WO2002079185A1

WO2002079185A1 - Procede de production de derive d'ester (dioxolenon-4-yl) methyle

Info

Publication number: WO2002079185A1
Application number: PCT/JP2002/003160
Authority: WO
Inventors: Toshiyuki Watai; Mitsuru Takase; Takahiro Sagae; Shigeo Mori; Noriaki Kawahara
Original assignee: Nippon Soda Co., Ltd.
Priority date: 2001-03-30
Filing date: 2002-03-29
Publication date: 2002-10-10
Also published as: JP2002356488A; EP1375492A1; CN100361989C; US20040133016A1; CN1505622A; KR20040002885A; US7041820B2; ATE520679T1; EP1375492B1; EP1375492A4; JP4275348B2; KR100880807B1

Description

明細書

(ジォキソレノン— 4一ィル）メチルエステル誘導体の製造方法技術分野：

本発明は、医薬や農薬等として有用な（ジォキソレノン一 4—ィル）メチルェステル誘導体を工業的に有利に製造する方法に関する。従来技術：

従来から、式（4 )

(式中、 R' は、水素原子又は置換基を有してもよいアルキル基等を表し、 X' は、ハロゲン原子を表す。）で表される化合物は、分子内にカルボキシル基を有する化合物（以下、「カルボン酸類」ともいう。）のカルボキシル基を、（ジォキソレノン一 4一ィル）メチルエステル化する原料として汎用されている。

また、カルボン酸類のカルボキシル基を（ジォキソレノン一 4一ィル）メチルエステル化する方法としては、例えば、下記に示すように 4一プロモメチルー 5 —メチルジォキソレノンを用いる方法が知られている（例えば、 U S P . ¾ , 4 4 8， 7 3 2号公報参照)。 "

上記の方法は、反応性に富む 4一ブロモメチルジォキソレノン化合物を用い、比較的高収率で目的物を与えるものである。しかしながら、この 4一プロモメチル化合物を用いる方法は、 4—プロモメチルジォキソレノン化合物は化学的安定性に乏しく、比較的高価なものであるため、工業的に大量生産する上では有利な方法とはいえない。

一方、 4—ブロモメチルジォキソレノン化合物に比して相対的に化学的に安定であり、入手容易なものとして 4—クロロメチルジォキソレノン化合物が知られている。しかしながら、このものを用いて 4—ブロメチルジォキソレノン化合物を反応させる場合と同様な条件で反応を行っても、効率よく（ジォキソレノン— 4一ィル）メチルエステル化することはできない。

本発明は、かかる実状に鑑みてなされたものであり、 4—クロロメチルジォキソレノン化合物を用いて、分子内にカルボキシル基を有する種々の化合物のカルボキシル基を低コスト、簡便かつ高収率で（ジォキソレノン一 4一ィル）メチルェステル化する方法を提供することを課題とする。発明の開示：

上記の課題を解決すべく、本発明者らは鋭意研究の結果、式（1 ) で表されるカルボン酸類と、式（2 ) で表される 4一クロロメチルジォキソレノン化合物とを、適当な溶媒中、相間移動触媒及び金属ヨウ化物の存在下に反応させることで、 (ジォキソレノン— 4—ィル）メチルエステル化反応が効率よく進行することを見出し、本発明を完成するに到った。

かくして、本発明の第 1によれば、式（1 )

(式中、 Qは、有機基を表し、 Mは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属又は遷移金属を表し、 nは Mの原子価を表す。）

で表されるカルボン酸類と、式（2 )

(式中、及び R₂は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基又は置換基を有してもよいフヱニル基を表す。また、 Riと R₂ とが結合して、置換基を有していてもよい炭素数 3〜8 の環を形成してもよい。）で表される 4_クロロメチルジォキソレノン化合物とを、溶媒中、相間移動触媒及び金属ヨウ化物の存在下に反応させることを特徴とする、式（3)

(式中、 Q、及び R₂は前記と同じ意味を表す。）で表される（ジォキソレノンー 4—ィル）メチルエステル誘導体の製造方法が提供される。

また、本発明の第 2によれば、式（5)

(式中、 Qは、有機基を表す。）で表されるカルボン酸と、式（2)

(式中、及び R₂は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよい C_1-6アルキル基又は置換基を有してもよいフヱニル基を表す。また、と: R₂ とが結合して、置換基を有していてもよい炭素数 3〜8 の環を形成してもよい。）で表される 4一クロロメチルジォキソレノン化合物とを、溶媒中、式： R _aR_bR₀R_dNOH (式中、 R_a〜R_dは、それぞれ独立して C₇_₂。アルキル基又は C₇__2Qァラルキル基を表す。）で表される 4級アンモニゥムヒドロキシド及び金属ヨウ化物の存在下に反応させることを特徴とする、式（3)

