EA040704B1 - Агонисты фарнезоидного x-рецептора и их применение - Google Patents

Description

Ссылка

По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на патент США № 62/471511, поданной 15 марта 2017 г.; предварительной заявкой на патент США № 62/471517, поданной 15 марта 2017 г.; предварительной заявкой на патент США № 62/471525, поданной 15 марта 2017 г.; предварительной заявкой на патент США № 62/563488, поданной 26 сентября 2017 г., и предварительной заявкой на патент США № 62/535502, поданной 26 сентября 2017 г.; каждая из которых полностью включена в настоящий документ посредством ссылки.

Область техники настоящего изобретения

В настоящем документе описаны соединения, которые являются агонистами фарнезоидного Хрецептора, способы получения таких соединений, содержащие такие соединения фармацевтические композиции и лекарственные средства и способы применения таких соединений для лечения состояний, заболеваний или нарушений, связанных с активностью фарнезоидного Х-рецептора.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

Фарнезоидный Х-рецептор (FXR) представляет собой ядерный рецептор, высоко экспрессируемый в печени, кишечнике, почках, надпочечниках и жировой ткани. FXR регулирует широкий спектр целевых генов, участвующих в контроле синтеза и транспорта желчных кислот, липидного обмена и гомеостаза глюкозы. Агонизм FXR представляет собой способ лечения многих метаболических нарушений, заболеваний или состояний печени, воспалительных состояний, желудочно-кишечных заболеваний или связанных с пролиферацией клеток заболеваний.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

Согласно одному аспекту в настоящем документе описаны агонисты фарнезоидного Х-рецептора и их применения. Согласно одному аспекту в настоящем документе описано соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват

Формула (I) где кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, который представляет собой оксазолил, тиазолил, пиразолил или изотиазолил;

или кольцо А представляет собой 6-членный гетероарил, который представляет собой пиридинил или пиримидинил;

X¹ представляет собой СН или N;

R¹ представляет собой Н, D, галоген, -CN, -ОН, -N(R¹⁵)₂, С1-С₄алкил, С1-С₄алкокси, С1-С₄дейтероалкил, С1-С₄дейтероалкокси, С1-С₄фторалкил или С1-С₄фторалкокси;

X² представляет собой CR² или N;

R² представляет собой Н, D, галоген, -CN, -ОН, -N(R¹⁵)₂, С1-С₄алкил, С1-С₄алкокси, С1-С₄дейтероалкил, С1-С₄дейтероалкокси, С1-С₄фторалкил или С1-С₄фторалкокси;

или R¹ и R² взяты вместе с промежуточными атомами с образованием конденсированного 5членного кольца с 2 атомами N, где указанное кольцо является необязательно замещенным 2 заместителями, выбранными из фтора и метила;

X³ представляет собой CR³ или N;

R³ представляет собой Н, D, галоген, -CN, -ОН, -N(R¹⁵)₂, C₁-С₄алкил, С1-С₄алкокси, С1-С₄дейтероалкил, С1-С₄дейтероалкокси, С1-С₄фторалкил или С1-С₄фторалкокси;

каждый X⁴ независимо представляет собой СН или N;

R⁴ представляет собой Н;

R⁵ представляет собой Н;

или R⁴ и R⁵ взяты вместе с образованием мостика, который представляет собой -СН₂СН₂-;

каждый R⁶ независимо представляет собой Н, D, F, -ОН или -СН₃;

m представляет собой 0;

R⁷ представляет собой Н;

L отсутствует или представляет собой -Y2-L¹-;

Y² представляет собой -С=С-;

L¹ отсутствует;

R⁸ представляет собой Н, C₁-С₆алkил, C₁-С₆дейтероалкuл, C₁-С₆фторалкил или незамещенный С₃-С₆циклоалкил;

R⁹ представляет собой Н;

R¹⁰ представляет собой -СО2Н, -C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)R¹⁴, -OC(=O)OR¹⁴, -NR¹⁵S(=O)2R¹⁴,

- 1 040704

-NR¹⁵C(=O)R¹⁴, -C(=O)N(R¹²)2, -NR¹⁵C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)N(R¹²)2 или -NR¹⁵C(=O)N(R¹²)₂;

или R¹⁰ представляет собой -L²-L³-L⁴-R¹³;

L² отсутствует или представляет собой незамещенный C₁-С₆алкилен;

L³ отсутствует или представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂., -NR¹⁵-, -C(=O)-, -C(=O)NR¹⁵-,

-NR¹⁵C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)- или -OC(=O)NR¹⁵-;

L⁴ представляет собой незамещенный Ci-Сбалкилен;

R¹³ представляет собой Н, -CN, -ОН, -N(R¹²)2, -NR¹⁵S(=O)2R¹⁴, -SR¹², -S(=O)R¹⁴, -S(=O)2R¹⁴, -OC(=O)R¹⁴, -CO2H, -CO₂R¹⁴, -OC(=O)OR¹⁴, -NR¹⁵C(=O)R¹⁴, -C(=O)N(R¹²)2, -NR¹⁵C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)N(R¹²)2, незамещенный C₁-С₆αлкил, незамещенный C₁-С₆алкокси, С₃-С₆циклоалкил, который необязательно замещен метокси или диметиламино; фенил, который необязательно замещен метокси; тетразолил или 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил;

R¹¹ представляет собой Н или -СН₃; или

R⁹ и R¹¹ взяты вместе с образованием мостика, который представляет собой -CH2CH2-; каждый R¹² независимо представляет собой Н, С1-С4алкил, гидроксикарбонилметил, метоксикарбонил, метоксикарбонилметил, 2-гидроксиэтил, 2-аминоэтил, 2-метоксиэтил, 2-(диметиламино)этил, 3-гидроксипропил, 2гидроксипропил, 1-гидроксипропан-2-ил, 1,3-дигидроксипропан-2-ил, 2,3-дигидроксипропил, 2гидрокси-2-метилпропил, 3-(диметиламино)пропил, 4-(диметиламино)бутил, 2-гидрокси-2-метилбутил, 2-гидрокси-3-метилбутил, 3-гидроксибутан-2-ил, 2-гидрокси-2,3-диметилбутил, 5-(диметиламино)пентил, метилсульфонил, метилкарбонил, циклопропил, оксетанил, азетидинил, который необязательно замещен метилом или трет-бутоксикарбонилом; пиперидинил, который необязательно замещен метилом; 1Н-имидазол-2-илметил, 1Н-пиразол-4-илметил или 2-((N-метил-N-трет-бутоксикарбонил)амино)этил;

R¹⁴ представляет собой С₁-С₄алкил; циклогексил, который необязательно замещен гидрокси, 2(метиламино)этилом или гидроксикарбонилметокси; циклобутил, который необязательно замещен метокси или диметиламино; азетинидил, который необязательно замещен -CN, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом, этинилом, гидрокси, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, метилтио, метилтиометилом, метилсульфонилом, гидроксикарбонилом, метоксикарбонилом, гидроксиметилом, метоксиметилом, гидроксикарбонилметилом, метоксикарбонилметилом, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси, 2гидроксипропан-2-илом, амино, метиламино, диметиламино, диметиламиноаметилом, метилсульфинилом, метилсульфинилметилом, метилсульфонилметилом, трет-бутоксикарбониламино, третбутоксикарбонил-(N-метил)амино, оксетанилом, 4-гидроксиазетидин-1-илом; оксетанил; морфолинил, который необязательно замещен 1-2 метилами; тиоморфолинил; тиоморфолинил-1-оксид; тиоморфолинил-1,1-диоксид; или пиперазинил, который необязательно замещен метилом, этилом или изопропилом;

R¹⁵ представляет собой Н или незамещенный C₁-С₆αлкил;

R¹⁶ представляет собой -N(R¹⁵)₂ или С1-С₄алкокси и n представляет собой 0, 1 или 2.

В одном варианте осуществления кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, который представляет собой тиазолил, оксазолил или пиразолил. В одном варианте осуществления

(1 представляет собой X rv nA/ R16 X х . v-r8, X Υν R16^N Κ , , R16 В одном варианте осуществления ( представляет собой

l· А Д-R8 RY э16 j R8 А 16 ^aY16 o16YYr16 YJY16 ' 16 , R16 N , R16 0 , R16 , X R16 Υ Y , R16 или R16 N A Yr8 rY

- 2 040704

В одном варианте осуществления представляет собой

В одном варианте осуществления L отсутствует. В одном варианте осуществления L представляет собой -С=С-. В одном варианте осуществления R¹¹ представляет собой Н или R⁹ и R¹¹ взяты вместе с образованием мостика, который представляет собой -CH2CH2-.

В одном варианте осуществления соединение характеризуется структурой формулы (II)

В одном варианте осуществления соединение характеризуется структурой формулы (III)

В одном варианте осуществления соединение характеризуется структурой формулы (IV)

Формула (IV).

В одном варианте осуществления соединение характеризуется структурой формулы (V)

-NR¹⁵C(=O)R¹⁴, -C(=O)N(R¹²)2, -NR¹⁵C(=O)OR¹⁴ или -OC(=O)N(R¹²)2; или R¹⁰ представляет собой -L2-L³L⁴-R¹³;

- 3 040704

L² отсутствует или представляет собой -CH2-;

L³ отсутствует или представляет собой -О-, -NH-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)- или -NHC(=O)O-;

L⁴ представляет собой -CH2-, -СН2СН2- или -СН2СН2СН2-.

В одном варианте осуществления R¹³ представляет собой Н, -CN, -ОН, -СН₃, -CH₂CH₃, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -С(СН3)3, -СО2Н, -C(=O)NHCH3, -OC(=O)NHCH₃, циклобутил, который необязательно замещен метокси или диметиламино, фенил, который необязательно замещен метокси, или тетразолил.

В одном варианте осуществления X² представляет собой CR²;

X³ представляет собой CR³ или N;

каждый X⁴ представляет собой СН или каждый X⁴ представляет собой N; или один X⁴ представляет собой N, а другой X⁴ представляет собой СН.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой Н, D, F, Cl, -CN, -ОН, -NH2, -NH(CH₃), -N(CH3)2, -СН3, -CH2CH3, -ОСН3, -OCH2CH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 или -OCH2CF3; R² представляет собой Н, D, F, Cl, -СН3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 или -OCH2CF3; R³ представляет собой Н, D, F, Cl, -СН3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2 или -OCF3.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой -ОН, -NH2, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -СН₃, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 или -OCH2CF3;

R² представляет собой Н, D, F, Cl, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2 или -CF3;

R³ представляет собой Н.

В одном варианте осуществления представляет собой представляет собой

В одном варианте осуществления

В одном варианте осуществления R8 представляет собой Н, -СН₃, -СН2СН₃, -CH2CH2CH₃, -СН(СНз)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН(СНз)СН2СНз, -С^СЩС^Ь, -С(СНз)з, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF₃, -CHFCH₃, -CH2CH2F, незамещенный циклопропил или незамещенный циклобутил.

В одном варианте осуществления, каждый R¹⁶ независимо представляет собой представляет собой -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -ОСН3, -OCH2CH3 или -ОСН(СН3)2.

В одном варианте осуществления n представляет собой 0.

В настоящем документе рассматривается любая комбинация групп, описанных выше для различных переменных. На протяжении всего описания группы и их заместители выбираются специалистом в настоящей области техники для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.

Согласно одному аспекту в настоящем документе предложены индивидуальные соединения согласно настоящему изобретению.

Согласно одному аспекту в настоящем документе предложена фармацевтическая композиция, содержащая описанное в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Согласно другому аспекту в настоящем документе предложено применение описанного в настоящем документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве для лечения заболевания или состояния печени или желудочно-кишечного заболевания или состояния у млекопитающего.

Согласно одному варианту осуществления заболевание или состояние печени или желудочнокишечное заболевание или состояние представляет собой первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, холестаз, неалкогольный стеатогепатит (NASH), неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), ожирение печени (стеатоз), цирроз, алкогольный гепатит, внутрипеченочный

- 4 040704 холестаз, внепеченочный холестаз, вирус гепатита С (HCV), болезнь Вильсона, вирус гепатита В (HBV), ассоциированный с HIV стеатогепатит и цирроз печени, хронический вирусный гепатит, алкогольный стеатогепатит (ASH), билиарный цирроз печени, воспалительное заболевание кишечника, некротический энтероколит, гастрит, язвенный колит, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, гастроэнтерит, радиационно-индуцированный энтерит, псевдомембранозный колит, индуцированный химиотерапией энтерит, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (GERD), пептическую язву, неязвенную диспепсию (NUD), целиакию, кишечную глютеновую болезнь, постоперационное воспаление, желудочный канцерогенез, болезнь трансплантат против хозяина или любую их комбинацию..

Другие объекты, особенности и преимущества описанных в настоящем документе соединений, способов и композиций станут очевидными из следующего подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, хотя и указывают на конкретные варианты осуществления, даны только в качестве иллюстрации, поскольку различные изменения и модификации в пределах сущности и объема настоящего раскрытия станут очевидными для специалистов в настоящей области техники из этого подробного описания.

Подробное описание настоящего изобретения

Фарнезоидный X рецептор ядерного гормона (также известный как FXR или подсемейство 1 ядерного рецептора, группа Н, представитель 4 (NR1H4)) (OMIM: 603826) функционирует в качестве регулятора метаболизма желчных кислот. FXR представляет собой активируемый лигандом транскрипционный рецептор, экспрессируемый в различных тканях, включая в себя надпочечник, почку, желудок, двенадцатиперстную кишку, тощую кишку, подвздошную кишку, толстую кишку, желчный пузырь, печень, макрофаги и белую и бурую жировую ткань. FXR высоко экспрессируются в тканях, участвующих в метаболизме желчных кислот, таких как печень, кишечник и почки. Желчные кислоты функционируют как эндогенные лиганды для FXR, так что выделение желчных кислот в кишечнике и в организме вызывает FXR-направленные изменения в сетях экспрессии генов. Желчные кислоты являются основным продуктом окисления холестерина, а в некоторых случаях при секреции в кишечник являются регуляторами абсорбции холестерина. Стадия, ограничивающая скорость превращения холестерина в желчные кислоты, катализируется ферментом цитохрома р450 холестерин 7-а-гидроксилазой (CYP7A1) и происходит в печени. 12-а-гидроксилаза фермента цитохрома р450 (CYP8B1) опосредует выработку желчной кислоты и определяет относительные количества двух первичных желчных кислот, желчной кислоты и хенодезоксихолевой кислоты. Активация FXR может подавлять транскрипцию CYP7A1 и CYP8B1 путем повышения уровня экспрессии печеночного малого гетеродимерного партнера (SHP) (также известного как подсемейство 0 ядерных рецепторов, группа В, представитель 2 или NR0B2) и кишечной экспрессии фактора роста фибробластов 15 (FGF15) у мышей и фактор роста фибробластов 19 (FGF19) у человека. SFLP репрессирует гомолог рецепторов печени (LRH-1) и ядерный фактор гепатоцитов 4альфа (HNFa4), транскрипционные факторы, которые регулируют экспрессию генов CYP7A1 и CYP8B1. Репрессия CYP8B1 с помощью FXR может быть видоспецифичной, а активация FXR может в некоторых случаях увеличивать экспрессию CYP8B1 у людей (Sanyal et al PNAS, 2007, 104, 15665). В некоторых случаях FGF15/19, высвобождаемый из кишечника, затем активирует рецептор 4 фактора роста фибробластов в печени, что приводит к активации сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), который подавляет CYP7A1 и CYP8B1.

Согласно некоторым вариантам осуществления повышенное содержание желчных кислот было связано с инсулинорезистентностью. Например, инсулинорезистентность иногда приводит к снижению поглощения глюкозы из крови и увеличению производства глюкозы de novo в печени. В некоторых случаях было показано, что кишечная секвестрация желчных кислот улучшает резистентность к инсулину, стимулируя секрецию глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1) из L-клеток кишечника. GLP-1 представляет собой инкретин, полученный из продукта транскрипции гена проглюкагона. Он высвобождается в ответ на потребление пищи и контролирует аппетит и желудочно-кишечную функцию и способствует секреции инсулина из поджелудочной железы. Биологически активные формы GLP-1 включают в себя GLP-1(7-37) и GLP-1-(7-36)NH2, которые возникают в результате селективного расщепления молекулы проглюкагона. В таких случаях активация FXR, приводящая к снижению производства желчных кислот, коррелирует с уменьшением резистентности к инсулину.

Согласно некоторым вариантам осуществления активация FXR также коррелирует с секрецией уложенного полипептида поджелудочной железы, такого как пептид YY (PYY или PYY3-36). В некоторых случаях пептид YY представляет собой пептид гормона кишечника, который модулирует активность нейронов в гипоталамусе и стволе мозга, участках головного мозга, участвующих в процессинге подкрепления. В некоторых случаях снижение содержания PYY коррелирует с повышением аппетита и увеличением массы.

В некоторых случаях активация FXR косвенно приводит к снижению содержания триглицеридов в плазме. Выведение триглицеридов из кровотока происходит из-за липопротеинлипазы (LPL). Активность LPL усиливается за счет индукции его активатора аполипопротеина CII, и репрессия его ингибитора аполипопротеина CIII в печени происходит после активации FXR.

- 5 040704

В некоторых случаях активация FXR дополнительно модулирует расход энергии, такой как дифференцировка и функция адипоцитов. Жировая ткань содержит адипоциты или жировые клетки. В некоторых случаях адипоциты дополнительно дифференцируются в бурую жировую ткань (ВАТ) или белую жировую ткань (WAT). Функция ВАТ состоит в том, чтобы производить тепло тела, в то время как WAT функционирует как ткани, накапливающие жир.

В некоторых случаях FXR широко экспрессируется в кишечнике. Было показано, что в некоторых случаях активация FXR индуцирует экспрессию и секрецию FGF19 (или FGF15 у мыши) в кишечнике. FGF19 представляет собой гормон, который регулирует синтез желчных кислот, а также оказывает влияние на метаболизм глюкозы, липидный обмен и расход энергии. В некоторых случаях также наблюдалось, что FGF19 модулирует функцию и дифференцировку адипоцитов. Действительно, исследование показало, что введение FGF19 мышам, получавшим диету с высоким содержанием жиров, увеличивало расход энергии, дифференцировку и функцию модулированных адипоцитов, обращенное увеличение массы и улучшенную резистентность к инсулину (см. Fu et al., Fibroblast growth factor 19 increases metabolic rate and reverses dietary and leptin-deficient diabetes. Endocrinology 145: 2594-2603 (2004)).

В некоторых случаях было также показано, что кишечная активность FXR участвует в уменьшении избыточного роста микробиома, например, во время кормления (Li et al., Nat Commun 4:2384, 2013). Например, исследование показало, что активация FXR коррелирует с повышенной экспрессией нескольких генов в подвздошной кишке, таких как Ang2, iNos и Il18, которые обладают противомикробным действием (Inagaki et al., Proc Natl Acad Sci USA 103: 3920-3925,2006).

В некоторых случаях FXR участвует в барьерной функции и иммунной модуляции в кишечнике. FXR модулирует транскрипцию генов, участвующих в синтезе, транспорте и метаболизме желчных солей в печени и кишечнике, и, как было показано, в некоторых случаях приводит к улучшению воспаления кишечника и предотвращению транслокации бактерий в кишечный тракт (Gadaleta et al., Gut. 2011 Apr; 60(4): 463-72).

В некоторых случаях чрезмерное производство желчных кислот или неправильный транспорт и рециркуляция желчных кислот могут привести к диарее. FXR модулирует транскрипцию генов, участвующих в синтезе, транспорте и метаболизме желчных солей в печени и кишечнике, и в некоторых случаях может привести к улучшению диареи (Camilleri, Gut Liver. 2015 May; 9(3): 332-339).

Рецептор 1 желчной кислоты, связанный с белком G (также известный как GPBAR2, GPCR19, рецептор мембранного типа для желчных кислот, или M-BAR, или TGR5), представляет собой рецептор клеточной поверхности для желчных кислот. После активации желчной кислотой TGR5 индуцирует выработку внутриклеточного цАМФ, который затем вызывает увеличение уровня трийодтиронина вследствие активации дейодиназы (DIO2) в ВАТ, что приводит к увеличению расхода энергии.

Следовательно, согласно некоторым вариантам осуществления регуляция метаболических процессов, таких как синтез желчных кислот, циркуляция желчных кислот, метаболизм глюкозы, липидный обмен или чувствительность к инсулину, модулируется активацией FXR. Кроме того, согласно некоторым вариантам осуществления нарушение регуляции метаболических процессов, таких как синтез желчных кислот, циркуляция желчных кислот, метаболизм глюкозы, липидный обмен или чувствительность к инсулину, приводит к метаболическим заболеваниям, таким как сахарный диабет или связанные с сахарным диабетом состояния или нарушения, алкогольное или неалкогольное заболевание или состояние печени, воспаление кишечника или клеточные пролиферативные нарушения.

Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем документе раскрыты соединения, которые обладают активностью в качестве агонистов FXR. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе агонисты FXR структурно отличаются от желчных кислот, других синтетических лигандов FXR и других природных лигандов FXR.

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе также раскрыты способы лечения или профилактики метаболических нарушений, таких как сахарный диабет, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия или резистентность к инсулину, путем введения терапевтически эффективного количества агониста FXR. В некоторых случаях соединения вводят в желудочнокишечный тракт субъекта.

Согласно дополнительным вариантам осуществления в настоящем документе раскрыты способы лечения или профилактики алкогольного или неалкогольного заболевания печени или состояний (например, холестаза, первичного билиарного цирроза, стеатоза, цирроза, алкогольного гепатита, неалкогольного стеатогепатита (NASH), неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), первичного склерозирующего холангита (PSC) или повышенных ферментов печени) путем введения терапевтически эффективного количества агониста FXR нуждающемуся в этом субъекту (например, через желудочнокишечный тракт). Согласно дополнительным вариантам осуществления раскрытые в настоящем документе способы лечения или профилактики холестаза, цирроза, первичного билиарного цирроза, неалкогольного стеатогепатита (NASH), неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или первичного склерозирующего холангита (PSC) путем введения терапевтически эффективного количество агониста FXR нуждающемуся в этом субъекту. Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе представлены способы лечения или профилактики холестаза путем введения терапевтически эф- 6 040704 фективного количества агониста FXR нуждающемуся в этом субъекту. Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе представлены способы лечения или профилактики первичного билиарного цирроза путем введения терапевтически эффективного количества агониста FXR нуждающемуся в этом субъекту. Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе представлены способы лечения или профилактики NASH путем введения терапевтически эффективного количества агониста FXR нуждающемуся в этом субъекту. Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе представлены способы лечения или профилактики NAFLD путем введения терапевтически эффективного количества агониста FXR нуждающемуся в этом субъекту.

Согласно дополнительным вариантам осуществления в настоящем документе представлены способы лечения или профилактики воспаления в кишечнике и/или нарушения пролиферации клеток, такого как рак, путем введения терапевтически эффективного количества агониста FXR нуждающемуся в этом субъекту (например, через желудочно-кишечный тракт).

Согласно еще другим вариантам осуществления в настоящем документе представлены агонисты FXR, которые модулируют один или несколько белков или генов, связанных с метаболическим процессом, таким как синтез желчной кислоты, метаболизм глюкозы, метаболизм липидов или чувствительность к инсулину, такая как, например, повышение активности FGF19 (FGF15 у мыши), повышение секреции GLP-1 или повышение секреции PYY.

Метаболические нарушения

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе раскрыты способы лечения метаболического нарушения у нуждающегося в этом субъекта. Также в настоящем документе описаны способы профилактики метаболического нарушения у нуждающегося в этом субъекта. В некоторых случаях эти способы предусматривают введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества одного или нескольких раскрытых в настоящем документе соединений. В некоторых случаях одно или несколько раскрытых в настоящем документе соединений абсорбируются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). В дополнительных случаях одно или несколько раскрытых соединений, абсорбированных в желудочно-кишечном тракте, активируют рецепторы FXR, тем самым подвергая лечению или профилактике нарушение метаболизма у субъекта.

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытые соединения демонстрируют системное воздействие. В некоторых случаях раскрытые соединения характеризуются локальным воздействием в кишечнике, но ограниченным воздействием в печени или системно. Согласно некоторым вариантам осуществления локальное воздействие раскрытых соединений в кишечнике может быть продемонстрировано путем регуляции целевых генов FXR в кишечнике. Согласно некоторым вариантам осуществления целевые гены могут включать в себя: SHP, FGF19 (FGF15), IBABP, С3, OST α/β. Согласно некоторым вариантам осуществления воздействие раскрытых соединений составляет приблизительно 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99, 99,5%, или более в кишечнике. В некоторых случаях воздействие раскрытых соединений составляет приблизительно 0,5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50% или менее в системной циркуляции. Согласно некоторым вариантам осуществления воздействие агонистов FXR в просвете кишечника снижает вероятность побочных эффектов, возникающих в результате системного действия, тем самым улучшая профиль безопасности терапии. Согласно дополнительным вариантам осуществления раскрытые соединения усиливают экспрессию целевого гена FXR в кишечнике. Согласно дополнительным вариантам осуществления раскрытые соединения дополнительно модулируют экспрессии генов в FXR-опосредованном пути, такие как, например, FGF19 (FGF15), который ингибирует экспрессию генов CYP7A1 и CYP8B1 в печени. В некоторых случаях раскрытые соединения усиливают экспрессию генов в FXR-опосредованном пути. В других случаях раскрытые соединения уменьшают или ингибируют экспрессию генов в FXR-опосредованном пути. В некоторых случаях улучшение составляет приблизительно 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 500, 1000, 5000, 10000%, 50000, 100000, 500000% или выше в экспрессии генов в кишечнике, печени, почках или других тканях относительно экспрессии генов в отсутствие раскрытого соединения. В некоторых случаях снижение составляет приблизительно 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 25, 20, 15, 10, 5, 1% или меньше в экспрессии генов в кишечнике, печени, почках или других тканях по сравнению с экспрессией генов в отсутствие раскрытого соединения.

Согласно некоторым вариантам осуществления способ существенно усиливает экспрессию целевого гена FXR в кишечнике, минимизируя при этом системное содержание доставляемого соединения в плазме. Согласно некоторым вариантам осуществления способ существенно усиливает экспрессию целевого гена FXR в кишечнике и печени, в то же время сводя к минимуму системное содержание доставляемого соединения в плазме. Согласно некоторым вариантам осуществления способ существенно усиливает экспрессию целевого гена FXR в кишечнике, в то же время существенно не усиливая экспрессию целевого гена FXR в печени или почках, а также сводит к минимуму системное содержание в плазме. Согласно некоторым вариантам осуществления способ существенно усиливает экспрессию целевого гена FXR в кишечнике и печени и обеспечивает устойчивое системное содержание доставляемого соединения в плазме.

Согласно некоторым вариантам осуществления нарушение обмена веществ относится к любому на

- 7 040704 рушению, которое предусматривает изменение нормального метаболизма углеводов, липидов, белков, нуклеиновых кислот или их комбинации. В некоторых случаях метаболическое нарушение связано либо с дефицитом, либо с избытком метаболического пути, что приводит к дисбалансу метаболизма нуклеиновых кислот, белков, липидов и/или углеводов. Факторы, влияющие на метаболизм, включают в себя, без ограничения, эндокринную (гормональную) систему контроля (например, путь инсулина, энтероэндокринные гормоны, включая в себя GLP-1, оксинтомодулин, PYY или т.п.) или систему нейронного контроля (например, GLP-1 в головном мозге). Иллюстративные метаболические нарушения включают в себя, без ограничения, сахарный диабет, инсулинорезистентность, дислипидемию, заболевание печени, связанные с воспалением кишечные состояния, клеточные пролиферативные нарушения или т.п.

Сахарный диабет и связанные с сахарным диабетом состояния или нарушения

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе раскрыты способы лечения субъекта, страдающего сахарным диабетом или связанным с сахарным диабетом состоянием или нарушением, посредством введения описанного в настоящем документе агониста FXR. В некоторых случаях сахарный диабет представляет собой сахарный диабет II типа или инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM). В некоторых случаях связанные с сахарным диабетом состояния или нарушения включают в себя ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемию и резистентность к инсулину. В некоторых случаях связанные с сахарным диабетом состояния или нарушения дополнительно включают в себя вторичные осложнения, такие как атеросклероз, инсульт, ожирение печени, слепоту, заболевание желчного пузыря или поликистоз яичников. В некоторых случаях агонист FXR вводят для лечения сахарного диабета II типа, ожирения, нарушения толерантности к глюкозе, дислипидемии, резистентности к инсулину или вторичных осложнений, таких как атеросклероз, инсульт, ожирение печени, слепота, заболевание желчного пузыря или поликистоз яичников.

Согласно некоторым вариантам осуществления субъект-диабетик (например, субъект-диабетик типа II) дополнительно характеризуется индексом массы тела (ИМТ) 25 или более, 30 или более, 35 или более, 40 или более, таким как ИМТ от 25 до 29, от 30 до 34 или от 35 до 40.

В некоторых примерах описанный в настоящем документе агонист FXR уменьшает или предотвращает увеличение массы у субъекта. В некоторых случаях увеличение массы представляет собой вызванное диетой увеличение массы. В других случаях увеличение массы не связано с диетой, например семейное/генетическое ожирение или ожирение, вызванное приемом лекарств. В некоторых примерах такие способы уменьшают или предотвращают увеличение массы у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 50% или более. В некоторых случаях увеличение массы снижается или предотвращается на величину, которая составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях уменьшение или предотвращение увеличения массы представлено по отношению к уменьшением или предотвращением увеличения массы, наблюдаемым у субъекта, который не подвергался лечению агонистом FXR.

Точно так же в некоторых случаях агонист FXR снижает ИМТ субъекта. В некоторых примерах такие способы снижают ИМТ субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30% или более относительно субъекта, который не подвергался лечению агонистом FXR. В некоторых случаях субъект характеризуется избыточной массой, но не страдает ожирением. В других случаях у субъекта нет ни избыточной массы, ни ожирения.

В некоторых случаях введение агониста FXR приводит к снижению количества сывороточных липидов. В некоторых примерах уменьшение количества сывороточных липидов составляет по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75% или более. В некоторых случаях уменьшение количества липидов в сыворотке составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20%, от приблизительно 10 до приблизительно 70% или от приблизительно 10% до приблизительно 30%. В некоторых случаях уменьшение количества сывороточных липидов представлено по отношению к количеству сывороточных липидов, наблюдаемому у субъекта, который не подвергался лечению агонистом FXR.

В некоторых примерах введение агониста FXR приводит к снижению содержания триглицеридов (например, триглицеридов печени). В некоторых случаях снижение содержания триглицеридов (например, триглицеридов печени) составляет по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75% или более. В некоторых случаях снижение содержания триглицеридов (например, триглицеридов печени) составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20%, от приблизительно 10 до приблизительно 70% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях снижение содержания триглицеридов (например, триглицеридов в печени) представлено по от- 8 040704 ношению к содержанию триглицеридов (например, триглицеридов в печени), наблюдаемого у субъекта, который не подвергался лечению агонистом FXR.

В некоторых примерах введение агониста FXR приводит к повышенной чувствительности к инсулину в печени. В некоторых случаях увеличение чувствительности к инсулину составляет по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50% или более. В некоторых случаях увеличение чувствительности к инсулину составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях увеличение чувствительности к инсулину представлено по отношению к чувствительности, наблюдаемой у субъекта, который не подвергался лечению агонистом FXR.

Согласно некоторым вариантам осуществления введение агониста FXR приводит к снижению количества сывороточного инсулина у субъекта. В некоторых примерах снижение сывороточного инсулина составляет по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75% или более. В некоторых случаях содержание инсулина в сыворотке снижается на величину, которая составляет от приблизительно 5% до приблизительно 50%, от приблизительно 5% до приблизительно 25%, от приблизительно 10% до приблизительно 20% или от приблизительно 10% до приблизительно 30%. В некоторых случаях снижение содержания инсулина в сыворотке представлено по отношению к содержанию, наблюдаемому у субъекта, который не подвергался лечению агонистом FXR.

Согласно некоторым вариантам осуществления введение агониста FXR приводит к снижению количества глюкозы в сыворотке у субъекта. В некоторых примерах снижение содержания глюкозы в сыворотке составляет по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75% или более. В некоторых случаях содержание глюкозы в сыворотке снижается на величину, которая составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях снижение содержания глюкозы в сыворотке крови представлено по отношению к содержанию, наблюдаемому у субъекта, который не подвергался лечению агонистом FXR.

В некоторых примерах описанный в настоящем документе агонист FXR усиливает потемнение белой жировой ткани у субъекта. В некоторых примерах скорость увеличения конвертации белой жировой ткани в бурую у субъекта составляет по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50% или более по отношению к субъекту, не получавшему агонист FXR.

Согласно некоторым вариантам осуществления введение агониста FXR не приводит к существенному изменению потребления пищи и/или потребления жира у субъекта. В некоторых случаях потребление пищи и/или потребление жира снижается, например, менее чем на 15%, менее чем на 10% или менее чем на 5%. Согласно некоторым вариантам осуществления не наблюдается существенного изменения аппетита у субъекта. Согласно другим вариантам осуществления снижение аппетита является минимальным, как сообщается субъектом.

Согласно некоторым вариантам осуществления введение агониста FXR приводит к увеличению скорости метаболизма у субъекта. В некоторых случаях агонист FXR увеличивает скорость метаболизма у субъекта. В некоторых случаях скорость метаболизма у субъекта увеличивается по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75% или более. В некоторых случаях скорость метаболизма увеличивается на величину, которая составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20%, от приблизительно 10 до приблизительно 70% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях увеличение скорости метаболизма представлено по отношению к скорости, наблюдаемой у субъекта, который не подвергался лечению агонистом FXR.

Согласно некоторым вариантам осуществления усиление метаболизма представляет собой результат усиленного окислительного фосфорилирования у субъекта, что, в свою очередь, приводит к повышенному расходу энергии в тканях (таких как ВАТ). В таких случаях агонист FXR помогает повысить активность ВАТ. В некоторых примерах активность ВАТ увеличивается по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75% или более. В некоторых случаях активность ВАТ увеличивается на величину, которая составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20%, от приблизительно 10 до приблизительно 70% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях увеличение активности ВАТ представлено по отношению к активности ВАТ, наблюдаемой у субъекта, который не подвергался лечению агонистом FXR.

- 9 040704

Алкогольное и неалкогольное заболевание или состояние печени

В настоящем документе раскрыты способы профилактики и/или лечения алкогольных или неалкогольных заболеваний или состояний печени. Типичные алкогольные или неалкогольные заболевания или состояния печени включают в себя, без ограничения, холестаз, цирроз печени, стеатоз, алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит (NASH), неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), первичный склерозирующий холангит (PSC), повышенные печеночные ферменты и повышенное содержание триглицеридов. Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR используется для профилактики или лечения алкогольных или неалкогольных заболеваний печени. Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR используется для профилактики или лечения холестаза, цирроза печени, стеатоза, алкогольного гепатита, неалкогольного стеатогепатита (NASH), неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или первичного склерозирующего холангита (PSC).

Холестаз

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR используют для лечения холестаза у субъекта. Холестаз, нарушение или прекращение потока желчи, которое в некоторых случаях вызывает гепатотоксичность из-за накопления желчных кислот и других токсинов в печени. В некоторых случаях холестаз является компонентом многих заболеваний печени, включая в себя желчнокаменную болезнь, холестаз беременности, первичный билиарный цирроз печени (РВС) и первичный склерозирующий холангит (PSC). В некоторых случаях обструкция вызвана желчнокаменной болезнью, травмой, лекарственными средствами, одним или несколькими дополнительными заболеваниями печени или раком. В некоторых случаях энтерогепатическая циркуляция желчных кислот позволяет абсорбировать жиры и жирорастворимые витамины из кишечника и позволяет выводить холестерин, токсины и побочные продукты метаболизма, такие как билирубин, из печени. В некоторых случаях активация FXR индуцирует экспрессию канальцевых желчных транспортеров BSEP (АВСВ11) и белка, связанного с множественной лекарственной устойчивостью 2 (MRP2; АВСС2, сМОАТ), и репрессирует гены, участвующие в биосинтезе желчных кислот, такие как, например, стерол 12а-гидроксилаза (CYP8B1) и CYP7A1.

В некоторых примерах агонист FXR снижает холестаз у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или более. В некоторых случаях холестаз снижается на величину, которая составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях уровень холестаза представлен по отношению к уровню холестаза у субъекта, который не подвергался лечению агонистом FXR.

Первичный билиарный цирроз и цирроз печени

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR используется при лечении первичного билиарного цирроза (РВС) у субъекта. РВС представляет собой заболевание печени, которое в первую очередь является результатом аутоиммунного разрушения желчных протоков, которые транспортируют желчные кислоты (ВА) из печени, что приводит к холестазу. По мере прогрессирования РВС стойкое токсическое накопление ВА вызывает прогрессирующее повреждение печени. Хроническое воспаление и фиброз могут перейти в цирроз печени. В некоторых примерах агонист FXR снижает РВС у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или более. В некоторых случаях РВС снижается на величину, которая составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях уровень РВС представлен по отношению к уровню РВС у субъекта, который не подвергался лечению агонистом FXR.

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR уменьшает цирроз у субъекта. В некоторых примерах агонист FXR снижает цирроз у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или более. В некоторых случаях цирроз печени снижается на величину, которая составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях уровень цирроза представлен по отношению к уровню цирроза у субъекта, который не подвергается лечению агонистом FXR.

Неалкоголъная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит

Неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD) связана с избыточным содержанием жира в печени (стеатоз) и в некоторых случаях прогрессирует до NASH, что определяется гистологическими признаками воспаления, гибели клеток и фиброза. В некоторых случаях первичный NASH связан с резистентностью к инсулину, в то время как вторичный NASH вызван медицинскими или хирургическими состояниями или лекарственными средствами, такими как, без ограничения, тамоксифен. В некоторых случаях NASH прогрессирует до прогрессирующего фиброза, гепатоцеллюлярной карциномы или терминальной

- 10 040704 стадии заболевания печени, требующей трансплантации печени.

В некоторых случаях NASH развивается в результате дисбаланса триглицеридов (TG). Например, дисфункциональные адипоциты секретируют провоспалительные молекулы, такие как цитокины и хемокины, что приводит к резистентности к инсулину и неспособности подавлять липолиз в адипоцитах. В некоторых случаях эта неспособность подавления липолиза приводит к высвобождению свободных жирных кислот (FFA) в кровообращение и поглощению в печени. В некоторых случаях чрезмерное накопление FFA в форме триглицеридов (TG) в липидных каплях приводит к окислительному стрессу, дисфункции митохондрий и усилению активности провоспалительных молекул.

В некоторых случаях активация FXR ингибирует синтез триглицеридов (ТС)/жирных кислот (FA), облегчая супрессию связывающего регуляторные элементы стерола белка 1c (SREBP1c) посредством активации SHP. В некоторых случаях FXR дополнительно увеличивает клиренс TG путем стимуляции активности липопротеинлипазы (LPL), а также поглощения печенью остатков и липопротеинов низкой плотности путем индукции синдекана 1 (SDC1) и рецептора VLDL (VLDLR).

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR используется для лечения неалкогольного стеатогепатита (NASH). В некоторых примерах агонист FXR снижает NASH субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или более. В некоторых случаях NASH снижается на величину, которая составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях уровень NASH представлен по отношению к уровню NASH у субъекта, который не подвергался лечению агонистом FXR.

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR используется при лечении NAFLD. В некоторых примерах агонист FXR снижает NAFLD у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или более. В некоторых случаях NAFLD снижается на величину, которая составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях уровень NAFLD представлен по отношению к уровню NAFLD у субъекта, который не подвергался лечению агонистом FXR.

Стеатоз

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR уменьшает жирную печень (стеатоз) у субъекта. В некоторых примерах агонист FXR уменьшает стеатоз у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или более. В некоторых случаях стеатоз снижается на величину, которая составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях уровень стеатоза представлен по отношению к уровню стеатоза у субъекта, который не подвергался лечению агонистом FXR.

Баллонирование

Баллонирование гепатоцитов, признак, обозначающий клеточное повреждение, является признаком NASH. Баллонирование представляет собой признак, который обозначает прогрессивный NAFL (типы 3 и 4). Термин применяется к увеличенным, опухшим гепатоцитам; пораженные клетки часто смешиваются в областях стеатоза и, при классическом стеатогепатите, в перивенулярных областях. Гепатоцеллюлярное баллонирование чаще всего отмечается в областях Н- и Е-обнаруживаемого перисинусоидального фиброза. Раздутые гепатоциты легче всего заметить, когда они содержат МН (типичные или плохо сформированные). Баллонирование гепатоцитов является структурным проявлением разрушения микротрубочек и серьезного повреждения клеток.

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR уменьшает баллонирование печени у субъекта. В некоторых примерах агонист FXR уменьшает баллонирование печени у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или более. В некоторых случаях баллонирование печени уменьшается на величину, которая составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях баллонирование печени представлено по отношению к уровню баллонирования печени у субъекта, который не подвергался лечению агонистом FXR.

Алкогольный гепатит

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR уменьшает алкогольный гепатит у субъекта. В некоторых примерах агонист FXR уменьшает алкогольный гепатит у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или

- 11 040704 более. В некоторых случаях уровень алкогольного гепатита снижается на величину, которая составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях уровень алкогольного гепатита представлен по отношению к уровню алкогольного гепатита у субъекта, который не подвергался лечению агонистом FXR.

Первичный склерозирующий холангит

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR используется для лечения первичного склерозирующего холангита (PSC). PSC представляет собой хроническое и прогрессирующее холестатическое заболевание печени.

PSC характеризуется прогрессирующим воспалением, фиброзом и стенозированием в протоках печени. Общие симптомы включают в себя зуд и желтуху. Заболевание тесно связано с воспалительным заболеванием кишечника (IBD) - приблизительно 5% пациентов с язвенным колитом будут характеризоваться PSC. До 70% пациентов с PSC также имеют IBD, чаще всего язвенный колит.

Дополнительные алкогольные и неалкогольные заболевания или состояния печени

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR снижает ферменты печени у субъекта. В некоторых примерах агонист FXR снижает ферменты печени (например, содержание ALT и/или AST в сыворотке крови) у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или более. В некоторых случаях содержание ферментов печени снижается на величину, которая составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях содержание ферментов печени представлено по отношению к содержанию ферментов печени у субъекта, который не подвергался лечению агонистом FXR.

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR снижает содержание триглицеридов в печени у субъекта. В некоторых примерах агонист FXR снижает содержание триглицеридов в печени у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или более. В некоторых случаях содержание триглицеридов в печени снижается на величину, которая составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях содержание триглицеридов в печени представлено по отношению к содержанию триглицеридов в печени у субъекта, который не подвергался лечению агонистом FXR.

Воспалительное заболевание кишечника

В настоящем документе раскрыты способы лечения или профилактики воспалительного состояния кишечника. Иллюстративные воспалительные состояния включают в себя некротический энтероколит (NEC), гастрит, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника, псевдомембранозный колит, гастроэнтерит, радиационно-индуцированный энтерит, индуцированный химиотерапией энтерит, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (GERD), пептическую язву, неязвенную диспепсию (NUD), целиакию, кишечную целиакию, желудочно-кишечные осложнения после бариатрической операции, канцерогенез желудка или канцерогенез желудка после резекции желудка или кишечника. Согласно некоторым вариантам осуществления воспалительное состояние представляет собой NEC, и субъект представляет собой новорожденного или недоношенного ребенка. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект представляет собой младенца, получающего энтеральное питание, или младенца, получающего смесь.

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR вводят субъекту, страдающему воспалительным заболеванием кишечника. Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR вводят субъекту, имеющему некротический энтероколит (NEC), гастрит, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника, псевдомембранозный колит, гастроэнтерит, радиационно-индуцированный энтерит, индуцированный химиотерапией энтерит, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (GERD), пептическую язву, неязвенную диспепсию (NUD), целиакию, кишечную целиакию, желудочнокишечные осложнения после бариатрической операции, канцерогенез желудка или канцерогенез желудка после резекции желудка или кишечника.

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR уменьшает воспаление кишечника у субъекта (такого как человек). В некоторых примерах агонист FXR уменьшает воспаление кишечника у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или более. В некоторых случаях воспаление кишечника уменьшается на величину, которая составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях уровень воспаления кишечника представлен по отношению к уровню воспа- 12 040704 ления кишечника у субъекта, который не подвергался лечению агонистом FXR.

Желудочно-кишечные заболевания

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе раскрыты способы лечения или профилактики желудочно-кишечных заболеваний у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающие введение субъекту описанного в настоящем документе агониста фарнезоидного Х-рецептора (FXR). Согласно некоторым вариантам осуществления желудочно-кишечное заболевание представляет собой синдром раздраженного кишечника (IBS), синдром раздраженного кишечника с диареей (IBS-D), синдром раздраженного кишечника с запором (IBS-C), смешанный IBS (IBS-M), не подвергнутый делению на подтипы IBS (IBS- U) или хологенную диарею (BAD).

Синдром раздраженного кишечника

Синдром раздраженного кишечника (IBS) представляет собой комбинацию симптомов, включающих в себя боль в животе и изменения в профилях перистальтики кишечника, которые сохраняются в течение продолжительного периода времени, часто лет. Причины IBS остаются неясными; однако проблемы с перистальтикой кишечника, чувствительность к пище, генетические факторы, чрезмерное развитие микрофлоры в тонком кишечнике и проблемы со связью кишечник-мозг, как полагают, играют потенциальную роль. В некоторых случаях IBS сопровождается диареей и классифицируется как IBS с диареей (IBS-D). В некоторых случаях IBS сопровождается запором и относится к категории IBS с запором (IBS-C). В некоторых случаях IBS сопровождается чередованием диареи и запора и классифицируется как смешанный IBS (IBS-M). В некоторых случаях IBS не сопровождается ни диареей, ни запором и классифицируется как не подвергнутый делению на подтипы IBS (IBS-U). В некоторых случаях IBS имеет четыре различных варианта: IBS-D, IBS-C, IBS-M и IBS-U.

Согласно некоторым вариантам осуществления симптомы IBS имитируются другим состоянием. Согласно некоторым вариантам осуществления сахарное расстройство пищеварения, целиакия, непереносимость глютена без целиакии, экзокринная недостаточность поджелудочной железы, чрезмерное развитие микрофлоры в тонком кишечнике, микроскопический колит или нарушение всасывания желчных кислот (ВАМ) имитируют IBS-D. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения анизм, диссинергия тазового дна или спазм пуборектальной области или синдром нисходящей промежности имитируют IBS-С.

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR используется при лечении IBS или любых его вариаций у млекопитающего. В некоторых примерах терапевтическое средство агонист FXR уменьшает симптомы IBS у млекопитающего по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или более.

Нарушение всасывания желчных кислот

Нарушение всасывания желчных кислот (ВАМ), также известное как хологенная диарея (BAD), индуцированная желчными кислотами диарея, связанная с холереей или желчегонная энтеропатия или нарушение всасывания солей желчных кислот, представляет собой состояние, при котором присутствие желчных кислот в толстой кишке вызывает диарею. ВАМ вызывается рядом состояний, таких как болезнь Крона, холецистэктомия, целиакия, лучевая терапия и заболевания поджелудочной железы. В некоторых случаях ВАМ вызывается лекарственными средствами, такими как метформин. Согласно некоторым вариантам осуществления ВАМ вызывается перепроизводством желчных кислот. Синтез желчных кислот негативно регулируется фактором роста фибробластов подвздошного гормона 19 (FGF-19); низкие уровни FGF-19 приводят к увеличению желчных кислот. Активация FXR способствует синтезу FGF19, что приводит к снижению содержания желчных кислот.

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR используется при лечении ВАМ у млекопитающего. Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR снижает синтез желчной кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR снижает содержания желчных кислот. Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытые в настоящем документе агонист FXR и дополнительное терапевтическое средство предотвращают BAD. В некоторых примерах агонист FXR уменьшает симптомы ВАМ у млекопитающего по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или более.

Болезнь трансплантат против хозяина (GvHD)

Болезнь трансплантат против хозяина (GvHD) представляет собой медицинское осложнение, которое возникает после трансплантации ткани или клеток от гистосовместимого донора (т.е. генетически или иммунологически другого донора). Иммунные клетки в донорской ткани или клетках (трансплантат) распознают реципиента (хозяина) как чужеродные и инициируют и атакуют. Неограничивающими примерами трансплантированной ткани или клеток, которые вызывают GvHD, являются продукты крови, стволовые клетки, такие как клетки костного мозга, и органы. Существуют различные типы GvHD в зависимости от того, где симптомы проявляются или развиваются: GvHD кожи, GvHD печени, GvHD глаза, нервно-мышечная GvHD, GvHD мочеполового тракта и GvHD желудочно-кишечного тракта (GI).

- 13 040704

Симптомы GvHD желудочно-кишечного тракта включают в себя затрудненное глотание, боль при глотании, потерю массы, тошноту, рвоту, диарею и/или спазмы в животе. GvHD желудочно-кишечного тракта приводит к отслоению слизистой оболочки и тяжелому воспалению кишечника. Воспаление желчного эпителия можно контролировать ядерными рецепторами, такими как рецептор глюкокортикоидов (GR),

FXR или рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR).

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR используется для лечения GvHD или осложнения GvHD у млекопитающего. Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR используется для лечения GvHD желудочно-кишечного тракта или осложнения GvHD желудочно-кишечного тракта у млекопитающего. В некоторых примерах агонист FXR снижает GvHD желудочно-кишечного тракта или осложнение GvHD желудочно-кишечного тракта у млекопитающего по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или более. В некоторых случаях GvHD желудочно-кишечного тракта или осложнение GvHD желудочно-кишечного тракта уменьшается на величину, которая составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR уменьшает воспаление кишечника, вызванное GvHD желудочно-кишечного тракта. Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR уменьшает воспаление кишечника, вызванное GvHD желудочнокишечного тракта, на величину, которая составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%.

Заболевания почек

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе раскрыты способы лечения или профилактики заболевания почек у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающие введение субъекту описанного в настоящем документе агониста фарнезоидного Х-рецептора (FXR). Согласно некоторым вариантам осуществления заболевание почек связано с заболеванием печени. Согласно некоторым вариантам осуществления заболевание почек связано с фиброзным заболеванием печени. Согласно некоторым вариантам осуществления заболевание почек связано с метаболическим заболеванием печени. Согласно некоторым вариантам осуществления заболевание почек связано с метаболическим состоянием, таким как сахарный диабет, метаболический синдром, NAFLD, резистентность к инсулину, нарушение метаболизма жирных кислот и холестаз, но без ограничения. Согласно некоторым вариантам осуществления заболевание почек представляет собой диабетическую нефропатию, связанное с фиброзом заболевание почек, не связанное с фиброзом заболевание почек, фиброз почек или любую их комбинацию.

Диабетическая нефропатия

Диабетическая нефропатия представляет собой заболевание почек, характеризующееся повреждением клубочков почек. Сахарный диабет способствует чрезмерному производству активных форм кислорода, что приводит к нефротическому синдрому и рубцеванию клубочков. По мере прогрессирования диабетической нефропатии гломерулярный фильтрующий барьер (GFB) все больше разрушается, и, следовательно, белки в крови просачиваются через барьер и накапливаются в пространстве Боумена.

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR используется при лечении диабетической нефропатии у млекопитающего.

Почечный фиброз

Почечный фиброз характеризуется активацией фибробластов и чрезмерным отложением внеклеточного матрикса или соединительной ткани в почке, что является признаком хронического заболевания почек. FXR играет важную роль в защите от почечного фиброза. Активация FXR подавляет почечный фиброз и уменьшает накопление белков внеклеточного матрикса в почках.

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR используется для лечения почечного фиброза у млекопитающего.

Согласно одному аспекту в настоящем документе описан способ лечения или профилактики заболевания или состояния почек у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему раскрытого в настоящем документе агониста FXR или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Согласно некоторым вариантам осуществления заболевание или состояние почек представляет собой диабетическую нефропатию, связанное с фиброзом заболевание почек, не связанное с фиброзом заболевание почек, почечный фиброз, связанное с метаболическим заболеванием заболевание почек, хроническое заболевание почек, поликистоз почек, острое заболевание почек или любую их комбинацию.

Связанное с пролиферацией клеток заболевание

Кроме того, в настоящем документе раскрыты способы предотвращения или лечения заболеваний, связанных с пролиферацией клеток, например, при определенных типах рака. Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытые в настоящем документе агонисты FXR используются для профилактики или лечения аденокарциномы или карциномы, происходящей из железистой ткани или при которой опу- 14 040704 холевые клетки образуют узнаваемые железистые структуры. Согласно некоторым вариантам осуществления аденокарциномы классифицируются в соответствии с преобладающим типом расположения клеток, как папиллярные, альвеолярные или в соответствии с конкретным продуктом клеток, как муцинозная аденокарцинома. В некоторых случаях аденокарциномы наблюдаются, например, в толстой кишке, почках, молочной железе, шейке матки, пищеводе, желудке, поджелудочной железе, предстательной железе или легком.

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытые в настоящем документе соединения используются для профилактики или лечения рака кишечника, такого как рак толстой кишки, например, рак, который образуется в тканях толстой кишки (самая длинная часть толстой кишки), или рак другой части кишечника, такой как тощая кишка и/или подвздошная кишка. В некоторых случаях рак толстой кишки также называют колоректальным раком. В некоторых случаях наиболее распространенным типом рака толстой кишки является аденокарцинома толстой кишки.

В некоторых случаях прогрессирование рака характеризуется стадиями или степенью распространенности рака в организме. Установка стадии, как правило, основывается на размере опухоли, наличии рака в лимфатических узлах и наличии рака в участке, отличном от первичного участка рака. Стадии рака толстой кишки включают в себя стадию I, стадию II, стадию III и стадию IV. Согласно некоторым вариантам осуществления аденокарцинома толстой кишки происходит с любой стадии. Согласно другим вариантам осуществления аденокарцинома толстой кишки представляет собой рак стадии I, рак стадии II или рак стадии III.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанный в настоящем документе агонист FXR вводят субъекту, страдающему раком стадии I, стадии II, стадии III или стадии IV. В некоторых случаях описанный в настоящем документе агонист FXR вводят субъекту, страдающему аденокарциномой толстой кишки стадии I, стадии II или стадии III.

