TW201710259A - 新型稠合吡啶衍生物的馬來酸鹽晶型及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明關於新型稠合吡啶衍生物的馬來酸鹽的一種新穎晶型、新穎晶型的製備方法、含該新穎晶型的藥物組合物、以及該晶型和藥物組合物作為c-Met抑制劑的用途以及治療c-Met介導的失調、疾病或不適的方法。

Description

新型稠合吡啶衍生物的馬來酸鹽晶型及其用途
本發明關於新型稠合吡啶衍生物的馬來酸鹽的一種新穎晶型、新穎晶型的製備方法、含該新穎晶型的藥物組合物、以及該晶型和藥物組合物作為c-Met抑制劑的用途以及治療c-Met介導的失調、疾病或不適的方法。
新的分子試劑靶向訊號傳導通路相關的疾病，產生了潛在治療利益，因此，研究正常狀態和病理狀態下的訊號傳導通路具有極大的價值。
受體酪氨酸激酶(RTKs)是訊號傳導通路的關鍵酶，它催化胞漿內蛋白質C-末端結構域的酪氨酸殘基的自身磷酸化的。產生結合位點召集下游蛋白質並引發關於細胞生長、增殖和生存的一系列訊號傳導。更普遍的是，解除激酶訊號傳導的控制，關於包括免疫學、炎症性疾病、心血管疾病和神經退化性疾病的多元化病理狀態的相互牽連。已知的受體酪氨酸激酶包括20個家族，並且其中很多是致癌基因(Blume-Jensen P et al,2001.Nature 411 355-365)。c-Met是受體酪氨酸激酶的亞族典型成員之一，該受體酪氨酸激酶(RTKs)包括巨噬細胞刺激蛋白受體(Ron)相關的蛋白質及它的雞同源受體(Sea)。內源性配體是生長和運動因子肝細胞生長因子(HGF又稱擴散因 子)。儘管C-Met和HGF在各種組織型中表達，但它們通常僅限於在上皮源性和間質細胞源性的細胞中表達。相反，腫瘤細胞常常表達於活化的c-Met中。
現在，越來越多的來自於動物實驗和癌症患者的令人信服證據表明：在惡性腫瘤的發展、進展中，特別是入侵型的惡性腫瘤，HGF-Met訊號起了重要作用。在很多癌症患者中，c-Met和HGF相對於周圍組織高表達，並且它們的高表達導致病人預後不佳(Jiang,W et al.1999 Crit.Rev.Oncol.-hematol.,29,209-248)。c-Met激酶結構域的啟動位元點突變關於偶發性和遺傳性的乳頭狀腎癌的相互影響(Danilkovitch-Miagkova,A et al 2002.1 J.Clin.Invest.109,863-867)。c-Met是癌症和惡性腫瘤的標記物，並且c-Met-HGF訊號傳導抑制劑有望改善相關癌症的疾病進展。
許多具有藥物活性有機化合物可以以一種以上的三維晶體結構進行結晶。也就是說，化合物可以以不同的晶型形式進行結晶。這種現象(相同的化學結構，不同的分子排列結構)被稱為同質多晶現象(polymorphism)，具有這種不同分子排列結構的化合物被稱為多晶型。
特定有機藥物化合物的多晶型，由於各自的獨特的三維結構，而具有不同的物理性質，如溶解度和吸濕性。然而，通常無法預測特定有機藥物化合物是否會形成不同的晶型，更不可能預測晶型本身的結構和性質。發現可藥用化合物的新結晶或多晶型提供了改善醫藥產品的整體性 能的機會，同時擴大了製劑科學家設計時可用的材料品種。由於有用化合物新晶型的發現而擴大了製劑設計的材料品種，這顯然是有益的。
WO2014/000713A1實施例1，產品1，揭露了N-(4-(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺的結構，如結構式II所示。
本發明關於新型稠合吡啶衍生物(具體為N-(4-(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺)馬來酸鹽(化合物的結構式為結構式I)，及其基本上純的晶型。
