1985),
A.Hosomi a kol., Chem.Lett.,1117 (1984),
A.Padwa a kol., Chem.Ber.,119,813 (1986) nebo
Tetrahedron, 41, 3529 (1985).
Je třeba uvést, že perhydroisoindolové deriváty obecných vzorců I, II, III, IV, V, VI a VII zahrnují některé stereoisomer ní formy. V případě, že má být získán produkt obecného vzorce I s konfigurací (3aR,7aR), potom může být rozdělení isomerů provedeno v úrovni derivátu obecného vzorce V, ve kterém r'3 a r'4 tvoří dohromady oxo-skupinu. Toto rozdělení může být také provedeno v úrovni derivátu obecného vzorce I. Toto rozdělení se provádí libovolnou vhodnou známou metodou, která je slučitelná s molekulami dělených isomerů.
Tak lze například rozdělení isomerů provést přípravou opticky aktivní soli působením kyseliny L( + )- nebo D(-)-mandlové nebo kyseliny dibenzoylvinné a následným rozdělením isomerů krystalizací. Požadovaný isomer se z jeho soli uvolní v alkalickém prostředí.
Rozdělení axiálního a ekvatoriálního isomerů hydroxylovaných nebo halogenovaných derivátů se výhodně provádí v úrovni produktů obecného vzorce II nebo V za použití krystalizace nebo/a chromatografie. Rovněž je možné toto rozdělení orovés* v úrovni produktů obecného vzorce I.
Isoindolové deriváty obecného vzorce I mohou být podle vynálezu použity pro přípravu derivátů obecného vzorce X
X
N-C— CH—R
F
R* (x:
ve kterém
X znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty ž množiny zahrnující atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu, která může být případně substituována (atomy halogenů nebo aminovými, alkylaminovými nebo dialkylaminovými skuoinami) alkyloxy- nebo alkylthio-skupinu, která může být připadne substituována / hydroxy-skupinou, amino-skupinou, alkyl amino-skupinou nebo diaikylamino-skupinou, které mohou být případně substituovány (fenylovou skupinou, hydroxy-skupincu nebo amino-skupinou) nebo diaikylamino-skupinou, jejíž alkylové zbytky tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5- nebo o-členný heterocykl, který může obsahovat ještě jiný heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, a který je oříoadně substituován alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou nebo hydroxyalkylovcu skupincu)/, nebo substituována amino-skupinou, alkylamino-skupincu nebo diaikylamino-skupinou, jejichž alkvlové zbytky mohou tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocykl, jaký byl definován výše, nebe znamená cyklohexadienylovou skupinu, naftvlcvcu skuoinu
3
r.ecc nasvcenou nebe nenasycenou, mono- nebo ool skuoínu obsahující 5 az 9 uhlikovýcn atomu a je několik heteroatemů zvolených z množiny zahrnuj kvslíku, atom dusíku nebo atom síry, znamená a alkylovou alkylovou skupinu, skupinu, tom vodíku nebo halogenu nebo hydroxyskupinu, aminoalkylovou skupinu, alky skupinu, dialkyiaminoalkylovou skupin alkylthio-skupinu, acyloxy-skupinu, ka alkyloxykarbcnylovou skupinu, dialkyla
X_1CXCC
OCX inc xy _cx levou ikvioxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, aminc-skupinu, acylaminovou skupinu nebe alkylcxykarbcnyl aminovou skupinu, a
R2, a R4 mají významy uvedené v souvislosti s obecným vzorcem I, přičemž výše uvedené alkylové nebo acylové skupiny obsahují 1 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném uhlíkatém řetězci.
V případě, že R obsahuje atom halogenu, potom může být tento atom halogenu zvolen z množiny zahrnující atom chloru, atom bromu, atom fluoru nebo atom jodu.
V případě, že R znamená nasycený nebo nenasycený, mononebo polycyklický heterocyklylový zbytek, potom může být tento heterocyklylový zbytek zvolen z množiny zahrnující thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, dithiinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu nebo naftyridinylovou skupinu.
V případě, že R znamená fenylovou skupinu substituovanou řezezcem nesoucím heterocykl, potom může být tento heterocyklylový zbytek zvolen z množiny zahrnující pyrrolidinylovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperidinylovou skupinu, tetrahydropyridinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu.
Kromě toho, jestliže R má jiný význam než atom vodíku, potom má substituovaný řetězec na isoindolu chirální centrum a je třeba uvést, že odpovídající isomerní formy a jejich směsi spadají rovněž do rozsahu obecného vzorce X.
Perhydroisoindolové deriváty obecného vzorce X mohou být podle vynálezu získány působením kyseliny nebo reaktivního derivátu této kyseliny obecného vzorce XI
R -CH-COOH i
R' (XI) ve kterém R a r derivát obecného uvedené významy, amidu na amidin.
mají výše uvedené významy, na isoindolový vzorce I, ve kterém R], R2, R^ a R4 mají výše a případným následným převedením získaného
Je samozřejmé, že amino-skupiny, alkylamino-skupiny nebe karboxylové skupiny obsažené v obecných substituentech R nebo/a R‘ jsou výhodně před vlastní reakcí chráněny ochrannými skupinami. Tato ochrana sa provádí za použití libovolné vhodné kompatibilní ochranné skupiny, jejíž zavedení a pozdější odstranění nepříznivě neovlivní zbytek molekuly, x tomuto účelu se tejména použijí metody popsané T.W-Gree.oe-m, Prctective Groups in -nosnic Svnthesis, A. Wiley - Intersoience Publioaticn (19:'i, nebo Mc Omie-em, Prctective Groups in Organic Chemistry, Plenům Pres ( 1 973 ) .
lze uvést karbcnylovcu skupinou, karbonylovou skupinou,
- a;mino-skupina nebo alkylammc-skup ina může být chráněna n.etkoxv karbonylovou skupinou, ethcxykarbcnylovou skupinou, tero.butoxva1lyloxykarbonvlovců skupinou, vinyloxvtrichlorethoxykarbonyiovou skupinou, trichicraoetylovou skupinou, trifluoracetylovou skupinou, chlcracetylovcu skupinou, tritylovou skupinou, benzhydrylovou skupinou, benzylovou skupinou, aliylovou skupinou, formylovou skupinou, acs tylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou nebo jejich subsoi__.tuovanými deriváty, a
- karboxylové skupina muže být chráněna methylovou skupinou, ethylovou skupinou, terč.butylovou skupinou, benzylovou skupinou, substituovanou benzylovou skupinou nebo benzhydrylovou skupinou.
Jestliže navíc R1 znamená hydroxy-skupinu, potom je vv- > hcdné předběžně chránit ochrannou skupinou i tuto skupinu. Tato ochrana se provádí například aoetoxy-skuoincu, trialkvlsilvlovou skupinou, benzylovou skupinou nebe ve formě karbonátu skuoir.ou -COGRa, ve které Ra znamená alkylovou nebe benzylovou skupinu.
V případě, že sa provádí kondenzace reaktivního deriváou kyseliny obecného vzorce XI., potem se výhodně použije chlorid kyseliny, anhydrid, smíšená anhydrid nebo reaktivní ester, ve kterém esterovým zbytkem je například sukcinimido-skupina, benzotriazoi-1-yicvá skupina, 4-nitrofenylová skupina, 2,4-dinitrofenylová skupina, pentachior fe.oylová skupina nebo f talimido-skupina.
uvedená reakce se obvykle provádí při teplotě -40 až 40 °C
•.tokám rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (nat dichlormethan, dichlorethan a chloroform), ether (r.apříetrahydrofuran nebo dioxan), ester (například ethylacetát), například dimethyiaoetamid nebo dimethylformamid) nebo keapřiklad aceton], nebe ve směsi těchto rozpouštědel, v ožiti akoeptoru kyseliny, jakým je například dusíkatá crca.nio, například pyridin, dimeťnyiaminopyridin, N-mezhvimcrfco triaikylamm (zejména triethylamin), nebo epoxid (nacřitlylenoxit'. ?.ovnět je možná pracovat v přítomnosti kc.nidho činidla, jakým je karbodiimid (naoříklad dicvklohexvl.<2.
karbcdiimic něco 1 -{ 3-dime chyle.· N,N'-karbcnyldiimidazol něco 2-s chincli.n, nebo také v hydrocrca.alkalickaho kondenzačního činidl kým je například hydrogenuhličit vést získaný amid na amidin, kte tínopropyl)-3-ethyIkarbcdim.id), :thoxy-1-ethoxykarbonyl-I,2-dihyd .ickém prostředí v přítomnosti a na bázi alkalického kovu, jaa.n sodný, a potom případně ožery již byl definován výše.
Převedení amidu obecného vzorce X X znamená skupinu NH, sa provádí tak, že derivát obecného vzorce Xll na amidin, se nejdříve ve kterém připraví
(XII) ve kterém R, R',R.j, R^, £3 a mají výše uvedený význam chloru, methoxy-skupinu nebo ethoxy-skupinu a 2 vý, tetrafluorborátový, fLucrsultcnáoový, oriti tový, methvlsulťátový nebo ethylsultátovy ion, získaný derivát obecného vzorce Xll cúscci amcni.
, Y znamená atom znamená chiorico uc rmeohv i s uIf c ná— načež se na takto akem.
Je samozřejmé, že jestliže R^ znamená hydroxy-skupinu, potom Y má jiný význam než atom chloru.
nebe v aromazickém . _ c„ .
cc Q u co tap.ccy ku na derivát obecn kár. rozpouštědle, j dichlormethan nebo ho rozpouštědla, v (například ethyiacetá toluen) nebo ve směsi uhlovodíku (například toluen) při ze zpětného toku reakčni směsi. Působen .áho vzorce Yll se provádí v bezvedém akým je chlorované rozpouštědlo (r.ao dichlorethan), ve směsi alkoholu a c etheru (například tetrahydrofuran), ki cr £ *5 do teploty zpětného toku reakčni směsi.