(式中、 Q、及び R₂は前記と同じ意味を表す。）で表される（ジォキソレノンー 4一ィル）メチルエステル誘導体の製造方法が提供される。

本発明においては、前記溶媒として、極性溶媒を用いるのが好ましい。

また本発明においては、前記金属ヨウ化物を前記式（2) で表される 4_クロロメチルジォキソレノン化合物に対して、 5〜20モル％用いるのが好ましく、前記金属ヨウ化物として、アルカリ金属ヨウ化物を用いるのが好ましい。

さらに本発明においては、前記相間移動触媒として、第 4級アンモニゥム塩を用いるのが好ましく、ベンジルトリアルキルアンモニゥムハライドを用いるのがより好ましい。

本発明は、前記式（3 ) で表される（ジォキソレノン一 4一ィル）メチルエステル誘導体の中でも、前記 Qがーラクタム環を有する縮合へテロ環基である化合物を製造する場合に特に好ましく適用することができる。

また本発明においては、用いられる前記式（2 ) で表される 4一クロロメチルジォキソレノン化合物中に含まれる酸性不純物の相当量以上の塩基を反応液にさらに添加するのが好ましい。

また本発明においては、反応温度を複数段階に分けて昇温して反応を行うのが好ましく、さらには、 2段階に分けて昇温し、第 1段を 4 0 °C以下、第 2段階を 5 0 °C以上で反応を行うのが好ましい。

本発明は、比較的に化学的に安定で入手容易な 4一クロロメチルジォキソレノン化合物を用いるものであり、反応系に、相間移動触媒及び金属ヨウ化物を添加することを特徴とする。本発明によれば、簡便かつ高収率でカルボキシル基を（ジォキソレノン一 4一ィル）メチルエステル化することができる。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明は、下記反応式に示すように、式（1 ) で表されるカルボン酸類と、溶媒中、金属ヨウ化物及び相間移動触媒の存在下に、式（2 ) で表される化合物とを反応させることにより、式（3 ) で表される（ジォキソレノン一 4—ィル）メチルエステル化体を得る方法である。

) 式（1 ) で表される化合物

式（1 ) において、 Qは、有機基を表す。この場合有機基とは、炭素原子を含む幾つかの構成元素で構築される官能基を表す。具体的には、メチル、ェチル、 n—プロピル、ィソプロピル、 n一ブチル、 s e c—プチル、 t一ブチル、 n— ペンチル、 n—へキシル基等の G¹で置換されてもよいアルキル基；ェテニノレ、 n—プロぺニノレ、イソプロぺニル、 n—ブテニル、 s e c—ブテニル、 t - ブテニル、 n—ペンテニル、 n—へキセニル基等の G¹で置換されてもよい C₂__s アルケニル基；ェチニル、 n—プロピニル、イソプロピニル、 n—プチニル、 s e c—プチニル、 tーブチニル、 n—ペンチニル、 n—へキシニル基等の G¹で置換されてもよい C_2-6アルキニル基； G¹で置換されてもよいフヱニル基； a— ナフチル、 /3—ナフチル基等の G¹で置換されてもよいナフチル基；ベンジル、 2—フエニルェチル、 α—メチルベンジル、 3—フエニルプロピル等の G¹で置換されてもよいァラルキル基；又は G¹で置換されてもよいへテロ環基等を例示することができる。 '

前記 G¹で置換されてもよいへテロ環基としては、単環めものでも縮合環のものでもよい。単環へテロ環基の具体例としては、例えば、下記に示す（Α) 5員不飽和へテロ環基、（Β) 5員飽和へテロ環基、（C) 6員不飽和へテロ環基、

