JP2018524315A - 縮合ピリジン誘導体のマレエートの結晶形態およびその使用 - Google Patents

縮合ピリジン誘導体のマレエートの結晶形態およびその使用 Download PDF

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Abstract

式Ｉの化合物、その結晶形態、ならびに、それらの調製方法および使用方法が提供される。＜式Ｉ＞【選択図】なし

Description

本発明は、縮合ピリジン誘導体のマレエートの新しい結晶形態、前記新しい結晶形態を調製するためのプロセス、その医薬組成物、ならびに、ｃ−Ｍｅｔの阻害剤としての前記新しい結晶形態および医薬組成物の使用、ｃ−Ｍｅｔ媒介障害を処置するための方法に関連する。
正常な状態および病的な状態におけるシグナル伝達経路の研究は、疾患に関連するこれらの経路のいくつかを標的とする新しい分子薬剤から生じる潜在的な治療上の利益のために、かなりの関心がもたれている。
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、タンパク質の細胞質ゾルＣ末端ドメイン内のチロシン残基の自己リン酸化を触媒として機能するシグナル伝達経路における重要な酵素である。これにより、下流側のタンパク質を動員するためのドッキング部位、ならびに、成長、増殖および生存を含む一連の細胞事象に関与する様々なシグナルのその後の伝播が生じる。より一般的には、脱調節されたキナーゼシグナル伝達が、免疫学的障害および炎症性障害、心臓血管疾患および神経変性疾患を含む多種多様な病理学的状態に関係している。知られている受容体チロシンキナーゼには、２０のファミリーが含まれ、多くがガン遺伝子である（例えば、非特許文献１）。ｃ−Ｍｅｔは、関連タンパク質であるＲｏｎ（マクロファージ刺激タンパク質受容体）およびそのニワトリオルソログのＳｅａを含むＲＴＫのサブファミリーのプロトタイプメンバーである。内因性リガンドが、成長・運動性因子の肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、これはまた、細胞分散因子（Ｓｃａｔｔｅｒ Ｆａｃｔｏｒ）として知られている）である。ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦは様々な組織タイプで発現されるが、正常な場合、それらの発現は上皮起源の細胞および間葉起源の細胞に限定される。対照的に、腫瘍細胞では多くの場合、構成的に活性化されたｃ−Ｍｅｔが発現される。
今や、ＨＧＦ−Ｍｅｔのシグナル伝達が悪性腫瘍の発達および進行における重要な役割を果たし、また、特に侵襲的表現型に関連するという、動物研究およびガン患者の両方からの有力な証拠がますます増えている。ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦが、周囲の組織と比較して、数多くのガンにおいて非常に発現し、それらの発現が患者の不良な予後と相関している（例えば、非特許文献２）。ｃ−Ｍｅｔのキナーゼドメインにおける活性化している点変異が乳頭状腎癌腫の散発性形態および遺伝性形態の原因に関係している（例えば、非特許文献３）。ｃ−Ｍｅｔは、ガンおよび悪性腫瘍の両方についてのマーカーであり、ｃ−Ｍｅｔ−ＨＧＦのシグナル伝達を阻害する薬剤は、関係するガンの疾患進行を改善することが期待され得る。
多くの医薬的に活性な有機化合物は２種類以上の三次元結晶構造で結晶化する可能性がある。すなわち、これらの化合物は、異なる結晶形態で結晶化する場合がある。この現象（同一の化学構造ではあるが、異なる結晶構造）は多形と呼ばれており、分子構造が異なる化学種は多形と呼ばれる。
特定の有機医薬化合物の多形は、それらの異なった三次元結晶構造のために、異なる物理的特性（例えば、溶解度および吸湿性）を有する場合がある。しかしながら、ある特定の有機化合物が様々な異なる結晶形態を形成するであろうかどうかを予測すること、ましてや、これらの様々な結晶形態そのものの構造および性質を予測することは、一般に不可能である。医薬的に有用な化合物の新しい結晶形態または多形形態の発見により、医薬製造物の全般的な特徴を改善するための新たな機会がもたらされる場合がある。そのような発見により、製剤科学者が設計のために利用可能となる材料のレパートリーが拡大される。そのような発見は、有用な化合物の新しい多形の発見によってこのレパートリーが拡大されるときには好都合となる場合がある。
例えば、特許文献１には、Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（すなわち、実施例１、生成物１）の構造が、すなわち、当該構造が下記の式IIとして開示される：
＜式II＞
ＷＯ２０１４／０００７１３Ａ１
Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ Ｐ他、２００１、Ｎａｔｕｒｅ、４１１、３５５〜３６５ Ｊｉａｎｇ，Ｗ他、１９９９、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．−ｈｅｍａｔｏｌ．、２９、２０９〜２４８ Ｄａｎｉｌｋｏｖｉｔｃｈ−Ｍｉａｇｋｏｖａ，Ａ他、２００２．１、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１０９、８６３〜８６７
本発明は、縮合ピリジン誘導体のマレエート（具体的には、Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドマレエート（すなわち、下記式Ｉの化合物））、そのほぼ純粋な結晶形態に関連する。
＜式Ｉ＞