), v aromatickém rozpouštědle (napříkia těchto rozpouštědel, při teplete cd -20 ce Yll byl predbezne izolován z raakcnx
Isoindolové deriváty obecného mená imino-skupinu, mohou být rovněž
Pro tuto reakci není nezbytné, aby derivát obecného vzersměsi.
vzorce X, ve kterém X znazískány z isoindolového derivátu podle vynálezu působením sloučeniny obecného vzorce XIII
-CHI
R'
(XIII) ve kterém R a R* mají výše uvedené významy a Rg znamená alkyloxy skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném uhlíkatém řetězci nebo methylthio-skupinu, ethylthio-skupinu, benzylthio-skupinu nebo alkyloxykarbonylmethylthio-skupinu, nebo působením soli uvedené sloučeniny vzorce XIII.
Tato reakce se provádí za použití derivátu obecného vzorce XIII, který se případně připraví in šitu, v organickém rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo dichlorethan), ether (například tetrahydrofuran), aromatický uhlovodík (například toluen) nebo nitril (například acetonitril, při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku reakční směsi.
Je třeba uvést, že v případě, kdy R nebo/a r' sloučeniny obecného vzorce XIII nesou substituenty, které by mohly interferovat s průběhem uvedené reakce, potom musí být takové substituenty předběžně chráněny odpovídajícími ochrannými skupinami.
Kyseliny obecného vzorce XI se připraví známými metodami nebo metodami, které jsou dále popsané v příkladech provedení, anebo metodami, které jsou analogické s takovými metodami.
Nové isoindolové deriváty obecného vzorce I a produkty obecného vzorce X, ke kterým uvedené deriváty vedou, mohou být případně čištěny fyzikálními metodami, mezi které patří krystalizace nebo chromatografie.
Nové deriváty obecného vzorce I, stejně jako produkty obecného vzorce X, ke kterým uvedené deriváty vedou, kde R nebo/a R obsahují aminové nebo alkylaminové substituenty nebo/a X znamená skupinu NHř mohou být případně převedeny na adiční soli s kyselinami. Jako příklady adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami lze uvést soli vytvořené s minerálními kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty) nebo s organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, tatráty, acetáty, propionáty, maleáty, citráty, methansulfonáty, paratoluensulfonáty, isethionáty) nebo se substitučními deriváty těchto sloučenin.
o i.m· derivány ccecného vzorce X , , mchou r.ajín neučiní v oblá
Isoindolové z u' i úč i n ky 1 á z k
ního s'/sněmu, nebe v a_erm, na úrovni cen z níhc sysnému, jakž a.-.zi cblasni snimulace lakr:
.<n a z -.xa, seVe skuzečnoszi nyno nrodukny vykazují afmizu k r rum Lánky ? v dávkách cd 5 do 2000 r.M nedle nechniky no C.M. Las s kol., Mol.Pharmacol23,563-5? (1933).
Navíc látky ? e co r.ém technikou Vor. Zuier and se studované
| bylo prokázáno, | že se jedr. | e o ar. | racor.cz |
| prostřednictvím | různých pr | oduktú | . Při t |
| popsanou S.Rose | li-em a ko | i., Subscar.ce | |
| 3.?ernow, Rave.n | Press, Ne | w-York | (1977) |
| produkty ukázaly | jako akti | vr.í při cávká; |
a
1Q00 n.«.
Látka 9 je známa tím, že se uplatňuje v některých pecciocickvch chlastech:
, A.S. Dutta Drucs o; the . L. Eer.ry, TIN5, 3(4), ar.d oain, S. Rosel!
- Accnist ar.d antagor.ist of substance ? futur, 12 (8) , 73 2 (1937),
- Substance ? and pair. : an updacing, J 97 (1930),
- Substance ? in infiammatory reacticr.s
Accuai. Chim. Ther., 12.ser.,249 (1935),
- Zffects of Neuropeptides on Production of Infiammatory Cytokir.es bv Suma.n Mcnocytes, M.Lctz et coli.,Science,241,1213 (1933),
- Neuropeptides and the pachccer.esis cf aiiergy, 42, I až 11 (1937),
- Subscar.ce P in Euman Zsser.cial Eyperter.sion, J.Cardicvascular Pharmacology, 10 (supal.I2),5772(I937).
Jinak je třeba uvést, že isoindolové deriváty vzorce X nevykazují toxicitu, přičemž se ukázaly jako netoxické v přípa dě, kdy byly podány myším subkutánně v dávce 40 mg/kg nebo per orálně v dávce 100 mg/kg.
Obzvláště zajímavé jsou perhydroisoindolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém:
R1 znamenají atomy vodíku,
R2 jsou identické a znamenají fenylové skupiny,
R^ znamená atom fluoru nebo atom chloru nebo hydroxy-skupinu a
R^ znamená atom vodíku nebo současně s znamená atom fluoru.
Z těchto produktů jsou obzvláště zajímavé následující pro dukty:
7,7-difenyl-4-perhydroisoindolol,
4.4- difenyl-7-fluorperhydroisoindol,
4.4- difenyl-7,7-difluorperhydroisoindol a
7-chlor-4,4-difenylperhydroisoindol ve formě stereoisomerů, jakož i jejich směsí a jejich solí.
V násl pomocí konkré za ilustrační dující část .nich příkla charakter a kterv je jednoznačně wmszen f -těchto příkladech, pokud není kleární macnetickorazcnanční s methylsulfcxidu. Chemické pasu pcpisu buče vynález blíže cbja ú jehc převedení, které však ma nikterak neomezují rozsah vynál
ac ,Π !
jscu í patentových nár jinak, byla prot stanovena oři 250 vyjádřeny v ppm.
,em ocu’C.<U . v onová nuMHz v di —
Příkladv provedeni vynálezu
Příklad 1
X roztoku 100 g (3aR,7aR)-7,7-difenyI-4-perhydroiscindclon hydrochloridu v 1000 cm3 absolutního methanolu, ochlazenému na 5 °C se v průběhu 90 minut přidá roztok 7,13 g borhydridu sodného v 500 cm3 methanolu, ke kterému bylo přidáno 20 kecek koncentrovaného hydroxidu sodného. Po 2,5 hodinovém míchání oři tecLocě 5 až 10 °C se vyloučené krystaly odstředí a vyjmou 1000 cm3 diethyletheru. Roztok se zfiltruje a zalkalizuje 15 cm3 4N vodného roztoku hydroxidu sodného, načež sa míchá po debu 2 hodin při teplotě 5 °C. Vyloučené krystaly se odstředí, promv-íí diethyletherem a vysuší, přičemž se získá 28,8 g (3aR,7S,7aR)7,7-difenyí-4-perhydrcisaindololU ve formě bílých krystalů tajíW 0 cích při teplota 205 C.
/alfa/30 = -230° (c=1, CHCip.
(3aR,7aR)-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-hydrochlorid může býr připraven, následujícím způsobem.
K suspenzi 200 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-4-perhydroisoisoindclcn-hydrochloridu ve 2000 cm3 ethylacetátu se pomalu a za míchání přidá 500 cm3 4N vodného roztoku hydroxidu sodného.
V míchání se pokračuje až do úplného rozpuštění výchozího produktu. Organický roztok se promyje 250 cm3 destilované vody,
250 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje. K takto získanému roztoku se za míchání přidá roztok 92,8 g kyseliny L-(+)-mandlové v 1000 cm3 octanu ethylnatého. Po čtyřhodinovém míchání se získané krystaly odstředí, promyji 250 cm3 octanu ethylnatého (2 krát) a vysuší. Krystaly se vyjmou 2000 cm3 destilované vody. Reakčni směs se potom zahřívá za míchání na teplotu varu po dobu 15 minut. Nerozpuštěné krystaly se odstředí, promyji 100 cm3 destilované vody (2 krát) a vysuší. Tyto krystaly se rekrystalizují ze 1100 cm3 acetonitrilu a 500 cm3 destilované vody. Získané krystaly se odstředí, promyji 40 cm3 acetonitrilu (3 krát) a vysuší. Získá se 80 g (L)-mandelátu 7,7-difenyl-4-perhydroisoindolonu s konfigurací (3aR,7aR).
/alfa/30 = -164° (c=1,methanol).
K 30 g ( 3aR,7aR)-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(L)mandelátu se přidá 400 cm3 IN vodného roztoku hydroxidu sodného a 600 cm3 ethylacetátu. Směs se míchá při okolní teplota až do okamžiku, kdy se rozpustí veškerý výchozí produkt. Organický roztek se promyje 250 cm3 destilované vody a 250 cm3 nasyceného vocnéhc roztoku chloridu sodného, načeš se vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje. Filtrát se za míchání okyselí přidáním cm^ 9N kyseliny chlorovodíkové. Získá promyjí 50 cm3 ethylacetátu (2 krát), 50 vysuší. Získá se 52,3 c (3a?,7aR)-7,7-di lon-hydrochloridu, tajícího při teplotě /alfa/2Q - -282° (c=0,5, methanol).
né krystaly se odstředí, cmJ isopropyloxidu a : eny1-4-perhydroisoindo270 °C (za rozkladu).
( 3aRS, 7aRS ) -7,7-di feny 1-4-perhydro isoirtco Lon-hydrochior id múze být připraven následujícím postupem.
K 15 g 10% paladia na uhlí se přidá 150 g (3aRS,7aRS)2-benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolonu, 1500 cn? methanolu a 450 cm^ 1N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se za míchání hydrogenuje při okolní teplotě a za atmosférického tlaku. Po 5 hodinách je spotřebován teoretický objem vodíku. Reakční směs se zfiltruje, načež sa zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). zbytek sa ponechá vykrystalizovat z 200 cm^ ethanolu a získané krystaly se odstředí, promyjí 50 cm^ ethanolu a vysuší. Získá se 110 g (3aRS,7aRS)-7,7-difanyl-4-perhydroisoindolonhydrochloridu tajícího za rozkladu při teplotě 270 °C.