(D) 6員飽和へテロ環基等が挙げられる。

(Α) 5員飽和へテロ環基

(B) 5員不飽和へテロ環基

(C) 6員飽和へテロ環基

Μ

N

O Ζ·、ヽ S

'N

(D) 6員不

また、縮合へテロ環基としては、例えば、下記に示す /3—ラクタム系抗菌剤の基本骨格である /3—ラクタム環を有する縮合へテロ環基；

(式中、 r ¹及び r ⁴は、 1—ヒドロキシェチル基、置換基を有してもよいべンゾィルァミノ基を表し、 r ²、 r ⁵、 r 及びは、それぞれ独立して水素、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、 s e cーブチル、 t —プチル、 n—ペンチル、 n—へキシル基等の G¹で置換されてもよいアルキル基；ェテニル、 n—プロぺニノレ、イソプロぺニル、 n—ブテニル、 s e c— ブテニル、 tーブテニル、 n—ペンテニル、 n —へキセニル基等の G ¹で置換されてもよい C ₂— ₆アルケニル基；ェチニル、 n—プロピニル、イソプロピニル、 n—ブチニノレ、 s e c—ブチニノレ、 t一プチニル、 n—ペンチ二ノレ、 n—へキシニル基等の G¹で置換されてもよい C ₂—₆アルキニル基；テトラヒドロフラニル、 G¹置換されてもよいへテロ環基を表す。）

キノリンー 2—ィル、キノリン一 3—ィル、キノリンー 4一ィル、キノリンー 5—ィル、キノリン一 6—^ fル、キノリン一 7—ィル、キノリン一 8—ィル等のキノリニル基；

イソキノリン一 2—^ Tル、イソキノリン一 3—^ fル、イソキノリン一 4—ィル、イソキノリン一 5—ィル、イソキノリン一 6 Tル、イソキノリン一 7—ィル、イソキノリンー 8—ィル等のイソキノリニル基；等が挙げられる。

また、 G¹は、ニトロ基；シァノ基；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；メトキシ、エトキシ、 n—プロボキシ、イソプロボキシ、 n—ブトキシ、 s e c—ブトキシ、 t—プトキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ、ェチルチオ、 η—プロピルチオ、イソプロピルチオ、 η—プチルチオ、 s e c—プチルチオ、 t—プチルチオ基等 C Mアルキルチオ基；メチルスルフィニル、ェチルスルフィニル、 n—プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、 n— プチルスルフィニル、 s e c—ブチルスルフィニル、 t—プチルスルフィニル基等の C _1-6アルキルスルフィニル基；メチルスルホニル、ェチルスルホニル、 n 一プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、 n—ブチルスルホニル、 s e cーブチルスルホニル、 t 一プチルスルホニル基等の C t _₆アルキルスルホニル基；メチルアミノ、ェチルアミノ、 n—プロピルアミノ基等の C _1-6アルキルァミノ基；ジメチルアミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルアミノ、ェチルメチルァミノ、メチルプロピルアミノ基等のジ。^アルキルアミノ基；ァセチル、プロピオニル基等のアルキルカルボニル基；メトキシカルボニル、ェトキシカルポニル、 n—プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、 n—ブトキシカルボニル、 t—ブトキシカルポニル基等のアルコキシカルボニル基； G²で置換されてもよいフエニルスルフィニル基、 G²で置換されてもよいフエ二ルスルホニル基、又は G²で置換されてもよぃフヱ二ルチオ基を表す。

G²は、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子；メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、 s e c—ブチル、 t—プチル基等のアルキル基；トリフルォロメチル、 2， 2， 2—トリフルォロェチル、ペンタフルォ口ェチル基等の ₆ハロアルキル基；又は、トリフルォロメトキシ、 2， 2， 2—トリフルォロエトキシ、ペンタフルォロエトキシ基等のハロアルコキシ基；を表す。

Mは、水素原子；リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；マグネシゥム、カルシウム等のアルカリ土類金属；又は、銅（1)、銅（11)、コバルト (11)、コバルト（111)、鉄（11)、鉄（111)、亜鉛（11)、マンガン（Π) 等の遷移金属；等を表す。

これら式（1 ) で表されるカルボン酸類のうち、 Qが一ラクタム環を有するヘテロ環基である化合物は、分子内に 3—ラクタム環と不斉炭素原子とを有するため、過酷な反応条件で（ジォキソレノン一 4—ィル）メチルエステル化を行う場合にはラセミ化や分解反応が進行するおそれがある。

本発明によれば、極めて温和な条件で反応を進行させることができるので、特に、（ジォキソレノン一 4—ィル）メチルエステル部分を有する )3—ラクタム系抗菌剤を製造するのに好ましく適用することができる。

前記式（1 ) で表される化合物の多くは公知物質であり、公知の方法により製造し入手することができる。

2 ) 式（2 ) で表される化合物

前記式（2 ) において、及び R ₂は、それぞれ独立して、水素原子、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、 s e c—ブチル、 t - プチル、 n—ペンチル、 n—へキシル基等の置換されてもよい C _1-6アルキル基、又は置換されてもよいフユ二ル基を表す。

