JP2023518398A - ファルネソイドx受容体アゴニストの製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で言及されるすべての刊行物および特許出願は、適用可能かつ関連する範囲で参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載されているのは、FXRアゴニスト化合物4-((4-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)((4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)カルバモイル)シクロヘキシル3-ヒドロキシアゼチジン-トランス-1-カルボキシレート(化合物1)である。「化合物1」または「4-((4-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)((4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)カルバモイル)シクロヘキシル3-ヒドロキシアゼチジン-トランス-1-カルボキシレート」は、次の構造を持つ化合物を指す。
特に明記しない限り、本出願で使用される以下の用語は、以下に示す定義を有する。「含む(including)」という用語、および「含む(include)」、「含む(includes)」、「含まれる(included)」などの他の形式の使用は、限定的なものではない。数または数値範囲に言及する場合の「約」という用語は、言及される数または数値範囲が実験的変動内(または統計的実験誤差内)の近似であることを意味し、したがって、数または数値範囲は、指定された数値または数値範囲の1%から15%の間で変動する。本明細書で使用される項目の見出しは、構成のみを目的としており、説明されている主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物1の噴霧乾燥固体分散体は、医薬組成物に処方される。医薬組成物は、薬学的に使用される製剤への活性化合物の加工を容易にする1つまたは複数の薬学的に許容される不活性成分を使用して、従来の方法で処方される。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物の要約が、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第19版(Easton、Pa.:Mack Publishing Company、1995年)、Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975年)、Liberman,H.A.およびLachman,L.著のPharmaceutical Dosage Forms(Marcel Decker、NewYork、NY、1980年)、およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第7版(Lippincott Williams&Wilkins、1999年)に見られ、そのような開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、化合物1の医薬組成物は、噴霧乾燥固体分散体製剤である。いくつかの実施形態において、(a)4-((4-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)((4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)カルバモイル)シクロヘキシル3-ヒドロキシアゼチジン-トランス-1-カルボキシレートおよび(b)薬学的に許容されるポリマーを含む噴霧乾燥固体分散体が本明細書に提供され、ここで、4-((4-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)((4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)カルバモイル)シクロヘキシル3-ヒドロキシアゼチジン-トランス-1-カルボキシレートは、薬学的に許容されるポリマーから形成されたポリマーマトリックス中に分散されている。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーは、PVP/VA 64、PVP 30、HPMCAS-L、HPMCAS-M、HPMCAS-H、Eudragit L100-55、Eudragit L100、Eudragit EPO、HPMC E15、HPMC E3、HPMC E5、HPMCP-HP55、およびソルプラスから選択される。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーは、PVP/VA 64およびHPMCAS-Mから選択される。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーはPVP/VA 64である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーはHPMC-AS-Mである。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーはPVP 30である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーはHPMC-AS-Lである。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーはHPMC-AS-Hである。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーは、Eudragit L100-55である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーは、Eudragit L100である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーは、Eudragit EPOである。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーはHPMC E15である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーはHPMC E3である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーはHPMC E5である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーは、HPMCP-HP55である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーはソルプラスである。いくつかの実施形態において、化合物1と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は、9:1から1:9である。いくつかの実施形態において、化合物1と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は、7:1から1:7である。いくつかの実施形態において、化合物1と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は、5:1から1:5である。いくつかの実施形態において、化合物1と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は、4:1から1:4である。いくつかの実施形態において、化合物1と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は、3:1から1:3である。いくつかの実施形態において、化合物1と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は、2:1から1:2である。いくつかの実施形態において、化合物1と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は4:1である。いくつかの実施形態において、化合物1と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は3:1である。いくつかの実施形態において、化合物1と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は2:1である。いくつかの実施形態において、化合物1と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は、1.5:1である。いくつかの実施形態において、化合物1と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は1:1である。いくつかの実施形態において、化合物1と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は、1:1.5である。いくつかの実施形態において、化合物1と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は1:2である。