本発明は式Ｉの好ましい結晶形態を提供し、そのＸ線粉末回折パターンが、およそ８．６°±０．２°、１６．５°±０．２°および２６．５°±０．２°の回折角２θにおける特徴的なピークを有する。
本発明はさらに、上記結晶形態の好ましい実施形態を提供する。
好ましくは、そのＸ線粉末回折パターンが、およそ８．６°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．５°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．２°±０．２°および２６．５°±０．２°の回折角２θにおける特徴的なピークを有する。
好ましくは、そのＸ線粉末回折パターンが、およそ８．６°±０．２°、１０．５°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．５°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．２°±０．２°、２３．６°±０．２°、２６．５°±０．２°および２９．１°±０．２°の回折角２θにおける特徴的なピークを有する。
好ましくは、そのＸ線粉末回折パターンが図１のように示される。
図１に示されるＸ線回折パターンを表１にまとめる。
好ましくは、式Ｉの前記結晶形態は純度が８５％以上である。
好ましくは、式Ｉの前記結晶形態は純度が９９％以上である。
好ましくは、式Ｉの前記結晶形態は純度が９９．５％以上である。
本発明はまた、下記の工程を含む、式Ｉの上記結晶形態を調製する方法を提供する：
下記式IIの化合物をガラス製反応器にて室温（ＲＴ）で酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）の反応媒体においてマレイン酸と反応させ、遠心分離し、ＲＴにおいて真空下で一晩乾燥して、生じた結晶形態を得る工程：
＜式II＞
あるいは
過剰量の式Ｉの化合物を、エタノール（ＥｔＯＨ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトン、ＥｔＯＡｃ、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−テトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、２−ブタノン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、ヘプタン、イソプロパノール（ＩＰＡ）もしくは水（Ｈ２Ｏ）の溶媒においてＲＴで５日間にわたって、または、ＡＣＮ、アセトン、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＭＴＢＥ、２−ＭｅＴＨＦ、１，４−ジオキサン、２−ブタノン、ＤＣＭ、トルエン、ヘプタン、ＩＰＡもしくはＨ２Ｏの溶媒において５０℃で５日間にわたってスラリーとし、生じた結晶形態を回収する工程；あるいは
式Ｉの化合物をメタノール（ＭｅＯＨ）の溶媒に溶解して、飽和溶液を得て、前記溶液をフィルムで覆い、その後、ＲＴでの自然沈殿を行い、生じた結晶形態を回収する工程；あるいは
式Ｉの化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／ＥｔＯＨ、ＤＭＳＯ／ＴＨＦ、もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）／ＥｔＯＨの１／６０の体積比での混合溶媒に、または、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）／ＥｔＯＨ、もしくはＤＭＦ／１，４−ジオキサンの１／３０の体積比での混合溶媒に溶解し、その後、ＲＴでの自然沈殿を行い、生じた結晶形態を回収する工程；あるいは
式Ｉの化合物を、ＤＭＳＯ、ＮＭＰもしくはＤＭＦの溶媒に溶解し、ＤＭＳＯについてはＨ２Ｏ、ＩＰＡｃ、ＡＣＮもしくはＭＴＢＥの抗溶媒を、または、ＮＭＰおよびＤＭＦについてはＨ２Ｏ、ＩＰＡｃ、ＡＣＮ、ＭＴＢＥもしくは２−ＭｅＴＨＦの抗溶媒を、析出が認められるまで前記先の対応する溶液に加え、懸濁物をＲＴで一晩、撹拌しながら保ち、生じた結晶形態を回収する工程；あるいは
式Ｉの化合物をＨ２Ｏの溶媒とともに、または、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ、もしくはＨ２Ｏ／アセトンの１／１の体積比での混合溶媒とともに十分に粉砕し、生じた結晶形態を回収する工程；あるいは
式Ｉの化合物を伴う小さいガラス製バイアルを、ＭｅＯＨ、ＡＣＮ、アセトン、ＩＰＡｃ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ヘプタンまたはＨ２Ｏの溶媒を含有する大きいガラス製バイアルの中に密封し、前記バイアルをＲＴに置いて、溶媒蒸気を前記固体と十分な時間相互作用させ、生じた結晶形態を回収する工程；あるいは
式Ｉの化合物をＭｅＯＨに溶解して、飽和溶液を得て、前記先の溶液を伴う前記小さいガラス製バイアルを、ＥｔＯＨ、ＡＣＮまたはＨ２Ｏの抗溶媒を含有する大きいガラス製バイアルの中にＲＴで密封し、生じた結晶形態を回収する工程。
本発明の式Ｉの前記結晶形態は予想外にも、著しく良好な生物学的利用能および化学的安定性を示した。したがって、本発明はさらに、治療効果的な量の本発明の結晶形態と、医薬的に許容され得る賦形剤、補助剤またはキャリア（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）とを含む医薬組成物を提供する。この組成物において、前記賦形剤に対する前記結晶形態の重量比は、例えば、約０．０００１〜約１０の範囲内とすることができる。