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR дополнительно снижает опухолевую нагрузку у субъекта. В некоторых примерах агонист FXR уменьшает опухолевую нагрузку (такую как опухолевая нагрузка толстой кишки) у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или более. В некоторых случаях опухолевая нагрузка уменьшается на величину, которая составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях уровень опухолевой нагрузки представлен по отношению к уровню опухолевой нагрузки у субъекта, который не подвергался лечению агонистом FXR.

В некоторых случаях раскрытый в настоящем документе агонист FXR дополнительно уменьшает размер и/или объем опухоли у субъекта. В некоторых случаях агонист FXR уменьшает размер и/или объем опухоли (например, опухоли толстой кишки) у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или более. В некоторых случаях размер опухоли уменьшается на величину, которая составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях размер опухоли представлен по отношению к размеру опухоли у субъекта, который не подвергался лечению агонистом FXR.

Согласно дополнительным вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR уменьшает эффекты кахексии, вызванной опухолью у субъекта. В некоторых примерах агонист FXR уменьшает эффект кахексии (например, вследствие опухоли толстой кишки) у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или более. В некоторых случаях эффект кахексии снижается на величину, которая составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях эффект кахексии представлен по отношению к эффекту кахексии у субъекта, который не подвергался лечению агонистом FXR.

Согласно другим вариантам осуществления раскрытый в настоящем документе агонист FXR увеличивает выживаемость субъекта с опухолью. В некоторых случаях агонист FXR увеличивает выживаемость субъекта с опухолью (такой как рак толстой кишки) у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или более. В некоторых случаях коэффициент выживаемости увеличивается на величину, которая составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях коэффициент выживаемости представлен по отношению к коэффициенту выживаемости у субъекта, который не подвергался лечению агонистом FXR.

Соединения

Описанные в настоящем документе соединения, включая в себя фармацевтически приемлемые со- 15 040704 ли, пролекарства, активные метаболиты и их фармацевтически приемлемые сольваты, представляют собой агонисты фарнезоидных Х-рецепторов.

Согласно одному аспекту в настоящем документе описано соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват

Формула (I) где кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, который представляет собой тиазолил, пиразолил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил или тиадиазолил;

или кольцо А представляет собой 6-членный гетероарил, который представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил;

или кольцо А представляет собой фенил;

X¹ представляет собой СН или N;

R¹ представляет собой Н, D, галоген, -CN, -ОН, -N(R¹⁵)2, -NR¹⁵S(=О)2(С1-С4алкил), -S(=O)2N(R¹⁵)2, -ОС(=О)(С₁-С₄алкил), -СО2Н, -СО₂(С₁-С₄алкил), -C(=O)N(R¹⁵)2, -NR¹⁵C(=O)(С1-С₄алкил),

-NR¹⁵C(=O)О(С1-С4алкил), -OC(=O)N(R¹⁵)2, -NR¹⁵C(=O)N(R¹⁵)2, -SH, ^(С^алкил), ^(=О)(С_гС4алкил), -S(=О)₂(С₁-С₄алкил), С1-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил, С1-С₄алкокси, СгС₄дейтероалкил, С1-С4дейтероалкокси, С1-С4фторалкил, С1-С4фторалкокси, С1-С4гетероалкил или замещенный или незамещенный моноциклический С₂-С₅гетероциклоалкил;

X² представляет собой CR² или N;

R² представляет собой Н, D, галоген, -CN, -ОН, -N(R¹⁵)2, -NR¹⁵S(=O)2(C1-С4алкил), -S(=O)2N(R¹⁵)2, -ОС(=О)(С1-С4алкил), -СО2Н, -^(СЛалкил), -C(=O)N(R¹⁵)2, -NR¹⁵C(=O)(C1-С4алкил),

-NR¹⁵C(=O)O(C1-С4алкил), -OC(=O)N(R¹⁵)2, -NR¹⁵C(=O)N(R¹⁵)2, -SH, -S(С1-С4алкил), -8(=О)(С_гС4алкил), -S(=О)₂(С₁-С₄алкил), С1-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил, С1-С₄алкокси, С1-С₄дейтероалкил, С_гС₄дейтероалкокси, С_гС₄фторалкил, С_гС₄фторалкокси, С1-С₄гетероалкил или замещенный или незамещенный моноциклический С₂-С₅гетероциклоалкил;

или R¹ и R² взяты вместе с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного конденсированного 5- или 6-членного кольца с 0-3 атомами N и 0-2 атомами О или S в кольце;

X³ представляет собой CR³ или N;

R³ представляет собой Н, D, галоген, -CN, -ОН, -N(R¹⁵)2, -NR¹⁵S(=О)2(С₁-С₄алкил), -ОС(=О)(С₁С₄алкил), -СО2Н, -СО₂(С₁-С₄алкил), -C(=O)N(R¹⁵)2, -NR¹⁵C(=О)(С1-С₄алкил), С1-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил, С1-С₄алкокси, С1-С₄дейтероалкил, C₁-С₄дейтероалкокси, С1-С₄фторалкил, С1-С₄фторалкокси или С1-С₄гетероалкил;

каждый X⁴ независимо представляет собой СН или N;

R⁴ представляет собой Н, D, F или -СН₃;

R⁵ представляет собой Н, D, F или -СН₃;

или R⁴ и R⁵ взяты вместе с образованием мостика, который представляет собой -СН₂-или -СН2СН2-;

каждый R⁶ независимо представляет собой Н, D, F, -ОН или -СН₃;

m представляет собой 0, 1 или 2;

R⁷ представляет собой Н, D, галоген, -CN, -ОН, С1-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил, С1-С₄алкокси, С1-С₄дейтероалкил, С_гС₄дейтероалкокси, С1-С₄фторалкил, C₁-С₄фторалкокси или С1-С₄гетероалкил;

L отсутствует или представляет собой -Y2-L¹-, -L¹-Y²-, циклопропилен, циклобутилен или бицикло[1.1.1 ]пентилен;

Y² отсутствует или представляет собой -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -S(=O)2NR¹⁵-, -СН2-, -СН=СН-, -С=С-, -С(=О)-, -С(=О)О-, -ОС(=О)-, -ОС(=О)О-, -C(=O)NR¹⁵-, -NR¹⁵C(=O)-, -OC(=O)NR¹⁵-, -NR¹⁵C(=O)O-, -NR¹⁵C(=O)NR¹⁵-, -NR¹⁵S(=O)2- или -NR¹⁵-;

L¹ отсутствует или представляет собой замещенный или незамещенный C₁-С₄алкилен;

R⁸ представляет собой Н, D, C1-С6алкил, C1-С6дейтероалкил, C1-С6фторалкил, C1-С6гетероалкил, -С(=О)(С1-С4алкил), -^(С^алкил), -C(=O)N(R¹⁵)2, ^(^(С^алкил), -S(=OhN(R¹⁵)2, замещенный или незамещенный С3-С₆циклоалкил или замещенный или незамещенный моноциклический С₂-С₆гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил;

R⁹ представляет собой Н, D, F или -СН₃;

- 16 040704

R¹⁰ представляет собой -CH2OH, -СН2СН2ОН, Ci—Сбгетероалкил, -СО2Н, -C(=O)R¹⁴, -C(=O)OR¹⁴,

-OC(=O)R¹⁴, -OC(=O)OR¹⁴, тетразолил, имидазол, 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил,

-S(=O)2N(R¹²)2, -NR¹⁵S(=O)2R¹⁴, -C(=O)NR¹⁵S(=O)2R¹⁴, S(=O)2NR¹⁵C(=O)R¹⁴, -CH2N(R¹²)2, -NR¹⁵C(=O)R¹⁴,

-C(=O)N(R¹²)2, -NR¹⁵C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)N(R¹²)2, -NR¹⁵C(=O)N(R¹²)₂, -C(=NH)NH2, -NHC(=NH)NH2,

-c(=o)nHC(=NH)NH₂, -S(=O)₂OH или -Op(=O)(OR¹⁵)₂;

или R¹⁰ представляет собой -L²-L³-L⁴-R¹³;

L² отсутствует или представляет собой замещенный или незамещенный C₁-С₆алkилен или замещенный или незамещенный C₁-С6гетероαлкuлен;

L³ отсутствует или представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR¹⁵-, -C(=O)-, -C(=O)NR¹⁵-, -NR¹⁵C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR¹⁵-, -NR¹⁵C(=O)NR¹⁵-, -NR¹⁵C(=O)O-, -OP(=O)(OR¹⁵)O- или -(OCH2CH₂)_r-, r представляет собой 1 или 2;

L⁴ представляет собой замещенный или незамещенный C₁-С₆алкилен или замещенный или незамещенный C₁-С₆гетероалкилен;

R¹³ представляет собой Н, -CN, -ОН, -N(R¹²)2, -NR¹⁵S(=O)2R¹⁴, -S(=O)2N(R¹²)2, -SR¹², -S(=O)R¹⁴, -S(=O)2R¹⁴, -SO3H, -OP(=O)(OR¹⁵)2, -C(=O)R¹⁴, -OC(=O)R¹⁴, -CO2H, -CO2R¹⁴, -OC(=O)OR¹⁴, -NR¹⁵C(=O)R¹⁴, -C(=O)N(R¹²)2, -NR¹⁵C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)N(R¹²)2, замещенный или незамещенный C₁-С₆алкил, замещенный или незамещенный C₁-С₆алкокси, замещенный или незамещенный C₁-С₆гетероалкил, замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил, замещенный или незамещенный С₂-Сбгетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил;

R¹¹ представляет собой Н, D, F или -СН₃;

или R⁹ и R¹¹ взяты вместе с образованием мостика, который представляет собой -СН2- или -CH2CH2-; каждый R¹² независимо представляет собой Н, С1-С₄алкил, С1-С₄дейтероалкил, С₁-С₄Фторалкил, С₁-С₄гетероалкил, замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил, замещенный или незамещенный С₂-С₆гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный бензил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил;

R¹⁴ представляет собой С1-С₄алкил, С1-С₄дейтероалкил, С1-С₄фторалкил, C₁-С₄гетероαлкил, замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил, замещенный или незамещенный С₂-С₆гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный бензил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил;

R¹⁵ представляет собой Н или замещенный или незамещенный C₁-С6алкил;

каждый R¹⁶ независимо представляет собой Н, D, галоген, -CN, -ОН, -N(R¹⁵)2, -NR¹⁵S(=O)2(C₁С₄алкил), -S(С₁-С₄алкuл), -S(=О)(С₁-С₄алкил), -S(=О)₂(С₁-С₄алкил), -S(=O)₂N(R¹⁵)2, -С(=О)(С1-С4алкил), ОС(=О)(С1-С4алкил), -СО2Н, -СО2(С1-С4алкил), -NR¹⁵C(=О)(С1-С₄алкил), -C(=O)N(R¹⁵)2, -NR¹⁵C(=O)O(C1С₄алкил), -OC(=O)N(R¹⁵)₂, C₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил, С1-С₄алкокси, С1-С₄дейтероалкил, C₁-С₄дейтероалкокси, С1-С₄фторалкил, СгС₄фторалкокси, С1-С₄гетероалкил, замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил, замещенный или незамещенный моноциклический С₂-С₆гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил; n представляет собой 0, 1 или 2.

Согласно другому аспекту в настоящем документе описано соединение формулы (I) или его фарма цевтически приемлемая соль или сольват

Формула (I) где кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, который представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил или тиадиазолил;

или кольцо А представляет собой 6-членный гетероарил, который представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил;

или кольцо А представляет собой фенил;

X¹ представляет собой СН или N;

R¹ представляет собой Н, D, галоген, -CN, -ОН, -N(R¹⁵)2, -NR¹⁵S(=О)2(С₁-С₄алкил), -ОС(=О)(С1С4алкил), -СО2Н, -СО2(С1-С4алкил), -C(=O)N(R¹⁵)2, -NR¹⁵C(=О)(С1-С4алкил), -NR¹⁵C(=О)О(С1-С4алкил), -OC(=O)N(R¹⁵)2, -NR¹⁵C(=O)N(R¹⁵)2, С1-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил, С1-С₄алкокси, С1-С₄дей- 17 040704 тероалкил, С1-С4дейтероалкокси, С1-С₄фторалкил, С1-С₄фторалкокси, С1-С₄гетероалкил или замещенный или незамещенный моноциклический С₂-С₅гетероциклоалкил;

X2 представляет собой CR2 или N;

R2 представляет собой Н, D, галоген, -CN, -ОН, -N(R¹⁵)2, -NR¹⁵S(=О)2(С₁-С₄алкил), -ОС(=О)(С₁С4алкил), -СО2Н, -СО2(С1-С4алкил), -C(=O)N(R¹⁵)2, -NR¹⁵C(=О)(С1-С4αлкил), -NR¹⁵C(=O)O(C1-С4алкил), -OC(=O)N(R¹⁵)2, -NR¹⁵C(=O)N(R¹⁵)2, С1-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил, С1-С₄алкокси, С1-С₄дейтероалкил, С₁-С₄дейтероалкокси, С₁-С₄фторалкил, С₁-С₄фторалкокси или С₁-С₄гетероалкил;

или R¹ и R² взяты вместе с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного конденсированного 5-членного кольца с 0-3 атомами N и 0-2 атомами О или S в кольце;

X³ представляет собой CR³ или N;

R³ представляет собой Н, D, галоген, -CN, -ОН, -N(R¹⁵)2, -NR¹⁵S(=О)2(С₁-С₄алкил), -ОС(=О)(С1С₄алкил), -СО₂Н, -СО₂(С1-С₄алкил), -C(=O)N(R¹⁵)2, -NR¹⁵C(=О)(С1-С₄алкил), С1-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил, С1-С₄алкокси, С1-С₄дейтероалкил, C₁-С₄дейтероалкокси, С1-С₄фторалкил, С1-С₄фторалкокси или С1-С4гетероалкил;

каждый X⁴ независимо представляет собой СН или N;

R⁴ представляет собой Н, D, F или -СН₃;

R⁵ представляет собой Н, D, F или -СН₃;

или R⁴ и R⁵ взяты вместе с образованием мостика, который представляет собой -СН₂-или -CH2CH2-;

каждый R⁶ независимо представляет собой Н, D, F, -ОН или -СН₃;

m представляет собой 0, 1 или 2;

R⁷ представляет собой Н, D, галоген, -CN, -ОН, С1-С₄алкил, С1-С₄алкокси, C₁-С₄дейтероалкил, С1С₄дейтероалкокси, С1-С₄фторалкил, С1-С₄фторалкокси или C₁-С₄гетероалкил;

L отсутствует или представляет собой -Y2-L¹-, -L1-Y²-, циклопропилен, циклобутилен или бицикло[1.1.1]пентилен;

Y² отсутствует или представляет собой -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2NR¹⁵-, -СН2-, -СН=СН-, -С^С-, -С(=О)-, -С(=О)О-, -ОС(=О)-, -ОС(=О)О-, -C(=O)NR¹⁵-, -NR¹⁵C(=O)-, -OC(=O)NR¹⁵-, -NR¹⁵C(=O)O, -NR¹⁵C(=O)NR¹⁵-, -NR¹⁵S(=O)2- или -NR¹⁵-;

L¹ отсутствует или представляет собой замещенный или незамещенный C₁-С₄алкилен;

R⁸ представляет собой Н, D, C1-С6αлкил, C1-С6дейтероалкил, C1-С6фторалкил, C1-С6гетероалкил, -С(=О)(С1-С4алкил), -СО2(С1-С4алкил), -C(=O)N(R¹⁵)2, -S(=О)₂(С₁-С₄aлкил), -S(=O)₂N(R¹⁵)₂, замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил или замещенный или незамещенный моноциклический С₂С₆гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил;

R⁹ представляет собой Н, D, F или -СН₃;

Y представляет собой -CR¹⁰R¹¹-;

R¹⁰ представляет собой -СН2ОН, -СН2СН2ОН, C₁-С₆гетероалкил, -СО₂Н, -C(=O)R¹⁴, -C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)R¹⁴, -OC(=O)OR¹⁴, тетразолил, имидазол, -S(=O)2N(R¹²)2, -NR¹⁵S(=O)2R¹⁴, -C(=O)NR¹⁵S(=O)2R¹⁴, -S(=O)2NR¹⁵C(=O)R¹⁴, -CH2N(R¹²)2, -NR¹⁵C(=O)R¹⁴, -C(=O)N(R¹²)2, -NR¹⁵C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)N(R¹²)2, -NR¹⁵C(=O)N(R¹²)2, -C(=NH)NH2, -NHC(=NH)NH2, -C(=O)NHC(=NH)NH2, -S(=O)2OH или

-OP(=O)(OR¹⁵)₂; или R¹⁰ представляет собой -L²-L³-L⁴-R¹³;

L² отсутствует или представляет собой замещенный или незамещенный C₁-С₆алкилен или замещенный или незамещенный C₁-С₆гетероалкилен;

L³ отсутствует или представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR¹⁵-, -C(=O)-, -C(=O)NR¹⁵-, -NR¹⁵C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR¹⁵-, -NR¹⁵C(=O)NR¹⁵-, -NR¹⁵C(=O)O-, -OP(=O)(OR¹⁵)O- или -(OCH2CH₂)_r-, r представляет собой 1 или 2;

L⁴ представляет собой замещенный или незамещенный C₁-С₆алкилен или замещенный или незамещенный C₁-С₆гетероалкилен;

R¹³ представляет собой Н, -CN, -ОН, -N(R¹²)2, -NR¹⁵S(=O)2R¹⁴, -S(=O)2N(R¹²)2, -SR¹², -S(=O)R¹⁴, -S(=O)2R¹⁴, -SO3H, -OP(=O)(OR¹⁵)2, -C(=O)R¹⁴, -OC(=O)R¹⁴, -CO2H, -CO2R¹⁴, -OC(=O)OR¹⁴, -NR¹⁵C(=O)R¹⁴, -C(=O)N(R¹²)2, -NR¹⁵C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)N(R¹²)2, замещенный или незамещенный C₁-С₆алкил, замещенный или незамещенный C₁-С₆алкокси, замещенный или незамещенный C₁-С₆гетероалкил, замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил, замещенный или незамещенный С₂-С₆гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил;

R¹¹ представляет собой Н, D или -СН3; или R⁹ и R¹¹ взяты вместе с образованием мостика, который представляет собой -СН2- или -CH2CH2-; каждый R¹² независимо представляет собой Н, С1-С₄алкил, С1-С₄дейтероалкил, C₁-С₄фторалкил, С1-С₄гетероалкил, замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С6гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный бензил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил;

R¹⁴ представляет собой С1-С₄алкил, С1-С₄дейтероалкил, С1-С₄фторалкил, C₁-С₄гетероалкил, замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил, замещенный или незамещенный С₂-С₆гетероциклоалкил,

- 18 040704 замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный бензил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил;

R¹⁵ представляет собой Н или замещенный или незамещенный Cl-С6алкил; каждый R¹⁶ независимо представляет собой Н, D, галоген, -CN, -ОН, -N(R¹⁵)2, -NR¹⁵S(=О)2(С₁-С₄алкил), -8(С₁-С4алкил), S(=О)₂(С₁-С₄алкил), -С(=О)(С1-С₄алкил), -ОС(=О)(С1-С₄алкил), -СО₂Н, -СО₂(С₁-С₄алкил), -NR¹⁵C(=O)(C₁С₄алкил), -C(=O)N(R¹⁵)2, -NR¹⁵C(=O)O(C1-С₄алкил), -OC(=O)N(R¹⁵)₂, С1-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил, C₁-С₄алкокси, С₁-С₄дейтероалкил, С1-С₄дейтероалкокси, С1-С₄фторалкил, С1-С₄фторалкокси, С₁С₄гетероалкил, замещенный или незамещенный С3-С₆циклоалкил, замещенный или незамещенный моноциклический С₂-С₆гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил; n представляет собой 0, 1 или 2.

Для любого и всех вариантов осуществления заместители выбираются из поднабора перечисленных альтернатив. Например, согласно некоторым вариантам осуществления m составляет 0, 1 или 2. Согласно некоторым вариантам осуществления m составляет 0 или 1. Согласно некоторым вариантам осуществления m составляет 0. Согласно некоторым вариантам осуществления n составляет 0, 1 или 2. Согласно некоторым вариантам осуществления n составляет 0 или 1. Согласно некоторым вариантам осуществления n составляет 0.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, который представляет собой тиазолил, изотиазолил, оксазолил или изоксазолил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой тиазолил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой оксазолил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, который представляет собой пиразолил, пирролил или оксадиазолил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой пиразолил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, который представляет собой имидазолил, триазолил, тетразолил или тиадиазолил.

Согласно некоторым вариантам осуществления

представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления

- 19 040704 представляет собой представляет собой представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления

Согласно некоторым вариантам осуществления

- 20 040704

Согласно некоторым вариантам осуществления или представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления

представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления

представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления

представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления

представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления

- 21 040704

Согласно некоторым вариантам осуществления представляет собой

представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления

представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления представляет собой

представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления

Согласно некоторым вариантам осуществления представляет собой

- 22 040704

Согласно некоторым вариантам осуществления представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления

представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления Y представляет собой -CR¹⁰Rⁿ-.

Согласно некоторым вариантам осуществления L отсутствует или представляет собой -О-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2NR¹⁵-, -nr¹⁵ch2-, -ch=ch-, -с=с-, -с(=о)-, -с(=о)о-, -ос(=о)-, -ОС(=О)О-, -C(=O)NR¹⁵-, -NR¹⁵C(=O)-, -OC(=O)NR¹⁵-, -NR¹⁵C(=O)O-, -NR¹⁵C(=O)NR¹⁵-, -NR¹⁵S(=O)2-, -NR¹⁵-, циклопропилен, циклобутилен или бицикло[1.1.1]пентилен.

Согласно некоторым вариантам осуществления L отсутствует или представляет собой -О-, -S-, -СН2-, -CH2CH2-, -СН2О-, -OCH2-, -CH2NR¹⁵-, -NR¹⁵CH2-, -CH=CH-, -C C-, -C(=O)NR¹⁵-, -NR¹⁵C(=O)-, -OC(=O)NR¹⁵-, -NR¹⁵C(=O)O-, -NR¹⁵C(=O)NR¹⁵-, -NR¹⁵S(=O)₂-, -NR¹⁵-, циклопропилен, циклобутилен или бицикло[1.1.1]пентилен. Согласно некоторым вариантам осуществления L отсутствует или представляет собой -С=С-. Согласно некоторым вариантам осуществления L отсутствует. Согласно некоторым вариантам осуществления L представляет собой -С=С-.

Согласно некоторым вариантам осуществления R⁹ представляет собой Н; R¹¹ представляет собой Н или R⁹ и R¹¹ взяты вместе с образованием мостика, который представляет собой -СН₂СН₂-.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение формулы (I) характеризуется структурой формулы (II) или ее фармацевтически приемлемой соли или сольвата <r% г JL 4 jC *х⁴

R¹ X^{3 L-}r ^А Ч-R⁸

R V / J (r4

Формула (II).

Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ представляет собой Н; R⁵ представляет собой Н или R⁴ и R⁵ взяты вместе с образованием мостика, который представляет собой -СН2СН2-.

Согласно некоторым вариантам осуществления L отсутствует.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение формулы (I) характеризуется структурой формулы (III) или ее фармацевтически приемлемой соли или сольвата

Формула (III)

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение формулы (I) характеризуется структурой формулы (IV) или ее фармацевтически приемлемой соли или сольвата

- 23 040704

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение формулы (I) характеризуется структурой формулы (V) или ее фармацевтически приемлемой соли или сольвата

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение формулы (I) характеризуется структурой формулы (VII) или ее фармацевтически приемлемой соли или сольвата

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение формулы (I) характеризуется структурой формулы (VIII) или ее фармацевтически приемлемой соли или сольвата:

Формула (VIII).

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ представляет собой -СН2ОН, -CH2CH2OH, егС6гетероалкил, -СО2Н, -C(=O)R¹⁴, -C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)R¹⁴, -OC(=O)OR¹⁴, -NR¹⁵S(=O)2R¹⁴, -CH2N(R¹²)2, -NR¹⁵C(=O)R¹⁴, -C(=O)N(R¹²)2, -NR¹⁵C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)N(R¹²)2, -NR¹⁵C(=O)N(R¹²)2, -S(=O)2OH или -OP(=O)(OR¹⁵)₂ или R¹⁰ представляет собой -L²-L³-L⁴-R¹³;

L² отсутствует или представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН2ОСН2-, -CH2SCH2 - или -CH2NHCH2-;

L³ отсутствует или представляет собой -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NH-, -С(=О)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-,

-OP(=O)(OR¹⁵)O- или -(OCH2CH2V, r представляет собой 1 или 2;

L⁴ представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СН3)-, -CH2CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -СН(СН2ОН)СН2-, -CH2CH2CH2-, -СН2СН(ОН)СН2-, -СН2СН(СН3)-, -CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -СН2СН2ОСН2СН2-, -CH2SCH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2NHCH2- или -CH2NHCH2CH2-.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ представляет собой -СН2ОН, C1-С6гетероалкил, -СО2Н, -C(=O)R¹⁴, -C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)R¹⁴, -OC(=O)OR¹⁴, -NR¹⁵C(=O)R¹⁴, -C(=O)N(R¹²)2,

-NR¹⁵C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)N(R¹²)2 или -NR¹⁵C(=O)N(R¹²)2 или

R¹⁰ представляет собой -L²-L³-L⁴-R¹³;

L² отсутствует или представляет собой -СН₂-;

L³ отсутствует или представляет собой -О-, -NH-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -OC(=O)NH- или -NHC(=O)O-;

L⁴ представляет собой -СН2-, -CH2CH2-, -СН(СН2ОН)СН2-, -СН2СН2СН2- или -СН2СН(ОН)СН2-.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁴ представляет собой С₁-С₄алкил, С₁-С₄гетероалкил, однозамещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил, однозамещенный или незамещенный С2-С6гетероциклоалкил, однозамещенный или незамещенный фенил, однозамещенный или незамещенный бензил или однозамещенный или незамещенный моноциклический гетероарил.

- 24 040704

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁴ представляет собой С₁-С₄алкил, С1-С₄дейтероалкил, С1-С₄фторалкил, С1-С₄гетероалкил, замещенный или незамещенный циклопропил, замещенный или незамещенный циклобутил, замещенный или незамещенный циклопентил, незамещенный или незамещенный циклогексил, замещенный или незамещенный азиридинил, замещенный или незамещенный азетидинил, замещенный или незамещенный пирролидинил, замещенный или незамещенный пиперидинил, замещенный или незамещенный оксетанил, замещенный или незамещенный тетрагидрофуранил, замещенный или незамещенный тетрагидропиранил, замещенный или незамещенный тетрагидротиопиранил, замещенный или незамещенный морфолинил, замещенный или незамещенный тиоморфолинил или замещенный или незамещенный пиперазинил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный бензил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ представляет собой -СН2ОН, C₁-С6гетероалкил, -СО2Н, -C(=O)R¹⁴, -C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)R¹⁴, -OC(=O)OR¹⁴, -NR¹⁵C(=O)R¹⁴, -C(=O)N(R¹²)2,

-NR¹⁵C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)N(R¹²)2 или -NR¹⁵C(=O)N(R¹²)2; или R¹⁰ представляет собой -L²-L³-L⁴-R¹³; L² отсутствует или представляет собой -СН2-;

L³ отсутствует или представляет собой -О-, -NH-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -OC(=O)NH- или -NHC(=O)O-;

L⁴ представляет собой -СН2-, -CH2CH2-, -СН(СН₂ОН)СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН(ОН)СН₂-;

R¹⁴ представляет собой С1-С₄алкил, С1-С₄дейтероалкил, С1-С₄фторалкил, С1-С₄гетероалкил, замещенный или незамещенный циклобутил, замещенный или незамещенный циклопентил, замещенный или незамещенный циклогексил, замещенный или незамещенный азетидинил, замещенный или незамещенный пирролидинил, замещенный или незамещенный пиперидинил, замещенный или незамещенный оксетанил, замещенный или незамещенный тетрагидропиранил, замещенный или незамещенный тетрагидротиопиранил, замещенный или незамещенный морфолинил или замещенный или незамещенный пипе разинил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁴ представляет собой С1-С₄алкил, С1-С₄дейтероалкил, С1-С₄фторалкил, С1-С₄гетероалкил, замещенный или незамещенный циклобутил, замещенный или незамещенный циклопентил, замещенный или незамещенный циклогексил, замещенный или незамещенный азетидинил, замещенный или незамещенный пирролидинил или замещенный или незамещенный пиперидинил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹³ представляет собой Н, -CN, -ОН, -N(R¹²)₂, -СН₃, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -СН(СНз)2, -CH2CH2CH2CH3, -СН2СН(СНз)2, -С(СНз)з, -CH2OH, -CH2OCH3, -СН2ОСН2СН3, -СН2СН2ОН, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CO2H, -C(=O)NHCH3, -OC(=O)NHCH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)OCH3, NHS(=O)2CH3, SO2CH3, замещенный или незамещенный циклопропил, замещенный или незамещенный циклобутил, замещенный или незамещенный циклопентил, замещенный или незамещенный циклогексил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ представляет собой -СН2ОН, C₁-С6гетероалкил, -СО2Н, -NR¹⁵C(=O)R¹⁴, -C(=O)N(R¹²)2, -NR¹⁵C(=O)OR¹⁴ или -OC(=O)N(R¹²)2.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ представляет собой -СН2ОН, -CH2CH2OH,

C₁-С₆гетероалкил, -СО2Н,

-C(=O)R¹⁴, -C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)R¹⁴, -NR¹⁵S(=O)2R¹⁴, -CH2N(R¹²)2,

-NR¹⁵C(=O)R¹⁴, -C(=O)N(R¹²)2, -NR¹⁵C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)N(R¹²)2, -NR¹⁵C(=O)N(R¹²)2, -S(=O)2OH или -OP(=O)(OR¹⁵)₂ или R¹⁰ представляет собой -L²-L³-L⁴-R¹³;

L² отсутствует или представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН2ОСН2-, -CH2SCH2 - или -CH2NHCH2-;

L³ отсутствует или представляет собой -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -С(=О)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -OP(=O)(OR¹⁵)O- или -(OCH2CH2X-, r представляет собой 1 или 2;

L⁴ представляет собой -СН2-, -CH2CH2-, -СН2СН2СН2-, -СН2ОСН2-, -СН2ОСН2СН2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2SCH2 -, -CH2SCH2CH2 -, -CH2NHCH2- или -CH2NHCH2CH2-.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ представляет собой -СН2ОН, C₁-С₆гетероалкил, -СО2Н, -NR¹⁵C(=O)R¹⁴, -C(=O)N(R¹²)2, -NR¹⁵C(=O)OR¹⁴ или -OC(=O)N(R¹²)2 или R¹⁰ представляет собой -L²-L³-L⁴-R¹³;

L² отсутствует или представляет собой -СН₂-; L³ отсутствует или представляет собой -О-, -NH-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -OC(=O)NH- или -NHC(=O)O-;

L⁴ представляет собой -СН2-, -СН2СН2- или -СН2СН2СН2-.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹³ представляет собой Н, -CN, -ОН, -N(R¹²)₂, -СН₃, -CH2CH3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -С(СН3)3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, замещенный или незамещенный циклопропил, замещенный или незамещенный циклобутил, замещенный или незамещенный циклопентил, замещенный или незамещенный циклогексил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ представляет собой -СН2ОН, C₁-С₆гетероалкил,

- 25 040704

-СО2Н, -NR¹⁵C(=O)R¹⁴, -C(=O)N(R¹²)2, -NR¹⁵C(=O)OR¹⁴ или -OC(=O)N(R¹²)2.

Согласно некоторым вариантам осуществления не более чем два X², X³, X⁴, X⁴ представляют собой

N.

Согласно некоторым вариантам осуществления если оба X⁴ представляют собой N, тогда X² представляет собой CR² и X³ представляет собой CR³ или если один X⁴ представляет собой N, а другой X⁴ представляет собой СН, тогда только один из X² и X³ представляет собой N.

Согласно некоторым вариантам осуществления 6-членное кольцо, содержащее X², X³, X⁴, X⁴, содержит не более чем два атома N в кольце.

Согласно некоторым вариантам осуществления X² представляет собой CR²; X³ представляет собой CR³ или N; каждый X⁴ представляет собой СН или каждый X⁴ представляет собой N или один X⁴ представляет собой N, а другой X⁴ представляет собой СН.

Согласно некоторым вариантам осуществления X² представляет собой CR²; X³ представляет собой CR³; каждый X⁴ представляет собой СН или каждый X⁴ представляет собой N; или один X⁴ представляет собой N, а другой X⁴ представляет собой СН.

Согласно некоторым вариантам осуществления X² представляет собой CR²; X³ представляет собой CR³; каждый X⁴ представляет собой СН.

Согласно некоторым вариантам осуществления X² представляет собой CR²; X³ представляет собой CR³; каждый X⁴ представляет собой N или один X⁴ представляет собой N, а другой X⁴ представляет собой СН.

Согласно некоторым вариантам осуществления X² представляет собой CR²; X³ представляет собой N; каждый X⁴ представляет собой СН или каждый X⁴ представляет собой N; или один X⁴ представляет собой N, а другой X⁴ представляет собой СН.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой Н, D, F, Cl, -CN, -ОН, -NH2, -NH(CH₃), -N(CH₃)2, -NHS(=O)2CH3, -ОС(=О)СНз, -CO2H, -СО2СН3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -С(СН3)3, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH(CH3)2, -S(=O)CH3, -S(=O)CH2CH3, -S(=O)CH(CH3)2, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -S(=O)2CH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3 или -CH2N(CH3)2;

R² представляет собой Н, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)(CH3, -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH(CH3)2, -S(=O)CH3, -S(=O)CH2CH3, -S(=O)CH(CH3)2, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -S(=O)2CH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3 или -CH2N(CH3)2; или

R¹ и R² взяты вместе с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного конденсированного 5- или 6-членного кольца с 0-3 атомами N и 0-2 атомами О или S в кольце, которое представляет собой замещенный или незамещенный дигидрофуранил, замещенный или незамещенный диоксолил, замещенный или незамещенный фуранил, замещенный или незамещенный тиенил, замещенный или незамещенный пирролил, замещенный или незамещенный оксазолил, замещенный или незамещенный тиазолил, замещенный или незамещенный имидазолил, замещенный или незамещенный пиразолил, замещенный или незамещенный триазолил, замещенный или незамещенный изоксазолил, замещенный или незамещенный изотиазолил, замещенный или незамещенный дигидропирролил, замещенный или незамещенный пиридинил, замещенный или незамещенный пиримидинил, замещенный или незамещенный пиразинил, замещенный или незамещенный пиридазинил или замещенный или незамещенный диоксинил;

R³ представляет собой Н, D, F, Cl, -CN, -ОН, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)(CH3, -CO2H, -СО2СН3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -С(СН3)3, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3 или -CH2N(CH3)2.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой Н, D, F, Cl, -CN, -ОН, -NH₂, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)CH3, -CO2H, -СО2СН3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -С(СН3)3, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3 или -CH2N(CH3)2;

R² представляет собой H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)(CH3, -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3 или -CH2N(CH3)2; или

R¹ и R² взяты вместе с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного конденсированного 5-членного кольца с 0-3 атомами N и 0-2 атомами О или S в кольце, которое пред- 26 040704 ставляет собой замещенный или незамещенный дигидрофуранил, замещенный или незамещенный диоксолил, замещенный или незамещенный фуранил, замещенный или незамещенный тиенил, замещенный или незамещенный пирролил, замещенный или незамещенный оксазолил, замещенный или незамещенный тиазолил, замещенный или незамещенный имидазолил, замещенный или незамещенный пиразолил, замещенный или незамещенный триазолил, замещенный или незамещенный изоксазолил или замещенный или незамещенный изотиазолил;

R³ представляет собой Н, D, F, Cl, -CN, -ОН, -NH2, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -NHS(=O)₂CH₃, -ОС(=О)(СНз, -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СНз)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -С(СН3)3, -ОСН3, -OCH2CH3, -ОСН(СН3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -СН2ОСНз,-СН2ОСН2СНз, -CH2NH2, -CH2NHCH3 или -CH₂N(CH₃)₂.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой Н, D, F, Cl, -CN, -ОН, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -СН3, -СН2СН3, -ОСН3, -ОСН2СН3, -SCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 или -OCH2CF3;

R² представляет собой H, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -SCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 или -OCH2CF3;

R³ представляет собой H, D, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2 или -OCF3.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой Н, D, F, Cl, -CN, -ОН, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -СН3, -СН2СН3, -ОСН3, -ОСН2СН3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 или -OCH2CF3;

R² представляет собой Н, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 или -OCH2CF3; R³ представляет собой H, D, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2 или -OCF3.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -ОН, -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH3)2, -CH3, -OCH3, -SCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 или -OCH2CF3;

R² представляет собой H, D, F, Cl, -CH₃, -CD₃, -CH₂F, -CHF₂ или -CF₃;

R³ представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -ОН, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 или -OCH2CF3;

R² представляет собой H, D, F, Cl, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2 или -CF3;

R³ представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления X4 х2' % Λ J R1 X3 представляет собой rX^n^^J rI^AX^ 5 XI R1 N . Согласно некоторым вариантам осуществления й представляет собой II II Согласно некоторым вариантам осуществления хХ4 X2 Ч Λ J R1 X3 представляет собой I / Согласно некоторым вариантам осуществления

4 \ Х'ЧА УУ XT , R1 N , R1 или с4 \ rIan\I\ XI или R1 . '4

- 27 040704 представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления X² представляет собой N;

X³ представляет собой N;

каждый X⁴ представляет собой СН.

Согласно некоторым вариантам осуществления представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение содержит следующую структуру формулы (IX) или ее фармацевтически приемлемой соли или сольвата

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой Н, D, F, Cl, -CN, -ОН, -NH₂, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -ОС(=О)СНз, -CO2H, -СО2СН3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -С(СН3)3, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3 или -CH2N(CH3)2.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой Н, D, F, Cl, -CN, -ОН, -NH₂, -NH(CH3), -N(CH3)2, -СН3, -СН2СН3, -ОСН3, -ОСН2СН3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 или -OCH2CF3.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой -ОН, -NH2, -NH(CH3), -N(CH₃)₂, -CH₃, -OCH₃, -CD₃, -OCD₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -OCH2F, -OCHF2, -OCF₃ или -OCH₂CF₃.

Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ представляет собой Н, D, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН(СН3)СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -С(СН3)3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCH3, -CH2CH2F, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2,-CH2CH2NHCH3, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, -C(=O)CH₃, -C(=O)CH₂CH₃, -C(=O)CH(CH₃)₂, -CO₂CH₃, -CO₂CH₂CH₃, -CO₂CH(CH₃)₂, -C(=O)NHCH₃, -S(=O)₂CH₃, -S(=O)₂NHCH₃, замещенный или незамещенный циклопропил, замещенный

- 28 040704 или незамещенный циклобутил, замещенный или незамещенный циклопентил, замещенный или незамещенный циклогексил, замещенный или незамещенный оксетанил, замещенный или незамещенный тетрагидрофуранил, замещенный или незамещенный тетрагидропиранил или замещенный или незамещенный тетрагидротиопиранил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ представляет собой Н, -СН₃, -CH2CH₃, -CH2CH2CH3, -СН(СНз)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН(СНз)СН2СНз, -СН₂СН(СН₃)₂, -С(СНз)з, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF₃, -CH₂CF₃, -CHFCH₃, -CH2CH2F, -CH2CH2OH, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂NH₂,-CH₂CH₂NHCH₃, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, замещенный или незамещенный циклопропил, замещенный или незамещенный циклобутил, замещенный или незамещенный циклопентил, замещенный или незамещенный циклогексил, замещенный или незамещенный оксетанил, замещенный или незамещенный тетрагидрофуранил или замещенный или незамещенный тетрагидропиранил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R⁸ представляет собой Н, -СН3, -СН2СН3, -СН₂СН₂СН₃, -СН(СН_з)₂, -С(СН_з)_з, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, оксетанил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹² независимо представляет собой Н, С1-С4алкил, С1-С4дейтероалкил, С1-С4фторалкил, С1-С4гетероалкил, замещенный или незамещенный С3С6циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С6гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный бензил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹² независимо представляет собой Н, С1-С4алкил, С1-С₄гетероалкил, замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил, замещенный или незамещенный С₂-С₆гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный бензил, замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹² независимо представляет собой Н, С1-С4алкил, С1-С4гетероалкил, замещенный или незамещенный С2-С6гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный бензил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹² независимо представляет собой Н, С1-С4алкил или замещенный или незамещенный С₂-С₆гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹² независимо представляет собой Н или С1-С₄алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления когда два R¹² присоединены к атому N, один R¹² независимо представляет собой Н или С1-С4алкил, а другой R¹² представляет собой Н, С1-С4алкил, С1-С₄дейтероалкил, С1-С₄фторалкил, С1-С₄гетероалкил, замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил, замещенный или незамещенный С₂-С₆гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный бензил, замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил.

Согласно некоторым вариантам осуществления когда два R¹² присоединены к атому N, один R¹² независимо представляет собой Н или С1-С4алкил, а другой R¹² представляет собой Н, С1-С4алкил, С1-С₄гетероалкил, замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил, замещенный или незамещенный С₂-С₆гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный бензил, замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления когда два R¹² присоединены к атому N, один R¹² представляет собой Н или С1-С4алкил, а другой R¹² представляет собой Н, С1-С4алкил, С1-С₄гетероалкил, замещенный или незамещенный С₂-С₆гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный бензил, замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда два R¹² присоединены к атому N, один R¹² независимо представляет собой Н или С1С4алкил, а другой R¹² представляет собой Н, С1-С4алкил, С1-С₄гетероалкил, замещенный или незамещенный С2-С6гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления когда два R¹² присоединены к атому N, один R¹² независимо представляет собой Н или С1-С4алкил, а другой R¹² представляет собой Н, С1-С4алкил, C₁-С₄гетероалкил или замещенный или незамещенный С₂-С₆гетероциклоалкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁴ представляет собой С1-С₄алкил, С1-С₄дейтероалкил, С1-С₄фторалкил, С1-С₄гетероалкил, замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил, замещенный или незамещенный С₂-С₆гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный бензил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁴ представляет собой С1-С4алкил, С1-С4гетероалкил, замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С6гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный бензил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁴ представляет собой С1-С4алкил, С1-С4гетероалкил, замещенный или незамещенный С3С6циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С6гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁴ представляет собой С1-С4алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹⁶ независимо представляет собой Н, D, F,

- 29 040704

Cl, -CN, -ОН, -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -NHS(=O)2CH₃, - S(=O)₂CH₃, -C(=O)CH₃, -OC(=O)CH₃, -СО2Н, -СО2СН3, -NHC(=O)CH3, -СН3, -СН2СН3, -CH2CH2CH3, -СН(СН3)2, -CH2CH2CH2CH3, -СН2СН(СН3)2, -С(СНз)з, -СН=СН2, -СН=СНСН3, -С^СН, -С СОЬ, -С ССН2СН:, -ОСН3, -OCH2CH3, -ОСН(СН3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -СН₂ОСН₃, -СН₂ОСН₂СН₃, -CH₂NH₂,-CH₂NHCH₃ или -CH₂N(CH₃)₂, замещенный или незамещенный циклопропил, замещенный или незамещенный циклобутил, замещенный или незамещенный циклопентил, замещенный или незамещенный циклогексил, замещенный или незамещенный азиридинил, замещенный или незамещенный азетидинил, замещенный или незамещенный пирролидинил, замещенный или незамещенный пиперидинил, замещенный или незамещенный тетрагидрофуранил, замещенный или незамещенный тетрагидропиранил, замещенный или незамещенный тетрагидротиопиранил, замещенный или незамещенный морфолинил, замещенный или незамещенный тиоморфолинил или замещенный или незамещенный пиперазинил.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹⁶ независимо представляет собой Н, D, F, Cl, -CN, -ОН, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -S(=O)2CH3, -С(=О)СН3, -ОС(=О)СН3, -СО2Н, -СО2СН3, -NHC(=O)CH3, -СН3, -CH2CH3, -СН2СН2СН3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -С(СНз)з, -СН=СН2, -СН=СНСНз, -С СН, -С ССНз, -С CCH2CH:, -ОСН3, -OCH2CH3, -ОСН(СНз)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3 или -CH2N(CH3)2, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹⁶ независимо представляет собой Н, D, F, Cl, -СН3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH(CH3)2, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, замещенный или незамещенный циклопропил или замещенный или незамещенный циклобутил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹⁶ независимо представляет собой Н, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CF₃, замещенный или незамещенный циклопропил или замещенный или незамещенный циклобутил. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹⁶ независимо представляет собой Н, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3 или -CH2CF3.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение содержит следующую структуру формулы (X) или ее фармацевтически приемлемой соли или сольвата:

о

Формула (X).

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение содержит следующую структуру формулы (XI) или формулы (XII) или ее фармацевтически приемлемой соли или сольвата:

о о

Формула (XI) Формула (XII).

В настоящем документе рассматривается любая комбинация групп, описанных выше для различных переменных. На протяжении всего описания группы и их заместители выбираются специалистом в настоящей области техники для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения включают в себя, без ограничения, описанные в табл. 1 и 2.

- 30 040704

Таблица 1

№ соединения	Структура	Химическое наименование
1	Z— /	транс-4-((3 -(2-циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(6(диметиламино)пиридин-З - ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илметилкарбамат
1.01	· IZ \	транс-4-((3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилметилкарбамат
1.02	Z— /	4-((3-(2-Циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((4(6-(д иметиламино)пирид ин-3 - ил)бицикл о [2.2.2] октан-1 - ил)метил)карбамоил)циклогексил-трансметилкарбамат
1.03	0 N	транс-4-((3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(3 -фтор-1 -метил- 1Ниндазол-5- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илметилкарбамат
1.04	О	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилметилкарбамат
1.05	О	4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Н-пиразол-4ил)фенил)((4-(4-метокси-3 метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексил-трансметилкарбамат
1.06	О χτθ	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилкарбамат
1.07	Ο Ο o=C^C /	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилметилкарбонат

- 31 040704

1.08	°5 7 p p /	4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((4-(4-метокси-3 метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексил-транскарбамат
1.09	q О 1 °u IZ	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(3 -фтор-1 -метил- 1Нинд азол-5 - ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илметилкарбамат
1.10	Q>° л о z \__/ О IZ \	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илметилкарбамат
2	II J [1 J h S~N	транс-4-((3 -(3 -циклопропилизотиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилметилкарбамат
2.01	-Л	транс-4-(((транс-4-(4-Метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)(3-(2метокситиазол-5- ил)фенил)карбамоил)циклогексилметилкарб амат
2.02	\ zx 4 v < /	транс-4-((3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илметилкарбамат

- 32 040704

2.03	°1 χ /	4-((4-(2-Циклопропилтиазол-5-ил)пиридин- 2-ил)((4-(4-метокси-3- метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексил-трансметилкарбамат
2.04	ZI °=< ο ω < /	транс-4-(((транс-4-(4-Метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)(3-(тиазол- 2- илэтинил)фенил)карбамоил)циклогексилмет илкарбамат
2.05	\ ZI О U) Ί ' . /	4-(((4-(4-Метокси-3- метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 - ил)метил)(3 -(тиазол-2- илэтинил)фенил)карбамоил)циклогексилтранс-метилкарбамат
2.06	F ΐ. /	транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилметилкарбамат
2.07	Чу A' . /	4-((3 -(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)((4-(4-метокси-3 метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексил-трансметилкарбамат
2.08	0 Ν'γΝ о II J |l J h S~fj	4-((3 -(3 -Циклопропилизотиазол-5 ил)фенил)((4-(4-метокси-3 метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексил-трансметилкарбамат

- 33 040704

3	0	4-((3 -(2-Циклопропилоксазол-4- ил)фенил)((4-(6-(диметиламино)пиридин-3ил)бицикл о [2.2.2] октан-1 - ил)метил)карбамоил)циклогексил-трансметилкарбамат
3.01	о	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1//-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилэтилкарбамат
3.02	44 О О 3 /	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- Ш-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илметилкарбамат
3.03	0 Κ'Υ^Ν'τ'Ί 0 J/M 1 L J A л J [i J H 4 1 ^N	4-((3 -(1 -Циклопропил- Ш-пиразол-4- ил)фенил)((4-(6-(диметиламино)пиридин-3- ил)бицикл о [2.2.2] октан-1 - ил)метил)карбамоил)циклогексил-трансметилкарбамат
3.04	ZI M V л° X < /	транс-4-((4-(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилметилкарбамат
3.05	\ ZI °4o V < z— /	транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(6(диметиламино)пиридин-З - ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илметилкарбамат
4	0^	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат

- 34 040704

4.01	О ( ZI °+ V Ул /°	транс-4-((3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат
4.02	о ZI °+ V ΐ	4-((3-(2-Циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((4(4-метокси-З- метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)-транс-карбамат
4.03		4-((3-(2-Циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((4(6-(д иметиламино)пирид ин-3 - ил)бицикло [2.2.2] октан-1 - ил)метил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)-транс-карбамат
4.04	о ΖΙ °+ у & 8	4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((4-(4-метокси-3 метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)-транс-карбамат
4.05	о дУэ бР°л«л	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилизопропилкарбамат
4.06	О ίΑ'ΧΝ γ+ θ wU дЦл J J II 1 tX. +n	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1//-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3 -метоксиазетидин-1 карбоксилат
4.07	о ΎΎθ (\θ4°ΛΟ +n	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилморфолин-4-карбоксилат

- 35 040704

4.08	zz у	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилциклопропилкарбамат
4.09	—ζ t °5 Υ (X & /	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-(2- (диметиламино)этил)карбамат
4.10		транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-(3-гидроксипропил)карбамат
4.11	ςσ°	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-(3 - (диметиламино)пропил)карбамат
4.12	ΐ °5 γ Ο ο °Ч^С ζ— /	4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4- ил)фенил)((4-(6-(диметиламино)пиридин-3- ил)бицикл о [2.2.2] октан-1 - ил)метил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)-транс-карбамат
4.13	г ΖΙ % γ Q & °Χπ /	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-(( 1Я-имид азол-2ил)метил)карбамат
4.14	ο	трет-бутил-(2-((((транс-4-((3-(1циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)окси)карбонил)амино)этил)(мет ил)карбамат
4.15	0 0 (χζ '/“ΊΟ	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-(( 1Я-имид азол-4ил)метил)карбамат
4.16		транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-(2-аминоэтил)карбамат
4.17	^°'άθ’νν	трет-бутил-3 -((((транс-4-((3 -(1 -циклопропил1Я-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)окси)карбонил)амино)азетидин -1-карбоксилат
4.18	ν/οΧοΛΊ	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилаз етидин-3-илкарбамат
4.19	^Xqa^ II J (ΐ J η	транс-4-((4-(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат

- 36 040704

4.20	4'у %	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- Ш-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-(4- (диметиламино)бутил)карбамат
4.21	ςσ° а'уг	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- Ш-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-(5- (диметиламино)пентил)карбамат
4.22	Ν^Ο лП0Аум	транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(6(диметиламино)пиридин-З - ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(2-гидроксиэтил)карбамат
4.23	..0%¾% ^~О	4-((3 -(2-Циклопропилоксазол-4- ил)фенил)((4-(6-(диметиламино)пиридин-3- ил)бицикл о [2.2.2] октан-1 - ил)метил)карбамоил)циклогексил-транс-(2гидроксиэтил)карбамат
4.24	% 1	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(2-гидроксиэтил)карбамат
4.25	Ч у -. ' о /	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат

- 37 040704

4.26	Л J Ц J сА Oh	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
4.27	/° Ч γ < 1	транс-4-((4-(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат
4.28	& λ Со я ω /	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3-((метилтио)метил)азетидин1-карбоксилат
5	./ о >° IZ	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4- метоксифенил)циклогексил)метил)(4-( 1 изопропил-1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексилэтилкарбамат
5.01	Ή A ίι /	транс-4-((4-(2-Циклопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилметилкарбамат
5.02	./ Ho IZ \	транс-4-((4-(2-Изопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилметилкарбамат
5.03	°Cv < / о /	транс-4-((4-(2-Циклопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илметилкарбамат

- 38 040704

5.04	0 nA^ \/·*0Ανχ н	транс-4-((4-(2 -Изопропилтиазол-5 ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илметилкарбамат
5.05		транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(2циклопропилтиазол-5-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат
5.06	чЦлХ	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2циклопропилтиазол-5ил)фенил)карбамоил)циклогексилметилкарб амат
5.07	-. z '	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(4-(2циклопропилтиазол-5-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат
5.08	\ ZI ° < % /	транс-4-((3 -(2 -Изопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илметилкарбамат
5.09	/ —z \=z v? Oy° ύ о L % zz \	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(6(диметиламино)пиридин-З - ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илметилкарбамат

- 39 040704

5.10	0 II J HI . h	транс-4-((3 -(1 -Изопропил-1H- и иразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилметилкарбамат
5.11	Op ίί Q 1 °>o IZ \	транс-4-(((транс-4 -(5 -Хлор-6метоксипирид ин-3 ил)циклогексил)метил)(3 -(1 -циклопропил1Я-пиразол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексилметилкарб амат
5.12	0 7^''χΝ'γΧ о 4 1 J Ϊ LJ X N % \^'O Ν' JI J h 1 . H	транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилметилкарбамат
5.13	0 ХР'^М'Лр/р 0 PrN^r^ И J η 1 h	транс-4-((4-(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илметилкарбамат
5.14	О /\.^NA/4 О Vr° A°'A' II J |l н	транс-4-(((транс-4 -(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3 -(1 циклопропил- 1Я-пиразол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексилметилкарб амат
5.15	zx °A < %	транс-4-(((транс-4 -(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3 -(1Изопропил-1Я-пиразол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексилметилкарб амат