いくつかの実施形態において、噴霧乾燥固体分散体は、非水性溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、非水性溶媒は、tert-ブタノール、n-プロパノール、n-ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、1-ペンタノール、酢酸メチル、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、シクロヘキサン、およびそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態において、非水性溶媒は、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、ジクロロメタン、およびそれらの混合物からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、非水性溶媒は、ジクロロメタンとメタノールとの混合物である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約15/1である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約14/1である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約13/1である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約12/1である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約11/1である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約10/1である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約9/1である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約8/1である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約7/1である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約6/1である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約5/1である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約4/1である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約3/1である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約2/1である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約1/1である。噴霧乾燥固体分散体のいくつかの実施形態において、化合物1は、実質的に非結晶質である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の錠剤は、限定はされないが緩衝剤、流動促進剤、防腐剤、および着色剤を含む追加の賦形剤を含む。増量剤、等張化剤、およびキレート剤などの追加の賦形剤は、実施形態の範囲内である。
いくつかの実施形態において、錠剤中の化合物1の量は約1mgから約25mgの間である。いくつかの実施形態において、錠剤中の化合物1の量は約1mgである。いくつかの実施形態において、錠剤中の化合物1の量は約5mgである。いくつかの実施形態において、錠剤中の化合物1の量は約12mgである。いくつかの実施形態において、錠剤中の化合物1の量は約25mgである。
1つの実施形態において、本明細書に記載の化合物1またはその薬学的に許容される塩は、FXRアゴニストの投与から恩恵を受け得る哺乳動物の疾患または状態を治療するための薬剤の調製に使用される。本明細書に記載の疾患または状態のいずれかをそのような治療を必要としている哺乳動物において治療する方法は、本明細書に記載の化合物1、または薬学的に許容される塩、活性代謝産物、プロドラッグ、または薬学的に許容されるその溶媒和物を含む医薬組成物(すなわち、製剤)を、治療上有効な量で、該哺乳動物に対して投与することを含む。
以上の記載においてまた本発明の説明を通して、以下の略語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有すると理解すべきである。
ACNまたはMeCN:アセトニトリル
Bn:ベンジル
BOCまたはBoc:tert-ブチルカーバメート
t-ブチル:tert-ブチル
Cy:シクロヘキシル
DCE:ジクロロエタン(ClCH2CH2Cl)
DCM:ジクロロメタン(CH2Cl2)
DIPEAまたはDIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
equiv:当量
Et:エチル
Et2O:ジエチルエーテル
EtOH:エタノール
EtOAc:酢酸エチル
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
Me:メチル
MeOH:メタノール
MS:質量分析
NMR:核磁気共鳴
RP-HPLC:逆相-高圧液体クロマトグラフィー
T3P:2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド
TBME:メチルtert-ブチルエーテル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
特に明記しない限り、試薬および溶媒は業者から入手したものをそのまま使用した。水分および/または酸素に敏感な合成変換には、無水溶媒とオーブンで乾燥させたガラス器具を使用した。収量は最適化しなかった。反応時間は概算であり、最適化していない。特に断らない限り、カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲル上で行った。
(中間体1)
3つのバッチを並行して実行した:n-BuLi(762mL、1.90mol、n-ヘキサン中2.5M)を、4-ブロモ-1-メトキシ-2-メチルベンゼン(333g、1.66mol)と乾燥THF(2L)との溶液に-60℃でN2下に1時間かけて滴下した。反応物を-60℃で1時間撹拌し、次いで1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(284.53g、1.82mol)と乾燥THF(1L)との溶液を45分間かけて滴下した。反応物を-60℃で1時間撹拌し、次いで3つのバッチを飽和NH4Cl水溶液(3L)に注いだ。この混合物をEtOAc(5L×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでn-ヘキサン(1.2L)中で室温で一晩粉砕した。混合物を濾過し、濾過ケーキを冷n-ヘキサン(200mL×2)で洗浄し、次いで真空乾燥して、8-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(1100g、82%)を白色固体として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.30-7.20(m,2H),6.74(d,1H),4.02-3.87(m,4H),3.78(s,3H),2.18(s,3H),2.15-2.00(m,4H),1.82-1.73(m,2H),1.68-1.60(m,2H),1.48(s,4H).
4つのバッチを並行して実行した:BF3Et2O(376.95g、2.65mol)を、8-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(275g、0.99mol)と、アリルトリメチルシラン(180.62g、1.58mol)と、乾燥DCM(3L)との溶液にN2下で-65°Cで加えた。反応混合物を-65℃で1時間撹拌し、次に4つのバッチを慎重に飽和NaHCO3水溶液(10L)に注いだ。この混合物をDCMで抽出(5L×3)した。合わせた有機層をブライン(5L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、8-アリル-8-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(1350g)を黄色油状物として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.17-7.01(m,2H),6.85-6.75(m,1H),5.53-5.37(m,1H),5.01-4.85(m,2H),3.99-3.87(m,4H),3.82(s、3H),2.37-2.29(m,1H)、2.28-2.21(m,5H),2.20-2.10(m,2H)、1.82-1.71(m,2H)、1.70-1.52(m,3H).
3つのバッチを並行して実行した:水(450mL)、次にギ酸(285.95g、5.95mol)を、8-アリル-8-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(450g)とTHF(1.8L)との溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩還流し、室温まで冷却し、次いで3つのバッチを飽和NaHCO3水溶液(3L)に注いだ。この混合物をEA(3L×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上のクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/0~50/1)で精製して、4-アリル-4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)シクロヘキサノン(800g、2工程で69.3%)を黄色油状物として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.16-7.06(m,2H),6.80-6.73(m,1H),5.48-5.30(m,1H),4.96-4.79(m,2H),3.77(s,3H),2.48-2.35(m,2H),2.32-2.05(m,9H)、1.89-1.77(m,2H).