' H-Nuklaární magnetickorezcnanční spektrum:
2,03(Mt,1S, 12 vodíku v 5 nebo 2,3(Mt,1S,lH vodíku v 5 nebo 6) 2,48(00,částečně maskováno, 12 ny -CH2- v 1),
2,69(DO,1H,12 skupiny -CH2- v 1 2,8(Mt,22, -CH2- v 6 nebo 5), 3,34(00, částečně maskováno),12
-CH2- v 3),
3,5(Mt,12,-CH- v 3a) ,
3,32(DO,12,12 skupiny -CK2* v 3 3,95(Mt,12,-C2- v 7a) ,
7,15 až 7,65(Mt,102,aromat.) ,
9,43 (Mí, 22, ).
skuor), skupiny
Infračervené spektrum:
(KBr, charakteristické pásy v cm )
3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2400, 1715, 1595, 1580, 1495, 1470, 1445, 775, 750, 705.
(3aRS,7aRS)-2-Benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 155 g 4,4-difenyl-2-cyklohexen-1-onu a 202 cm3 N-butoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzylaminu v 1000 cm3 bezvodého dichlormethanu se přidá 5 kapek kyseliny triřluoroctové a reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut. Přidá se 50 cm3 N-butoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzylaminu a 3 kapky kyseliny trifluoroctové a směs se za míchání zahřívá po dobu 45 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se znovu přidá 25 cm3 N-butoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzylaminu a 3 kapky kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 45 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se k ní přidá 50 g uhličitanu draselného, směs se zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rozpustí ve 200 cm3 isopropyloxidu a roztok se chladí po dobu jedné hodiny na teplotu 0 °C. Krystaly se odstředí, dvakrát promyjí 15 cm3 isopropyloxidu a vysuší, přičemž se získá 193 g (3aRS,7aRS)-2-benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolonu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 132 °C.
N-Butoxymethyl-N-trimethylsilylbenzylamin může být připraven postupem popsaným Y.Terao-em a kol. v Chem.Pharm.3ull 33,2762 ( 1935 ) .
Příklad 2
K ochlazenému roztoku (4 °C) 17,3 g (3aR,7aR)-7,7-dife nyl-2-terc,butyloxykarbonyI-4-perhydroi5cindclonu v jednom li tru methanolu se přidá po kapkách a v průběhu 40 minut roztok 1 g borhydridu sodného ve 200 cm3 methanolu a potom 10 kapek louhu sodného. Reakčni směs se míchá pc dcbu 3 hodin při teplotě 4 °C, načež se přidají 2 cn? 0,1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rozpustí ve 350 cn? dichlormethanu, promyje 100 cn? vody a potom 50 cm^ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat ze 40 cm^ diethyletheru. Získané krystaly se odstředí a vysuší.
Získá se 8,4 g ( 3aR,4S,7aR)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalu tajících při teplotě 190 °C.
Matečné louhy z krystalizace se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci si-, likagelu (granulometrie 0,04-0,05 mm, průměr 4 cm, výška 33 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 96:4, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,04 MPa a jímají se frakce o objemu 20 cm3. Frakce 18 až 21 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 1,88 g (3aR,4R,7aR)-7,7-difenyl-2-terc,butyloxykarbonyl-4-perhydroisoindolu ve formě bílé pevné pěny. Frakce 26 až 31 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z 5 cn? diethyletheru. Získá se 2,88 g (3aR,4S,7aR)-7,7-2-terc.butyloxykarbonyl-4-perhydroisoindolu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 190 °C.
(3aR,7aR)-7,7-difeny1-2-terč.butyloxykarbonyl-4-perhydroisoindolon může být získán následujícím způsobem.
K roztoku 20 g (3aR,7aR)-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolonhydrochloridu ve 100 ca? bezvodého dichlormethanu a 6,17 cm3 triethylaminu se postupně přidá 0,74 g 4-dimethylaminopyridinu a potom 14,7 g diterc-butyldikarbonátu. Reakčni směs se potom míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě, načež se promyje vodným roztokem kvseliny citrónové a potom vodným roztokem hydrogenuhiičitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se ponechá vykrysta25 lizovat z 90 cn? diethyletheru. Krystaly se odstředí, promyjí 10 cm^aiethyletheru a potom vysuší. Získá se 14,1 (3aR,7aR)-7,7difenyl-2-terc.butyloxykarbonyl-4-perhydroisoindolonu ve formě bílých krystalu tajících při teplotě 119 °C.
K roztoku 2 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenyl-2-terc.butyloxykarbonyl-4-perhydroisoindolu ve 20 cm^ dioxanu se přidá cm^ 6,3N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a získaná směs se míchá po dobu 5 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa), zbytek se rozetře v acetonitrilu, směs se zfiltruje a pevný podíl se vysuší. Získá se 1,57 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenyl-4-perhydroisoindololhydrochloridu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 266 °C.
Příklad 3 (3aR, 4R,7aR) -7,7-difenyl-4-perhydroisoindolol-hydrochlorid může být připraven hydrogenací suspenze 0,70 g (3aR,4R,7aR)2-benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindoLolu ve 30 cm^ methanolu a 2,0 cm^ 1N kyseliny chlorovodíkové za atmosférického tlaku po dobu 20 hodin při teplotě 20 °C v přítomnosti 0,12 g hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí (20%). Reakční směs se zfiltruje, filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) a získaný olej se ztuží diethyletherem. Suspenze se zfiltruje, pevný podíl se odstředí a vysuší za sníženého tlaku (2,7 k?a). Získá sa 0,52 g (3aR,4R,7aR)-7,7-difsny1-4-perhydroisoindoloL-hydrochloridu ve formě bílého pevného produktu tajícího za rozkladu při teplotě 220 °C.
Infračervené spektrum:
(charakteristické pásy,cm 1)
3400, 3090, 3050, 3025, 3000-2300, 1600, 1530, 1495, 1453, 935,
750, 700.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dg, hlavní signály)
1,06(t šir.,J=14,1H,H v 5),
1,6o(d šir.,J=14,1H,H v 5),
2,17(d sir.,J=14,1H,CH2 v 6),
3,8(s šir., 1S,H v 4),
5,3(mf,1H,0K),
7,0 5 až 7,45(mt,1 OH,aromat.),
8,4 a 9,43(mf ,2K,NH2'r) .
(3aR,4R,7aR)-2-3enzyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindol může být získán následujícím způsobem.
K ochlazenému roztoku (0 °C) 1,3 g (3aR,7aR)-2-benzyl-7,7difenylperhydroisoindolonu v 6,0 cm3 tetrahydrofuranu sa přidají v průběhu 5 minut 4,0 cm3 1M roztoku tri-sek.butylborhycridu lithného v tetrahydrofuranu. Po 3 hodinovém míchání při teplotě 0 °C se k reakční směsi znovu přidá 0,5 cm3 1M roztoku borhydridu Po jedné hodině při teplotě 0 °C se přidá 50 cm3 vody a 50 cm3 ethylacetátu. Organická fáze se dekantuje, promyje 20 cm3 vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný olej se ponechá vykrystalizovat z 30 cm3 diisoprooyloxidu, krystaly se odstředí a vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,70 g (3aR,4R,7aR)-2-benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 154 °C.
(3aR,7aR)-2-Benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon může být připraven následujícím způsobem.
X ochlazenému roztoku (0 °C) 21,7 g (3aR,7aR)-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolonu ve 300 cm3 dichlormethanu a 13,5 cm3 tr ethylaminu se přidá 7,9 cm3 benzylbromidu. Po 1 hodinovém míchá-
| ní při teplotě 0 °C a 2 hodinách při | tepLocě | 20 °C se reakční |
| * . 3 - - . směs promyje oO cm voay, vysusu nac | síranem | hořečnatým a zahustí |
| k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). | Zbytek | se chromatografuje |
| na sloupci silikagelu (0,04-0,06 mm, | průměr 5 | cm, výška 40 cm) |
za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cvklo27 hexanu v objemovém poměru 75:25, přičemž se eluce provádí occ tlakem dusíku 0,06 MPa a jímají se frakce o objemu 250 cmJ.
Frakce 3 až 6 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 22,1 (3aR,7aR)-7,7-benzyl-4-perhycroiscindolonu ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplczě 124 °C. /alfa/30 -279°.
Příklad 4
K ochlazenému (5 °C) roztoku (3aR,4R,7aR)-2-terc.butyloxykarbonyl-7,7-difenyl-4-perhydroisonidolu ve 20 cm3 bezvodého dichlormethanu se přidá roztok 0,37 cm3 4-trifluorthiomcrfolinu v 10 cm3 bezvodého dichlormethanu. Po 2 hodinovém míchání při teplotě 5 °C se reakční směs promyje 20 cm3 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež se vysuší nad síranem horečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) . Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04 mm -0,06 mm, průměr 2,4 cm, výška 35 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,08 MPa a jímají se frakce o objemu 25 cm3. Frakce 25 až 34 se sloučí a zahustí k suchu. Získá se 0,27 g (3aR,7S,7aR)-2-terc.butyloxykarbonyL4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindolu ve formě pevné bílé pěny.
Infračervené spektrum:
(K3r, charakteristické pásy, cm3)
3090, 3060, 3030, 2975, 2930, 2875, 1695, 1595, 1580, 1495, 1450, 1405, 1365, 1175, 755, 730, 700.
Postupuje se stejně jako v dále uvedeném příkladu 8, přičemž se z 0,5 g (3aR,7S,7aR)-2-terc.butyloxykarbonyl-4,4difsnyl-7-fluorperhydroisoindolu získá 0,35 (3aR,7S,7aR)-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindol-hydrochioridu ve formě šedého pevného produktu.
Infračervené spektrum:
(KBr,charakteristické pásy,cm )
3420, 3090, 3050, 3025, 2970, 2920, 2930-2250, 1393, 1333,
1495, 1460, 1445, 1060, 750, 730, 700.
Příklad 5
K ochlazenému roztoku (5 °C) 9,4 g (3aR,4S,7aR)-7,7-diCenyl-2-terc .butyloxykarbonyl-4-perhydroisoindololu ve 250 cn? bezvodého dichlormethanu se přidá roztok 3,5 cm3 trifluoridu morfolino-siřičitého v 50 cit? dichlormethanu. Reakčni směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 5 °C, načež se zředí 300 cn? dichlormethanu, promyje 250 cm3 vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 3,5 cm, výška 42 cm)za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,05 MPa a jímají se frakce o objemu 120 cm3. Frakce 13 až 17 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Zbytek se ponechá vykrystalizovat z cyklohexanu. Získá se 2,55 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenyl-7-fluor-2terc.butyloxykarbonylperhydroisoindolu ve formě bílých krystalů tajícím při teplotě 202 °C.
