CN117659008A - γ-咔啉酮衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

γ-咔啉酮衍生物及其合成方法和应用 Download PDF

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CN117659008A CN202311600042.4A CN202311600042A CN117659008A CN 117659008 A CN117659008 A CN 117659008A CN 202311600042 A CN202311600042 A CN 202311600042A CN 117659008 A CN117659008 A CN 117659008A
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李勇
秦红霞
刘垚
田悦
杨彬欣
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Abstract

本发明提供了一种γ‑咔啉酮衍生物及其合成方法和应用。本发明的γ‑咔啉酮衍生物的合成方法包括如下步骤：步骤1：将化合物(1)、化合物(2)、化合物(3)和化合物(4)在有机溶剂中反应，得到化合物(5)；步骤2：将所述化合物(5)用溶剂溶解，再加入酸，在微波条件下反应，得到γ‑咔啉酮衍生物(6)；其反应式如下。本发明提供的γ‑咔啉酮衍生物的合成方法具有操作工艺简单高效、成本低、收率高、无需金属催化、底物适用范围广等优点。本发明制备的γ‑咔啉酮衍生物具有抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。

Description

γ-咔啉酮衍生物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种γ-咔啉酮衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
咔啉酮骨架广泛存在于天然产物和药物分子结构中，含γ-咔啉酮骨架的化合物由于其具有良好的生物活性而受到广泛关注，例如5-HT3受体拮抗剂，拓扑异构酶I抑制剂等。
合成γ-咔啉酮化合物的传统方法常采用分子内的环化反应，如Clark课题组报道了用N,2-二甲基吲哚-3-甲酰胺先与正丁基锂和DMF作用，后经盐酸脱羟基处理得到γ-咔啉酮衍生物；Fresneda课题组以叶立德试剂和醛作为原料经过八步反应得到3-(2-叠氮苯基)取代喹啉酮，而后在邻二甲苯中加热到150℃得到γ-咔啉酮衍生物；Chen课题组发展了以4-羟基喹啉酮为原料，先与肼反应得到4-肼基喹啉酮，再与环己酮反应制备腙，最后在Pd/C条件下实现γ-咔啉酮化合物的合成；此外，Beccalli课题组报道了一种基于分子内Heck反应合成γ-咔啉酮化合物的方法。这些方法均需要较长的合成步骤，而且反应成本较高。
近年来，过渡金属催化的碳氢键活化反应逐渐成为合成、修饰复杂分子的重要途径，因此在生物医药、材料科学、药学以及其它行业中有着广泛的应用。基于该方法，Li课题组发展了一种基于钯催化吲哚-2-甲酰胺经分子内双C(sp2)-H活化和1，2-酰基迁移反应制备γ-咔啉酮的方法；Yao&Lin课题组报道了一种钯催化吲哚-3-甲酰胺与碘苯经过两次碳氢键活化反应合成γ-咔啉酮化合物的方法；此外，Jiao课题组报道了钯催化吲哚-3-甲酰胺与内炔经[4+2]环加成反应制备γ-咔啉酮的方法；此后，Zhang课题组开发了基于铜催化双导向基辅助的吲哚-3-甲酰胺与苯炔的[4+2]环化反应制备γ-咔啉酮化合物的方法。这些方法均需要贵金属钯或者使用较大量的铜作为催化剂，发展廉价金属催化合成γ-咔啉酮的方法受到化学工作者的青睐。
近期，Liu&Zeng课题组发展了基于廉价金属钴催化双齿配体辅助的吲哚-3-甲酰胺与炔烃经[4+2]环加成反应制备γ-咔啉酮的方法，而且研究发现水杨醛作为配体时可以促进反应的进行。
综上所述，含γ-咔啉酮骨架的化合物的合成方法受到化学工作者的广泛关注，现有技术中公开了大量合成该类化合物的方法。但是，现有方法存在合成步骤较长、合成成本高的问题，或者需要使用贵金属或者金属催化，使用金属催化来制备有药物活性的化合物，容易导致金属超标、纯化困难的问题，会给药物带来潜在的风险。因此，有必要发展新型、高效、无需金属催化的合成γ-咔啉酮类化合物的新方法，并且提供更多新型γ-咔啉酮类化合物，以开发更多含γ-咔啉酮骨架的药物分子。
发明内容
基于此，本发明的目的在于提供一种新型的高效合成γ-咔啉酮衍生物的方法。
为了达到上述发明目的，本发明包括如下技术方案。
一种合成γ-咔啉酮衍生物的方法，包括如下步骤：
步骤1：将化合物(1)、化合物(2)、化合物(3)和化合物(4)在有机溶剂中反应，得到化合物(5)；
步骤2：将所述化合物(5)用溶剂溶解，再加入酸，在微波条件下反应，得到γ-咔啉酮衍生物；
其反应式如下：
其中，R1选自：R5取代或者未取代的C1-C8烷基、R5取代或者未取代的C3-C8环烷基、R6取代或者未取代的C6-C10芳基；
R2选自：氢、卤素、C1-C6烷氧基；
R3选自：R6取代或者未取代的C6-C10芳基；
R4选自：R5取代或者未取代的C1-C8烷基；
各R5分别独立地选自：氢、卤素、R6取代或者未取代的C6-C10芳基；
各R6分别独立地选自：氢、卤素、C1-C3烷氧基。
在其中一些实施例中，R1选自：R5取代或者未取代的C1-C4烷基、R5取代或者未取代的C5-C6环烷基、R6取代或者未取代的C6-C10芳基。
在其中一些实施例中，R1选自：C1-C4烷基、R5取代的C1-C2烷基、C5-C6环烷基、R6取代或者未取代的苯基。