前記アルキル基及びフヱニル基の置換基としては、ニトロ基；シァノ基；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；メトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 t —ブトキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピルチオ、イソプロピルチオ、 n—プチルチオ、 t—プチルチオ基等アルキルチオ基；メチルスルフィニル、ェチルスルフィニル等の C _1-6アルキルスルフィニル基；メチルスルホニル、ェチルスルホ二 ^ /レ、 n—プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニ^/、 n—ブチルスルホニル、 t—プチルスルホニル基等のアルキルスルホニル基；メチルァミノ、ェチルァミノ、 n—プロピルァミノ基等のアルキルアミノ基；ジメチルァミノ、ジェチルァミノ基等のジ C _1-6アルキルアミノ基；ァセチル、プロピオニル基等のアルキルカルボニル基；メトキシカルボニル、ェトキシカルポニル基等のアルコキシカルボニル基； G³で置換されてもよいフヱニルスルフィニル基、 G³で置換されてもよいフヱニルスルホニル基、及び G³で置換されてもよいフヱニルチオ基等が挙げられる。前記 G ³ としては、例えば、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子；メチル、ェチル基等のアルキル基；トリフルォロメチル基等の C ハロアルキル基；トリフルォロメトキシ基等の C _1-6ハロアルコキシ基；等が挙げられる。

また、と R ₂とが結合して、置換基を有していてもよい炭素数 3〜 8 の環を形成してもよい。炭素数 3〜 8の環としては、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロォクテン等が挙げられる。前記環の置換基としては、メチル、ェチル基等の C ^ 6アルキル基：メトキシ、エトキシ、 n—プロボキシ、イソポロポキシ、 n—ブトキシ、 t —ブトキシ基等の C ₆アルコキシ基；フッ素、塩素等のハロゲン原子、メチルチオ、ェチルチオ基等の C アルキルチオ基；ジメチルァミノ、ァセチルァミノ基等の置換アミノ基；ニトロ基；シァノ基；等が挙げられる。また、前記環は、任意の位置に同一若しくは相異なる複数の置換基を有していてもよい。

これらのうち、 R i及び R ₂としては、水素原子又はメチル基であるのが特に好ましい。

前記式（2 ) で表されるジォキソレノン化合物の好ましい具体例としては、次のものが挙げられる。

前記式（2 ) で表されるジォキソレノン化合物は、例えば、 U S P . 4， 4 4 8 , 7 3 2号公報に記載の方法等により製造し入手することができる。

前記式（2 ) で表される 4一クロロメチルジォキソレノン化合物の使用量は、式（1 ) で表される化合物 1モルに対して、通常、 1モル〜 1 0モルであり、好ましくは 1モル〜 5モルの範囲である。

3 ) 金属ヨウ化物

本発明においては、金属ヨウ化物を用いる。金属ヨウ化物は、反応をより円滑に進行させるために添加される。

反応に用いられる金属ヨウ化物としては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のアルカリ金属ヨウ化物；ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム等のアル力リ土類金属ヨウ化物；ヨウ化テトラメチルアンモニゥム、ヨウ化テトラエチルァンモニゥム、ヨウ化テトラプロピルアンモニゥム、ヨウ化テトラプチルアンモニゥム、ヨウ化トリェチルメチルアンモニゥム、ヨウ化べンジルトリメチルアンモ二ゥム、ヨウ化べンジルートリー n—プチルアンモニゥム等の 4級アンモニゥムのヨウ素塩；等が挙げられる。これらのヨウ化物は単独で、あるいは、ヨウ化力リウムーヨウ素、ヨウ化ナトリウム—ヨウ素等のように二種以上を混合して使用することもできる。