本発明は、また、前記医薬組成物の好ましい実施形態を提供する。
好ましくは、前記医薬組成物は、治療効果的な量の本発明の結晶形態を、少なくとも１つのさらなる有効成分との組合せで含む。
好ましくは、前記医薬組成物は経口投与において使用される。
好ましくは、前記医薬組成物は錠剤またはカプセル剤において使用される。
好ましくは、前記医薬組成物は０．０１ｗｔ％〜９９ｗｔ％の本発明の結晶形態を含む。
好ましくは、前記医薬組成物は５ｗｔ％〜７５ｗｔ％の本発明の結晶形態を含む。
好ましくは、前記医薬組成物は１０ｗｔ％〜５０ｗｔ％の本発明の結晶形態を含む。
本発明はさらに、医薬品を調製するための、式Ｉの前記結晶形態および／または前記医薬組成物の使用を提供する
いくつかの実施形態において、このように調製される医薬品は、ガン、ガン転移、心臓血管疾患、免疫学的障害または眼障害の処置または防止のために、あるいは、ガン、ガン転移、心臓血管疾患、免疫学的障害または眼障害における発症または進行を遅らせるために、または防止するために使用することができる。
いくつかの実施形態において、このように調製される医薬品は、プロテインキナーゼによって媒介される疾患を処置するために使用することができる。
いくつかの実施形態において、前記プロテインキナーゼは、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−Ｍｅｔ（Ｄ１２４６Ｈ）、ｃ−Ｍｅｔ（Ｄ１２４６Ｎ）、ｃ−Ｍｅｔ（Ｄ１２６８Ｔ）、ｃ−Ｍｅｔ（Ｄ１２４８Ｃ）、ｃ−Ｍｅｔ（Ｄ１２４８Ｄ）、ｃ−Ｍｅｔ（Ｄ１２４８Ｈ）、Ａｘｌ、ＫＤＲ、ＤＤＲ２またはＲＯＮである。
いくつかの実施形態において、プロテインキナーゼ活性によって媒介される前記疾患、前記障害または前記状態はガンである。
いくつかの実施形態において、前記ガンは、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、造血系悪性腫瘍または悪性腹水である。
いくつかの実施形態において、前記ガンは、肺ガン、乳ガン、結腸直腸ガン、腎臓ガン、膵臓ガン、頭部ガン、頸部ガン、遺伝性乳頭状腎細胞癌腫、小児肝細胞癌腫または胃ガンである。
本発明は、また、プロテインキナーゼ活性によって媒介される疾患、障害または状態を有する患者を処置する方法であって、治療効果的な量のここに記載される式Ｉの結晶形態および／または医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態、すなわち、ここに記載される方法において、前記プロテインキナーゼは、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−Ｍｅｔ（Ｄ１２４６Ｈ）、ｃ−Ｍｅｔ（Ｄ１２４６Ｎ）、ｃ−Ｍｅｔ（Ｄ１２６８Ｔ）、ｃ−Ｍｅｔ（Ｄ１２４８Ｃ）、ｃ−Ｍｅｔ（Ｄ１２４８Ｄ）、ｃ−Ｍｅｔ（Ｄ１２４８Ｈ）、Ａｘｌ、ＫＤＲ、ＤＤＲ２またはＲＯＮである。
いくつかの実施形態、すなわち、ここに記載される方法において、プロテインキナーゼ活性によって媒介される前記疾患、前記障害または前記状態はガンである。
いくつかの実施形態、すなわち、ここに記載される方法において、前記ガンは、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、造血系悪性腫瘍または悪性腹水である。
さらに、肺、乳ガン、結腸直腸ガン、腎臓ガン、膵臓ガン、頭部ガン、頸部ガン、遺伝性乳頭状腎細胞癌腫、小児肝細胞癌腫および胃ガンからなる群から選択されるガンを哺乳動物において処置する方法であって、そのような処置を必要としている哺乳動物に、効果的な量のここに記載される結晶形態または医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ媒介障害に罹患している患者を処置する方法であって、治療効果的な量の式Ｉの前記結晶形態または前記医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む方法に関する。
上記の方法は、任意の化学療法、生物学的療法または放射線療法との組合せで適用することができる。
本発明の結晶形態はほぼ純粋である。
ここで使用される用語「ほぼ純粋」は、少なくとも８５ｗｔ％の、好ましくは少なくとも９９ｗｔ％の、より好ましくは少なくとも９９．５ｗｔ％の式Ｉの化合物が本発明の結晶形態で存在することを示す。
上記結晶形態において記載される主要なピークは再現性があり、誤差限界（特定の値±０．２）の範囲内である。
本発明において、「そのＸ線粉末回折パターンが図１のように示される」とは、主要なピークを図１のように示すＸ線粉末回折パターンを指し、ここで、主要なピークは、図１における最大ピーク（その相対強度が１００％であるとして示される）と比較して１０％を超える相対強度を有するピーク、好ましくは３０％を超える相対強度を有するピークを指す。
本発明における結晶化は、ある特定の条件のもとでの異なる結晶形態の中における動力および平衡に関連づけられる。したがって、当業者は、得られた結晶形態が結晶化プロセスの動力学および熱力学に依存することを認識するであろう。ある特定の条件（溶媒系、温度、圧力および本発明の化合物の濃度）のもとでは、ある結晶形態が別の結晶形態よりも安定である場合がある（または、実際には、どのような他の結晶形態よりも安定である場合がある）。しかしながら、熱力学的にそれほど安定でない結晶形態が動力学において有利である場合がある。結晶形態はまた、動力学以外の様々な要因によって、例えば、時間、不純物分布、撹拌、多形種結晶の存在または非存在などによって影響を受ける場合がある。本発明の目的のために、様々な水和物形態および溶媒和物形態が「結晶形態」の範囲に含まれる。