- 40 040704

5.16	АА	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(6-метокси-5метилпиридин-3 - ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илметилкарбамат
5.17	λ V IZ \	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(1циклопропил-1//-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат
5.18	о ^jO a^O a A V'OAnz II J η 1 h X°^ / 4	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4- метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(1изопропил-1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат
5.19	О a nA ^oanz II J h J , H 4	цис-4-(((4-(3 -Циано-4- метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(1изопропил-177-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат
5.20	ZI °A Az о \ О о o=Cf\ < /	транс-4-((3-(1 -(трет-бутил)- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илметилкарбамат
5.21	Qy° A о M IZ \	транс-4-((3 -(1 -Циклобутил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илметилкарбамат
5.22	% у о о /	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилдиметилкарбамат

- 41 040704

5.23	Υ О О / о	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2- ил)циклогексил)метил)(3 -(1 -циклопропил1Я-пиразол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексилметилкарб амат
5.24	ZI °=< /	транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илметилкарбамат
5.25	л Л° >° ZZ )	транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илэтилкарбамат
5.26	v/.7a.x II Д н 1 н х° J	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5- метоксипиридин-2- ил)циклогексил)метил)(4-( 1 -изопропил-\Нпиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат
5.27	0 ν/Χθ.Λ JI J Ν 1 н >Ν	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5- метоксипиридин-2- ил)циклогексил)метил)(4-( 1 -циклопропил1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат
5.28	ΖΧ ° < ,/ р О о ° % / /О	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5- метоксипиридин-2- ил)циклогексил)метил)(3 -(1 -изопропил- 1Н- пиразол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексилметилкарб амат

- 42 040704

5.29	.. 1 Ло >° IZ	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5- метоксипиридин-2- ил)циклогексил)метил)(4-( 1 -изопропил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексилэтилкарбамат
5.30	ZI A /	транс-4-((3-(2-Изопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилметилкарбамат
5.31	0	транс-4-((3-(2-Изопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илметилкарбамат
5.32	< A °>o IZ \	транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илметилкарбамат
5.33	// A % IZ \	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилметилкарбамат
5.34	ZI °5 v AA % /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илметилкарбамат

- 43 040704

5.35	Δ %ο ΙΖ	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2циклопропилоксазол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексилметилкарб амат
5.36	ζζ \ Ο Ζ— Ο С/ /	транс-4-((3 -(б-(Диметиламино)пирид ин-3 ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилметилкарбамат
5.37	• о о J о < >о ZZ \	транс-4-((3 -(6-Циклопропилпиридин-З ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилметилкарбамат
5.38	ZZ °ч \ О Z < /	транс-4-((3 -(2-(Диметиламино)пиримидин-5 ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилметилкарбамат
5.39	°Ау < Ζ '	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(2циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат
5.40	о а Ο^’θ Δ ° Ul / N N 1	транс-4-((6-(Диметиламино)-[3,4’ бипиридин] -2 ’ -ил)((транс-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилметилкарбамат
5.41	ν/ΤΧΌ,1.. II Ί [1 J н ° . N N 1	транс-4-((3 -(б-(Диметиламино)пирид ин-3 ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илметилкарбамат

- 44 040704

5.42	p △ %o IZ	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2циклопропилоксазол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексилметилкарб амат
5.43	zx 4. /	транс-4-((4-(2-Изопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илметилкарбамат
5.44	E- A °>o xz	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(4-(2циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат
5.45	>° xz	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(2изопропилоксазол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат
5.46	zx	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2изопропилоксазол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексилметилкарб амат
5.47	4 # А %	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илэтилкарбамат

- 45 040704

5.48	S ν -я /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илкарбамат
5.49	• Но о \	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илметилкарбонат
5.50	- / А Н IZ \	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(6-метокси-5метилпиридин-3 - ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илметилкарбамат
5.51	\ ZI А / 7 о /	транс-4-((4-(2-Этилоксазол-4-ил)пиридин-2ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илметилкарбамат
5.52	0 хАоИН TJ о \ ТТ ч	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)1 -метилциклогексилметилкарбамат
5.53	О Ji О. / ГТ Ϊ ιΤ Άνη	цис-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)1 -метилциклогексилметилкарбамат
6	0 °0 А /< /	транс-4-((4-(2-Изопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илморфолин-4-карбоксилат

- 46 040704

6.01	О ( ZI °% V А - Z— /	4-((3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(6(диметиламино)пиридин-З ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(2-гидроксиэтил)-транс-карбамат
6.02		транс-4-((4-(2-Циклопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат
6.03	О L Ay Y 4	транс-4-((4-(2-Изопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат
6.04	4 & Λ ° IZ ( о	транс-4-((3 -(2 -Изопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(2-гидроксиэтил)карбамат
6.05	4 & IZ о	транс-4-((3 -(2 -Изопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(3 -гидроксипропил)карбамат
6.06	0 ., ί'Υ'Ν'Ύ'ΐ 0	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2циклопропилтиазол-5- ил)фенил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат

- 47 040704

6.07		транс-4-((3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(2-гидроксиэтил)карбамат
6.08	л J IL Λ H	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(6(диметиламино)пиридин-З - ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(2-гидроксиэтил)карбамат
6.09	s? ZI °4 0	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат
6.10	-k %' ZA °	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-(2-метоксиэтил)карбамат
6.11	4 А у % Уа /°	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-( 1,3 -дигидроксипропан-2ил)карбамат
6.12	CO0	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-((5)-2,3дигидроксипропил)карбамат

- 48 040704

6.13		транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-((7?)-2,3 дигидроксипропил)карбамат
6.14	0 0 Χι (X ΧΑ·^0’	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1//-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-(3-гидроксипропил)карбамат
6.15	ΥγΟ .οχχ	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1//-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(2-гидроксиэтил)карбамат
6.16	Α .·% Αθ' ζζ τ	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(3 -гидроксипропил)карбамат
6.17	ΎΎθ ν^5Ο'ό^ν—°h 4	транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1//-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат
6.18	Ο 1 J ι II и ΓΤ 1J L1 Η	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1//-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-( 1 -метилазетид ин-3 ил)карбамат

- 49 040704

6.19		Яс.1^	транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3 -(1циклопропил-1Я-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат
6.20			транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3 -(1 изопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат
6.21	Г		транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(1циклопропил-1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат
6.22	V		транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(1изопропил-1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат
6.23	.A J O N	[1 J H	транс-4-(((транс-4-(5-Хлор-6метоксипирид ин-3 ил)циклогексил)метил)(3 -(1 -циклопропилШ-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат
6.24		0 J 1 II u Г/ H	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилоксетан-3 -илкарбамат

транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- Ш-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-4-метилпиперазин-1 карбоксилат транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- Ш-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-(2метоксиэтил)(метил)карбамат транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- Ш-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилтиоморфолин-4-карбоксилат транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(1 -циклопропил1Я-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- Ш-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3 -(метил сульфонил)азетидин-1 карбоксилат транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- Ш-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3Ν-τ метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3 -(метилтио)азетидин-1 карбоксилат

- 50 040704

6.31	о о л nA FoAnA - ЛА CF / н Α' Χ	транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илциклопропилкарбамат
6.32	ο ζζ Α	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5- метоксипиридин-2- ил)циклогексил)метил)(4-( 1 -изопропил-\Нпиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексилизопропилкарбам ат
6.33	./· А °' ζζ V	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5- метоксипиридин-2- ил)циклогексил)метил)(4-( 1 -изопропил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексилциклопропилкарб амат
6.34	°? ΖΙ Λ Α	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(1изопропил-1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-(2метоксиэтил)карбамат
6.35	ΛΑ αΛ/χ / Η	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4- метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(1изопропил-1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексилциклопропилкарб амат
6.36	Ο=ω=ο d °Α A A	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(1изопропил-1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-3 (метилсульфонил)азетидин-1 -карбоксилат

- 51 040704

6.37	0	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4- метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(1изопропил-1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексилморфолин-4карбоксилат
6.38	0 °0 А ¾	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(1изопропил-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-4метилпиперазин-1 -карбоксилат
6.39	0 /0 °*	транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -(метилсульфонил)азетидин-1 карбоксилат
6.40	0 °0 0 /	транс-4-((4-( 1 -Изопропил- Ш-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илморфолин-4-карбоксилат
6.41	0 00'^N'Jy0 О ^γ00	транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-4-метилпиперазин-1-карбоксилат
6.42	'° На	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- Ш-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -(метилсульфонил)азетидин-1 карбоксилат
6.43 6.44 6.45 6.46 6.47	0 0 0 0 0 00 00 АС 00 А ¾ 0 0 0. 'У	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илморфолин-4-карбоксилат транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-4-метилпиперазин-1 -карбоксилат 4-((3 -(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)((4-(4-метокси-3 метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексил-транс-(2гидроксиэтил)карбамат транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат транс-4-((3-(2-Изопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат
6.48	ΖΙ 0С 0	транс-4-((3-(2-Изопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(2-гидроксиэтил)карбамат

- 52 040704

6.49	0	транс-4-((3-(2-Изопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(3 -гидроксипропил)карбамат
6.50		транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(2-гидроксиэтил)карбамат
6.51	Vj > 0	транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(3 -гидроксипропил)карбамат
6.52	о ? zx °5 ν 1	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат
6.53	0 NK/\jO λΟ λχ\of ^0	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2циклопропилоксазол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат
6.54	ζχ °Χ ν ¾ Ζ '	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(2циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат

- 53 040704

6.55		транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2циклопропилоксазол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат
6.56	7 М Л >о IZ ί /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(2-метоксиэтил)карбамат
6.57	я °4ν о / о /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илциклопропилкарбамат
6.58	°5 у / о /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илизопропилкарбамат
6.59	· А %о о	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илморфолин-4-карбоксилат
6.60	А °>о ΙΖ h	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илоксетан-3 -илкарбамат

- 54 040704

6.61	Ο=ω=Ο P °5 v 1	транс-Я-(4-(2-Циклопропилоксазол-4- ил)пиридин-2-ил)-Я-((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)-4(2-(3 -(метил сульфонил)азетид ин-1 -ил)-2оксоэтил)циклогексанкарбоксамид
6.62		транс-Я-(4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пирид ин-2-ил)-4-(2-((3 гидроксипропил)амино)-2-оксоэтил)-Я((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбокса МИД
6.63	JCy C^n i '-o	транс-Я-(4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)-Я-((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)-4(2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-2оксоэтил)циклогексанкарбоксамид
6.64	4 # △ %o о /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-4-метилпиперазин-1 карбоксилат
6.65	°'	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-4-метилпиперазин-1 -карбоксилат
6.66		транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-((8)-2,3-дигидроксипропил)карбамат

- 55 040704

6.67	1 ОН О	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(2-гидроксипропил)(метил)карбамат
6.68	Is °5 у А	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(2-гидрокси-2,3-диметилбутил)карбамат
6.69	чДА OyN Н ОН %	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(2-гидрокси-2-метилбутил)карбамат
6.70	уйаЪлч хЦ Н он ^0	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(2-гидрокси-2-метилпропил)карбамат
6.71	А # △ >о IZ о	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(1-гидроксипропан-2-ил)карбамат
6.72	0 Да a\vV '-о	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(2-гидроксипропил)карбамат

- 56 040704

6.73	Άγ ъ /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(3-гидроксибутан-2-ил)карбамат
6.74	△ >ο /—Z 3	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илэтил(2-гидроксиэтил)карбамат
6.75	О=«=О Р & 1	транс-4-((4-(2-Изопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -(метилсульфонил)азетидин-1 карбоксилат
6.76	yX О~ ио	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -(2-гидроксиэтокси)азетидин-1 карбоксилат
6.77	б X ъ /	транс-4-((4-(2-Изопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-4-метилпиперазин-1 -карбоксилат
6.78	# А °>о 0 т	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илпиперазин-1 -карбоксилат

- 57 040704

6.79	γΥΫΟΛΟ' γ^	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(1-метилпиперидин-4-ил)карбамат
6.80	yYaWu γ^	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-((7?)-1 -метилпиперид ин-3 -ил)карбамат
6.81	о А γ >	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-4-этилпиперазин-1 -карбоксилат
6.82	4 # △ °>о о А	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-4-изопропилпиперазин-1 -карбоксилат
6.83	υΥ?^ YyY	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-2,2-диметилморфолин-4-карбоксилат
6.84	4 д А %о	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -(оксетан-3 -ил)азетид ин-1 -карбоксилат

- 58 040704

6.85	О ZI У. /	транс-4-((4-(2-Этилоксазол-4-ил)пиридин-2ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(2-гидроксиэтил)карбамат
6.86	Ум %	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(2-гидрокси-2- метилпропил)(метил)карбамат
6.87	Y уО N^°> ^-о	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(2-гидроксиэтил)(метил)карбамат
6.88	0 △ °>о 22 О—	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(3-гидроксипентан-2-ил)карбамат
6.89	уу:Ам% θγ%4Η он ^0	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(2-гидрокси-3-метилбутил)карбамат
6.90	А ъ /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-( 1 -гидрокси-2-метилпропан-2ил)карбамат

- 59 040704

6.91	f-C)	транс-4-((4-(2-Изопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(2-гидрокси-2-метилпропил)карбамат
6.92	A ZI °4 ./ Af A /	транс-4-((4-( 1 -Изопропил-1Н- и иразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-(2-гидрокси-2-метилпропил)карбамат
6.93	2 A %o IZ A	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-((5)-1 -гидроксипропан-2-ил)карбамат
6.94	.....r ZI % V A A ' о /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-((7?)-1 -гидроксипропан-2-ил)карбамат
6.95	£ Af ·# A /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-((7?)-2-гидроксипропил)карбамат
6.96	c °F A zO / о /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-((5)-2-гидроксипропил)карбамат

- 60 040704

7	01 ^0	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.01	• .ρ Δ % £ ο τ	транс-4-((3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(6(диметиламино)пиридин-З - ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.02	/ ο / Μ Δ %ο £ ο τ	транс-4-((3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат
7.03	co0	транс-4-((4-(2-Циклопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат
7.04	Δ &£ ο τ	транс-4-((4-(2-Изопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат
7.05	У /Δ ο τ	транс-4-((3 -(2 -Изопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат

- 61 040704

7.06	Ч γ 1	транс-4-((4-(2-Циклопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.07	)=°	транс-4-((4-(2 -Изопропилтиазол-5 ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.08	vYXqa. Oh	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(2циклопропилтиазол-5-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-3 гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.09	Ύ/Λν 0^ ΥίΥί 0Η	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2циклопропилтиазол-5- ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.10	ν%ιΥ	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(4-(2циклопропилтиазол-5-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-3 гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.11	lY Υ?'°Λν> θ '* Ху<	транс-4-((3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат

- 62 040704

7.12	о vX AUoY Τι ί 1 CX Oh	4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((4-(4-метокси-3 метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексил-транс-3гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.13	О /χΝΑ·/κ ο 1 \ ϊ [I и	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(6(диметиламино)пиридин-З - ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.14	ο ^ΧΓ αΎΊ а Υτ^ Α νλ	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат
7.15	ο Χ~ΤΎ -ΧγΥ ο у vU JL кДоА Ύ Τ fi , W ^γ\Α ™ Μ 4	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.16	ο /y^A/X θ ч Α ϊ LJ ϊ ACj γγ ά ^Ν 4	транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат
7.17	Ο α°4 Ο Οζ о=Саэ	Метил-2-((((транс-4-((3 -(1 -циклопропил- 1Япиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)окси)карбонил)амино)ацетат

- 63 040704

7.18	О Ί° ΖΙ °5 Υ	2-((((транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Ηпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)окси)карбонил)амино)уксусная кислота
7.19	..ν ог._л	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3 -(1 циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.20	X °* /	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3 -(1 изопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.21	°ί> γ &	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(1циклопропил-1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-3 гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.22	6 л- Ρ	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4- метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(1изопропил-1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-3 гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.23	6 Μ λ <_Ο £ ο	транс-4-(((транс-4-(5-Хлор-6метоксипирид ин-3 ил)циклогексил)метил)(3 -(1 -циклопропил1Я-пиразол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3гидроксиазетидин-1 -карбоксилат

- 64 040704

7.24	0 4 γ 0 /	транс-4-((4-(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.25	А О 1 С» 0	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(6-метокси-5метилпиридин-3 - ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.26	. JI J |l J 4'	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3 -(метоксиметил)азетидин-1 карбоксилат
7.27		транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3 -(д иметиламино)азетид ин-1 карбоксилат
7.28	фох . JI J |l A L4ol· Πή	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3 -(гидроксиметил)азетидин-1 карбоксилат
7.29	40 Ay.NXi CAc	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилтиоморфолин-4-карбоксилат-1 оксид

- 65 040704

7.30	о -Xi 0а oAQ 0 oC	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилтиоморфолин-4-карбоксилат1,1-диоксид
7.31	· Q>° p о λ yo d	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилазетид ин-1 -карбоксилат
7.32	JI J |l J \Ά.νχ	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3- ((д иметиламино)метил)азетидин-1 карбоксилат
7.33		транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5- метоксипиридин-2- ил)циклогексил)метил)(3 -(1 -циклопропил1Я-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.34	^τν-4 о	1 -(транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)-3 -метилазетид ин-1,3дикарбоксилат
7.35	Л/ч	1 -(((транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- lЯπиpaзoл-4-ил)φeнил)((τpaнc-4-(4-мeτoκcи-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)окси)карбонил)азетидин-3карбоновая кислота
7.36	0 οσ° ^ητν	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3 -((трет- бутоксикарбонил)(метил)амино)азетидин-1 карбоксилат
7.37	Μ λ °Jo	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3 -(метиламино)азетид ин-1 карбоксилат
7.38	0 οσ° ^η8ν	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3 -((третбутоксикарбонил)амино)азетидин-1 карбоксилат
7.39	ΧΧθ	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3 -аминоазетидин-1 карбоксилат
7.40	χ, λ	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5- метоксипиридин-2- ил)циклогексил)метил)(4-( 1 -изопропил- 1Япиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-3 гидроксиазетидин-1 -карбоксилат

- 66 040704

7.41	0 γΧ ό ,	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3 -(2-метокси-2оксоэтил)азетид ин-1 -карбоксилат
7.42	υΧο а ο Υ4!^ Υ ^'° W Λ ^Ν	2-( 1 -(((транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Япиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)окси)карбонил)азетидин-3ил)уксусная кислота
7.43	°>-Ζ ο Η ο ζ \___f Υ °* ? Τ	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5- метоксипиридин-2- ил)циклогексил)метил)(3 -(1 -изопропил- 1Япиразол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.44	ο Q ΎΥ''^ ΝΥ 7Υ(ΥνΑ II Г π 1 . η Χ	транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илизопропилкарбамат
7.45	ζ— ° < ,/ - ΐ ζ '	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(1изопропил-1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексилдиметилкарбамат
7.46	0 ί 1 1 I J л χ° ^^γ\ΝJ 4	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4- метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(1изопропил-1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексилазетидин-1 карбоксилат

- 67 040704

7.47	^му:Лху ^Vn7	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4- метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(1изопропил-1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-3-этилазетидин1-карбоксилат
7.48	О % У	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(1изопропил-1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-3 метоксиаз етидин-1-карбоксилат
7.49	0 n% тт Yn а	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(1изопропил-1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-3 изопропоксиазетидин-1 -карбоксилат
7.50	ухЛху У У	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(1изопропил-1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-3 (диметиламино)азетидин-1 -карбоксилат
7.51	0 .. ΤΎ^ν^ΧΤ о Ny _ 1 J i II и - A J СУ /	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(1изопропил-1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-3 (гидроксиметил)азетидин-1 -карбоксилат
7.52	%У% ο <Уу / ° ^Ν Χ	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -метоксиазетидин-1 -карбоксилат

- 68 040704

7.53	• о о х= £ —Z \	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -(диметиламино)азетид ин-1 -карбоксилат
7.54		транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -этилазетид ин-1 -карбоксилат
7.55	О °ч /	транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -метоксиазетидин-1 -карбоксилат
7.56	—( X °А > А /	транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -изопропоксиазетидин-1 -карбоксилат
7.57	XX X °* >° ^-Z	транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -изопропилазетидин-1 -карбоксилат
7.58	Z— X Δ /	транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -(диметиламино)азетид ин-1 -карбоксилат

- 69 040704

7.59	aF аРАа-» A '	транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -(гидроксиметил)азетидин-1 карбоксилат
7.60	Mx	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -этилазетид ин-1 -карбоксилат
7.61	0 γ<Α ΑΑλ . JI J ϋ J / ΙΥχ-ΟΗ	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -(гидроксиметил)азетидин-1 карбоксилат
7.62	Μ;Ά οη ^<3	транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат
7.63	ΥΑι -νΑΑ Oh	транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(6(диметиламино)пиридин-З - ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.64	χσ° ifev. Ά7'	транс-4-((3-(2-Изопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат

- 70 040704

7.65		транс-4-((3-(2-Изопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.66	γ/τ:όαΛΆ A3· 0,	транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.67	Oh '-o	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат
7.68	7σ° (¾¼	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2циклопропилоксазол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.69	v/x/ax °h	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(2циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-3 гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.70	ν/τ/αχ, yijj θγν< of	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2циклопропилоксазол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3гидроксиазетидин-1 -карбоксилат

- 71 040704

7.71	A у о τ	транс-4-((4-(2-Изопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.72	Oh	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(4-(2циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-3 гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.73	A Au P О τ	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(2изопропилоксазол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-3 гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.74	όΆ Oh	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2изопропилоксазол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.75	0 Й?'°А ^0	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илазетидин-1 -карбоксилат
7.76	~0	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -метоксиазетидин-1 -карбоксилат

- 72 040704

7.77		транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -(метоксиметил)азетид ин-1 -карбоксилат
7.78	/ ο , Μ △ °>ο —ζ \	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс илдиметилкарбамат
7.79	ζ— 4 γ 4	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -(диметиламино)азетид ин-1 карбоксилат
7.80	Xj Λγ'°ΛνιΧ.οη 'О	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -(гидроксиметил)азетид ин-1 карбоксилат
7.81	О .тт3	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3 -(диметиламино)азетид ин-1 карбоксилат
7.82	d° Μ 1	транс-4-((4-(2-Изопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -метоксиазетидин-1 -карбоксилат
7.83	г. /	транс-4-((4-(2-Изопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -изопропоксиазетидин-1 -карбоксилат
7.84	γΑ Λ UA.	транс-4-((4-(2-Изопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -(диметиламино)азетид ин-1 карбоксилат
7.85	0 0^ ^-ο	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -(2-метокси-2-оксоэтил)азетидин-1 карбоксилат
7.86	Yr λ %ο Д	2-(1-(((транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил)окси)карбонил)азетидин-3-ил)уксусная кислота
7.87	όΡ'°ΛΆ	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -этоксиазетидин-1 -карбоксилат

- 73 040704

7.88		транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -цианоазетидин-1 -карбоксилат
7.89	о Х.У/	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -метилазетидин-1 -карбоксилат
7.90	> λ %о г	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -этилазетид ин-1 -карбоксилат
7.91	/Χ,.^Α/Х О χΆγΑ νΑ //·*οΑν_ , 7u лд	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -изопропоксиазетидин-1 -карбоксилат
7.92	о 'Ϋ\χ а %Z	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(6-метокси-5метилпиридин-3 - ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -(диметиламино)азетид ин-1 карбоксилат
7.93	:· ./ А %о 2 \	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(6-метокси-5метилпиридин-3 - ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -метоксиазетидин-1 -карбоксилат
7.94	о _ 1 1 Ϊ II χ Ν η ^^ο^Ν-'λ Oh ^Ό	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(6-метокси-5метилпиридин-3 - ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.95	γ/γ.	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -(2-метоксиэтокси)азетид ин-1 карбоксилат
7.96	'Lq'*	4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4-ил)пиридин2-ил)((4-(5-метокси-6-метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-цис-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
7.97	; X L ο >° f	транс-4-((4-(2-Изопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -(гидроксиметил)азетид ин-1 карбоксилат
7.98	4 γ X 1	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -этинилазетидин-1 -карбоксилат
7.99	6 4 γ 1	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -(2-гидроксипропан-2-ил)азетидин-1 карбоксилат

- 74 040704

7.100	О “Ли	транс-4-((4-(2-Изопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -этилазетид ин-1 -карбоксилат
7.101	А ИоП Оч -оЧ Аф	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -((метилсульфонил)метил)азетид ин-1 карбоксилат
7.102	о II и I Ν νΑχ ^O	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -изопропилазетидин-1 -карбоксилат
7.103	Y00OX xAJ И . IH 0	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -(трет-бутил)азетидин-1 -карбоксилат
7.104	ccT оЛ> 44	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -пропоксиазетидин-1 -карбоксилат
7.105	ύΑλΗα	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -пропилазетидин-1 -карбоксилат

- 75 040704

7.106	- △ %o /3 z— /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -((д иметиламино)метил)азетид ин-1 карбоксилат
7.107	b Α γ A ' о /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-2-метилморфолин-4-карбоксилат
7.108	Μ Y	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -гидрокси-[ 1,3 '-биазетид ин] - Гкарбоксилат
7.109	A Э < A /	транс-4-((4-(2-Этилоксазол-4-ил)пиридин-2ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат
8	0 1j qMu	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3((метилсульфинил)метил)азетидин-1 карбоксилат
8.01	.χτθ 0χ^4°Λν^ Ο Η ^Ν	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3 -(метилсульфинил)азетидин-1 карбоксилат

- 76 040704

9	s	транс-4-((3 -(1 -циклопропил-1 Η- пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-3- ((метил сульфонил)метил)азетид ин-1 карбоксилат
10	0 ΊΓτ^ ό '°^Ο	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил-1 Я-п иразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-транс-4- гидроксициклогексанкарбоксилат
И	0 ΓΥ'Δ^Π н -X +р+	транс-Я-(3 -(2 -Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-Я-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2(метиламино)этокси)циклогексанкарбоксами дгидрохлорид
12	Ο X Ο Ο ο ο=ζΧγ /	2-((транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)окси)уксусная кислота
13	ο	транс-4-(((транс-4-(4-Метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)(3-(2метокситиазол-5 - ил)фенил)карбамоил)циклогексилдиметилка рбамат
13.01	- V'	транс-Я-((транс-4-(4-Метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2метоксиэтокси)-Я-(3-(2-метокс итиазол-5ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

- 77 040704

13.02	4 Y /° ° ο \	транс-Я-((транс-4-(4-Метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)-4-(3метоксипропокси)-Я-(3-(2-метокситиазол-5ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
13.03		транс-4-(2-Гидроксиэтокси)-Я-((транс-4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)Ν-(3-(2-метокс итиазол-5ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
13.04	0 X Ay	транс-4-(3 -Г идроксипропокси)-Я-((транс-4(4-метокси-З- метилфенил)циклогексил)метил)-Я-(3-(2- метокситиазол-5- ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
13.05	4 % ζ— /	транс-Я-(3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-4-(2-(диметиламино)этокси)-Я((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
14	( ο А у Ο ο ° τΧ/ X / ο /	Этил-2-(транс-4-((3 -(1 -циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил)ацетат
15	Ρχ° Л ο 1 ί τ	транс-Я-(3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)-4-(гидроксиметил)-Я-((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
15.01	0	транс-4-(Гидроксиметил)-Я-((транс-4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)Ν-(3 -(2-метокситиазол-5 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

- 78 040704

15.02	/	транс-Я-(3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-4-(гидроксиметил)-Лг-((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
15.03	ί Ν Ο I	транс-4-(Гидроксиметил)-Я-(4-(1-изопропилШ-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-Л-((транс-4(5 -метокси-6-метилпир идин-2 - ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбокса МИД
15.04	ο А Ji j it Л ν ^0	транс-Я-(4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)-4-(гидроксиметил)-Я((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбокса МИД
16	Ц ο ζ \ ζ— /	транс-4-((3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(6(диметиламино)пиридин-З - ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс анкарбоновая кислота
17	0	транс-4-((3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексанкарбоновая кислота
17.01	0 χΑ/ξν	транс-4-(((транс-4-(4-Метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)(3-(2метокситиазол-5- ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота

- 79 040704

17.02	о \=ooz ί /	4-(((транс-4-(4-Метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)(3-(2метокситиазол-5- ил)фенил)карбамоил)бицикло[2.2.2] октан-1 карбоновая кислота
17.03	> 4' λ°4 ΔΑ ο I	транс-4-(((транс-4-(3-Хлор-4- метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2циклопропилтиазол-5- ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота
17.04	NbCi ϊ0Η %	транс-4-((3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(3 -фтор-1 -метил- 1Ниндазол-5- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс анкарбоновая кислота
17.05	Μ τ	транс-4-((3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((4-(4-метокси-3 метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота
17.06	Η ¾ ζ— /	транс-4-((3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((4-(6-(диметиламино)пиридин-3ил)бицикл о [2.2.2] октан-1 - ил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота
17.07	0- Μ τ	транс-4-((4-(2-Циклопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)((4-(4-метокси-3метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота

- 80 040704

17.08	0 vY Χθτ0Η	транс-4-((3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс анкарбоновая кислота
17.09		транс-4-((4-(2-Циклопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексанкарбоновая кислота
17.10		транс-4-((4-(2-Циклопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс анкарбоновая кислота
17.11	Ο Ύχ	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2циклопропилтиазол-5- ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота
17.12	0 Ύ*	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2циклопропилтиазол-5ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота
17.13	• JY° Ο 1ч ζ	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- Ш-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексанкарбоновая кислота
17.14	ο Υ	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- Ш-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(6(диметиламино)пиридин-З - ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс анкарбоновая кислота
17.15	Μ /---\ Γ3 'Л ο /°	транс-4-(((транс-4-(3-Хлор-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3 -(1 циклопропил- 1Я-пиразол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота
17.16	Μ Ο Ο °ЧХС 4 ш ζ	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- Ш-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(3 -фтор-1 -метил- 1Яиндазол-5- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс анкарбоновая кислота
17.17	J4>o л о Μ I	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- Ш-пиразол-4ил)фенил)((4-(4-метокси-3 метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота
17.18	ч Рчо Л о 1ч I	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- Ш-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс анкарбоновая кислота
17.19	я /	транс-4-((4-(1-Циклопропил-Ш-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((4-(4-метокси-3метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота

- 81 040704

17.20	Μ /	транс-4-((4-(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексанкарбоновая кислота
17.21	Ο V7 Я? -A/	транс-4-((4-(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс анкар боновая кислота
17.22	о о Μ τ	транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3 -(1 циклопропил- 1Я-пиразол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота
17.23	0 χΥ Ύи'Лон	2-(транс-4-((4-( 1 -Циклопропил- 1Я-пиразол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил)уксусная кислота
17.24	яЛх	2-(транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил)уксусная кислота
17.25	Τ ο	2-(транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил)уксусная кислота
17.26	ο τ	2-(транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4- метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(1изопропил-1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота
17.27	< ο τ	2-(транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5- метоксипиридин-2- ил)циклогексил)метил)(4-( 1 -изопропил- 1Япиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота
18	Ύθ χο	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2циклопропилоксазол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбонова я кислота
18.01	ο ^-ο	транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс анкарбоновая кислота
18.02	ο XX Ν -^Χχχ Ύ^ι Δ Ян ^-ο	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексанкарбоновая кислота
18.03		транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((4-(4-метокси-3метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота

-82040704

18.04	Μ I	транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(6(диметиламино)пиридин-З - ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс анкарбоновая кислота
18.05	О г—7	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2циклопропилоксазол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбонова я кислота
18.06	7 Л ? ДА о /	транс-Метил-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексанкарбоксилат
18.07	700¾	транс-Метил-4-(((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)(3-(2метокситиазол-5- ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоксила
18.08		транс-Метил-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5ил)фенил)((транс-4-(6(диметиламино)пиридин-З - ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс анкарбоксилат
18.09	V Μ /	транс-Метил-4-(((транс-4-(6-циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2циклопропилтиазол-5- ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоксила

- 83 040704

18.10	/ о %ooz /	Метил-4-(((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)(3-(2метокситиазол-5- ил)фенил)карбамоил)бицикло[2.2.2]октан-1карбоксилат
18.11	P. о ° A /	транс-4-(Бензилокси)-Я-((транс-4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)N-(3-(2-метокс итиазол-5ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
18.12	0	транс-Я-((транс-4-(4-Метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)-4-((4метоксибензил)окси)-М-(3-(2-метокситиазол5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
18.13	О о ° МрС /	транс-Метил-4-((3 -(1 -циклопропил-\Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексанкарбоксилат
18.14	Μ О С/ ° mCj О z \ z— /	транс-Метил-4-((3 -(1 -циклопропил-\Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(6(диметиламино)пиридин-З - ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс анкарбоксилат
18.15	0 ЧУАтЧ о । •My	трет-бутил-(4-((3 -(1 -циклопропил-\Нпиразол-4-ил)фенил)((4-(4-метокси-3метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексил)-транскарбамат
18.16	A X. zz о	трет-бутил(транс-4-((3 -(1 -изопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)карбамат

- 84 040704

18.17	Μ /	транс-Метил-4-((4-( 1 -циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5метокси-6-метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс анкарбоксилат
18.18	о °+ у /л ' о /	Этил-2-(транс-4-((4-( 1 -циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил)ацетат
18.19	°х %	транс-Метил-4-((3 -(1 -циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс анкарбоксилат
18.20	( о °+ γ X /	Этил-2-(транс-4-((4-( 1 -изопропил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5метокси-6-метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил)ацетат
18.21	.. '·	Этил-2-(транс-4-(((транс-4-(3-циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(1изопропил-1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил)ацетат
18.22	< .А )	Этил-2-(транс-4-(((транс-4-(6-циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(4-( 1 -изопропил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил)ацетат

- 85 040704

18.23	0	транс-Метил-4-((4-(2-циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс анкарбоксилат
18.24	0¾	транс-Метил-4-(((транс-4-(6-циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2циклопропилоксазол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоксил ат
19	ο 4 ν 0 /	2-(транс-4-((3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил )уксусная кислота
20	ο °4 ν 00 0	2-(транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2циклопропилтиазол-5- ил)фенил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота
20.01	Ύ Δ 0ο Ο τ	2-(транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2циклопропилтиазол-5- ил)фенил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота
20.02	X Ο Ч у 00 0 /	2-(транс-4-((4-(2-Циклопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)уксусная кислота

- 86 040704

20.03	о °Ч ν АА А 7 о /	2-(транс-4-((3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил)уксусная кислота
20.04	ίΐ	2-(транс-4-((4-(2-Циклопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил)уксусная кислота
20.05	А До о т	2-(транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4- метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(2циклопропилтиазол-5-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота
20.06	’· А уо о X	2-(транс-4-((3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(6(диметиламино)пиридин-З - ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил)уксусная кислота
20.07	X О °Ч γ о 7 о /	2-(транс-4-((3-(2 -Изопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил)уксусная кислота
20.08	0 о Ύ/й Ά	транс-2-(4-((4-( 1 -Циклопропил- 1Я-пиразол4-ил)пиридин-2-ил)((4-(4-метокси-3метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота

- 87 040704

20.09	о А 7 О О ч /	2-(транс-4-((3 -(1 -Циклопропил-1Н- пиразол 4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил )уксусная кислота
20.10	о Xj' /	2-(транс-4-((4-( 1 -Циклопропил- 1Я-пиразол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)уксусная кислота
20.11	сн=° л О К Уо о т	2-(транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3 -(1 циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота
20.12	X О °ч о о ° χνχ Ζ— /	2-(транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол4-ил)фенил)((транс-4-(6(диметиламино)пиридин-З - ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил)уксусная кислота
20.13	о Α ν О р О=СХ\ - ' о /	2-(транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил)уксусная кислота
20.14	о Α ν О /	2-(транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)уксусная кислота
20.15		2-(транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)уксусная кислота

- 88 040704

20.16	О у у /	3 -(транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)пропановая кислота
21	У7	транс-2-(4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((4-(4-метокси-3метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота
21.01	0 Δ ν Oh	2-(транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)уксусная кислота
21.02	+ J ' А У, О 2	2-(транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)уксусная кислота
21.03	о °Ч ν ч/ ч /	2-(транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил)уксусная кислота
21.04	.4 Ь. ч	2-(транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)((цис-4-(5 -метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил)уксусная кислота
21.05	%Ух Ун %	2-(транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2циклопропилоксазол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота

- 89 040704

21.06	/ —ζ 5=2 V? д Δ Хо О ПТ	2-(транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(6(диметиламино)пиридин-З - ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил)уксусная кислота
21.07	.3А Л О ПТ	2-(транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил)уксусная кислота
21.08	0 X Л' ^0 4	2-(транс-4-((3-(2-Изопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)уксусная кислота
21.09	- 0 о ПТ	2-(транс-4-((4-(2-Изопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)уксусная кислота
21.10	0 VА х X ·	2-(транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2изопропилоксазол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота
21.11	0 чЖол	2-(транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(2изопропилоксазол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота

- 90 040704

21.12	0 4 1 J Л IJ A XQi “^у<1	2-(транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(2циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота
21.13	о T V < %	2-(транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2циклопропилоксазол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота
22	0	транс-Пропил-4-((3 -(1 -циклопропил-\Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексанкарбоксилат
22.01	^XT Ci ί τ	транс-Изопропил-4-((3-(1 -циклопропил- \Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексанкарбоксилат
22.02	XT 0¾ £ ^N	транс-Бутил-4-((3 -(1 -циклопропил-\Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексанкарбоксилат
22.03	0 .XXе	транс-Пентил-4-((3 -(1 -циклопропил-\Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексанкарбоксилат
22.04	0 .xTXjX	транс-Изобутил-4-((3 -(1 -циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексанкарбоксилат

- 91 040704

22.05	г о г-7 а 4 /	транс-Изопентил-4-((3 -(1 -циклопропил- 1Hпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексанкарбоксилат
22.06	о ΓΥ'νΑλ .Хх ύχ Υ 0	транс-Пропил-4-((4-( 1 -циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5метокси-6-метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс анкарбоксилат
23	А .	транс-А-(3 -(1 -циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)-А-(2-гидроксиэтил)-А-((транс-4(4-метокси-З- метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса и-1,4-дикарбоксамид
24	0 РТА тР н X Аг А 4	транс-А-((транс-4-(4-Метокси-3 мeτилφeнил)циκлoгeκcил)мeτил)-Λfl-(3-(2метокситиазол-5-ил)фенил)-ЛГметилциклогексан-1,4-дикарбоксамид
24.01	n-Y А^ Λ L'A>ox A x	транс-Я1-((транс-4-(4-Метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-Я1-(3-(2метокситиазол-5-ил)фенил)циклогексан-1,4дикарбоксамид
24.02	0 A^r An 4	транс-Я1-((транс-4-(4-Метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-Я1-(3-(2метокситиазол-5-ил)φeнил)-7V4,7V4димeτилциκлoгeκcaн- 1,4-дикарбоксамид
24.03	дА h Xi Λ %γ^0Η	транс-Я1-(2-Гидроксиэтил)-Я4-((транс-4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)N4-(3 -(2-метокситиазол-5 - ил)фенил)циклогексан-1,4-дикарбоксамид

- 92 040704

24.04	О IZ ΐ	транс-Я1-((транс-4-(4-Метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-ДХ(2метоксиэтил)-Я%3-(2-метокситиазол-5ил)фенил)циклогексан-1,4-дикарбоксамид
24.05	Я Λ1'	транс-Я1-(2-(Диметиламино)этил)-А4- ((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)-7\Х(3-(2метокситиазол-5-ил)фенил)циклогексан-1,4дикарбоксамид
24.06	ο ίΥΥΛγ η ο X ό>·τ <Ν Χ	транс-Я1-((транс-4-(4-Метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-А4-(3-(2метокситиазол-5-ил )фенил )-Лм (метилсульфонил)циклогексан-1,4дикарбоксамид
25	0 Υ	Метил(транс-4-((3 -(2-циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)карбамат
25.01	0 ,Я αθ Д Я 4	трет-бутил(транс-4-(((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)(3-(2метокситиазол-5- ил)фенил)карбамоил)циклогексил)карбамат
25.02	υΧ'Λχ η Υτ^ Π υ-Αγ0^ -я ΧΥ	трет-бутил-((транс-4-(((транс-4-(4-метокси- 3 -метилфенил)циклогексил)метил)(3 -(2метокситиазол-5- ил)фенил)карбамоил)циклогексил)метил)кар бамат
25.03	Λ дХХ^ γνθχ	транс-4-(Аминометил)-Я-((транс-4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)N-(3 -(2-метокс итиазол-5ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

- 93 040704

25.04	°Ч / Η 0 /	транс-4-Ацетамидо-А-((транс-4-(4-метокси3 -метил φ е н и л) ц и кл о гекси л) мети л )-Af-(3 -(2метокситиазол-5ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
25.05	'-Ν 4	Метил(транс-4-(((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)(3-(2метокситиазол-5ил)фенил)карбамоил)циклогексил)карбамат
25.06	О н .Ф фц '-Ν '	транс-4-(Ацетамидометил)-Я-((транс-4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)А-(3-(2-метокситиазол-5ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
25.07	0 ίΎ'ϊ и н Α η	Метил-((транс-4-(((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)(3-(2метокситиазол-5ил)фенил)карбамоил)циклогексил)метил)кар бамат
25.08	0 φ χ	транс-А-((транс-4-(4-Метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)-А-(3-(2метокситиазол-5-ил)фенил)-4(метилсульфонамидометил)циклогексанкарб оксамид
25.09	0 Ν	транс-4-Ацетамид о-А-(3 -(2- циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-А-((транс4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
25.10	^-Ν	транс-А-(3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-А-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(Аметилацетамидо)циклогексанкарбоксамид

- 94 040704

25.11	0 ΎΎ°Χ°·4	транс-Я-(3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-Я-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4(метилсульфонамидо)циклогексанкарбоксам ид
25.12	0 ,χΧ άΧ'Χ	транс-Я-(3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-Я-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2метоксиацетамидо)циклогексанкарбоксамид
25.13	4 λ^ο ο °κ	2-((транс-4-((3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)амино)-2-оксоэтилацетат
25.14	Δ & Διζ^ο ο τ	транс-Я-(3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-4-(2-гидроксиацетамидо)-Л((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
25.15		2-((транс-4-((3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)амино)-2оксоэтилметилкарбамат
25.16		транс-4-Бутирамидо-Я-(3 -(2- циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-А-((транс4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
25.17		транс-Я-(3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-Я-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4пентанамидоциклогексанкарбоксамид

- 95 040704

25.18	+ Ν	транс-Я-(3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-Я-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(3метилбутанамидо)циклогексанкарбоксамид
26	0 Α Μ II Γ |Ι 1 η Μ	Метил(транс-4-((3 -(1 -циклопропил-\Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)карбамат
26.01	(_/ Ο !. /	транс-4-Ацетамид o-N-(3 -(1 -циклопропил1Я-пиразол-4-ил)фенил)-А-((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
26.02	ύΑλΑ 1 J ΜΙ Η 0	транс-А-(3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)-А-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4(метилсульфонамидо)циклогексанкарбоксам ид
26.03	Α Μ Κ4=ο ο “Γ	транс-А-(3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)-4-(2-гидроксиацетамидо)-Л((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
26.04	Α Μ λ'^ο ο ζζ /	2-((транс-4-((3-(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)амино)-2оксоэтилметилкарбамат

- 96 040704

26.05	о о Mz>o о ( о	2-Г идроксиэтил(транс-4-((3 -(1 -циклопропил1Я-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)карбамат
26.06	ла о* т	транс-Я-(3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)-4-(транс-4- гидроксициклогексанкарбоксамидо)-Я- ((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
26.07	о>° о о	транс-4-Ацетамид о-Я-(3 -(1 -циклопропил1Я-пиразол-4-ил)фенил)-Я-((4-(4-метокси-3метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)циклогексанкарбоксамид
26.08	.^Яол.,. AJ и о	2-((4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((4-(4-метокси-3 метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексил)амино)-2оксоэтил-транс-ацетат
26.09	> ..1 /Qo о τ	транс-Я-(3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)-4-(2-гидроксиацетамидо)-Я-((4(4-метокси-З- метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)циклогексанкарбоксамид
26.10	'-ζ ζζ^γ о о о=СнГ \ /	транс-4-Ацетамид о-Я-(3 -(1 -изопропил- 1Япиразол-4-ил)фенил)-Я-((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид

- 97 040704

26.11	У =У /—\ Ζχ Ο & ' о /	2-((транс-4-((3-(1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)амино)-2-оксоэтилацетат
26.12	0 % У x	транс-4-(2-Г идроксиацетамид o)-7V-(3 -(1 изопропил- 1Я-пиразол-4-ил)фенил)-Аг((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
26.13	)=° Ο ό /	транс-4-( Ацетамид ометил)-Я-(3 -(1 циклопропил-1Я-пиразол-4-ил)фенил)-Я((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
26.14	oZ 7 у ΐ. /	Метил-((транс-4-((3 -(1 -циклопропил- 1Япиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)метил)карбамат
26.15	CC* ОСч J у	транс-Я-(3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)-Я-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4(метилсульфонамидометил)циклогексанкарб оксамид
26.16	о °у А /	транс-Я-(3-(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)-4-(2-гидроксиацетамидо)-Я((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
26.17	у AIZ^O °/	2-((транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)амино)-2-оксоэтилацетат

- 98 040704

26.18	4 γ Л 1ч /	транс-А-(4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)-4-(2-гидроксиацетамидо)Х-((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
26.19	0 АС*	транс-4-Ацетамид о-А-(3 -(2- циклопропилоксазол-4-ил)фенил)-А-((транс4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
26.20	0 ·οΛΧ άχΧ	транс-4-Ацетамидо-А-(4-(2- циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)-А((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
26.21	/j- А ο \	Метил(транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил)карбамат
26.22	< Δ \ τ	транс-4-(Аминометил)-А-(4-(2- циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)-А((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбокса МИД
26.23	>=ο ΙΖ L 4 γ 4	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-(2-ацетамидоэтил)карбамат

- 99 040704

26.24	XJ .н о	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил-(2- (метилсульфонамидо)этил)карбамат
26.25	С. >7—Н X о λ X L ч /	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексилметилэтан-1,2-диилд икарбамат
26.26	о ν^Χα,χ JC* у4	транс-Я-(4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)-Я-((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)-4(метилсульфонамидометил)циклогексанкарб оксамид
26.27	о ίΎ> η н IN j ΝΛ U'^ -оХА ^^Уй 0	Метил-((транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил)метил)карбамат
26.28	°1 W у л L 7	Этил-((транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил)метил)карбамат
26.29	А > /	транс-Я-(4-(2-Циклопропилоксазол-4- ил)пиридин-2-ил)-4-((2- гидроксиацетамидо)метил)-Я-((транс-4-(5- метокси-6-метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбокса МИД

- 100 040704

26.30	0 _ А 0Πι О А	транс-4-Ацетамидо-Я-(4-(1-циклопропил1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-А-((транс-4(4-метокси-З- метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
26.31	αύΗ I фЭ A AN4Y •х Л J нА н о Пуф °	2-((транс-4-((4-(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)амино)-2-оксоэтилацетат
26.32	0 о фчАА NA ΉΝΠ<» М |1 J Н	транс-А-(4-( 1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)-4-(2-гидроксиацетамидо)Я-((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
26.33	°Ч < 0 /	транс-4-Ацетамид о-Я-(4-(1 -изопропил- 1Япиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-Я-((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
26.34	>° η А 0 /	2-((транс-4-((4-(1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)амино)-2-оксоэтилацетат
26.35	0 ΑΑ'ν']ζΑ ° γΑ1 А АА°> Л J нА н/	транс-4-(2-Г идроксиацетамид о)-Я-(4-( 1 изопропил- 1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)- Я-((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
26.36	°C у А 0 /	транс-Я-(3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-А-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(3метилуреидо)циклогексанкарбоксамид

- 101 040704

26.37	°5γ О о . /	транс-Я-(3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)-Я-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(3метилуреидо)циклогексанкарбоксамид
27	A Y о τ	транс-ЛЧЗ -(2 -Циклопропилтиазол-5 - ил)фенил)-4-(2-гидрокси-2- метилпропанамидо)-Я-((транс-4-(4-метокси3- метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
27.01	.Ya	транс-Я-(3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-4-(2-гидроксипропанамидо)-Л((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
27.02	0 Υ όγ	Я-(транс-4-((3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)оксетан-3-карбоксамид
27.03	.l/Y	транс-4-(2-( 1Я-И мид азол-1 -ил)ацетамидо)Я-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-Я((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
27.04	,αΎ Xs ny	транс-4-(2-(1Я-Имидазол-2-ил)ацетамидо)Я-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-Я((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид

27.05	^-Z & А /	Я-(транс-4-((3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)-1 -метилазетид ин-3 карбоксамид
27.06	о [''''‘''γ''ν γΥ о .Xj Cl ; Ύ» 0 YVa	Я-(транс-4-((3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)азетидин-3-карбоксамид
28	ώτγ0Η ^>-<1	2-Г идроксиэтил(транс-4-((3-(2- циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4(4-метокси-З- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)карбамат
29	9 ,: °C ο τ	2-((транс-4-((3-(1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)амино)уксусная кислота
30	7 Υ ο \	транс-Я-(3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)-Я-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(3метоксициклобутанкарбоксамидо)циклогекс анкарбоксамид
30.01	0 II J |l J h v	тр анс-4- (Цик л обутанкарбокс амид o)-N- (3-(1циклопропил-1Я-пиразол-4-ил)фенил)-Я((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид

- 102 040704

30.02	/	транс-4-(циклобутанкарбоксамидо)-транс-(4(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)Я-((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбокса МИД
30.03	о ν о ^~οζ	транс-Я-(4-(2-Циклопропилоксазол-4- ил)пиридин-2-ил)-Я-((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)-4(з- метоксициклобутанкарбоксамидо)циклогекс анкарбоксамид
30.04	-οΧυ	транс-4-(Циклобутанкарбоксамидометил)-Л(4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2ил)-Я-((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин2- ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбокса МИД
30.05	γχΧαΥ' ^•ο	транс-Я-(4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пирид ин-2-ил)-4-((3 - (диметиламино)циклобутанкарбоксамидо)ме тил)-Я-((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбокса МИД
30.06	\ Ο=ω=ο ΙΖ Δν	транс-Я-(3 -(2 -Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-Я-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2(метилсульфонамидо)ацетамидо)циклогекса нкарбоксамид
31	0 Ο Η Η .χΔ άΔ^ν	Метил-(2-((транс-4-((3-(1 -циклопропил-\Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)амино)-2-оксоэтил)карбамат
31.01	Δ° ζζ Αγ < • ' ο /	транс-4-(2 - Ацетамид оацетамидо)-Я-(3-(1циклопропил-1Я-пиразол-4-ил)фенил)-А((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
31.02	,γ	транс-А-(3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)-А-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2(метилсульфонил)ацетамидо)циклогексанкар боксамид
31.03	4 ζζ Ο=ω=Ο \	транс-А-(3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)-Я-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2(метилсульфонамидо)ацетамидо)циклогекса нкарбоксамид
31.04	0 ддадХ/Д ο 0 ,Я Дд	транс-Я-(3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)-Я-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2(метилсульфинил)ацетамидо)циклогексанкар боксамид
31.05	χχΔ (Χ'Δγ' ο> ДН	Метил-(2-((транс-4-((3 -(2циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4(4-метокси-З- метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)амино)-2-оксоэтил)карбамат

- 103 040704

31.06		транс-А-(3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-4-(2-(диметиламино)ацетамидо)Я-((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
31.07		транс-4-(2-Аминоацетамидо)-А-(3-(2циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-А-((транс4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
31.08	/ IZ Av A	транс-А-(3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-Я-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2(метиламино)ацетамидо)циклогексанкарбокс амид
31.09	y° IZ Av .	транс-4-(2-Ацетамид оацетамидо)-Л-(3-(2циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-А-((транс4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
31.10	^ЛгУх N	транс-ЛЧЗ -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-А-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2(метилтио)ацетамидо)циклогексанкарбоксам ид
31.11	4 # AIz^o ω=ο /	транс-А-(3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-А-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2(метилсульфинил)ацетамидо)циклогексанкар боксамид

- 104 040704

31.12	0 о о CCi Ха 0 А	транс-Я-(3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-Я-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2(метилсульфонил)ацетамидо)циклогексанкар боксамид
31.13		транс-Я-(3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-Я-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(3(метилсульфинил)пропанамидо)циклогексан карбоксамид
31.14	о γΜΤ γ кА См ΟγΆ 8	транс-Я-(3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-Я-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(3(метилсульфонил)пропанамидо)циклогексан карбоксамид
31.15	О xr° 7a'«w мм	транс-4-(2-(1Я-Имидазол-4-ил)ацетамидо)Я-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-Я((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
32	•ΙΑ Ъ /	транс-Я-(3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)-4-(2-(3 - гидроксипропокси)ацетамидо)-Я-((транс-4(4-метокси-З- метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
32.01	7 м А“7 $° о т	транс-Я-(3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)-4-(2-(2- гидроксиэтокси)ацетамидо)-Я-((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид

- 105 040704

32.02		транс-ЛДЗ -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-4-(2-(2- гидроксиэтокси)ацетамидо)-Я-((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
32.03		транс-Я-(3 -(2-Циклопропилтиазол-5 - ил)фенил)-4-(2-(3 - гидроксипропокси)ацетамидо)-Я-((транс-4- (4-метокси-З- метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
32.04	z— о °м А	транс-Я-(3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-4-(2-(2- (диметиламино)этокси)ацетамидо)-А- ((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
32.05		транс-4-(2-(2-Аминоэтокси)ацетамидо)-Я-(3(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-А((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)циклогекса нкарбоксамид
32.06	Мх '°	транс-А-(3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-А-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2-(2(метиламино)этокси)ацетамидо)циклогексан карбоксамид
33	О н \/чА> М <Лл τι Т О MN AM n-n Ί	транс-А-(3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)-А-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2Ятетразол-5-ил)циклогексанкарбоксамид
33.01 34	A A ' О / О / /	транс-А-(3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)-А-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2Ятетразол-5-ил)циклогексанкарбоксамид транс-А-(3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)-А-((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)-4-(5-оксо4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)циклогексанкарбоксамид

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе представлена фармацевтически приемлемая соль или сольват соединения, которое описано в табл. 1.