3つのバッチを並行して実行した:t-BuOK(299.69g、2.67mol)を、4-アリル-4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)シクロヘキサノン(230g、890.25mmol)と、Tos-MIC(260.72g、1.34mol)と、DME(2L)との溶液に、0℃でN2下に1時間かけて滴下(内部温度を<5℃に維持)した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで3つのバッチを飽和NH4Cl水溶液(5L)に注いだ。混合物をEtOAc(5L×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上のクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/0~50/1)により精製して、4-アリル-4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル(508g、70.6%)を黄色油状物として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.13-6.99(m,2H),6.83-6.75(m,1H),5.51-5.31(m,1H),5.03-4.85(m,2H),3.84(s,3H),2.58-2.48(m,1H)、2.38-2.02(m,7H)、1.98-1.79(m,2H)、1.78-1.56(m,3H)、1.54-1.40(m,1H).
3つのバッチを並行して実行した:NMO(242.66g、2.07mol)、次にK2OsO4・2H2O(7.63g、20.71mmolル)を、4-アリル-4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル(1.86g、690.47mmol)と、アセトン(2L)と、H2O(2.50mL)との溶液に0℃で加えた。反応物を室温まで温め、2時間撹拌した。3つのバッチを飽和Na2SO3水溶液(4L)に注ぎ、次に混合物をEtOAc(3L×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上のクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5/1~1/2)により精製して、4-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル(600g,95.4%)を黄色油状物として得た。
1HNMR(400MHz、CDCl3):δ7.21-7.01(m,2H),6.87-6.74(m,1H),3.83(s,3H),3.65-3.49(m,1H),3.35-3.17(m,2H),2.60-2.45(m,1H),2.41-2.11(m,5H),2.01-1.81(m,4H),1.79-1.38(m,6H).
3つのバッチを並行して実行した:NaIO4(169.20g、791.05mmol)を、4-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル(200g、659.21mmol)と、THF(2L)と、H2O(1L)との溶液に、0℃で30分かけて(内部温度を<5℃に維持して)滴下した。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで3つのバッチを水(2L)に注いだ。混合物をEtOAc(2L×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-4-(2-オキソエチル)シクロヘキサンカルボニトリル(510g)を無色油状物として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.43-9.22(m,1H),7.20-6.99(m,2H),6.87-6.71(m,1H),3.82(s,3H),2.63-2.48(m,2H),2.46-2.36(m,1H),2.33-2.13(m,4H)、2.02-1.71(m,5H)、1.71-1.57(m,2H).
3つのバッチを並行して実行した:NaBH4(35.55g、939.73mmol)を、4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-4-(2-オキソエチル)シクロヘキサンカルボニトリル(170g)とTHF(1.7L)との溶液に0℃でN2下に加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、次に、3つのバッチを氷冷水(3L)に注いだ。この混合物をEtOAc(1.5L×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して4-(2-ヒドロキシエチル)-4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル(495g)を無色油状物として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.18-6.97(m,2H),6.88-6.71(m,1H),3.85-3.78(m,3H),3.76-3.70(m,1H),3.44-3.33(m,2H),2.71-2.69(m,0.5H),2.60-2.48(m,0.5H),2.37-2.35(m,0.5H),2.27-2.19(m,3H),2.14-2.12(m,0.5H),1.96-1.79(m,5H),1.78-1.61(m,3H),1.58-1.45(m,1H).
3つのバッチを並行して実行した:PPh3(316.62g、1.21mol)とDCM(1L)との溶液を、4-(2-ヒドロキシエチル)-4-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)シクロヘキサンカルボニトリル(165g)と、CBr4(300.24g、905.37mmol)と、DCM(1.5L)との溶液に0℃でN2下に1時間かけて滴下した。混合物を室温で1.5時間撹拌し、他の2つのバッチと合わせ、濃縮した。粗生成物をMTBE(5L)中、室温で一晩粉砕した。固体を濾別し、ケーキをMTBE(500mL×2)で洗浄し、濾液を濃縮し、次にシリカゲル上のクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=30/1)により精製して、4-(2-ブロモエチル)-4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル(530g、80%)を白色固体として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.11-6.96(m,2H),6.86-6.73(m,1H),3.87-3.73(m,3H),3.09-2.93(m,2H),2.78-2.68(m,0.5H),2.62-2.50(m,0.5H),2.38-2.34(m,1H),2.28-2.18(m,3H),2.17-2.10(m,2H),2.08-1.99(m,2H)、1.99-1.79(m,3H)、1.77-1.45(m,3H).