ここで使用される用語「治療効果的な量」は、疾患を処置するために、あるいは、疾患または障害の臨床症状の少なくとも１つを処置するために対象に投与されるとき、この疾患、障害または症状のためのそのような処置に影響を及ぼすために十分である化合物の量を示す。「治療効果的な量」は、化合物、疾患、障害および／または疾患もしくは障害の症状、疾患、障害および／または疾患もしくは障害の症状の重篤度、処置されるべき対象の年齢、ならびに／あるいは、処置されるべき対象の体重により変化し得る。任意の所与の場合における適切な量が当業者には明らかであり得るか、または、常法的な実験によって決定され得る。併用療法の場合には、「治療効果的な量」は、疾患、障害または状態の効果的な処置のための組合せ対象物の総量を示す。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、処置を必要とする対象に、経口投与、吸入投与、直腸投与、非経口投与または局所投与によって投与することができる。経口投与のために、医薬組成物は、通常の固体製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤など）、液体製剤（例えば、水性または油性の懸濁液、あるいは、他の液体製剤、例えば、シロップ、溶液または懸濁液など）である場合がある；非経口投与のために、医薬組成物は、溶液、水溶液、油性懸濁濃厚物または凍結乾燥粉末などである場合がある。好ましくは、医薬組成物の製剤が、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、坐剤、鼻スプレー剤または注射剤から選択され、より好ましくは錠剤またはカプセル剤から選択される。医薬組成物は、的確な投薬量による単回単位投与物であることが可能である。加えて、医薬組成物はさらに、追加の有効成分を含む場合がある。
本発明の医薬組成物のすべての製剤が製薬分野における従来法により製造することができる。例えば、有効成分を１つまたは複数の賦形剤と混合して、その後、所望の製剤を作製することができる。
「医薬的に許容され得るキャリア」とは、所望の医薬製剤のために好適である従来の医薬用キャリアを指し、例えば、希釈剤、媒体（水、様々な有機溶媒など）、充填剤（例えば、デンプン、スクロースなど）；結合剤（例えば、セルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））；湿潤化剤（例えば、グリセロールなど）、崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウム）；吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）；界面活性剤（例えば、ヘキサデカノール）；吸収キャリア（例えば、カオリンおよびソープクレイ）；滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールなど）である。加えて、医薬組成物はさらに、他の医薬的に許容され得る賦形剤（例えば、分散剤、安定剤、増粘剤、錯化剤、緩衝剤、浸透促進剤、ポリマー、香料、甘味料および色素）を含む。好ましくは、賦形剤は所望の製剤および投与タイプのために好適である。
用語「疾患」または「障害」または「状態」は、任意の疾患、不快感、疾病、症状または徴候を指す。
式Ｉの結晶形態のＸ線粉末回折パターンを示す。 式Ｉの結晶形態の熱重量測定−示差走査熱量測定スペクトルを示す。 式IIの化合物および式Ｉの結晶形態の血漿濃度−時間曲線を示す。
図１のように示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｄ８−Ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線回折システムで得られた。回折ピーク位置は、２シータ（２θ）値が２８．４４３度である単結晶シリコンによって校正された。ＣｕターゲットＸ線管のＫ−アルファ線を線源として使用した。
図２のように示される熱重量測定−示差走査熱量測定スペクトルは、加熱速度が１０℃／分であり保護ガスが窒素であるＳＴＡ４４９Ｆ３熱分析計で得られた。
本発明はさらに、本発明を例証する下記の実施例によって例示され、しかし、そのような実施例によって限定されない。本発明の実施例において、技術または方法は、明示的に別途言及される場合を除き、当該技術分野における従来の技術または方法である。下記の略語が実施例では使用されている。
ＡＣＮ：アセトニトリル；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ＨＣｌ：塩酸
Ｈ２Ｏ：水；
ＩＣ５０：５０％阻害濃度
ＩＰＡ：イソプロパノール；
ＩＰＡｃ：酢酸イソプロピル；
ＭｅＯＨ：メタノール；
２−ＭｅＴＨＦ：２−メチル−テトラヒドロフラン；
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン；
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ｈまたはｈｒｓ：時または複数時
ｍまたはｍｓ：月または複数月
ｒｔまたはＲＴ：室温；
ＲＨ：相対湿度。
実施例１：式Ｉの結晶形態の調製
８０ｍｇのマレイン酸固体をガラス製反応器において５ｍＬのＥｔＯＡｃに加え、完全に溶解するまで撹拌し、次いで、３００ｍｇの式IIの化合物を反応器に加え、ＲＴで２４時間にわたってスラリーとし、遠心分離し、ＲＴにおいて真空下で一晩乾燥して、所望の結晶形態を得た。
実施例２：式Ｉの結晶形態の調製