本發明提供了結構式I所示化合物的一種晶型，該晶型X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為8.6°±0.2°、16.5°±0.2°和26.5°±0.2°的特徵峰。
本發明進一步提供上述晶型的較佳實施方式。
較佳地，該晶型X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為8.6°±0.2°、15.8°±0.2°、16.5°±0.2°、19.5°±0.2°、20.2°±0.2°和26.5°±0.2°的特徵峰。
較佳地，該晶型X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為8.6°±0.2°、10.5°±0.2°、15.8°±0.2°、16.5°±0.2°、19.5°±0.2°、20.2°±0.2°、23.6°±0.2°、26.5°±0.2°和29.1°±0.2°的特徵峰。
較佳地，上述晶型具有如圖1所示的X射線粉末繞射譜圖。
表1總結了圖1所示的X射線粉末繞射譜圖。
較佳地，結構式I所示化合物的晶型純度85%。
較佳地，結構式I所示化合物的晶型純度99%。
較佳地，結構式I所示化合物的晶型純度99.5%。
本發明亦提供上述晶型的製備方法：包括如下步驟：在室溫條件下，使結構式II所示化合物和馬來酸在盛有乙酸乙酯(EtOAc)的反應介質中反應，離心並在真空條件 下乾燥過夜，即得該晶型。
或者，過量的結構式I所示化合物在乙醇(EtOH)、乙腈(ACN)、丙酮、EtOAc、醋酸異丙酯(IPAc)、第三丁基甲基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)、1,4-二噁烷、2-丁酮、二氯甲烷(DCM)、甲苯、庚烷、異丙醇(IPA)或水(H2O)的溶劑中，在室溫下懸浮攪拌5天；或者，在ACN、丙酮、EtOAc、IPAc、MTBE、2-MeTHF、1,4-二噁烷、2-丁酮、DCM、甲苯、庚烷、IPA或水的溶劑中，在50℃懸浮攪拌5天，即得該晶型。
或者，結構式I所示化合物溶解在甲醇(MeOH)溶劑中配製成飽和溶液，用薄膜覆蓋該溶液，在室溫下自然沉澱，即得該晶型。
或者，結構式I所示化合物溶解在體積比為1/60的二甲亞碸(DMSO)/乙醇、二甲亞碸/四氫呋喃或N-甲基吡咯烷酮(NMP)/乙醇的混合溶劑中；或者，溶解在體積比為1/30的N,N-二甲基甲醯胺(DMF)/乙醇或N,N-二甲基甲醯胺/1,4-二噁烷的混合溶劑中，在室溫下自然沉澱即得該晶型。
或者，結構式I所示化合物溶解在二甲亞碸、N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲醯胺中製成溶液，向溶液中加 入反溶劑，其中，對於二甲基亞碸，反溶劑為水、醋酸異丙酯、乙腈或第三丁基甲基醚；對於N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲醯胺，反溶劑為水、醋酸異丙酯、乙腈、第三丁基甲基醚或2-甲基四氫呋喃，直到沉澱析出，懸浮液在室溫下攪拌過夜，即得該晶型。
或者，在水溶液或體積比為1/1的水/乙腈、水/乙醇、水/四氫呋喃或水/丙酮的混合溶劑中充分研磨結構式I所示化合物，即得該晶型。
或者，盛有結構式I所示化合物的小玻璃瓶，放置在盛有甲醇、乙腈、丙酮、醋酸異丙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、庚烷或水溶劑的大玻璃瓶中，在室溫下密封放置足夠的時間，以使溶劑蒸汽和固體相互反應，即得該晶型。
或者，結構式I所示化合物溶解在甲醇溶劑中配製成飽和溶液，將盛有此溶液的小玻璃瓶放置在盛有乙醇、乙腈或水作為反溶劑的大玻璃瓶中，室溫條件下密封放置，即得該晶型。