- 106 040704

Структура

Химическое наименование

Таблица 2

от/?ш/с-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((/лра//с-4-(5-метокси-6метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил(2-гидроксибутил)(метил)карбамат от/?ш/с-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((отра//с-4-(5-метокси-6метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогекс ил(2-гидрокси-3 метилбутил)(метил)карбамат

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе предложена фармацевтически приемлемая соль или сольват соединения, которое описано в табл. 2.

Согласно одному аспекту описанные в настоящем документе соединения находятся в форме фармацевтически приемлемых солей. Кроме того, активные метаболиты этих соединений, обладающие одинаковым типом активности, включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, описанные в настоящем документе соединения могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Сольватированные формы соединений, представленные в настоящем документе, также считаются раскрытыми в настоящем документе.

Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемый относится к материалу, такому как носитель или разбавитель, который не отменяет биологическую активность или свойства соединения и является относительно нетоксичным, т.е. материал вводится индивидууму не вызывая нежелательных биологических эффектов или не оказывая вредного взаимодействия с любым из компонентов композиции, в которой он содержится.

Термин фармацевтически приемлемая соль относится к форме терапевтически активного средства, которая состоит из катионной формы терапевтически активного средства в комбинации с подходящим анионом или, согласно альтернативным вариантам осуществления, анионной формы терапевтически активного средства в сочетании с подходящим катионом. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich: Wiley-VCH/VHCA, 2002. Фармацевтические соли, как правило, более растворимы и быстрее растворимы в желудочном и кишечном соках, чем неионные виды и таким образом применимы в твердых лекарственных формах. Кроме того, поскольку их растворимость часто является функцией рН, возможно избирательное растворение в той или иной части пищеварительного тракта, и этой возможностью можно манипулировать как одним из аспектов поведения с отсроченным и замедленным высвобождением. Кроме того, поскольку солеобразующая молекула может находиться в равновесии с нейтральной формой, можно регулировать прохождение через биологические мембраны.

Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтически приемлемые соли получают путем взаимодействия описанного в настоящем документе соединения с кислотой с получением фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления описанное в настоящем документе соединение (т.е. в форме свободного основания) является основным и реагирует с органической кислотой или неорганической кислотой. Неорганические кислоты включают в себя, без ограничения, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту и метафосфорную кислоту. Органические кислоты включают в себя, без ограничения, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту; 2,2-дихлоруксусную кислоту; 2-гидроксиэтансульфокислоту; 2-оксоглутаровую кислоту; 4-ацетамидобензойную кислоту; 4-аминосалициловую кислоту; уксусную кислоту; адипиновую кислоту; аскорбиновую кислоту (L); аспарагиновую кислоту (L); бензолсульфоновую кислоту; бензойную кислоту; камфорную кислоту (+); камфора-10-сульфокислоту (+); каприновую кислоту (декановую кислоту); капроновую кислоту (гексановую кислоту); каприловую кислоту (октановую кислоту); углекислоту; коричную кислоту; лимонную кислоту; цикламиновую кислоту; додецилсульфуроновую кислоту; этан-1,2-дисульфоновую кислоту; этансульфоновую кислоту; муравьиную кислоту; фумаровую кислоту; галактаровую кислоту; гентизиновую кислоту; глюкогептоновую кислоту (D); глюконовую кислоту (D); глюкуроновую кислоту (D); глутаминовую кислоту; глутаровую кислоту; глицерофосфорную кислоту; гликолевую кислоту; гиппуровую кислоту; изомасляную кислоту; молочную кислоту (DL); лактобионовую кислоту; лауриновую кислоту; малеиновую кислоту; яблочную ки- 107 040704 слоту (-L); малоновую кислоту; миндальную кислоту (DL); метансульфоновую кислоту; монометилфумарат, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту; нафталин-2-сульфокислоту; никотиновую кислоту; олеиновую кислоту; щавелевую кислоту; пальмитиновую кислоту; памовую кислоту; фосфорную кислоту; пропионовую кислоту; пироглутаминовую кислоту (-L); салициловую кислоту; себациновую кислоту; стеариновую кислоту; янтарную кислоту; серную кислоту; винную кислоту (+L); тиоциановую кислоту; толуолсульфокислоту (р)и ундециленовую кислоту.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанное в настоящем документе соединение получают в виде хлоридной соли, сульфатной соли, бромидной соли, мезилатной соли, малеатной соли, цитратной соли или фосфатной соли.

Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтически приемлемые соли получают путем взаимодействия описанного в настоящем документе соединения с основанием с получением фармацевтически приемлемой соли присоединения основания.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанное в настоящем документе соединение является кислотным и реагирует с основанием. В таких ситуациях кислый протон описанного в настоящем документе соединения заменяется ионом металла, например, литием, натрием, калием, магнием, кальцием или ионом алюминия. В некоторых случаях описанные в настоящем документе соединения координируются с органическим основанием, таким как, без ограничения, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, меглюмин, N-метилглюкамин, дициклогексиламин, трис(гидроксиметил)метиламин. В других случаях описанные в настоящем документе соединения образуют соли с аминокислотами, такими как, без ограничения, аргинин, лизин и т.п. Приемлемые неорганические основания, используемые для образования солей с соединениями, которые включают в себя кислотный протон, включают в себя, без ограничения, гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и т.п. Согласно некоторым вариантам осуществления представленные в настоящем документе соединения получают в виде натриевой соли, кальциевой соли, калиевой соли, магниевой соли, меглюминовой соли, N-метилглюкаминовой соли или аммониевой соли.

Следует понимать, что ссылка на фармацевтически приемлемую соль включает в себя формы добавления растворителя. Согласно некоторым вариантам осуществления сольваты содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя и образуются в процессе выделения или очистки соединения с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются, когда растворителем является вода, или алкоголяты образуются, когда растворителем является спирт. Сольваты описанных в настоящем документе соединений удобно получать или образовывать в ходе описанных в настоящем документе процессов. Кроме того, представленные в настоящем документе соединения необязательно существуют в несольватированной, а также в сольватированной форме.

Описанные в настоящем документе способы и составы включают в себя применение N-оксидов (при необходимости), кристаллических форм (также известных как полиморфы) или фармацевтически приемлемых солей описанных в настоящем документе соединений, а также активных метаболитов этих соединений, имеющих одинаковый тип активности.

Согласно некоторым вариантам осуществления сайты на органических группах (например, алкильных группах, ароматических кольцах) описанных в настоящем документе соединений чувствительны к различным метаболическим реакциям. Включение соответствующих заместителей в органические группы уменьшит, минимизирует или устранит этот метаболический путь. Согласно конкретным вариантам осуществления подходящим заместителем для уменьшения или устранения восприимчивости ароматического кольца к метаболическим реакциям является, в качестве примера, только галоген, дейтерий, алкильная группа, галогеналкильная группа или дейтероалкильная группа.

Согласно другому варианту осуществления описанные в настоящем документе соединения помечены изотопно (например, радиоизотопом) или другими способами, включая в себя, без ограничения, применение хромофоров или флуоресцентных фрагментов, биолюминесцентных меток или хемилюминесцентных меток.

Описанные в настоящем документе соединения включают в себя изотопно-меченные соединения, которые идентичны соединениям, перечисленным в различных формулах и структурах, представленных в настоящем документе, но при этом один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, как правило, встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в настоящие соединения, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора и хлора, такие как, например, ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl. Согласно одному аспекту описанные в настоящем документе изотопномеченные соединения, например те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как ³Н и ¹⁴С, применимы в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Согласно одному аспекту замена изотопами, такими как дейтерий, дает определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, такие как, например, увеличение периода по- 108 040704 лувыведения in vivo или снижение требований к дозировке. Согласно некоторым вариантам осуществления один или несколько атомов водорода описанных в настоящем документе соединений заменены дейтерием.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения имеют один или несколько стереоцентров и каждый стереоцентр существует независимо в конфигурации R или S. Представленные в настоящем документе соединения включают в себя все диастереомерные, энантиомерные, атропоизомеры и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. Предлагаемые в настоящем документе соединения и способы включают в себя все изомеры цис, транс, син, анти, entgegen (E) и zusammen (Z), а также их соответствующие смеси.

Индивидуальные стереоизомеры получают, если желательно, такими способами, как стереоселективный синтез и/или разделение стереоизомеров посредством хиральных хроматографических колонок. Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения получают в виде их отдельных стереоизомеров путем взаимодействия рацемической смеси соединения с оптически активным разделительным средством с образованием пары диастереоизомерных соединений/солей, разделения диастереомеров и извлечения оптически чистых энантиомеров. Согласно некоторым вариантам осуществления разделение энантиомеров осуществляют с использованием ковалентных диастереомерных производных описанных в настоящем документе соединений. Согласно другому варианту осуществления диастереомеры разделяют способами разделения, основанными на различиях в растворимости. Согласно другим вариантам осуществления разделение стероизомеров осуществляют с помощью хроматографии или путем образования диастереомерных солей и разделения путем перекристаллизации или хроматографии или любой их комбинации. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, Inc., 1981. Согласно некоторым вариантам осуществления стереоизомеры получают стереоселективным синтезом.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения получают в виде пролекарств. Пролекарство относится к средству, которое превращается в исходное лекарственное средство in vivo. Пролекарства часто применимы, потому что в некоторых ситуациях их легче вводить, чем исходное лекарственное средство. Они, например, биодоступны при пероральном введении, тогда как исходное средство - нет. Пролекарство может представлять собой субстрат для транспортера. Кроме того или альтернативно, пролекарство также характеризуется улучшенной растворимостью в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. Согласно некоторым вариантам осуществления конструкция пролекарства увеличивает эффективную растворимость в воде. Примером, без ограничения, пролекарства является описанное в настоящем документе соединение, которое вводят в виде сложного эфира (пролекарство), но затем метаболически гидролизуют для получения активного вещества. Еще одним примером пролекарства является короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, где пептид метаболизируется для высвобождения активного фрагмента. Согласно некоторым вариантам осуществления при введении in vivo пролекарство химически превращается в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. Согласно определенным вариантам осуществления пролекарство ферментативно метаболизируется посредством одной или нескольких стадий или процессов до биологически, фармацевтически или терапевтически активной формы соединения.

Пролекарства описанных в настоящем документе соединений включают в себя, без ограничения, сложные эфиры, простые эфиры, карбонаты, тиокарбонаты, N-ацильные производные, Nацилоксиалкильные производные, четвертичные производные третичных аминов, основания N-Манниха, основания Шиффа, аминокислотные конъюгаты, фосфатные эфиры и сульфонатные эфиры. Смотрите, например, Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 и Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard H. Design and Application of Prodrugs in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191 и Bundgaard H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38, каждый из которых включен в настоящий документ посредством ссылки. Согласно некоторым вариантам осуществления гидроксильная группа в раскрытых в настоящем документе соединениях используется для образования пролекарства, в котором гидроксильная группа включена в ацилоксиалкиловый эфир, алкоксикарбонилоксиалкиловый эфир, алкиловый эфир, ариловый эфир, фосфатный эфир, сахарный эфир, эфир и т.п. Согласно некоторым вариантам осуществления гидроксильная группа в раскрытых в настоящем документе соединениях представляет собой пролекарство, в котором гидроксил затем метаболизируется in vivo с образованием группы карбоновой кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления карбоксильная группа используется для получения сложного эфира или амида (т.е. пролекарства), который затем метаболизируется in vivo с образованием группы карбоновой кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения получают в виде пролекарств алкилового эфира.

Пролекарственные формы описанных в настоящем документе соединений, причем пролекарство метаболизируется in vivo с получением описанного в настоящем документе соединения как изложено в настоящем документе, включены в объем формулы изобретения. В некоторых случаях некоторые из описанных в настоящем документе соединений являются пролекарствами для другого производного или

- 109 040704 активного соединения. Согласно некоторым вариантам осуществления пролекарство раскрытого в настоящем документе соединения позволяет целенаправленную доставку соединения в конкретную область желудочно-кишечного тракта. Образование фармакологически активного метаболита путем метаболизма лекарственных средств в толстой кишке является широко используемым подходом пролекарства для систем доставки специфических для толстой кишки лекарственных средств.

Согласно некоторым вариантам осуществления пролекарство образуется путем образования ковалентной связи между лекарственным средством и носителем таким образом, что при пероральном введении фрагмент остается интактным в желудке и тонком кишечнике. Этот подход предусматривает образование пролекарства, которое представляет собой фармакологически неактивное производное молекулы исходного лекарственного средства, которое требует спонтанного или ферментативного превращения в биологической среде для высвобождения активного лекарственного средства. Образование пролекарств характеризуется улучшенными свойствами доставки по сравнению с исходной молекулой лекарственного средства. Проблема стабильности некоторых лекарственных средств от неблагоприятной среды верхних отделов желудочно-кишечного тракта может быть устранена путем образования пролекарства, которое превращается в молекулу исходного лекарственного средства после попадания в толстый кишечник. Сайт-специфическая доставка лекарственных средств через сайт-специфическую активацию пролекарства может быть достигнута путем применения некоторых специфических свойств в целевом сайте, таких как измененное значение рН или высокая активность определенных ферментов относительно нецелевых тканей для превращения пролекарства в лекарственное средство.

Согласно некоторым вариантам осуществления ковалентная связь лекарственного средства с носителем образует конъюгат. Такие конъюгаты включают в себя, без ограничения, конъюгаты азосвязи, гликозидные конъюгаты, глюкуронидные конъюгаты, циклодекстриновые конъюгаты, декстрановые конъюгаты или аминокислотные конъюгаты.

Согласно дополнительным вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения метаболизируются при введении в организм, нуждающийся в производстве метаболита, который затем используется для получения желаемого эффекта, включая в себя желаемый терапевтический эффект.

Метаболит раскрытого в настоящем документе соединения представляет собой производное того соединения, которое образуется при метаболизме соединения. Термин активный метаболит относится к биологически активному производному соединения, которое образуется при метаболизме соединения. Используемый в настоящем документе термин метаболизируется относится к сумме процессов (включая в себя, без ограничения, реакции гидролиза и катализируемые ферментами реакции), посредством которых конкретное вещество изменяется организмом. Таким образом, ферменты могут вызывать специфические структурные изменения в соединении. Например, цитохром Р450 катализирует различные окислительные и восстановительные реакции, в то время как уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы катализируют перенос активированной молекулы глюкуроновой кислоты в ароматические спирты, алифатические спирты, карбоновые кислоты, амины и свободные сульфгидрильные группы. Метаболиты раскрытых в настоящем документе соединений необязательно идентифицируют либо путем введения соединений хозяину и анализа образцов ткани от хозяина, либо путем инкубации соединений с клетками печени in vitro и анализа полученных соединений.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения быстро метаболизируются после абсорбции из желудочно-кишечного тракта в метаболиты, которые значительно снижают активность агониста FXR.

Согласно дополнительным вариантам осуществления соединения быстро метаболизируются в плазме.

Согласно дополнительным вариантам осуществления соединения быстро метаболизируются кишечником.

Согласно дополнительным вариантам осуществления соединения быстро метаболизируются печенью.

Синтез соединений

Описанные в настоящем документе соединения синтезируют с использованием стандартных способов синтеза или с использованием способов, известных в настоящей области техники, в сочетании со способами, описанными в настоящем документе.

Если не указано иное, используются обычные способы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, белковой химии, биохимии, техники рекомбинантной ДНК и фармакологии.

Соединения получают с использованием стандартных техник органической химии, таких как те, которые описаны, например, в March's Advanced Organic Chemistry, 6^th Edition, John Wiley and Sons, Inc. Могут быть использованы альтернативные условия реакции для синтетических превращений, описанных в настоящем документе, такие как вариация растворителя, температуры реакции, времени реакции, а также различных химических реагентов и других условий реакции. Исходные материалы доступны из коммерческих источников или легко подготавливаются.

Подходящие справочники и трактаты, которые детализируют синтез реагентов, применимых при

- 110 040704 получении описанных в настоящем документе соединений или предоставляют ссылки на статьи, которые описывают получение, включают в себя, например, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandier et al., Organic Functional Group Preparations, 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, Modern Synthetic Reactions, 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Дополнительные подходящие справочники и трактаты, в которых подробно описан синтез реагентов, применимых при получении описанных в настоящем документе соединений или предоставлены ссылки на статьи, которые описывают препарат, включают в себя, например, Fuhrhop, J. and Penzlin G. Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials, Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. Organic Chemistry, An Intermediate Text (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. С Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0471-60180-2; Otera, J. (editor) Modern Carbonyl Chemistry (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. Organic Chemistry 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C, Intermediate Organic Chemistry 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-Х, в 8 томах; Organic Reactions (1942-2000) John Wiley & Sons, более чем в 55 томах и Chemistry of Functional Groups John Wiley & Sons, в 73 томах.

Описанные в настоящем документе соединения получают общими способами синтеза, описанными ниже на схемах 1-16.

Согласно некоторым вариантам осуществления промежуточные соединения, используемые при получении описанных в настоящем документе соединений получают, как показано на схеме 1.

Схема 1

На схеме 1 заместители X², X³, X⁴, R¹ и R² являются такими, как описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления X² представляет собой C-R², X³ представляет собой С-Н и каждый X⁴ представляет собой С-Н. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой галогенид. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой хлор, бром или йод.

Согласно некоторым вариантам осуществления сложный эфир борной кислоты I-2 вводят в реакцию с галогенидом I-1 в подходящих катализируемых металлом условиях реакции перекрестного сочетания с получением I-3. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие катализируемые металлом условия перекрестного сочетания предусматривают использование палладия. Согласно неко торым вариантам осуществления подходящие условия реакции перекрестного сочетания, катализируемые палладием, включают в себя Pd(dppf)Cl₂ или Pd(PPh₃)₄ с подходящим основанием, с подходящим растворителем или смесью растворителей в течение подходящего времени и при соответствующей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления основание представляет собой неорганическое основание. Согласно некоторым вариантам осуществления неорганическое основание представляет собой карбонатное основание, такое как Na₂CO₃ или Cs₂CO₃. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель или смесь растворителей представляет собой диоксан, ацетонитрил, DME/EtOH или этанол. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время и подходящая температура составляют от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч (в течение ночи) при температуре приблизительно 50 или приблизительно 100°С.

Согласно некоторым вариантам осуществления I-3 подвергают подходящим условиям гидрирования с последующей обработкой в подходящих кислотных условиях для получения циклогексанона I-4. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия гидрирования предусматривают использование палладия. Условия гидрирования, катализируемые палладием, предусматривают использование 10% Pd/C с водородом (1 атм) в подходящем растворителе, таком как EtOAc, этанол, метанол или комбинация этих растворителей, в течение подходящего количества времени при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени составляет от

- 111 040704 приблизительно 4,5 до приблизительно 18 ч (в течение ночи) при приблизительно комнатной температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующие кислотные условия предусматривают муравьиную кислоту в воде и толуол в течение подходящего количества времени при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени при подходящей температуре составляет приблизительно 4 ч при температуре приблизительно 120°С. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени при подходящей температуре составляет приблизительно 18 ч (в течение ночи) при кипячении с обратным холодильником. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие кислотные условия предусматривают PPTS в ацетоне и воде в течение подходящего количества времени при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени при подходящей температуре составляет приблизительно 10 ч при температуре приблизительно 60°С. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие кислотные условия предусматривают 3 М HCl и ТГФ в течение подходящего количества времени при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени при подходящей температуре составляет от приблизительно 3 ч до приблизительно ночи при температуре приблизительно 60°С.

Согласно некоторым вариантам осуществления I-4 вводят в реакцию при подходящих условиях гомологизации с одним атомом углерода, чтобы получить I-5. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия гомологизации с одним углеродом предусматривают использование фосфониевых реагентов. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия гомологизации с одним атомом углерода предусматривают предварительную обработку (метоксиметил)трифенилфосфонийхлорида [Ph₃P⁺H₂OCH₃ Cl^-] подходящим основанием, подходящим растворителем в течение подходящего количества времени при подходящей температуре перед добавлением циклогексанона I-4. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее основание представляет собой NaHMDS. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее основание представляет собой KHMDS или LiHMDS. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является ТГФ. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени перед добавлением циклогексанона I-4 при соответствующей температуре составляет от приблизительно 30 мин до приблизительно 2 ч при температуре приблизительно 0°С. Согласно некоторым вариантам осуществления после добавления I-4 реакцию продолжают в течение еще от приблизительно 30 мин до приблизительно 3 ч при температуре приблизительно 0°С. Согласно некоторым вариантам осуществления реакции дают нагреться до приблизительно комнатной температуры в течение ночи.

Согласно некоторым вариантам осуществления I-5 затем подвергают воздействию подходящих кислотных условий для получения смеси цис- и транс-альдегидов I-6. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие кислотные условия предусматривают муравьиную кислоту в воде/толуоле при температуре от приблизительно 120 до приблизительно 130°С в течение от приблизительно 2 до приблизительно ночи. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие кислотные условия предусматривают HCl в ТГФ при температуре приблизительно 60°С в течение приблизительно 1 или приблизительно 6 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления дополнительное введение альдегида I-6 в соответствующих основных условиях дает в основном транс-альдегид I-6. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие основные условия предусматривают NaOH в подходящей смеси растворителей, такой как H₂O, EtOH и PhMe, в течение подходящего количества времени при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления ТГФ используют вместо PhMe. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени при подходящей температуре составляет от приблизительно 5,5 ч до приблизительно ночи при приблизительно комнатной температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие основные условия предусматривают NaOMe в подходящем растворителе, таком как МеОН, в течение подходящего количества времени при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени при подходящей температуре составляет от приблизительно 4 до приблизительно 18 ч при приблизительно комнатной температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления дополнительная очистка с помощью кристаллизации или хроматографии дает чистый трансальдегид I-6.

Согласно некоторым вариантам осуществления промежуточные соединения, используемые при получении описанных в настоящем документе соединений, получают, как показано на схеме 2.

Схема 2

- 112 040704

На схеме 2 заместители X², X³, X⁴, R¹, R² и m являются такими, как описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления X² представляет собой C-R², X³ представляет собой СН и каждый X⁴ представляет собой С-Н. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой галоген. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой хлор, бром или йод.

Согласно некоторым вариантам осуществления II-1 охлаждают до подходящей температуры, подвергают взаимодействию в подходящих условиях обмена металл-галоген с подходящим растворителем в течение подходящего времени и при подходящей температуре, а затем подвергают взаимодействию с подходящим кетоном II-2. в течение подходящего времени и при соответствующей температуре, чтобы получить II-3. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия обмена металлгалоген предусматривают металлоорганический реагент. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является ТГФ. Согласно некоторым вариантам осуществления металлоорганический реагент представляет собой алкиллитий. Согласно некоторым вариантам осуществления алкиллитий представляет собой н-бутиллитий. Согласно некоторым вариантам осуществления II-1 охлаждают до температуры приблизительно -78°С перед добавлением металлоорганического реагента. Согласно некоторым вариантам осуществления II-1 подвергают взаимодействию в течение приблизительно двух часов при температуре приблизительно -78°С перед добавлением соответствующего кетона II-2. Согласно некоторым вариантам осуществления промежуточный металлоорганический реагент реагирует в течение приблизительно 3 ч после добавления кетона II-2. Согласно некоторым вариантам осуществления промежуточный металлоорганический реагент реагирует при температуре приблизительно -78°С после добавления кетона II-2.

Согласно некоторым вариантам осуществления спирт II-3 реагирует при соответствующих условиях восстановления с подходящим растворителем в течение подходящего времени и при соответствующей температуре с образованием смеси дегидратированных и восстановленных продуктов. Согласно некоторым вариантам осуществления условия предусматривают использование трифторуксусной кислоты и силилгидрида. Согласно некоторым вариантам осуществления силилгидрид представляет собой триэтилсилан. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является дихлорметан. Согласно некоторым вариантам осуществления температура составляет от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной или приблизительно 0°С. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время составляет приблизительно ночь или приблизительно 1 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления смесь восстановленных и дегидратированных продуктов подвергают взаимодействию в соответствующих условиях с подходящим растворителем в течение подходящего времени и при подходящей температуре с образованием кетона. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой смесь муравьиной кислоты, толуола и воды. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет приблизительно 130°С. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время составляет приблизительно ночь. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой смесь муравьиной кислоты, ТГФ и воды. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет приблизительно 80°С. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время составляет приблизительно 18 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления этот кетон, содержащий дегидратированный побочный продукт, полностью восстанавливается при подходящих условиях восстановления подходящим растворителем в течение подходящего времени и при подходящей температуре с образованием II-4. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия восстановления предусматривают использование водорода в качестве восстановителя. Согласно некоторым вариантам осуществления водород находится под давлением приблизительно 15 фунтов на квадратный дюйм или приблизительно 30 фунтов на квадратный дюйм. Согласно некоторым вариантам осуществления восстановление алкена предусматривает использование палладиевого катализатора. Согласно некоторым вариантам осуществления палладиевый катализатор представляет собой 10% палладий на угле. Согласно некоторым вариантам осуществления растворитель представляет собой этилацетат и концентрированную HCl. Согласно некоторым вариантам осуществления растворитель представляет собой этилацетат. Согласно некоторым вариантам осуществления температура равна приблизительно комнатной температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время составляет от приблизительно 30 мин до приблизительно 18 ч.

Согласно некоторым вариантам осуществления II-4 предварительно обрабатывают электрофилом R⁶X в подходящем растворителе и при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления электрофил представляет собой алкилгалогенид. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой хлор, бром или йод. Согласно некоторым вариантам осуществления электрофил представляет собой йодистый метил. Согласно некоторым вариантам осуществления температура составляет приблизительно -78°С. Согласно некоторым вариантам осуществления смесь дополнительно реагирует с основанием в течение подходящего времени и при подходящей температуре с образованием

- 113 040704 алкилированного продукта. Согласно некоторым вариантам осуществления основание представляет собой диизопропилдиамид лития. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время составляет приблизительно 2 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления температура составляет приблизительно -78°С. Согласно некоторым вариантам осуществления смеси дополнительно дают нагреться до приблизительно комнатной температуры в течение подходящего периода времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени составляет приблизительно ночь.

Согласно некоторым вариантам осуществления кетон II-4 превращается в альдегид II-7, как описано на схеме 1.

Альтернативно, согласно некоторым вариантам осуществления II-4 подвергают взаимодействию в подходящих условиях гомологизации с одним атомом углерода с получением алкена II-5. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия гомологизации с одним атомом углерода предусматривают использование фосфониевых реагентов. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия гомологизации с одним атомом углерода предусматривают предварительную обработку метилтрифенилфосфонийбромида [РИ₃Р⁺СН₃ Br^-] подходящим основанием в подходящем растворителе в течение подходящего количества времени при подходящей температуре перед добавлением циклогексанона II-4. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее основание представляет собой органическое основание. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее основание представляет собой алкоксидное основание. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее основание представляет собой трет-бутоксид калия. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является толуол. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время перед добавлением кетона составляет приблизительно 30 мин. Согласно некоторым вариантам осуществления температура реакции перед добавлением кетона составляет приблизительно 100°С. Согласно некоторым вариантам осуществления кетон II-4 добавляют в подходящем растворителе, при соответствующей температуре и в течение соответствующего количества времени. Согласно некоторым вариантам осуществления температура реакции составляет приблизительно 50°С после добавления кетона. Согласно некоторым вариантам осуществления кетон добавляют в толуоле. Согласно некоторым вариантам осуществления кетон дополнительно реагирует при подходящей температуре в течение подходящего периода времени. Согласно некоторым вариантам осуществления кетон дополнительно реагирует при температуре приблизительно 100°С. Согласно некоторым вариантам осуществления кетон дополнительно реагирует в течение приблизительно 2 ч.

Согласно некоторым вариантам осуществления алкен II-5 подвергают условиям гидратации с образованием II-6. Согласно некоторым вариантам осуществления условия гидратации предусматривают обработку восстановителем, а затем окислителем. Восстановитель реагирует с II-5 в подходящем растворителе, при соответствующей температуре и в течение необходимого количества времени. Согласно некоторым вариантам осуществления восстановитель представляет собой боран. Согласно некоторым вариантам осуществления восстановитель представляет собой BH₃-SMe₂. Согласно некоторым вариантам осуществления восстановитель реагирует с II-5 в ТГФ. Согласно некоторым вариантам осуществления температура реакции составляет приблизительно 0°С. Согласно некоторым вариантам осуществления реакция протекает в течение приблизительно одного часа после добавления восстановителя. Согласно некоторым вариантам осуществления реакция дополнительно продолжается приблизительно при комнатной температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления реакция дополнительно продолжается в течение приблизительно 3 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления промежуточный борановый продукт дополнительно окисляют окислителем с образованием спирта II-6 в соответствующем растворителе, при соответствующей температуре и в течение соответствующего количества времени. Согласно некоторым вариантам осуществления окислитель представляет собой 30% Н₂О₂. Согласно некоторым вариантам осуществления реакцию окисления проводят в присутствии основания. Согласно некоторым вариантам осуществления основание представляет собой NaOH. Согласно некоторым вариантам осуществления растворитель представляет собой H₂O. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени составляет приблизительно ночь. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура равна приблизительно комнатной температуре.

Согласно некоторым вариантам осуществления спирт II-6 подвергают воздействию окислителя с образованием альдегида II-7. Согласно некоторым вариантам осуществления окислитель представляет собой окислитель Сверна в подходящем растворителе, при соответствующей температуре и в течение соответствующего количества времени. Согласно некоторым вариантам осуществления окислитель Сверна образуется с DMSO и оксалилхлоридом. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является дихлорметан. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура для образования окислителя Сверна составляет приблизительно 78°С. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время для образования окислителя Сверна составляет 30 мин. Согласно некоторым вариантам осуществления II-6 реагирует с окислителем Сверна при температуре приблизительно 78°С. Согласно некоторым вариантам осуществления II-6 реагирует с окислителем Сверна в течение приблизительно одного часа. Согласно некоторым вариантам осуществления основа

- 114 040704 ние затем добавляют при соответствующей температуре в течение соответствующего периода времени. Согласно некоторым вариантам осуществления основание представляет собой аминное основание. Согласно некоторым вариантам осуществления аминное основание представляет собой триэтиламин. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет приблизительно 78°С. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время реакции после добавления основания составляет приблизительно один час. Согласно некоторым вариантам осуществления окисление дает II-7 в виде смеси цис и транс изомеров.

Согласно некоторым вариантам осуществления смесь цис/транс II-7 уравновешивают в основном до транс-П-7 с соответствующим реагентом, в соответствующем растворителе, при соответствующей температуре и в течение подходящего времени. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующий реагент является основанием. Согласно некоторым вариантам осуществления основание представляет собой неорганическое основание. Согласно некоторым вариантам осуществления основание представляет собой гидроксид натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой смесь, такую как Н2О, EtOH и PhMe. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время составляет приблизительно 3 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура равна приблизительно комнатной температуры. Согласно некоторым вариантам осуществления дополнительная очистка с помощью кристаллизации или хроматографии дает чистый трансальдегид II-7.

Согласно некоторым вариантам осуществления промежуточные соединения, используемые при получении описанных в настоящем документе соединений, получают, как показано на схеме 3.

Схема 3 _χ2.χ* В(ОН)₂

На схеме 3 заместители X², X³, X⁴, R¹, R² и m являются такими, как описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления X² представляет собой C-R², X³ представляет собой СН и каждый X⁴ представляет собой С-Н. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ представляет собой метил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кетон III-1 обрабатывают основанием для образования енолята с подходящим основанием в подходящем растворителе в течение подходящего количества времени при соответствующей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления основание представляет собой органическое основание. Согласно некоторым вариантам осуществления органическое основание представляет собой LiHMDS. Согласно некоторым вариантам осуществления образование енолята происходит при температуре приблизительно 78°С. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является ТГФ. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время составляет приблизительно один час. Согласно некоторым вариантам осуществления енолят кетона III-1 реагирует с подходящим электрофилом в подходящем растворителе с образованием енольного эфира III-2 при соответствующей температуре в течение подходящего количества времени. Согласно некоторым вариантам осуществления электрофил образует сульфатный эфир. Согласно некоторым вариантам осуществления электрофил представляет собой PhNTf₂. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет приблизительно 78°С, а подходящее время составляет приблизительно 2 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления реакцию дополнительно нагревают до подходящей температуры в течение подходящего периода времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура равна приблизительно комнатной температуре в течение ночи.

Согласно некоторым вариантам осуществления борную кислоту III-3 вводят в реакцию с енолтрифлатом III-2 в подходящих катализируемых металлом условиях реакции перекрестного сочетания с получением III-4. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие катализируемые металлом условия перекрестного сочетания предусматривают палладий. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия реакции перекрестного сочетания, катализируемые палладием, предусматривают Pd(dppf)Cl₂ с подходящим основанием, с подходящим растворителем в течение подходящего времени и при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления основание представляет собой неорганическое основание. Согласно некоторым вариантам осуществления неорганическое основание представляет собой карбонатное основание, такое как Na₂CO₃. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой смесь диоксан/вода. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время и подходящая температура составляют приблизительно 6 ч при температуре приблизительно 30°С.

Согласно некоторым вариантам осуществления III-4 подвергают воздействию подходящих условий восстановления олефина с последующей обработкой в подходящих кислотных условиях для получения циклогексанона III-5. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия восстановле- 115 040704 ния предусматривают катализируемые палладием условия гидрирования. Согласно некоторым вариантам осуществления катализируемые палладием условия гидрирования предусматривают использование 10% Pd/C с водородом (1 атм) в подходящем растворителе, таком как EtOAc, в течение подходящего количества времени при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени составляет приблизительно ночь при приблизительно комнатной температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие кислотные условия предусматривают использование муравьиной кислоты в воде и толуоле в течение подходящего количества времени при соответствующей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени при подходящей температуре составляет приблизительно ночь при температуре приблизительно 120°С.

Согласно некоторым вариантам осуществления кетон III-5 превращается в альдегид I-6 или II-7, как показано на схеме 1 и 2 соответственно.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения получают, как показано на схеме 4.

в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления X² представляет собой C-R², X³ представляет собой С-Н и каждый X⁴ представляет собой С-Н. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой галогенид. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой йод или бром.

Согласно некоторым вариантам осуществления трансальдегид IV-1 взаимодействует с подходящим анилином IV-2 в подходящих условиях восстановительного аминирования. Согласно некоторым вариан там осуществления подходящие условия восстановительного аминирования предусматривают использование подходящего восстановителя и уксусной кислоты в подходящем растворителе, таком как DCE или DCM, при подходящей температуре в течение подходящего периода времени. Согласно некоторым вариантам осуществления NaBH(OAc)₃ используется в качестве восстановителя. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура равна приблизительно комнатной температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени составляет от приблизительно одного часа до приблизительно 2,5 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие усло вия реакции предусматривают уксусную кислоту в подходящем растворителе, таком как метанол, при подходящей температуре в течение подходящего количества времени перед добавлением восстановителя. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие температура и время составляют от приблизительно 5 до приблизительно 4 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления реакцию затем дополнительно подвергают воздействию подходящего восстановителя, такого как NaBH3CN, в течение подходящего времени и при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени составляет приблизительно ночь при приблизительно комнатной температуре.

Согласно некоторым вариантам осуществления ацилирование амина IV-3 ацилхлоридом дает соединение IV-4. Подходящие условия ацилирования предусматривают, без ограничения, использование подходящего основания, такого как TEA или пиридин, в подходящем растворителе, таком как DCM или толуол, в течение подходящего количества времени и при подходящей температуре, такой как от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 80°С в течение от 1 ч до ночи. Согласно некоторым вариантам осуществления пиридин используется как в качестве основания, так и в качестве растворителя. Другие подходящие условия предусматривают добавление DMAP.

Сложный эфир борной кислоты IV-5 может быть получен из IV-4 с использованием условий обмена галогена с бором согласно некоторым вариантам осуществления. Подходящие условия обмена боргалоген предусматривают, без ограничения, использование подходящего металлоорганического реагента

- 116 040704 и подходящего борного реагента. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие металлоорганические реагенты включают в себя палладий. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие борные реагенты включают в себя бис(пинаколато)дибор. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие катализируемые палладием условия обмена бор-галоген предусматривают Pd(dppf)Cl₂ с подходящим основанием в подходящем растворителе в течение подходящего времени и при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления основание представляет собой неорганическое основание. Согласно некоторым вариантам осуществления неорганическое основание представляет собой ацетатное основание, такое как KOAc. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является толуол. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время и подходящая температура составляют от приблизительно 4 ч до приблизительно ночи и от приблизительно 100 до приблизительно 115°С.

Согласно некоторым вариантам осуществления сложный эфир борной кислоты IV-5 вводят в реакцию с ароматическим галогенидом в подходящих условиях катализируемой металлом реакции перекрестного сочетания с получением IV-6. Согласно некоторым вариантам осуществления ароматический галогенид представляет собой ароматический бромид или йодид. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемого металлом перекрестного сочетания предусматривают использование палладия. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемой палладием реакции перекрестного сочетания предусматривают Pd(dppf)Cl₂, Pd(PPh₃)₄ или хлор[(дu(1-αдамαнтил)-N-бутилфосфuн)-2-(2-αмuнобuфенил)]nаллαдuй (II) с подходящим основанием, в подходящем растворителе в течение подходящего времени и при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления основание представляет собой неорганическое основание. Согласно некоторым вариантам осуществления неорганическое основание представляет собой карбонатное основание, такое как K₂CO₃, Na₂CO₃ или Cs₂CO₃. Согласно некоторым вариантам осуществления неорганическое основание представляет собой K₃PO₄. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой смесь диоксан/вода или DMF/вода. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой EtOH или диоксан. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время и подходящая температура составляют от приблизительно 10 мин до приблизительно 4 ч при температуре от приблизительно 50 до приблизительно 80°С. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время и подходящая температура составляют от приблизительно 0,5 до приблизительно 6 ч при температуре приблизительно 80°С. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время и подходящая температура составляют от приблизительно 15 мин до приблизительно 3,5 ч при температуре приблизительно 80°С. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время и подходящая температура составляют приблизительно 15 ч при температуре приблизительно 90°С. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время и подходящая температура составляют приблизительно один час при температуре приблизительно 50°С. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время и подходящая температура составляет приблизительно 3 ч при температуре от приблизительно 80 до приблизительно 100°С.

Согласно некоторым вариантам осуществления сложный эфир борной кислоты IV-5 вводят в реакцию с азотсодержащим гетероциклом в подходящих условиях катализируемой металлом реакции перекрестного сочетания с получением IV-6. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемого металлом перекрестного сочетания предусматривают использование меди. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемой медью реакции перекрестного сочетания предусматривают Cu(OAc)₂ с подходящим лигандом, подходящим окислителем, в подходящем растворителе в течение подходящего времени и при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий лиганд представляет собой N,N,N',N'тетраметилэтилендиамин. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий окислитель представляет собой O2. Подходящий растворитель представляет собой смесь воды и метанола. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время и подходящая температура составляют приблизительно ночь при приблизительно комнатной температуре.

Согласно некоторым вариантам осуществления арилгалогенид IV-4 вводят в реакцию с борным реагентом в подходящих условиях катализируемой металлом реакции перекрестного сочетания с получением IV-6. Согласно некоторым вариантам осуществления борный реагент представляет собой ароматическую борную кислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления борный реагент представляет собой ароматический сложный эфир борной кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления борный реагент представляет собой ароматический сложный эфир пинаколилбора. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемого металлом перекрестного сочетания предусматривают палладий. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемой палладием реакции перекрестного сочетания предусматривают Pd(dppf)Cl2 или Pd(PPh3)4 с подходящим основанием, с подходящим растворителем в течение подходящего времени и при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления основание представляет собой неорганическое основание. Согласно некоторым вариантам осуществления неорганическое основание пред

- 117 040704 ставляет собой карбонатное основание, такое как Cs₂CO₃, Na2CO₃ или K2CO₃. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой смесь DMF/вода. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой смесь диоксан/вода. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время и подходящая температура составляют от приблизительно 10 мин до приблизительно 2 ч при температуре от приблизительно 50 до приблизительно 100°С. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время и подходящая температура составляют от приблизительно 15 до приблизительно 30 мин при температуре приблизительно 80°С.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение IV-6 получают из соответствующих условий катализируемого металлом перекрестного сочетания галогенида IV-4 с азотсодержащим гетероциклом. Согласно некоторым вариантам осуществления галогенид IV-4 представляет собой йодид. Согласно некоторым вариантам осуществления катализируемые металлом перекрестные сочетания предусматривают условия аминирования, катализируемые палладием Бухвальда-Хартвига. Подходящие палладиевые катализаторы для перекрестного сочетания предусматривают, без ограничения, Pd₂(dba)₃ с подходящим лигандом в подходящем растворителе, таком как диоксан, с подходящим основанием при подходящей температуре в течение соответствующего количества времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий лиганд представляет собой фосфиновый лиганд. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий фосфин представляет собой 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее основание представляет собой органическое основание. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее органическое основание представляет собой трет-бутоксид натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет 80°С. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени составляет приблизительно ночь.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение IV-6 получают из соответствующих условий катализируемого металлом перекрестного сочетания галогенида IV-4 с реагентом олова. Согласно некоторым вариантам осуществления галогенид IV-4 представляет собой бромид. Согласно некоторым вариантам осуществления реагент олова представляет собой ароматический реагент олова. Согласно некоторым вариантам осуществления катализируемые металлом перекрестные сочетания предусматривают условия перекрестного сочетания, катализируемые палладием Стилла. Подходящие палладиевые катализаторы для перекрестного сочетания включают в себя, без ограничения, Pd(PPh₃)₄ в подходящем растворителе, таком как DMF или диоксан, при подходящей температуре в течение соответствующего количества времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет 90°С. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени составляет приблизительно 2 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет 100°С. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени составляет приблизительно 4 ч.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение IV-6 получают из соответствующих условий катализируемого металлом перекрестного сочетания галогенида IV-4 с ароматическим соединением. Согласно некоторым вариантам осуществления галогенид IV-4 представляет собой бромид. Согласно некоторым вариантам осуществления катализируемые металлом перекрестные сочетания включают в себя условия перекрестного сочетания активации С-Н. Согласно некоторым вариантам осуществления условия перекрестного сочетания активации С-Н включают в себя использование палладиевых катализаторов. Подходящие палладиевые катализаторы для перекрестного сочетания включают в себя, без ограничения, Pd(OAc)₂ с подходящим лигандом в подходящем растворителе, таком как диоксан, с подходящим основанием при подходящей температуре в течение соответствующего количества времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий лиганд представляет собой фосфиновый лиганд. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий фосфин представляет собой (2бифенил)дициклогексилфосфин. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее основание представляет собой неорганическое основание. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее неорганическое основание представляет собой K₂CO₃. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет 110°С. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени составляет приблизительно ночь.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ или R¹¹ представляет собой защищенный спирт. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ или R¹¹ представляет собой спирт, защищенный силиловым эфиром. Согласно некоторым вариантам осуществления защитные группы удаляют для получения свободного спирта с использованием подходящих условий снятия защиты, включая в себя подходящий растворитель, температуру и время получения IV-6. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия снятия защиты предусматривают использование водной HCl. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является вода, ТГФ, метанол или комбинация растворителей. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время при соответствующей температуре составляет от приблизительно 1 ч при температуре от приблизительно 0°С до приблизи- 118 040704 тельно комнатной температуры.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения получают, как показано на схеме 5.

Схема 5

На схеме 5 кольцо А и заместители X¹, X², X³, X⁴, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R¹⁰, R¹¹ и m являются такими, как описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления X² представляет собой C-R², X³ представляет собой С-Н и каждый X⁴ представляет собой С-Н. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой галогенид. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой йод или бром. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам осуществления М представляет собой металл или металлоидсодержащий заместитель. Согласно некоторым вариантам осуществления металл или металлоиды включают в себя бор, олово или цинк.

Согласно некоторым вариантам осуществления борный реагент V-1 реагирует с ароматическим галогенидом V-7 в подходящих условиях катализируемой металлом реакции перекрестного сочетания с получением V-2. Согласно некоторым вариантам осуществления ароматический галогенид представляет собой ароматический бромид или ароматический йодид. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемого металлом перекрестного сочетания предусматривают палладий. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемой палладием реакции перекрестного сочетания предусматривают Pd(dppf)Cl₂ с подходящим основанием, с подходящим растворителем в течение подходящего времени и при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления основание представляет собой неорганическое основание. Согласно некоторым вариантам осуществления неорганическое основание представляет собой карбонатное основание, такое как Na₂CO₃. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой смесь диоксана, этанола и воды. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время и подходящая температура составляет приблизительно ночь при температуре приблизительно 80°С.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение V-2 получают из соответствующих условий катализируемого металлом перекрестного сочетания ароматического галогенида V-1 с борным реагентом V-7. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемого металлом перекрестного сочетания, такие как условия перекрестного сочетания Сузуки, описаны на схемах 4 и 5.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение V-2 получают из соответствующих условий катализируемого металлом перекрестного сочетания галогенида V-1 с азотсодержащим гетероциклом V-7. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемого металлом перекрестного сочетания, такие как условия аминирования Бухвальда-Хартвига, описаны на схеме 4.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение V-2 получают из соответствующих условий катализируемого металлом перекрестного сочетания галогенида V-1 с реагентом олова V-7. Со гласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемого металлом перекрестного сочетания, такие как условия перекрестного сочетания Стилла, описаны на схеме 4.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение V-2 получают из соответствующих условий катализируемого металлом перекрестного сочетания реагента олова V-1 с ароматическим галогенидом V-7. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемого металлом перекрестного сочетания, такие как условия перекрестного сочетания Стилла, описаны на схеме 4.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение V-2 получают из соответствующих условий катализируемого металлом перекрестного сочетания галогенида V-1 с ароматическим соединением V-7. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемого металлом перекрестного сочетания, такие как условия активации С-Н, описаны на схеме 4.

Согласно некоторым вариантам осуществления борный реагент V-3 реагирует с ароматическим галогенидом V-8 в подходящих условиях катализируемой металлом реакции перекрестного сочетания с получением V-4. Согласно некоторым вариантам осуществления борный реагент V-3 представляет собой

- 119 040704 борную кислоту или сложный эфир борной кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления ароматический галогенид представляет собой ароматический бромид или ароматический йодид. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемого металлом перекрестного сочетания предусматривают палладий. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемой палладием реакции перекрестного сочетания предусматривают Pd(dppf)Cl₂ с подходящим основанием, с подходящим растворителем в течение подходящего времени и при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления основание представляет собой неорганическое основание. Согласно некоторым вариантам осуществления неорганическое основание представляет собой карбонатное основание, такое как K2CO3. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой диоксан. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время и подходящая температура составляют приблизительно 4 ч при температуре приблизительно 80°С.

Согласно некоторым вариантам осуществления арилгалогенид V-3 реагирует с борным реагентом V-8 в подходящих условиях катализируемой металлом реакции перекрестного сочетания с получением V-4. Согласно некоторым вариантам осуществления борный реагент представляет собой ароматическую борную кислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления борный реагент представляет собой ароматический сложный эфир борной кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления арилгалогенид представляет собой арилйодид или арилбромид. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемого металлом перекрестного сочетания предусматривают палладий. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемой палладием реакции перекрестного сочетания предусматривают Pd(dppf)Cl₂ с подходящим основанием, с подходящим растворителем в течение подходящего времени и при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления основание представляет собой неорганическое основание. Согласно некоторым вариантам осуществления неорганическое основание представляет собой карбонатное основание, такое как K2CO3. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой диоксан. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время и подходящая температура составляют приблизительно 20 мин при температуре приблизительно 90°С.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение V-4 получают из соответствующих условий катализируемого металлом перекрестного сочетания галогенида V-3 с азотсодержащим гетероциклом V-8. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемого металлом перекрестного сочетания, такие как условия аминирования Бухвальда-Хартвига, описаны на схеме 4.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение V-4 получают из соответствующих условий катализируемого металлом перекрестного сочетания галогенида V-3 с реагентом олова V-8. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемого металлом перекрестного сочетания, такие как условия перекрестного сочетания Стилла, описаны на схеме 4.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение V-4 получают из соответствующих условий катализируемого металлом перекрестного сочетания реагента олова V-3 с ароматическим галогенидом V-8. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемого металлом перекрестного сочетания, такие как условия перекрестного сочетания Стилла, описаны на схеме 4.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение V-4 получают из соответствующих условий катализируемого металлом перекрестного сочетания галогенида V-3 с ароматическим соединением V-8. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемого металлом перекрестного сочетания, такие как условия активации С-Н, описаны на схеме 4.

Согласно некоторым вариантам осуществления V-2 подвергают подходящим условиям восстановления нитро-групп для получения анилина V-4. Подходящие условия восстановления нитро-групп предусматривают использование металлических катализаторов. Подходящие катализируемые металлом восстановления включают в себя условия катализируемого палладием гидрирования. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемого палладием гидрирования предусматривают использование 10% Pd/C с водородом (1 атм) в подходящем растворителе, таком как метанол, в течение подходящего количества времени при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующие условия предусматривают добавление HCl в воду. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени при подходящей температуре составляет приблизительно 1 ч при приблизительно комнатной температуре.

Альтернативно, согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия восстановления нитрогрупп предусматривают использование восстановителя олова в подходящем растворителе в течение соответствующего периода времени при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие восстановители олова включают в себя SnCl₂-H₂O. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой смесь воды и этанола. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени при соответствующей температуре составляет от приблизительно 2 до приблизительно 16 ч при температуре приблизительно 80°С. Со- 120 040704 гласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени при соответствующей температуре составляет от приблизительно двух часов до приблизительно 2 ч при приблизительно комнатной температуре.

Альтернативно, согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия восстановления нитро-групп включают в себя применение восстановителя цинка и кислоты в подходящем растворителе в течение соответствующего количества времени при соответствующей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующая кислота включает в себя уксусную кислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие цинковые восстановители включают в себя металлический Zn. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой ACN. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени при подходящей температуре составляет от приблизительно 1 ч при приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры.

Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующий альдегид реагирует с анилином V-4 в подходящих условиях восстановительного аминирования для получения V-5. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия восстановительного аминирования предусматривают использование подходящего восстановителя в подходящем растворителе при подходящей температуре в течение подходящего периода времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой DCE или DCM. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой смеси DCE/уксусная кислота или DCM/уксусная кислота. Согласно некоторым вариантам осуществления NaBH(OAc)₃ используется в качестве восстановителя. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени составляет от приблизительно одного часа до приблизительно ночи. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия реакции предусматривают уксусную кислоту в подходящем растворителе, таком как метанол, при подходящей температуре в течение подходящего количества времени перед добавлением восстановителя. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие температура и время представляют собой комнатную температуру и составляют от приблизительно 5 мин до приблизительно 4 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления реакцию подвергают воздействию подходящего восстановителя, такого как NaBH₃CN, в течение подходящего времени и при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени при соответствующей температуре после добавления NaBH₃CN составляет приблизительно ночь при приблизительно комнатной температуре.

Согласно некоторым вариантам осуществления ацилирование амина V-5 ацилхлоридом дает соединение V-6. Подходящие условия ацилирования предусматривают, без ограничениям, использование подходящего основания, такого как TEA или пиридин, в подходящем растворителе, таком как DCM, толуол или пиридин, в течение подходящего количества времени и при подходящей температуре после добавления ацилхлорида. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура и подходящее количество времени составляют от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 80°С в течение от приблизительно одного часа до приблизительно ночи. Другие подходящие условия предусматривают добавление DMAP. Согласно некоторым вариантам осуществления ацилхлорид добавляют в подходящем растворителе, таком как толуол. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура и подходящее количество времени после добавления хлорангидрида составляют от приблизительно 0 до приблизительно 50°С или от приблизительно 0 до приблизительно 80°С в течение от приблизительно 10 мин до приблизительно ночи.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ или R¹¹ представляет собой защищенный спирт. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ или R¹¹ представляет собой спирт, защищенный силиловым эфиром. Согласно некоторым вариантам осуществления защитные группы удаляют для получения свободного спирта с использованием подходящих условий снятия защиты, как описано на схеме 4.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения получают, как показано на схеме 6.

Схема 6

VI-1 VI-2

На схеме 6 кольцо А и заместители X¹, X², X³, X⁴, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R¹² и m являются такими, как описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления X² представляет собой C-R², X³ представляет собой С-Н и каждый Х4 представляет собой С-Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение VI-2 получают из О-алкилирования VI- 121 040704 с помощью R¹²X, подходящего основания и подходящего растворителя, такого как ТГФ, при подходящей температуре в течение подходящего периода времени. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой галогенид. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим основанием является NaH. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение VI-1 предварительно обрабатывают подходящим основанием в течение подходящего количества времени при подходящей температуре, такой как приблизительно 0,5 ч при приблизительно 0°С, перед добавлением галогенида R¹²X. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время и температура составляют приблизительно ночь при температуре приблизительно 60°С.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения получают, как показано на схеме 7.