約１０ｍｇの式Ｉの化合物のスラリー懸濁物を、ＥｔＯＨ、ＡＣＮ、アセトン、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、１，４−ジオキサン、２−ブタノン、ＤＣＭ、トルエン、ヘプタン、ＩＰＡまたはＨ２Ｏの０．５ｍＬの溶媒においてＲＴで５日間にわたって、あるいは、ＡＣＮ、アセトン、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＭＴＢＥ、２−ＭｅＴＨＦ、１，４−ジオキサン、２−ブタノン、ＤＣＭ、トルエン、ヘプタン、ＩＰＡまたはＨ２Ｏの０．５ｍＬの溶媒において５０℃で５日間にわたって撹拌し、生じた式Ｉの結晶形態を回収した。
実施例３：式Ｉの結晶形態の調製
約２ｍｇの式Ｉの化合物をＭｅＯＨの溶媒に溶解して、飽和溶液を得て、この溶液をＰａｒａｆｉｌｍ（ＴＭ）で覆い、その後、ＲＴでの自然沈殿を行い、生じた式Ｉの結晶形態を回収した。
実施例４：式Ｉの結晶形態の調製
約１０ｍｇの式Ｉの化合物を、ＤＭＳＯ／ＥｔＯＨ、ＤＭＳＯ／ＴＨＦ、もしくはＮＭＰ／ＥｔＯＨの１／６０の体積比での混合溶媒、または、ＤＭＦ／ＥｔＯＨ、もしくはＤＭＦ／１，４−ジオキサンの１／３０の体積比での混合溶媒の３〜６ｍＬに溶解し、その後、ＲＴでの自然沈殿を行い、生じた式Ｉの結晶形態を回収した。
実施例５：式Ｉの結晶形態の調製
約１０ｍｇの式Ｉの化合物を、ＤＭＳＯ、ＮＭＰもしくはＤＭＦの０．０５〜０．１ｍＬの溶媒に溶解し、その後、ＤＭＳＯについてはＨ２Ｏ、ＩＰＡｃ、ＡＣＮもしくはＭＴＢＥの抗溶媒を、または、ＮＭＰおよびＤＭＦについてはＨ２Ｏ、ＩＰＡｃ、ＡＣＮ、ＭＴＢＥもしくは２−ＭｅＴＨＦの抗溶媒を、沈殿が認められるまで前記先の対応する溶液に加え、懸濁物をＲＴで一晩、撹拌しながら保ち、生じた式Ｉの結晶形態を回収した。
実施例６：式Ｉの結晶形態の調製
約２０ｍｇの式Ｉの化合物をＨ２Ｏの４０μＬの溶媒とともに、または、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ、もしくはＨ２Ｏ／アセトンの１／１の体積比での混合溶媒の４０μＬとともに十分に粉砕し、生じた式Ｉの結晶形態を回収した。
実施例７：式Ｉの結晶形態の調製
約１０ｍｇの式Ｉの化合物を伴う小さいガラス製バイアルを、ＭｅＯＨ、ＡＣＮ、アセトン、ＩＰＡｃ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ヘプタンまたはＨ２Ｏの３ｍＬの溶媒を含有する大きいガラス製バイアルの中に密封し、これらのバイアルをＲＴに置いて、溶媒蒸気を前記固体と十分な時間相互作用させ、生じた式Ｉの結晶形態を回収した。
実施例８：式Ｉの結晶形態の調製
約８ｍｇの式Ｉの化合物を２ｍＬのＭｅＯＨに溶解して、飽和溶液を得て、その後、前記先の溶液を伴う前記小さいガラス製バイアルを、ＥｔＯＨ、ＡＣＮまたはＨ２Ｏの３ｍＬの抗溶媒を含有する大きいガラス製バイアルの中にＲＴで密封し、生じた式Ｉの結晶形態を回収した。
実施例９：式Ｉの結晶形態の熱力学的安定性
約５００ｇの式Ｉの結晶形態をアルミニウム−プラスチック複合フィルムの袋に入れ、この袋を、４０℃±２℃／ＲＨ７５％±５％であるストレス試験条件のもと、０ｍ、１ｍ、２ｍｓ、３ｍｓまたは６ｍｓにわたって貯蔵した。生じた結晶形態は、純粋な式Ｉの結晶形態であることがＸＲＰＤによって明らかにされた。したがって、式Ｉの結晶形態は式Ｉの熱力学的に安定な結晶形態であることが実証された。
実施例１０．式Ｉの結晶形態の長期安定性
約５００ｇの式Ｉの結晶形態をアルミニウム−プラスチック複合フィルムの袋に入れ、この袋を、２５℃±２℃／ＲＨが６０％±１０％である条件のもと、０ｍ、３ｍｓ、６ｍｓ、９ｍｓ、１２ｍｓ、１８ｍｓ、２４ｍｓまたは３６ｍｓにわたって貯蔵した。生じた結晶形態は、完全に式Ｉの上記結晶形態であることがＸＲＰＤによって明らかにされた。したがって、式Ｉの結晶形態は式Ｉの長期安定な結晶形態であることが実証された。
実施例１１．式Ｉの結晶形態およびＮ−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（式IIの化合物）の動力学的溶解度
式Ｉの結晶形態およびＮ−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（式IIの化合物）の動力学的溶解度をＨ２ＯにおいてＲＴで調べた。およそ４ｍｇの固体を２ｍＬのＨ２Ｏあたりにおいて一定の時間にわたってＲＴで撹拌した後、０．６ｍＬの懸濁物を遠心分離し、残留固体をＸＲＰＤによって分析し、また、上清中の濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定した。式Ｉの上記結晶形態および式IIの化合物の動力学的溶解度が表２に示された。表２から理解され得るように、式Ｉの結晶形態は式IIの化合物よりも大きい溶解度を示した。
ａ＜ＬＯＤ，ＬＯＤ＝１μｇ／ｍＬ
実施例１２．式Ｉの結晶形態およびＮ−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（式IIの化合物）の薬物動態学研究
薬物および試薬：この研究において使用されるＮ−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（式IIの化合物）は、ＷＯ２０１４／０００７１３によって開示される生成物１のものであった。式IIの化合物および式Ｉの結晶形態を微細な粒子に粉砕した。物質含有量（純度）が９９．０％以上であった。ナトリウムカルボキシメチルセルロースは医療用規格であった。
実験動物：ＳＤラットを、式II化合物群と、式Ｉ結晶形態群とに分けた（両群は３匹のオスおよび３匹のメスからなった）。
医薬調製物：それぞれの化合物を０．５％（ｗ／ｖ）のナトリウムカルボキシメチルセルロース水溶液において製剤化し、それぞれの化合物の最終濃度が１０ｍｇ／ｍＬであった。