3つのバッチを並行して実行した:LDA(420mL、840mmol、THF中2M)を、4-(2-ブロモエチル)-4-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)シクロヘキサンカルボニトリル(143g、425.26mmol)と、HMPA(381.03g、2.13mol)と、THF(1430mL)との溶液に-65℃でN2下に1時間かけて加えた。混合物を-65℃で3分間撹拌し、次に、3つのバッチを飽和NH4Cl水溶液(5L)に注いだ。この混合物をEtOAc(3L×2)で抽出した。合わせた有機層を水(3L)で洗浄し、ブライン(3L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでEA:ヘキサン(1:30、775mL)中で室温で一晩粉砕した。混合物を濾過し、フィルターケーキをEA:ヘキサン(1:30、150mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル(240g、73%)を黄色固体として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.13-6.98(m,2H),6.83-6.73(m,1H),3.82(s,3H),2.22(s,3H),2.12-1.98(m,6H),1.94-1.80(m,6H).
3つのバッチを並行して実行した:DIBAL-H(1MPhMe、830mL、830mmol)を、DCM(1L)中の4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル(106g、415.11mmol)の溶液に-65℃でN2下に加えた。混合物を-65℃で1時間撹拌し、次いで、3つのバッチを飽和酒石酸NaK水溶液(3L)に注ぎ、DCM(1.5L)で希釈した。この混合物を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水相をDCM(2L×2)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(3L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルバルデヒド(336g)を黄色固体として得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.50-9.43(m,1H),7.11-7.00(m,2H),6.83-6.79(m,1H),3.77-3.68(m,3H),2.18-2.02(m,3H),1.82-1.72(m,6H),1.71-1.60(m,6H).
六つのバッチを並行して実行した:メタ重亜硫酸カリウム水溶液(2M、54mL、108mmol)を、THF(300mL)中の4-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルバルデヒド(56g)の溶液に45℃で10分かけて加えた。混合物を45℃で3.5時間撹拌し、室温まで冷却し、次いで、室温で一晩撹拌した。六つのバッチを濾過し、フィルターケーキをPE(400mL)で洗浄し、真空乾燥して、カリウム-ヒドロキシ(4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メタンスルホネート(381g、2工程で81%)を白色固体として得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):7.12-6.97(m,2H),6.88-6.71(m,1H),4.51(d,1H),3.73(s,3H),3.56(d,1H),2.11(s,3H),1.88-1.56(m,12H).
六つのバッチを並行して実行した:Na2CO3(300mL)を、カリウム-ヒドロキシ(4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メタンスルホネート(63.5g,167.76mmol)とDCM(300mL)との混合物に室温でN2下に加えた。混合物を1時間撹拌し、次いで、六つのバッチを、DCM(1500mL)とH2O(1500mL)との混合物に注いだ。有機層を分離し、水相をDCM(1500mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルバルデヒド(240.3g,92%)を白色固体として得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.52-9.41(m,1H),7.14-7.02(m,2H),6.84-7.80(m,1H),3.73(s,3H),2.12(s,3H),1.83-1.72(m,6H),1.71-1.56(m,6H)、LCMS:259.1[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.27(s,1H),7.86-7.82(m,2H),6.74(d,1H),6.61(s,1H),5.77(s,2H)、1.54(s、9H)、LCMS:217.1[M+H]+.
tert-ブチルジメチルシリルクロリド(31.47g、208.8mmol)を、トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキサンカルボン酸(10.03g、69.57mmol)と、イミダゾール(18.96g、278.5mmol)と、DMF(140mL)との混合物に室温でN2下に加えた(反応は32℃まで発熱)。反応物を室温で2時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル(300mL)で希釈した。有機層を(2×300mLの1N HCl、次いで300mLのブライン)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、トランス-tert-ブチルジメチルシリル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサンカルボキシレートを透明な油状物として得た(31.5g)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.61-3.53(m,1H),2.26-2.18(m,1H),2.04-1.96(m,2H),1.92-1.85(m,2H),1.51-1.39(m,2H),1.39-1.27(m,2H),0.94(s,9H)、0.89(s,9H),0.26(s,6H),0.06(s,6H).
H2O(300mL)中の炭酸カリウム(58.01g、419.7mmol)を、トランス-tert-ブチルジメチルシリル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサンカルボキシレート(粗製31.5g、69.6mmol)と、エタノール(1000mL)と、THF(300mL)との混合物に室温でN2下に加えた。反応物を室温で3時間撹拌し、300mLが残るまで濃縮し、ブライン(600mL)で希釈し、次いで20%NaHSO4(550mL)でpH2~3に酸性化した。水層をジエチルエーテル(800mL)で抽出した。有機層を(800mLのブライン)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させ(シラノール副生成物を除去するため)て、トランス-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサンカルボン酸(17.3g、2工程で96%)を白色固体として得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(brs,1H),3.59-3.51(m,1H),2.15-2.05(m,1H)、1.88-1.74(m,4H)、1.41-1.29(m,2H),1.28-1.16(m,2H),0.84(s,9H),0.02(s,6H).