Схема 7

VII-1 VII-2

На схеме 7 кольцо А и заместители X¹, X², X³, X⁴, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁸ и m являются такими, как описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления X² представляет собой C-R², X³ представляет собой С-Н и каждый X⁴ представляет собой С-Н. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R независимо представляет собой алкил, гетероалкил или гидроксиалкил или водород, или оба R взяты вместе для образования замещенного или незамещенного конденсированного 4-, 5- или 6-членного кольца с 0-3 атомами N и 0-2 атомами О или S в кольце.

Согласно некоторым вариантам осуществления VII-2 получают из VII-1 и амина NHR2. Согласно некоторым вариантам осуществления VII-1 подвергают карбонилдиимидазолу в подходящем растворителе, таком как ACN, при подходящей температуре, такой как приблизительно 80°С, в течение подходящего количества времени для получения промежуточного карбамоилимидазола. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени составляет от приблизительно 2 часов до приблизительно 6 часов или приблизительно ночи. Согласно некоторым вариантам осуществления промежуточный карбамоилимидазол обрабатывают NHR₂ в подходящем растворителе, и реакции дают протекать в течение соответствующего количества времени при соответствующей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой ацетонитрил. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой МеОН, THF или DCM. Согласно некоторым вариантам осуществления NHR2 добавляют в виде раствора в МеОН, THF или DCM. Согласно некоторым вариантам осуществления NHR₂ добавляют в чистом виде. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени при подходящей температуре составляет от приблизительно 15 мин до приблизительно ночи при приблизительно комнатной температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени составляет от приблизительно 1 до приблизительно 7 дней. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 50°С или от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 100°С. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда вместо NHR₂ используется гидрохлорид NHR₂, подходящее основание, такое как iPr₂NEt, добавляют перед добавлением гидрохлорида NHR2.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения получают, как показано на схеме 8.

Схема 8

VIII-1 VIII-2

На схеме 8 кольцо А и заместители X¹, X², X³, X⁴, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁸ и m являются такими, как описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления X² представляет собой C-R², X³ представляет собой С-Н и каждый X⁴ представляет собой С-Н. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R независимо представляет собой алкил, гетероалкил, гидроксиалкил или водород, или оба R взяты вместе для образования замещенного или незамещенного конденсированного 4-, 5или 6-членного кольца с 0-3 атомами N и 0-2 атомами О или S в кольце.

Согласно некоторым вариантам осуществления VIII-2 получают из VIII-1 и амина NHR2 через кислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления VIII-1 подвергают условиям гидролиза с образованием промежуточной кислоты в подходящем растворителе при подходящей температуре в течение подходящего периода времени. Согласно некоторым вариантам осуществления условия гидролиза явля

- 122 040704 ются основными. Согласно некоторым вариантам осуществления условия гидролиза предусматривают использование NaOH или LiOH. Согласно некоторым вариантам осуществления растворитель представляет собой смесь ТГФ/метанол/вода или смесь ТГФ/вода. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет приблизительно комнатную температуру, а подходящее время составляет от приблизительно 2 ч до приблизительно ночи. Согласно некоторым вариантам осуществления промежуточный продукт гидролиза представляет собой желаемое соединение. Согласно некоторым вариантам осуществления промежуточный продукт гидролиза и амин NHR₂ реагируют в условиях амидирования с образованием VIII-2. Согласно некоторым вариантам осуществления связующее средство, такое как HATU, добавляют к кислоте в присутствии основания в течение подходящего периода времени, при подходящей температуре и в подходящем растворителе. Согласно некоторым вариантам осуществления основание представляет собой аминное основание, такое как N,N-диизопропилэтиламин. Согласно некоторым вариантам осуществления растворитель представляет собой DMF. Согласно некоторым вариантам осуществления после соответствующего количества времени при подходящей температуре, такой как приблизительно 10 мин при приблизительно 0°С, добавляют NHR2, и реакции дают протекать в течение соответствующего количества времени при подходящей температуре с образованием VIII-2. Согласно некоторым вариантам осуществления DBU также добавляется. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени при соответствующей температуре составляет от приблизительно 10 до приблизительно 30 мин при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры.

Согласно некоторым вариантам осуществления промежуточный продукт гидролиза обрабатывают гидрохлоридом N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDC), Et₃N, DMAP и HOBt при подходящей температуре в подходящем растворителе. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой DCM. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет 0°С. Согласно некоторым вариантам осуществления после подходящего периода времени, такого как приблизительно 10 минут, добавляют NHR₂, и реакции дают протекать в течение соответствующего количества времени при подходящей температуре с образованием VIII-2. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени при подходящей температуре составляет приблизительно ночь при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения получают, как показано на схеме 9.

Схема 9

На схеме 9 кольцо А и заместители X¹, X², X³, X⁴, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R¹⁴ и m являются такими, как описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления X² представляет собой C-R², Х³ представляет собой С-Н и каждый X⁴ представляет собой С-Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления IX-1 подвергают воздействию соответствующих кислотных условий для получения амина. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующие кислотные условия предусматривают использование TFA в подходящем растворителе, таком как DCM, при подходящей температуре в течение подходящего количества времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие кислотные условия предусматривают использование HCl в подходящем растворителе, таком как диоксан, при подходящей температуре в течение подходящего периода времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура в течение подходящего периода времени составляет от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры в течение от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления амин взаимодействует с ангидридом (R¹⁴CO)2O с получением IX-2 в присутствии подходящего основания и растворителя при подходящей температуре в течение соответствующего количества времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее основание представляет собой TEA или пиридин. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой этилацетат или DCM. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура в течение подходящего периода времени составляет от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры в течение от приблизительно 10 мин до приблизительно 2 ч. Альтернативно, амин реагирует с ацилхлоридом R¹⁴COCl или хлорформиатом ClCO2R¹⁴ с образованием IX-2 в присутствии подходящего основания и растворителя при подходящей температуре в течение соответствующего количества времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее основание представляет собой пиридин или TEA. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой

- 123 040704

DCM или этилацетат. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура в течение подходящего периода времени составляет от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры в течение от приблизительно 10 мин до приблизительно 2 ч. Альтернативно, амин реагирует с сульфонилхлоридом R₁₄SO₂Cl с получением IX-2 в присутствии подходящего основания и растворителя при подходящей температуре в течение соответствующего количества времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее основание представляет собой TEA или пиридин. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой DCM или этилацетат. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура в течение подходящего периода времени составляет от приблизительно 0°С в течение от приблизительно 10 мин до приблизительно 2 ч. Альтернативно, амин реагирует с карбоновой кислотой R14CO2H с получением IX-2 в присутствии подходящего основания и растворителя в течение соответствующего количества времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее основание представляет собой TEA. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой DMF. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет приблизительно 0°С. Согласно некоторым вариантам осуществления пропилфосфоновый ангидрид добавляют через соответствующее количество времени и реакции дают протекать при соответствующей температуре в течение соответствующего количества времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура в течение подходящего периода времени составляет от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры в течение приблизительно ночи.

Согласно некоторым вариантам осуществления промежуточные соединения, используемые при получении описанных в настоящем документе соединений, получают, как показано на схеме 10.

На схеме 10 заместители X², X³, X⁴, R¹ и R² являются такими, как описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления X² представляет собой C-R², X³ представляет собой С-Н и каждый X⁴ представляет собой С-Н. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой галогенид. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой хлор, бром или йод.

Согласно некоторым вариантам осуществления галогенид Х-1 охлаждают до подходящей температуры, подвергают взаимодействию при подходящих условиях обмена металл-галоген с подходящим растворителем в течение подходящего времени и при соответствующей температуре, а затем подвергают взаимодействию с подходящим кетоном Х-2 в течение подходящего времени и при соответствующей температуре, чтобы обеспечить третичный спирт. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия обмена металл-галоген предусматривают металлоорганический реагент. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой ТГФ. Согласно некоторым вариантам осуществления металлоорганический реагент представляет собой алкиллитий. Согласно некоторым вариантам осуществления алкилитий представляет собой н-бутиллитий. Согласно некоторым вариантам осуществления Х-1 охлаждают до температуры приблизительно -78°С перед добавлением металлоорганического реагента.

Согласно некоторым вариантам осуществления Х-1 реагирует в течение приблизительно одного часа при температуре приблизительно -78°С перед добавлением соответствующего кетона Х-2. Согласно некоторым вариантам осуществления Х-1 реагирует в течение приблизительно 2 ч после добавления кетона Х-2. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура для взаимодействия Х-1 и кетона Х-2 составляет приблизительно -78°С. Согласно некоторым вариантам осуществления третичный спирт реагирует при соответствующих условиях аллилирования, которые предусматривают использование аллилирующего реагента и кислоты Льюиса в подходящем растворителе в течение подходящего времени и при подходящей температуре с образованием Х-3. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий аллилирующий реагент представляет собой аллилтриметилсилан. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая кислота Льюиса представляет собой BF₃-OEt₂. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой DCM. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура в течение подходящего времени составляет приблизительно 78°С в течение приблизительно 1 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления реакцию дополнительно нагревают до приблизительно комнатной температуры в течение приблизительно ночи. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура в течение

- 124 040704 подходящего времени составляет приблизительно 0°С в течение приблизительно ночи.

Согласно некоторым вариантам осуществления Х-3 реагирует при подходящих условиях окислительного расщепления в течение соответствующего периода времени, в подходящем растворителе и при соответствующей температуре для получения Х-4. Согласно некоторым вариантам осуществления условия окислительного расщепления предусматривают использование осмиевого реагента и Nметилморфолин N-оксида с образованием промежуточного диола. Согласно некоторым вариантам осуществления осмиевый реагент представляет собой OsO₄ или K2OsO₄-2H2O. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой смесь ACN/вода. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура в течение подходящего времени составляет от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры в течение приблизительно ночи. Согласно некоторым вариантам осуществления диол расщепляется с образованием Х-4 при соответствующих условиях окислительного расщепления в течение соответствующего периода времени, в подходящем растворителе и при соответствующей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия окислительного расщепления предусматривают использование NaIO₄. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой смесь ТГФ/вода. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура в течение подходящего времени составляет от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры в течение приблизительно ночи.

Согласно некоторым вариантам осуществления Х-4 восстанавливают до первичного спирта при подходящих условиях восстановления, а затем галогенируют при подходящих условиях галогенирования с получением Х-5. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия восстановления предусматривают использование реагента боргидрида. Согласно некоторым вариантам осуществления восстанавливающие условия предусматривают использование NaBH4 в подходящем растворителе при подходящей температуре в течение соответствующего периода времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой ТГФ. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура в течение подходящего времени составляет приблизительно 0°С в течение приблизительно одного часа. Согласно некоторым вариантам осуществления реакцию нагревают до приблизительно комнатной температуры в течение приблизительно ночи. Спирт реагирует в подходящих условиях галогенирования с образованием алкилгалогенида согласно некоторым вариантам осуществления. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия галогенирования представляют собой условия бромирования, которые предусматривают использование CBr₄ в подходящем растворителе при соответствующей начальной температуре, а затем PPh₃ в подходящем растворителе при подходящей температуре в течение подходящего времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой галогенированный растворитель, такой как DCM. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая начальная температура составляет приблизительно 0°С. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура и время после добавления PPh₃ составляет приблизительно 0°С в течение приблизительно 1 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель для добавления PPh₃ представляет собой ТГФ. Согласно некоторым вариантам осуществления реакцию дополнительно нагревают до приблизительно комнатной температуры в течение приблизительно ночи.

Согласно некоторым вариантам осуществления Х-5 подвергают условиям внутримолекулярного алкилирования с образованием Х-6. Согласно некоторым вариантам осуществления условия внутримолекулярного алкилирования предусматривают подходящее основание. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее основание представляет собой диизопропиламид лития в подходящем растворителе при подходящей температуре в течение подходящего периода времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой смесь НМРА и THF. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура в течение соответствующего периода времени составляет приблизительно 78°С в течение приблизительно 3 ч или от приблизительно 78°С до комнатной температуры в течение приблизительно ночи.

Сложный эфир Х-6 восстанавливают до спирта в подходящих условиях восстановления с последующим окислением до альдегида Х-7 в подходящих условиях окисления согласно некоторым вариантам осуществления. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия восстановления предусматривают использование DIBALH в подходящем растворителе при подходящей температуре в течение подходящего времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой DCM. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура в течение подходящего времени составляет приблизительно 78°С в течение приблизительно одного часа. Согласно некоторым вариантам осуществления реакцию дополнительно нагревают до приблизительно комнатной температуры в течение приблизительно 2 ч, чтобы получить спирт. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящими условиями окисления являются окисления на основе хрома. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия окисления предусматривают использование РСС в подходящем растворителе при подходящей температуре в течение подходящего времени. Согласно некоторым вариантам осуществления добавляют силикагель. Согласно некоторым вариантам

- 125 040704 осуществления подходящий растворитель представляет собой DCM. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет приблизительно 2 часа. Альтернативно, согласно некоторым вариантам осуществления условия окисления предусматривают использование оксалилхлорида и DMSO с аминным основанием в подходящем растворителе при подходящей температуре в течение подходящего времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее аминное основание представляет собой TEA. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой DCM. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура в течение соответствующего периода времени составляет приблизительно 78 °С в течение приблизительно 1 ч.

Согласно некоторым вариантам осуществления промежуточные соединения, используемые при получении описанных в настоящем документе соединений, получают, как показано на схеме 11.

Схема 11

Согласно некоторым вариантам осуществления XI-1 подвергают воздействию условий спиртовой защиты с образованием бис-силильного промежуточного соединения с последующими условиями гидролиза с образованием XI-2. Согласно некоторым вариантам осуществления условия спиртовой защиты предусматривают использование TBSCl и подходящего основания при соответствующей температуре, в подходящем растворителе и в течение подходящего периода времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой DMF. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее основание представляет собой имидазол. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура в течение подходящего времени составляет приблизительно 2 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления промежуточный силиловый эфир подвергают условиям гидролиза с образованием XI-2. Согласно некоторым вариантам осуществления условия гидролиза предусматривают обработку основанием при соответствующей температуре, в подходящем растворителе и в течение подходящего периода времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой смесь EtOH, H₂O, THF. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее основание представляет собой K₂CO₃. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура в течение подходящего времени составляет приблизительно 3 ч.

Соединение XI-2 превращают в хлорангидрид XI-3, согласно некоторым вариантам осуществления, в условиях хлорирования. Согласно некоторым вариантам осуществления условия хлорирования предусматривают использование (хлорметилен)диметилиминийхлорида и основания при подходящей температуре в подходящем растворителе. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее основание представляет собой безводный K2CO3. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет приблизительно 0°С. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой толуол. Согласно некоторым вариантам осуществления добавляют XI-2 и смесь перемешивают при подходящей температуре в течение подходящего времени для получения XI-3. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура в течение подходящего времени составляет от приблизительно комнатной температуры в течение от приблизительно 0,5 до приблизительно 1 ч.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения получают, как показано на схеме 12.

Схема 12

На схеме 12 кольцо А и заместители X¹, X², X³, X⁴, R¹, R², R⁶, R⁸, R¹⁰, R¹¹ и m являются такими, как описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления X² представляет собой C-R², X³ представляет собой С-Н и каждый X⁴ представляет собой С-Н.

Спирт XII-1 реагирует в подходящих условиях галогенирования с образованием алкилгалогенида XII-2 согласно некоторым вариантам осуществления. Согласно некоторым вариантам осуществления

- 126 040704 подходящими условиями галогенирования являются условия бромирования, предусматривающие использование CBr₄ в подходящем растворителе при подходящей начальной температуре, а затем PPh3 в подходящем растворителе при подходящей температуре в течение подходящего времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой галогенированный растворитель, такой как DCM. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая начальная температура составляет приблизительно 0°С. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура и время после добавления PPh3 составляет приблизительно 0°С в течение приблизительно одного часа. Согласно некоторым вариантам осуществления реакцию дополнительно нагревают до приблизительно комнатной температуры в течение приблизительно ночи.

Согласно некоторым вариантам осуществления ацилирование амина XII-3 ацилхлоридом дает соединение XII-4. Подходящие условия ацилирования предусматривают, без ограничения, использование подходящего основания, такого как пиридин, в подходящем растворителе, таком как DCM или толуол, при подходящей температуре, такой как приблизительно 0°С. Согласно некоторым вариантам осуществления ацилхлорид добавляют в подходящем растворителе при подходящей температуре в течение подходящего периода времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой толуол. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет приблизительно 0°С, затем нагревание до комнатной температуры в течение приблизительно ночи.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение XII-5 получают из N-алкилирования XII-4 бромидом XII-2 и подходящим основанием в подходящем растворителе, таком как DMF, при подходящей температуре в течение подходящего количества времени. Подходящие основания включают в себя NaH. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение XII-4 предварительно обрабатывают подходящим основанием в течение соответствующего количества времени при подходящей температуре, такой как приблизительно два часа при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры, перед добавлением бромида XII-2. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время и температура после добавления бромида XII-2 составляет приблизительно комнатную температуру в течение приблизительно ночи. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ или R¹¹ представляет собой защищенный спирт. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ или R¹¹ представляет собой спирт, защищенный силиловым эфиром. Согласно некоторым вариантам осуществления защитные группы удаляют для получения свободного спирта с использованием подходящих условий снятия защиты, предусматривающих подходящий растворитель, температуру и время для получения XII-5. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия снятия защиты предусматривают использование фторидных реагентов. Согласно некоторым вариантам осуществления фторидный реагент представляет собой NH4F. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой метанол. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время при соответствующей температуре составляет приблизительно ночь при температуре приблизительно 60°С.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения получают, как показано на схеме 13.

Схема 13

На схеме 13 кольцо А и заместители X¹, X², X³, X⁴, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R¹⁰, R¹¹ и m являются такими, как описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления X² представляет собой C-R², X³ представляет собой С-Н и каждый X⁴ представляет собой С-Н. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой подходящий заместитель перекрестного сочетания. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой галогенид. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой хлор, бром или йод.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение XIII-1 подвергают взаимодействию с подходящим источником ацетилена в подходящих условиях катализируемой металлом реакции перекрестного сочетания, чтобы получить XIII-2. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемого металлом перекрестного сочетания предусматривают палладий. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим источником ацетилена является триметилсилилацетилен. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемой палладием реакции перекрестного сочетания предусматривают Pd(PPh₃)₂Cl₂, медный катализатор с подходящим основанием, в течение подходящего времени и при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления медный катализатор представляет собой CuI. Согласно некоторым вариантам осуществления основание представляет собой аминное основание, такое как TEA. Согласно некоторым ва

- 127 040704 риантам осуществления подходящее время и подходящая температура составляют приблизительно 6 часов при температуре приблизительно 90°С. Согласно некоторым вариантам осуществления группу TMS удаляют после перекрестного сочетания при подходящих условиях снятия защиты, предусматривающих подходящий растворитель, температуру и время для получения с образованием ХШ-2. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия снятия защиты предусматривают использование фторидных реагентов. Согласно некоторым вариантам осуществления фторидный реагент представляет собой NH4F. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой метанол. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время составляет приблизительно один час при температуре приблизительно 60°С.

Согласно некоторым вариантам осуществления ацетилен XIII-2 вводят в реакцию с подходящим ароматическим галогенидом в подходящих условиях катализируемой металлом реакции перекрестного сочетания с получением XIII-3. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемого металлом перекрестного сочетания предусматривают палладий. Согласно некоторым вариантам осуществления ароматический галогенид представляет собой ароматический йодид. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемой палладием реакции перекрестного сочетания предусматривают Pd(PPh₃)₂Cl₂, медный катализатор с подходящим основанием, в течение подходящего времени и при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления медный катализатор представляет собой CuI. Согласно некоторым вариантам осуществления основание представляет собой аминное основание, такое как TEA. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время и подходящая температура составляют приблизительно один час при температуре от приблизительно 80°С до приблизительно 90°С или от приблизительно 70°С до приблизительно 90°С.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ или R¹¹ представляет собой защищенный спирт. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ или R¹¹ представляет собой спирт, защищенный силиловым эфиром. Согласно некоторым вариантам осуществления защитные группы удаляют для получения свободного спирта с использованием подходящих условий снятия защиты, предусматривающих подходящий растворитель, температуру и время получения XIII-3. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия снятия защиты предусматривают использование водной HCl. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой воду, ТГФ, метанол или комбинацию растворителей. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время при соответствующей температуре составляет от приблизительно 30 мин до приблизительно 1 ч при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры.

Согласно некоторым вариантам осуществления промежуточные соединения, используемые при получении описанных в настоящем документе соединений, получают, как показано на схеме 14.

Схема 14

XIV-1 XIV-2 XIV-3

На схеме 14 заместители X¹ и R⁸ являются такими, как описано в настоящем документе.

Согласно некоторым вариантам осуществления XIV-3 получают из реакции амида XIV-2 и бромида XIV-1 при соответствующих условиях добавления/циклизации. Согласно некоторым вариантам осуществления условия добавления/циклизации предусматривают подходящий растворитель при подходящей температуре в течение соответствующего периода времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой толуол. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура в течение подходящего времени составляет приблизительно 110°С в течение приблизительно ночи.

Согласно некоторым вариантам осуществления промежуточные соединения, используемые при получении описанных в настоящем документе соединений, получают, как показано на схеме 15.

Схема 15

На схеме 15 заместители X¹ и R⁸ являются такими, как описано в настоящем документе.

Согласно некоторым вариантам осуществления хлорид XV-2 реагирует с ацетиленом XV-1 в подходящих условиях катализируемой металлом реакции перекрестного сочетания с получением XV-3. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемого металлом перекрест

- 128 040704 ного сочетания предусматривают палладий. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемой палладием реакции перекрестного сочетания предусматривают Pd(PPh3)2Cl2, медный катализатор с подходящим основанием, в подходящем растворителе, в течение подходящего времени и при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления медный катализатор представляет собой CuI. Согласно некоторым вариантам осуществления основание представляет собой аминное основание, такое как TEA. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой ТГФ. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время и подходящая температура составляет приблизительно 1 ч при приблизительно комнатной температуре.

Согласно некоторым вариантам осуществления ацетилен XV-3 вводят в реакцию с подходящим ароматическим галогенидом XV-4 в подходящих условиях катализируемой металлом реакции перекрестного сочетания в присутствии TBAF с получением XV-5. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие катализируемые металлом условия перекрестного сочетания предусматривают палладий. Согласно некоторым вариантам осуществления ароматический галогенид представляет собой ароматический йодид. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемой палладием реакции перекрестного сочетания предусматривают Pd(PPh3)2Cl2, лиганд, медный катализатор, в подходящем растворителе, с подходящим основанием, в течение подходящего времени и при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления медный катализатор представляет собой CuI. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий лиганд представляет собой фосфиновый лиганд. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий лиганд представляет собой PPh3. Согласно некоторым вариантам осуществления основание представляет собой аминное основание, такое как TEA. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой DMF. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет 60°С. Согласно некоторым вариантам осуществления добавляют TBAF и реакцию поддерживают при температуре 60°С в течение соответствующего периода времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время составляет приблизительно 3 ч.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение XV-6 получают из реакции XV-5 и тиоцианата в условиях добавления конъюгата. Согласно некоторым вариантам осуществления условия добавления конъюгата предусматривают использование подходящей тиоцианатной соли в подходящем растворителе в течение подходящего времени при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая тиоцианатная соль представляет собой NH4SCN. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой метил-трет-бутиловый эфир. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время составляет приблизительно ночь. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет 60°С.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение XV-7 получают из реакции XV-6 и источника аммиака в течение подходящего времени при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий источник аммиака представляет собой NH₃. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет -78°С. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время составляет приблизительно 2 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления реакцию дополнительно нагревают до подходящей температуры, такой как приблизительно комнатная температура.

Согласно некоторым вариантам осуществления промежуточные соединения, используемые при получении описанных в настоящем документе соединений, получают, как показано на схеме 16.

Схема 16

На схеме 16 заместители X¹ и R⁸ являются такими, как описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой галоген, такой как бром или хлор.

Согласно некоторым вариантам осуществления, когда X представляет собой бром, α-бромкетон XVI-2 получают, подвергая кетон XVI-1 бромированию в подходящих условиях. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия бромирования предусматривают бром, HBr и уксусную кислоту в течение подходящего времени при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время составляет приблизительно ночь. Согласно некоторым вариантам

- 129 040704 осуществления подходящая температура составляет приблизительно комнатную температуру.

Альтернативно, согласно некоторым вариантам осуществления α-галогенкетон XVI-2 получают из кислоты XVI-5. Согласно некоторым вариантам осуществления XVI-5 обрабатывают (COCl)₂ в подходящем растворителе в течение подходящего времени при подходящей температуре, чтобы получить промежуточный хлорангидрид. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является DMF и DCM. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время составляет приблизительно 2,5 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры. Согласно некоторым вариантам осуществления промежуточный хлорангидрид обрабатывают TMSCHN2 в подходящем растворителе в течение подходящего времени при подходящей температуре, чтобы получить α-диазокарбонил XVI-6. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является THF/ACN. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время составляет приблизительно 1 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры.

Согласно некоторым вариантам осуществления, когда X представляет собой бром, α-диазокарбонил XVI-6 обрабатывают HBr/H₂O в подходящем растворителе в течение подходящего времени при подходящей температуре для получения α-бромкетона XVI-2. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой THF/ACN. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время составляет приблизительно 30 мин. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры.

Согласно некоторым вариантам осуществления, когда X представляет собой хлор, α-диазокарбонил XVI-6 обрабатывают концентрированной HCl в подходящем растворителе в течение подходящего времени при подходящей температуре, чтобы получить α-хлоркетон XVI-2. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой THF/ACN. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время составляет приблизительно 30 мин. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры.

Согласно некоторым вариантам осуществления а-галогенкетон XVI-2 обрабатывают амидом XVI-3 и AgOTf в подходящем растворителе в течение подходящего времени при подходящей температуре для получения XVI-4. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой EtOAc или диоксан. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время составляет приблизительно ночь. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет приблизительно 70°С или приблизительно 100°С.

Согласно некоторым вариантам осуществления XVI-4 подвергают катализируемой палладием реакции перекрестного сочетания в присутствии подходящего источника аммиака для получения XVI-7. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим источником аммиака является LiHMDS. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия катализируемой палладием реакции перекрестного сочетания предусматривают Pd₂(dba)₃ с подходящим лигандом в подходящем растворителе в течение подходящего времени при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий лиганд представляет собой X-Phos. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой диоксан или ТГФ. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время и подходящая температура составляют от приблизительно 2 ч до приблизительно ночи при температуре приблизительно 100°С. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время и подходящая температура составляют приблизительно ночь при температуре приблизительно 60°С.

Дополнительные процедуры получения альтернативных групп кольца А, не показанные на предыдущих схемах, известны и описаны в: Gangloff A. R., et al. Synthesis of 3,5-disubstituted 1,2,4-oxadiazoles using tetrabutylammonium fluoride as a mild and efficient catalyst, Tetrahedron Letters (2001), 42(8), 14411443; Ramanathan, Mani, et al. One-Pot Reactions for Synthesis of 2,5-Substituted Tetrazoles from Aryldiazonium Salts and Amidines, Organic Letters (2015), 17(23), 5886-5889; Vallin, Karl S. A. et al., Efficient Chemoenzymatic Dynamic Kinetic Resolution of 1-Heteroaryl Ethanols, Journal of Organic Chemistry (2009), 74(24), 9328-9336; Shen, Lan et al, Synthesis and structure-activity relationships of thiadiazole-derivatives as potent and orally active peroxisome proliferator-activated receptors ?/? dual agonists, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16(6), 3321-3341; 2008; Genin, Michael J. et al., Discovery of 6-(4-{[5-Cyclopropyl-3-(2,6dichlorophenyl)isoxazol-4-yl]methoxy}piperidin-1-yl)-1-methyl-1H-indole-3-carboxylic Acid: A Novel FXR Agonist for the Treatment of Dyslipidemia, Journal of Medicinal Chemistry (2015) 58(24), 9768-9772; Li, Xiaobing et al, PCT Int. Appl., 2005113522, 01 Dec 2005 (Preparation of azole carboxamides as inhibitors of bacterial type III protein secretion systems); Hamada, Nagwa Mohamed Mahrous et al, Synthesis and antimicrobial evaluation of some heterocyclic chalcone derivatives, Molecules, 16, 2304-2312; 2011; Mokale, Santosh N. et al Synthesis and in-vivo hypolipidemic activity of some novel substituted phenyl isoxazol phenoxy acetic acid derivatives, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 24(9), 2155-2158; 2014; Jursic, Branko S. et. al. Prepa- 130 040704 ration of 5-substituted 2-methyl-1,3,4-oxadiazoles from 5-substituted tetrazoles and acetic anhydride, Synthetic

Communications (1994), 24(11), 1575-82.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения получают, как описано в примерах.

Определенная терминология

Если не указано иное, следующие термины, используемые в настоящей заявке, характеризуются определениями, приведенными ниже. Использование термина включающий в себя, а также других форм, таких как включает в себя и включенный, не является ограничивающим. Заголовки разделов, используемые в настоящем документе, предназначены только для организационных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие предмет описания.

Как используется в настоящем документе C1-C_x включает в себя С₁-С₂, C1-C₃ . . . C₁-C_x. Только в качестве примера группа, обозначенная как С1-С4, указывает на то, что во фрагменте содержится от одного до четырех атомов углерода, т.е. группы, содержащие 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода или 4 атома углерода. Таким образом, только в качестве примера, С1-С4 алкил указывает на то, что в алкильной группе содержится от одного до четырех атомов углерода, т.е. алкильная группа выбрана из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила.

Алкильная группа относится к алифатической углеводородной группе. Алкильная группа с разветвленной или прямой цепью. Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода, т.е. C₁-С₁₀αлкил. Всякий раз, когда он появляется в настоящем документе, числовой диапазон, такой как от 1 до 10, относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например от 1 до 10 атомов углерода означает, что алкильная группа состоит из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода, 4 атомов углерода, 5 атомов углерода, 6 атомов углерода и т.д. вплоть до 10 атомов углерода включительно, хотя настоящее определение также охватывает возникновение термина алкил, где числовой диапазон не обозначен. Согласно некоторым вариантам осуществления алкил представляет собой C₁-С₆алкил. Согласно одному аспекту алкил представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. Типичные алкильные группы включают в себя, без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, пентил, неопентил или гексил.

Термин алкиленовая группа относится к двухвалентной алкильной группе. Любая из вышеуказанных одновалентных алкильных групп может представлять собой алкилен путем отделения второго атома водорода от алкила. Согласно некоторым вариантам осуществления алкилен представляет собой C₁-С₆алкилен. Согласно другим вариантам осуществления алкилен представляет собой С1-С₄алкилен. Согласно определенным вариантам осуществления алкилен содержит от одного до четырех атомов углерода (например, С1-С4 алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит от одного до трех атомов углерода (например, C1-C3 алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит от одного до двух атомов углерода (например, C1-C2 алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит один атом углерода (например, C1 алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит два атома углерода (например, С2 алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит от двух до четырех атомов углерода (например, С2-С4 алкилен). Типичные алкиленовые группы включают в себя, без ограничения, -CH2-, -СН(СН₃)-, -С(СН₃)2-, -СН2СН2-, -СН2СН(СН₃)-, -СН2С(СН₃)2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2- и т.п.

Дейтероалкил относится к алкильной группе, в которой 1 или несколько атомов водорода алкила заменены дейтерием.

Термин алкенил относится к типу алкильной группы, в которой присутствует по меньшей мере одна углерод-углеродная двойная связь. Согласно одному варианту осуществления алкенильная группа характеризуется формулой -C(R)=CR2, где R относится к остальным частям алкенильной группы, которые могут быть одинаковыми или разными. Согласно некоторым вариантам осуществления R представляет собой Н или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления алкенил выбран из этенила (т.е. винила), пропенила (т.е. аллила), бутенила, пентенила, пентадиенила и т.п. Неограничивающие примеры алкенильной группы включают в себя -СН=СН2, -С(СН₃)=СН2, -СН=СНСН₃, -С(СН₃)=СНСН₃ и -СН2СН=СН2.

Термин алкинил относится к типу алкильной группы, в которой присутствует по меньшей мере одна углерод-углеродная тройная связь. Согласно одному варианту осуществления алкенильная группа характеризуется формулой -C^C-R, где R относится к остальным частям алкинильной группы. Согласно некоторым вариантам осуществления R представляет собой Н или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления алкинил выбран из этинила, пропинила, бутинила, пентинила, гексинила и т.п. Неограничивающие примеры алкинильной группы включают в себя -САН, -САСН3 -С^ССН2СН3, -CH2C АН.

Алкокси группа относится к (алкил)О-группе, где алкил является таким, как определено в настоящем документе.

Термин алкиламин относится к группе -N(αлкил)хН_у, где х равен 0 и у равен 2, или где х равен 1 и у равен 1, или где х равен 2 и у равен 0.

Термин ароматический относится к плоскому кольцу, имеющему делокализованную систему π- 131 040704 электронов, содержащую 4n + 2 π электронов, где n представляет собой целое число. Термин ароматический включает в себя как карбоциклические арильные (арильные, например, фенильные), так и гетероциклические арильные (или гетероарильные или гетероароматические) группы (например, пиридин). Термин включает в себя моноциклические или полициклические группы с конденсированными кольцами (т.е. кольцами, которые имеют общие пары атомов углерода или азота).

Термин карбоциклический или карбоцикл относится к кольцу или кольцевой системе, где все атомы, образующие остов кольца, представляют собой атомы углерода. Таким образом, термин отличает карбоциклические от гетероциклических колец или гетероциклов, в которых кольцевая цепь содержит по меньшей мере один атом, отличный от углерода. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одно из двух колец бициклического карбоцикла является ароматическим. Согласно некоторым вариантам осуществления оба кольца бициклического карбоцикла являются ароматическими. Карбоцикл включает в себя циклоалкил и арил.

Используемый в настоящем документе термин арил относится к ароматическому кольцу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо, представляет собой атом углерода. Согласно одному аспекту арил представляет собой фенил или нафтил. Согласно некоторым вариантам осуществления арил представляет собой фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления арил представляет собой С₆Сюарил. В зависимости от структуры арильная группа является монорадикальной или бирадикальной (т.е. ариленовой группой).

Термин циклоалкил относится к моноциклической или полициклической алифатической неароматической группе, в которой каждый из атомов, образующих кольцо (т.е. атомы скелета), представляет собой атом углерода. Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкилы представляют собой спироциклические или мостиковые соединения. Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкилы необязательно конденсированы с ароматическим кольцом, и точка присоединения находится у углерода, который не является атомом углерода ароматического кольца. Циклоалкильные группы включают в себя группы, содержащие от 3 до 10 кольцевых атомов. Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкильные группы выбраны из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, циклогептила, циклооктила, спиро[2.2]пентила, норборнила и бицикло[1.1.1]пентила. Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкил представляет собой С₃С₆циклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкил представляет собой моноциклический циклоалкил. Моноциклические циклоалкилы включают в себя, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические циклоалкилы включают в себя, например, адамантил, норборнил (т.е. бицикло[2.2.1]гептанил), норборненил, декалинил, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептанил и т.п.

Термин гало или, альтернативно, галоген или галогенид означает фтор, хлор, бром или йод. Согласно некоторым вариантам осуществления галоген представляет собой фтор, хлор или бром.

Термин галогеналкил относится к алкилу, в котором один или несколько атомов водорода заменены атомом галогена. Согласно одному аспекту фторалкил представляет собой ДС^торалкил.

Термин фторалкил относится к алкилу, в котором один или несколько атомов водорода заменены атомом фтора. Согласно одному аспекту фторалкил представляет собой C₁-С₆фторалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления фторалкил выбран из трифторметила, дифторметила, фторметила, 2,2,2-трифторэтила, 1-фторметила, 2-фторэтила и т.п.

Термин гетероалкил относится к алкильной группе, в которой один или несколько атомов скелета алкила выбраны из атома, отличного от углерода, например, кислорода, азота (например, -NH-, N(αлкил)-), серы или их комбинации. Гетероалкил присоединен к остальной части молекулы у атома углерода гетероалкила. Согласно одному аспекту гетероалкил представляет собой C₁-С6гетероалкил.

Термин гетероалкилен относится к двухвалентной гетероалкильной группе.

Термин гетероцикл или гетероциклический относится к гетероароматическим кольцам (также известным как гетероарилы) и гетероциклоалкильным кольцам (также известным как гетероалициклические группы), содержащим от одного до четырех гетероатомов в кольце(ах), где каждый гетероатом в кольце(ах) выбран из О, S и N, где каждая гетероциклическая группа имеет от 3 до 10 атомов в своей кольцевой системе, и при условии, что любое кольцо не содержит двух соседних атомов О или S. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклы представляют собой моноциклические, бициклические, полициклические, спироциклические или мостиковые соединения. Неароматические гетероциклические группы (также известные как гетероциклоалкилы) включают в себя кольца с 3-10 атомами в своей кольцевой системе, а ароматические гетероциклические группы включают в себя кольца с 5-10 атомами в своей кольцевой системе. Гетероциклические группы включают в себя бензоконденсированные кольцевые системы. Примеры неароматических гетероциклических групп представляют собой пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, оксазолидинонил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, азиридинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пирролин-2-ил, пирролин-3-ил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил,

- 132 040704 дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, ЗН-индолил, индолин-2-онил, изоиндолин-1онил, изоиндол 1,3-дионил, 3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-онил, 3,4-дигидрохинолин-2(Ш)-онил, изоиндолин-1,3-дитионил, бензо[d]оксазол-2(3Н)-онил, 1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-онил, бензо[d]тиазол2(3Н)-онил и хинолизинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являютса пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтитифенил. Вышеуказанные группы являются либо С-присоединенными (или С-связанными), либо N-присоединенными, где это возможно. Например, группа, полученная из пиррола, включает в себя как пиррол-1-ил (N-присоединенный), так и пиррол-3-ил (С-присоединенный). Кроме того, группа, полученная из имидазола, включает в себя имидазол-1-ил или имидазол-3-ил (оба N-присоединенные) или имидазол-2-ил, имидазол-4-ил или имидазол-5-ил (все Сприсоединенные). Гетероциклические группы включают в себя бензоконденсированные кольцевые системы. Неароматические гетероциклы необязательно замещены одним или двумя оксо (=O) фрагментами, такими как пирролидин-2-он. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одно из двух колец бициклического гетероцикла является ароматическим. Согласно некоторым вариантам осуществления оба кольца бициклического гетероцикла являются ароматическими.

Термины гетероарил или, альтернативно, гетероароматический относятся к арильной группе, которая включает в себя один или несколько гетероатомов кольца, выбранных из азота, кислорода и серы. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают в себя моноциклические гетероарилы и бициклические гетероарилы. Моноциклические гетероарилы включают в себя пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, пиридазинил, триазинил, тиазидиазол, оксадиаз. Бициклические гетероарилы включают в себя индолизин, индол, бензофуран, бензотиофен, индазол, бензимидазол, пурин, хинолизин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, хиноксалин, 1,8-нафтиридин и птеридин. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарил содержит 0-4 атома N в кольце. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарил содержит 1-4 атома N в кольце. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарил содержит 0-4 атома N, 0-1 атом О и 0-1 атом S в кольце. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарил содержит 1-4 атома N, 0-1 атом О и 0-1 атом S в кольце. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарил представляет собой С1-С₉гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления моноциклический гетероарил представляет собой С1С₅гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления моноциклический гетероарил представляет собой 5-членный или 6-членный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления бициклический гетероарил представляет собой С₆-С₉гетероарил.

Гетероциклоалкильная или гетероалициклическая группа относится к циклоалкильной группе, которая включает в себя по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклоалкил конденсирован с арилом или гетероарилом. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклоалкил представляет собой оксазолидинонил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиперидин-2-онил, пирролидин-2,5дитионил, пирролидин-2,5-дионил, пирролидинонил, имидазолидинил, имидазолидин-2-онил или тиазолидин-2-онил. Термин гетероалициклический также включает в себя все кольцевые формы углеводов, включая в себя, без ограничения, моносахариды, дисахариды и олигосахариды. Согласно одному аспекту гетероциклоалкил представляет собой С₂-С₁₀гетероциклоалкил. Согласно другому аспекту гетероциклоалкил представляет собой С₄-С₁₀гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклоалкил содержит 0-2 атома N в кольце. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклоалкил содержит 0-2 атома N, 0-2 атома О и 0-1 атом S в кольце.

Термин связь или одинарная связь относится к химической связи между двумя атомами или двумя фрагментами, когда атомы, соединенные связью, считаются частью большей субструктуры. Согласно одному аспекту, когда группа, описанная в настоящем документе, представляет собой связь, упомянутая группа отсутствует, что позволяет образовать связь между оставшимися идентифицированными группами.

Термин фрагмент относится к конкретному сегменту или функциональной группе молекулы. Химические фрагменты часто представляют собой химические объекты, встроенные в молекулу или присоединенные к ней.

Термин необязательно замещенный или замещенный означает, что указанная группа необязательно замещена одной или несколькими дополнительными группами. Согласно некоторым другим вариантам осуществления необязательные заместители индивидуально и независимо выбраны из следующих: D, галоген, -CN, -NH2, -NH(алкил), -N(алкил)₂, -ОН, -СО₂Н, -СО₂алкил, -C(=O)NH₂, -С(=О)NH(алкил), -С(=О)N(алкил)₂, -S(=O)₂NH₂, -S(=О)₂NH(алкил), -S(=О)₂N(алкил)₂, -СН₂Со₂Н,

- 133 040704

-ОД^алкил, -CH2C(=O)NH2, -СН_:С( О)\И(алкил)„ -СН2С(=О)N(алкил)2, -CH2S(=O)2NH2, CH₂S(=О)₂NH(алкил), -CH₂S(=О)₂N(алкил)₂, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, фторалкил, гетероалкил, алкокси, фторалкокси, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксид, арилсульфоксид, алкилсульфон и арилсульфон. Термин необязательно замещенный или замещенный означает, что указанная группа необязательно замещена одной или несколькими дополнительными группами, индивидуально и независимо выбранными из следующих: D, галоген, -CN, -NH2, -NH(алкил), -N(алкил)₂, -ОН, -СО2Н, -СО₂алкил, -C(=O)NH₂, -С(=О)NH(алкил), -С(=О)N(алкил)₂, -S(=O)2NH2, -S(=О)₂NH(алкил), -S(=О)₂N(алкил)₂, алкил, циклоалкил, фторалкил, гетероалкил, алкокси, фторалкокси, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксид, арилсульфоксид, алкилсульфон и арилсульфон. Согласно некоторым другим вариантам осуществления необязательные заместители независимо выбраны из следующего: D, галоген, -CN, -NH2, -NH(CH₃), -N(CH₃)2, -он, -СО2Н, -СО2(С1-С₄алкил), -C(=O)NH2, -С(=О)NH(С1-С4алкил), -C(=O)N(C1-С4алкил)2, -S(=O)₂NH₂, -S(=О)₂NH(С₁-С₄алкил), -S(=О)₂N(С₁-С₄алкил)₂, С1-С₄алкил, С₃-С₆циклоалкил, С1-С₄фторалкил, С1-С₄гетероалкил, С1-С₄алкокси, С1-С₄фторалкокси, -SC₁-С₄алkил, -S(=О)С₁-С₄алкил и -S(=O)₂CiС₄алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления необязательные заместители независимо выбраны из D, галогена, -CN, - NH2, -OH, -NH(CH₃), -N(CH₃)2, -СН₃, -CH₂CH₃, -CF₃, -ОСН₃ и -OCF₃. Согласно некоторым вариантам осуществления замещенные группы замещены одной или двумя из предшествующих групп. Согласно некоторым вариантам осуществления замещенные группы замещены одной из предшествующих групп. Согласно некоторым вариантам осуществления необязательный заместитель на алифатическом атоме углерода (ациклический или циклический) включает в себя оксо (= О).

Используемый в настоящем документе термин приемлемый в отношении состава, композиции или ингредиента означает отсутствие постоянного вредного воздействия на общее состояние здоровья подвергаемого лечению субъекта.

Используемый в настоящем документе термин модулировать означает взаимодействие с мишенью, прямо или косвенно, с целью изменения активности мишени, в том числе, только в качестве примера, для усиления активности мишени, для ингибирования активности мишени, для ограничения активности мишени или продления активности мишени.

Используемый в настоящем документе термин модулятор относится к молекуле, которая прямо или косвенно взаимодействует с мишенью. Взаимодействия включают в себя, без ограничения, взаимодействия агониста, частичного агониста, обратного агониста, антагониста, вызывающего распад соединения или их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления модулятор представляет собой агонист.

Используемый в настоящем документе термин введение и т.п. относится к способам, которые можно использовать для обеспечения возможности доставки соединений или композиций к желаемому участку биологического действия. Эти способы включают в себя, без ограничения, пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию (включая в себя внутривенную, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузионную), местное и ректальное введение. Специалисты в настоящей области техники знакомы с техниками введения, которые можно применять с описанными в настоящем документе соединениями и способами. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения и композиции вводят перорально.

Используемый в настоящем документе термин совместное введение или т.п. предназначен для охвата введения выбранных терапевтических средств одному пациенту и предназначен для включения схем лечения, в которых средства вводятся тем же или другим способом введения или в то же или в другое время.

Используемые в настоящем документе термины эффективное количество или терапевтически эффективное количество относятся к достаточному количеству вводимого средства или соединения, которое в некоторой степени ослабит один или несколько симптомов подвергаемого лечению заболевания или состояния. Результат включает в себя уменьшение и/или смягчение признаков, симптомов или причин заболевания или любого другого желательного изменения биологической системы. Например, эффективное количество для терапевтического применения представляет собой количество композиции, содержащей описанное в настоящем документе соединение, необходимое для обеспечения клинически значимого уменьшения симптомов заболевания. Подходящее эффективное количество в любом отдельном случае необязательно определяется с использованием способов, таких как исследование с повышением дозы.

Используемые в настоящем документе термины усиливать или усиление означают увеличение или продление действия или продолжительности желаемого эффекта. Таким образом, что касается усиления эффекта терапевтических средств, термин усиление относится к способности усиливать или продлевать, по эффективности или продолжительности, влияние других терапевтических средств на систему. Эффективно усиливающее количество в контексте настоящего описания относится к количеству, достаточному для усиления эффекта другого терапевтического средства в желаемой системе.

Используемый в настоящем документе термин фармацевтическая комбинация означает продукт, который получается в результате смешивания или объединения более чем одного активного ингредиента

- 134 040704 и включает в себя как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, описанное в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль и средство для совместного введения, оба вводят пациенту одновременно в форме единого объекта или дозировки. Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, описанное в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль и средство для совместного введения, вводят пациенту в виде отдельных веществ одновременно, параллельно или последовательно без какихлибо конкретных промежуточных временных ограничений, причем такое введение обеспечивает эффективное содержание двух соединений в организме пациента. Последнее также относится к коктейльной терапии, например, введению трех или более активных ингредиентов.

Термины набор и изделие используются в качестве синонимов.

Термин субъект или пациент охватывает млекопитающих. Примеры млекопитающих включают в себя, без ограничению, любого представителя класса млекопитающих: людей, нечеловекообразных приматов, таких как шимпанзе, и других видов обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая в себя грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и т.п. Согласно одному аспекту млекопитающее является человеком.

Используемые в настоящем документе термины лечить или лечение включают в себя смягчение, ослабление или уменьшение интенсивности по меньшей мере одного симптома заболевания или состояния, предотвращение дополнительных симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например, остановку развития заболевания или состояния, ослабление заболевания или состояния, вызывая регрессию заболевания или состояния, ослабление состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или прекращение симптомов заболевания или состояния либо профилактически, и/или терапевтически.

Фармацевтические композиции

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения входят в состав фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции готовят традиционным способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых неактивных ингредиентов, которые облегчают процессинг активных соединений в препараты, которые используются фармацевтически. Правильный состав зависит от выбранного пути введения. Краткое описание описанных в настоящем документе фармацевтических композиций можно найти, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980 и Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999), включенных в настоящий документ посредством ссылки для такого раскрытия.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения вводят либо отдельно, либо в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, вспомогательными веществами или разбавителями, в фармацевтической композиции. На введение описанных в настоящем документе соединений и композиций может влиять любой способ, который обеспечивает доставку соединений в место действия. Эти способы включают в себя, без ограничения, доставку через энтеральные пути (включая в себя пероральный, желудочный или дуоденальный зонд для искусственного питания, ректальный суппозиторий и ректальную клизму), парентеральные пути (инъекция или инфузия, включая в себя внутриартериальную, внутрисердечную, внутрикожную, интрадуоденальную, интрамедуллярную, внутримышечную, внутрикостную, внутрибрюшинную, интратекальную, внутрисосудистую, внутривенную, интравитреальную, эпидуральную и подкожную), ингаляционное, трансдермальное, трансмукозальное, сублингвальное, трансбуккальное и местное (включая эпителиальное, дермальное, клизму, глазные капли, ушные капли, интраназальное, вагинальное) введение, хотя наиболее подходящий путь может зависеть, например, от состояния и нарушения получателя. Только в качестве примера описанные в настоящем документе соединения можно вводить локально в нуждающуюся в лечении область, например, путем локальной инфузии во время операции, местного применения, такого как кремы или мази, инъекции, катетер или имплантат. Введение также может осуществляться путем прямой инъекции в область пораженной ткани или органа.

Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения, представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле. Согласно некоторым вариантам осуществления активный ингредиент представлен в виде болюса, электуария или пасты.

Фармацевтические композиции, которые могут быть использованы перорально, включают в себя таблетки, твердые капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие, герметичные капсулы, изготовленные из желатина, и пластификатор, такой как глицерин или сорбит. Таблетки могут быть изготовлены

- 135 040704 прессованием или формовкой, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть приготовлены путем прессования в подходящем аппарате активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанные со связующими, инертными разбавителями или смазывающими, поверхностно-активными или диспергирующими средствами. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования в подходящем аппарате смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Согласно некоторым вариантам осуществления таблетки покрыты оболочкой или изготовлены с линией разлома и составлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение в них активного ингредиента. Все составы для перорального введения должны быть в дозировках, подходящих для такого введения. Твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с заполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Согласно некоторым вариантам осуществления добавляют стабилизаторы. Ядра драже снабжены подходящими покрытиями. Для этой цели можно использовать концентрированные растворы сахара, которые могут необязательно содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лака и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красители или пигменты могут быть добавлены к таблеткам или покрытиям драже для идентификации или для характеристики различных комбинаций доз активного соединения.

Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтические композиции составлены для парентерального введения путем инъекции, например, путем болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Композиции для инъекций могут быть представлены в виде единичной дозированной формы, например, в ампулах или в многодозовых контейнерах, с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. Композиции могут быть представлены в единичных или многодозовых контейнерах, например в запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в форме порошка или в лиофилизированных условиях, требующих только добавления стерильного жидкого носителя, например, физиологической или стерильной апирогенной воды, непосредственно перед употреблением. Инъекционные растворы и суспензии для немедленного введения могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного типа.

Фармацевтические композиции для парентерального введения включают в себя водные и неводные (масляные) стерильные инъекционные растворы активных соединений, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делают композицию изотонической с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие средства и загустители. Подходящие липофильные растворители или носители включают в себя жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран.

Необязательно суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или средства, которые увеличивают растворимость соединений, что позволяет получать высококонцентрированные растворы.

Фармацевтические композиции также могут быть составлены в виде депо-препарата. Такие составы длительного действия могут вводиться путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. Так, например, соединения могут быть составлены из подходящих полимерных или гидрофобных материалов (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменных смол или в виде труднорастворимых производных, например, в виде труднорастворимой соли.

Для трансбуккального или сублингвального введения композиции могут иметь форму таблеток, леденцов, пастилок или гелей, составленных традиционным способом. Такие композиции могут содержать активный ингредиент в ароматизированной основе, такой как сахароза и аравийская камедь или трагакант.

Фармацевтические композиции также могут быть составлены в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао, полиэтиленгликоль или другие глицериды.

Фармацевтические композиции можно вводить местно, т.е. путем несистемного введения. Это предусматривает нанесение соединения по настоящему изобретению снаружи на эпидермис или ротовую полость и закапывание такого соединения в ухо, глаз и нос, так что соединение не попадает значительно в кровоток. Напротив, системное введение относится к пероральному, внутривенному, внутрибрюшинному и внутримышечному введению.

Фармацевтические композиции, подходящие для местного введения, включают в себя жидкие или

- 136 040704 полужидкие препараты, подходящие для проникновения через кожу к месту воспаления, такие как гели, линименты, лосьоны, кремы, мази или пасты и капли, подходящие для введения в глаз, ухо или нос. Активный ингредиент может содержать для местного применения от 0,001 до 10 мас.%, например от 1 до 2 мас.% состава.

Фармацевтические композиции для введения путем ингаляции удобно доставлять из инсуффлятора, распылительных упаковок под давлением или других удобных способов доставки аэрозольного спрея. Упаковки под давлением могут содержать подходящий пропеллент, такой как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ. В случае аэрозоля под давлением единица дозирования может быть определена путем предоставления клапана для доставки отмеренного количества. Альтернативно, для введения путем ингаляции или инсуффляции фармацевтические препараты могут принимать форму сухой порошковой композиции, например, порошковой смеси соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал. Порошковая композиция может быть представлена в единичной дозированной форме, например, в капсулах, картриджах, желатиновых или блистерных упаковках, из которых порошок можно вводить с помощью ингалятора или инсуффлятора.