本發明結構式I所示化合物的晶型產生了出乎意料的效果，它具有更好的生物利用度和化學穩定性。因此，本發明進一步提供一種藥物組合物，其含有治療有效量的本發明所述晶型、和藥學上可接受的輔料、輔助劑或載體，如羥丙基甲基纖維素。在上述藥物組合物中，該晶型和該輔料的重量比範圍是0.0001~10。
本發明亦提供上述藥物組合物的較佳實施方式。
較佳地，上述藥物組合物含有治療有效量的本發明的 晶型，聯用至少一種其他的活性成分。
較佳地，該藥物組合物用於口服給藥。
較佳地，該藥物組合物用於片劑或膠囊。
較佳地，該藥物組合物含有0.01重量%至99重量%的本發明的晶型。
較佳地，該藥物組合物含有5重量%至75重量%的本發明的晶型。
較佳地，該藥物組合物含有10重量%至50重量%的本發明的晶型。
本發明亦提供一種晶型及/或藥物組合物製備藥物的應用。
在一些實施方式中，該應用為用於製備治療/預防或延緩/預防癌症、癌症轉移、心血管疾病、免疫紊亂和視覺紊亂的發生或進展的藥物。
在一些實施方式中，該應用為用於製備治療蛋白激酶介導的疾病的藥物。
在一些實施方式中，該蛋白激酶為c-MET、c-MET(D1246H)、c-MET(D1246N)、c-MET(D1268T)、c-MET(D1248C)、c-MET(D1248D)、c-MET(D1248H)、Axl、KDR、DDR2或RON。
在一些實施方式中，該蛋白激酶活性介導的疾病、病症或病狀為癌症。
在一些實施方式中，該癌症為實體瘤、肉瘤、纖維肉瘤、骨瘤、惡性黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、 膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、畸胎瘤、造血惡性腫瘤或惡性腹水。
在一些實施方式中，該癌症為肺癌，乳腺癌，結腸直腸癌，腎癌，胰腺癌，頭頸部腫瘤，遺傳性乳頭狀腎細胞癌，兒童肝細胞癌或胃癌。
本發明亦提供一種治療患有蛋白激酶活性介導的疾病、病症或症狀患者的方法，該方法包括向患者施用治療有效量的本發明提供的晶型及/或藥物組合物。
在一些實施方式中，上述描述的方法中，該蛋白激酶為c-MET、c-MET(D1246H)、c-MET(D1246N)、c-MET(D1268T)、c-MET(D1248C)、c-MET(D1248D)、c-MET(D1248H)、Axl、KDR、DDR2或RON。
在一些實施方式中，上述描述的方法中，該蛋白激酶活性介導的疾病、病症或病狀為癌症。
在一些實施方式中，上述描述的方法中，該癌症為實體瘤、肉瘤、纖維肉瘤、骨瘤、惡性黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、畸胎瘤、造血惡性腫瘤或惡性腹水。
此外，本發明亦提供一種通過對哺乳動物施用治療有效量的本發明提供的晶型及/或藥物組合物來治療哺乳動物癌症的方法。其中該癌症選自肺癌、乳癌、結腸直腸癌、腎癌、胰腺癌、頭頸部腫瘤、遺傳性乳頭狀腎細胞癌、兒童肝細胞癌或胃癌。
另一方面，本發明提供了一種治療患有c-Met酪氨酸 激酶介導疾病的患者的方法，該方法包括向患者施用有效治療量的上述晶型或藥物組合物。
上述治療方法可以與任何化學治療、生物治療或放射治療配合使用。
本發明的所有晶型都是基本上純的。
本發明所用的術語“基本上純的”是指至少85重量%，較佳至少99重量%，更較佳至少99.5重量%的結構式I所示化合物以本發明的晶型存在。
上述晶型主要的峰可再現並且在誤差限度內(亦即該值±0.2)。
本發明中，“具有如圖1所示的X-射線粉末繞射圖譜”，是指X-射線粉末繞射圖譜示出的主要的峰如圖1所示，其中主要的峰是指與圖1中最高的峰(其相對強度指定為100%)相比，相對強度超過10%，較佳超過30%的那些峰。