これらの中でも、本発明においては入手容易性、製造コスト及び目的物を高収率で与える観点からアルカリ金属ヨウ化物の使用が好ましい。

また、ヨウ化物の使用量は、式（1 ) で表される化合物に対して、通常 0. 1 〜 4 0モル％、好ましくは 5〜 2 0モル％の範囲である。

4) 相間移動触媒

本発明においては、前記金属ヨウ化物に加えて相間移動触媒を用いる。相間移動触媒は、反応を円滑に進行させるために添加される。

用いられる相間移動触媒としては、 4級アンモニゥム塩、ホスホニゥム塩、クラウンエーテル類等が用いられる。 4級アンモニゥム塩としては、例えば、テトラメチルアンモニゥムクロリド、テトラェチルアンモニゥムクロリド、テトラブ口ピルアンモニゥムクロリド、テトラプチルアンモニゥムクロリド（T B A C ) 等のテトラアルキルアンモニゥムクロリド；テトラメチルアンモニゥムブロミド、テトラエチルアンモニゥムプロミド、テトラプロピルアンモニゥムブロミド、テトラブチルアンモニゥムブロミド等のテトラアルキルアンモニゥムブロミド；ベンジルトリメチルアンモニゥムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニゥムブロミド、ベンジル一トリ _ n—プチルアンモニゥムクロリド（B T B A C )、ベンジルートリ一 n—ブチルアンモニゥムプロミド等のベンジルトリアルキルハラィド；セチルトリメチルアンモニゥムクロリド、セチルトリメチルアンモニゥムブロミド、セチルトリェチルアンモニゥムクロリド、セチルトリェチルアンモニゥムプロミド等のセチルトリアルキルハラィド；テトラメチルアンモニゥムヒドロキシド、テトラェチルアンモニゥムヒドロキシド、テトラプロピルアンモニゥムヒドロキシド、テトラプチルアンモニゥムヒドロキシド等のテトラアルキルアンモニゥムヒドロキシド；ベンジルトリメチルアンモニゥムヒドロキシド、ベンジルトリメチルアンモニゥムヒドロキシド、ベンジルトリー n—プチルアンモニゥムヒドロキシド、ベンジルートリー n—プチルアンモニゥムヒドロキシド等のべンジルトリアルキルヒドロキシド；等が挙げられる。ホスホニゥム塩としては、例えば、ホスホニゥムクロリド、ホスホニゥムプロミド、トリメチルホスホニムクロリド、トリェチルホスホニゥムブロミド、テトラメチルホスホニゥムクロリド、テトラメチルホスホニゥムブロミド、ホスホニゥムィォダイド等が挙げられる。

また、クラウンエーテル類としては、 1 8—クラウンー6等が挙げられる。これらの中でも、入手容易性及び目的物を高収率で与える観点から、 4級アンモニゥム塩の使用が好ましく、テトラアルキルハラィド及びべンジルトリアルキルハライドの使用がより好ましく、ベンジルトリアルキルハラィドの使用が特に好ましい。

相間移動触媒の使用量は、式（1 ) で表される化合物 1モルに対して、通常 0. 0 0 0 1モル〜 1モルの範囲である。

5 ) 溶媒

本発明に用いられる溶媒としては、前記式（1 ) で表される化合物の塩や反応生成物を溶解し得る溶媒が好ましく、例えば、エーテル系、ハロゲン系、二トリル系、アミド系、ケトン系、アルコール系、エステル系等の溶媒が使用できる。その具体例としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン（T H F )、 1， 2—ジメトキシエタン、 1， 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、トリクロロメタン、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；ァセトニトリル、ベンゾニトリル等の二トリル系溶媒；へキサメチルリン酸トリアミド等のリン酸アミド系溶媒； N， N—ジメチルホルムァミド（D M F )、 N, N—ジメチルァセタミド、 1 , 3—ジメチルイミダゾリジン、 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン、 N—メチルピロリドン等のアミド系溶媒；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソプチルケトン、シクロへキサノン等のケトン系溶媒；メタノール、エタノール、 _n—プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸 n—プロピル等のエステル系溶媒；ジメチルスルホキシド（D M S 0)、水等の極性系溶媒；等が挙げられる。これらの溶媒は単独で、あるいは二種以上を混合して使用することができる。

これらの中でも、反応混合物に水を加えると層分離し、反応混合物の水洗浄が可能な極性有機溶媒の使用が好ましく、 THF、 DMF、 DMSO又はアセトンの使用がより好ましく、 THFの使用が特に好ましい。

6) 塩基

本発明において、前記式（1) 中、 Mが水素原子である場合（すなわち、カルボン酸である場合）には反応系に塩基を添加することが好ましい。用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアル力リ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸力リウム等のアル力リ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リゥム等のアル力リ金属炭酸水素塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシゥム等のアル力リ土類金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；ナトリゥムメトキシド、ナトリゥムエトキシド、カリウム t—ブトキシド、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド等の金属アルコキシド；トリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、ピリジン、 1， 4—ジァザビシクロ [2， 2, 2] オクタン、 4—ジメチルァミノピリジン、 1， 4一ジァザビシクロ [5， 4, 0] ゥンデ一7—ェン、 n—ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルァミド等の有機塩基；式： R_aR_bR_cR_dN OHで表される 4 級アンモニゥムヒドロキシド；等が挙げられる。