K roztoku 3,7 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenyl-7-fluor-2-terc.butyloxykarbonylperhydroisoindolu ve 40 cm3 dioxanu se přidá roztok 40 cm3 6,3N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a směs se míchá okolní teplotě po dobu 2 hodin. Reakčni směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku, zbytek se rozetře v diisooropyloxidu, zfiltruje a vysuší. Získá se 3,1 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindoL-hydrochloridu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 200 °C za rozkladu.
Příklad 6
K ochlazenému (4 °C) roztoku 1 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenyl-2-terc.butyIoxykarbcnyI-4-?erhydroisoindolu v 60 cm3 chloroformu se přidá postupně 1,3 g uhličitanu vápenatého a potom 2 g chloridu fosforečného a směs sa míchá při okolní teplotě po dobu 20 hodin. Reakční směs se potom zfiltruje, zředí 30 cm3 chloroformu, dvakrát promyje 80 cm3 vody, vysusí nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,040,06 mm, průměr 2,5 cm, výška 34 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 30:70, přičemž eluce se provádí při tlaku dusíku 0,04 MPa a jímají se frakce o objemu 20 cm3. Frakce 7 až 10 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,44 g (3aR,7R,7aR)7-chlor-2-chlorkarbonyl-4,4-difenylperhydroisoindolu ve formě pevného bílého produktu.
Infračervené spektrum:
(roztok CCl^, charakteristické pásy,cm 1)
3090, 3065, 3035, 2930, 2855, 1745, 1600, 1585, 1495, 1450, 700.
Roztok 0,4 g (3aR,7R,7aR)-7-chlor-2-chlorkarbonyl-4,4-difenylperhydroisoindolu v 6 cm3 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 14 cm3 tetrahydrofuranu se za míchání zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 9 hodin. Reakční směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Získá se 0,35 g (3aR,7R,7aR)-7chlor-4,4-difenylperhydroisoindol-hyarochloridu ve formě bílého pevného produktu.
Infračervené spektrum:
(K3r, charakteristické pásy,cm 1)
3055, 3025, 3000, 2250, 1600, 1495, 1580, 1460, 1445, 1435, 760, 735, 700.
Příklad 7
Roztok 1 g (3aR,4S,7aR)-2-terc.butyloxykarbonyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolonu v 10 cm3 thionylchloridu se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C. Reakční směs se potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Získá se 1,03 g 2-terc.-butyIkarconyl-7-chlor-4,4-difenylperhydroisoindolu ve formě pevnéproduktu, který se použije v surovém stavu v následujícím reakčním stuoni.
K roztoku ( 3aR,7S,7aR)-2-terc.butyloxykarbonyl-7-chlor4,4-dr fe.nylperhydroisoindolu (1,03 g) v 5 cm3 dioxanu se přidá 10 cm3 6,3N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,84 g (3aR,7S, 7aR)-7-chlor-4,4-difenyIperhydroisoindol-hydrochloridu ve formě pevného produktu, který se použije v surovém stavu v následujícím reakčnim stupni.
Příklad 8
K roztoku 3,4 cm3 trifluoridu diethylamino-siřičitého ve 20 cm3 bezvodého dichlormethanu se přidá roztok 5,0 g (3aR,S,7aRS)-2-terc.butyloxykarbonyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolonu ve 30 cm3 bezvodého dichlormethanu. Po 5 hodinách míchání za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem a po 20 hodinách při okolní teplotě se reakční směs promyje 50 cm3 na syceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 cm3 vody, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04 - 0,06 mm, průměr 2,8 cm, výška 35 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru nejdříve 95:5 a potom 90:10, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,08 MPa a jímají se frakce o objemu 25 cm3. Frakce 24 až 52 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z ethylacetátu a diisoprooyloxidu, načež se získané krystaly odstředí a vysuší. Získá se 1,80 g (3aRS,7aRS)-2-terc.butyloxykarbonyl-4,4-difenyl-7,7-difluorperhydroisoindolu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 162 °C.
K 1,8 g ( 3aRS,7aRS)-2-terc.butyloxykarbonyl-4,4-difenyl7,7-difluorperhydroisoindolu se přidá 20 cm3 dioxanu a 20 cm3
6,3N kyseliny chlorovodíkové. Po 20 hodinovém míchání při okolní teplotě se získaná bílá suspenze zahustí k suchu při teplotě °C a za sníženého tlaku. Zbytek se promyje diisoprooyloxidem, pevný podíl se odstředí a potom vysuší. Získá se 1,5! g (3aRS,7aRS)
4,4-di.Eenyl-7,7-dif luorperhydroisoindol-hydrochloridu ve formě bílého pevného produktu.
Infračervené spektrum:
(KBr, charakteristické pásy,cm 1)
3090, 3050, 3025, 2965, 2935, 2900, 2800-2250, 1595, 1530,
1495, 1465, 1445, 760, 730, 700.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dg + CFgCOOD)
1,2-1,55 a 2,12(2mt,2:c1H,CS2 v 6),
3-3,3(mt,1H,H v 7a),
3,58(mt,2H,CH2 v 1),
3,76(mt,1H,H v 3a),
7,1 až 7,5(mt, 10H, arcmat.).
Příklad 9
Roztok 4,87 g (3aR,7R,7aR)-2-terc.butoxykarbonyl-4,4-difenyl-7-trif luormethylsulfonyloxyperhydroisoindolu ve 150 cm3 bezvodého dichlormethanu se smísí s 22,6 cm3 1M roztoku tetrabutylamoniumf luoridu v tetrahydrof uranu a směs se míchá po dobu 17 hodin při teplotě 20 °C a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,2-0,063 mm, průměr 4,5 cm, výška 35 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacstáou v objemovém poměru 75:25, přičemž se eluce provádí pod flakem dusíku 0,04 MPa a jímají se frakce o objemu 20 cm3. Frakce 23 až 38 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa), přičemž se získá 1,44 g (3aR,7R,7aR)-2-terc.butoxykarbcnyi-4,4difenyl-7-fluorcerhydroisoindolu ve formě bílých krystalů tajících při teplota 200 °C.
/alfa/30 = -225° (c=1, CHCL^.
Roztok 2,25 g (3aR,7R,7aR)-2-terc.butoxykarbonyl-4,4difenyl-7-fluorperhydroisoindolu ve 25 cm3 dioxanu se smísí s 5,8N roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 20 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ztuží přidáním 100 cm3 isoprooyloxidu a pevný podíl se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 1,8 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindol-hydrochloridu ve formě krémově zbarveného prášku.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dg)
1,0-1,35(mt,1H ca2 v S),
4,9(d šir.,J=50,1H,CHF),
7,1 až 7,5(mt,aromat),
9,05 a 9,9(2 mf,2x1H,NH2 +).
(3aR,7R,7aR)-2-terc.Sutoxykarbony1-4,4-difeny1-7-tri fluc rmethy1sulfonyloxyperhydroisoindol může být získán následujícím způsobem.
K roztoku 6,7 g (3aR,4S,7aR)-2-terc.butoxykarbonyl-7,7difenyl-4-perhydroisoindololuve 100 cm3 bezvodého dichlormethanu, ochlazenému na teplotu -30 °C, se přidá 1,5 cm3 pyridinu a potom v průběhu 10 minut roztok 3,2 g anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové ve 25 cm3 bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě -30 °C, načež se zředí 250 cm3 vody a 100 cm3 dichlormethanu. Organická fáze se promyje 200 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa), přičemž se získá 8,6 g (3aR,7S,7aR)-2-terc.butoxykarbonyl-4,4difenyl-7-trifluormethylsulfonyloxyperhydroisoindolu ve formě žluté pevné pěny, která se použije jako taková v následujícím reakčním stupni.
(3aR,4S,7aR)-2-terc.Butoxykarbonyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindole1 může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 13 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolu a 0,5 g 4-dimethylaminopyridinu ve 450 cm3 dichlormethanu se přidá 10,55 g diterc.butyldikarbonátu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě 25 °C se reakční směs zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) a zbytek se ponechá vykrystalizovat z 50 cm3 diethyletheru. Získá se 9 g (3aR,4S,7aR)-terč.butoxykarbonyl7,7-difenyl-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 190 °C.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro přípravu isoindolových derivátů obecného vzorce X, což je ilustrováno v následujících aplikačních příkladech.
Aplikační příklad 1
K roztoku 0,72 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenyl-7-chiorcerhydroisoindol-hydrochloridu, 0,5 g kyseliny 2-(3-dimethylaminooroooxy) fenyloctove, 0,03 g 1-hydroxybenzotriazolu v 75 cm3 dichlormetanu ochlazenému na teplotu 4 °C se v průběhu 10 minut přidá roztok 0,5 g 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu v 50 cm3 bezvodého dichlormethanu a potom 0,37 cm3 diisopropylethylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C, načež se promyje dvakrát 50 cm3 vody a dvakrát 50 cm3 nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu 2a sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se vyjme 21 cm3 0,1 N kyseliny chlorovodíkové, 50 cm3 diethyletheru a 30 cm3 vody. Vodná fáze se oddělí a lyofilizuje, přičemž se získá 0,85 g (3aR,7R,7aR)-2-/2-(3-dimethvlaminoproooxy)feny1/acety1-4,4-difeny1-7-fluorperhydroisoindolhydrochloridu ve formě bílého lyofilizátu.
Infračervené spektrum:
(K3r, charakteristické pásy, cm 1)
3060, 3030, 2990, 2800, 2200, 1635, 1605, 1495, 1460, 1445,
1250, 755, 705.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dg, při okolní teplotě, pozoruje se směs obou rotamerú)
0,95-1,35 a 1,8-2,1(2mt,2x1H,CH2 v 6), 2,6-2,8(mt,6H,N(CH3)2),
3,9 a 4,05(2mt,2x1H,OCH2),
4.8 a 4,85(2d šir.,J=50,1H,CKF),
6.8 až 7,5 (mt,14H,aromat.).