在其中一些实施例中，R1选自：C1-C4烷基、苯基取代的C1-C2烷基、甲氧基取代的苄基、C5-C6环烷基、苯基、卤素取代的苯基。
在其中一些实施例中，R1选自：异丁基、苯乙基、苄基、4-甲氧基苄基、环己基、苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2，4-二氯苯基。
在其中一些实施例中，R2选自：氢、卤素、C1-C3烷氧基。
在其中一些实施例中，R2选自：氢、溴、氯、甲氧基。
在其中一些实施例中，R3为苯基。
在其中一些实施例中，R4选自：R5取代或者未取代的C1-C4烷基。
在其中一些实施例中，R4选自：C1-C4烷基、苯基取代的C1-C2烷基。
在其中一些实施例中，R4选自：叔丁基、苄基。
在其中一些实施例中，所述γ-咔啉酮衍生物选自如下化合物：
在其中一些实施例中，所述化合物(1)、化合物(2)、化合物(3)和化合物(4)的摩尔比为1：0.8-1.2：0.8-1.2：0.8-1.2。
在其中一些实施例中，步骤1所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、三氟乙醇、异丙醇、乙腈、DMF和二氯甲烷中的至少一种。
在其中一些实施例中，步骤1所述反应的温度为20℃-30℃，所述反应的时间为6小时-18小时。
在其中一些实施例中，步骤1所述反应的时间为8小时-16小时。
在其中一些实施例中，步骤1所述反应的时间为10小时-14小时。
在其中一些实施例中，步骤1所述反应的时间为11小时-13小时。
在其中一些实施例中，步骤2所述溶剂选自二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、乙腈、甲苯和甲醇中的至少一种。
在其中一些实施例中，步骤2所述溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃和乙腈中的至少一种。
在其中一些实施例中，步骤2所述溶剂为四氢呋喃或者乙腈。
在其中一些实施例中，步骤2所述酸选自三氟乙酸(TFA)、对甲苯磺酸和三氟甲磺酸中的至少一种。
在其中一些实施例中，步骤2所述酸为对甲苯磺酸。
在其中一些实施例中，步骤2所述反应在微波反应器中进行，所述微波反应器的温度为60℃-110℃。
在其中一些实施例中，步骤2所述反应在微波反应器中进行，所述微波反应器的温度为70℃-110℃。
在其中一些实施例中，步骤2所述反应在微波反应器中进行，所述微波反应器的温度为80℃-105℃。
在其中一些实施例中，步骤2所述反应在微波反应器中进行，所述微波反应器的温度为95℃-105℃。
在其中一些实施例中，步骤2所述反应的时间为5min-30min。
在其中一些实施例中，步骤2所述反应的时间为8min-15min。
本发明提供了所述γ-咔啉酮衍生物的应用，包括如下技术方案。
上述的γ-咔啉酮衍生物或者其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
在其中一些实施例中，所述肿瘤为：肺癌、前列腺癌、结肠癌。
本发明还提供了一种预防和/或治疗肿瘤的药用组合物，包括如下技术方案。
一种预防和/或治疗肿瘤的药用组合物，由活性成分和药学上可接受的辅料制备得到，所述活性成分包括上述的γ-咔啉酮衍生物或者其药学上可接受的盐。
本发明以吲哚-3-甲醛、胺、苯甲酰甲酸和异腈为原料，经过Ugi反应和酸性条件下的一锅法微波关环反应制备得到了一系列γ-咔啉酮衍生物。本发明提供的γ-咔啉酮衍生物的合成方法具有操作工艺简单高效、成本低、收率高、无需金属催化、底物适用范围广等优点。
另外，本发明制备的γ-咔啉酮衍生物具有抗肿瘤活性，对其进行体外肿瘤细胞抑制活性的测试结果显示这类化合物对肺癌、前列腺癌、结肠癌等肿瘤细胞有抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
本发明下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种合成γ-咔啉酮衍生物的方法，包括如下步骤：
步骤1：将化合物(1)、化合物(2)、化合物(3)和化合物(4)在有机溶剂中反应，得到化合物(5)；
步骤2：将所述化合物(5)用溶剂溶解，再加入酸，在微波条件下反应，得到γ-咔啉酮衍生物；
其反应式如下：
其中，R1选自：R5取代或者未取代的C1-C8烷基、R5取代或者未取代的C3-C8环烷基、R6取代或者未取代的C6-C10芳基；
R2选自：氢、卤素、C1-C6烷氧基；
R3选自：R6取代或者未取代的C6-C10芳基；
R4选自：R5取代或者未取代的C1-C8烷基；
各R5分别独立地选自：氢、卤素、R6取代或者未取代的C6-C10芳基；
各R6分别独立地选自：氢、卤素、C1-C3烷氧基。
本发明所述化合物中，当任何变量在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。如果环系统为多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易的合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。
本发明所用术语“烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-C6烷基”中“C1-C6”的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、5或6个碳原子的基团。例如，“C1-C6烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基。