投与およびサンプル採取：それぞれの懸濁物を５ｍＬ／ｋｇの服用体積において、５０ｍｇ／ｋｇの式IIの化合物に等しい用量で絶食ＳＤラットに経口投与した。血液サンプルを、服用直前（０ｈ）、ならびに、服用後の０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間においてＥＤＴＡ−Ｋプレ抗凝固チューブに採取した。これらのサンプルからの血漿を４℃における１０分間の３０００ｒｐｍでの遠心分離によって分離した。血漿サンプルを集め、分析まで−８０℃で貯蔵した。
サンプルをＨＰＬＣによって分析した。化学成分を、Ｃ１８ ＤＩＫＭＡ Ｐｌａｔｉｓｉｌカラム（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）で分離した。０．０２ｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素ナトリウム（ｐＨが、水酸化ナトリウム溶液を使用することによって６．０に調節された）を伴うアセトニトリル−水（５５：４５）からなる定組成移動相系をサンプル分析のために用いた。サンプル注入体積が２０μＬであり、検出波長が３０２ｎｍであった。式IIの化合物と、式Ｉの結晶形態とのＰＫプロファイルの比較を、表３および図３にまとめた。式Ｉの結晶形態は式IIの化合物よりも大きい吸収を示した。
ｃ−Ｍｅｔ関連腫瘍および異種移植モデルでのｃ−Ｍｅｔの過剰発現は、肺、乳、結腸直腸、胃、腎臓、膵臓、頭部および頸部を含めて多くのヒト腫瘍については共通する特徴である（１、２）。キナーゼドメインにおける様々なｃ−Ｍｅｔ活性化変異が、いくつかの腫瘍（例えば、遺伝性乳頭状腎細胞癌腫、小児肝細胞癌腫および胃ガンなど）については原因として関係している（３〜７）。Ｐｆｉｚｅｒから得られるｃ−Ｍｅｔ阻害剤により、抗腫瘍効力が、Ｕ８７ＭＧ、ＧＴＬ１６、Ｈ４４１、Ｃａｋｉ−１およびＰＣ３を含めて多くのヒト異種移植腫瘍において明らかにされた（８）。
１．Ｃｈｒｉｓｔｉｎｓｅｎ，ＪＧ．、Ｂｕｒｒｏｗｓ，Ｊ．およびＳａｌｇｉａ，Ｒ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２２５：１〜２６、２００５
２．Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒ，Ｃ、Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒ，Ｗ．、Ｇｈｅｒａｒｄｉ，Ｅ．およびＶａｎｄｅ Ｗｏｕｄｅ，ＧＦ．、Ｎａｔ Ｒｅｖ ＭｏＩ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ、４：９１５〜９２５、２００３
３．Ｄｉ Ｒｅｎｚｏ，ＭＦ．、Ｏｌｉｖｅｒｏ，Ｍ．、Ｍａｒｔｏｎｅ，Ｔ．他、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９：１５４７〜１５５５、２０００
４．Ｌｅｅ，ＪＨ．、Ｈａｎ，ＳＵ、Ｃｈｏ，Ｈ．他、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９：４９４７〜４９５３、２０００
５．Ｍａ，ＰＣ、Ｋｉｊｉｍａ，Ｔ．、Ｍａｕｌｉｋ，Ｇ．他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、６３：６２７２〜６２８１、２００３
６．Ｐａｒｋ，ＷＳ．、Ｄｏｎｇ，ＳＭ．、Ｋｉｍ，ＳＹ．他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、５９：３０７〜３１０、１９９９
７．Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｌ．、Ｄｕｈ，ＦＭ．、Ｃｈｅｎ，Ｆ．他、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ、１６：６８〜７３、１９９７
８．Ｚｏｕ，ＨＹ．、Ｌｉ，Ｑｉｕｈｕａ．、Ｌｅｅ，ＪＨ．他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、６７：４４０８〜４４１７、２００７
本発明の上記結晶形態は好ましくは、様々な経路によって投与される医薬組成物として配合される。最も好ましくは、そのような組成物は経口投与用である。そのような医薬組成物およびその調製プロセスは当該技術分野では周知である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ他編、第１９版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、１９９５年）を参照のこと。式Ｉの結晶形態は一般に、広い投薬量範囲にわたって効果的である。
例えば、１日あたりの投薬量が一般には、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの１日総用量の範囲に含まれ、好ましくは１ｍｇ〜１５０ｍｇの１日総用量の範囲に含まれ、より好ましくは１ｍｇ〜５０ｍｇの１日総用量の範囲に含まれる。場合により、前述範囲の下限よりも少ない投薬量レベルが十分以上である場合があり、その一方で、他の場合には、さらに一層多い用量が用いられる場合がある。上記投薬量範囲は、本発明の範囲を限定するために決して意図されない。実際に投与される化合物の量は、処置されるべき状態、選ばれた投与経路、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに、患者の症状の重症度を含めて関連した状況を考慮して医師によって決定されるであろうことが理解される。