メタノール(7.5体積)および酢酸(0.33当量)中の、中間体1(1.0当量)と中間体2(1.1当量)との混合物を55℃で少なくとも3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、2-メチルピリジンボラン錯体(1.0当量)を固体として少なくとも20分間かけて加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、水(12.0体積)を少なくとも60分以内に添加した。懸濁液を少なくとも2時間撹拌した。固体を濾過により回収し、水/メタノール(2:1)(2×1体積)、TBME(2×2体積)、およびヘプタン(2×2体積)で洗浄し、ロータリーエバポレーターで50℃で乾燥させ、4-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)ピリジン-2-アミンを得た。
ジクロロメタン(7.5体積)およびトリエチルアミン(4.0当量)中の、4-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)ピリジン-2-アミン(1.0当量)と中間体3(1.2当量)との混合物に、0℃で、ジクロロメタン(2.0当量)中のT3Pの溶液を0.5時間かけて加えた。反応混合物を室温まで加温し、少なくとも12時間撹拌した。反応混合物を5℃に冷却し、水を2回(0.05体積および6.0体積)に分けて添加することによりクエンチした。混合物を室温に加温し、少なくとも2時間撹拌した。有機層を集め、水で洗浄した。ジクロロメタン溶媒を真空中で2-メチルテトラヒドロフラン(5.4体積)に置き換えた。メタノール(2.4体積)および水(2体積)を溶液に加え、続いてHCl(32%)水溶液(1.9当量)を加えた。反応混合物を室温で少なくとも2時間撹拌した。混合物に、9.5%NaHCO3水溶液(4体積)を加えた。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、セライトで濾過した。濾液を真空で濃縮し、TBME(9体積)を添加した。固体を濾過により回収し、TBMEおよびヘプタンで洗浄し、真空中60℃で乾燥させて、トランス-N-(4-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-((4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミドを得た。
ジクロロメタン(8.0体積)中のトランス-N-(4-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-((4-(4-メトキシ)-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミドの溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール(1.5当量)を加えた。混合物を室温で少なくとも3.5時間撹拌した。3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(3.0当量)、次いでiPr2NEt(7.0当量)を室温でこの溶液に添加した。反応混合物を室温で少なくとも2.5時間撹拌した。反応物を4.5%NaHCO3水溶液(6.0体積)でクエンチした。有機層を回収し、水層をジクロロメタン(2.0体積)で1回抽出した。メタノール(0.8体積)を添加し、合わせた有機層を20%NH4Cl溶液(4.0体積)で2回、水(4.0体積)で2回洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ジクロロメタン溶媒を酢酸エチル(4体積)に交換した。ヘプタンをゆっくりと加えた(4体積)。粗生成物を濾過により集め、酢酸エチル:ヘプタン(1:1)で洗浄した。粗生成物を55℃で真空乾燥した。粗生成物を酢酸エチル(5体積)中の熱スラリーで精製し、濾過により集めた。生成物を酢酸エチルで洗浄し、55℃で真空乾燥して、4-((4-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)((4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)カルバモイル)シクロヘキシル3-ヒドロキシアゼチジン-トランス-1-カルボキシレート(化合物1)を得た。
実施例5:化合物1/ポリマーの組み合わせのスクリーニング
化合物1のポリマーベースの噴霧乾燥分散体を開発した。いくつかの化合物1/ポリマーの組み合わせをスクリーニングし、計算モデルを使用して評価した。評価したポリマーは、PVP/VA 64、PVP 30、HPMCAS-L、HPMCAS-M、HPMCAS-H、Eudragit L100-55、Eudragit L100、Eudragit EPO、HPMC E15、HPMC E3、HPMC E5、HPMCP-HP55、およびソルプラスであった。化合物1/ポリマーの組み合わせを、以下について評価した:1)混和性評価-異なる安定化担体と薬物負荷による相分離傾向を評価するためのコンピュータシミュレーション:2)API/ポリマーの溶解性の確認-各リード条件について、一連の適合性のある溶媒システムを試験した:3)溶媒キャスティング-製剤の変化をさらに絞り込むために、異なる安定化担体と薬物負荷を用いた溶媒キャスティングの試行:4)過飽和研究-溶媒交換法を使用した、異なる安定化担体の沈殿抑制の評価。スクリーニング研究に基づいて、化合物1およびPVP/VA 64の60%(w/w)および化合物1およびHPMCAS-Mの60%(w/w)をスケールアップした。
(噴霧乾燥)。実験室規模の噴霧乾燥機(BuchiB-290噴霧乾燥機)を使用して、供給溶液を乾燥させた。ユニットには、ノズル先端とキャップがそれぞれ0.7mmと1.5mmの2流体ノズルが装備されていた。噴霧乾燥ユニットは、開ループ構成(すなわち、乾燥窒素の再循環なし)で窒素を用いて操作し、吸引器は100%容量で吹き込んだ。
主なプロセスデータと分析結果を以下の表2にまとめる(「T_供給」=供給溶液の温度[℃]、「F_乾燥」=噴霧乾燥機内の乾燥ガスの流量[kg/h]、「F_霧化」=霧化ガス流量[g/分]、「T_出口」=乾燥チャンバーの出口での乾燥ガス温度[℃]、「F_供給」=噴霧乾燥機への供給溶液の流量[kg/h]、「GC」=ガスクロマトグラフィー、「KF」=カール・フィッシャー、「TFN」=二流体ノズル、および「PSD」=粒径分布)。
化合物1の2つの噴霧乾燥分散物(化合物1:HPMCAS-Mおよび化合物1:PVP/VA 64)を、キャップ付きバイアル内で40℃/75%RHで1か月間保存した。いずれの噴霧乾燥分散物についても、化学分解は観察されなかった。さらに、各噴霧乾燥分散物の非結晶質状態が維持された。
まず、化合物1API(非結晶質形態)の適合性をさまざまな賦形剤で評価した。これらの適合性研究は、密閉容器内で40℃/75%RHで1か月間実施した。研究の結論として、アッセイ、関連物質、または外観に検出可能な変化は検出されなかった。化合物1APIは、アビセル(微結晶性セルロース)、タブレットトース(ラクトース一水和物)、パーリトール(マンニトール)、コンピトロール(ベヘン酸グリセリル)、アクディソール(クロスカルメロースナトリウム)、ポリプラスドンXL(クロスポビドン)、ステアリン酸マグネシウム、Cab-o-sil(コロイド状二酸化ケイ素)に適合性であると決められた。