本文所用术语“取代的”是指用指定取代基的基团置换特定结构中的氢基。
正如本领域技术人员所理解的，本文中所用“卤素”(“halo”)或“卤”意指氯、氟、溴和碘。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种利用具有式(6)所示结构的化合物及其药学上可接受的盐治疗人或其它哺乳动物的肿瘤疾病；其中，所述肿瘤可以为肺癌、前列腺癌、结肠癌等肿瘤。
在本发明的另一个实施方案中，本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体或者辅料。
本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的式(6)化合物或者其药学上可接受的盐。
本发明所述的“活性成分”和药物组合物可用于制备预防和/或治疗肿瘤的药物。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。
“药学上可接受的载体或者辅料”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。
“相容性”在此指的是组合物中各组分能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。
药学上可以接受的载体或者辅料部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
在另一优选例中，本发明式(6)化合物可与大分子化合物或高分子通过非键合作用形成复合物。在另一优选例中，本发明式(6)化合物作为小分子还可通过化学键与大分子化合物或高分子相连接。所述大分子化合物可以是生物大分子如高聚糖、蛋白、核酸、多肽等。
本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：
(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；
(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；
(c)保湿剂，例如，甘油；
(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；
(e)缓溶剂，例如石蜡；
(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；
(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；
(h)吸附剂，例如，高岭土；和
(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
下列实施例中所用试剂均可购买得到。
以下实施例中所述室温是指25±5℃的室内温度。
以下实施例中所用微波反应器为拜泰齐贸易(上海)有限公司的BiotageInitiator+微波合成仪。
以下实施例中的γ-咔啉酮衍生物的具体合成路线如下：
其中，R1选自：R5取代或者未取代的C1-C8烷基、R5取代或者未取代的C3-C8环烷基、R6取代或者未取代的C6-C10芳基；
R2选自：氢、卤素、C1-C6烷氧基；
R3选自：R6取代或者未取代的C6-C10芳基；
R4选自：R5取代或者未取代的C1-C8烷基；
各R5分别独立地选自：氢、卤素、R6取代或者未取代的C6-C10芳基；
各R6分别独立地选自：氢、卤素、C1-C3烷氧基。
实施例1N-叔丁基-3-氧代-2,4-二苯基-3,5-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酰胺的合成
步骤(1)：在5毫升反应管中，先将对吲哚-3-甲醛(1.0毫摩尔)和苯胺(1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的甲醇中，然后再将苯甲酰甲酸(1.0毫摩尔)和叔丁基异腈(1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液在室温下搅拌12小时，然后使用薄层色谱检测，反应完成后，真空旋转蒸发除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到化合物5,产率78％。
步骤(2)：将化合物5用5.0毫升的溶剂溶解，再加入酸(1.0毫摩尔)，在微波反应器中反应。冷却至室温后该溶液使用乙酸乙酯(15毫升)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水各洗涤1次，每次20毫升。有机相使用无水硫酸钠干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物N-叔丁基-3-氧代-2,4-2苯基-3,5-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),8.56(s,1H),7.69-7.56(m,3H),7.46(m,5H),7.39-7.17(m,5H),7.12-7.04(m,1H),1.04(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.85,160.24,148.08,143.36,139.09,138.96,134.89,130.53,130.08,128.73,127.26,121.64,120.83,120.57,111.65,106.66,104.38,51.49,28.18.HRMS(ESI)m/z calcd forC28H26N3O2 +(M+H)+436.2020,found 436.2016.