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытое в настоящем документе соединение составлено таким образом, что достигается доставка соединения в конкретную область желудочнокишечного тракта. Например, раскрытое в настоящем документе соединение составлено для пероральной доставки с биоадгезивными полимерами, рН-чувствительными покрытиями, зависящими от времени, биоразлагаемыми полимерами, активированными микрофлорой системами и т.п., чтобы обеспечить доставку соединения в конкретную область желудочно-кишечного тракта.

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытое в настоящем документе соединение составлено для обеспечения контролируемого высвобождения соединения. Контролируемое высвобождение относится к высвобождению описанного в настоящем документе соединения из лекарственной формы, в которую оно включено в соответствии с желаемым профилем, в течение продолжительного периода времени. Профили контролируемого высвобождения включают в себя, например, замедленное высвобождение, пролонгированное высвобождение, пульсирующее высвобождение и профили замедленного высвобождения. В отличие от композиций с немедленным высвобождением композиции с контролируемым высвобождением позволяют доставлять средство субъекту в течение продолжительного периода времени в соответствии с заданным профилем. Такие скорости высвобождения могут обеспечивать терапевтически эффективные уровни средства в течение длительного периода времени и, таким образом, обеспечивать более длительный период фармакологического ответа при минимизации побочных эффектов по сравнению с обычными лекарственными формами с быстрым высвобождением. Такие более длительные периоды реакции обеспечивают многие присущие преимущества, которые не достигаются с соответствующими препаратами немедленного высвобождения короткого действия.

Подходы для доставки интактного терапевтического соединения в конкретные области желудочнокишечного тракта (например, такие как толстый кишечник) включают в себя:

(i) Покрытие полимерами: интактная молекула может быть доставлена в толстый кишечник без абсорбции в верхней части кишечника путем покрытия молекулы лекарственного средства подходящими полимерами, которые разлагаются только в толстом кишечнике.

(ii) Покрытие рН-чувствительными полимерами. Большинство систем доставки, предназначенных для тонкого и толстого кишечника, основаны на покрытии таблеток или гранул, которые помещают в обычные твердые желатиновые капсулы. Наиболее часто используемые рН-зависимые полимеры покрытия представляют собой сополимеры метакриловой кислоты, обычно известные как Eudragit® S, более конкретно Eudragit® L и Eudragit® S. Eudragit® L100 и S100 являются сополимерами метакриловой кислоты и метилметакрилата.

(iii) Покрытие биоразлагаемыми полимерами;

(iv) Погружение в матрицы;

(v) Погружение в биоразлагаемые матрицы и гидрогели;

(vi) Погружение в чувствительные к рН матрицы;

(vii) Системы с высвобождением по времени;

(viii) Окислительно-восстановительные полимеры;

(ix) Биоадгезивные системы;

(х) Покрытие микрочастицами;

(xi) Осмотически контролируемая доставка лекарственных средств.

Другой подход к направленной на толстый кишечник доставке лекарственных средств или систем с контролируемым высвобождением предусматривает введение лекарственного средства в полимерные матрицы для его улавливания и высвобождения в толстом кишечнике. Эти матрицы могут быть чувствительными к рН или биоразлагаемыми. Системы на основе матриц, такие как таблетки с отсроченным высвобождением на основе нескольких матриц (ММХ), обеспечивают высвобождение лекарственного средства в толстом кишечнике.

- 137 040704

Известны дополнительные фармацевтические подходы к направленной доставке терапевтических средств в конкретные области желудочно-кишечного тракта. Chourasia MK, Jain SK, Pharmaceutical approaches to colon targeted drug delivery systems., J Pharm Pharm Sci. 2003 Jan-Apr; 6(1):33-66. Patel M, Shah T, Amin A. Therapeutic opportunities in colon-specific drug-delivery systems Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2007; 24(2): 147-202. Kumar P, Mishra B. Colon targeted drug delivery systems--an overview. Curr Drug Deliv. 2008 Jul; 5(3): 186-98. Van den Mooter G. Colon drug delivery. Expert Opin Drug Deliv. 2006 Jan; 3(1): 11125. Seth Amidon, Jack E. Brown, and Vivek S. Dave, Colon-Targeted Oral Drug Delivery Systems: Design Trends and Approaches, AAPS PharmSciTech. 2015 Aug; 16(4): 731-741.

Согласно одному аспекту в настоящем документе описана фармацевтическая композиция, содержащая описанное в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция составлена для введения млекопитающему путем внутривенного введения, подкожного введения, перорального введения, ингаляции, назального введения, кожного введения или офтальмологического введения. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция составлена для введения млекопитающему путем внутривенного введения, подкожного введения или перорального введения. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция составлена для введения млекопитающему путем перорального введения. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция находится в форме таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, суспензии, геля, дисперсии, раствора, эмульсии, мази или лосьона. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция находится в форме таблетки, пилюли или капсулы. Предусмотрены изделия, которые включают в себя упаковочный материал, описанное в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль внутри упаковочного материала и листок-вкладыш, который указывает, что соединение или композиция, или фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически активный метаболит, фармацевтически приемлемое пролекарство или его фармацевтически приемлемый сольват применяют для лечения, профилактики или ослабления одного или нескольких симптомов заболевания или состояния, которые получили бы положительный результат от агонизма FXR.

Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, особенно указанным выше, описанные в настоящем документе соединения и композиции могут включать в себя другие средства, общепринятые в настоящей области техники, в отношении типа рассматриваемого состава, например, те, которые подходят для перорального введения, могут включать в себя ароматизаторы.

Способы дозирования и схемы лечения

Согласно другому аспекту в настоящем документе описан способ лечения заболевания или состояния у млекопитающего, которое получит положительный результат от агонизма FXR, предусматривающий введение описанного в настоящем документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата нуждающемуся в этом млекопитающему. Согласно некоторым вариантам осуществления заболевание или состояние представляет собой метаболическое состояние. Согласно некоторым вариантам осуществления заболевание или состояние представляет собой состояние печени.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение вводят млекопитающему путем внутривенного введения, подкожного введения, перорального введения, ингаляции, назального введения, кожного введения или офтальмологического введения.

Согласно одному аспекту в настоящем документе описан способ лечения или профилактики любого из описанных в данном документе заболеваний или состояний, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества описанного в настоящем документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата нуждающемся в этом млекопитающему.

Согласно одному аспекту в настоящем документе описан способ лечения или профилактики метаболического состояния или состояния печени у млекопитающего, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества описанного в настоящем документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата нуждающемся в этом млекопитающему. Согласно другим вариантам осуществления метаболическое состояние или состояние печени поддается лечению агонистом FXR. Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно предусматривает введение второго терапевтического средства млекопитающему в дополнение к описанному в настоящем документе соединению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

Согласно одному аспекту в настоящем документе описан способ лечения или профилактики заболевания или состояния печени у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Согласно некоторым вариантам осуществления заболевание или состояние печени представляет собой алкогольное или неалкогольное заболевание печени. Согласно некоторым вариантам осуществления заболевание или состояние печени представляет собой первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, холестаз, неалкогольный стеатогепатит (NASH) или неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD). Согласно некоторым вариантам осуществления алкогольное заболевание или состояние печени представляет собой ожирение печени (стеатоз), цирроз или алкогольный гепатит. Согласно некоторым вари

- 138 040704 антам осуществления неалкогольное заболевание или состояние печени представляет собой неалкогольный стеатогепатит (NASH) или неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD). Согласно некоторым вариантам осуществления неалкогольное заболевание или состояние печени представляет собой неалкогольный стеатогепатит (NASH). Согласно некоторым вариантам осуществления неалкогольное заболевание или состояние печени представляет собой неалкогольный стеатогепатит (NASH) и сопровождается фиброзом печени. Согласно некоторым вариантам осуществления неалкогольное заболевание или состояние печени представляет собой неалкогольный стеатогепатит (NASH) без фиброза печени. Согласно некоторым вариантам осуществления неалкогольное заболевание или состояние печени представляет собой внутрипеченочный холестаз или внепеченочный холестаз.

Согласно одному аспекту в настоящем документе описан способ лечения или профилактики фиброза печени у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Согласно некоторым вариантам осуществления у млекопитающего диагностируют вирус гепатита С (HCV), неалкогольный стеатогепатит (NASH), первичный склерозирующий холангит (PSC), цирроз печени, болезнь Вильсона, вирус гепатита В (HBV), ассоциированный с HIV стеатогепатит и цирроз печени, хронический вирусный гепатит, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), алкогольный стеатогепатит (ASH), неалкогольный стеатогепатит (NASH), первичный билиарный цирроз (РВС) или билиарный цирроз печени. Согласно некоторым вариантам осуществления у млекопитающего диагностируют неалкогольный стеатогепатит (NASH).

Согласно одному аспекту в настоящем документе описан способ лечения или профилактики воспаления печени у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Согласно некоторым вариантам осуществления у млекопитающего диагностируют вирус гепатита С (HCV), неалкогольный стеатогепатит (NASH), первичный склерозирующий холангит (PSC), цирроз печени, болезнь Вильсона, вирус гепатита В (HBV), ассоциированный с HIV стеатогепатит и цирроз печени, хронический вирусный гепатит, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), алкогольный стеатогепатит (ASH), неалкогольный стеатогепатит (NASH), первичный билиарный цирроз (РВС) или билиарный цирроз печени. Согласно некоторым вариантам осуществления у млекопитающего диагностируют неалкогольный стеатогепатит (NASH). Согласно некоторым вариантам осуществления воспаление печени связано с воспалением в желудочнокишечном тракте. Согласно некоторым вариантам осуществления у млекопитающего диагностируют воспалительное заболевание кишечника.

Согласно одному аспекту в настоящем документе описан способ лечения или профилактики желудочно-кишечного заболевания или состояния у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Согласно некоторым вариантам осуществления желудочно-кишечное заболевание или состояние представляет собой некротический энтероколит, гастрит, язвенный колит, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника, гастроэнтерит, радиационно-индуцированный энтерит, псевдомембранозный колит, индуцированный химиотерапией энтерит, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (GERD), пептическую язву, неязвенную диспепсию (NUD), целиакию, кишечную глютеиновую болезнь, постоперационное воспаление, желудочный канцерогенез, болезнь трансплантат против хозяина или любую их комбинацию. Согласно некоторым вариантам осуществления желудочнокишечное заболевание представляет собой синдром раздраженного кишечника (IBS), синдром раздраженного кишечника с диареей (IBS-D), синдром раздраженного кишечника с запором (IBS-C), смешанный IBS (IBS-M), не подвергнутый делению на подтипы IBS (IBS-U) или хологенную диарею (BAD)

Согласно одному аспекту в настоящем документе описан способ лечения или профилактики заболевания или состояния у млекопитающего, которое получило бы положительный результат от лечения агонистом FXR, предусматривающий введение млекопитающему соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе способы дополнительно предусматривают введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства в дополнение к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

Согласно любому из указанных выше аспектов имеются дополнительные варианты осуществления, в которых эффективное количество описанного в настоящем документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли: (а) вводят системно млекопитающему и/или (b) вводят перорально млекопитающему; и/или (с) вводят внутривенно млекопитающему; и/или (d) вводят ингаляцией; и/или (е) вводят путем назального введения; и/или (f) вводят млекопитающему путем инъекции; и/или (g) вводят млекопитающему местно; и/или (h) вводят путем офтальмологического введения; и/или (i) вводят млекопитающему ректально; и/или (j) вводят млекопитающему несистемно или локально.

Согласно любому из указанных выше аспектов предложены дополнительные варианты осуществления, предусматривающие однократное введение эффективного количества соединения, включая в себя дополнительные варианты осуществления, в которых соединение вводят млекопитающему один раз в день или соединение вводят млекопитающему несколько раз в течение одного дня Согласно некоторым вариантам осуществления соединение вводят в режиме непрерывного дозирования. Согласно некоторым

- 139 040704 вариантам осуществления соединение вводят в режиме непрерывного ежедневного дозирования.

Согласно любому из указанных выше аспектов, предусматривающих лечение заболевания или состояния, дополнительные варианты осуществления предусматривают введение по меньшей мере одного дополнительного средства в дополнение к введению описанного в настоящем документе соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно различным вариантам осуществления каждое средство вводят в любом порядке, в том числе одновременно.

Согласно любому из раскрытых в настоящем документе вариантов осуществления млекопитающее или субъект представляет собой человека.

Согласно некоторым вариантам осуществления представленные в настоящем документе соединения вводят человеку.

Согласно некоторым вариантам осуществления представленные в настоящем документе соединения вводят перорально.

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе описан способ лечения или профилактики метаболического нарушения у субъекта, предусматривающий введение в желудочнокишечный тракт субъекта терапевтически эффективного количества одного или нескольких описанных в настоящем документе соединений или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, тем самым активируя фарнезоидные Х-рецепторы (FXR) в кишечнике и подвергая лечению или профилактике нарушение обмена веществ у субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления абсорбция соединения преимущественно ограничена внутри кишечника. Согласно некоторым вариантам осуществления способ существенно усиливает экспрессию целевого гена FXR в кишечнике, в то же время существенно не усиливая экспрессию целевого гена FXR в печени или почках. Согласно некоторым вариантам осуществления способ существенно усиливает экспрессию целевого гена FXR в кишечнике, одновременно сводя к минимуму системное содержание доставляемого соединения в плазме. Согласно некоторым вариантам осуществления способ существенно усиливает экспрессию целевого гена FXR в кишечнике и печени, в то же время сводя к минимуму системное содержание доставляемого соединения в плазме. Согласно некоторым вариантам осуществления способ существенно усиливает экспрессию целевого гена FXR в кишечнике, в то же время существенно не усиливая экспрессию целевого гена FXR в печени или почках, а также минимизирует системное содержание в плазме. Согласно некоторым вариантам осуществления способ существенно усиливает экспрессию целевого гена FXR в кишечнике и печени и обеспечивает устойчивое системное содержание доставляемого соединения в плазме. Согласно некоторым вариантам осуществления способ уменьшает или предотвращает вызванное диетой увеличение массы. Согласно некоторым вариантам осуществления способ увеличивает скорость метаболизма у субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления увеличение скорости метаболизма предусматривает усиление окислительного фосфорилирования у субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно предусматривает улучшение гомеостаза глюкозы и/или липидов у субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления способ не приводит к существенному изменению потребления пищи и/или потребления жира у субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления способ не приводит к существенному изменению аппетита у субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления метаболическое нарушение выбрано из ожирения, сахарного диабета, резистентности к инсулину, дислипидемии или любой их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления метаболическим нарушением является инсулиннезависимый сахарный диабет. Согласно некоторым вариантам осуществления способ защищает от вызванного диетой увеличения массы, уменьшает воспаление, усиливает термогенез, повышает чувствительность к инсулину в печени, уменьшает стеатоз печени, способствует активации ВАТ, снижает содержание глюкозы в крови, увеличивает потерю массы или любую их комбинацию. Согласно некоторым вариантам осуществления способ повышает чувствительность к инсулину в печени и способствует активации бурой жировой ткани (ВАТ). Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно предусматривает введение субъекту сенсибилизирующего к инсулину лекарственного средства, стимулирующего секрецию инсулина средства, ингибитора альфа-глюкозидазы, агониста глюкагоноподобного пептида (GLP), ингибитора дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), никотинамид рибонуклеозида, аналога никотинамид рибонуклеозида или их комбинации.

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе описан способ лечения или предотвращения воспаления в области кишечника субъекта, предусматривающий: введение в желудочно-кишечный тракт субъекта терапевтически эффективного количества одного или нескольких описанных в настоящем документе соединений или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, тем самым активируя рецепторы FXR в кишечнике и, таким образом, подвергая лечению или профилактике воспаление в области кишечника субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления поглощение соединения преимущественно ограничено внутри кишечника. Согласно некоторым вариантам осуществления способ существенно усиливает экспрессию целевого гена FXR в кишечнике, в то же время существенно не усиливая экспрессию целевого гена FXR в печени или почках. Согласно некоторым вариантам осуществления воспаление связано с клиническим состоянием, выбранным из некротического энтероколита, гастрита, язвенного колита, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, гастроэнтерита, радиационно-индуцированного энтерита, псевдомембра- 140 040704 нозного колита, индуцированного химиотерапией энтерита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), язвенной болезни желудка, неязвенной диспепсии (NUD), целиакии, кишечной целиакии, постоперационного воспаления, желудочного канцерогенеза или любой их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления один или несколько целевых генов FXR включают в себя IBABP, OST, Perl, FGF15, FGF19, SHP или их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно предусматривает введение терапевтически эффективного количества антибиотикотерапии субъекту, причем способ лечит или предотвращает воспаление, связанное с псевдомембранозным колитом, у субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества перорального кортикостероида, другой противовоспалительной или иммуномодулирующей терапии, никотинамидрибонуклеозида, аналога никотинамидрибонуклеозида или их комбинаций. Согласно некоторым вариантам осуществления способ увеличивает фосфорилирование HSL и экспрессию в3-адренергического рецептора. Согласно некоторым вариантам осуществления концентрация соединения в сыворотке у субъекта остается ниже его ЕС₅₀ после введения соединения.

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе описан способ лечения или профилактики заболевания клеточной пролиферации у субъекта, предусматривающий введение в желудочно-кишечный тракт субъекта терапевтически эффективного количества одного или нескольких описанных в настоящем документе соединений или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Согласно некоторым вариантам осуществления заболевание пролиферации клеток представляет собой аденокарциному. Согласно некоторым вариантам осуществления аденокарцинома представляет собой рак толстого кишечника. Согласно некоторым вариантам осуществления лечение аденокарциномы уменьшает размер аденокарциномы, объем аденокарциномы, число аденокарцином, вызванную аденокарциномой кахексию, задерживает прогрессирование аденокарциномы, увеличивает выживаемость субъекта или их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно предусматривает введение субъекту дополнительного терапевтического соединения, выбранного из группы, состоящей из химиотерапевтического, биологического, радиотерапевтического или их сочетаний.

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе описан способ лечения или профилактики заболевания или состояния печени у субъекта, предусматривающий введение субъекту терапевтически эффективного количества одного или нескольких описанных в настоящем документе соединений или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Согласно некоторым вариантам осуществления заболевание или состояние печени представляет собой алкогольное или неалкогольное заболевание печени. Согласно некоторым вариантам осуществления заболевание или состояние печени представляет собой первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, холестаз, неалкогольный стеатогепатит (NASH) или неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD). Согласно некоторым вариантам осуществления алкогольное заболевание или состояние печени представляет собой ожирение печени (стеатоз), цирроз или алкогольный гепатит. Согласно некоторым вариантам осуществления неалкогольное заболевание или состояние печени представляет собой неалкогольный стеатогепатит (NASH) или неалкогольное жировое заболевание печени (NAFLD). Согласно некоторым вариантам осуществления неалкогольное заболевание или состояние печени представляет собой внутрипеченочный холестаз или внепеченочный холестаз.

Согласно одному варианту осуществления описанные в настоящем документе соединения или их фармацевтически приемлемые соли применяются в приготовлении лекарственных средств для лечения заболеваний или состояний у млекопитающего, для которых было бы выгодно введение агониста FXR. Способы лечения любого из описанных в настоящем документе заболеваний или состояний у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, предусматривают введение фармацевтических композиций, которые включают в себя по меньшей мере одно описанное в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль, активный метаболит, пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват, в терапевтически эффективных количествах для указанного млекопитающего.

В настоящем документе раскрыты способы введения агониста FXR в комбинации с дополнительным терапевтическим средством. Согласно некоторым вариантам осуществления дополнительное терапевтическое средство включает в себя терапевтическое средство для лечения сахарного диабета или связанных с сахарным диабетом нарушений или состояний, алкогольного или неалкогольного заболевания печени, связанных с воспалением кишечных заболеваний или клеточных пролиферативных нарушений.

Согласно определенным вариантам осуществления композиции, содержащие соединение(я), описанное в настоящем документе, вводят для профилактического и/или терапевтического лечения. В определенных терапевтических применениях композиции вводят пациенту, уже страдающему от заболевания или состояния, в количестве, достаточном для излечения или, по меньшей мере, частичной остановки по меньшей мере одного из симптомов заболевания или состояния. Количества, эффективные для этого применения, зависят от тяжести и течения заболевания или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента, массы и реакции на лекарственные средства, а также от мнения лечащего врача. Терапевтически эффективные количества необязательно определяют способами, предусматри- 141 040704 вающими, без ограничение, повышение дозы и/или клиническое исследование с диапазоном доз.

В профилактических применениях композиции, содержащие описанные в настоящем документе соединения, вводят пациенту, подверженному конкретному заболеванию, нарушению или состоянию или иным образом подверженному риску его развития. Такое количество определяется как профилактически эффективное количество или доза. При таком применении точные количества также зависят от состояния здоровья пациента, его массы и т.п. При использовании у пациентов эффективные количества для этого применения будут зависеть от тяжести и течения заболевания, нарушения или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента и реакции на лекарственное средство, а также от мнения лечащего врача. Согласно одному аспекту профилактическое лечение предусматривает введение млекопитающему, которое ранее испытывало по меньшей мере один симптом заболевания, которое подвергают лечению и которое в настоящее время находится в стадии ремиссии, фармацевтическую композицию, содержащую описанное в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль, для предотвращения возврата симптомов заболевания или состояния.

Согласно определенным вариантам осуществления, в которых состояние пациента не улучшается, по усмотрению врача соединения вводят хронически, т.е. в течение длительного периода времени, в том числе на протяжении всей жизни пациента, чтобы улучшить или иным образом контролировать или ограничить симптомы заболевания или состояния пациента.

Согласно определенным вариантам осуществления, в которых состояние пациента действительно улучшается, дозу вводимого лекарственного средства временно уменьшают или временно приостанавливают на определенный промежуток времени (т.е. отдых от лекарств). Согласно конкретным вариантам осуществления продолжительность отдыха от лекарств составляет от 2 дней до 1 года, включая в себя, например, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 10 дней, 12 дней, 15 дней, 20 дней, 28 дней или более 28 дней. Снижение дозы во время отдыха от лекарств составляет, например, только 10-100%, включая в себя, например, только 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 и 100%.

После улучшения состояния пациента, если необходимо, вводят поддерживающую дозу. Впоследствии согласно конкретным вариантам осуществления дозу или частоту введения, или и то, и другое снижают в зависимости от симптомов до уровня, при котором сохраняется улучшенное заболевание, нарушение или состояние. Согласно некоторым вариантам осуществления, однако, пациенту требуется прерывистое лечение в течение длительного времени при любом повторении симптомов.

Количество данного средства, которое соответствует такому количеству, варьирует в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, болезненное состояние и его тяжесть, индивидуальность (например, масса, пол) нуждающегося в лечении субъекта или хозяина, но, тем не менее, определяется в соответствии с конкретными обстоятельствами, окружающими случай, включая в себя, например, конкретное вводимое средство, путь введения, подвергаемое лечению состояние и подвергаемый лечению субъект или хозяин.

Однако в целом дозы, применяемые для лечения взрослого человека, как правило, находятся в диапазоне от 0,01 до 5000 мг в день. Согласно одному аспекту дозы, применяемые для лечения взрослого человека, составляют от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг в день. Согласно одному варианту осуществления желаемую дозу удобно представлять в виде одной дозы или разделенных доз, вводимых одновременно или через соответствующие интервалы, например, в виде двух, трех, четырех или более поддоз в день.

Согласно одному варианту осуществления суточные дозы, подходящие для описанного в настоящем документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли, составляют от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг на массу тела. Согласно некоторым вариантам осуществления суточная дозировка или количество активного вещества в лекарственной форме ниже или выше, чем диапазоны, указанные в настоящем документе, на основании ряда переменных в отношении индивидуальной схемы лечения. Согласно различным вариантам осуществления суточные и единичные дозировки изменяются в зависимости от ряда переменных, включая в себя, без ограничения, активность используемого соединения, подлежащее лечению заболевание или состояние, способ введения, требования отдельного субъекта, тяжесть подвергаемого лечению заболевания или состояния и мнение лечащего врача.

Токсичность и терапевтическая эффективность таких терапевтических схем определяются стандартными фармацевтическими процедурами на клеточных культурах или экспериментальных животных, включая в себя, без ограничения, определение LD₅₀ и ED₅₀. Соотношение доз между токсическим и терапевтическим эффектами является терапевтическим показателем, и оно выражается как соотношение между LD₅₀ и ED₅₀. Согласно некоторым вариантам осуществления данные, полученные из анализов клеточных культур и исследований на животных, используются при составлении терапевтически эффективного диапазона суточной дозы и/или терапевтически эффективного количества стандартной дозы для применения у млекопитающих, включая в себя людей. Согласно некоторым вариантам осуществления суточная дозировка количества описанных в настоящем документе соединений находится в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают в себя ED₅₀ с минимальной токсичностью. Согласно определенным вариантам осуществления диапазон суточной дозировки и/или единичная дозированная величина варьирует в пределах этого диапазона в зависимости от используемой дозированной формы и

- 142 040704 используемого пути введения.

Согласно любому из указанных выше аспектов имеются дополнительные варианты осуществления, в которых эффективное количество описанного в настоящем документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли: (а) вводят млекопитающему системно и/или (b) вводят млекопитающему перорально; и/или (с) вводят млекопитающему внутривенно; и/или (d) вводят млекопитающему путем инъекции; и/или (е) вводят млекопитающему местно; и/или (f) вводят млекопитающему несистемно или локально.

Согласно любому из указанных выше аспектов предложены дополнительные варианты осуществления, предусматривающие однократное введение эффективного количества соединения, включая в себя дополнительные варианты осуществления, в которых (i) соединение вводят один раз в день или (ii) соединение вводят млекопитающему несколько раз в течение одного дня.

Согласно любому из указанных выше аспектов предложены дополнительные варианты осуществления, предусматривающий многократное введение эффективного количества соединения, включая в себя дополнительные варианты осуществления, в которых (i) соединение вводят непрерывно или периодически: в виде одной дозы; (ii) время между несколькими введениями составляет каждые 6 ч; (iii) соединение вводят млекопитающему каждые 8 ч; (iv) соединение вводят млекопитающему каждые 12 ч; (v) соединение вводят млекопитающему каждые 24 ч. Согласно другим или альтернативным вариантам осуществления способ предусматривает отдых от лекарств, при котором введение соединения временно приостановлено или доза вводимого соединения временно уменьшена; в конце отдыха от лекарств дозировка препарата возобновляется. Согласно одному варианту осуществления продолжительность отдыха от лекарств варьирует от 2 дней до 1 года.

В определенных случаях целесообразно вводить по меньшей мере одно описанное в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с одним или несколькими другими терапевтическими средствами.

Согласно одному варианту осуществления терапевтическая эффективность одного из описанных в настоящем документе соединений повышается путем введения вспомогательного лекарственного вещества (т.е. само по себе лекарственное вещество обладает минимальной терапевтической пользой, но в сочетании с другим терапевтическим средством общая терапевтическая польза для пациента усилена). Или согласно некоторым вариантам осуществления польза, которую испытывает пациент, увеличивается при введении одного из описанных в настоящем документе соединений с другим средством (которое также включает в себя схему лечения), которое также характеризуется терапевтическим положительным результатом.

Согласно одному конкретному варианту осуществления описанное в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят совместно со вторым терапевтическим средством, причем описанное в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемая соль и второе терапевтическое средство модулируют разные аспекты подвергаемого лечению заболевания, нарушения или состояния, тем самым обеспечивая больший общий положительный результат, чем введение любого терапевтического средства отдельно.

В любом случае, независимо от подвергаемого лечению заболевания, нарушения или состояния, общий положительный результат, который испытывает пациент, может быть аддитивным двух терапевтических средств, или пациент может испытывать синергетический положительный результат.

Согласно некоторым вариантам осуществления различные терапевтически эффективные дозы раскрытых в настоящем документе соединений будут использоваться при составлении фармацевтической композиции и/или в схемах лечения, когда раскрытые в настоящем документе соединения вводятся в комбинации с одним или несколькими дополнительными средствами, такими как дополнительное терапевтически эффективное лекарственное средство, вспомогательное лекарственное вещество или т.п. Терапевтически эффективные дозы лекарственных средств и других средств для применения в режимах комбинированного лечения необязательно определяют с помощью средств, аналогичных тем, которые изложены выше для самих активных веществ. Кроме того, описанные в настоящем документе способы профилактики/лечения охватывают применение метрономного дозирования, т.е. обеспечение более частых, более низких доз для минимизации токсических побочных эффектов. Согласно некоторым вариантам осуществления комбинированная схема лечения предусматривает схемы лечения, в которых введение описанного в настоящем документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли, начинается до, во время или после лечения вторым описанным в настоящем документе средством и продолжается до какого-либо времени во время лечения вторым средством или после прекращения лечения вторым средством. Оно также предусматривает лечение, при котором описанное в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль и второе средство, используемое в комбинации, вводят одновременно или в разное время и/или с уменьшающимися или увеличивающимися интервалами в течение периода лечения. Комбинированное лечение дополнительно предусматривает периодическое лечение, которое начинается и прекращается в разное время для оказания помощи в клиническом ведении пациента.

Понятно, что схема дозирования для лечения, профилактики или улучшения состояния (состояний),

- 143 040704 для которых требуется облегчение, изменяется в соответствии с различными факторами (например, заболеванием, нарушением или состоянием, от которого страдает субъект, возрастом, массой, полом, диетой и состоянием здоровья субъекта). Таким образом, в некоторых случаях фактически используемая схема дозирования варьирует и согласно некоторым вариантам осуществления отклоняется от схем дозирования, изложенных в настоящем документе.

Для описанной в настоящем документе комбинированной терапии дозировки совместно вводимых соединений варьируют в зависимости от типа используемого совместного лекарственного средства, от конкретного используемого лекарственного средства, от заболевания или состояния, которое подвергают лечению и так далее. Согласно дополнительным вариантам осуществления при совместном введении с одним или несколькими другими терапевтическими средствами представленное в настоящем документе соединение вводят либо одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, либо последовательно.

При комбинированной терапии множественные терапевтические средства (одним из которых является одно из описанных в настоящем документе соединений) вводят в любом порядке или даже одновременно. Если введение является одновременным, множественные терапевтические средства, только в качестве примера, предоставляются в единой, унифицированной форме или в нескольких формах (например, в виде одной таблетки или в виде двух отдельных таблеток).

Описанные в настоящем документе соединения или их фармацевтически приемлемые соли, а также комбинированные терапии вводят до, во время или после возникновения заболевания или состояния, и сроки введения композиции, содержащей соединение, варьируют. Таким образом, согласно одному варианту осуществления описанные в настоящем документе соединения используются в качестве профилактического средства и вводятся непрерывно субъектам, склонным к развитию состояний или заболеваний, для предотвращения возникновения заболевания или состояния. Согласно другому варианту осуществления соединения и композиции вводят субъекту во время или как можно скорее после появления симптомов. Согласно конкретным вариантам осуществления описанное в настоящем документе соединение вводят, как только это становится практически возможным после того, как начало заболевания или состояния обнаружено или заподозрено, и в течение периода времени, необходимого для лечения заболевания. Согласно некоторым вариантам осуществления продолжительность, необходимая для лечения, варьирует, и продолжительность лечения регулируется в соответствии с конкретными потребностями каждого субъекта. Например, согласно конкретным вариантам осуществления описанное в настоящем документе соединение или состав, содержащий соединение, вводят в течение по меньшей мере 2 недель, от приблизительно 1 месяца до приблизительно 5 лет.

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR вводят в комбинации с дополнительным терапевтическим средством для лечения сахарного диабета или связанных с сахарным диабетом нарушений или состояний.

В некоторых случаях дополнительное терапевтическое средство включает в себя статин, сенсибилизирующее к инсулину лекарственное средство, стимулирующее секрецию инсулина средство, ингибитор альфа-глюкозидазы, агонист GLP, ингибитор DPP-4 (такой как ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, алоглиптин, гемиглптин или дутоглпитин), катехоламин (такой как эпинефрин, норэпинефрин или дофамин), агонист пролифератора, агонист активируемого пролифератором пероксисом рецептора (PPAR)-гамма (например, тиазолидиндион (TZD) [такой как пиоглитазон, росиглитазон, ривоглитазон или троглитазон], алеглитазар, фарглитазар, мураглитазар или тесаглитазар) или их комбинации. В некоторых случаях статин является ингибитором HMG-CoA редуктазы. В других случаях дополнительные терапевтические средства включают в себя рыбий жир, фибрат, витамины, такие как ниацин, ретиноевая кислота (например, 9-цис-ретиноевая кислота), никотинамид рибонуклеозид или его аналоги или их комбинации. В некоторых случаях никотинамид рибонуклеозид или его аналоги, которые способствуют выработке NAD+, являются субстратом для многих ферментативных реакций, включая в себя p450s, который является мишенью для FXR (например, смотрите Yang et al., J. Med. Chem. 50: 6458-61, 2007).

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR вводят в комбинации с дополнительным терапевтическим средством, таким как статин, сенсибилизирующее к инсулину лекарственное средство, стимулятор секреции инсулина, ингибитор альфа-глюкозидазы, агонист GLP, ингибитор DPP-4 (такой как ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, алоглиптин, гемиглптин или дутоглиптин), катехоламин (такой как эпинефрин, норэпинефрин или дофамин), агонист активируемого пролифератором пероксисом рецептора (PPAR)-гамма (например, тиазолидиндион (TZD) [такой как пиоглитазон, розиглитазон, ривоглитазон или троглитазон], алеглитазар, фарглитазар, мураглитазар или тесаглитазар) или их комбинации, для лечения сахарного диабета или связанных с сахарным диабетом нарушений или состояний. Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR вводят в комбинации с дополнительным терапевтическим средством, таким как рыбий жир, фибрат, витамины, такие как ниацин, ретиноевая кислота (например, 9-цис-ретиноевая кислота), никотинамид рибонуклеозид или его аналоги или их комбинации для лечения сахарного диабета или связанных с сахарным диабетом нарушений или состояний.

- 144 040704

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR вводят в сочетании со статином, таким как ингибитор HMG-CoA редуктазы, рыбий жир, фибрат, ниацин или их комбинация, для лечения дислипидемии.

Согласно дополнительным вариантам осуществления агонист FXR вводят в сочетании с витамином, таким как ретиноевая кислота, для лечения сахарного диабета и связанных с сахарным диабетом нарушений или состояний, таких как снижение повышенной массы тела и/или снижение повышенной глюкозы в крови от приема пищи.

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист фарнезоидного Х-рецептора вводят по меньшей мере с одной дополнительной терапией. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одна дополнительная терапия представляет собой средство, снижающее содержание глюкозы. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одна дополнительная терапия представляет собой средство от ожирения. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одну дополнительную терапию выбирают из агониста рецептора, активирующего пролифератор пероксисомы (PPAR) (гамма, двойной или пан), ингибитора дипептидилпептидазы (IV), аналога глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-). I), инсулина или аналога инсулина, стимулятора секреции инсулина, ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2), глюкофага, аналога амилина человека, бигуанида, ингибитора альфа-глюкозидазы, меглитинида, тиазолидиндиона и сульфонилмочевины. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одна дополнительная терапия представляет собой метформин, ситаглиптин, саксаглиптин, репаглинид, натеглинид, эксенатид, лираглутид, инсулин лизпро, инсулин аспарт, инсулин гларгин, инсулин детемир, инсулин изофан и глюкагоноподобный пептид 1 или любую их комбинацию. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одна дополнительная терапия представляет собой гиполипидемическое средство. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере одну дополнительную терапию вводят одновременно с агонистом фарнезоидного Х-рецептора. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере одну дополнительную терапию вводят реже, чем агонист фарнезоидного Х-рецептора. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере одну дополнительную терапию вводят чаще, чем агонист фарнезоидного Х-рецептора. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одну дополнительную терапию вводят до введения агониста фарнезоидного X-рецептора. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере одну дополнительную терапию вводят после введения агониста фарнезоидного Х-рецептора.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанное в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с химиотерапией, противовоспалительными средствами, лучевой терапией, моноклональными антителами или их комбинациями.

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR вводят в сочетании с дополнительным терапевтическим средством для лечения алкогольного или неалкогольного заболевания печени. Согласно некоторым вариантам осуществления дополнительное терапевтическое средство включает в себя антиоксидант, кортикостероид, фактор противоопухолевого некроза (TNF) или их комбинацию.

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR вводят в сочетании с дополнительным терапевтическим средством, таким как антиоксидант, кортикостероид, фактор противоопухолевого некроза (TNF) или их комбинация, для лечения алкогольной или неалкогольной болезни печени. Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR вводят в сочетании с антиоксидантом, предшественником витамина, кортикостероидом, фактором противоопухолевого некроза (TNF) или их комбинацией для лечения алкогольной или неалкогольной болезни печени.

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR вводят в сочетании с дополнительным терапевтическим средством для лечения связанных с воспалением кишечных состояний. В некоторых случаях дополнительное терапевтическое средство включает в себя антибиотик (такой как метронидазол, ванкомицин и/или фидаксомицин), кортикостероид или дополнительную противовоспалительную или иммуномодулирующую терапию.

В некоторых случаях агонист FXR вводят в сочетании с дополнительным терапевтическим средством, таким как антибиотик, кортикостероид или дополнительная противовоспалительная или иммуномодулирующая терапия, для лечения связанных с воспалением кишечных состояний. В некоторых случаях агонист FXR вводят в комбинации с метронидазолом, ванкомицином, фидаксомицином, кортикостероидом или их комбинациями для лечения кишечных заболеваний, связанных с воспалением.

Как обсуждалось выше, воспаление иногда связано с псевдомембранозным колитом. В некоторых случаях псевдомембранозный колит ассоциируется с избыточным бактериальным ростом (например, избыточным ростом С. dificile). Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR вводят в комбинации с антибиотиком, таким как метронидазол, ванкомицин, фидаксомицин или их комбинация, для лечения воспаления, связанного с избыточным бактериальным ростом (например, псевдомембранозный колит).

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR вводят в сочетании с дополнительным терапевтическим средством для лечения клеточных пролиферативных нарушений. Согласно некоторым вариантам осуществления дополнительное терапевтическое средство включает в себя химиотерапевти- 145 040704 ческое средство, биологическое средство (например, антитело, например бевацизумаб, цетуксимаб или панитумумаб), радиотерапевтическое средство (например, FOLFOX, FOLFIRI, CapeOX, 5-FU, лейковорин, регорафениб, иринотекан, или оксалиплатин) или их комбинации.

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR вводят в сочетании с дополнительным терапевтическим средством для лечения первичного билиарного цирроза. Согласно некоторым вариантам осуществления дополнительное терапевтическое средство включает в себя урсодезоксихолевую кислоту (UDCA).

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR вводят в сочетании с дополнительным терапевтическим средством, таким как химиотерапевтическое, биологическое, радиотерапевтическое или их комбинации, для лечения клеточного пролиферативного нарушения. В некоторых случаях агонист FXR вводят в комбинации с антителом (например, бевацизумабом, цетуксимабом или панитумумабом), химиотерапевтическим средством, FOLFOX, FOLFIRI, CapeOX, 5-FU, лейковорином, регорафенибом, иринотеканом, оксалиплатином или их комбинациями для лечение клеточного пролиферативного нарушения.

Примеры

Следующие примеры приведены только для иллюстративных целей, а не для ограничения объема формулы настоящего изобретения, представленной в настоящем документе.

Как используется выше и во всем описании настоящего изобретения, следующие сокращения, если не указано иное, должны иметь следующие значения:

ACN или MeCN - ацетонитрил

АсОН - уксусная кислота

Ас -ацетил

BINAP - 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин

Вп - бензил

ВОС или Boc - трет-бутилкарбамат t-Bu - трет-бутил

Су - циклогексил

DBA или dba - дибензилиденацетон

CDI - 1,1-карбонилдиимидазол

DCE - дихлорэтан (ClCH₂CH₂Cl)

DCM - дихлорметан (CH₂Cl₂)

DIPEA или DIEA - диизопропилэтиламин

DMAP - 4-(N,N-диметиламино)пиридин

DME - 1,2-диметоксиэтан

DMF - N,N-диметилформамид

DMA - N,N-диметилацетамид

DMSO диметилсульфоксид

Dppf или dppf - 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен

EDC или EDCI - N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимидгидрохлорид

EEDQ - 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин eq - эквивалент(ы)

Et - этил

Et2O - диэтиловый эфир

EtOH - этанол

EtOAc - этилацетат

HATU - 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-оксид гексафторфосфат

НМРА - гексаметилфосфорамид

HOBt - 1-гидроксибензотриазол

HPLC - высокоэффективная жидкостная хроматография

KHMDS - бис(триметилсилил)амид калия

NaHMDS - бис(триметилсилил)амид натрия

LiHMDS - бис(триметилсилил)амид лития

LAH - литийалюминийангидрид

LCMS - жидкостная хроматомасс-спектрометрия

Me - метил

МеОН - метанол

MS - масс-спектрометрия

Ms - метилсульфонил

МТВЕ - метил трет-бутиловый эфир

NBS - N-бромсукцинимид

NMM - N-метилморфолин

NMP - N-метилпирролидин-2-он

- 146 040704

NMR - ядерный магнитный резонанс

OTf - трифторметансульфонат

РСС - пиридинийхлорхромат

РЕ - петролейный эфир

Ph - фенил

PPTS - пиридиний п-толуолсульфонат iPr/i-Pr - изопропил

TBS - трет-бутилдиметилсилил

TBAF - фторид тетра-н-бутиламмония

TBAI - иодид тетра-н-бутиламмония

RP-HPLC - обращено-фазовая жидкостная хроматография высокого давления

TFA - трифторуксусная кислота

TEA - триэтиламин

THF - тетрагидрофуран

TLC - тонкослойная хроматография

TMEDA - N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин

Промежуточное соединение 1. 6-Хлор-3-метоксипиколинонитрил

Стадия 1. 2-Циано-3-метоксипиридин-1-оксид

3-Хлорпербензойную кислоту (90,8 г, 447 ммоль, 85% чистота) добавляли к раствору 3метоксипиколинонитрила (50 г, 373 ммоль) в DCE (500 мл) при к.т. Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение ночи и затем давали охладиться до к.т. Смесь промывали NaHCO₃ (5x300 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и затем растирали в петролейном эфире/EtOAc =5/1 (300 мл) с получением 2-циано-3-метоксипиридин-1-оксида (50 г, 89%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCf): δ 7,95 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,03 (s, 3Н);

ЖХМС: 151,0 [М+Н]+.

Стадия 2. 6-Хлор-3-метоксипиколинонитрил

Смесь 2-циано-3-метоксипиридин-1-оксида (30 г, 200 ммоль) и POCl₃ (333 г, 2,17 моль) нагревали до 100°С в течение 2 ч в атмосфере N₂. Смесь концентрировали досуха, разбавляли NaHCO₃ (300 мл), экстрагировали добавлением EtOAc (2x100 мл). Органические слои объединяли, сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и затем очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc =2/1) с получением 6-хлор-3-метоксипиколинонитрила (20 г, 59%) в виде желтого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,51 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 3,99 (s, 3Н);

ЖХМС: 169,0 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 2. 5-Бром-3-фтор-1-метил-1H-индазол

Тетрафторборат 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазабицикло[2.2.2]октан-1,4-диил (16,11 г, 45,48 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-1-метил-1H-индазола (8,00 г, 37,90 ммоль) в CH3CN (80 мл) при к.т. Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи, гасили добавлением H2O (50 мл) при к.т. и затем разбавляли EtOAc (50 мл). Смесь экстрагировали добавлением EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением остатка. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (петролейный эфир/EtOAc = от 50 до 5:1) с получением 5-бром-3-фтор-1-метил-1H-индазола (3,95 г, 46%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,93 (s, 1H), 7,53-7,65 (m, 2H), 3,90 (s, 3Н).

Промежуточное соединение 3. транс-4-(4-Метокси-3-метилфенил)циклогексанкарбальдегид

Стадия 1: 8-(4-Метокси-3-метилфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен

Смесь пинаколового эфира 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-бороновой кислоты (25,0 г, 93,9 ммоль), 4-йод-2-метиланизола (28,0 г, 113 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (1,38 г, 1,89 ммоль), диоксана (470 мл) и 1 М Na₂CO₃ (282 мл, 282 ммоль) дегазировали 3 циклами вакуум/N₂, перемешивали при 50°С в течение 2,5 ч и затем давали охладиться до к.т. Смесь разбавляли EtOAc (500 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (2x500 мл). Водные слои обратно экстрагировали добавлением EtOAc (200 мл). Объединенные EtOAc экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматогра- 147 040704 фии на силикагеле (0-5% EtOAc в гексанах) с получением 8-(4-метокси-3-метилфенил)-1,4диоксаспиро[4.5]дец-7-ена (19,9 г, 81%).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,21-7,16 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 5,89-5,84 (m, 1H), 3,90 (s, 4H), 3,76 (s,

3Н), 2,52-2,47 (m, 2H), 2,32 (br s, 2H), 2,13 (s, 3Н), 1,77 (t, 2H);

ЖХМС: 261,1 [М+Н]+.

Стадия 2: 8-(4-Метокси-3-метилфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан

Палладий на угле (10 мас.%, 8,08 г, 7,59 ммоль) при к.т. в атмосфере N2 добавляли к раствору 8-(4метокси-3-метилфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ена (19,8 г, 76,1 ммоль) в EtOAc (300 мл). Ввод N2 заменяли на баллон H₂. Реакционную смесь перемешивали в течение 4,5 ч, фильтровали через целит с EtOAc и затем концентрировали с получением 8-(4-метокси-3-метилфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (18,2 г; содержит 13% кетона) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 7,00-6,95 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,91-3,84 (m, 4H), 3,73 (s, 3Н), 2,492,42 (m, 1H), 2,11 (s, 3Н), 1,76-1,68 (m, 4H), 1,67-1,55 (m, 4H);

ЖХМС: 263,1 [М+Н]⁺.

Стадия 3: 4-(4-Метокси-3-метилфенил)циклогексанон

Муравьиную кислоту (96%, 14 мл, 356 ммоль) и затем H2O (2,20 мл, 122 ммоль) при к.т. в атмосфере N₂ добавляли к раствору 8-(4-метокси-3-метилфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (18,2 г) в толуоле (60 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 4 ч, давали охладиться до к.т. и затем вливали в H2O (200 мл) и толуол (200 мл). Толуольный слой промывали (200 мл H2O и затем 200 мл насыщенного раствора NaHCO₃). Водные слои обратно экстрагировали добавлением толуола (100 мл). Объединенные толуольные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением 4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексанона (15,5 г, 88% в 2 стадии) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,08-7,03 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 3,74 (s, 3Н), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,612,51 (m, 2H), 2,28-2,20 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,88-1,76 (m, 2H);

ЖХМС: 219,0 [М+Н]⁺.

Стадия 4: 1-Метокси-4-(4-(метоксиметилен)циклогексил)-2-метилбензол

Смесь хлорида (метоксиметил)трифенилфосфония (35,74 г, 104,3 ммоль) и THF (260 мл) в атмосфере N2 охлаждали до -2,2°С на бане лед/насыщенный солевой раствор. Раствор бис(триметилсилил)амида натрия (2M в THF, 50 мл, 100 ммоль) по каплям добавляли с помощью капельной воронки в течение 12 мин (внутренняя темп. < 0,6°С) с промыванием THF (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем 4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексанон (14,5 г, 66,6 ммоль) добавляли порциями в течение 5 мин (выделение тепла до 7,3°С). Остаточный циклогексанон выливали в реакционную смесь с THF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 25 мин и затем вливали в H₂O (400 мл) и толуол (400 мл). Толуольный слой промывали (400 мл H2O), сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (0-5% EtOAc в гексанах) с получением 1-метокси-4-(4-(метоксиметилен)циклогексил)-2-метилбензола (15,6 г, 95%) в виде бледно-золотистого масла.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 6,99-6,94 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 5,87 (s, 1H), 3,73 (s, 3Н), 3,48 (s, 3Н), 2,78-2,71 (m, 1H), 2,56-2,44 (m, 1H), 2,10 (s, 3Н), 2,17-2,09 (m, 1H), 2,01-1,91 (m, 1H), 1,83-1,73 (m, 2H), 1,72-1,63 (m, 1H), 1,38-1,23 (m, 2H); ЖХМС: 247,1 [М+Н]⁺.

Стадия 5: 4-(4-Метокси-3-метилфенил)циклогексанкарбальдегид

Муравьиную кислоту (96%, 12,5 мл, 331 ммоль) и затем воду (2,5 мл, 139 ммоль) добавляли к раствору 1-метокси-4-(4-(метоксиметилен)циклогексил)-2-метилбензола (16,05 г, 65,15 ммоль) в толуоле (130 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 2 ч, давали охладиться до к.т. и затем вливали в 350 мл EtOAc и 350 мл H₂O. Органический слой промывали 350 мл H₂O, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением 4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексанкарбальдегида (15,05 г) в виде 1:1 смеси стереоизомеров.

Стадия 6: транс-4-(4-Метокси-3-метилфенил)циклогексанкарбальдегид

Водный раствор гидроксида натрия (3,2 М, 31 мл, 99 ммоль) добавляли к неочищенной смеси со стадии 5 (14,68 г, 63,19 ммоль), толуолу (60 мл) и этанолу (250 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 5,5 ч (равновесие отслеживали методом ЯМР) и затем вливали в 350 мл H2O и 350 мл EtOAc. Органический слой промывали 350 мл H2O и водные слои обратно экстрагировали добавлением 150 мл EtOAc. Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (0-5% EtOAc в гексанах) с получением транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексанкарбальдегида (10,17 г, 69%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,60 (s, 1H), 7,01-6,97 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 3,74 (s, 3Н), 2,41-2,27 (m, 2H), 2,12 (s, 3Н), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,87-1,80 (m, 2H), 1,51-1,39 (m, 2H), 1,35-1,23 (m, 2H);

ЖХМС: 233,0 [М+Н]⁺.

Указанные ниже промежуточные соединения синтезировали из подходящего арилгалогенида (ИВ или промежуточного соединения) в соответствии с методиками, описанными для промежуточного соединения 3.

- 148 040704

Внутр.№	Структура	Наименование	[М+Н]+
3.01	77'% A J 1	транс-4-(6- (Диметиламино)пир идин-3 ил)циклогексанкарбальдегид	233,0
3.0210,11,12	77%	транс-4-(5 -Метокси-6метилпиридин-2ил)циклогексанкарбальдегид	234,1
3 039МП	0	транс-4-(6-Метокси-5 метилпиридин-3 ил)циклогексанкарбальдегид	234,1
З.О43,7’10	77'% O N	транс-4-(5-Хлор-6метоксипирид ин-3 ил)циклогексанкарбальдегид	254,4
3.05	ТС·	5-(транс-4-Формилциклогексил)-2метоксибензонитрил	244,0
3 06Е8Д0Д1Д2	I у	6-(транс-4-формилциклогексил)-3метоксипиколинонитрил	245,1
3 076Д°	F /	транс-4-(3 -Фтор-1 -метил-\Ниндазол-5- ил)циклогексанкарбальдегид	261,2

Альтернативные условия:

Стадия 1: 1EtOH, DME, 100°С, 5 ч; ²EtOH, диоксан, 100°С, в течение ночи; ³Cs2CO3, диоксан, 100°С, 6 ч; ⁴Pd(PPh3)4, 100°С, 5 ч; ⁵Pd(PPh₃)4, CH₃CN/H₂O, нагревание с обратным холодильником, в течение ночи;

Cтaдия 2: ⁶CH₃OH; ⁷HCl, EtOAc;

Стадия 3: 8PPTS, ацетон, Н₂О, 60°С 10 ч; ⁹3 М HCl, THF, 60°С, 3 ч - в течение ночи;

Стадия 4: ¹⁰ LiHMDS (1 М THF), 0°С или к.т., 0,5-2 ч;

Стадия 5: 113 M HCl, THF, к.т. или 60°С, 1-6 ч;

Стадия 6: ¹²NaOMe, СН₃ОН, к.т., 4 ч - в течение ночи.

Промежуточное соединение 4: транс-4-(3-Хлор-4-метоксифенил)циклогексанкарбальдегид

Стадия 1: 8-(3-Хлор-4-метоксифенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ол

В трехгорлую круглодонную колбу добавляли 4-бром-2-хлор-1-метокси-бензол (45,00 г, 203,18 ммоль) и THF (450 мл), н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 90,21 мл, 1,11 экв.) добавляли при -78°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С. Раствор 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (34,91 г, 223,50 ммоль) в THF (90 мл) по каплям добавляли к реакционной смеси. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при -78°С. Реакцию гасили добавлением водного раствора NH₄Cl (100 мл) и экстрагировали добавлением EtOAc (500 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток промывали гексанами (350 мл), фильтровали и сушили в условиях высокого вакуума. Твердое вещество растирали с гексанами (15 мл), фильтровали и сушили в условиях высокого вакуума с получением 8-(3хлор-4-метоксифенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ола (37 г, 61%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,31 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,90-3,92 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 1,99-2,02 (m, 4H), 1,70-1,73 (m, 4H); ЖХМС: 281,2 [М-ОН]⁺.

Стадия 2: 8-(3-Хлор-4-метоксифенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан

Раствор триэтилсилана (19,26 г, 165,6 ммоль), TFA (25,18 г, 220,8 ммоль) и CH₂Cl₂ (100 мл) по каплям добавляли к раствору 8-(3-хлор-4-метоксифенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ола (31,0 г, 110,4 ммоль) и CH₂Cl₂ (200 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и затем охлаждали до 0°С. Значение рН доводили до -8 водным раствором NaHCO₃ и смесь экстрагировали добавлением CH₂Cl₂ (2x100 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали досуха с получением 8-(3-хлор-4-метоксифенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана, содержащего небольшое количество 8-(3-хлор-4-метоксифенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ена, (38 г, неочищенное вещество) в виде желтого масла. ЖХМС: 283,1 [М+Н]⁺.