本發明的結晶和特定條件下各晶型的動力學和平衡性能相關。因此，本案所屬技術領域中具有通常知識者會意識到，最終得到的晶型取決於結晶過程的動力學和熱力學。在特定的條件下(溶劑系統，溫度，壓力和本發明化合物的濃度)，一種晶型也許比另一種更穩定(或實際上比任何其他晶型更穩定)。然而，具有相對較低熱力學穩定性的晶型，可能在動力學上是有利的。因此除動力學之外的諸多因素，如時間、雜質分佈、攪拌、晶種的存在與否也可能影響結晶的形式。“晶型”的範圍包括了各種水合物 和溶劑化物的形式。
本文所用的術語“治療有效量”是指一個化合物施用於治療對象時對於治療一種疾病、或一種疾病或病症的至少一種臨床症狀時，足以影響對疾病、病症或症狀的這種化合物的量。“有效治療量”可以隨著化合物、疾病、病症、及/或疾病或病症的症狀、疾病、病症、及/或疾病或病症的症狀的嚴重程度，被治療的患者的年齡、及/或被治療的患者的體重而變化。在任意特定的情況下，一個合適的量對那些本案所屬技術領域中具有通常知識者可以是顯而易見的，也可以是用常規實驗確定的。在聯合治療的情況下，“治療有效量”是指有效治療疾病、病症或症狀的聯用對象的總量。
包含本發明的化合物的藥物組合物可以通過口服、鼻吸入、直腸、腸胃外或局部給藥的方式施用於需要治療的患者。用於口服施用時，藥物組合物可以製成常規的固體製劑，如片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑等，液體製劑如水或油懸浮劑或其他液體製劑如糖漿、溶液、懸浮液等；用於腸胃外施用時，藥物組合物可以製成溶液、水溶液、油性懸浮劑、凍乾粉針等。較佳地，藥物組合物的劑型選自片劑、包衣片劑、膠囊、栓劑、鼻噴霧劑或注射劑，更佳為片劑或膠囊。該藥物組合物可以是適合於具有精確劑量的單一劑量形式。此外，該藥物組合物亦可進一步包括其它的活性成分。
本發明的藥物組合物的所有劑型都可以通過藥學領 域的常規方法製備。例如，將活性成分與一種或複數種輔料混合，然後製成所需的劑型。
術語“藥學上可接受的載體”是指適合於期望藥物製劑的常規的藥用載體，例如：稀釋劑、賦形劑如水、各種有機溶劑等；填充劑如澱粉、蔗糖等；黏合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡絡烷酮(PVP)；濕潤劑如甘油；崩解劑如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收促進劑如季銨化合物；表面活性劑諸如十六烷醇；吸收載體如高嶺土和膨潤土；潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂和聚乙二醇等。另外還可以在藥物組合物中加入其它藥學上可接受的輔料，如分散劑、穩定劑、增稠劑、絡合劑、緩衝劑、滲透促進劑、聚合物、芳香劑、甜味劑和染料。較佳使用適合期望劑型和期望給藥方式的輔料。
術語“疾病”或“病症”或“病狀”是指任意的疾病、不適、病、症狀或者適應症。
圖1是結構式I所示化合物晶型的X-射線粉末繞射圖譜。
圖2是結構式I所示化合物晶、型的熱重(TG)-差示掃描量熱分析(DSC)圖譜。
圖3是結構式II所示化合物和結構式I所示化合物晶型的血藥濃度-時間曲線。
圖1所示的X-射線粉末繞射圖譜是在D8-Advance X-射線繞射系統上測得的。繞射峰位置用具有28.443°的2θ 值的單晶矽進行校正。X-射線光源是一個銅靶X-射線管的K-Alpha射線。
圖2所示的熱重(TG)-差示掃描量熱分析(DSC)圖譜是在STA449F3熱分析儀系統上測得的。其中升溫速率為10℃/min，N2作為保護氣。
本發明藉由但不限於下述實施例，來進一步說明本發明。在本發明的這些實施例中使用的技術或方法，除非另有說明，為本領域的常規技術或方法。實施例中使用了下列縮寫。
ACN：乙腈。
DCM：二氯甲烷。
DMF：N,N-二甲基甲醯胺。
DMSO：二甲亞碸。
