RU2018106101A - Кристаллическая форма малеата конденсированного пиридинового производного и способы ее применения - Google Patents
Кристаллическая форма малеата конденсированного пиридинового производного и способы ее применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2018106101A RU2018106101A RU2018106101A RU2018106101A RU2018106101A RU 2018106101 A RU2018106101 A RU 2018106101A RU 2018106101 A RU2018106101 A RU 2018106101A RU 2018106101 A RU2018106101 A RU 2018106101A RU 2018106101 A RU2018106101 A RU 2018106101A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- crystalline form
- cancer
- form according
- paragraphs
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D9/00—Crystallisation
- B01D9/005—Selection of auxiliary, e.g. for control of crystallisation nuclei, of crystal growth, of adherence to walls; Arrangements for introduction thereof
- B01D9/0054—Use of anti-solvent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Claims (29)
1. Кристаллическая форма соединения формулы I,
Формула I,
где ее порошковая рентгенограмма характеризуется характеристическими пиками при дифракционных углах 2θ при значениях 8,6°±0,2°, 16,5°±0,2° и 26,5°±0,2°.
2. Кристаллическая форма по п. 1, где ее порошковая рентгенограмма характеризуется характеристическими пиками при дифракционных углах 2θ при значениях 8,6°±0,2°, 15,8°±0,2°, 16,5°±0,2°, 19,5°±0,2°, 20,2°±0,2° и 26,5°±0,2°.
3. Кристаллическая форма по любому из пп. 1-2, где ее порошковая рентгенограмма характеризуется характеристическими пиками при дифракционных углах 2θ при значениях 8,6°±0,2°, 10,5°±0,2°, 15,8°±0,2°, 16,5°±0,2°, 19,5°±0,2°, 20,2°±0,2°, 23,6°±0,2°, 26,5°±0,2° и 29,1°±0,2°.
4. Кристаллическая форма по любому из пп. 1-3, где ее порошковая рентгенограмма показана на фигуре 1.
5. Способ получения кристаллической формы по любому из пп. 1-4, включающий осуществление реакции соединения формулы II,
Формула II,
с малеиновой кислотой в реакционной среде на основе этилацетата в стеклянном реакторе при комнатной температуре, центрифугирование и высушивание в течение ночи под вакуумом при комнатной температуре с получением кристаллической формы по любому из пп. 1-4.
6. Способ получения кристаллической формы по любому из пп. 1-4, включающий:
a) суспендирование избыточного количества соединения формулы I в растворителе, выбранном из группы, состоящей из этанола, ацетонитрила, ацетона, этилацетата, изопропилацетата, метил-трет-бутилового эфира, тетрагидрофурана, 2-метил-тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, 2-бутанона, дихлорметана, толуола, гептана, изопропанола или воды при комнатной температуре в течение 5 суток или в растворителе, выбранном из группы, состоящей из ацетонитрила, ацетона, этилацетата, изопропилацетата, метил-трет-бутилового эфира, 2-метил-тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, 2-бутанона, дихлорметана, толуола, гептана, изопропанола или воды при 50°C в течение по меньшей мере 5 суток и извлечение кристаллической формы по любому из пп. 1-4; или
b) растворение соединения формулы I в растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола с получением насыщенного раствора, накрывание раствора пленкой с последующим спонтанным образованием осадка при комнатной температуре и извлечение кристаллической формы по любому из пп. 1-4; или
c) растворение соединения формулы I в смешанном растворителе, выбранном из группы, состоящей из диметилсульфоксида/этанола, диметилсульфоксида/тетрагидрофурана или N-метилпирролидона/этанола в объемном соотношении 1/60 или в смешанном растворителе, выбранном из группы, состоящей из N,N-диметилформамида/этанола или N,N-диметилформамида/1,4-диоксана в объемном соотношении 1/30 с последующим спонтанным образованием осадка при комнатной температуре и извлечение кристаллической формы по любому из пп. 1-4; или
d) растворение соединения формулы I в растворителе, выбранном из группы, состоящей из диметилсульфоксида, пирролидона или N,N-диметилформамида, добавление антирастворителя, выбранного из группы, состоящей из воды, изопропилацетата, ацетонитрила или метил-трет-бутилового эфира, для диметилсульфоксида, или антирастворителя, выбранного из группы, состоящей из воды, изопропилацетата, ацетонитрила, метил-трет-бутилового эфира или 2-метил-тетрагидрофурана, для пирролидона и N,N-диметилформамида, в предшествующий соответствующий раствор, до тех пор, пока не наблюдается образование осадка, при этом перемешивание суспензии при комнатной температуре продолжают в течение ночи, и извлечение кристаллической формы по любому из пп. 1-4; или
e) размол соединения формулы I в достаточной степени в присутствии растворителя, выбранного из группы, состоящей из воды или смешанного растворителя, выбранного из группы, состоящей из воды/ацетонитрила, воды/этанола, воды/тетрагидрофурана или воды/ацетона в объемном соотношении 1/1 и извлечение кристаллической формы по любому из пп. 1-4; или
f) герметичное закупоривание малого стеклянного флакона с соединением формулы I внутри большого стеклянного флакона, содержащего растворитель, выбранный из группы, состоящей из метанола, ацетонитрила, ацетона, изопропилацетата, тетрагидрофурана, дихлорметана, гептана или воды, выдерживание флаконов при комнатной температуре в течение времени, достаточного для взаимодействия паров растворителя с твердыми веществами, и извлечение кристаллической формы по любому из пп. 1-4; или
g) растворение соединения формулы I в метаноле с получением насыщенного раствора и герметичное закупоривание малого стеклянного флакона с предшествующим раствором внутри большого флакона, содержащего антирастворитель, выбранный из группы, состоящей из этанола, ацетонитрила или воды, при комнатной температуре и извлечение кристаллической формы по любому из пп. 1-4.