其中，步骤(2)所述溶剂、酸以及反应温度、时间和收率如表1所示。
表1
实施例2N-叔丁基-2-(4-氯苯基)-3-氧代-4-苯基-3,5-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酰胺的合成
在5毫升反应管中，先将吲哚-3-甲醛(1.0毫摩尔)和对氯苯胺(1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的甲醇中，然后再将苯甲酰甲酸(1.0毫摩尔)和叔丁基异腈(1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液室温下搅拌12小时，然后使用薄层色谱检测，反应完成后，真空旋转蒸发除去溶剂，然后再用5.0毫升的乙腈溶解，再加入对甲苯磺酸(1.0毫摩尔)，在微波反应器中100℃反应10分钟。冷却至室温后该溶液使用乙酸乙酯(15毫升)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次，每次20毫升。有机相使用无水硫酸钠干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物N-叔丁基-2-(4-氯苯基)-3-氧代-4-苯基-3,5-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酰胺，产率57％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),8.60(s,1H),7.65-7.54(m,5H),7.49(t,J＝7.6Hz,3H),7.40-7.26(m,4H),7.10(dt,J＝8.0,4.1Hz,1H),1.09(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.73,160.09,148.15,143.38,138.61,137.93,134.70,133.48,131.91,130.50,128.75,127.35,121.49,120.91,120.57,111.68,106.86,104.39,51.58,28.14.HRMS(ESI)m/z calcd for C28H25ClN3O2 +(M+H)+470.1630,found 470.1618.
实施例3 2-(4-溴苯基)-N叔丁基-3-氧代-4-苯基-3,5-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酰胺的合成
在5毫升反应管中，先将吲哚-3-甲醛(1.0毫摩尔)和对溴苯胺(1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的甲醇中，然后再将苯甲酰甲酸(1.0毫摩尔)和叔丁基异腈(1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液室温下搅拌12小时，然后使用薄层色谱检测，反应完成后，真空旋转蒸发除去溶剂，然后再用5.0毫升的乙腈溶解，再加入对甲苯磺酸(1.0毫摩尔)，在微波反应器中100℃反应10分钟。冷却至室温后该溶液使用乙酸乙酯(15毫升)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次，每次20毫升。有机相使用无水硫酸钠干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物2-(4-溴苯基)-N叔丁基-3-氧代-4-苯基-3,5-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酰胺，产率64％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.85(s,1H),8.60(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(t,J＝8.2Hz,3H),7.49(t,J＝7.6Hz,2H),7.34(dt,J＝12.9,8.3Hz,5H),7.13-7.06(m,1H),1.09(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.72,160.04,148.16,143.38,138.38,134.70,132.25,131.83,130.50,128.75,127.39,123.93,121.95,121.49,120.91,120.58,112.89,111.68,106.88,104.40,51.58,28.14.HRMS(ESI)m/z calcd for C28H25BrN3O2 +(M+H)+514.1125,found 514.1132.
实施例4N叔丁基-8-甲氧基-3-氧代-2，4-二苯基-3,5-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酰胺的合成
在5毫升反应管中，先将5-甲氧基吲哚-3-甲醛(1.0毫摩尔)和苯胺(1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的甲醇中，然后再将苯甲酰甲酸(1.0毫摩尔)和叔丁基异腈(1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液室温下搅拌12小时，然后使用薄层色谱检测，反应完成后，真空旋转蒸发除去溶剂，然后再用5.0毫升的乙腈溶解，再加入对甲苯磺酸(1.0毫摩尔)，在微波反应器中100℃反应10分钟。冷却至室温后该溶液使用乙酸乙酯(15毫升)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次，每次20毫升。有机相使用无水硫酸钠干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物N叔丁基-8-甲氧基-3-氧代-2，4-二苯基-3,5-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酰胺，产率78％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.63(s,1H),8.56(s,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,2H),7.55-7.39(m,6H),7.39-7.26(m,2H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(d,J＝5.6Hz,1H),6.94(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H),3.72(s,3H),1.05(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.80,160.08,154.39,148.51,139.08,137.64,134.99,130.46,128.69,127.15,122.31,114.65,112.15,106.75,104.88,103.95,55.92,51.49,28.14.HRMS(ESI)m/z calcd for C29H28N3O3 +(M+H)+466.2125,found 466.2112.