(3aR,7R,7aR)-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisindol-hydrochlorid může být získán následujícím způsobem.
Aplikační přiklad 2
K ochlazenému (5 °C) roztoku 1 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindol-hydrochloridu a 0,924 g kyseliny
2-//3-(pyrrolidinyl-1)-2-propoxy/fenyl/octove ve 40 cm bezvodého dichlormethanu se přidá 0,04 g hydroxybenzotriazol-hydrátu a potom 0,79 g 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 0,51 cm3 diisopropyleťnylaminu. Po 2,5 hodinovém míchání při teplotě 5 °C a 20 hodinách při teplotě 20 °C se reakční směs dvakrát promyje 50 cm3 vody, vysuší nad síranem hořečnatým a potom zahustí k suchu při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 2,4 cm, výška 31 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu, kyseliny octové a vody v objemovém poměru 60:10:10, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,05 MPa a jímají se frakce o objemu 25 cm3. Frakce 11 až 31 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se vyjme 20 cm3 dichlormethanu, roztok se promyje 20 cm3 1N vodného roztoku hydroxidu sodného, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu. Toto alkalická promytí se provede ještě jednou. Získá se 0,63 g ( 3aR, 7R, 7aR)-2-///3-( pyrrolidinyl-1)-2-oroocxy/fenyI/acetyl/-4,4-difanyl-7-fluor-perhydroisoindolu ve formě bílého pevného produktu.
Infračervené spektrum:
(K3r, charakteristické pásy,cm 1)
3085, 3055, 3035, 2950, 2875, 2785, 1640, 1600, 1495, 1455,
1440, 1245, 750, 700.
1H-Nukieární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dg + CF^COOD)
1,1-1,45(mt,1Η,1H v 6),
1,9(mt,4H,2CH2 v 3 a 4 pyrroiidino-skupiny), 2,27(mt,1H,1H v 5),
3,77(d,J=10,1 Η,H v 1),
4,03(mt,2H,0CH2),
4,78(d šir.,J=5Q,1H,CHF),
7,1 až 7,5(mt,14H,aromat.)
Aplikační příklad 3
Postupuje se stejně jako v dále uvedeném příkladu 9, přičemž se vychází z 0,16 g kyseliny 2-dimethylaminofenyloctové a 0,30 g (3aR,7S,7aR)-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindol-hydrochloridu a získá se 0,11 g (3aR,7S,7aR)-2-/(2-dimethylaminofenyl)acetyl/-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindolu ve formě bílé pevné pěny.
Infračervené spektrum:
(K3r,charakteristická pásy,cm 1)
3090, 3060, 3030, 2940, 2875, 2825, 2770, 1645, 1595, 1530, 1495, 1450, 1420, 755, 730, 700.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(při okolní teplotě, pozoruje se směs obou rotamerů)
2,35 a 2,58(2s,6S,N(CH3)2,
4,2-4,6(mt,1H,CHF),
6/9-7,5(mt,143,aromat.)
Aplikační příklad 4
K roztoku 0,57 g hydrobromidu kyseliny (pyrrolidíno-2)fenyloctové ve 20 cm3bezvodého dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 4 °C, se přidá 0,28 cm3 triethylaminu a 0,32 g karbonyldiimidazolu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 4 °C, načež se k ní přidá roztok 0,67 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenyl7-fluorperhydroisoindol-hydrochloridu ve 20 cm3 bezvodého dichlormethanu a 0,28 cm3 triethylaminu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, načež se zředí 100 cm3 dichlormethanu, dvakrát promyje 50 cm3 vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek sa chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 3,5 cm, výška 38 cm) za použiti eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,05 MPa a jímají se frakce o objemu 20 cm3. Frakce 26 až 54 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat ze směsi acetonitrilu a diisopropyloxidu v objemovém poměru 25:75. Získá se 0,16 g (3aR,7R,7aR)4,4-difenyL-7-fluor-2-/(2-pyrrolidinofenyl)acetyl/perhydroisoindolu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 170 °C.
Aplikační příklad 5
K roztoku 0,19 g kyseliny ( 2-dimethylaminofenyl)octové v 15 cm3 bezvodého dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 4 °C, se přidá 0,17 g karbonyldiimidazolu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 4 °C, načež se přidá roztok 0,35 g (3aR,7R,7aR) 7-chlor-4,4-difenylperhydroisoindol-hydrochloridu v 10 cm3 bezvodého dichlormethanu a potom roztok 0,15 cm3 triethylaminu v 10 cm3 bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se míchá při okolní teplota po dobu 20 hodin, načež se zředí 120 cm3 dichlormethanu,. promyje 80 cm3 vody a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se chromá37 tografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 2 cm, výška 22 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 75:25, přičemž eluce se provádí pod tlakem dusíku 0,04 MPa a jímají se frakce o objemu 20 cm3. Frakce 6 až 9 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Produkt získaný ve formě báze se převede na hydrochlorid rozpuštěním ve 25 cm3 diethyletheru a potom přidáním 5 cm3 3,2N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru a promytím v diethyletheru a vysušením. Získá se 0,14 g ( 3aR, 7R, 7aR)-7-chlor-2-/( 2-dimethylaminof enyl )acetyl/-4,4difenylperhydroisoindol-hydrochloridu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 190 °C.
Aplikační příklad 6
K roztoku 0,43 g kyseliny (2-dimethylaminofenyl)octové v 15 cm3 bezvodého dichlormethanu, ochlazenému na 4 °C, se přidá 0,39 g karbonyldiimidazolu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 4 °C, načež se přidá roztok 0,84 g (3aR,7S,7aR)-7chlor-4,4-difenylperhydroisoindol-hydrochloridu v 10 cm3 bezvodého dichlormethanu a potom roztok 0,34 cm3 triethylaminu v 10 cm3bezvodého dichlormethanu. Reakčni směs se míchá při okolní teplotě po dobu 20 hodin, načež se zředí 100 cm3 dichlormethanu, promyje 50 cm3 vody a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 3 cm, výška 23 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 25:75, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,04 MPa a jímají se frakce o objemu 90 cm3. Frakce 2 se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Produkt získaný ve formě báze se převede na hydrochlorid rozpuštěním ve 4 cm3 acetonitrilu , přidáním 5 cm3 3,2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru, promytím isoprtpyletherem a vysušením. Získá se 0,08 g ( 3aR, 7S,7a.R)-7-chicr-2/(2-dimethylaminofenyl)acetyl/-4,4-difenylperhydroisoindoI-hydrochloridu ve formě béžového pevného produktu.
Infračervená spektrum:
(KBr, charakteristické pásy, cm 1)
3055, 3025, 2950, 1635, 1490, 1460, 1440, 760, 750, 700.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(při 404 °K se pozoruje směs obou rotamerú, DMSO-dg + CF^COOD, hlavní signály( a 3,13(2s,6H,N(CH3)2),
4,54 a 4,63(2mt,1H,CHC1), až 7,8(mt,14H,aromat.).
Aplikační příklad 7
K roztoku 0,36 g kyseliny (S)-2-(2-methoxyfenyl)propionové ve 20 cm3 bezvodého dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 4 °C, se přidá 0,32 g karbonyldiimidazolu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 4 °C, načež se k ní přidá roztok 0,67 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindol-hydrochloridu ve 20 cm3 bezvodého dichlormethanu a 0,23 cm3triethylaminu. Reakční směs sa míchá při okolní teplotě po dobu 20 hodin, zředí ve 200 cm3 dichlormethanu a potom promyje 50 cm3 vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 3 cm, výška 20 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 60:40, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,04 M?a a jímají sa frakce o objemu 20 cm3. Frakce 10 až 15 se :sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z 0,6 cm3 isopropyloxidu. Získané krystaly se odstředí, promyjí isoprcoyloxidem a potom vysuší. Získá se 0,19 g (3aR,7R,7aR)-2-/2-(2-methoxyfenyl)-(Spropionyl/perhydroisoindolu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 195 °C.
Kyselina (S)-2-(2-methoxyfenyl)propionové může být získána následujícím způsobem.
Kyselina (S)-2-(2-methoxyfeny1)propionová může být připravena metodou, která je analogická s postupy popsanými O.A. Evans-em a kol. v Tetrahedronu,44,5525,(1983) a která se provádí následujícím způsobem.
4,1 g
K ochlazenému roztoku (5 °C) H 4S,5S)-4-methyl-5-fenyl3-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl-2-oxazolidinonu v 60 cm3 tetrahydrofuranu a 30 cm3 vody se přidá 1,52 g hydroxidu lithného. Reakčni směs se míchá po dobu 3 hodin při teto teplotě, načež se po návratu na okolní teplotu přidá ethylacetát, směs se dekantuje, vodná fáze se okyselí 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevný podíl se rekrystalizuje v hexanu, odstředí a vysuší. Získá se 0,4 g kyseliny (S)-2-(2-methoxyfenyl)propionové ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 102 °C.
/alfa/*0 = +34,6° (c=1,CHC13).
(4S, 5S-4-Methy 1-5-f enyl-3 - ( 2-( 2-methoxyfenyl)-(S) -propionyl/-2oxazolidinon může být získán následujícím způsobem.
K ochlazenému roztoku (-50 °C) 10 g (4S,5S)-4-methyl-5fenyl-3-/(2methoxyfenyl)acetyl/-2-oxazolidinonu ve 150 cm3 tetrahydrofuranu se přidá 19,1 g 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisalazanátu sodného, načež se směs míchá při uvedené teplotě po dobu 45 minut, načež sa přidá 7,72 cm3 methyl jodidu. Reakčni směs se potom míchá po dobu 15 hodin při okolní teplotě, načež se zředí ethylacetátem, promyje 50 cm3 vody a potom 50 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se ponechá vykrystalizovat z isopropyloxidu, odstředí a vysuší. Získá se 4,2 g ( 4s , 5S )-4-methyl-5-fenyl-3-/2-( 2-methoxyfenyl)-( S )propionyl/-2-oxazolidinonu ve formě bílého pevného produktu.