EtOAc：乙酸乙酯。
EtOH：乙醇。
HCl：鹽酸。
H2O：水。
IC50：50%抑制濃度。
IPA：異丙醇。
IPAc：醋酸異丙酯。
MeOH：甲醇。
2-Me THF：2-甲基四氫呋喃。
MTBF：第三丁基甲基醚。
NMP：N-甲基吡咯烷酮。
NaCl：氯化鈉。NaOH：氫氧化鈉。
THF：四氫呋喃。
h或hrs：小時。
m或ms：月。
rt或RT：室溫。
RH：相對濕度。
實施例1：結構式I所示化合物晶型的製備
在玻璃反應器中加入80mg固體馬來酸和5mL乙酸乙酯，攪拌至完全溶解，然後向反應器中加入300mg的結構式II所示化合物，室溫下攪拌24小時，離心並在室溫真空條件下過夜乾燥，即得所得晶型。
實施例2：結構式I所示化合物晶型的製備
約10mg結構式I所示化合物在0.5mL的乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、2-丁酮、二氯甲烷、甲苯、庚烷、異丙醇或水溶劑中，室溫條件下懸浮攪拌5天，或者在0.5mL的乙腈、丙酮、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、第三丁基甲基醚、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、2-丁酮、二氯甲烷、甲苯、庚烷、異丙醇或水溶劑中，50℃條件下懸浮攪拌5天，即得結構式I所示化合物晶型。
實施例3：結構式I所示化合物晶型的製備
約2mg結構式I所示化合物溶解在甲醇溶劑中得到飽和溶液，該飽和溶液用ParafilmTM封口膜覆蓋住，室溫 條件下自然沉澱，即得結構式I所示化合物晶型。
實施例4：結構式I所示化合物晶型的製備
約10mg結構式I所示化合物溶解在3-6mL體積比為1/60的二甲亞碸/乙醇、二甲亞碸/四氫呋喃或N-甲基吡咯烷酮/乙醇的混合溶劑中；或者溶解在體積比為1/30的N,N-二甲基甲醯胺/乙醇或N,N-二甲基甲醯胺/1,4-二噁烷的混合溶劑中，室溫條件下自然沉澱，即得結構式I所示化合物晶型。
實施例5：結構式I所示化合物晶型的製備
約10mg結構式I所示化合物溶解在0.05-0.1mL的二甲亞碸、N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲醯胺溶劑中製成溶液，向該溶液中加入反溶劑，其中，對於二甲基亞碸，反溶劑為水、醋酸異丙酯、乙腈或第三丁基甲基醚；對於N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲醯胺，反溶劑為水、醋酸異丙酯、乙腈、第三丁基甲基醚或2-甲基四氫呋喃，直到產生沉澱，懸浮液在室溫下攪拌過夜，即得結構式I所示化合物晶型。
實施例6：結構式I所示化合物晶型的製備
約20mg結構式I所示化合物在40μL的水溶液或40μL體積比為1/1的水/乙腈、水/乙醇、水/四氫呋喃或水/丙酮的混合溶劑中充分研磨，即得結構式I所示化合物晶型。
實施例7：結構式I所示化合物晶型的製備
盛有約10mg結構式I所示化合物的小玻璃瓶，放置 在盛有3mL甲醇、乙腈、丙酮、醋酸異丙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、庚烷或水溶劑的大玻璃瓶中，室溫條件下密封放置足夠的時間，以使溶劑蒸汽和固體相互反應，即得結構式I所示化合物晶型。
實施例8：結構式I所示化合物晶型的製備
約8mg結構式I所示化合物溶解在2mL甲醇中得到飽和溶液，然後，將盛有該飽和溶液的小玻璃瓶放置在盛有3mL乙醇、乙腈或水反溶劑的大玻璃瓶中，室溫條件下密封放置，即得結構式I所示化合物晶型。
實施例9：結構式I所示化合物晶型的熱力學穩定性