これらの中でも、式： R_aR_bR_cR_dNOHで表される 4級アンモニゥムヒド口キシドを使用する場合には、 4級アンモニゥムヒドロキシドは塩基及び相間移動触媒の役割を果たすため特に好ましい。

前記 R_a〜； R_dは、それぞれ独立して、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—プチル、イソプチノレ、 s e c—プチノレ、 tーブチノレ、 n—ペンチル、ネオペンチル、 n—へキシル、 n—へプチル、 n—ォクチノレ、 n—ノニノレ、 n—デシル、 n—ドデシル、 n—セチル基等の C卜 ₂₀アルキル基、又は、ベンジル、 3—クロ口ベンジル、 4—メチルベンジル、 2—メトキシベンジル、 - メチルベンジル、 2—フヱニルェチル、 3—フヱニルプロピル、 4—フヱニル一 n一ブチル基等の C ₇— ₂。ァラルキル基を表す。

前記式： R_aR_bR_cR_dNOHで表される 4級アンモニゥムヒドロキシドの具体例としては、テトラメチルアンモニゥムヒドロキシド、テトラェチルアンモニゥムヒドロキシド、テトラプロピルアンモニゥムヒドロキシド、テトラブチルァンモニゥムヒドロキシド等のテトラアルキルアンモニゥムヒドロキシド；ベンジルトリメチルアンモニゥムヒドロキシド、ベンジルトリメチルアンモニゥムヒドロキシド、ベンジルトリ一 n—ブチルァンモニゥムヒドロキシド、ベンジル一トリ一 n—プチルアンモニゥムヒドロキシド等のベンジルトリアルキルヒドロキシド；等が挙げられる。

塩基の使用量は、式（1 ) で表される化合物 1モルに対して、通常、 1モル〜 3モルの範囲である。

また、前記式（2 ) で表される 4—クロロメチルジォキソレノン化合物は、 4 —プロモメチルジォキソレノン化合物に比して相対的に安定であるが、工業的に大量に使用する場合には、その一部が分解して酸性の不純物を含んでいる場合がある。したがって、本発明においては、反応に用いられる前記式（2 ) で表される 4一クロロメチルジォキソレノン化合物中に含まれる酸性不純物を中和するために、該酸性不純物の相当量以上の塩基を反応液にさらに添加するのが好ましい。ここで用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアル力リ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアル力リ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸力リウム等のアル力リ金属炭酸塩；炭酸マグネシゥム、炭酸カルシウム等のアル力リ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リゥム等の炭酸水素塩；トリェチルァミン、ピリジン等の有機塩基等が挙げられる。

また、本発明の製造方法における反応温度は、上記試薬を用いた反応系で式 ( 1 )、式（2 ) 及び、生成物である式（3 ) で表される化合物が分解しない温度範囲であれば、特に制限されないが、通常 8 0 °C以下、さらに 6 0 °C以下で反応を行うのが好ましい。

また、式（1 ) で表される化合物が、カルボン酸残基以外に式（2 ) と反応する反応点を有しおり、反応効率を考慮して上記温度範囲中の高めの温度に反応温度を設定した場合には、エステル化も進行すると同時に、他の反応点で反応した副生成物が生じる場合がある。反応収率の低下、及び、不純物増加による分離ェ程の煩雑化等を考慮した場合には、工業的には、副生成物をなるベく抑えることが好ましい。このような場合に、反応温度を複数段階に分けて昇温するのが好ましい。即ち、最初は、低温である一定時間反応させ、その後昇温し、より高温でさらに一定時間反応させることにより、副生成物の生成を抑えつつ、反応効率を上げることができる。より、具体的には、反応温度を 2段階に分けて昇温し、第 1段階が 40°C以下とし、第 2段階が 50°C以上とするのが好ましい。特に、式 (1) 中の Qが、一ラタタム系抗菌剤の基本骨格である^—ラクタム環を有する縮合へテロ環基である場合に、反応温度を、上記のように制御するのが好ましい。

反応終了後は、通常の有機合成化学的手法に従い、単離 ·精製を行い目的物を得ることができる。目的物の構造は、 ¹ H_NMR、 I R、 MAS Sスペクトル等の各種スぺクトルの測定等を行うことにより決定することができる。発明を実施するための最良の形態：