( 4S , 53) -4-M.ethyí-5-f enyl-3-( 2-methoxyfenylacetyl) -2-oxazolidinon může být získán následujícím způsobem.
K suspenzi 1,89 g hydridu sodného (80% disperze ve vaze40 líně) ve 200 cm bezvodého tetrahydrofuranu se přidá při okolní teplotě 9,38 g kyseliny 2-methoxyfenyloctové. Tato suspenze se ochladí na teplotu -30 °C, načež se k ní přidá 7,77 cm3 pivaloylchloridu a potom ještě chlazený roztok (-73 °C), získaný přidáním roztoku 35,27 cm3 1,6M butyllithia v hexanu k ochlazenému roztoku (-78 °C) 10 g (4S,5S-4-methyl-5-fenyL-2-oxazolidinonu ve 200 cm3 bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě -30 °C, načež se k ní po návratu na okolní teplotu přidá 200 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonné3 ho a potom 500 cm ethylacetátu. Po dekantaci se organická fáze promyje dvakrát 100 cm3 vody a potom ješcě dvakrát 100 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,040,06 mm, průměr 4,8 cm, výška 36 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru nejdříve 85:15 a potom 80:20, přičemž se eluce provádí pod tlakem 0,06 MPa dusíku a jímají se frakce o objemu 50 cm3. Frakce 14 až 31 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a).
Získá se 13,6 g (4S,5S)-4-methyl-5-fenyi-3-(2-methoxyfenylacetyl) 2-oxazolidinonu ve formě žlutého oleje.
Aplikační příklad 8
Postupuje se stejně jako v dále uvedeném příkladu 9, přičemž se z 0,77 g kyseliny 2-dimethylaminofenyloctové a 1,50 g (3aR,7aR)-4,4-difenyl-7,7-difluorperhydroisoindol-hydrochloridu získá 1,29^( 3aRS,7aRS)-2-/(2-dimethyLaminofenyl)acetyL/-4,4-difenyl-7,7-difluorperhydroisoindolu ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 189 °C.
Aplikační příklad 9
K roztoku 0,52 g kyseliny 2-dimethylaminofenyloctové ve 20 cm3 bezvodého dichlormethanu se přidá 0,49 g N,N-karbonyldiimidazolu. Směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 5 °C, na41 čeř se k ní přidá roztok 0,93 g (3aR, 4S,7aR)-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu a 0,84 cm3 triethylaminu v 10 cm3 dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 5 °C, načež se promyje 10 cm3 vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (0,04 mm-0,06 mm, průměr 2 cm, výška 35 cm) za použití eluční soustavy tvořené ethylacetátem, přičemž se jímají frakce o objemu 30 cm3. Frakce 8 až 27 se sloučí, zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat ze smě3 2 sx 4 cm acetonitrilu a 20 cm diethyletheru. Krystaly se odstředí, vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,70 g (3aR,4S,7aR)-2-/(2-aimethylaminofeny1)acety1/-7,7-difeny1-4perhydroisoindololu ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 160 °C.
/alfa/30 = -162° (c=Q,5, methanol).
Aplikační přiklad 10
Postupuje se stejně jako v příkladu 9, přičemž se z 0,26 g kyseliny. 2-dimethylaminofenyloctové a 0,50 g (3aR,4R,7aR)-7,7- .. difenyl-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu získá 0,21 g ( 3aR, 4R, 7aR) -2-/) ( 2-dimethylamino) acetyl/-7,7-difeny1-4-perhydroisoindoLolu ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 204 °C.
/alfa/30 = -212° (C=0,5, methanol).
ADlikační příklad 11
K roztoku 0,86 g hydrobromidu kyseliny (pyrrolidinc-2)fenyloctové ve 20 cm3 bezvodého dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 4 ° C, se přidá 0,42 cm3 triethylaminu a 0,49 g karbonyldiimidazolu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teolotě 4 °C, načež se k ní přidá roztok 1 g ( 3aR, 4S, 7aR)-7,7-dife.nyL-4perhydroisoindolol-hydrochioridu a 0,42 cm3 triethylaminu v 10 cm3 bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se míchá oři okolní teplotě po dobu 24 hodin, načež se dvakrát promvje IQ cm3 vody a potom vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Produkt získaný ve formě báze se převede na hydrochlorid rozpuštěním v minimálním množství acetonu a působením roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru a přidáním diethyletheru. Získaný pevný podíl se rozetře s diethyletherem a potom vysuší. Získá se 0,2 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenyl-2-/( 2pyrrolidinofenyl)acetyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu ve formě béžové zbarveného pevného produktu.
Infračervené spektrum (K3r,charakteristické pásy,cm-1)
3085, 3050, 3025, 2945, 2880, 2750, 1640, 1600, 1495, 1445,
1060, 755, 730, 700.
1H-Nuklearní magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d^) o
0,92 a 1,72(2mt,2x1H,CH2- v 5),
2,17 (mt., 4H, 2 CH2 v 3 a 4 pyrrolidinoskupiny), až 7,8(mt,14H,aromat.).
Aplikační příklad 12
Postupuje se stejně jako v příkladu 9, přičemž se z 1,82 g kyseliny ( 2-methoxyf enyl) octové a 3,29 g ( 3aR, 4S, 7aR)-7,7-difenyl-4-perhydroisiondolol-hydrochloridu získá 3,9 g (3aR,4S,7aR)2-/(2-methoxyfenyl )acetyl/-7,7-dif enyl-4-perhydroisoindololu ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 246 °C. (alfa/*0 = -174° (c=0,37, methanol).
Aplikační příklad 13
K roztoku 0,41 g kyseliny (S)-2-(2-methoxyfenyl)propionové v 15 cm^ bezvodého dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 4 °C, se přidá 0,37 g karbonyldiimidazolu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 4 °C, načež se k ní přidá roztok
0,75 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu. íeakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 20 hodin, načež se dvakrát promyje 10 cn? vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 3,6 cm, výška 37 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,05 MPa a jímají se frakce o objemu 50 cm\ Frakce 21 až 41 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rozetře s isooropyloxidem a potom vysuší. Získá se 0,3 g (3aR,4S,7aR)-7,7 difenyl-2-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/-4-perihydroisoindololu ve formě bílého pevného napěněného produktu.
Infračervená spektrum:
(KBr, charakteristická pásy,cm 1)
3090, 3060, 3030, 2940, 2875, 2840, 1630, 1495, 1245, 1060,
755, 730, 700.
1H-Nukieární magnetickorezonanční spektrum:
(OMSO-dg, při okolní teplota se pozoruje směs obou rotamerú) 0,9-1,8(mt,2H,CH2 v 5),
1,14 a 1,23(2d,J=7,3H,CH3),
3,55 a 3,65(2s,3H,OCH3),
3,85 a 4,23(2mt,1H,-COCHCH3-),
6,8 až 7,5(mt,14H,aromat.)
Aplikační příklad 14
K ochlazenému roztoku (10 °C) 1 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenyl
4-perhydroisoindololu, 0,97 g kyseliny 2-(3-dimethylaminopropoxy) fenyloctové, 0,05 g 1-hydroxybenzotriazoiu v 50 cm^ dichiormetnanu se přidá 0,766 g 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyIkarbodiimidu. Reakční směs se míchá po dobu 90 minut
C, načež se dvakrat promyje 50 cm vody a potom 50 cm nasyceného rozteku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se chrcmatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,2-0,063 mm, průměr 2,9 cm, výška 23 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí 1,2-dichiorethanu a methanolu (1 loor v objemovém poměru 90:10 a 1,5 litru v objemovém poměru 70:30), přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,07 MPa a jímají se frakce o objemu 25 cm3. Frakce 10 až 84 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa), přičemž se získá 1,1 g (3aR,4S,7aR)-2-//2-(3-dimethylaminooropoxy)fenyl/acetyL/-7,7-difenyl-4-perhydroisoindololu ve formě krémově zbarveného napěněného pevného produktu.
Infračervené spektrum:
(KBr, charakteristické pásy,cm 1)
3080, 3050, 3020, 2940, 2870, 2315, 2765, 1635, 1600, 1490, 1455, 1445, 1245, 1065, 750, 730, 700.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-ág, při 433 °K)
1,06 a 1,76(2mt,2x1H, CH2 v 5), 2,27(s,63,N(CH3)2), 3,9(d,J=11,1H,1H skupiny CH2 v 3), 6,3 až 7,5(mt,143,aromat.).
Roztok 100 g kyseliny 2-bydroxyfenyloctové, 75 cm 'oenzylalkoholu a 0,5 g kyseliny para to luensulf onové ve 1400 cm3 toluenu se zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem za současného odstraňování tvořené vody. Po ochlazení, přidání 3 g aktivního uhlí a filtraci sa reakčni směs zahustí na objem 150 cm3, načež se k ní přidá 300 cm3 isopropyloxidu. Získané krystaly se po ochlazení na teplotu 0 °C odstředí, promyjí a vysuší, přičemž se získá 82,5 g benzyl-2-hydroxyfenylacetátu. K roztoku 153 g tohoto esteru ve směsi 500 cm3 1,3-dibrompropanu a 2500 cm3 acetonitrilu se přidá 174 g uhličitanu draselného a směs se zahřívá po dobu 17 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin. Reakčni směs se potom ochladí, zfiLtruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se vyjme 500 cm3 ethylacetátu a organická fáze se promyje dvakrát 400 cm3 vody a dvakrát 250 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,2-0,063 mm, průměr 9 cm, výška 55 cm) za použití eluční směsi tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5, přičemž se jímají frakce o objemu 500 cm3. Frakce 12 až 18 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa, přičemž se získá 90 g benzyl-2-(3-brompropoxy)fenylacetátu ve formě žlutého oleje. Roztok 40 g tohoto produktu v 500 cm3acetonitrilu se zahřívá v autoklávu s 27 g jodidu sodného a 90 g dimethylaminu po dobu 16 hodin na teplotu 80 °C. Reakční směs se ochladí, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se přečistí acidobázickým přechodem, přičemž se získá 29,3 g benzyl-2-( 3-dimethylaminopropoxy) fenylacetátu ve formě žlutého oleje. Hydrogenací tohoto esteru za normálního tlaku, při teplotě 40 °C, v ethylacetátu a v přítomnosti hydroxidu paladnateho a následnou krystalizací z ethylacetátu se získá
17,5 g kyseliny 2-(3-dimethylaminopropoxy)fenyloctové ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 98 °C.