約500g結構式I所示化合物的晶型放置在鋁塑複合膜袋中，在40℃±2℃/相對濕度為75%±5%的壓力測試條件下放置0月、1月、2月、3月或6月。經XRPD測定，所得晶型為純的本發明結構式I所示化合物晶型。由此可證明，本發明結構式I所示化合物晶型具有熱力學穩定性。
實施例10：結構式I所示化合物晶型的長期穩定性
約500g結構式I所示化合物晶型放置在鋁塑複合膜袋中，在25℃±2℃/相對濕度為60%±10%的壓力測試條件下放置0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月或36月。經XRPD測定，所得晶型為純的本發明結構式I所示化合物晶型。由此可證明，本發明結構式I所示化合物晶型具有長期穩定性。
實施例11：本發明結構式I所示化合物晶型和N-(4-(2,3- 二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(結構式II所示化合物)的動力學穩定性
本發明結構式I所示化合物晶型和N-(4-(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(結構式II所示化合物)的動力學穩定性是室溫條件下水溶液中測定的。室溫下，約4mg固體在2mL水中攪拌設定的時間後，0.6mL懸浮液離心處理，殘留固體經XRPD分析，上清液的濃度經高效液相色譜(HPLC)測定。表2示出了結構式I所示化合物晶型和結構式II所示化合物的動力學穩定性。由表2可以看出，本發明結構式I所示化合物晶型比結構式II所示化合物具有更好的穩定性。
實施例12：結構式I所示化合物晶型和N-(4-(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(結構式II所示化合物)的藥代動力學試驗
藥品和試劑：本研究中所使用的N-(4-(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(結構式II所示化合物)為WO2014/000713揭露的產物1。結構式II所示化合物和本發明結構式I所示化合物晶型被研磨成細顆粒。材料的含量(純度)不低於99.0%。羥甲基纖維素鈉為醫療供應純。
試驗動物：SD大鼠被隨機分為結構式II所示化合物組和結構式I所示化合物晶型組，每組包括3隻雄鼠和3隻雌鼠。
藥物配製：各化合物均在0.5%(w/v)的羥甲基纖維素鈉溶液中配製，最終各化合物濃度為10mg/mL。
給藥和樣品收集：各懸浮液以5ml/kg的劑量體積，以結構式II所示化合物算等效劑量為50mg/kg，口服給藥於禁食的SD大鼠。給藥前(0h)和給藥後0.5h、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h和24h，將血液樣品採集於EDTA-K的預抗凝管中。4℃下，經每分鐘3000轉的轉速離心10min分離出樣品中的血漿。收集血漿樣品並保存在-80℃條件下以備分析使用。
樣品通過HPLC分析。色譜條件下利用C18 DIKMA鉑金色譜柱(250×4.6mm,5μm)作為固定相，用乙腈-水(55：45)和0.02mol/L的磷酸二氫鈉(用氫氧化鈉溶液調節pH為6.0)作為流動相，進樣體積為20μL，檢測波長為302nm。結構式II所示化合物和結構式I所示化合物晶型的PK資料對比如表3和圖3所示。結構式I所示化合物 晶型的吸收值高於結構式II所示化合物。
與c-Met相關的腫瘤和異種移植模型中，c-Met過度表達是許多人類腫瘤包括肺癌、乳腺癌、結腸直腸癌、胃癌、腎癌、胰腺癌和頭頸部腫瘤(1,2)的共同特徵。
激酶結構域中c-Met啟動突變為諸多腫瘤如遺傳性乳頭狀腎細胞癌，兒童肝細胞癌和胃癌(3-7)的誘因。來自輝瑞公司的c-Met抑制劑表明，對包括U87MG、GTL16、H441、Caki-1和PC3(8)在內的許多人類異種移植腫瘤具有治療效果。