次に、実施例により本発明を更に詳細に説明する。本発明は下記実施例に限定されることなく、本発明の主旨を逸脱しない範囲で、式（1) 〜（3) で表される化合物や溶媒の種類、用いる塩基の種類等を自由に変更することができる。なお、以下の実施例及び比較例において、出発原料として用いた（5R， 6 S) -6 ((R) — 1—ヒドロキシェチル）一7—ォキソ _3— ((R) —2—テトラヒドロフリル）一 4—チアー1—ァザビシクロ〔3. 2. 0〕ヘプテン一 2—ェン —2—カルボキシレートのナトリウム塩 2. 5水和物は、特開昭 63- 1626 94号公報記載の方法に従って製造した。実施例 1

(5—メチル一2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル）メチル（5R， 6 S) -6- ((R) —1—ヒドロキシェチル）一7—ォキソ一3— ((R) 一 2 —テトラヒドロフリル）一 4—チア一 1—ァザビシクロ〔3. 2. 0〕ヘプテン一 2—ェン一 2—カルボキシレートの製造

(5R， 6 S) -6 ((R) 1—ヒドロキシェチル）一 7—ォキソ一3— ((R) 2—テトラヒドロフリル） -4—チア一 1ーァザビシクロ〔3, 2. 0〕ヘプテン一 2—ェン一 2 - カルボキシレートのナトリウム塩 2. 5水和物 17. 9 g (純度： 98. 05%；、ヨウ化カリウム 2. 08 g、炭酸水素ナトリウム 0. 84 g及び BTB AC . 56 gを THF 150m 1に混合し、そこへ、 4一クロ口メチルー 5—メチルー 2—ォキソー1， 3—ジォキソレン 17. 02 g (純度： 93. 3%) を添加し、 30°Cで 2時間、次いで、 55°Cで 3時間攪拌した。反応終了後、反応液を水 50mlで 1回、炭酸水素ナトリウムで pH= 8に調製した 20%食塩水 50mlで 2回洗浄した後、有機層を減圧濃縮して、目的物と不純物との混合物を得た。得られた混合物を、ァセトフエノンを内部標準物質に用いる液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、収率 99. 11%で目的物が得られたことがわかつた。実施例 2

(5—メチル一2—ォキソ一 1， 3 _ジォキソレン一 4一ィル）メチル（5R， 6 S) 一 6— ((R) _1ーヒドロキシェチル）一7—ォキソ一3— （（R) —2 —テトラヒドロフリル）一 4一チア一 1—ァザピシクロ〔3. 2. 0〕ヘプテン一 2—ェン一 2—カルポキシレートの製造

(5 R, 6 S) —6— ((R) — 1—ヒドロキシェチル）一 7—ォキソ _3— ((R) —2—テトラヒドロフリル）一 4—チア一 1—ァザビシクロ〔3. 2. 0〕ヘプテン一 2—ェン一 2—カルボキシレートのナトリウム塩 2, 5水和物 8. 9

5 g (純度： 98. 4%)、ヨウ化カリウム 0. 51 g、炭酸水素ナトリウム 0. 21 g及び TB AC 0. 40 gをアセトン 25m lに混合し、そこへ、 4_クロロメチル一 5—メチル _2—ォキソー 1， 3—ジォキソレン 4. 13 g (純度： 97. 2%) を添加し、 50°Cで 4時間攪拌し反応させた。反応液からアセトンに不溶な無機塩類を濾別した後、溶媒を減圧留去することにより、目的物と不純物との混合物を得た。得られた混合物をァセトフノンを内部標準物質に用いる液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、目的物が収率 94. 2%で得られたことがわかった。比較例 1

(5 _メチル一2—ォキソ一1， 3—ジォキソレン一 4—ィル）メチル（5R，

6 S) —6— ((R) 一 1ーヒドロキシェチル）一7—ォキソ一3— ((R) -2 —テトラヒドロフリル）一 4一チア一 1—ァザビシクロ〔3. 2. 0〕ヘプテン一 2—ェン一 2—カルボキシレートの製造

(5R, 6 S) ー6— ((R) —1ーヒドロキシェチル）一 7—ォキソ一3— ((R) — 2—テトラヒドロフリル）一 4一チア一 1—ァザビシクロ〔3. 2. 0〕ヘプテン一 2—ェンー 2—カルボキシレ一トのナトリウム塩 2 · 5水和物 17. 9 g (純度： 98. 4%)、炭酸水素ナトリウム 0. 42 g及び BTBAC0. 78 gを THF 75m 1に混合し、そこへ、 4—クロロメチルー 5—メチルー 2 —ォキソー 1， 3—ジォキソレン 8. 25 g (純度： 97. 2%) を添加し、 5 0°Cで 4時間攪拌した。反応終了後、反応液から THFに不溶な無機塩類を濾別し、濾液を減圧濃縮して目的物と不純物との混合物を得た。得られた混合物を、ァセトフヱノンを内部標準物質に用いる液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、目的物が収率 36. 7%で得られたことがわかった。産業上の利用可能性：