Стадия 3: 4-(3-Хлор-4-метоксифенил)циклогексанон

8-(3-хлор-4-метоксифенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан (38,0 г, 134 ммоль), муравьиную кислоту (32,3 г, 672 ммоль), H₂O (4,84 г, 269 ммоль) и толуол (400 мл) дегазировали в 3 цикла вакуум/N₂, пере

- 149 040704 мешивали при 130°С в течение ночи и затем промывали H2O (200 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (200 мл). Объединенные водные слои экстрагировали добавлением толуола (300 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток растирали (петролейный эфир: EtOAc =10:1, 80 мл) с получением 4-(3-хлор-4-метоксифенил)циклогексанона, содержащего небольшое количество 3'-хлор-4'-метокси-5,6-дигидро-[1,1'-бифенил]-4(3H)-она, (20 г, 54%) в виде светло-желтого твердого вещества. Это твердое вещество(5,00 г, 21,12 ммоль) добавляли к смеси Pd/C (10 мас.%, 820 мг, 0,77 ммоль), HCl (12 М, 1,00 мл) и EtOAc (100 мл). Полученную смесь дегазировали в 3 цикла вакуум/H₂, перемешивали при к.т. в течение 30 мин в атмосфере H₂ (15 фунтов на квадратный дюйм), фильтровали и затем разбавляли EtOAc (50 мл). Смесь промывали водой (100 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (100 мл). Водную фазу экстрагировали добавлением EtOAc (100 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали досуха с получением 4-(3-хлор-4метоксифенил)циклогексанона (4,60 г, 84%) в виде желтого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,24 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 3,90 (s, 3Н), 2,88-3,05 (m, 1H), 2,44-2,54 (m, 4H), 2,12-2,25 (m, 2H), 1,79-1,96 (m, 2Н);

ЖХМС: 239,1 [М+Н]+.

Стадия 4: 2-Хлор-1-метокси-4-(4-(метоксиметилен)циклогексил)бензол

Бис(триметилсилил)амид лития (1 М, 36 мл) по каплям добавляли к смеси хлорида метоксиметил(трифенил)фосфония (12,24 г, 35,71 ммоль) и THF (80 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Раствор 4-(3-хлор-4-метоксифенил)циклогексанона (5,50 г, 23,04 ммоль) в THF (20 мл) добавляли по каплям при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°С. Реакционную смесь гасили добавлением H2O (100 мл) и экстрагировали добавлением EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: EtOAc =20:1) с получением 2-хлор-1-метокси-4-(4-(метоксиметилен)циклогексил)бензола (5 г, 77%) в виде желтого масла.

ЖХМС: 267,1 [М+Н]⁺.

Стадия 5: 4-(3-Хлор-4-метоксифенил)циклогексанкарбальдегид

Смесь 2-хлор-1-метокси-4-(4-(метоксиметилен)циклогексил)бензола (5,00 г, 18,74 ммоль), муравьиной кислоты (4,50 г, 93,7 ммоль), H₂O (675,5 мг, 37,48 ммоль) и толуола (100 мл) дегазировали в 3 цикла вакуум/N₂, перемешивали при 130°С в течение ночи, давали охладиться до к.т. и затем промывали H2O (200 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (200 мл). Объединенные водные слои экстрагировали добавлением толуола (300 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали досуха с получением 4-(3-хлор-4-метоксифенил)циклогексанкарбальдегида (5,60 г, неочищенное вещество), смесь цис/транс-изомеров, в виде желтого масла.

Стадия 6: транс-4-(3-Хлор-4-метоксифенил)циклогексанкарбальдегид

Раствор NaOH (992,6 мг, 24,82 ммоль) в H₂O (12 мл) добавляли к неочищенной смеси со стадии 5 (5,60 г, 15,51 ммоль), EtOH (90 мл) и толуола (15 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, гасили добавлением H₂O (100 мл) и затем экстрагировали добавлением EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали досуха с получением остатка. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc =20:1) и затем растирали с МТВЕ (20 мл) с получением транс-4-(3-хлор4-метоксифенил)циклогексанкарбальдегида (1,96 г, 49%) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,60 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,81 (s, 3Н), 2,43 (m, 1H), 2,27-2,37 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,21-1,35 (m, 2H);

ЖХМС: 253,1 [М+Н]⁺. Указанное ниже промежуточное соединение синтезировали из 4-бром-1метокси-2-метилбензола в соответствии с методиками, описанными для промежуточного соединения 4.

Внутр.№	Структура	Наименование	[М+Н]+
3	τσ°'°	транс-4-(4-Метокси-3 - метилфенил)циклогексанкарбальдегид	233,0

Альтернативные условия: Стадия 1: -60°С; Стадия 2: 0°С, 1 ч; Стадия 3а: THF вместо PhMe, 80°С, 18 ч; Стадия 3b: без НС1, 30 фунтов на квадратный дюйм H2, 18 ч; Стадия 4: 15 ч; Стадия 5: 3 N HCl, THF, 60°С, 1 ч; Стадия 6: THF вместо PhMe.

Промежуточное соединение 5: 4-(4-Метокси-3-метилфенил)пиридин[2.2.2]октан-1-карбальдегид

ООО

Стадия 1: Этил-4-гидрокси-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексанкарбоксилат н-Бутиллитий (2,5М в гексанах, 60 мл, 150,0 ммоль) добавляли по каплям к раствору 4-бром-1

- 150 040704 метокси-2-метилбензола (27,78 г, 138,2 ммоль) в THF (300 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем по каплям добавляли к раствору этил-4-оксоциклогексанкарбоксилата (22,34 г, 131,3 ммоль) и THF (300 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, добавляли к насыщенному раствору NH₄Cl (600 мл) и затем экстрагировали добавлением EtOAc (2x600 мл). Объединенные органические экстракты промывали (400 мл воды и затем 400 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 10/1) с получением этил-4-гидрокси-4(4-метокси-3-метилфенил)циклогексанкарбоксилата (18,9 г, 45%) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,11-7,26 (m, 2H), 6,75-6,84 (m, 1H), 4,59-4,64 (m, 1H), 3,98-4,11 (m, 2H), 3,72 (s, 3Н), 2,25-2,39 (m, 1H), 2,07-2,13 (s, 3Н), 1,77-1,93 (m, 3Н), 1,42-1,75 (m, 5H), 1,11-1,23 (m, 3Н); ЖХМС: 275,2 [М-ОН]⁺.

Стадия 2: Этил-4-аллил-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексанкарбоксилат

Диэтиловый эфират трифторида бора (24,85 г, 84,03 ммоль) добавляли к раствору этил-4-гидрокси4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексанкарбоксилата (18,90 г, 64,64 ммоль), аллилтриметилсилана (11,82 г, 103,42 ммоль) и CH₂Cl₂ (400 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, перемешивали при к.т. в течение ночи и затем добавляли к насыщенному солевому раствору (200 мл) и CH₂Cl₂ (200 мл). Органический слой отделяли, промывали (2x200 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и затем 200 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na2SO4), фильтровали и затем концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 20/1) с получением этил-4-аллил-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексанкарбоксилата (15 г, 71%) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,00-7,10 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 5,26-5,50 (m, 1H), 4,81-4,98 (m, 2H), 4,15 (q, 0,5Н), 4,03 (q, 1,5H), 3,81 (s, 3Н), 2,26-2,42 (m, 3Н), 2,21 (s, 3Н), 2,15 (d, 1,5H), 1,98 (d, 0,5Н), 1,75-1,88 (m, 2,5H), 1,60-1,72 (m, 0,5H), 1,33-1,55 (m, 3Н), 1,27 (t, 0,8H), 1,18 (t, 2,2Н); ЖХМС: 339,3 [M+Na]⁺.

Стадия 3: Этил-4-(2,3-дигидроксипропил)-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексанкарбоксилат

Тетроксид осмия (0,1 М в трет-бутаноле, 7,6 мл, 0,76 ммоль) добавляли к раствору этил-4-аллил-4(4-метокси-3-метилфенил)циклогексанкарбоксилата (4,81 г, 15,2 ммоль), 4-метилморфолин-И-оксида (2,67 г, 22,8 ммоль), CH3CN (100 мл) и H2O (25 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и добавляли насыщенный раствор Na₂SO₃ (50 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин, концентрировали, растворяли в воде (80 мл) и затем экстрагировали добавлением EtOAc (2x100 мл). Органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 1/1) с получением этил-4-(2,3дигидроксипропил)-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексанкарбоксилата (5,23 г, 94%) в виде желтого масла.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,05-7,16 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 4,06-4,17 (m, 0,5H), 3,95-4,05 (m, 1,5H), 3,80 (s, 3Н), 3,48-3,66 (m, 1H), 3,18-3,32 (m, 2Н), 2,40-2,53 (m, 2H), 2,27-2,37 (m, 1H), 2,19 (s, 3Н), 1,80 (t, 3Н), 1,32-1,68 (m, 7H), 1,24 (td, 0,8H), 1,17 (t, 2,2H); ЖХМС: 373,3 [M+Na]⁺.

Стадия 4: Этил-4-(4-метокси-3-метилфенил)-4-(2-оксоэтил)циклогексанкарбоксилат

Перйодат натрия (3,83 г, 17,90 ммоль) добавляли к раствору этил-4-(2,3-дигидроксипропил)-4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексанкарбоксилата (5,23 г, 14,9 ммоль), THF (70 мл) и H2O (35 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и добавляли к воде (50 мл) и EtOAc (2x100 мл). Органический слой отделяли, промывали (80 мл воды и затем 80 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 5/1) с получением этил-4-(4-метокси-3-метилфенил)-4-(2-оксоэтил)циклогексанкарбоксилата (3,95 г, 82%) в виде желтого масла.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,28-9,42 (m, 1H), 7,07-7,19 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 4,15 (q, 0,5Н), 4,04 (q, 1,5H), 3,82 (s, 3Н), 2,41-2,52 (m, 3Н), 2,33 (s, 1H), 2,21 (s, 3Н), 1,75-1,92 (m, 3Н), 1,46-1,63 (m, 4H), 1,231,31 (t, 0,5H), 1,19 (t, 2,5H); ЖХМС: 341,3 [M+Na]⁺.

Стадия 5: Этил-4-(2-гидроксиэтил)-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексанкарбоксилат

Боргидрид натрия (704 мг, 18,6 ммоль) добавляли к раствору этил-4-(4-метокси-3-метилфенил)-4(2-оксоэтил)циклогексанкарбоксилата (3,95 г, 12,41 ммоль) и THF (100 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, перемешивали при к.т. в течение ночи и затем разбавляли водой (100 мл). Органический растворитель удаляли в условиях пониженного давления и водный слой экстрагировали добавлением CH₂Cl₂ (2x300 мл). Органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 3/1) с получением этил-4-(2-гидроксиэтил)-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексанкарбоксилата (3,11 г, 67%) в виде желтого масла.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 6,96-7,04 (m, 2Н), 6,71 (d, 1H), 4,03-4,12 (q, 0,4Н), 3,97 (q,, 1,6Н), 3,74 (s, 3Н), 3,28-3,38 (m, 2H), 2,19-2,39 (m, 3Н), 2,14 (s, 3Н), 1,71-1,80 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,28-1,50 (m, 4H), 1,17-1,24 (t, 1H), 1,12 (t, 2H); ЖХМС: 343,2 [M+Na]⁺.

Стадия 6: Этил-4-(2-бромэтил)-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексанкарбоксилат

- 151 040704

Раствор трифенилфосфина (4,60 г, 17,54 ммоль) и CH2C12 (20 мл) по каплям добавляли к раствору этил-4-(2-гидроксиэтил)-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексанкарбоксилата (2,81 г, 8,77 ммоль), CBr₄ (4,36 г, 13,16 ммоль) и CH₂Cl₂ (40 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, перемешивали при к.т. в течение ночи и затем концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 20/1) с получением этил-4-(2-бромэтил)-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексанкарбоксилата (2,62 г, 77%) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 6,96-7,08 (m, 2Н), 6,77 (d, 1H), 4,15 (q, 0,3H), 4,03 (q, 1,7H), 3,81 (s, 3Н), 2,91-3,06 (m, 2H), 2,24-2,41 (m, 3Н), 2,15-2,24 (s, 3Н), 1,95-2,06 (m, 2H), 1,77-1,87 (m, 2H), 1,34-1,53 (m, 4H), 1,27 (t, 1H), 1,18 (t, 2H); ЖХМС: 405,1 [M+Na]+.

Стадия 7: Этил-4-(4-метокси-3-метилфенил)пиридин[2.2.2]октан-1-карбоксилат Диизопропиламид лития (2M в THF, 4,8 мл, 9,60 ммоль) по каплям добавляли к раствору этил-4-(2-бромэтил)-4-(4-метокси3-метилфенил)циклогексанкарбоксилата (1,81 г, 4,72 ммоль), НМРА (4,23 г, 23,61 ммоль) и THF (90 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч, добавляли к насыщенному раствору NH₄Cl (90 мл) и затем экстрагировали добавлением EtOAc (2x150 мл). Объединенные органические слои промывали (100 мл H2O и затем 100 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 30/1) с получением этил-4-(4-метокси-3-метилфенил)пиридин[2.2.2]октан-1-карбоксилата (1,17 г, 82%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 6,98-7,05 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,73 (s, 3Н), 2,14 (s, 3Н), 1,70-1,87 (m, 12H), 1,18 (t, 3Н); ЖХМС: 303,3 [М+Н]⁺.

Стадия 8: (4-(4-Метокси-3-метилфенил)пиридин[2.2.2]октан-1-ил)метанол

Гидрид диизобутилалюминия (1M в толуоле, 14 мл, 14,0 ммоль) добавляли к раствору этил-4-(4метокси-3-метилфенил)пиридин[2.2.2]октан-1-карбоксилата (1,64 г, 5,42 ммоль) и CH₂Cl₂ (100 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем добавляли к ледяной H2O (80 мл). Значение рН доводили (рН = 6) 1 N HCl и смесь фильтровали. Слои разделяли и водный слой экстрагировали добавлением CH₂Cl₂ (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали (100 мл воды и затем 100 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 10/1) с получением (4-(4-метокси-3-метилфенил)пиридин[2.2.2]октан-1-ил)метанола (1,22 г, 82%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 6,99-7,07 (m, 2H), 6,64-6,72 (m, 1H), 3,73 (s, 3Н), 3,25 (s, 2H), 2,14 (s, 3Н), 1,69-1,81 (m, 6H), 1,40-1,50 (m, 6H); ЖХМС: 261,2 [М+Н]+.

Стадия 9: 4-(4-Метокси-3-метилфенил)пиридин[2.2.2]октан-1-карбальдегид

Хлорхромат пиридиния (1,03 г, 4,78 ммоль) добавляли к смеси (4-(4-метокси-3-метилфенил)пиридин[2.2.2]октан-1-ил)метанола (621 мг, 2,39 ммоль), SiO₂ (1,93 г, 32,19 ммоль) и CH₂Cl₂ (120 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, фильтровали через слой нейтрального оксида алюминия и затем концентрировали с получением Промежуточного соединения 3 (601 мг, 93%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,48-9,56 (s, 1H), 7,06-7,11 (m, 2H), 6,72-6,78 (m, 1H), 3,81 (s, 3Н), 2,22 (s, 3Н), 1,83-1,91 (m, 6H), 1,71-1,80 (m, 6H); ЖХМС: 259,3 [М+Н]+.

Указанное ниже промежуточное соединение синтезировали из 5-бром-N,N-диметилпиридин-2амина в соответствии с методиками, описанными для промежуточного соединения 5.

Внутр.№	Структура	Наименование	[М+Н]+
5,01	и Λ J 1	транс-4-(6- (Диметиламино)пирид ин-3 ил)циклогексанкарбальдегид	259,2

Альтернативные условия: Стадия 2: 0°С; в течение ночи; Стадия 3: K₂OsO₄ -2H2O; Стадия 7: -78°С, 1 ч затем к.т., в течение ночи; Стадия 9: оксалилхлорид, DMSO, Et₃N, -78°С.

Промежуточное соединение 6: 3-(2-Циклопропилтиазол-5-ил)анилин

Смесь 3-аминофенилбороновой кислоты (2,02 г, 14,7 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (363 мг, 0,50 ммоль), водного раствора K₂CO₃ (2,2 М, 13,5 мл, 29,7 ммоль) и диоксана (17,5 мл) дегазировали в 3 цикла вакуум/N₂. 5-Бром-2-циклопропилтиазол (2,01 г, 9,85 ммоль) добавляли и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4,25 ч. Реакционной смеси давали охладиться до к.т. и затем вливали в 100 мл воды. Смесь экстрагировали добавлением 100 мл EtOAc и органические фазы промывали 75 мл насыщенного солевого раствора. Объединенные водные промывки обратно экстрагировали добавлением 50 мл EtOAc. Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии

- 152 040704 на силикагеле (10-40% EtOAc в гексанах) с получением 3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)анилина (1,84 г,

87%) в виде желтого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 7,79 (s, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,76-6,71 (m, 2H), 6,55-6,49 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,41-2,33 (m, 1H), 1,14-1,08 (m, 2H), 1,00-0,94 (m, 2H); ЖХМС: 217,4 [М+Н]+.

Указанные ниже промежуточные соединения синтезировали из подходящей бороновой кислоты и подходящего гетероарилбромида в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 6.

Внутр.№	Структура	Наименование	[М+Н]+
6.01	nh2 Λ.	3 -(2 -Метокситиазол-5 -ил)анилин	207,4
6.021	νη2 Хд	4-(2-Циклопропилтиазол-5ил)пиридин-2-амин	218,0
6.032	νη2 Δη	3 -(2-Изопропилтиазол-5 ил)анилин	219,3
6.042	νη2 Λ	4-(2-Изопропилтиазол-5ил)пиридин-2-амин	220,3

Альтернативные условия:

¹Cs₂CO₃, диоксан/H₂O (4:1), 80°С, в течение ночи;

²Нагревали при 90°С.

Промежуточное соединение 7: 3-(1-Циклопропил-1H-пиразол-4-ил)анилин

Смесь 3-йоданилина (63,36 г, 289,9 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (7,05 г, 9,63 ммоль), K₂CO₃ (2,2 М, 265 мл, 583,0 ммоль) и диоксана (340 мл) дегазировали циклами вакуум/N₂ (3х). Добавляли 1-циклопропил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол (-90%, 50,09 г, 192,6 ммоль) и смесь нагревали на предварительно нагретой масляной бане (90°С) в течение 20 мин (внутренняя темп., при 20 мин составляла 72°С). Реакционной смеси давали охладиться до к.т., разбавляли EtOAc (800 мл) и H₂O (800 мл) и затем фильтровали через целит при промывании EtOAc (-400 мл). Слои разделяли и органический слой промывали (800 мл H₂O), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали (73,88 г). Остаток сухим загружали на силикагель и очищали методом хроматографии на силикагеле (20-60% EtOAc в гексанах) с получением 3-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)анилина (31,5 г, 82%) в виде бежевого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,03 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,73-6,72 (m, 1H), 6,71-6,68 (m, 1H), 6,42-6,38 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,75-3,68 (m, 1H), 1,08-1,00 (m, 2H), 1,00-0,92 (m, 2H); ЖХМС: 200,3 [М+Н]⁺.

Указанные ниже промежуточные соединения синтезировали из подходящих бороновой кислоты/сложного эфира и подходящего арилгалогенида в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 7.

- 153 040704

Внутр.№	Структура	Наименование	[М+Н]+
7.011	nh2 ώ Ν	4-(1 -Циклопропил-1 Н-пиразол-4ил)пиридин-2-амин	201,3
7.021	νη2 Ν Υ / 1 -Ν \ Χ	4-(1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-амин	203,0
7.03	νη2 Υ , \ ,Ν \ Χ	3 -(1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)анилин	202,0
7.04	νη2 άν / 1 ,Ν\ Χ	3-(1 -(трет-бутил)- 1Я-пиразол-4ил)анилин	216,4
7.05	νη2 Υλ τ ν—чу	3 -(1 -Циклобутил- 1Я-пиразол-4ил)анилин	214,4
7.062	Υ ζ	4-( 1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)-6-метилпиридин-2-амин	215,1

1использовали 4-бромпиридин-2-амин.

²использовали 4-бром-6-метилпиридин-2-амин.

Промежуточное соединение 8: 3-(2-Изопропилоксазол-4-ил)анилин

Стадия 1: 2-Изопропил-4-(3-нитрофенил)оксазол

Изобутирамид (44,62 г, 512,2 ммоль) добавляли к раствору 2-бром-1-(3-нитрофенил)этанона (50 г, 205 ммоль) в толуоле (100 мл) при к.т. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, давали охладиться до к.т. и затем фильтровали через фильтровальную бумагу. Фильтрат разбавляли диэтиловым эфиром (80 мл). Органические фазы последовательно промывали H₂O (50 мл), водн. раствором NaOH (0,5 М, 50 мл), водн. раствором HCl (0,5 М, 50 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и затем очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = от 1/0 до 10/1) с получением 2-изопропил-4-(3-нитрофенил)оксазола (28 г, 59%) в виде белого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 8,76 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,19-8,13 (m, 2H), 7,71 (t, 1H), 3,20-3,09 (m, 1H), 1,33 (d, 6H); ЖХМС: 233,1 [М+Н]+.

Стадия 2: 3-(2-Изопропилоксазол-4-ил)анилин

Смесь палладия на угле (10 мас.%, 3 г, 2,8 ммоль), 2-изопропил-4-(3-нитрофенил)оксазола (27 г, 116 ммоль) и СН₃ОН (80 мл) дегазировали циклами вакуум/H₂ (3х). Смесь перемешивали в атмосфере H₂ при к.т. в течение 4 ч и затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и затем очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=30/1 - 10/1) с получением 3-(2изопропилоксазол-4-ил)анилина (15 г, 64%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,77 (s, 1H), 7,19-7,09 (m, 3Н), 6,64-6,62 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,183,11 (m, 1H), 1,38 (d, 6Н); ЖХМС: 203,1 [М+Н]+.

Следующее промежуточное соединение синтезировали из циклопропанкарбоксамида в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 8.

Внутр.№	Структура	Наименование	[М+Н]+
8.01	nh2 X ^0	3 -(2-Циклопропилоксазол4-ил)анилин	201,1

Промежуточное соединение 9: 3-Циклопропил-5-(3-нитрофенил)изотиазол

Стадия 1: 1-Циклопропил-3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-он

Смесь этинилтриметилсилана (1,00 г, 10,18 ммоль), циклопропанкарбонилхлорида (1,06 г, 10,18 ммоль), Et3N (1,03 г, 10,18 ммоль), CuI (78 мг, 0,407 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (143 мг, 0,204 ммоль) и THF (20

- 154 040704 мл) дегазировали циклами вакуум/^ (3х), перемешивали при к.т. в течение 1 ч, гасили добавлением

NH₄Cl (20 мл) и затем экстрагировали добавлением EtOAc (3х20 мл). Объединенные органические слои промывали (2х25 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 50/1) с получением 1-циклопропил-3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-она (350 мг, 21%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,76-1,89 (m, 1H), 0,95-1,10 (m, 2H), 0,79-0,82 (m, 2H), 0,00 (s, 9Н); ЖХМС: 167,1 [М+Н]+.

Стадия 2: 1-Циклопропил-3-(3-нитрофенил)проп-2-ин-1-он

Смесь 1-циклопропил-3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-она (50 мг, 0,301 ммоль), 1-йод-3нитробензола (115 мг, 0,460 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (27 мг, 0,039 ммоль), PPh₃ (21 мг, 0,081 ммоль), Et₃N (107,4 мг, 1,06 ммоль), CuI (4 мг, 0,021 ммоль) и DMF (4 мл) дегазировали циклами вакуум/N₂ (3х) и нагревали до 60°С. TBAF (1 М, 300 мкл, 0,3 ммоль) добавляли к смеси в течение 30 мин и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Раствор концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 20/1 - 5/1) с получением 1-циклопропил-3-(3нитрофенил)проп-2-ин-1-она (40 мг, 62%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,38-8,47 (m, 1H), 8,26-8,35 (m, 1H), 7,82-7,91 (m, 1H), 7,56-7,66 (m, 1H), 2,18-2,27 (m, 1H), 1,33-1,38 (m, 2H), 1,15-1,19 (m, 2H).

Стадия 3: 1-Циклопропил-3-(3-нитрофенил)проп-2-ин-1-он

Смесь 1-циклопропил-3-(3-нитрофенил)проп-2-ин-1-она (800 мг, 3,72 ммоль), NH₄SCN (314 мг, 4,13 ммоль) и 2-метокси-2-метилпропана (10 мл) дегазировали циклами вакуум/N₂ (3х), перемешивали при 60°С в течение ночи и гасили добавлением H₂O (10 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали добавлением 2-метокси-2-метилпропана (10 мл). Объединенные органические экстракты промывали (5 мл H2O), сушили (K2CO3), фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество (Z)-1-циклопропил3-(3-нитрофенил)-3-тиоцианатопроп-2-ен-1-он (800 мг) использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

ЖХМС: 248,0 [M-CN]⁺.

Стадия 4: 3-Циклопропил-5-(3-нитрофенил)изотиазол

Смесь (Z)-1-циклопропил-3-(3-нитрофенил)-3-тиоцианатопроп-2-ен-1-она (800 мг, 2,92 ммоль) и NH₃ (50 мл) при -78°С оставляли медленно нагреваться до к.т. в течение 2 ч. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 5/1) с получением 3-циклопропил-5-(3нитрофенил)изотиазола (200 мг, 28%) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,35 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,15 (s, 1H), 2,08-2,22 (m, 1H), 0,95-1,01 (m, 4H); ЖХМС: 247,1 [М+Н]⁺.

Стадия 6: 3-(3-Циклопропилизотиазол-5-ил)анилин

Смесь 3-циклопропил-5-(3-нитрофенил)изотиазола (300 мг, 1,22 ммоль), SnCl₂-2H₂O (1,10 г, 4,87 ммоль), EtOH (5 мл) и H2O (500 мкл) дегазировали циклами вакуум/N₂ (3х), перемешивали при 78°С в течение 2 ч, вливали в CH₂Cl₂ (10 мл) и затем фильтровали. Фильтрат разбавляли Н₂О (10 мл), экстрагировали добавлением CH₂Cl₂ (3х10 мл), промывали (15 мл насыщенного солевого раствора), концентрировали и затем очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 5/1) с получением 3-(3-циклопропилизотиазол-5-ил)анилина (140 мг, 53%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,20 (t, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,68-6,73 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,11-2,27 (m, 1H), 0,93-1,14 (m, 4H); ЖХМС: 217,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 10: 4-(2-Циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-амин

Стадия 1: 2-Бром-1-(2-хлорпиридин-4-ил)этанон

Бром (12,94 г, 80,99 ммоль) и HBr (19,5 мл, 108,0 ммоль, 30% в АсОН) добавляли к смеси 1-(2хлорпиридин-4-ил)этанона (14 г, 90 ммоль) и АсОН (280 мл) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, разбавляли МТВЕ (400 мл) и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали (400 мл МТВЕ), добавляли к смеси насыщенного раствора NaHCO₃ (300 мл) и EtOAc (500 мл) и затем перемешивали в течение 1 ч. Органический слой отделяли и промывали (300 мл насыщенного раствора NaHCO₃). Объединенные водные слои экстрагировали добавлением EtOAc (2х300 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением 2-бром-1-(2-хлорпиридин-4ил)этанона (15 г, неочищенное вещество) в виде красного твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,65 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 4,40 (s, 2H); ЖХМС 234,0 [М+Н]⁺.

Стадия 2: 4-(2-Хлорпиридин-4-ил)-2-циклопропилоксазол

Смесь 2-бром-1-(2-хлорпиридин-4-ил)этанона (20 г, 85 ммоль), циклопропанкарбоксамида (9,07 г, 106 ммоль), AgOTf (43,83 г, 170,6 ммоль) и EtOAc (300 мл) перемешивали при 70°С в течение ночи в

- 155 040704 темноте в атмосфере N2 и затем давали охладиться до к.т. Насыщенный солевой раствор (300 мл) добавляли к смеси и смесь перемешивали в течение 3 ч и фильтровали. Водный слой отделяли и экстрагировали добавлением EtOAc (3x300 мл). Объединенные органические слои промывали (2x300 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и затем 200 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 9/1) с получением 4-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-циклопропилоксазола (13,2 г, 70%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,38 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 2,17-2,09 (m, 1H), 1,18-1,07 (m, 4Н); ЖХМС 220,9 [М+Н]+.

Стадия 3: 4-(2-Циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-амин

Бис(триметилсилил)амид лития (126 мл, 126 ммоль, 1M в THF) добавляли к смеси 4-(2-хлор-4пиридил)-2-циклопропилоксазол (13,2 г, 59,8 ммоль), XPhos (2,28 г, 4,80 ммоль), Pd₂(dba)₃ (2,19 г, 2,394 ммоль) и THF (150 мл) при к.т. в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение ночи, давали охладиться до к.т., добавляли к ледяной HCl (200 мл, 1 М) и затем перемешивали в течение 2 ч. Гидроксид натрия (1 М) добавляли к смеси (рН = 11) и смесь экстрагировали добавлением EtOAc (3x300 мл). Объединенные органические слои промывали (200 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc/EtOH = 36/3/1) и затем растирали (петролейный эфир/EtOAc/EtOH = 36/3/1) с получением 4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-амина (3,53 г, 29%) в виде желтого твердого ве щества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 8,46 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,96 (s, 2H), 2,252,05 (m, 1H), 1,09-1,03 (m, 2H), 1,02-0,96 (m, 2H); ЖХМС 202,1 [М+Н]⁺.

Следующее промежуточное соединение синтезировали из изобутирамид в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 10.

Внутр.№	Структура	Наименование	[М+Н]+
10.01	nh2	4-(2-Изопропилоксазол-4ил)пиридин-2-амин	204,2

Промежуточное соединение 11: 4-(2-Этилоксазол-4-ил)пиридин-2-амин

Стадия 1: 2-Хлоризоникотиноилхлорид

Оксалилхлорид (96,67 г, 761,64 ммоль) добавляли к раствору 2-хлорпиридин-4-карбоновой кислоты (75 г, 476,03 ммоль), DMF (3,48 г, 47,60 ммоль) и CH₂Cl₂ (850 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2,5 ч и затем концентрировали досуха с получением 2хлоризоникотиноилхлорида (85 г, неочищенное вещество) в виде черно-коричневого масла.

Стадия 2: 1-(2-Хлорпиридин-4-ил)-2-диазоэтанон

Суспензию 2-хлорпиридин-4-карбонилхлорида (85 г, неочищенное вещество) в CH3CN (50 мл) и THF (50 мл) добавляли к раствору диазометил(триметил)силана (2M в н-гексане, 483 мл, 966 ммоль), CH3CN (400 мл) и THF (400 мл) при 0°С в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч и затем концентрировали досуха с получением 1-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-диазоэтанона (90 г, неочищенное вещество) в виде черно-коричневого масла. ЖХМС: 182,2 [М+Н]+.

Стадия 3: 2-Хлор-1-(2-хлорпиридин-4-ил)этанон

Хлористоводородную кислоту (12 М, 85,4 мл, 1025 ммоль) добавляли к раствору 1-(2-хлор-4пиридил)-2-диазоэтанона (60 г, неочищенное вещество), THF (200 мл) и CH3CN (200 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин, гасили добавлением NaHCO₃ (100 г) и затем фильтровали. Фильтрат разбавляли H2O (1000 мл) и экстрагировали добавлением EtOAc (2x250 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x150 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 20/1) с получением 2-хлор-1-(2-хлорпиридин-4-ил)этанона (36 г) в виде зеленого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,63 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 4,65 (s, 2H);

ЖХМС: 189,8 [М+Н]⁺.

Стадия 4: 4-(2-Хлорпиридин-4-ил)-2-этилоксазол

Трифторметансульфонат серебра (59,5 г, 231,55 ммоль) добавляли к раствору 2-хлор-1-(2хлорпиридин-4-ил)этанона (22 г, 115,77 ммоль), пропанамида (11,00 г, 150,51 ммоль) и диоксана (250 мл) при к.т. в атмосфере N₂. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи в темноте, давали охладиться до к.т., вливали в смесь насыщенного раствора NaHCO₃ (800 мл) и EtOAc (1000 мл) и затем

- 156 040704 фильтровали. Фильтрат экстрагировали добавлением EtOAc (2x1000 мл) и объединенную органическую фазу промывали (800 мл насыщенного солевого раствора), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 3/1 с получением 4-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-этилоксазола (15,1 г, 60%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,31 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53-7,37 (m, 1H), 2,79 (q, 2H), 1,32 (t, 3Н); ЖХМС: 209,1 [М+Н]+.

Стадия 5: 4-(2-Этилоксазол-4-ил)пиридин-2-амин

Бис(триметилсилил)амид лития (1M в THF, 76 мл, 76 ммоль) добавляли к раствору 4-(2хлорпиридин-4-ил)-2-этилоксазола (16 г, 76,69 ммоль), XPhos (3,66 г, 7,67 ммоль), Pd(dba)₃ (3,51 г, 3,83 ммоль) и диоксана (320 мл) при к.т. Смесь нагревали до 100°С в атмосфере N2 в течение 2 ч, давали охладиться до к.т., вливали в воду (500 мл) и затем экстрагировали добавлением EtOAc (2x600 мл). Объединенные органические слои промывали (300 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 3/1-1/1) и затем растирали (100 мл 1:1 петролейный эфир: МТВЕ) с получением 4-(2этилоксазол-4-ил)пиридин-2-амина (8,02 г, 55%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 8,51 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,95 (s, 2H), 2,78 (q, 2H), 1,25 (t, 3Н); ЖХМС: 190,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 12: 5-(3-Аминофенил)-N,N-диметилпиридин-2-амин

I

Смесь 3-йоданилина (3,96 г, 18,08 ммоль), (6-(диметиламино)пиридин-3-ил)бороновой кислоты (2,04 г, 12,26 ммоль), 2,2 М K₂CO₃ (16 мл, 35 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (443 мг, 0,61 ммоль) и диоксана (21 мл) дегазировали циклами вакуум/азот (3x), нагревали при 90°С в течение 60 мин и затем охлаждали до к.т. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали (2x100 мл H2O и затем 100 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (20-50% EtOAc в гексанах) с получением 5-(3-аминофенил)-N,N-диметилпиридин-2-амина в виде бежевого твердого вещества (2,18 г, 84%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,30 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,72-6,66 (m, 2H), 6,49 (dd, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,04 (s, 6H); ЖХМС 214,4 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 13: 3-Йод-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)анилин

Триацетоксиборгидрид натрия (3,74 г, 17,6 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 3 (2,56 г, 11,0 ммоль), 3-йоданилина (2,56 г, 11,7 ммоль), уксусной кислоты (1,3 мл, 23 ммоль) и дихлорэтана (45 мл) при к.т. в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 80 мин, вливали в 50 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и экстрагировали добавлением 50 мл EtOAc. EtOAc слой промывали 50 мл насыщенного раствора NaHCO3 и промывали 50 мл насыщенного солевого раствора. Водные слои объединяли и обратно экстрагировали добавлением 25 мл EtOAc. Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (0-5% EtOAc в гексанах) с получением 3-йод-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)анилина (4,43 г, 88%) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,01-6,95 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,86-6,77 (m, 3Н), 6,57 (d, 1H), 5,92 (t, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,11 (s, 3Н), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,63-1,50 (m, 1H), 1,45-1,31 (m, 2H), 1,14-1,00 (m, 2H); ЖХМС: 436,4 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 14: 3-(1-Циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-N-((4-(4-метокси-3метилфенил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)анилин

Дихлорэтан охлаждали на бане лед/вода в атмосфере N2. Промежуточное соединение 5 (151 мг, 0,58 ммоль), промежуточное соединение 7 (118 мг, 0,59 ммоль) и затем триацетоксиборгидрид натрия (198 мг, 0,93 ммоль) добавляли в реакционную смесь при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т., перемешивали при к.т. в течение 85 мин, вливали в 20 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и затем экстрагировали добавлением 20 мл EtOAc. Органический слой промывали 20 мл насыщенного солевого раствора, сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (10-30% EtOAc в гексанах) с получением 3-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-N-((4-(4-метокси-3- 157 040704 метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина (233 мг, 90%) в виде белой пены.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 8,09 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,11-7,05 (m, 2Н), 7,00 (t, 1H), 6,84-6,76 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,32 (t, 1H), 3,75-3,68 (m, 4H), 2,83 (d, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,78-1,69 (m, 6H), 1,62-1,52 (m, 6H), 1,10-1,04 (m, 2H), 1,00-0,93 (m, 2H); ЖХМС: 442,3 [M+H]+.

Указанные ниже промежуточные соединения синтезировали из подходящего амина (ИВ или промежуточного соединения) и подходящего альдегидного промежуточного соединения в соответствии с методиками, описанными для промежуточного соединения 14

Внутр.№	Структура	Наименование	[М+Н]+
14.011		5-(транс-4-(((3- Иодфенил)амино)метил)циклогексил) -2-метоксибензонитрил	447,1
14.021	А	4-Бром-А-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)пири дин-2-амин	389,1
14.03		3 -Йод-Я-((4-(4-мето кси-3 - метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)анилин	462,0
14.04	Α %^Br	4-Бром-А-((4-(4-метокси-3- метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)пиридин-2-амин	415,2
14.05	Η /О' ώγγ	Я-((транс-4-(4-Метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)-3(2-метокситиазол-5-ил)анилин	423,2
14.06		3-(2 -Циклопропилтиазол-5-ил)-Я((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)анил ин	433,3
14.07	χχ	А-((транс-4-(3 -Хлор-4метоксифенил)циклогексил)метил)-3(2-циклопропилтиазол-5-ил)анилин	453,3
14.08	Δ ζ— /	5-(транс-4-(((3-(2- Циклопропилтиазол-5- ил)фенил)амино)метил)циклогексил)- Я,7У-диметилпиридин-2-амин	433,4

- 158 040704

14.09	л Λ	3-(2 -Циклопропилтиазол-5-ил)-Я((транс-4-(3 -фтор-1 -метил-\Ниндазол-5- ил)циклогексил)метил)анилин	461,2
14.10	J %	5-(транс-4-(((3-(2- Циклопропилтиазол-5- ил)фенил)амино)метил)циклогексил)- 2-метоксибензонитрил	444,3
14.112	ΓΎΎ AA	5-(транс-4-(((4-(2- Циклопропилтиазол-5-ил)пиридин-2ил)амино)метил)циклогексил)-2метоксибензонитрил	445,9
14.12	.. ΑΑΆη Аг. A	6-(транс-4-(((3 -(2- Циклопропилтиазол-5- ил)фенил)амино)метил)циклогексил)- 3 -метоксипиколинонитрил	445,3
14.132	X / ^2=/ / о	6-(транс-4-(((4-(2- Циклопропилтиазол-5-ил)пиридин-2ил)амино)метил)циклогексил)-3 метоксипиколинонитрил	446,6
14.14	X ' о /	3 -(2 -Циклопропилтиазол-5-ил)-Я((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)анилин	434,1
14.15	ΑΧ An	4-(2 -Циклопропилтиазол-5-ил)-Я((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)пири дин-2-амин	434,3
14.16	ΑυΆη A3 a^ A	4-(2 -Циклопропилтиазол-5-ил)-Я((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)пиридин-2амин	435,3

- 159 040704

14.17	/	3-(2 -Изопропилтиазол-5-ил)-Я((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)анилин	436,2
14.182	/ z=/ A /	4-(2 -Изопропилтиазол-5-ил)-Я((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)пири дин-2-амин	436,6
14.191	/ z=/ > ' о /	4-(2 -Изопропилтиазол-5-ил)-Я((/аги5-4-(5-метокси-6-метилпиридин2-ил)циклогексил)метил)пиридин-2амин	437,5
14.20	M/MNH	3-(2-Циклопропилтиазол-5-ил)-^-((4(4-мeτoκcи-3- метил ф енил)бицикл о [2.2.2] октан-1 ил)метил)анилин	459,3
14.21		5-(4-(((3-(2 -Циклопропилтиазол-5ил)фенил)амино)метил)бицикло[2.2.2 ] октан-1 -ил)-Я,Я-диметилпиридин-2амин	459,4
14.22	. ; z λ	3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4-ил)Я-((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)анил ин	416,3
14.23	..; z λ	Я-((транс-4-(3 -Хлор-4метоксифенил)циклогексил)метил)-3(1 -циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)анилин	436,6
14.24	7 A z— /	5 -(транс-4-(((3 -(1 -Циклопропил-\Нпиразол-4- ил)фенил)амино)метил)циклогексил)Я,Я-диметилпиридин-2-амин	416,3

- 160 040704

14.25	F ΔΎΎ	3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4-ил)Я-((транс-4-(3 -фтор-1 -метил- \Ниндазол-5- ил)циклогексил)метил)анилин	444,6
14.26	1	4-( 1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4-ил)- Я-((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)пири дин-2-амин	417,1
14.273	7 θ' X /=\ Οχ /	4-( 1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4-ил)Я-((транс-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)-6метилпиридин-2-амин	431,6
14.28	ну/ 1	3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4-ил)Я-((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)анилин	417,1
14.29	< Ο 1	4-( 1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4-ил)Я-((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)пиридин-2амин	418,3
14.30		3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4-ил)Я-((транс-4-(6-метокси-5метилпир идин-3 - ил)циклогексил)метил)анилин	417,3
14.31		Я-((транс-4-(5-Хлор-6метоксипир идин-3 ил)циклогексил)метил)-3 -(1 циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)анилин	437,4

- 161 040704

14.32	Adu	5 -(транс-4-(((3 -(1 -Циклопропил-\Hпиразол-4- ил)фенил)амино)метил)циклогексил)2-метоксибензонитрил	427,3
14.33	ν. ПА YQj CX	5-(транс-4-(((4-(1-Циклопропил-1Япиразол-4-ил)пиридин-2ил)амино)метил)циклогексил)-2метоксибензонитрил	428,3
14.34	02 Л z λ	6-(транс-4-(((3 -(1 -Циклопропил-\Нпиразол-4- ил)фенил)амино)метил)циклогексил)3 -метоксипиколинонитрил	428,3
14.35	CW л z λ	6-(транс-4-(((4-(1 -Циклопропил- \Нпиразол-4-ил)пиридин-2ил)амино)метил)циклогексил)-3 метоксипиколинонитрил	429,4
14.36	\_/ I z λ	4-( 1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4-ил)- Я-((4-(4-метокси-3 - метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)пиридин-2-амин	443,1
14.37	1	5 -(4-(((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4- ил)фенил)амино)метил)бицикло[2.2.2 ] октан-1 -ил)-Я,Я-диметилпиридин-2амин	442,4
14.38	/Anh	3 -(1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4-ил)-Я((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)анил ин	418,3
14.39	/Anh nuV /	4-( 1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4-ил)-Я((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)пири дин-2-амин	419,3

- 162 040704

14.40		3 -(1 -Изопропил-1 Η- π иразол-4-ил )-Ν((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)анилин	419,7
14.413	ό ,	4-(1 -Изопропил-1 Η- π иразол-4-ил )-Ν((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)пиридин-2амин	420,3
14.42	ν4 ΠΎ Νά /	5-(транс-4-(((4-(1-Изопропил-1Япиразол-4-ил)пиридин-2ил)амино)метил)циклогексил)-2метоксибензонитрил	430,4
14.432,3,4	\_/ X	5-(4-(((4-(1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2- ил)амино)метил)циклогексил)-2метоксибензонитрил	430,3
14.442	J 1	6-(транс-4-(((3 -(1 -Изопропил- 1Япиразол-4- ил)фенил)амино)метил)циклогексил)3 -метоксипиколинонитрил	430,4
14.45	\_/ X	6-(транс-4-(((4-( 1 -Изопропил- 1Япиразол-4-ил)пиридин-2ил)амино)метил)циклогексил)-3 метоксипиколинонитрил	431,4
14.46	ζ^1 '% / ο /	3 -(1 -(трет-бутил)- 1Я-пиразол-4-ил)Я-((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)анилин	433,4
14.47	- . - ζ ά	3 -(1 -Циклобутил- 1Я-пиразол-4-ил)-Я((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)анилин	431,8

- 163 040704

14.48	X еиХ /	3 -(2 -Циклопропил оксазол-4-ил )-Л((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)анил ин	417,3
14.492	о	4-(2-Циклопропилоксазол-4-ил)-Я((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)пири дин-2-амин	418,6
14.503	/== / НН	4-(2-Циклопропилоксазол-4-ил)-Я((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)пиридин-2амин	419,5
14.51	1 4	5-(4-(((3 -(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)амино)метил)бицикло[2.2.2 ] октан-1 -ил)-Я,Я-диметилпиридин-2амин	443,3
14.522	X Е^)	5-(транс-4-(((4-(2- Циклопропилоксазол-4-ил)пиридин2-ил)амино)метил)циклогексил)-2метоксибензонитрил	429,3
14.532	Ж	5-(транс-4-(((4-(2-Изопропилоксазол4-ил)пиридин-2ил)амино)метил)циклогексил)-2метоксибензонитрил	431,4
14.542	X Е-Л 0 / /°	6-(транс-4-(((4-(2- Циклопропилоксазол-4-ил)пиридин2-ил)амино)метил)циклогексил)-3метоксипиколинонитрил	430,4
14.553	X ЕнГЛ 7 2—7 0 7 о /	4-(2-Этилоксазол-4-ил)-Я-((транс-4(5 -метокси-6-метилпирид ин-2ил)циклогексил)метил)пиридин-2амин	407,4

Альтернативные условия:

1Методика, использованная для промежуточного соединения 13;

²Нагревали при 40°С.

³Растворитель представлял собой CH₂Cl₂;

⁴Синтезировали из изомерной смеси промежуточного соединения 3.05.

Промежуточное соединение 15: транс-4-(Цианометил)циклогексанкарбоновая кислота

Стадия 1: транс-Этил-4-((тозилокси)метил)циклогексанкарбоксилат п-Толуолсульфонилхлорид (1,54 г, 8,05 ммоль) добавляли к раствору транс-этил-4-(гидроксиметил)циклогексанкарбоксилата (1 г, 5,37 ммоль), Et₃N (1,63 г, 16,11 ммоль), DMAP (131,19 мг, 1,07 ммоль) и CH₂Cl₂ (60 мл) при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до к.т. в течение ночи. Добавляли воду (10 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали добавлением CH₂Cl₂ (20 мл). Органические слои объединяли, сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и затем очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 20/1) с получением транс-этил-4-((тозилокси)метил)циклогексанкарбоксилата (1,49 г, 82%) в виде желтого масла.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,80 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 4,19-4,06 (m, 2H), 3,85 (d, 2H), 2,47 (s, 3Н), 2,20 (t, 1H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,86-1,77 (m, 2H), 1,73-1,61 (m, 1H), 1,43-1,39 (m, 2H), 1,27 (t, 3Н), 1,08-0,91 (m, 2H); ЖХМС: 341,2 [М+Н]+.

Стадия 2: транс-Этил-4-(цианометил)циклогексанкарбоксилат

Цианид калия (903,8 мг, 13,88 ммоль) добавляли к раствору транс-этил-4((тозилокси)метил)циклогексанкарбоксилата (1,89 г, 5,55 ммоль) в DMSO (30 мл) при к.т.

Смесь нагревали до 50°С в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и затем смесь экстрагировали добавлением EtOAc (2x100 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (50 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и затем очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 10/1) с получением транс- этил-4-(цианометил)циклогексанкарбоксилата (807 мг, 74,45%) в виде желтого масла.

- 164 040704

1Н ЯМР (400 МГц, CDC13): δ 4,05 (q, 2H), 2,27-2,09 (m, 3Н), 2,04-1,93 (m, 2Н), 1,91-1,80 (m, 2H),

1,68-1,55 (m, 1H), 1,46-1,32 (m, 2H), 1,18 (t, 3Н), 1,14-1,00 (m, 2H).

Стадия 3: транс-4-(Цианометил)циклогексанкарбоновая кислота

Моногидрат гидроксида лития (2,60 г, 62,00 ммоль) добавляли к раствору транс-этил-4(цианометил)циклогексанкарбоксилата (807 мг, 4,13 ммоль), THF (15 мл) и H₂O (15 мл) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и затем органический слой удаляли. Водный слой доводили до значения рН=1 1N HCl и экстрагировали добавлением CH₂Cl₂ (5x20 мл). Органические слои объединяли, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением транс-4-(цианометил)циклогексанкарбоновой кислоты (500 мг, неочищенное вещество) в виде желтого масла.

'H ЯМР (400 МГц, CDC13): δ 2,37-2,22 (m, 3Н), 2,12-2,06 (m, 2H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 1H), 1,50-1,45 (m, 2H), 1,24-1,09 (m, 2H).

Промежуточное соединение 16: трет-Бутил-2-(транс-4-(хлоркарбонил)циклогексил)ацетат

Стадия 1: транс-Метил-4-(хлоркарбонил)циклогексанкарбоксилат

Оксалилхлорид (47,72 г, 375,9 ммоль) по каплям добавляли к раствору транс-4(метоксикарбонил)циклогексанкарбоновой кислоты (35 г, 188 ммоль) и DMF (1,37 г, 18,8 ммоль) и CH₂Cl₂ (700 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 2 ч и концентрировали досуха с получением транс-метил-4-(хлоркарбонил)циклогексанкарбоксилата (38,5 г, неочищенное вещество) в виде желтого масла.

Стадия 2: транс-Метил-4-(2-диазоацетил)циклогексанкарбоксилат (Триметилсилил)диазометан (2M в гексанах, 385 мл, 770 ммоль) добавляли к раствору транс-метил4-(хлоркарбонил)циклогексанкарбоксилата (38,5 г, 188,1 ммоль), CH3CN (700 мл) и THF (700 мл) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т., перемешивали в течение ночи, концентрировали и затем растворяли в EtOAc (1000 мл). Органическую фазу промывали водой (300 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 40/1) с получением транс-метил-4-(2-диазоацетил)циклогексанкарбоксилата (35 г, 166 ммоль, 89 %) в виде желтого масла.

'Н ЯМР (400 МГц, CDC13): δ 5,27 (s, 1H), 3,66 (s, 3Н), 2,33-2,12 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 2H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,53-1,35 (m, 4H).

Стадия 3: транс-Метил-4-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)циклогексанкарбоксилат

Бензоат серебра (8,17 г, 35,7 ммоль) добавляли к раствору метил-4-(2диазоацетил)циклогексанкарбоксилата (25 г, 119 ммоль), диоксана (300 мл) и трет-BuOH (300 мл) при к.т. в атмосфере N₂. Смесь перемешивали в течение 15 ч, вливали в воду (500 мл), фильтровали и экстрагировали добавлением EtOAc (2x1000 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x300 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 40/1) с получением транс-метил-4-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)циклогексанкарбоксилата (21,43 г, 67%) в виде желтого масла.

‘H ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ 3,65 (s, 3Н), 2,28-2,13 (m, 1H), 2,09 (d, 2H), 1,97 (d, 2H), 1,87-1,78 (m, 2H), 1,75-1,66 (m, 1H), 1,55-1,43 (d, 11Н), 1,07-0,90 (m, 2H).

Стадия 4: транс-4-(2-(трет-Бутокси)-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновая кислота

Моногидрат гидроксида лития (65,48 г, 1,56 моль) добавляли к раствору метил-4-(2-трет-бутокси-2оксоэтил)циклогексанкарбоксилата (20 г, 78 ммоль), THF (400 мл) и воды (400 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи и концентрировали для удаления органического растворителя. Хлористоводородную кислоту (3 М) добавляли к смеси (рН = 4) и полученный осадок собирали путем фильтрования и сушили в вакууме с получением транс-4-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (7,2 г, неочищенное вещество) в виде желтого твердого вещества.

‘H ЯМР (400 МГц, CDC13): δ 2,29-2,21 (m, 1H), 2,10 (d, 2H), 2,0-1,97 (m, 2H), 1,87-1,80 (m, 2H), 1,781,66 (m, 1H), 1,53-1,39 (m, 11Н), 1,05-0,95 (m, 2H).

Промежуточное соединение 17: транс-4-(3-(трет-Бутокси)-3-оксопропил)циклогексанкарбоновая кислота о о

Стадия 1: 2-(транс-4-(Метоксикарбонил)циклогексил)уксусная кислота

Смесь промежуточного соединения 16, Стадия 3 (2 г, 7,80 ммоль) и хлористоводородной кислоты (4M в диоксане, 50 мл) перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь концентрировали досуха с получением 2-(транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил)уксусной кислоты (1,56 г, неочищенное вещество) в виде желтого масла.

- 165 040704

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 3,67 (s, 3Н), 2,32-2,19 (m, 3Н), 2,05-1,95 (m, 2Н), 1,93-1,84 (m, 2H),

1,84-1,72 (m, 1H), 1,55-1,39 (m, 2H), 1,11-0,97 (m, 2H).

Стадия 2: транс-Метил-4-(2-хлор-2-оксоэтил)циклогексанкарбоксилат

Оксалилхлорид (1,98 г, 15,58 ммоль) добавляли к раствору 2-(транс-4(метоксикарбонил)циклогексил)уксусной кислоты (1,56 г, 7,79 ммоль), DMF (57,0 мг, 0,779 ммоль) и CH₂Cl₂ (20 мл) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем концентрировали досуха с получением транс-метил-4-(2-хлор-2-оксоэтил)циклогексанкарбоксилата (1,7 г, неочищенное вещество) в виде желтого масла.

Стадия 3: транс-Метил-4-(3-диазо-2-оксопропил)циклогексанкарбоксилат (Триметилсилил)диазометан (2M в гексанах, 11,6 мл) добавляли к раствору транс-метил-4-(2-хлор-2оксоэтил)циклогексанкарбоксилата (1,7 г, 7,77 ммоль), CH3CN (10 мл) и THF (10 мл) при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до к.т. в течение ночи, концентрировали досуха и затем очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 10/1) с получением транс-метил-4-(3-диазо-2оксопропил)циклогексанкарбоксилата (1,2 г, 62%) в виде желтого масла.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 5,06 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,14-1,99 (m, 3Н), 1,88-1,78 (m, 2H), 1,73-1,58 (m, 3Н), 1,32-1,29 (m, 2H), 0,93-0,75 (m, 2H).