実施例１３．ハードゲルカプセル剤の配合
経口組成物の１つの具体的な実施形態として、実施例１〜８の結晶形態の約１００ｍｇが、サイズ０のハードゲルカプセルを満たすために約５８０ｍｇ〜約５９０ｍｇの総量を提供するための十分な細かく分割されたラクトースと一緒に配合される。
本発明が、そのいくつかの好ましいバージョンを参照してかなり詳細に説明されているが、他のバージョンが可能である。したがって、本発明の精神および範囲は、ここに記載される好ましいバージョンの記載に限定してはならない。ここに記載される改変に加えて、本発明の様々な改変が、前述の記載から当業者には明らかである。このような改変もまた、添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。

Claims (28)

  1. 式Ｉの化合物の結晶形態：
    ＜式Ｉ＞
  2. そのＸ線粉末回折パターンが、８．６°±０．２°、１６．５°±０．２°および２６．５°±０．２°の回折角２θにおける特徴的なピークを有する、請求項１に記載の結晶形態。
  3. そのＸ線粉末回折パターンが、８．６°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．５°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．２°±０．２°および２６．５°±０．２°の回折角２θにおける特徴的なピークを有する、請求項１または２に記載の結晶形態。
  4. そのＸ線粉末回折パターンが、８．６°±０．２°、１０．５°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．５°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．２°±０．２°、２３．６°±０．２°、２６．５°±０．２°および２９．１°±０．２°の回折角２θにおける特徴的なピークを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶形態。
  5. そのＸ線粉末回折パターンが図１のように示される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶形態。
  6. 純度が８５ｗｔ％以上である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶形態。
  7. 純度が９９ｗｔ％以上である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶形態。
  8. 純度が９９．５ｗｔ％以上である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の結晶形態。
  9. 請求項１〜８のいずれか一項に記載される結晶形態を調製する方法であって、
    ａ）．式IIの化合物をガラス製反応器にて室温で酢酸エチルの反応媒体においてマレイン酸と反応させ、遠心分離し、室温において真空下で一晩乾燥して、請求項１〜８のいずれか一項に記載される結晶形態を得ること：
    ＜式II＞
    あるいは
    ｂ）．過剰量の式Ｉの化合物を、エタノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、２−ブタノン、ジクロロメタン、トルエン、ヘプタン、イソプロパノールもしくは水の溶媒において室温で５日間にわたって、または、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチル−テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、２−ブタノン、ジクロロメタン、トルエン、ヘプタン、イソプロパノールもしくは水の溶媒において５０℃で少なくとも５日間にわたってスラリーとし、請求項１〜８のいずれか一項に記載される結晶形態を回収すること；あるいは
    ｃ）．式Ｉの化合物をメタノールの溶媒に溶解して、飽和溶液を得て、前記溶液をフィルムで覆い、その後、室温での自然沈殿を行い、請求項１〜８のいずれか一項に記載される結晶形態を回収すること；あるいは
    ｄ）．式Ｉの化合物を、ジメチルスルホキシド／エタノール、ジメチルスルホキシド／テトラヒドロフラン、もしくはＮ−メチルピロリドン／エタノールの１／６０の体積比での混合溶媒に、または、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／エタノール、もしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／１，４−ジオキサンの１／３０の体積比での混合溶媒に溶解し、その後、室温での自然沈殿を行い、請求項１〜８のいずれか一項に記載される結晶形態を回収すること；あるいは
    ｅ）．式Ｉの化合物を、ジメチルスルホキシド、ピロリドンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶媒に溶解し、ジメチルスルホキシドについては水、酢酸イソプロピル、アセトニトリルもしくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの抗溶媒を、または、ピロリドンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドについては水、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルもしくは２−メチルテトラヒドロフランの抗溶媒を、沈殿が認められるまで前記先の対応する溶液に加え、懸濁物を室温で一晩、撹拌しながら保ち、請求項１〜８のいずれか一項に記載される結晶形態を回収すること；あるいは