7. Фармацевтическая композиция для лечения c-Met-опосредованного расстройства, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы по любому из пп. 1-4, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, вспомогательное средство или носитель.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где фармацевтическая композиция применяется для перорального введения.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 7-8, где фармацевтическая композиция применяется в форме таблетки или капсулы.
10. Фармацевтическая композиция по пп. 7-9, где фармацевтическая композиция содержит от 10 вес. % до 50 вес. % кристаллической формы по любому из пп. 1-4.
11. Применение кристаллической формы по любому из пп. 1-4 или фармацевтической композиции по любому из пп. 7-10 для получения лекарственного препарата для лечения c-Met-опосредованного расстройства.
12. Применение по п. 11, где лекарственный препарат применяется для лечения или предупреждения рака или для замедления или предупреждения его возникновения или прогрессирования.
13. Применение по п. 12, где рак представляет собой рак легких, рак молочной железы, рак толстой и прямой кишки, рак почки, рак поджелудочной железы, рак головы, рак шеи, наследственную папиллярную почечноклеточную карциному, гепатоцеллюлярную карциному, возникающую в детском возрасте, или рак желудочно-кишечного тракта.
14. Способ лечения пациента с c-Met-опосредованным расстройством, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества кристаллической формы по любому из пп. 1-4 или фармацевтической композиции по любому из пп. 7-10.
15. Способ по п. 14, где c-Met-опосредованное расстройство представляет собой рак.
16. Способ лечения рака у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества кристаллической формы по любому из пп. 1-4 или фармацевтической композиции по любому из пп. 7-10, где форма рака выбрана из группы, состоящей из рака легких, рака молочной железы, рака толстой и прямой кишки, рака почки, рака поджелудочной железы, рака головы, рака шеи, наследственной папиллярной почечноклеточной карциномы, гепатоцеллюлярной карциномы, возникающей в детском возрасте, или рака желудочно-кишечного тракта.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2015084414 | 2015-07-20 | ||
| CNPCT/CN2015/084414 | 2015-07-20 | ||
| PCT/CN2016/090613 WO2017012539A1 (en) | 2015-07-20 | 2016-07-20 | Crystalline form of fused pyridine derivative's maleate and uses thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018106101A3 RU2018106101A3 (ru) | 2019-08-20 |
| RU2018106101A true RU2018106101A (ru) | 2019-08-20 |
| RU2712280C2 RU2712280C2 (ru) | 2020-01-28 |
Family
ID=57834951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018106101A RU2712280C2 (ru) | 2015-07-20 | 2016-07-20 | Кристаллическая форма малеата конденсированного пиридинового производного и способы ее применения |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10577364B2 (ru) |
| EP (1) | EP3292115B1 (ru) |
| JP (1) | JP6721617B2 (ru) |
| KR (1) | KR20180030026A (ru) |
| CN (1) | CN108026070B (ru) |
| AU (1) | AU2016297395B2 (ru) |
| BR (1) | BR112017028577A2 (ru) |
| CA (1) | CA2990752C (ru) |
| ES (1) | ES2769124T3 (ru) |
| RU (1) | RU2712280C2 (ru) |
| TW (1) | TWI615392B (ru) |
| WO (1) | WO2017012539A1 (ru) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2572331A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and method of use |
| JO2787B1 (en) * | 2005-04-27 | 2014-03-15 | امجين إنك, | Alternative amide derivatives and methods of use |
| RU2011119478A (ru) * | 2008-10-14 | 2012-11-27 | Нин Си | Соединения и способы применения |
| ES2598530T3 (es) | 2010-07-14 | 2017-01-27 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. | Nuevos derivados heterocíclicos condensados útiles como inhibidores de la tirosina quinasa c-Met |
