CN106588932B - 一种替诺福韦中间体的制备方法 - Google Patents

一种替诺福韦中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种替诺福韦中间体的制备方法，该制备方法包括下列步骤：a)在六甲磷酰三胺存在下，将腺嘌呤与(Z)‑1‑卤代丙烯在有机溶剂中接触反应得到(Z)‑9‑丙烯基腺嘌呤；b)将(Z)‑9‑丙烯基腺嘌呤在手性催化剂催化下与间氯过氧苯甲酸反应得到替诺福韦中间体(R)‑9‑(2‑羟基丙基)腺嘌呤，其中，手性催化剂为D‑(‑)‑酒石酸。本发明提供的替诺福韦中间体的制备方法，原料易得，利于成本控制；无需使用大量手性化合物，而采用相对构型的Z型烯烃引入再选择性氧化得到目标产物，产物选择型好，收率高；本发明提供的方法无需特殊的苛刻条件，反应条件更加温和，便于放大生产操作和工业化应用推广。

Description

一种替诺福韦中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种替诺福韦中间体的制备方法。
背景技术
替诺福韦酯富马酸(Tenofovir Disoproxil Fumarate),是一种新型核苷酸类转录酶抑制剂，该药物由美国吉利德科学(Gilead Sciences)公司研发，主要通过抑制HIV-1逆转录酶的活性而抑制HIV病毒的复制。2001年首次在美国上市，目前已在加拿大、欧洲等多个国家和地区上市，其作为治疗HIV的一线药物，具有很好的应用前景。替诺福韦酯富马酸的化学名称为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰氧基甲酯富马酸盐，替诺福韦为其前药。替诺福韦酯富马酸以及替诺福韦具体结构如下所示：
现有的替诺福韦的制备方法主要通过腺嘌呤与手性醇化合物为起始原料进行制备。例如CN101648974A公开了一种泰诺福韦酯合成新工艺，该方法通过腺嘌呤与手性醇衍生物制备，但是该方法工艺路线、步骤较长，并且多步用到了过量的氢化钠，条件要求苛刻，不利于工业化操作，收率也比较低。另外使用手性醇，价格昂贵，使得该方法成本也很高。具体工艺路线如下：
CN103374038B公开了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，具体地，该制备方法以腺嘌呤为起始原料在季铵催化下与(R)-环氧丙烷反应，经结晶得到(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤,然后经过磷酰化、水解、酸化等步骤得到替诺福韦。该方法公开了一种能够快速在腺嘌呤9-位引入手性醇的方法，但是，该方法需要大量使用价格昂贵的手性环氧丙烷，使得生产成本较高，并且该反应收率较低。具体路线如下：
因此，鉴于现有的替诺福韦及其中间体的制备过程中还存在的问题，需要开发一种新的更好的方法。
发明内容
本发明目的在于克服现有的替诺福韦中间体(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的制备方法中存在反应条件苛刻、使用手性试剂成本高、收率偏低等问题，提供一种新的替诺福韦中间体(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的制备方法。
发明人发现在六甲磷酰三胺存在下，将腺嘌呤与(Z)-1-卤代丙烯能够得到构型保持的(Z)-9-丙烯基腺嘌呤；而(Z)-9-丙烯基腺嘌呤能够在手性催化剂催化下迅速与间氯过氧苯甲酸反应得到替诺福韦中间体(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤，反应选择性好，腺嘌呤与(Z)-1-卤代丙烯原料易得，成本低。
为了实现上述目的，本发明提供一种替诺福韦中间体的制备方法，该制备方法包括下列步骤：
a)在六甲磷酰三胺存在下，将腺嘌呤与(Z)-1-卤代丙烯在有机溶剂中接触反应得到(Z)-9-丙烯基腺嘌呤；
b)将(Z)-9-丙烯基腺嘌呤在手性催化剂催化下与间氯过氧苯甲酸反应得到替诺福韦中间体(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤，其中，手性催化剂为D-(-)-酒石酸。
在本发明中，优选情况下，步骤a)的反应过程包括：将腺嘌呤、六甲磷酰三胺溶于有机溶剂中，然后加入(Z)-1-卤代丙烯，30～50℃搅拌反应，得到(Z)-9-丙烯基腺嘌呤；其中，有机溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二乙基乙酰胺。腺嘌呤与六甲磷酰三胺、(Z)-1-卤代丙烯的摩尔用量比例可以为1：2～3：0.85～0.95。
在本发明中，发明人发现，步骤b)反应温度过高，会造成反应产物消旋化，优选情况下，步骤b)中反应的温度为-25～25℃；进一步优选为-15～0℃。
优选情况下，在步骤b)中，(Z)-9-丙烯基腺嘌呤与间氯过氧苯甲酸、手性催化剂的摩尔用量比例为1：1.1～2：0.1～0.5。进一步优选情况下，在步骤b)中，(Z)-9-丙烯基腺嘌呤与间氯过氧苯甲酸、手性催化剂的摩尔用量比例为1：1.2～1.6：0.2～0.4。
在本发明中，所述(Z)-1-卤代丙烯中的卤代表卤素原子，例如可以为氯、溴、碘等，优选为氯或溴，也即为所述(Z)-1-卤代丙烯可以为(Z)-1-溴丙烯或(Z)-1-氯丙烯。在本发明中，所述(Z)-1-卤代丙烯可以根据现有技术的方法很容易的得到，例如J.Am.Chem.Soc.,1971,93,p1379。
在本发明中，每步骤的过程中可以根据常用手段进行监控，例如LCMS、GCMS、TLC等。而每个步骤反应结束后，都可以根据本领域常规的手段进行反应后处理，例如洗涤、过滤、结晶等。
本发明提供的替诺福韦中间体的制备方法，原料易得，利于成本控制；无需使用大量手性化合物，而采用相对构型的Z型烯烃引入再选择性氧化得到目标产物，产物选择型好，收率高；本发明提供的方法无需特殊的苛刻条件，反应条件更加温和，便于放大生产操作和工业化应用推广。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
(Z)-9-丙烯基腺嘌呤的制备
将腺嘌呤13.5g(100mmol)、六甲磷酰三胺35.8g(200mmol)溶于120ml 1,4-二氧六环中，然后加入(Z)-1-溴丙烯11.5g(95mmol)，升温至30℃搅拌反应4h，反应结束后，饱和碳酸钠洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，石油醚重结晶得到(Z)-9-丙烯基腺嘌呤16.2g，收率97.1％，HPLC纯度99.15％。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.35(s,1H),7.82(s,1H),5.70(s,2H),5.41(d,J＝13.0,,1H),5.24(d,J＝13.0Hz,1H),2.01(s,3H)。