实施例5N叔丁基-8-甲氧基-3-氧代-2-苯乙基-4-苯基-3,5-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酰胺的合成
在5毫升反应管中，先将5-甲氧基吲哚-3-甲醛(1.0毫摩尔)和苯乙胺(1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的甲醇中，然后再将苯甲酰甲酸(1.0毫摩尔)和叔丁基异腈(1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液室温下搅拌12小时，然后使用薄层色谱检测，反应完成后，真空旋转蒸发除去溶剂，然后再用5.0毫升的乙腈溶解，再加入对甲苯磺酸(1.0毫摩尔)，在微波反应器中100℃反应10分钟。冷却至室温后该溶液使用乙酸乙酯(15毫升)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次，每次20毫升。有机相使用无水硫酸钠干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物N叔丁基-8-甲氧基-3-氧代-2-苯乙基-4-苯基-3,5-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酰胺，产率73％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.57(s,1H),9.11(s,1H),7.62-7.56(m,2H),7.50(t,J＝7.2Hz,2H),7.36(t,J＝7.9Hz,3H),7.30-7.24(m,3H),7.21(dd,J＝5.3,3.2Hz,2H),6.97-6.92(m,1H),4.32(dt,J＝12.5,7.6Hz,1H),4.07(dt,J＝12.3,7.3Hz,1H),3.77(s,3H),3.10-3.00(m,2H),1.51(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ161.95,159.32,154.38,147.95,139.09,138.84,137.42,135.14,130.51,129.12,128.88,128.68,127.15,127.00,122.22,114.49,112.11,106.69,104.85,104.05,56.11,52.28,48.10,35.71,28.66.HRMS(ESI)m/zcalcd for C31H32N3O3 +(M+H)+494.2438,found 494.2436.
实施例6 8-溴-N叔丁基-2-(4-氯苯基)-3-氧代-4-苯基-3,5-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酰胺的合成
在5毫升反应管中，先将6-溴吲哚-3-甲醛(1.0毫摩尔)和对氯苯胺(1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的甲醇中，然后再将苯甲酰甲酸(1.0毫摩尔)和叔丁基异腈(1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液室温下搅拌12小时，然后使用薄层色谱检测，反应完成后，真空旋转蒸发除去溶剂，然后再用5.0毫升的乙腈溶解，再加入对甲苯磺酸(1.0毫摩尔)，在微波反应器中100℃反应10分钟。冷却至室温后该溶液使用乙酸乙酯(15毫升)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次，每次20毫升。有机相使用无水硫酸钠干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物8-溴-N叔丁基-2-(4-氯苯基)-3-氧代-4-苯基-3,5-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酰胺，产率46％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.70(s,1H),7.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.59(m,4H),7.48(m,4H),7.37(t,J＝7.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),1.11(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.39,160.12,148.16,142.39,139.25,137.65,134.36,133.65,131.76,130.44,129.76,128.82,127.51,123.67,122.89,113.54,112.59,105.76,104.74,51.71,28.06.HRMS(ESI)m/z calcd for C28H24BrClN3O2 +(M+H)+548.0735,found 548.0740.
实施例7N-苄基-2-(4-溴苯基)-3-氧代-4-苯基-3,5-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酰胺的合成
在5毫升反应管中，先将吲哚-3-甲醛(1.0毫摩尔)和对溴苯胺(1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的甲醇中，然后再将苯甲酰甲酸(1.0毫摩尔)和苄基异腈(1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液室温下搅拌12小时，然后使用薄层色谱检测，反应完成后，真空旋转蒸发除去溶剂，然后再用5.0毫升的乙腈溶解，再加入对甲苯磺酸(1.0毫摩尔)，在微波反应器中100℃反应10分钟。冷却至室温后该溶液使用乙酸乙酯(15毫升)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次，每次20毫升。有机相使用无水硫酸钠干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物N-苄基-2-(4-溴苯基)-3-氧代-4-苯基-3,5-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酰胺，产率58％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.88(s,1H),9.57(t,J＝5.9Hz,1H),7.68-7.54(m,4H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,2H),7.32-7.23(m,7H),7.03-6.98(m,1H),6.88(s,2H),4.39(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ161.60,160.07,148.04,143.48,138.12,137.83,134.55,132.15,131.97,130.52,128.75,128.61,127.91,127.56,127.46,,122.23,121.19,120.94,120.80,111.66,107.40,104.60,42.91.HRMS(ESI)m/z calcd forC31H23BrN3O2 +(M+H)+548.0968,found548.0962.