1. Christinsen,JG.,Burrows,J.，及Salgia,R.Cancer Letters 225：1-26,2005.
2. Birchmeier,C,Birchmeier,W.,Gherardi,E.，及Vande Woude,GF.Nat Rev MoI Cell Biol 4：915-925,2003.
3. Di Renzo,MF.,Olivero,M.,Martone,T.Et al.Oncogene 19：1547-1555,2000.
4. Lee,JH.,Han,SU,Cho,H.et al.Oncogene 19：4947-4953,2000.
5. Ma,PC,Kijima,T.,Maulik,G.et al.Cancer Res 63：6272-6281,2003.
6. Park,WS.,Dong,SM.,Kim,SY.et al.Cancer Res 59：307-310,1999.
7. Schmidt,L.,Duh,FM.,Chen,F.,et al.Nat Genet 16：68-73,1997.
8. Zou,HY.,Li,Qiuhua.,Lee,JH.,et al.Cancer Res 67：4408-4417,2007.
本發明中的晶型較佳為具有複數種給藥方式的藥物組合物。最佳地，該藥物組合物為口服給藥。這種藥物組合物及其製備過程在本領域內是公知技術。參見，例如，雷明頓(REMINGTON)：《藥劑學科學與實踐》(THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY,A.Gennaro,et al,eds.,19th ed.,Mack Publishing Co.,1995)。結構式I所示化合物晶型在較寬的劑量範圍內均是有效的。
例如，日劑量一般為日總劑量約1mg~200mg範圍內，較佳地，日總劑量為1mg~150mg，更佳地，日總劑量為1mg~50mg。在某些情況下，劑量水平低於上述範圍的下限也許是足夠的，而在其他情況下，較大的劑量仍是可用的。上述劑量範圍不會以任何方式限制本發明旨在保護的範圍。這是可以理解的，本發明提供的化合物的實際給藥劑量將由醫生根據相關情況決定，包括治療條件、給藥途徑的選擇、年齡、體重、個別病人的反應及病人症狀的嚴重程度。
實施例13：硬膠囊的製備
作為口服藥物組合物的一個具體實施例，約100mg實施例1至實施例8中記載的晶型，添加細分乳糖，達到總劑量約為580mg到590mg，填充到0號硬膠囊中。
雖然本發明已參考較佳實施方案進行了相當詳細地描述，然而其他實施方案也是可行的。因此，該較佳實施方案的內容，不作為對本發明的精神和範圍的限制。
對於本案所屬技術領域中具有通常知識者來說，對本發明的各種修改，是顯而易見的，這樣的修改包括在本發明所附申請專利範圍的範圍之內。

Claims (23)

  1. 一種結構式I所示化合物的晶型，
  2. 如請求項1所記載之結構式I所示化合物的晶型，其中其X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為8.6°±0.2°、16.5°±0.2°和26.5°±0.2°的特徵峰。
  3. 如請求項2所記載之結構式I所示化合物的晶型，其中其X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為8.6°±0.2°、15.8°±0.2°、16.5°±0.2°、19.5°±0.2°、20.2°±0.2°和26.5°±0.2°的特徵峰。
  4. 如請求項3所記載之結構式I所示化合物的晶型，其中其X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為8.6°±0.2°、10.5°±0.2°、15.8°±0.2°、16.5°±0.2°、19.5°±0.2°、20.2°±0.2°、23.6°±0.2°、26.5°±0.2°和29.1°±0.2°的特徵峰。
  5. 如請求項4所記載之結構式I所示化合物的晶型，其中具有如圖1所示的X射線粉末繞射譜圖。
  6. 如請求項4所記載之結構式I所示化合物的晶型，其中該晶型的純度85%。
  7. 如請求項6所記載之結構式I所示化合物的晶型，其中該晶型的純度99%。
  8. 如請求項7所記載之結構式I所示化合物的晶型，其中該晶型的純度99.5%。