Aplikační příklad 15
X roztoku 0,41 g tetrafluorborátu ethyl-(2-methoxyfenyl)acetimidátu v 10 cm3 bezvodého dichlormethanu se přidá roztok 0,6 g ( 3aR,7R,7aR)-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindolhydrochloridu a 0,51 cm3 triethylaminu v 10 cm3 bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po vychladnutí na okolní teplotu se k reakční směsi přidá 5 cm3 10% vodného roztoku uhličitanu draselného. Organická fáze se promyje .10 cm3 destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek sa chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 2 cm, výška 20 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu, kyseliny copové a vody v objemovém poměru 15:1:1, přičemž se eluce provádí pod clakem dusíku 0,06 MPa a jímají se frakce o objemu 25 cm3.
Frakce 24 až 33 se sloučí a za.nusti x sucnu za snaženého 3 tlaku (2,7 kPa). Zbytek se vyjme 40 cm dichlormethanu, promyje cm nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného a potom 10 cm nasyceného vodného roztoku chloridu sodného.
Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z diisopropyloxidu. Získané krystaly se odstředí a vysuší.
Získá se 0,18 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenyl-7-fluor-2-/1imino-2-(2-methoxyfenyl)ethyl/perhydroisoindolu ve formě bílých krystalu tajících za rozkladu při teplotě 134 °C.
Aplikační příklad 16
K roztoku 2 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenyl-4-perhydroisoindololu ve 30 cm3 bezvodého dichlormethanu se přidá roztok 1,56 g tetrafluorborátu ethyl-(2-methoxyfenyl)acetimidátu a 0,96 cm3 triethylaminu ve 20 cm3 bezvodého dichlormethanu, načež se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Potom se k ní přidá 10 cm3 10% vodného roztoku uhličitanu draselného, směs se dekantuje a organická fáze se promyje 20 cm3 vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci aluminy (průměr 3,6 cm, výška 31 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,01 MPa a jímají sa frakce o objemu 5Q cm3.
Frakce 5 až 30 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Získaný pevný podíl se promyje isopropyloxidem, odstředí a vysuší.
Získá se 1,4 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenyl-2-/1-imino-2(2-methoxyfenyl)ethyl/-4-perhydroisoindclolu ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při teplotě 105 °C.
Claims (10)
- PATENTOVÉNÁROKY perhydroisoindolový derivát obecného vzorce * i\i 3 I M 1S V'Λ CH3ArnSAW.;yd ovaci I ε 6 JX z L t0750aI ř 0 S 9 1 ve kterémR.j jsou identické a znamenají atomy vodíku nebo dohromady tvoří vazbu,R2 jsou identické a znamenají fenylové skupiny, které jsou případně substituované v poloze 2.nebo 3 atomem halogenu nebo methylovou skupinou,R^ znamená atom halogenu nebo hydroxy-skupinu aR. znamená atom vodíku nebo současně s R, znamená atom ha4 3 logenu, ve formě stereoisomerů nebo jejich směsí, jakož i ve formě jejich solí.
- 2. Perhydroisoindolový derivát podle nároku 1, ve kterémR1 znamenají atomy vodíku,R2 jsou identické a znamenají fenylové skupiny, znamenají atom fluoru nebo atom chloru nebo hydroxy-skupinu aR^ znamená atom vodíku nebo současně s R^ znamená atom fluoru, ve formě stereoisomerů nebo jejich směsí, jakož i ve formě jejich solí.
- 3. Perhydroisoindolový derivát podle nároku 1 tvořený 7,7difenyl-4-perhydroisoindok>lem ve formě stereoisomerů nebo jejich směsí, jakož i ve formě heho solí.
- 4. Perhydroisoindolový derivát podle nároku 1 tvořený4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindolem ve formě stereoisomerů nebo jejich směsí, jakož i ve formě jeho solí.
- 5. Perhydroisoindolový derivát podle nároku 1 tvořený 4,4difenyl-7,7-difluorperhydroisoindolem ve formě stereoisomerů nebo jejich směsí, jakož i ve formě jeho solí.
- 6. Perhydroisoindolový derivát podle nároku 1 tvořený 7chlor,4,4-difenylperhydroisoindolem ve formě dtereoisomerú nebo jejich směsí, jakož i ve formě jeho solí.
- 7. Způsob přípravy perhydroisoindolového derivátu podle nároku 1, ve kterém R^ znamená atom halogenu a R4 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, vyznačený tím, že se halogenačním činidlem působí na isoindolový derivát obecného vzorce ve kterém R1 a R2 mají významy uvedené v nároku 1, znamená ochrannou skupinu a r'3 znamená hydroxy-skupinu a R 4 znamená atom vodíku v případě, že má být získán monohalogenova.ný derivát, nebo R'3 a r4 tvoří dohromady oxo-skupinu v případě, kdy má být získán dihalogenovaný derivát, načež se odstraní ochranná skupina R^ a získaný produkt se případně převede na jeho sůl
- 8. Způsob přípravy perhydroisoindolového derivátu podle nároku 1, ve kterém R3 znamená atom halogenu a R^ znamená atom vodíku, vyznačený tím, že se halogenačním činidlem působí na isoindolový derivát obecného vzorce ve kterém R^, R2 a R^ mají významy definované v nároku 2, načež se odstraní ochranná skupina R^ a získaný produkt se případně převede na jeho sůl.
- 9. Způsob přípravy perhydroisoindolového derivátu podle nároku 1, ve kterém R3 znamená hydroxy-skupinu a R4 znamená atom vodíku, vyznačený tím, že se provede redukce perhydroisoindolového derivátu obecného vzorce ve kterém R1 a R2 mají významy uvedené v nároku 1 a r'5 má stejný význam jako R^ nebo znamená atom vodíku, načež se případné rozdělí axiální a ekvatoriální isomer a získaný produkt se případně převede na jeho sůl.
- 10. Způsob přípravy perhydroisoindolového derivátu podle nároku 1, ve kterém R^ znamená hydroxy-skupinu a R4 znamená atom vodíku, vyznačený tím, že se odstraní ochranná skupina v perhydroisoindolovém derivátu obecného vzorce ve kterém R^ a R2 mají významy uvedené v nároku 1, R^ znamená ochrannou skupinu, r'3 znamená hydroxy-skupinu a r'4 znamená atom vodíku, načež se získaný produkt případně převede na jeho sůl.Použití isoindolového derivátu podle nároku 1 pro přípravu produktu obecného vzorceXIIN-C· ve kterém jsou identické a znamenají atomy vodíku nebo dohromady tvoří vazbu, jsou identické a znamenají fenylové skupiny, které jsou případně substituované v poloze 2 nebo 3 atomem halogenu nebo methylovou skupinou, znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu, která může být substituována atomy halogenů nebo amino-skupinami, alkylamino-skupinami nebo dialkylaminoskupinami, alkyloxy- nebo alkylthio-skupinu, která může být případně substituována hydroxy-skupinami, amino-, alkylamino- nebo dialkylamino-skupinami, které mohou být zase případně substituované fenylovou skupinou, hydroxy-skupinou nebo amino-skupinou, nebo dialkylaminoskupinami, jejichž alkylové zbytky tvoří s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, 5- nebo 6-členný heterocykl, který může obsahovat další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku a který je případné substituován alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou nebo hydroxyalkylovou skupinou, nebo substituovanou amino-, alkylamino- nebo dialkylamino52 skupinami, jejichž alkylové zbytky mohou tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, výše definovaný heterocykl, nebo znamená cyklohexadienylovou skupinu, naftylovou skupinu, nebo nasycenou nebo nenasycenou, mono- nebo polycyklickou heterocyklylovou skupinu obsahující 5 až 9 uhlíkových atomů a jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, z z zR znamena atom vodíku nebo atom halogenu nebo hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, alkyloxy-skupinu, alkylthio-skupinu, acyloxy-skupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, dialkylaminoalkyloxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, amino-skupinu, acylamino-skupinu nebo alkyloxykarbonylamino-skupinu,Rg znamená atom halogenu nebo hydroxy-skupinu aR4 znamená atom vodíku nebo současně s Rg znamená atom halogenu, přičemž uvedené alkylové a acylové skupiny jsou přímými nebo rozvětvenými skupinami a obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, ve formě isomerů nebo jejich směsí, jakož i ve formě solí, pokud takové soli existují.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9106036A FR2676443B1 (fr) | 1991-05-17 | 1991-05-17 | Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation. |
| PCT/FR1992/000430 WO1992020654A1 (fr) | 1991-05-17 | 1992-05-15 | Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ244893A3 true CZ244893A3 (en) | 1994-04-13 |
Family
ID=9412908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS932448A CZ244893A3 (en) | 1991-05-17 | 1992-05-12 | Novel perhydroisoindole derivatives, and process for preparing thereof |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5508433A (cs) |
| EP (2) | EP0586471B1 (cs) |
| JP (1) | JPH06507628A (cs) |
| AT (1) | ATE116295T1 (cs) |
| AU (1) | AU1884092A (cs) |
| CA (1) | CA2109297A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ244893A3 (cs) |
| DE (1) | DE69201058T2 (cs) |
| DK (1) | DK0586471T3 (cs) |
| ES (1) | ES2066620T3 (cs) |
| FI (1) | FI935072A0 (cs) |
| FR (1) | FR2676443B1 (cs) |
| HU (1) | HUT68913A (cs) |
| IE (1) | IE921579A1 (cs) |
| IL (1) | IL101867A0 (cs) |
| MX (1) | MX9202288A (cs) |
| NO (1) | NO933976D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ242773A (cs) |
| SK (1) | SK126893A3 (cs) |
| TW (1) | TW226991B (cs) |
| WO (1) | WO1992020654A1 (cs) |
| YU (1) | YU51692A (cs) |
| ZA (1) | ZA923541B (cs) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2676442B1 (fr) * | 1991-05-17 | 1993-08-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2689889B1 (fr) * | 1992-04-10 | 1994-06-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation. |
| US5508424A (en) * | 1993-03-26 | 1996-04-16 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 4-arylisoindole analgesics |