实施例8N-苄基-3-氧代-2-苯乙基-4-苯基-3,5-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酰胺的合成
在5毫升反应管中，先将吲哚-3-甲醛(1.0毫摩尔)和苯乙胺(1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的甲醇中，然后再将苯甲酰甲酸(1.0毫摩尔)和苄基异腈(1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液室温下搅拌12小时，然后使用薄层色谱检测，反应完成后，真空旋转蒸发除去溶剂，然后再用5.0毫升的乙腈溶解，再加入对甲苯磺酸(1.0毫摩尔)，在微波反应器中100℃反应10分钟。冷却至室温后该溶液使用乙酸乙酯(15毫升)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次，每次20毫升。有机相使用无水硫酸钠干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物N-苄基-3-氧代-2-苯乙基-4-苯基-3,5-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酰胺，产率52％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.51(s,1H),9.17(s,1H),7.42-7.25(m,10H),7.20(t,J＝7.3Hz,1H),7.10(t,J＝7.7Hz,2H),7.00(d,J＝2.6Hz,1H),6.97-6.90(m,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,2H),6.55(t,J＝3.8Hz,2H),4.74(d,J＝15.0Hz,1H),4.17(m,2H),3.52-3.41(m,1H),3.17-2.98(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.44,167.65,150.54,139.58,139.01,136.74,129.80,129.31,129.18,129.14,128.30,128.16,128.00,127.11,126.57,126.34,125.33,117.79,110.42,63.30,42.54,32.70.HRMS(ESI)m/z calcd for C33H28N3O2 +(M+H)+498.2176,found 498.2173.
实施例9N-苄基-2-环己基-3-氧代-4-苯基-3,5-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酰胺的合成
在5毫升反应管中，先将吲哚-3-甲醛(1.0毫摩尔)和环己胺(1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的甲醇中，然后再将苯甲酰甲酸(1.0毫摩尔)和苄基异腈(1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液室温下搅拌12小时，然后使用薄层色谱检测，反应完成后，真空旋转蒸发除去溶剂，然后再用5.0毫升的乙腈溶解，再加入对甲苯磺酸(1.0毫摩尔)，在微波反应器中100℃反应10分钟。冷却至室温后该溶液使用乙酸乙酯(15毫升)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次，每次20毫升。有机相使用无水硫酸钠干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物N-苄基-2-环己基-3-氧代-4-苯基-3,5-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酰胺的合成，产率63％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),9.19(s,1H),8.08-8.01(m,2H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),7.44-7.25(m,5H),7.13-7.06(m,2H),7.04-6.97(m,3H),4.26(d,J＝15.1Hz,1H),3.98(d,J＝15.1Hz,1H),3.44(t,J＝11.5Hz,1H),2.03-1.89(m,1H),1.52(d,J＝10.8Hz,3H),1.45-1.34(m,2H),1.29(d,J＝10.2Hz,1H),1.05(dd,J＝17.4,7.7Hz,1H),0.87(dt,J＝16.1,13.0Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ164.69,163.91,148.37,141.38,137.30,134.01,127.72,127.58,126.81,126.63,125.72,125.59,125.25,124.16,122.11,119.66,114.22,58.07,46.13,28.53,24.95,24.79.HRMS(ESI)m/z calcdfor C31H30N3O2 +(M+H)+476.2333,found 476.2328.