実施例8の製剤Aの成分を5倍に増やして、25mgの錠剤を製造した。
1mgブレンド中の化合物1SDIの量は2%未満であるため、均一な混合物を提供するために3段階の幾何学的希釈によってブレンドを調製した。このプロセスには、次の手順が伴った。
(1)プレブレンド#1:バッチの必要量の化合物1SDIをふるいにかけ、微結晶性セルロース(MCC)の量を2倍にする。プレブレンド#1を混合する。
(2)プレブレンド#2:プレブレンド#1の2倍の重量に相当するMCCを加えて混合する。
(3)プレブレンド#3:プレブレンド#2の2倍の重量に相当するMCCをブレンドに加えて混合する。
(4)残りのバッチの必要量のMCC、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素をブレンドに加えて混合する。このブレンドを、ブレンド均一性分析(BUA)のために評価する。
(5)BUAが要件を満たしたら、バッチ量の半分のステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、工程4のブレンドに加えて混合する。
(6)工程5からのブレンドをローラー圧縮により造粒する。かさ密度(BD)、タップ密度(TD)、および粒径分布(PSD)を測定するために、サンプルを取り出す。次に、必要なバッチの残りの半分のステアリン酸マグネシウムを乾式造粒ブレンドに加えて混合する。
(7)工程6からのブレンドを圧縮して錠剤(丸型、目標重量100mg)にする。
(8)圧縮錠剤をパンコーターでコーティングする。
(9)最終的なコーティングされた錠剤は、品質テスト、安定性のためにサンプリングされ、残りのバルクは瓶詰めし、蓋をする。
錠剤の強度が、錠剤100mgあたり化合物1の5mgおよびPVP/VAの3.3mgを超えて増加すると、ポリマーの量が増加し、結合剤として作用することによって薬物の放出が抑制された。その結果、クロスカルメロースナトリウムの量が5%から10%に増加し、微結晶性セルロースとラクトース一水和物の割合が減少し、化合物1の放出プロファイルが改善された(図2)。
実施例12:インビトロFXRアッセイ(TK)
CV-1細胞を、DMEM+10%木炭二重除去FBSを含むT175フラスコに2,000,000細胞の密度で播種し、5%CO2中、37℃で18時間(O/N)インキュベートした。
18時間のインキュベーション後、T175フラスコの培地を新鮮なDMEM+10%木炭過除去血清に交換した。ポリプロピレンチューブにおいて、2500μLのOptiMEM(Life Technologies、カタログ番号31985-062)を、hFXR、hRXR、TK-ECRE-lucおよびpCMX-YFPのための発現プラスミドと組み合わせた。次に、チューブを短時間ボルテックスし、室温で5分間インキュベートした。トランスフェクション試薬(Roche製のX-tremeGENE HP、カタログ番号06 366 236 001)を、ボルテックスされたOptiMEM/プラスミド混合物に加え、室温で20分間インキュベートした。インキュベーション後、トランスフェクション試薬/DNA混合物複合体をT175フラスコ内の細胞に添加し、細胞を5%CO2において37℃で18時間インキュベート(O/N)した。
化合物1をDMSOで段階希釈し、トランスフェクトされたCV-1細胞に添加した。次いで細胞を18時間インキュベートした。翌日、細胞を溶解し、発光を調べた。
化合物1 TK hFXR:EC50≦0.01μM。
Claims (56)
- (a)4-((4-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)((4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)カルバモイル)シクロヘキシル3-ヒドロキシアゼチジン-トランス-1-カルボキシレートと(b)薬学的に許容されるポリマーとを含んでなる噴霧乾燥固体分散体であって、
4-((4-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)((4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)カルバモイル)シクロヘキシル3-ヒドロキシアゼチジン-トランス-1-カルボキシレートが、薬学的に許容されるポリマーから形成されたポリマーマトリックス中に分散されている、噴霧乾燥固体分散体。 - 前記薬学的に許容されるポリマーが、PVP/VA 64、PVP 30、HPMCAS-L、HPMCAS-M、HPMCAS-H、Eudragit L100-55、Eudragit L100、Eudragit EPO、HPMC E15、HPMC E3、HPMC E5、HPMCP-HP55およびソルプラスから選択される、請求項1に記載の噴霧乾燥固体分散体。
- 前記薬学的に許容されるポリマーが、PVP/VA 64およびHPMCAS-Mから選択される、請求項1または請求項2に記載の噴霧乾燥固体分散体。
- 前記薬学的に許容されるポリマーが、PVP/VA 64である、請求項1~3のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体。
- 前記薬学的に許容されるポリマーが、HPMCAS-Mである、請求項1~3のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体。
- 4-((4-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)((4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)カルバモイル)シクロヘキシル3-ヒドロキシアゼチジン-トランス-1-カルボキシレートと薬学的に許容されるポリマーとの重量比が9:1から1:9である、請求項1~5のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体。
- 4-((4-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)((4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)カルバモイル)シクロヘキシル3-ヒドロキシアゼチジン-トランス-1-カルボキシレートと薬学的に許容されるポリマーとの重量比が3:1から1:3である、請求項1~6のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体。
- 4-((4-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)((4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)カルバモイル)シクロヘキシル3-ヒドロキシアゼチジン-トランス-1-カルボキシレートと薬学的に許容されるポリマーとの重量比が約2:1である、請求項1~7のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体。
- 4-((4-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)((4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)カルバモイル)シクロヘキシル3-ヒドロキシアゼチジン-トランス-1-カルボキシレートと薬学的に許容されるポリマーとの重量比が約1.5:1である、請求項1~7のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体。