| FR2703679B1 (fr) * | 1993-04-05 | 1995-06-23 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2709752B1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-10-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| TW365603B (en) * | 1993-07-30 | 1999-08-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Novel perhydroisoindole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them |
| FR2710913B1 (fr) * | 1993-10-07 | 1995-11-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2728169A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales |
| FR2728165A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
| FR2728166A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Composition topique contenant un antagoniste de substance p |
| FR2741262B1 (fr) | 1995-11-20 | 1999-03-05 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
| RU2309953C2 (ru) | 1999-11-03 | 2007-11-10 | Эймр Текнолоджи, Инк. | Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе |
| US7163949B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| BR0112350A (pt) | 2000-07-11 | 2003-06-24 | Albany Molecular Res Inc | Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar um animal afligido por um distúrbio neurológico ou psicológico |
| US6709651B2 (en) | 2001-07-03 | 2004-03-23 | B.M.R.A. Corporation B.V. | Treatment of substance P-related disorders |
| NZ552397A (en) | 2004-07-15 | 2011-04-29 | Amr Technology Inc | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| WO2006123182A2 (en) | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Merck Sharp & Dohme Limited | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
| EP1904069B1 (en) | 2005-07-15 | 2018-06-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| AU2008204380B2 (en) | 2007-01-10 | 2013-08-15 | Msd Italia S.R.L. | Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors |
| US8389553B2 (en) | 2007-06-27 | 2013-03-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| AR071997A1 (es) | 2008-06-04 | 2010-07-28 | Bristol Myers Squibb Co | Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| EP2413932A4 (en) | 2009-04-01 | 2012-09-19 | Merck Sharp & Dohme | INHIBITORS OF AKT ACTIVITY |
| KR20120034644A (ko) | 2009-05-12 | 2012-04-12 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도 |
| KR20120023072A (ko) | 2009-05-12 | 2012-03-12 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | （Ｓ）-7-（〔1,2,4〕트리아졸〔1,5-ａ〕피리딘-6-일）-4-（3,4-디클로로페닐）-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 결정형 및 이의 용도 |
| NZ596104A (en) | 2009-05-12 | 2014-01-31 | Albany Molecular Res Inc | 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof |
| BR112012008849A2 (pt) | 2009-10-14 | 2015-09-22 | Schering Corp | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
| JP6043285B2 (ja) | 2010-08-02 | 2016-12-14 | サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． | 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害 |
| HUE044815T2 (hu) | 2010-08-17 | 2019-11-28 | Sirna Therapeutics Inc | Hepatitisz B vírus (HBV) génexpressziójának RNS-interferencia közvetített gátlása, rövid interferáló nukleinsav (SINS) alkalmazásával |
| EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
| EP2613782B1 (en) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| WO2012036997A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Schering Corporation | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
| US9260471B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-02-16 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA) |
| WO2012087772A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| US20140045847A1 (en) | 2011-04-21 | 2014-02-13 | Piramal Enterprises Limited | Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation |
| WO2013063214A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| EP3919620A1 (en) | 2012-05-02 | 2021-12-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
| US9233979B2 (en) | 2012-09-28 | 2016-01-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
| BR112015012295A8 (pt) | 2012-11-28 | 2023-03-14 | Merck Sharp & Dohme | Uso de um inibidor de wee1, e, kit para identificar um paciente com câncer |
| BR112015013611A2 (pt) | 2012-12-20 | 2017-11-14 | Merck Sharp & Dohme | composto, e, composição farmacêutica |
| EP2951180B1 (en) | 2013-01-30 | 2018-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| EP3041938A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| EP3833667B1 (en) | 2018-08-07 | 2024-03-13 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4042707A (en) * | 1976-02-19 | 1977-08-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 3α-Arylhydroisoindoles |
| AU502760B2 (en) * | 1977-02-28 | 1979-08-09 | Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medicale | Azabicycloalkanes and their preparation |
| EP0058567B1 (en) * | 1981-02-17 | 1984-07-25 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters |
| US4439229A (en) * | 1981-06-29 | 1984-03-27 | Rohm And Haas Company | Substituted phthalimides herbicides |
| JPH0278659A (ja) * | 1988-09-12 | 1990-03-19 | Shionogi & Co Ltd | アザビシクロアルカン類化合物 |
| FR2654725B1 (fr) * | 1989-11-23 | 1992-02-14 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1991
- 1991-05-17 FR FR9106036A patent/FR2676443B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-05-12 CZ CS932448A patent/CZ244893A3/cs unknown
- 1992-05-14 IL IL101867A patent/IL101867A0/xx unknown
- 1992-05-15 ZA ZA923541A patent/ZA923541B/xx unknown
- 1992-05-15 JP JP4510463A patent/JPH06507628A/ja active Pending
- 1992-05-15 ES ES92911071T patent/ES2066620T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 MX MX9202288A patent/MX9202288A/es unknown
- 1992-05-15 NZ NZ242773A patent/NZ242773A/xx unknown
- 1992-05-15 WO PCT/FR1992/000430 patent/WO1992020654A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1992-05-15 TW TW081103793A patent/TW226991B/zh active
- 1992-05-15 HU HU9303250A patent/HUT68913A/hu unknown
- 1992-05-15 DK DK92911071.6T patent/DK0586471T3/da active
- 1992-05-15 EP EP92911071A patent/EP0586471B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 AU AU18840/92A patent/AU1884092A/en not_active Abandoned
- 1992-05-15 SK SK1268-93A patent/SK126893A3/sk unknown
- 1992-05-15 DE DE69201058T patent/DE69201058T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-15 AT AT92911071T patent/ATE116295T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-15 CA CA002109297A patent/CA2109297A1/fr not_active Abandoned
- 1992-05-15 EP EP92401330A patent/EP0514274A1/fr active Pending
- 1992-05-15 US US08/146,142 patent/US5508433A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-15 YU YU51692A patent/YU51692A/sh unknown
- 1992-07-01 IE IE157992A patent/IE921579A1/en not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-11-03 NO NO1993933976A patent/NO933976D0/no unknown
- 1993-11-16 FI FI935072A patent/FI935072A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1884092A (en) | 1992-12-30 |
| DE69201058T2 (de) | 1995-05-11 |
| JPH06507628A (ja) | 1994-09-01 |
| FR2676443A1 (fr) | 1992-11-20 |
| EP0586471A1 (fr) | 1994-03-16 |
| WO1992020654A1 (fr) | 1992-11-26 |
| EP0586471B1 (fr) | 1994-12-28 |
| FI935072A (fi) | 1993-11-16 |
| CA2109297A1 (fr) | 1992-11-18 |
| YU51692A (sh) | 1994-06-10 |
| SK126893A3 (en) | 1994-11-09 |
| IE921579A1 (en) | 1992-11-18 |
| EP0514274A1 (fr) | 1992-11-19 |
| MX9202288A (es) | 1992-11-01 |
| DE69201058D1 (de) | 1995-02-09 |
| IL101867A0 (en) | 1992-12-30 |
| ES2066620T3 (es) | 1995-03-01 |
| HU9303250D0 (en) | 1994-03-28 |
| ZA923541B (en) | 1993-01-27 |
| DK0586471T3 (da) | 1995-06-06 |
| NZ242773A (en) | 1994-06-27 |
| NO933976L (no) | 1993-11-03 |
| ATE116295T1 (de) | 1995-01-15 |
| FI935072A0 (fi) | 1993-11-16 |
| FR2676443B1 (fr) | 1993-08-06 |
| NO933976D0 (no) | 1993-11-03 |
| US5508433A (en) | 1996-04-16 |
| TW226991B (cs) | 1994-07-21 |
| HUT68913A (en) | 1995-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ244893A3 (en) | Novel perhydroisoindole derivatives, and process for preparing thereof | |
| CZ244793A3 (en) | Novel perhydroisoindole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| CZ245093A3 (en) | Novel thiopyranopyrrole derivatives and process of their preparation | |
| CZ244993A3 (en) | Novel thiopyrrole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| IL96447A (en) | History of isoindolone and their preparation | |
| DE3700408A1 (de) | Indolderivate, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE3700407A1 (de) | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| US5463077A (en) | Perhydroisoindole derivatives and preparation | |
| IE58690B1 (en) | N-alkylation of dihydrolysergic acid | |
| FI79838C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara azabicyklo/3.1.0/hexan-2,4-dioner | |
| AP192A (en) | Carbamoyl derivatives. | |
| US3901891A (en) | 13-bromolysergic acid compounds | |
| KR20000052891A (ko) | 에세레톨로부터 피소스티그민 카르바메이트 유도체를 제조하는방법 | |
| CH616418A5 (cs) | ||
| RU2163235C1 (ru) | Способ получения соединений пирролидинилгидроксамовой кислоты | |
| US3314942A (en) | 3, 4, 5, 6-tetrahydro-1h-azepino(4, 3, 2-cd) indoles | |
| AU2003297153A1 (en) | Synthesis of heteroaryl acetamides | |
| US4482714A (en) | Pyrazino[2',3'-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives | |
| EP0135079B1 (en) | Process for preparing 1-substituted-1,4-benzodiazepine derivatives | |
| Lucente et al. | Peptidic cyclols. Synthesis, and crystal and molecular structure of a tricyclic thia-cyclol | |
| IL99535A (en) | Preparation of S)] - 21 (-3- Mercapto-methyl- 1- Oxopropyl [- L- Proline and intermediate material obtained | |
| CS255876B2 (en) | Process for preparing new 10 alpha-methoxy-6-methyl-ergolines | |
| FI68830C (fi) | Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler | |
| CA1192189A (en) | E-homo-eburnane derivatives and a process for preparing same | |
| Miskolczi et al. | New selective synthesis of 3-bromomethyl-3-cephem esters |