实施例2
(Z)-9-丙烯基腺嘌呤的制备
将腺嘌呤13.5g(100mmol)、六甲磷酰三胺53.8g(300mmol)溶于120ml四氢呋喃中，然后加入(Z)-1-溴丙烯10.9g(90mmol)，升温至40℃搅拌反应4h，反应结束后，饱和碳酸钠洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，石油醚重结晶得到(Z)-9-丙烯基腺嘌呤15.2g，收率96.5％，HPLC纯度99.41％。
实施例3
(Z)-9-丙烯基腺嘌呤的制备
将腺嘌呤13.5g(100mmol)、六甲磷酰三胺53.8g(300mmol)溶于120ml 1,4-二氧六环中，然后加入(Z)-1-溴丙烯10.3g(85mmol)，升温至50℃搅拌反应5h，反应结束后，饱和碳酸钠洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，石油醚重结晶得到(Z)-9-丙烯基腺嘌呤14.6g，收率97.7％，HPLC纯度99.20％。
实施例4
(Z)-9-丙烯基腺嘌呤的制备
将腺嘌呤13.5g(100mmol)、六甲磷酰三胺9g(50mmol)溶于120ml 1,4-二氧六环中，然后加入(Z)-1-溴丙烯11.5g(95mmol)，升温至30℃搅拌反应5h，饱和碳酸钠洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，石油醚重结晶得到(Z)-9-丙烯基腺嘌呤10.6g，收率63.5％，HPLC纯度99.11％。
对比例1
(Z)-9-丙烯基腺嘌呤的制备
将腺嘌呤13.5g(100mmol)溶于100ml 1,4-二氧六环中，然后加入(Z)-1-溴丙烯11.5g(95mmol)，升温至30℃搅拌反应，反应结束后，饱和碳酸钠洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，柱层析得到(Z)-9-丙烯基腺嘌呤2.4g，收率14.2％，HPLC纯度99.17％。
对比例2
(Z)-9-丙烯基腺嘌呤的制备
将腺嘌呤13.5g(100mmol)、三乙胺19.5g(200mmol)溶于120ml 1,4-二氧六环中，然后加入(Z)-1-溴丙烯11.5g(95mmol)，升温至30℃搅拌反应，反应结束后，饱和碳酸钠洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，柱层析得到(Z)-9-丙烯基腺嘌呤6.3g，收率37.8％，HPLC纯度99.07％。
实施例5
将(Z)-9-丙烯基腺嘌呤8.8g(50mmol)、D-(-)-酒石酸1.5g(10mmol)溶解于二氯甲烷中，调整反应温度为-10℃，然后加入间氯过氧苯甲酸(70％,含65mmol)搅拌反应，反应结束，反应液水洗、饱和碳酸氢钠洗涤三次，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，正己烷/二氯甲烷(体积比10:1)重结晶得到替诺福韦中间体(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤9.2g，收率95.2％，HPLC纯度99.22％。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：δ8.34(s,1H),7.79(s,1H),5.68(s,2H),4.72(s,1H),4.27-4.21(m,2H),3.82(m,1H),1.27(d,3H)。
实施例6
将(Z)-9-丙烯基腺嘌呤17.5g(100mmol)、D-(-)-酒石酸4.5g(30mmol)溶解于二氯甲烷中，调整反应温度为0℃，然后加入间氯过氧苯甲酸(70％，160mmol)搅拌反应，反应结束，反应液水洗、饱和碳酸氢钠洗涤三次，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，正己烷/二氯甲烷(体积比10:1)重结晶得到替诺福韦中间体(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤18.4g，收率95.4％，HPLC纯度99.31％。
实施例7
将(Z)-9-丙烯基腺嘌呤8.8g(50mmol)、D-(-)-酒石酸3g(20mmol)溶解于二氯甲烷中，调整反应温度为-15℃，然后加入间氯过氧苯甲酸(70％，60mmol)搅拌反应，反应结束，反应液水洗、饱和碳酸氢钠洗涤三次，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，正己烷/二氯甲烷(体积比10:1)重结晶得到替诺福韦中间体(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤9.1g，收率94.3％，HPLC纯度99.42％。
实施例8
将(Z)-9-丙烯基腺嘌呤8.8g(50mmol)、D-(-)-酒石酸1.5g(10mmol)溶解于二氯甲烷中，调整反应温度为40℃，然后加入间氯过氧苯甲酸(70％,含65mmol)搅拌反应，反应结束，反应液水洗、饱和碳酸氢钠洗涤三次，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，正己烷/二氯甲烷(体积比10:1)重结晶得到替诺福韦中间体(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤8g，收率82.6％，HPLC纯度98.70％。实施例8中监测到羟基氧化成羰基的副产物MS(ESI)：m/z[M+H]+192.09。
对比例3
将(Z)-9-丙烯基腺嘌呤8.8g(50mmol)、L-(+)-酒石酸1.5g(10mmol)溶解于二氯甲烷中，调整反应温度为-10℃，然后加入间氯过氧苯甲酸(70％,含65mmol)搅拌反应，反应结束，反应液水洗、饱和碳酸氢钠洗涤三次，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析得到替诺福韦中间体(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤2.9g，收率29.9％，HPLC纯度99.21％。
对比例4
将(Z)-9-丙烯基腺嘌呤8.8g(50mmol)溶解于二氯甲烷中，调整反应温度为-10℃，然后加入间氯过氧苯甲酸(70％,含65mmol)搅拌反应，反应结束，反应液水洗、饱和碳酸氢钠洗涤三次，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析得到替诺福韦中间体(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤2.3g，收率23.70％，HPLC纯度98.47％。