以上説明したように、本発明によれば、（ジォキソレノン一4—ィル）メチルエステル誘導体を低コスト、簡便かつ高収率で製造することができる。

また、本発明の製造方法は比較的温和な反応条件で行うことができ、反応終了後の後処理も簡便である。したがって、本発明は、；8—ラクタム系抗菌剤のような分子内に不斉炭素を含む化合物を工業的生産規模で製造する場合に好ましく適用することができる。

Claims

請求の範囲

1. 式（1)

(式中、 Qは、有機基を表し、 Mは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属又は遷移金属を表し、 nは Mの原子価を表す。）で表されるカルボン酸類と、式（2)

(式中、及び R₂は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよい C_1-sアルキル基又は置換基を有してもよいフヱニル基を表す。また、 1^と R₂ とが結合して、置換基を有していてもよい炭素数 3〜 8の環を形成してもよい。）で表される 4—クロロメチルジォキソレノン化合物とを、溶媒中、相間移動触媒及び金属ヨウ化物の存在下に反応させることを特徴とする、式（3)

(式中、 Q、及び R₂は前記と同じ意味を表す。）で表される（ジォキソレノンー 4一ィル）メチルエステル誘導体の製造方法。

(2) 式（5)

(式中、 R₂は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよい ₆アルキル基又は置換基を有してもよいフヱニル基を表す。また、 Riと R₂とが結合して、置換基を有していてもよい炭素数 3〜8 の環を形成してもよい。）で表される 4一クロロメチルジォキソレノン化合物とを、溶媒中、式： R_aR_bR_c R_dN0H (式中、 R_a〜R_dは、それぞれ独立して _2Qアルキル基又は C₇_ ₂₀ァラルキル基を表す。）で表される 4級アンモニゥムヒドロキシド及び金属ョゥ化物の存在下に反応させることを特徴とする、式（3)

(式中、 Q、及び R₂は前記と同じ意味を表す。）で表される（ジォキソレノン— 4—ィル）メチルエステル誘導体の製造方法。

3. 前記溶媒として、極性溶媒を用いる請求項 1又は 2記載の前記式（3) で表される（ジォキソレノン一 4—ィル）メチルエステル誘導体の製造方法。

4. 前記金属ヨウ化物を、前記式（2) で表される 4—クロロメチルジォキソレノン化合物に対して、 5〜20モル％用いる請求項 1〜3のいずれかに記載の式 ( 3 ) で表される（ジォキソレノン一 4—ィル）メチルエステル誘導体の製造方

5. 前記金属ヨウ化物として、アルカリ金属ヨウ化物を用いる請求項 1〜4のいずれかに記載の式（3 ) で表される（ジォキソレノンー4一ィル）メチルエステル誘導体の製造方法。

6. 前記相間移動触媒として、第 4級アンモニゥム塩を用いる請求項 1、 3、 4 又は 5に記載の式（3 ) で表される（ジォキソレノン一 4一ィル）メチルエステル誘導体の製造方法。

7. 前記 4級アンモニゥム塩として、ベンジルトリアルキルアンモニゥムハライドを用いる請求項 6記載の式（3 ) で表される（ジォキソレノン一 4一ィル）メチルエステル誘導体の製造方法。 .

8. 前記 Qが、 /3—ラクタム環を有する縮合へテロ環基である、請求項 1〜了のいずれかに記載の式（3 ) で表される（ジォキソレノン一4—ィル）メチルエステル誘導体の製造方法。

9. 前記式（2 ) で表される 4一クロロメチルジォキソレノン化合物中に含まれる酸性不純物の相当量以上の塩基を反応液にさらに添加する請求項 1〜 8のいずれかに記載の式.（3 ) で表される（ジォキソレノン一 4—ィル）メチルエステル誘導体の製造方法。

1 0. 反応温度を、複数段階に分けて昇温して反応を行うことを特徴とする請求項 1〜9のいずれかに記載の式（3 ) で表される（ジォキソレノン一 4一ィル）メチルエステル誘導体の製造方法。

1 1 . 反応温度を 2段階に分けて昇温し、第 1段階を 4 0 °C以下とし、第 2段階が 5 0 °C以上として反応を行うことを特徴とする請求項 1 0に記載の式（3 ) で表される（ジォキソレノン一 4—ィル）メチルエステル誘導体の製造方法。