- 4-((4-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)((4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)カルバモイル)シクロヘキシル3-ヒドロキシアゼチジン-トランス-1-カルボキシレートと薬学的に許容されるポリマーとの重量比が約1:1である、請求項1~7のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体。
- 非水性溶媒をさらに含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体。
- 前記非水性溶媒が、tert-ブタノール、n-プロパノール、n-ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、1-ペンタノール、酢酸メチル、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、シクロヘキサンおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項11に記載の噴霧乾燥固体分散体。
- 前記非水性溶媒が、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、ジクロロメタンおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項11または請求項12に記載の噴霧乾燥固体分散体。
- 前記非水性溶媒がジクロロメタンとメタノールの混合物である、請求項11~13のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体。
- 4-((4-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)((4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)カルバモイル)シクロヘキシル3-ヒドロキシアゼチジン-トランス-1-カルボキシレートが実質的に非結晶質である、請求項1~14のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体。
- 4-((4-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)((4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)カルバモイル)シクロヘキシル3-ヒドロキシアゼチジン-トランス-1-カルボキシレートが結晶質である、請求項1~14のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体。
- 請求項1~16のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体、および任意に、1つまたは複数の希釈剤、1つまたは複数の崩壊剤、1つまたは複数の結合剤、1つまたは複数の平滑剤、1つまたは複数の流動促進剤および1つまたは複数の界面活性剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬学的に許容される成分、を含む医薬製剤。
- 前記1つまたは複数の薬学的に許容される成分が、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、マンニトール、クロスポビドン、およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選択される、請求項17に記載の医薬製剤。
- 前記1つまたは複数の薬学的に許容される成分が、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびコロイド状二酸化ケイ素からなる群より選択される、請求項18に記載の医薬製剤。
- 錠剤の形態である、請求項17~19のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記錠剤が、約1重量%~約30重量%の噴霧乾燥固体分散体を含む、請求項20に記載の医薬製剤。
- 前記錠剤が、約5重量%~約25重量%の噴霧乾燥固体分散体を含む、請求項20または請求項21に記載の医薬製剤。
- 前記錠剤が、約1重量%~約20重量%の4-((4-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)((4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)カルバモイル)シクロヘキシル3-ヒドロキシアゼチジン-トランス-1-カルボキシレートを含む、請求項20~22のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記錠剤が、約1mg、約5mg、約12mgまたは約25mgの4-((4-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)((4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)カルバモイル)シクロヘキシル3-ヒドロキシアゼチジン-トランス-1-カルボキシレートを含む、請求項20~22のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- カプセル形態である、請求項17~19のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 哺乳動物における肝疾患または状態を治療または予防する方法であって、請求項1~16のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体または請求項17~25のいずれか一項に記載の医薬製剤を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
- 前記肝疾患または状態が、アルコール性または非アルコール性肝疾患または状態である、請求項26に記載の方法。
- 前記肝疾患または状態が、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、または非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)である、請求項26に記載の方法。
- 前記アルコール性肝疾患または状態が、脂肪肝(脂肪症)、肝硬変、またはアルコール性肝炎である、請求項27に記載の方法。
- 前記非アルコール性肝疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)または非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)である、請求項27に記載の方法。
- 前記非アルコール性肝疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項27に記載の方法。