Claims (8)

1.一种替诺福韦中间体的制备方法，该制备方法包括下列步骤：
a) 在六甲磷酰三胺存在下，将腺嘌呤与(Z)-1-卤代丙烯在有机溶剂中接触反应得到(Z)-9-丙烯基腺嘌呤；
b) 将(Z)-9-丙烯基腺嘌呤在手性催化剂催化下与间氯过氧苯甲酸反应得到替诺福韦中间体(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤，其中，手性催化剂为D-(-)-酒石酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)的反应过程包括：将腺嘌呤、六甲磷酰三胺溶于有机溶剂中，然后加入(Z)-1-卤代丙烯，30~50℃搅拌反应，得到(Z)-9-丙烯基腺嘌呤；其中，有机溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二乙基乙酰胺。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，腺嘌呤与六甲磷酰三胺、(Z)-1-卤代丙烯的摩尔用量比例为1：2~3：0.85~0.95。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)的反应过程包括：将(Z)-9-丙烯基腺嘌呤、手性催化剂催化下溶解于二氯甲烷中，调整反应温度为-25~25℃，加入间氯过氧苯甲酸搅拌反应得到替诺福韦中间体(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，调整反应温度为-15~0℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤b)中，(Z)-9-丙烯基腺嘌呤与间氯过氧苯甲酸、手性催化剂的摩尔用量比例为1：1.1~2：0.1~0.5。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤b)中，(Z)-9-丙烯基腺嘌呤与间氯过氧苯甲酸、手性催化剂的摩尔用量比例为1：1.2~1.6：0.2~0.4。
8.根据权利要求1、2、4、5、6和7中任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述(Z)-1-卤代丙烯为(Z)-1-溴丙烯或(Z)-1-氯丙烯。
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