实施例10N-苄基-2-异丁基-3-氧代-4-苯基-3,5-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酰胺的合成
在5毫升反应管中，先将吲哚-3-甲醛(1.0毫摩尔)和异丁胺(1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的甲醇中，然后再将苯甲酰甲酸(1.0毫摩尔)和苄基异腈(1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液室温下搅拌12小时，然后使用薄层色谱检测，反应完成后，真空旋转蒸发除去溶剂，然后再用5.0毫升的乙腈溶解，再加入对甲苯磺酸(1.0毫摩尔)，在微波反应器中100℃反应10分钟。冷却至室温后该溶液使用乙酸乙酯(15毫升)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次，每次20毫升。有机相使用无水硫酸钠干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物N-苄基-2-异丁基-3-氧代-4-苯基-3,5-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酰胺，产率61％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.78(s,1H),9.18(s,1H),7.37(t,J＝7.2Hz,2H),7.32(d,J＝7.0Hz,1H),7.27(d,J＝5.4Hz,5H),7.02(dd,J＝8.0,4.4Hz,3H),6.94(t,J＝7.4Hz,1H),6.63-6.49(m,2H),6.19(t,J＝7.3Hz,1H),4.70(d,J＝14.9Hz,1H),4.17(d,J＝15.0Hz,1H),3.43(dd,J＝13.3,7.0Hz,1H),3.23(dd,J＝13.3,7.5Hz,1H),2.17(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),0.94(d,J＝6.5Hz,3H),0.86(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ162.75,160.80,150.56,140.01,136.56,129.79,129.12,128.50,128.31,128.22,127.99,126.71,126.53,125.40,117.81,110.45,49.94,42.42,26.90,21.14,21.00.HRMS(ESI)m/zcalcd for C29H28N3O2 +(M+H)+450.2176,found 450.2168.
实施例11N-苄基-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-4-苯基-3,5-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酰胺的合成
在5毫升反应管中，先将吲哚-3-甲醛(1.0毫摩尔)和对甲氧基苄胺(1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的甲醇中，然后再将苯甲酰甲酸(1.0毫摩尔)和苄基异腈(1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液室温下搅拌12小时，然后使用薄层色谱检测，反应完成后，真空旋转蒸发除去溶剂，然后再用5.0毫升的乙腈溶解，再加入对甲苯磺酸(1.0毫摩尔)，在微波反应器中100℃反应10分钟。冷却至室温后该溶液使用乙酸乙酯(15毫升)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次，每次20毫升。有机相使用无水硫酸钠干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物N-苄基-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-4-苯基-3,5-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酰胺，产率53％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.45(s,1H),8.61(s,1H),7.61(d,J＝6.8Hz,3H),7.54-7.43(m,4H),7.27(m,9H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),4.36-4.20(m,2H),3.79(s,3H),3.12-3.00(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.99,157.00,154.44,152.57,148.01,138.97,137.14,135.46,134.83,134.36,133.29,132.66,132.03,131.43,130.46,129.25,128.97,128.55,127.72,126.88,123.20,114.07,112.00,110.28,103.99,55.96,51.78,35.75.HRMS(ESI)m/z calcd for C33H28N3O2 +(M+H)+514.2125,found 514.2121.
实施例12N-苄基-2-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-4-苯基-3,5-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酰胺的合成
在5毫升反应管中，先将吲哚-3-甲醛(1.0毫摩尔)和2,4-二氯苯胺(1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的甲醇中，然后再将苯甲酰甲酸(1.0毫摩尔)和苄基异腈(1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液室温下搅拌12小时，然后使用薄层色谱检测，反应完成后，真空旋转蒸发除去溶剂，然后再用5.0毫升的乙腈溶解，再加入对甲苯磺酸(1.0毫摩尔)，在微波反应器中100℃反应10分钟。冷却至室温后该溶液使用乙酸乙酯(15毫升)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次，每次20毫升。有机相使用无水硫酸钠干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物N-苄基-2-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-4-苯基-3,5-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-1-甲酰胺的合成，产率57％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.54(s,1H),8.98(s,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.48-7.26(m,6H),7.18-6.93(m,5H),6.84(s,1H),6.59(d,J＝7.6Hz,1H),4.64(d,J＝15.2Hz,1H),4.14(d,J＝15.2Hz,1H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ173.45,167.46,150.76,139.45,136.60,135.35,131.17,130.09,129.13,128.60,128.47,127.92,126.87,126.72,126.58,124.46,117.78,110.50,82.73,75.92,63.63,61.14,42.18.HRMS(ESI)m/z calcd for C31H22Cl2N3O2 +(M+H)+538.1084,found 538.1082.