- 前記非アルコール性肝疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)であり、かつ肝線維症を伴う、請求項27記載の方法。
- 前記非アルコール性肝疾患または状態が、肝線維症を伴わない非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項27に記載の方法。
- 前記非アルコール性肝疾患または状態が、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である、請求項27に記載の方法。
- 前記肝疾患または状態が、脂肪性肝炎、胆管炎、脂肪肝疾患、胆汁うっ滞、肝硬変、線維性肝疾患、肝臓炎、原発性胆汁性胆管炎、胆管閉鎖症、アラジール症候群、IFALD(腸管不全関連肝疾患)、静脈栄養関連肝疾患(PNALD)、肝炎、肝細胞癌、胆管癌、またはそれらの組み合わせである、請求項26に記載の方法。
- 哺乳動物における肝線維症を治療または予防する方法であって、請求項1~16のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体または請求項17~25のいずれか一項に記載の医薬製剤を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
- 前記哺乳動物が、C型肝炎ウイルス(HCV)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬変、ウィルソン病、B型肝炎ウイルス(HBV)、HIV関連脂肪性肝炎および肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、または胆汁性肝硬変と診断されている、請求項36に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)と診断されている、請求項36記載の方法。
- 哺乳動物における肝臓炎を治療または予防する方法であって、請求項1~16のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体または請求項17~25のいずれか一項に記載の医薬製剤を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
- 前記哺乳動物が、C型肝炎ウイルス(HCV)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬変、ウィルソン病、B型肝炎ウイルス(HBV)、HIV関連の脂肪性肝炎および肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、または胆汁性肝硬変と診断されている、請求項39に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)と診断されている、請求項39記載の方法。
- 前記肝臓炎が、胃腸管の炎症に関連している、請求項39に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、炎症性腸疾患と診断されている、請求項39記載の方法。
- 哺乳動物における胃腸疾患または状態を治療または予防する方法であって、請求項1~16のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体または請求項17~25のいずれか一項に記載の医薬製剤を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
- 前記胃腸の疾患または状態が、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流症(GERD)、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良(NUD)、セリアック病、腸セリアック病、術後炎症、胃発癌、移植片対宿主病、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項44に記載の方法。
- 前記胃腸の疾患または状態が、下痢を伴う過敏性腸症候群(IBS-D)、便秘を伴う過敏性腸症候群(IBS-C)、混合型IBS(IBS-M)、分類不能型IBS(IBS-U)、または胆汁酸性下痢(BAD)である、請求項44に記載の方法。
- 哺乳動物における腎疾患または状態を治療または予防する方法であって、請求項1~16のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体または請求項17~25のいずれか一項に記載の医薬製剤を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
- 前記腎疾患または状態が、腎線維症、急性腎障害、慢性腎障害、虚血性腎症、糖尿病性腎症、尿細管間質性腎炎/腎症、糸球体腎炎/腎症、またはそれらの組み合わせである、請求項47記載の方法。
- 哺乳動物における代謝性炎症媒介性疾患または障害を治療または予防する方法であって、請求項1~16のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体または請求項17~25のいずれか一項に記載の医薬製剤を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
- 前記代謝性炎症媒介性疾患または障害が、糖尿病である、請求項49記載の方法。
- 哺乳動物における脂質疾患または障害を治療または予防する方法であって、請求項1~16のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体または請求項17~25のいずれか一項に記載の医薬製剤を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
- 哺乳動物における前記脂質疾患または障害が、脂質異常症である、請求項51に記載の方法。
- 哺乳動物における癌を治療または予防する方法であって、請求項1~16のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体または請求項17~25のいずれか一項に記載の医薬製剤を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
- 前記癌が、前立腺癌、大腸癌、または肝細胞癌である、請求項53に記載の方法。
- FXRアゴニストでの治療から恩恵を受け得る哺乳動物における疾患または状態を治療または予防する方法であって、請求項1~16のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体または請求項17~25のいずれか一項に記載の医薬製剤を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
- 請求項1~16のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体に加えて、少なくとも1つの追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項26~55のいずれか一項に記載の方法。
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