| TWI520962B (zh) * | 2012-06-29 | 2016-02-11 | As the c-Met tyrosine kinase inhibitors novel fused pyridine derivatives |
-
2016
- 2016-07-20 US US15/740,719 patent/US10577364B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-20 TW TW105122905A patent/TWI615392B/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-07-20 ES ES16827230T patent/ES2769124T3/es active Active
- 2016-07-20 RU RU2018106101A patent/RU2712280C2/ru active
- 2016-07-20 WO PCT/CN2016/090613 patent/WO2017012539A1/en active Application Filing
- 2016-07-20 EP EP16827230.0A patent/EP3292115B1/en active Active
- 2016-07-20 KR KR1020187000668A patent/KR20180030026A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-07-20 JP JP2017565741A patent/JP6721617B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-20 AU AU2016297395A patent/AU2016297395B2/en not_active Ceased
- 2016-07-20 BR BR112017028577-0A patent/BR112017028577A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-07-20 CA CA2990752A patent/CA2990752C/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-20 CN CN201680041908.4A patent/CN108026070B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2990752C (en) | 2020-03-10 |
| US20180186788A1 (en) | 2018-07-05 |
| RU2712280C2 (ru) | 2020-01-28 |
| TW201710259A (zh) | 2017-03-16 |
| BR112017028577A2 (pt) | 2018-09-04 |
| KR20180030026A (ko) | 2018-03-21 |
| CA2990752A1 (en) | 2017-01-26 |
| CN108026070A (zh) | 2018-05-11 |
| AU2016297395A1 (en) | 2017-12-07 |
| AU2016297395B2 (en) | 2019-01-17 |
| EP3292115A4 (en) | 2018-11-21 |
| RU2018106101A3 (ru) | 2019-08-20 |
| JP6721617B2 (ja) | 2020-07-15 |
| US10577364B2 (en) | 2020-03-03 |
| WO2017012539A1 (en) | 2017-01-26 |
| TWI615392B (zh) | 2018-02-21 |
| EP3292115A1 (en) | 2018-03-14 |
| EP3292115B1 (en) | 2019-12-25 |
| JP2018524315A (ja) | 2018-08-30 |
| ES2769124T3 (es) | 2020-06-24 |
| CN108026070B (zh) | 2021-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6969848B2 (ja) | プリナブリン組成物 | |
| JP6457658B2 (ja) | 安定した、溶媒和物が含まれないアプレミラスト結晶形ｉｉ、及びその製造方法 | |
| CA2814195C (en) | Crystal of 6,7-unsaturated-7-carbamoyl morphinan derivative and method for producing the same | |
| BR112018008877B1 (pt) | Compostos inibidores de ret, composição farmacêutica e usos dos referidos compostos | |
| WO2015130964A1 (en) | Therapeutic compounds | |
| ES2716799T3 (es) | Forma cristalina de cabazitaxel y proceso para la preparación de la misma | |
| WO2015006893A1 (zh) | 倍半萜内酯类化合物及其衍生物在制备药物中的用途 | |
| KR102142797B1 (ko) | 피리디닐아미노피리미딘 유도체의 메실레이트 염의 결정질 형태, 그의 제조 방법, 및 그의 용도 | |
| CN105566295A (zh) | 一种富马酸Vonoprazan化合物及其药物组合物 | |
| BR112016011700B1 (pt) | Processo para as sínteses de pomalidomida | |
| JP5976810B2 (ja) | ５−置換テトランドリン誘導体、その調製方法及びその使用 | |
| US9884856B2 (en) | Crystal form of Dabrafenib mesylate and preparation method thereof | |
| TWI772424B (zh) | 一種苯并呋喃類衍生物游離鹼的晶型及製備方法 | |
| WO2015081566A1 (zh) | 曲美替尼及其溶剂化物的晶型、其制备方法、含有它们的药物组合物及其用途 | |
| RU2018106101A (ru) | Кристаллическая форма малеата конденсированного пиридинового производного и способы ее применения | |
| JP6573900B2 (ja) | タキサン化合物およびその製造方法およびその使用 | |
| WO2023217064A1 (zh) | 一种喜树碱衍生物，基于其的抗体-药物偶联物和药物组合物，及其应用 | |
| TWI705065B (zh) | 嗎啉衍生物的鹽及其晶型、其製備方法及藥物組成物、用途 | |
| US10253007B2 (en) | Taxanes compounds, preparation method therefor, and uses thereof | |
| BR112016007646B1 (pt) | Forma cristalina anidra de cabazitaxel, uso da forma cristalina anidra de cabazitaxel, composição farmacêutica e processo para o preparo forma cristalina anidra de cabazitaxe | |
| CN109952307A (zh) | 4’-硫代-2’-氟代核苷磷酰胺化合物的固体形式及其制备方法和用途 | |
| TWI632907B (zh) | 一種阿可拉定化合物晶型以及該化合物晶型的用途 | |
| WO2015074281A1 (zh) | 力格赛狄盐及其晶型、它们的制备方法和用途 | |
| CN109535060B (zh) | 一种刺猬通路抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN105503838B (zh) | 曲沙他滨的合成及其晶型 |