实施例13抗肿瘤活性测试
本实施例抗肿瘤测试所用的细胞为肺癌细胞A549、前列腺癌细胞DU145和结肠癌细胞HCT116。
细胞使用的培养液为含青霉素一链霉素溶液的胎牛血清的DMEM细胞培养液，培养条件为37℃、含5％CO2的恒温培养箱。具体步骤如下：
(1)用血球计数板对细胞进行计数后，用DMEM low glucose培养液将其稀释至5×104个/mL；
(2)在96孔板的每个孔里加入100μL细胞悬液吹打混匀，培养箱37℃温育24h；
(3)将待测试化合物稀释至浓度为10μM，按照该浓度依次加药，培养箱37℃温育48h；
(4)加入浓度为5mg/mL的MTT，培养箱37℃温育4h；
(5)加DMSO将细胞溶解，酶标仪测490nm和630nm下的OD值；
(6)处理数据，根据OD值计算抑制率，结果如表2所示。
表2γ-咔啉酮衍生物的抗肿瘤活性结果(抑制率％)
由测试结果可以看出，本发明的γ-咔啉酮衍生物可以有效抑制肿瘤细胞的增殖，具有抗肿瘤活性，可以用于制备治疗肺癌、前列腺癌和结肠癌等肿瘤的药物。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对以下实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种合成γ-咔啉酮衍生物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：将化合物(1)、化合物(2)、化合物(3)和化合物(4)在有机溶剂中反应，得到化合物(5)；
步骤2：将所述化合物(5)用溶剂溶解，再加入酸，在微波条件下反应，得到γ-咔啉酮衍生物(6)；
其反应式如下：
其中，R1选自：R5取代或者未取代的C1-C8烷基、R5取代或者未取代的C3-C8环烷基、R6取代或者未取代的C6-C10芳基；
R2选自：氢、卤素、C1-C6烷氧基；
R3选自：R6取代或者未取代的C6-C10芳基；
R4选自：R5取代或者未取代的C1-C8烷基；
各R5分别独立地选自：氢、卤素、R6取代或者未取代的C6-C10芳基；
各R6分别独立地选自：氢、卤素、C1-C3烷氧基。
2.根据权利要求1所述的合成γ-咔啉酮衍生物的方法，其特征在于，R1选自：R5取代或者未取代的C1-C4烷基、R5取代或者未取代的C5-C6环烷基、R6取代或者未取代的C6-C10芳基；
优选地，R1选自：C1-C4烷基、R5取代的C1-C2烷基、C5-C6环烷基、R6取代或者未取代的苯基；
优选地，R1选自：C1-C4烷基、苯基取代的C1-C2烷基、甲氧基取代的苄基、C5-C6环烷基、苯基、卤素取代的苯基；
优选地，R1选自：异丁基、苯乙基、苄基、4-甲氧基苄基、环己基、苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2，4-二氯苯基。
3.根据权利要求1所述的合成γ-咔啉酮衍生物的方法，其特征在于，R2选自：氢、卤素、C1-C3烷氧基；和/或，
R3为苯基；
优选地，R2选自：氢、溴、氯、甲氧基。
4.根据权利要求1所述的合成γ-咔啉酮衍生物的方法，其特征在于，R4选自：R5取代或者未取代的C1-C4烷基；
优选地，R4选自：C1-C4烷基、苯基取代的C1-C2烷基。
优选地，R4选自：叔丁基、苄基。
5.根据权利要求1所述的合成γ-咔啉酮衍生物的方法，其特征在于，所述γ-咔啉酮衍生物选自如下化合物：
6.根据权利要求1-5任一项所述的合成γ-咔啉酮衍生物的方法，其特征在于，所述化合物(1)、化合物(2)、化合物(3)和化合物(4)的摩尔比为1：0.8-1.2：0.8-1.2：0.8-1.2；和/或，
步骤1所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、三氟乙醇、异丙醇、乙腈、DMF和二氯甲烷中的至少一种；和/或，
步骤1所述反应的温度为20℃-30℃，所述反应的时间为6小时-18小时；和/或，
步骤2所述溶剂选自二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯和甲醇中的至少一种；和/或，
步骤2所述酸选自三氟乙酸、对甲苯磺酸和三氟甲磺酸中的至少一种；和/或，
步骤2所述反应在微波反应器中进行，所述微波反应器的温度为60℃-110℃；和/或，
步骤2所述反应的时间为5min-30min。
7.根据权利要求6所述的合成γ-咔啉酮衍生物的方法，其特征在于，步骤2所述溶剂为四氢呋喃或者乙腈；和/或，
步骤2所述酸为对甲苯磺酸；和/或，
步骤2所述反应在微波反应器中进行，所述微波反应器的温度为80℃-105℃；和/或，
步骤2所述反应的时间为8min-15min。
8.权利要求1-5任一项中所述的γ-咔啉酮衍生物或者其药学上可接受的盐。
9.权利要求8所述的γ-咔啉酮衍生物或者其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用；
优选地，所述肿瘤为：肺癌、前列腺癌、结肠癌。
10.一种预防和/或治疗肿瘤的药用组合物，其特征在于，由活性成分和药学上可接受的辅料制备得到，所述活性成分包括权利要求8所述的的γ-咔啉酮衍生物或者其药学上可接受的盐。
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