    ｆ）．式Ｉの化合物を水の溶媒とともに、または、水／アセトニトリル、水／エタノール、水／テトラヒドロフラン、もしくは水／アセトンの１／１の体積比での混合溶媒とともに十分に粉砕し、請求項１〜８のいずれか一項に記載される結晶形態を回収すること；あるいは
    ｇ）．式Ｉの化合物を伴う小さいガラス製バイアルを、メタノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ヘプタンまたは水の溶媒を含有する大きいガラス製バイアルの中に密封し、前記バイアルを室温に置いて、溶媒蒸気を前記固体と十分な時間相互作用させ、請求項１〜８のいずれか一項に記載される結晶形態を回収すること；あるいは
    ｈ）．式Ｉの化合物をメタノールに溶解して、飽和溶液を得て、前記先の溶液を伴う前記小さいガラス製バイアルを、エタノール、アセトニトリルまたは水の抗溶媒を含有する大きいガラス製バイアルの中に室温で密封し、請求項１〜８のいずれか一項に記載される結晶形態を回収すること
    を含む方法。
  10. 請求項１〜８のいずれか一項に記載される結晶形態の治療効果的な量と、医薬的に許容され得る賦形剤、補助剤またはキャリアとを含む医薬組成物。
  11. 第２の治療有効成分をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 経口投与において使用される、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
  13. 錠剤またはカプセル剤において使用される、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. ０．０１ｗｔ％〜９９ｗｔ％の請求項１〜８のいずれか一項に記載される結晶形態を含む、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. ５ｗｔ％〜７５ｗｔ％の請求項１〜８のいずれか一項に記載される結晶形態を含む、請求項１０〜１４に記載の医薬組成物。
  16. １０ｗｔ％〜５０ｗｔ％の請求項１〜８のいずれか一項に記載される結晶形態を含む、請求項１０〜１５に記載の医薬組成物。
  17. 請求項１〜８のいずれか一項に記載される結晶形態または請求項１０〜１６のいずれか一項に記載される医薬組成物の使用であって、医薬品を調製するための使用。
  18. 前記医薬品が、ガン、ガン転移、心臓血管疾患、免疫学的障害または眼障害の処置または防止のために、あるいは、ガン、ガン転移、心臓血管疾患、免疫学的障害または眼障害における発症または進行を遅らせるために、または防止するために使用される、請求項１７に記載の使用。
  19. 前記医薬品が、プロテインキナーゼによって媒介される疾患を処置するために使用される、請求項１７に記載の使用。
  20. 前記プロテインキナーゼが、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−Ｍｅｔ（Ｄ１２４６Ｈ）、ｃ−Ｍｅｔ（Ｄ１２４６Ｎ）、ｃ−Ｍｅｔ（Ｄ１２６８Ｔ）、ｃ−Ｍｅｔ（Ｄ１２４８Ｃ）、ｃ−Ｍｅｔ（Ｄ１２４８Ｄ）、ｃ−Ｍｅｔ（Ｄ１２４８Ｈ）、Ａｘｌ、ＫＤＲ、ＤＤＲ２またはＲＯＮである、請求項１９に記載の使用。
  21. プロテインキナーゼ活性によって媒介される前記疾患がガンである、請求項１９に記載の使用。
  22. 前記ガンが、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、造血系悪性腫瘍または悪性腹水である、請求項１８または２１に記載の使用。
  23. 前記ガンが、肺ガン、乳ガン、結腸直腸ガン、腎臓ガン、膵臓ガン、頭部ガン、頸部ガン、遺伝性乳頭状腎細胞癌腫、小児肝細胞癌腫または胃ガンである、請求項１８または２１に記載の使用。
  24. プロテインキナーゼ活性によって媒介される疾患、障害または状態を有する患者を処置するための方法であって、治療効果的な量の請求項１〜８のいずれか一項に記載される結晶形態または請求項１０〜１６のいずれか一項に記載される医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
  25. 前記プロテインキナーゼが、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−Ｍｅｔ（Ｄ１２４６Ｈ）、ｃ−Ｍｅｔ（Ｄ１２４６Ｎ）、ｃ−Ｍｅｔ（Ｄ１２６８Ｔ）、ｃ−Ｍｅｔ（Ｄ１２４８Ｃ）、ｃ−Ｍｅｔ（Ｄ１２４８Ｄ）、ｃ−Ｍｅｔ（Ｄ１２４８Ｈ）、Ａｘｌ、ＫＤＲ、ＤＤＲ２またはＲＯＮである、請求項２４に記載の方法。
  26. プロテインキナーゼ活性によって媒介される前記疾患、前記障害または前記状態がガンである、請求項２４に記載の方法。
  27. 前記ガンが、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、造血系悪性腫瘍または悪性腹水である、請求項２６に記載の方法。
  28. ガンを哺乳動物において処置する方法であって、その必要性のある前記哺乳動物に、治療効果的な量の請求項１〜８のいずれか一項に記載される結晶形態または請求項１０〜１６のいずれか一項に記載される医薬組成物を投与することを含み、前記ガンが、肺ガン、乳ガン、結腸直腸ガン、腎臓ガン、膵臓ガン、頭部ガン、頸部ガン、遺伝性乳頭状腎細胞癌腫、小児肝細胞癌腫および胃ガンからなる群から選択される、方法。
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