  9. 一種晶型的製備方法，該晶型係如請求項1至8中任一項所記載之結構式I所示化合物的晶型，包括以下步驟：a).在室溫下，使結構式II所示的化合物和馬來酸在盛有乙酸乙酯反應介質的玻璃反應器中反應，離心並在真空條件下乾燥過夜，即得該晶型； 或者b).將過量的結構式I所示化合物在乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、2-丁酮、二氯甲烷、甲苯、庚烷、異丙醇或水溶劑中，在室溫下懸浮攪拌5天；或者，在乙腈、丙酮、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、第三丁基甲基醚、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、2-丁酮、二氯甲烷、甲苯、庚烷、異丙醇或水溶劑中，在50℃懸浮攪拌5天，即得該晶型；或者 c).將結構式I所示化合物溶解在甲醇溶劑中配製成飽和溶液，用薄膜覆蓋該飽和溶液，在室溫下自然沉澱，即得該晶型；或者d).將結構式I所示化合物溶解在體積比為1/60的二甲亞碸/乙醇、二甲亞碸/四氫呋喃或N-甲基吡咯烷酮/乙醇的混合溶劑中；或者，溶解在體積比為1/30的N,N-二甲基甲醯胺/乙醇或N,N-二甲基甲醯胺/1,4-二噁烷的混合溶劑中，在室溫下自然沉澱即得該晶型；或者e).將結構式I所示化合物溶解在二甲亞碸、N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲醯胺中製成溶液，向溶液中加入反溶劑，其中對於二甲基亞碸，該反溶劑為水、醋酸異丙酯、乙腈或第三丁基甲基醚；對於N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲醯胺，該反溶劑為水、醋酸異丙酯、乙腈、第三丁基甲基醚或2-甲基四氫呋喃，直到沉澱析出，懸浮液要在室溫下攪拌過夜，即得該晶型；或者f).在水溶液或體積比為1/1的水/乙腈、水/乙醇、水/四氫呋喃或水/丙酮的混合溶劑中充分研磨結構式I所示化合物，即得該晶型；或者g).將盛有結構式I所示化合物的小玻璃瓶，放置在盛有甲醇、乙腈、丙酮、醋酸異丙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、庚烷或水溶劑的大玻璃瓶中，在室溫下密封放置足夠的時間，以使溶劑蒸汽和固體相互反應， 即得該晶型；或者h).使結構式I所示化合物溶解在甲醇溶劑中配製成飽和溶液，將盛有該飽和溶液的小玻璃瓶，放置在盛有乙醇、乙腈或水作為反溶劑的大玻璃瓶中，在室溫下密封放置，即得該晶型。
  10. 一種藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效量的如請求項1至8中任一項所記載之結構式I所示化合物的晶型；藥學上可接受的輔料；輔助劑或載體。
  11. 如請求項10所記載之藥物組合物，其中該藥物組合物進一步包含第二種治療活性成分。
  12. 如請求項10或11所記載之藥物組合物，其中該藥物組合物用於口服給藥。
  13. 如請求項12所記載之藥物組合物，其中該藥物組合物為片劑或膠囊。
  14. 如請求項10所記載之藥物組合物，其中該藥物組合物含有0.01重量%至99重量%的如請求項1至8中任一項所記載之結構式I所示化合物的晶型。
  15. 如請求項14所記載之藥物組合物，其中該藥物組合物含有5重量%至75重量%的如請求項1至8中任一項所記載之結構式I所示化合物的晶型。
  16. 如請求項15所記載之藥物組合物，其中該藥物組合物含有10重量%至50重量%的如請求項1至8中任一項所記載之結構式I所示化合物的晶型。
  17. 一種晶型或藥物組合物在製備藥物中的應用，該晶型係 如請求項1至8中任一項所記載之結構式I所示化合物的晶型，該藥物組合物係如請求項10至16中任一項所記載之藥物組合物。
  18. 如請求項17所記載之晶型或藥物組合物在製備藥物中的應用，其中該藥物用於治療/預防，或用於延緩/預防癌症、癌症轉移、心血管疾病、免疫紊亂或視覺紊亂的發生或進展。
  19. 如請求項17所記載之晶型或藥物組合物在製備藥物中的應用，其中該藥物用於治療蛋白激酶活性介導的疾病。
  20. 如請求項19所記載之晶型或藥物組合物在製備藥物中的應用，其中該蛋白激酶為c-MET、c-MET(D1246H)、c-MET(D1246N)、c-MET(D1268T)、c-MET(D1248C)、c-MET(D1248D)、c-MET(D1248H)、Axl、KDR、DDR2或RON。
  21. 如請求項19所記載之晶型或藥物組合物在製備藥物中的應用，其中該蛋白激酶活性介導的疾病為癌症。
  22. 如請求項18或21所記載之晶型或藥物組合物在製備藥物中的應用，其中該癌症為實體瘤、肉瘤、纖維肉瘤、骨瘤、惡性黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、畸胎瘤、造血惡性腫瘤或惡性腹水。
  23. 如請求項18或21所記載之晶型或藥物組合物在製備藥物中的應用，其中該癌症為肺癌、乳癌、結腸直腸癌、 腎癌、胰腺癌、頭頸部腫瘤、遺傳性乳頭狀腎細胞癌、兒童肝細胞癌或胃癌。
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