Стадия 4: транс-Метил-4-(3-(трет-бутокси)-3-оксопропил)циклогексанкарбоксилат

Бензоат серебра (367,5 мг, 1,61 ммоль) добавляли к раствору транс-метил-4-(3-диазо-2оксопропил)циклогексанкарбоксилата (1,2 г, 5,35 ммоль), диоксана (10 мл) и t-BuOH (10 мл) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, вливали в воду (50 мл) и затем фильтровали. Фильтрат экстрагировали добавлением EtOAc (2x50 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (30 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и затем очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=40/1) с получением транс-метил-4-(3-(трет-бутокси)-3-оксопропил)циклогексанкарбоксилата (730 мг, 50%) в виде желтого масла.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 3,59 (s, 3Н), 2,22-2,09 (m, 3Н), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,79-1,69 (m, 2H), 1,48-1,25 (m, 13H), 1,22-1,10 (m, 1H), 0,94-0,78 (m, 2H).

Стадия 5: транс-4-(3-(трет-Бутокси)-3-оксопропил)циклогексанкарбоновая кислота

Моногидрат гидроксида лития (113,3 мг, 2,70 ммоль) добавляли к раствору транс-метил-4-(3-(третбутокси)-3-оксопропил)циклогексанкарбоксилата (730 мг, 2,70 ммоль), THF (10 мл) и Н₂О (10 мл). Смесь перемешивали при 30°С в течение ночи, концентрировали для удаления THF, доводили до значения рН=5 3 М HCl и затем фильтровали. Осадок сушили в вакууме с получением транс-4-(3-(трет-бутокси)-3оксопропил)циклогексанкарбоновой кислоты (330 мг, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,27-2,08 (m, 3Н), 1,95 (d, 2H), 1,76 (d, 2H), 1,49-1,27 (m, 13H), 1,261,10 (m, 1H), 0,97-0,76 (m, 2H).

Промежуточное соединение 18: транс-4-(Бензилокси)циклогексанкарбонилхлорид

Стадия 1: транс-Метил-4-(бензилокси)циклогексанкарбоксилат

Бензилбромид (4,76 г, 27,81 ммоль) добавляли одной порцией к смеси транс-метил-4гидроксициклогексанкарбоксилата (4,00 г, 25,28 ммоль) и iPr₂NEt (7,40 г, 57,26 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 150°С в течение 8 ч в герметично укупоренной пробирке и затем давали охладиться до к.т. Водную хлористоводородную кислоту (1 N, 40 мл) добавляли к полученной гетерогенной смеси. Смесь экстрагировали добавлением EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические фазы сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением транс-метил-4-(бензилокси)циклогексанкарбоксилата (6,00 г, неочищенное вещество) в виде желтого масла.

Стадия 2: транс-4-(Бензилокси)циклогексанкарбоновая кислота

Водный раствор гидроксида натрия (5 М, 10 мл) добавляли одной порцией к смеси транс-метил-4(бензилокси)циклогексанкарбоксилата (6,00 г, 24,16 ммоль), СН3ОН (20 мл) и THF (20 мл) при к.т. в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, нейтрализовали до значения рН=1 5 N HCl и затем концентрировали. Смесь делили между EtOAc (30 мл) и водой (30 мл). Слои разделяли. Водный слой экстрагировали добавлением EtOAc (2x15 мл). Объединенные органические фазы концентрировали с получением транс-4-(бензилокси)циклогексанкарбоновой кислоты (4,00 г, 71%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,32-7,36 (m, 4H), 7,23-7,29 (m, 1H), 4,56 (s, 2H) 3,26-3,41 (m, 1H), 2,272,37 (m, 1H), 2,13-2,18 (m, 2H), 2,04-2,08 (m, 2H), 1,42-1,55 (m, 2H), 1,26-1,40 (m, 2H); ЖХМС: 233,1 [МН]⁺.

Стадия 3: транс-4-(Бензилокси)циклогексанкарбонилхлорид транс-4-(Бензилокси)циклогексанкарбоновую кислоту (600,3 мг, 2,56 ммоль) добавляли одной пор- 166 040704 цией к смеси хлорида N-(хлорметилен)-N-метилметанаминия (655,6 мг, 5,12 ммоль), K2CO3 (1,06 г, 7,68 ммоль) и толуола (10,0 мл) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч и затем фильтровали с получением транс-4-(бензилокси)циклогексанкарбонилхлорида в виде прозрачного раствора. Раствор использовали непосредственно без очистки.

Указанное ниже промежуточное соединение синтезировали с использованием 4метоксибензилбромида в соответствии с методиками, описанными для промежуточного соединения 18.

Внутр.№	Структура	Наименование
18.01	‘Ύγι	транс-4-((4- Метоксибензил)окси)циклогексанкарбо нилхлорид

Промежуточное соединение 19: транс-4-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклогексанкарбонилхлорид

Стадия 1: транс-трет-бутилдиметилсилил-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексанкарбоксилат трет-Бутилдиметилсилилхлорид (31,47 г, 208,8 ммоль) добавляли к смеси транс-4гидроксициклогексанкарбоновой кислоты (10,03 г, 69,57 ммоль), имидазола (18,96 г, 278,5 ммоль) и DMF (140 мл) при к.т. в атмосфере N2 (реакция выделяла тепло до 32°С). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем разбавляли диэтиловым эфиром (300 мл). Органический слой промывали (2x300 мл 1 N HCl и затем 300 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением транс-трет-бутилдиметилсилил-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексанкарбоксилата (31,5 г) в виде прозрачного масла.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 3,61-3,53 (m, 1H), 2,26-2,18 (m, 1H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,51-1,39 (m, 2H), 1,39-1,27 (m, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,26 (s, 6H), 0,06 (s, 6H).

Стадия 2: транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексанкарбоновая кислота

Карбонат калия (58,01 г, 419,7 ммоль) в H₂O (300 мл) добавляли к смеси транс-третбутилдиметилсилил-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексанкарбоксилата (31,5 г неочищенного вещества, 69,6 ммоль), этанола (1000 мл) и THF (300 мл) при к.т. в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч, концентрировали до остатка в 300 мл, разбавляли насыщенным солевым раствором (600 мл) и затем подкисляли до значения рН 2-3 20% NaHSO₄ (550 мл). Водный слой экстрагировали добавлением диэтилового эфира (800 мл). Органический слой промывали (800 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением транс-4((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексанкарбоновой кислоты (17,3 г, 96% в 2 стадии) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12,30 (br s, 1H), 3,59-3,51 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 4H), 1,41-1,29 (m, 2H), 1,28-1,16 (m, 2H), 0,84 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).

Стадия 3: транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексанкарбонилхлорид

Хлорид (хлорметилен)диметилиминия (34,02 г, 265,78 ммоль) отвешивали в круглодонную колбу емкостью 1000 мл (трехгорлую) и дегазировали циклами вакуум/N₂ (3x). Толуол (240 мл) добавляли в колбу и смесь охлаждали (1,3°С) на ледяной бане. Безводный карбонат калия* (68,71 г, 497,14 ммоль) и транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексанкарбоновую кислоту (34,29 г, 132,69 ммоль) последовательно добавляли в реакционную смесь. Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в течение 35 мин. Целит (7 г) добавляли к реакционной смеси и затем реакционную смесь фильтровали через целит (70 г, пористая воронка Chemglass емкостью 465 мл) с промывками толуолом (3x100 мл). Этот раствор (451 г, 8,5% хлорангидрид, 100% выход, 72 мг/мл) использовали непосредственно в реакции ацилирования.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 3,77-3,68 (m, 1H), 2,83-2,74 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 2Н), 1,76-1,63 (m, 2H), 1,54-1,42 (m, 2H), 1,02 (s, 9H), 0,20 (s, 6H). *Карбонат калия сушили в вакууме путем нагревания феном в течение ~5 мин и затем оставляли охлаждаться в течение ночи.

Указанные ниже промежуточные соединения синтезировали из подходящего исходного вещества или промежуточного соединения в соответствии с методиками, описанными для промежуточного соединения 19.

- 167 040704

Внутр.№	Структура	Наименование
19.01	О οιΡύ \ /	цис-4-((трет- бутилдиметилсилил)окси)циклогек санкарбонилхлорид
19.021	О CI о I ХАхк н	трет-бутил(транс-4- (хлоркарбонил)циклогексил)карба мат
19.031	о с|Ар н т > о 1	трет-бутил-((транс-4- (хлоркарбонил)циклогексил)метил) карбамат
19.041	О οιΥγ ΜγΧ О	транс-метил-4- (Хлоркарбонил)циклогексанкарбок силат
19.051	о	Этил-2-(транс-4- (хлоркарбонил)циклогексил)ацетат
19.Об1		трет-бутил-2-(транс-4- (хлоркарбонил)циклогексил)ацетат
19.071	О ciP^A О 1	трет-бутил-3-(транс-4(хлоркарбонил)циклогексил)пропа ноат
19.081	о %	транс-4- Цианоциклогексанкарбонилхлорид
19.091	с,лах	транс-4- (Цианометил)циклогексанкарбонил хлорид
19.102	Αγ	4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)- 4- метилциклогексанкарбонилхлорид

1Только стадия 3;

²Стадия 1: Этил-4-оксоциклогексанкарбоксилат, AlMe₃, толуол, 0°С, 1 ч позволял получить этил-4-гидрокси-4-метилциклогексанкарбоксилат в виде цис/транс-смеси;

Стадия 2: TBSOTf, 2,6-лутидин, DCM, 0°С-к.т., в течение ночи; Стадия 3: LiOH-H₂O, Н₂О, THF;

Стадия 4: Стадия 3 для промежуточного соединения 19.

Промежуточное соединение 20: 2-Гидроксиэтил-(4-нитрофенил) карбонат

4-Нитрофенилкарбонохлоридат добавляли к раствору этан-1,2-диола (230 мг, 3,70 ммоль) и пиридина (293 мг, 3,70 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°С в атмосфере N₂. Смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь использовали на следующей стадии без очистки.

Промежуточное соединение 21: транс-4-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-N-(3-йодфенил)-N((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид

Промежуточное соединение 19 (74 мг/мл в толуоле, 43 мл, 11,49 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 13 (3,32 г, 7,63 ммоль), пиридина (2,5 мл, 31 ммоль) и толуола (15 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 90 мин, разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали (50 мл H₂O, 50 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и затем 50 мл насыщенного солевого раствора). Органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (0-10% EtOAc в гексанах) с получением транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-(3-йодфенил)-N-((транс-4(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (4,05 г, 79%) в виде белой пены.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 7,76 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 6,97-6,92 (m, 2H), 6,80-6,76 (m, 1H), 3,72 (s, 3Н), 3,60-3,40 (m, 3H), 2,37-2,27 (m, 1H), 2,09 (s, 3Н), 2,01-1,91 (m, 1H), 1,781,67 (m, 6H), 1,65-1,56 (m, 2H), 1,49-1,21 (m, 5H), 1,10-0,94 (m, 2H), 0,92-0,76 (m, 11Н), -0,01 (s, 6H); ЖХМС: 676,6 [М+Н]+. Указанные ниже промежуточные соединения синтезировали из подходящего

- 168 040704 промежуточного соединения в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения

21.

Внутр.№	Структура	Наименование	[М+Н]+
21.01	о го ω	транс-4-((трет- бутилдиметилсилил)окси)-Л-((транс4-(3-циано-4- метоксифенил)циклогексил)метил)-Я(З-йодфенил)циклогексанкарбоксамид	687,5
21.021	о XX ν у4] Δ В г	транс-Л-(4-Бромпиридин-2-ил)-4((трет-бутилдиметилсилил)окси)-Я((транс-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)цикл огексанкарбоксамид	629,2
21.ОЗ2	.χχ X,	транс-4-((трет- бутилд и метилсил ил )окси)-Л-(3 йодфенил)-А-((4-(4-метокси-3метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)циклогексанкарбоксамид	702,2
21.041	γγθΫθ Χργχ/ Ν^Ι ^^^OTBS χ οΧΔ χΧΒΓ	транс-Л-(4-Бромпиридин-2-ил)-4((трет-бутилдиметилсилил)окси)-Я((4-(4-метокси-3 - метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)циклогексанкарбоксамид	655,2
21.051	αΧ	транс-Метил-4-((4-бромпиридин-2ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексанкарбоксилат	557,1

- 169 040704

21.061	0	транс-Метил-4-((4-бромпиридин-2ил)((4-(4-метокси-3 - метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамоил)циклогексанкарб оксилат	583,1
21.074		трет-бутил-((1К,4г)-4-((4бромпиридин-2-ил)((( 1 r,4R)-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексил)карбамат	614,0
21.082	г Μ /	транс-Метил-4-(((транс-4-(3-хлор-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3(2-циклопропилтиазол-5ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарб оксилат	621,6
21.092	- Μ /	транс-Метил-4-((3 -(2циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(3 -фтор-1 -метилШ-инд азол-5 ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексанкарбоксилат	629,4
21.102	0 . - и	транс-Метил-4-((3 -(2- циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((4(4-метокси-З- метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамоил)циклогексанкарб оксилат	627,5
21.112	Су А ζ— /	транс-Метил-4-((3 -(2циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((4(б-(диметиламино)пиридин-Зил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексанкарб оксилат	627,8

- 170040704

21.124	о J А А лк Μ** Αγχ	транс-Метил-4-((3 -(2циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексанкарбоксилат	602,2
21.133	Μ ΧθΊΛ Mm	транс-Метил-4-((4-(2- циклопропилтиазол-5-ил)пиридин-2ил)((транс-4-(5 -метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексанкарбоксилат	603,4
21.142	..' и	транс-Метил-4-(((транс-4-(3-циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3(2-циклопропилтиазол-5ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарб оксилат	612,4
21.152	i JM° л о M /	транс-Метил-4-(((транс-4-(3-хлор-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3(1 -циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарб оксилат	604,7
21.162	f mF Mi MM	транс-Метил-4-((3 -(1 -циклопропил1Я-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(3фтор-1 -метил- 1Я-инд азол-5 ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексанкарбоксилат	612,4
21.172	H JY>° л о M, /	транс-Метил-4-((3 -(1 -циклопропил1Я-пиразол-4-ил)фенил)((4-(4метокси-3- метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамоил)циклогексанкарб оксилат	610,4

- 171 040704

21.184	°я О о ύ /	транс-Метил-4-((3 -(1 -циклопропилШ-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексанкарбоксилат	585,4
21.192	/ О V7 о о ° лХя Δ Z '	транс-Метил-4-(((транс-4-(3-циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3(1 -циклопропил-1 Я-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарб оксилат	595,4
21.205	о Ύ Υ ?ι ί ο	транс-Метил-4-((4-( 1 -изопропил-\Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4(5 -метокси-6-метилпирид ин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексанкарбоксилат	588,7
21.212	я	транс-4-Циано-Я-(3 -(2циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-Я((транс-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)цикл огексанкарбоксамид	568,4
21.222	0 αΛΑ	транс-4-(Цианометил )-Л-(3 -(2циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-Я((транс-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)цикл огексанкарбоксамид	582,4
21.232	/7 ο ο ° vyC /	транс-4-Циано-Л-(3 -(1 -циклопропил1Я-пиразол-4-ил)фенил)-Я-((транс-4(4-метокси-З- метилфенил)циклогексил)метил)цикл огексанкарбоксамид	551,4

Альтернативные условия:

1Et₃N, CH2C12, к.т., в течение ночи;

2Растворитель представлял собой CH2Cl2;

³Амин только в пиридине (без толуола);

4DMAP, пиридин, 80°С, в течение ночи;

5DMAP, Et₃N, толуол, 80°С, 90 мин.

Промежуточное соединение 22: транс-4-Гидрокси-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-N-(3-(2-метокситиазол-5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид о

Стадия 1: N-((транс-4-(4-Метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)анилин

Смесь промежуточного соединения 13 (824 мг, 1,89 ммоль), бис(пинаколато)дибора (727 мг, 2,86 ммоль), ацетата калия (373 мг, 3,80 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (141 мг, 0,19 ммоль) и DMF (12 мл) дегазировали в 3 цикла вакуум/N₂, нагревали при 80°С в течение 24 ч и затем давали охладиться до к.т. Смесь фильтровали через целит с промывкой EtOAc. Фильтрат промывали 50 мл воды, промывали 50 мл насыщенного солевого раствора, сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (0-10% EtOAc в гексанах) с получением N-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-3-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (563 мг, ~90% чистота, ~60% выход) в виде зеленой липкой пены.

1H ЯМР (400 МГц, DMSC-d6): δ 7,07 (t, 1H), 7,01-6,95 (m, 2H), 6,95-6,91 (m, 1H), 6,84-6,79 (m, 2H), 6,70-6,65 (m, 1H), 5,63 (t, 1H), 3,73 (s, 3Н), 2,90-2,85 (m, 2H), 2,43-2,33 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 1H), 1,44-1,33 (m, 2H), 1,27 (s, 12H), 1,13-1,03 (m, 2Н); ЖХМС: 436,0 [М+Н]+.

Стадия 2: N-((транс-4-(4-Метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)-3 -(2-метокситиазол-5 ил)анилин

- 172 040704

Смесь N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (532 мг, 1,22 ммоль), 5-бром-2-метокситиазола (363 мг, 1,87 ммоль), Cs₂CO₃ (1,23 г, 3,77 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (284 мг, 0,246 ммоль) и DMF (6 мл) дегазировали в 3 цикла вакуум/N₂. Добавляли воду (60 мкл, 1об.%) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4,5 ч затем давали охладиться до к.т. Смесь вливали в 40 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и экстрагировали добавлением EtOAc (2x40 мл). Каждый экстракт промывали 40 мл насыщенного солевого раствора. Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (5-20% EtOAc в гексанах) с получением N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-3-(2-метокситиазол-5-ил)анилина (351 мг, 68%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 7,50-7,48 (m, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,01-6,96 (m, 2H), 6,82-6,79 (m, 1H), 6,69-6,65 (m, 2H), 6,54-6,49 (m, 1H), 5,83 (t, 1H), 4,03 (s, 3Н), 3,73 (s, 3Н), 2,92 (t, 2H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,11 (s, 3Н), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 2H), 1,65-1,52 (m, 1H), 1,46-1,32 (m, 2H), 1,17-1,04 (m, 2H); ЖХМС: 423,4 [М+Н]+.

Стадия 3: транс-4-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-N-(3-(2-метокситиазол-5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

Раствор промежуточного соединения 19 (0,1 мл, 0,36 ммоль) добавляли к раствору N-((транс-4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-3-(2-метокситиазол-5-ил)анилина (148 мг, 0,35 ммоль), пиридина (0,11 мл, 1,4 ммоль) и CH₂Cl₂ (3,5 мл) при к.т.

Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, вливали в 20 мл насыщенного раствора NaHCO3 и затем экстрагировали добавлением CH₂Cl₂. Органические фазы промывали 20 мл насыщенного солевого раствора, сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (10-30% EtOAc в гексанах) с получением транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)оκси)-N((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-N-(3-(2-метокситиазол-5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамида (181 мг, ~86% чистота, 67% выход) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSC-d6): δ 7,75 (s, 1H), 7,56-7,46 (m, 3Н), 7,26-7,20 (m, 1H), 6,98-6,92 (m, 2H), 6,81-6,76 (m, 1H), 4,06 (s, 3Н), 3,72 (s, 3Н), 3,60-3,44 (m, 3Н), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,09 (s, 3Н), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,79-1,68 (m, 6H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,50-1,37 (m, 3Н), 1,36-1,23 (m, 2H), 1,12-0,98 (m, 2H), 0,91-0,76 (m, 11H), -0,02 (s, 6H); ЖХМС: 663,5 [М+Н]+.

Стадия 4: транс-4-Г идрокси-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-N-(3-(2метокситиазол-5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

Водную хлористоводородную кислоту (6 N, 0,35 мл, 2,1 ммоль) добавляли к раствору транс-4((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-N-(3-(2метокситиазол-5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамида (176 мг, 0,265 ммоль), СН3ОН (1 мл) и THF (1 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 мин, вливали в 20 мл насыщенного раствора NaHCO3 и затем экстрагировали добавлением EtOAc (2x20 мл). Объединенные экстракты промывали 20 мл насыщенного раствора NaHCO₃, промывали 20 мл насыщенного солевого раствора, сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (40-90% EtOAc в гексанах) с получением транс-4-гидрокси-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-N-(3(2-метокситиазол-5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамида (68 мг, 93% чистота, 50% выход) в виде беловатой пены.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,76 (s, 1H), 7,57-7,47 (m, 3H), 7,27-7,21 (m, 1H), 6,98-6,92 (m, 2H), 6,81-6,75 (m, 1H), 4,41 (br s, 1H), 4,06 (s, 3Н), 3,71 (s, 3Н), 3,63-3,50 (m, 2H), 3,31-3,21 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,09 (s, 3Н), 2,03-2,00 (m, 1H), 1,81-1,68 (m, 6H), 1,68-1,58 (m, 2H), 1,49-1,35 (m, 3Н), 1,35-1,22 (m, 2H), 1,13-1,00 (m, 2H), 0,83-0,69 (m, 2H); ЖХМС: 549,4 [М+Н]+.

Промежуточное соединение 23: транс-N-(4-(1-Циклопропил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-4гидрокси-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид

Стадия 1: транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-(4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогеkсил)метил)циклогексанкарбоксамид Смесь промежуточного соединения 21,02 (800 мг, 1,27 ммоль), 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразола (297,4 мг, 1,27 ммоль), Cs₂CO₃ (827,8 мг, 2,54 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (146,8 мг, 0,127 ммоль), DMF (10 мл) и Н₂О (0,2 мл) дегазировали в 3 цикла вакуум/N₂. Смесь перемешивали при 50°С в атмосфере N2 в течение 1 ч, давали охладиться до к.т., вливали в воду (50 мл) и затем экстрагировали добавлением EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и затем очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 80/20) с получением транс-4-((третбутилдиметилсилил)окси)-N-(4-( 1 -циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-N-((транс-4-(4-метокси- 173 040704

3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (720 мг, 86%) в виде желтого масла.

‘Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,46 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,97-6,92 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 3,79 (s, 3Н), 3,76 (d, 2H), 3,72-3,65 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,27-2,16 (m, 4H), 1,90-1,79 (m, 8H), 1,67-1,57 (m, 3Н), 1,41-1,30 (m, 2Н), 1,23-1,05 (m, 8H), 0,84 (s, 9H), 0,02 (s, 6H); ЖХМС: 657,5 [М+Н]+.

Стадия 2: транс-N-(4-(1-Циклопропил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-4-гидрокси-N-((транс-4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид

Водную хлористоводородную кислоту (1 М, 1,7 мл, 1,7 ммоль) добавляли к раствору транс-4-((третбутилдиметилсилил)окси)-N-(4-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-N-((транс-4-(4-метокси3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (720 мг, 1,10 ммоль), СН₃ОН (10 мл) и THF (10 мл) при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли насы щенный вод. раствор NaHCO₃ (40 мл) и смесь экстрагировали добавлением EtOAc (3x40 мл). Объеди ненные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и затем очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 60/40) с получением транс-N-(4-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-4гидрокси-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (395,8 мг, 66%) в виде белого твердого вещества.

‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,57 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,976,89 (m, 2H), 6,80-6,72 (m, 1H), 4,41 (d, 1H), 3,81-3,73 (m, 1H), 3,71 (s, 3Н), 3,67 (d, 2H), 3,31-3,21 (m, 1H), 2,33-2,26 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 1H), 2,08 (s, 3Н), 1,81-1,67 (m, 8H), 1,47-1,35 (m, 3Н), 1,30-1,20 (m, 2H), 1,12-1,06 (m, 2H), 1,06-0,94 (m, 4Н), 0,88-0,74 (m, 2H); ЖХМС: 543,3 [М+Н]⁺.

Указанные ниже промежуточные соединения синтезировали из промежуточного соединения 21.02 или промежуточного соединения 21.04 и подходящих бороновой кислоты/сложного эфира в соответствии с методиками, описанными для промежуточного соединения 23.

Внутр.№ Структура

Наименование

[М+Н]⁺

23.01

транс-Я-(4-(2-Циклопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)-4-гидрокси-7У((транс-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)цик логексанкарбоксамид

560,4

23.02

транс-Я-(4-(2-Циклопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)-4-гидрокси-Я-((4(4-метокси-Зметилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)циклогексанкарбоксамид

586,3

23.03

транс-Я-(6-(Диметиламино)- [3,4 ’ бипиридин] -2 ’ -ил)-4-гидрокси-Я((транс-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)цик логексанкарбоксамид

Указанные ниже промежуточные соединения синтезировали из подходящего промежуточного соединения и подходящих бороновой кислоты/сложного эфира в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 23, стадия 1.

- 174 040704

Внутр.№	Структура	Наименование	[М+Н]+
23.04	/ О г-7 X /	транс-Метил-4-((4-(2- циклопропилтиазол-5-ил)пиридин2-ил)((4-(4-метокси-3- метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексанка рбоксилат	628,4
23.05	/ О V7 с /	транс-Метил-4-((4-(2- циклопропилтиазол-5-ил)пиридин2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексанкарбоксилат	602,2
23.061	Е м /	транс-Метил-4-((4-( 1 -циклопропил1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексанкарбоксилат	585,2
23.07	А О о λ	трет-бутил(транс-4-((4-(1циклопропил-1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексил)карбамат	642,9
23.08	о II J Ν 1 н	трет-бутил(транс-4-((4-(1изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексил)карбамат	644,6

Альтернативные условия: ¹Pd(PPh₃)₄, K2CO₃, диоксан, вода (10%), 100°С, 2 ч.

Промежуточное соединение 24: транс-N-(3-(6-(Диметиламино)пиридин-3-ил)фенил)-4-гидрокси-N((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид η о

Стадия 1: транс-4-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-N-(3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)фенил)N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид

Смесь промежуточного соединения 21 (130 мг, 0,192 ммоль), (6-(диметиламино)пиридин-3ил)бороновой кислоты (50 мг, 0,301 ммоль), K₂CO₃ (85 мг, 0,615 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (15 мг, 0,021 ммоль), диоксан (1,8 мл) и H2O (1,3 мл) дегазировали циклами вакуум/азот (3х), нагревали при 80°С в течение 25 мин и затем охлаждали до к.т. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл), промывали (2х20 мл Н₂О), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (0-25% EtOAc в гексанах) с получением транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-(3-(6(диметиламино)пиридин-3-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида в виде белой пены (93 мг, 72%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,47 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 6,96-6,92 (m, 2H), 6,79-6,76 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 3,71 (s, 3Н), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,53-3,43 (m, 1H), 3,07 (s, 6H), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,11-2,00 (m, 4H), 1,81-1,60 (m, 8H), 1,51-1,38 (m, 3Н), 1,35-1,21 (m, 2H), 1,12-0,99 (m, 2H), 0,90-0,73 (m, 11H), -0,03 (s, 6H); ЖХМС: 670,6 [М+Н]+.

Стадия 2: транс-N-(3-(6-(Диметиламино)пиридин-3-ил)фенил)-4-гидрокси-N-((транс-4-(4-метокси3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид

Водную хлористоводородную кислоту (1 N, 0,25 мл, 0,25 ммоль) добавляли к раствору транс-4((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-(3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид (85 мг, 0,127 ммоль), СН₃ОН (0,5 мл) и THF (0,5 мл) при 0°С. Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл), промывали (20 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и затем 20 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на

- 175 040704 силикагеле (0-5% СН₃ОН в CH2C12) с получением транс-N-(3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)фенил)-4гидрокси-К-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида в виде белой пены (61 мг, 86%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,47 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,547,48 (m, 2Н), 7,19 (d, 1H), 6,96-6,92 (m, 2H), 6,79-6,76 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,71 (s, 3Н), 3,633,51 (m, 2H), 3,31-3,20 (m, 1H), 3,07 (s, 6H), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 4H), 1,84-1,69 (m, 6H), 1,681,56 (m, 2H), 1,51-1,36 (m, 3Н), 1,35-1,22 (m, 2H), 1,13-0,98 (m, 2H), 0,85-0,69 (m, 2H); ЖХМС: 556,5 [М+Н]+.

Следующие промежуточные соединения синтезировали из подходящего йодидного промежуточного соединения и подходящих бороновой кислоты/сложного эфира в соответствии с методикой, описанной для Промежуточного соединения 24.

Внутр.№	Структура
24.01	п Л Υ*ι А о-он ° ЛЛ Ν \7
24.02	I \
24.03	б О Λ о / х
24.04	А р р ° 2 '

Наименование	[М+Н]+
транс-Я-(3-(6- Циклопропилпиридин-3 -ил)фенил)4-гидрокси-7У-((транс-4-(4-метокси- метилфенил)циклогексил)метил)ци клогексанкарбоксамид	553,5
транс-Я-(3-(2- (Диметиламино)пиримидин-5 ил)фенил)-4-гидрокси-Я-((транс-4(4-метокси-З- метилфенил)циклогексил)метил)ци клогексанкарбоксамид	557,3
транс-Я-((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)4-гидрокси-Я-(3 -(1 -изопропил-\Нпиразол-4- ил)фенил)циклогексанкарбоксамид	555,5
транс-Я-((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)Я-(3 -(1 -циклопропил-1 Я-пиразол-4ил)фенил)-4гидроксициклогексанкарбоксамид	553,5

Промежуточное соединение 25: транс-4-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-N-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогеkсил)метил)-N-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

Смесь бис(пинаколато)дибора (1,42 г, 5,59 ммоль), ацетата калия (1,45 г, 14,8 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (135 мг, 0,18 ммоль) и толуола (23 мл) дегазировали в 3 цикла вакуум/N₂. Промежуточное соединение 21 (2,50 г, 3,70 ммоль) добавляли к смеси и реакционную смесь дегазировали 2 циклами вакуум/N₂, нагре вали при 115°С в течение 3,5 ч и затем давали охладиться до к.т. Смесь разбавляли 75 мл EtOAc. Органические фазы промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (2x75 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и сушили в условиях высокого вакуума в течение ночи с получением транс-4-((третбутилдиметилсилил)окси)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-N-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклогексанкарбоксамида (2,99 г, 120% неочищенный продукт) в виде коричневого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,82-7,78 (m, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 6,996,94 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,72-3,45 (m, 3Н), 2,44-2,33 (m, 1H), 2,20 (s, 3Н), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,90-1,76 (m, 6H), 1,75-1,65 (m, 3Н), 1,58-1,47 (m, 2H), 1,42-1,32 (m, 14H), 1,24-1,10 (m, 2H), 1,06-0,92 (m, 2H), 0,84 (s, 9H), 0,01 (s, 6H); ЖХМС: 676,6 [М+Н]+. Примечание: Промежуточное соединение 25 также синтезировали из бромсодержащей версии промежуточного соединения 21.

Промежуточное соединение 26: транс-N-(3-(2-Циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-4-гидрокси-N((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид

- 176 040704

Стадия 1: транс-4-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-N-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-N((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид

Смесь 5-бром-2-циклопропилтиазола (93 мг, 0,45 ммоль), промежуточного соединения 25 (204 мг, 0,302 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (23 мг, 0,031 ммоль), Cs₂CO₃ (290 мг, 0,89 ммоль), DMF (3 мл) и воды (30 мкл, 1 об.%) дегазировали в 3 цикла вакуум/N₂, перемешивали при 80°С в течение 25 мин и затем давали охладиться до к.т. Реакционную смесь вливали в 20 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и затем экстрагировали добавлением 20 мл EtOA^ Органический слой промывали 20 мл насыщенного солевого раствора, сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (520% EtOAc в гексанах) с получением трαнс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-(3-(2циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (179 мг, 88%) в виде белой пены.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 8,09 (s, 1H), 7,63-7,55 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,29-7,22 (m, 1H), 6,986,91 (m, 2H), 6,82-6,75 (m, 1H), 3,71 (s, 3Н), 3,62-3,44 (m, 3Н), 2,47-2,38 (m, 1H), 1,38-2,28 (m, 1H), 2,09 (s, 3Н), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,79-1,68 (m, 6H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,51-1,37 (m, 3Н), 1,36-1,23 (m, 2H), 1,18-1,11 (m, 2H), 1,11-0,96 (m, 4H), 0,91-0,72 (m, 11Н), -0,03 (s, 6H); ЖХМС: 673,4 [М+Н]+.

Стадия 2: транс-N-(3-(2-Циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-4-гидрокси-N-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид

Водную хлористоводородную кислоту (6 N, 0,35 мл, 2,1 ммоль) добавляли к раствору транс-4((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-N-((трαнс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (174 мг, 0,26 ммоль), СН₃ОН (0,7 мл) и THF (0,7 мл) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т., перемешивали при к.т. в течение 30 мин и затем вливали в 20 мл холодного насыщенного раствора NaHCO₃. Смесь экстрагировали добавлением 20 мл EtOAc. Органический слой промывали 20 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и промывали 20 мл насыщенного солевого раствора. Первую водную промывку обратно экстрагировали добавлением 10 мл EtOAc. Объединенные EtOAc экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (0-5% СН₃ОН в CH₂Cl₂) с получением транс-N-(3-(2циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-4-гидрокси-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (131 мг, 90%) в виде белой пены.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,10 (s, 1H), 7,63-7,55 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 6,986,91 (m, 2H), 6,82-6,75 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,71 (s, 3Н), 3,62-3,50 (m, 2H), 3,31-3,20 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,38-2,27 (m, 1H), 2,09 (s, 3Н), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 6H), 1,68-1,58 (m, 2H), 1,49-1,35 (m, 3Н), 1,35-1,22 (m, 2H), 1,18-1,11 (m, 2H), 1,11-0,97 (m, 4H), 0,83-0,69 (m, 2H); ЖХМС: 559,9 [М+Н]+.

Промежуточное соединение 27: транс-4-Гидрокси-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-N-(3-(тиазол-2-илэтинил)фенил)циклогексанкарбоксαмид

Стадия 1: 5-Бром-2-((триметилсилил)этинил)тиазол н-Бутиллитий (2,5 М в гексанах, 4,50 мл) добавляли к раствору 2-((триметилсилил)этинил)тиазола (2,00 г, 11,03 ммоль) в THF (50 мл) при -78°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С. Бром (1,59 г, 9,93 ммоль) добавляли к смеси. Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, вливали в насыщенный вод. раствор NH₄Cl (100 мл) и затем экстрагировали добавлением EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и затем очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 600/1 - 300/1) с получением 5-бром-2-((триметилсилил)этинил)тиазола (1,80 г, 62% выход) в виде красного масла.

‘Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ 7,77 (s, 1H), 0,36 (s, 9H); ЖХМС: 260,0 [М+Н]+.

Стадия 2: транс-4-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-N-(3-((5-(триметилсилил)тиазол-2-ил)этинил)фенил)циклогексαнкарбоксамид

К раствору промежуточного соединения 25 (900 мг, 1,33 ммоль), 5-бром-2((триметилсилил)этинил)тиазола (693 мг, 2,66 ммоль), диоксан (12 мл) и H₂O (2 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (195 мг, 0,266 ммоль) и Na₂CO₃ (285,9 мг, 2,70 ммоль). Смесь дегазировали в 3 цикла вакуум/N₂, перемешивали в течение 2 ч при 80°С и затем давали охладиться до к.т. Реакционную смесь разбавляли H₂O (30 мл) и затем экстрагировали добавлением EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и затем очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюция петролейным эфиром/EtOAc = 30/1 - 10/1) с получением транс-4-((трет- 177 040704 бутилдиметилсилил)окси)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-N-(3-((5-(триметилсилил)тиазол-2-ил)этинил)фенил)циклогексанкарбоксамида (230 мг, 24% выход) в виде желтого масла.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,86 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,97-6,95 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 3,78 (s, 3Н), 3,60 (d, 2H), 3,55-3,51 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,88-1,78 (m, 6H), 1,67-1,58 (m, 4H), 1,44-1,37 (m, 3H), 1,21-1,17 (m, 2H), 1,07-1,03 (m, 2H), 0,83 (s, 9H), 0,38 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); ЖХМС: 729,3 [M+H]+.

Стадия 3: транс-4-Г идрокси-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-N-(3-((5(триметилсилил)тиазол-2-ил)этинил)фенил)циклогексанкарбоксамид

Водную хлористоводородную кислоту (1 М, 1 мл) добавляли к раствору транс-4-((третбутилдиметилсилил)окси)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-N-(3-((5-(триметилсилил)тиазол-2-ил)этинил)фенил)циклогексанкарбоксамида (230 мг, 0,315 ммоль) в СН₃ОН (6 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. и концентрировали в условиях пониженного давления. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором вод. раствором NaHCO₃ (10 мл) и затем экстрагировали добавлением CH₂Cl₂ (2x10 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением транс-4-гидрокси-N-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-N-(3-((5-(триметилсилил)тиазол-2-ил)этинил)фенил)циклогексанкарбоксамида (180 мг, неочищенное вещество) в виде желтого масла. ЖХМС: 615,5 [М+Н]⁺.

Стадия 4: транс-4-Г идрокси-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-N-(3(тиазол-2-илэтинил)фенил)циклогексанкарбоксамид

Фторид калия (68,7 мг, 1,18 ммоль) добавляли к раствору транс-4-гидрокси-N-((транс-4-(4-метокси3-метилфенил)циклогексил)метил)-N-(3-((5-(триметилсилил)тиазол-2-ил)этинил)фенил)циклогексанкарбоксамида (180 мг, 0,293 ммоль) в CH₃CN (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 70°С. Полученную смесь фильтровали через фильтровальную бумагу для удаления избытка фторида калия. Фильтрат концентрировали и затем очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода (10мМ NH4HCO3)MeCN) с получением транс-4-гидроkси-N-((транс-4-(4-метоkси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-N-(3(тиазол-2-илэтинил)фенил)циклогексанкарбоксамида (82,4 мг, 51% выход) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 7,98 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,69 (s, 3Н), 3,53 (d, 2H), 3,27-3,25 (m, 1H), 2,33-2,28 (m, 1H), 2,07 (s, 3Н), 1,96 (t, 1H), 1,71-1,59 (m, 8H), 1,42-1,26 (m, 5H), 1,03-1,00 (m, 2H), 0,77-0,74 (m, 2H); ЖХМС: 543,2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 28: транс-4-Гидрокси-N-((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-N-(3-(тиазол-2-илэтинил)фенил)циклогексанкарбоkсамид

Стадия 1: транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]оkтан-1-ил)метил)-N-(3-((триметилсилил)этинил)фенил)циклогеkсанkарбоkсамид

Смесь Промежуточного соединения 21.03 (2,75 г, 3,92 ммоль), этинил(триметил)силана (384,9 мг, 3,92 ммоль), CuI (74,6 мг, 0,392 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (286,7 мг, 0,392 ммоль) и сухого Et₃N (30 мл) дегазировали в 3 цикла ваκуум/N₂, перемешивали при 90°С в атмосфере N2 в течение 2 ч и затем давали охладиться до к.т. Реакционную смесь вливали в 100 мл воды и экстрагировали добавлением EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и затем очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 95/5) с получением транс-4((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-N-(3((триметилсилил)этинил)фенил)циклогексанкарбоксамида (2,12 г, 81%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,43-7,39 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,07-7,02 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 3,79 (s, 3Н), 3,73-3,39 (m, 3Н), 2,23-2,17 (m, 4H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,76-1,63 (m, 10Н), 1,50-1,43 (m, 6H), 1,09-0,99 (m, 2H), 0,93-0,82 (m, 9Н), 0,29 (s, 9H), 0,02 (s, 6H); ЖХМС: 672,3 [М+Н]+.

Стадия 2: транс-4-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-N-(3-этинилфенил)-N-((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)циклогексанкарбоксамид

Фторид аммония (688,8 мг, 18,60 ммоль) добавляли к раствору транс-4-((третбутилдиметилсилил)окси)-N-((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-N-(3-((триметилсилил)этинил)фенил)циклогексанкарбоксамида (2,5 г, 3,72 ммоль) в СН₃ОН (50 мл) при к.т. Реакционную смесь нагревали до 60°С, перемешивали в течение 3 ч и затем давали охладиться до к.т. Реакционную смесь концентрировали досуха и очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 95/5) с получением транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-(3-этинилфенил)-N((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)циклогексанкарбоксамида (1,6 г, 72%) в

- 178 040704 виде желтого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,47-7,42 (m, 1H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 3,79 (s, 3Н), 3,62 (s, 2H), 3,57-3,50 (m, 1H), 3,16 (s, 1H), 2,24-2,12 (m, 4H), 1,86-1,78 (m, 2H), 1,771,57 (m, 10H), 1,50-1,43 (m, 6H), 1,10-0,97 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,02 (s, 6H); ЖХМС: 600,5 [M+H]+.

Стадия 3: транс-4-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-N-((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-N-(3-(тиазол-2-илэтинил)фенил)циклогексанкарбоксамид

Смесь транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-(3-этинилфенил)-N-((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)циклогексанкарбоксамида (1,4 г, 2,33 ммоль), 2-бромтиазола (765,6 мг, 4,67 ммоль), CuI (44,4 мг, 0,233 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (163,8 мг, 0,233 ммоль) и сухого Et₃N (15 мл) дегазировали в 3 цикла вакуум/Х₂, перемешивали при 90°С в атмосфере N₂ в течение 1 ч и затем давали охладиться до к.т. Реакционную смесь вливали в 90 мл воды и затем экстрагировали добавлением EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и затем очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 95/5) с получением транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-N-(3-(тиазол-2-илэтинил)фенил)циклогексанкарбоксамида (1,36 г) в виде желтого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,91 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,76-6,72 (m, 1H), 3,79 (s, 3Н), 3,62 (s, 2H), 3,57-3,50 (m, 1H), 2,21-2,13 (m, 4H), 1,871,79 (m, 2H), 1,77-1,56 (m, 10Н), 1,50-1,43 (m, 6H), 1,10-0,97 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).

Стадия 4: транс-4-Гидрокси-N-((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-N-(3(тиазол-2-илэтинил)фенил)циклогексанкарбоксамид

Водную хлористоводородную кислоту (1 М, 3 мл, 3,0 ммоль) добавляли к раствору транс-4-((третбутилдиметилсилил)окси)-N-((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-N-(3-(тиазол-2-илэтинил)фенил)циклогексанкарбоксамида (1,36 г) в СН3ОН (10 мл) и THF (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Насыщенным раствором водн. раствором NaHCO₃ (40 мл) добавляли и смесь экстрагировали добавлением EtOAc (3x40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и затем очищали методом хроматографии на силикагеле (СН₂С1₂/СН₃ОН=97/3). Неочищенное вещество далее очищали методом обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ (вода (10 ммоль NH₄HCO₃)/MeCN) с получением транс-4-гидрокси-N-((4-(4-метокси-3метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1-ил)метил)-N-(3-(тиазол-2-илэтинил)фенил)циклогексанкарбоксамида (47,3 мг, 13%) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 7,98 (d, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,05-6,97 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 4,45-4,41 (m, 1H), 3,70 (s, 3Н), 3,65-3,45 (m, 2H), 3,30-3,21 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 4H), 1,75 (d, 2H), 1,70-1,55 (m, 8H), 1,45-1,32 (m, 8H), 0,90-0,70 (m, 2H); ЖХМС: 569,3 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 29: транс-N-(3-(1-Циклопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N-((транс-4(3 -фтор-1 -метил-1 H-индазол-5 -ил)циклогексил)метил)-4-гидроксициклогексанкарбоксамид

Стадия 1: транс-4-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-N-(3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)N-((транс-4-(3-фтор-1-метил-1H-индазол-5-ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид

Промежуточное соединение 19 (75 мг/мл раствор в толуоле, 1,7 мл, 0,461 ммоль) добавляли к раствору Промежуточного соединения 14.25 (130 мг, 0,293 ммоль), пиридина (95 мкл, 1,17 ммоль) и толуола (2,5 мл) на H₂O бане при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, разбавляли EtOAc (20 мл), промывали (20 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и затем 20 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (040% EtOAc в гексанах) с получением транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-(3-(1-циклопропил-1Hпиразол-4-ил)фенил)-N-((транс-4-(3-фтор-1-метил-1H-индазол-5-ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (184 мг, 90%) в виде белой пены.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,34 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,86 (s, 3Н), 3,77-3,70 (m, 1H), 3,68-3,42 (m, 3Н), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,84-1,75 (m, 4H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,68-1,59 (m, 2H), 1,54-1,33 (m, 5H), 1,14-1,03 (m, 4H), 1,02-0,92 (m, 2H), 0,90-0,72 (m, 11Н), -0,03 (s, 6H); ЖХМС: 684,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: транс-N-(3 -(1 -Циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)-N-((транс-4-(3 -фтор-1 -метил-1Hиндазол-5-ил)циклогексил)метил)-4-гидроксициклогексанкарбоксамид

Водную хлористоводородную кислоту (1 N, 0,5 мл, 0,5 ммоль) добавляли к раствору транс-4-((третбутилдиметилсилил)окси)-N-(3-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N-((транс-4-(3-фтор-1-метил1H-индазол-5-ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (180 мг, 0,263 ммоль), THF (1 мл) и СН3ОН (1 мл) при 0°С. Ледяную баню удаляли через 10 мин и реакционную смесь перемешивали в тече- 179 040704 ние 50 мин. Смесь разбавляли EtOAc (20 мл), промывали (2x20 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и затем 20 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (0-5% СН₃ОН в CH₂Cl₂) с получением транс-N-(3-(1циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)-N-((транс-4-(3 -фтор-1 -метил-1 H-индазол-5 -ил)циклогексил)метил)-4-гидроксициклогексанкарбоксамида (150 мг, 100%, 95% чистота) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,86 (s, 3Н), 3,77-3,70 (m, 1H), 3,68-3,43 (m, 2H), 3,31-3,20 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,16-2,00 (m, 1H), 1,84-1,68 (m, 6Н), 1,68-1,59 (m, 2H), 1,52-1,33 (m, 5H), 1,15-1,04 (m, 4H), 1,02-0,96 (m, 2H), 0,81-0,67 (m, 2Н); ЖХМС: 570,4 [М+Н]+.

Указанные ниже промежуточные соединения синтезировали из подходящего промежуточного вторичного амина и промежуточного соединения 19 в соответствии с методиками, описанными для промежуточного соединения 29.

Внутр.№	Структура	Наименование	[М+Н]+
29.01	А' к 4	транс-А-(3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)-А-((транс-4-(6(д иметиламино)пиридин-3 ил)циклогексил)метил)-4гидроксициклогексанкарбоксамид	542,4
29.02	О р 1	транс-А-(3 -(1 -циклопропил-\Нпиразол-4-ил)фенил)-4-гидрокси-Я((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин- 2- ил)циклогексил)метил)циклогексанкар боксамид	543,5
29.031	О χ°Χ	транс-А-((транс-4-(6-Циано-5- метоксипиридин-2- ил) циклогексил )метил)-А-(3 -(1 циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)-4- гидроксициклогексанкарбоксамид	554,5

- 180 040704

29.041	_ЯА° о о A g	транс-4-Γ идрокси-Л-(3 -(1 -изопропил1Я-пиразол-4-ил)фенил)-Я-((транс-4(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)циклогексанкар боксамид	545,5
29.051	a J3'''aX c'XJj όγ'он	транс-Я-((транс-4-(5-хлор-6метоксипир идин-3 ил)циклогексил)метил)-Я-(3 -(1 циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)-4- гидроксициклогексанкарбоксамид	563,5
29.061	Ρ7=° Λ О λ ί	транс-Я-(3 -(1 -Циклопропил- 1Япиразол-4-ил)фенил)-4-гидрокси-Я((транс-4-(6-метокси-5-метилпиридин- 3- ил)циклогексил)метил)циклогексанкар боксамид	543,4
29.071	0 jA'Aj Ύν*ι Λ ^'0Η μν	транс-Я-(3 -(1 -(трет-бутил)- 1Япиразол-4-ил)фенил)-4-гидрокси-Я((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин2- ил)циклогексил)метил)циклогексанкар боксамид	559,5
29.081	ο ο °4ZpC > 7 ο /	транс-Я-(3 -(1 -Циклобутил- 1Япиразол-4-ил)фенил)-4-гидрокси-Я((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин2- ил)циклогексил)метил)циклогексанкар боксамид	557,5

- 181 040704

29.091,2	If /	транс-4-Γ идрокси-Я-(4-( 1 -изопропил1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-Я((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин2- ил)циклогексил)метил)циклогексанкар боксамид	546,5
29.101	/=\ / J%>° А о z \__/ θ / I	транс-Я-((транс-4-(6-Циано-5- метоксипиридин-2- ил)циклогексил)метил)-4-гидрокси-Я(3 -(1 -изопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)циклогексанкарбоксамид	556,5
29.11	% p p 7 /	транс-ЛЦЗ -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)-4-гидрокси-Я((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)цикл огексанкарбоксамид	542,5
29.12	0 хАрд X	транс-4-Γ идрокси-Я-(3 -(1 -изопропил1Я-пиразол-4-ил)фенил)-Я-((транс-4(4-метокси-З- метилфенил)циклогексил)метил)цикл огексанкарбоксамид	544,4
29.131	0	транс-Я-(3 -(1 -циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)-4-гидрокси-Я((4-(4-метокси-3- метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)циклогексанкарбоксамид	568,4
29.14	0 %	транс-Я-(3 -(2-циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-Я-((транс-4-(3 -фтор-1 метил- 1Я-индазол-5 ил)циклогексил)метил)-4гидроксициклогексанкарбоксамид	587,9

- 182 040704

29.15	о Υ·χνΑυ ά s ОН 1	транс-А-(3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-Я-((транс-4-(6- (д иметиламино)пиридин-3 - ил)циклогексил)метил)-4гидроксициклогексанкарбоксамид	559,4
29.161	A	транс-Я-(3 -(2 -Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-4-гидрокси-Я-((4-(4метокси-3- метилф енил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)циклогексанкарбоксамид	585,4
29.171,2	υΎ	транс-Л-(3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-4-гидрокси-Я-((транс-4-(5метокси-6-метилпир идин-2 ил)циклогексил)метил)циклогексанкар боксамид	560,3
29.181,2	0	транс-Я-(4-(2-Циклопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)-4-гидрокси-Я((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин2- ил)циклогексил)метил)циклогексанкар боксамид	561,4
29.191	0	транс-Я-((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)-Я-(3-(2циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-4гидроксициклогексанкарбоксамид	571,3
29.201	0 4¾	транс-4-Гидрокси-Я-(3-(2изопропилтиазол-5-ил)фенил)-Я((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин2- ил)циклогексил)метил)циклогексанкар боксамид	562,4

(1 г,4г)-4-Г ид рокси-Л-(3 -(1 -изопропил1Я-пиразол-4-ил)фенил)-Я-((транс-4(4-метокси-З- 558,3 метилфенил)циклогексил)метил)-4метилциклогексанкарбоксамид (1 s,4s)-4-T идрокси-Л-(3 -(1 -изопропил1Я-пиразол-4-ил)фенил)-Я-((транс-4(4-метокси-З- 558,3 метилфенил)циклогексил)метил)-4метилциклогексанкарбоксамид

Альтернативные условия:

Стадия 1: 1Растворитель представлял собой CH2C12;

2Основание представляло собой Et₃N; Стадия 2:

М HCl, THF, МеОН, 45°С, в течение ночи.

⁴Выделено в ходе очистки промежуточного соединения 29.21.

Промежуточное соединение 30: (М1125, 050-102/106) транс-N-(4-(1-Циклопропил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-4-гидрокси-N-((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид

- 183 040704

Стадия 1: транс-4-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-N-(4-(1-циклопропил-1H-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)-N-((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид

Промежуточное соединение 19 (1,6 мл, 0,42 ммоль, 73 мг/мл в толуоле) добавляли к смеси промежуточного соединения 14,29 (87 мг, 0,21 ммоль), DMAP (26 мг, 0,21 ммоль) и пиридина (1,5 мл) при к.т. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 75 мин, давали охладиться до к.т. и затем разбавляли EtOAc (20 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл), промывали водой (20 мл), промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и затем очищали методом хроматографии на силикагеле (30-60% EtOAc в гексанах) с получением транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-(4-( 1 -циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)-N-((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (114 мг, 82% выход) в виде беловатой пены. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,57 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 3,81-3,72 (m, 4H), 3,67 (d, 2H), 3,57-3,47 (m, 1H), 2,512,42 (m, 1H), 2,28 (s, 3Н), 2,25-2,11 (m, 1H), 1,84-1,69 (m, 8H), 1,50-1,26 (m, 5H), 1,12-0,84 (m, 8H), 0,80 (s, 9H), -0,02 (s, 6H); ЖХМС: 658,6 [М+Н]+.

Стадия 2: транс-N-(4-(1-Циклопропил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-4-гидрокси-N-((транс-4-(5метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид

Раствор транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-(4-( 1 -циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)пиридин2-ил)-N-((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (107 мг, 0,16 ммоль) в THF (1 мл) и СН₃ОН (1 мл) охлаждали на бане лед/вода. Водную хлористоводородную кислоту (1 N, 0,22 мл, 0,22 ммоль) добавляли при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т., перемешивали в течение 20 мин и затем разбавляли охлажденным насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл) и EtOAc (20 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл), промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и затем очищали методом хроматографии на силикагеле (0-7% метанол в дихлорметане) с получением транс-N(4-(1-циклопроnил-1H-nиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-4-гидрокси-N-((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин2-ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (79 мг, 89% выход) в виде белой пены.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,57 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 3,81-3,72 (m, 4H), 3,67 (d, 2H), 3,31-3,22 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 1H), 2,28 (s, 3Н), 2,19-2,09 (m, 1H), 1,83-1,67 (m, 8H), 1,48-1,26 (m, 5H), 1,12-0,94 (m, 6H), 0,88-0,75 (m, 2H); ЖХМС: 544,5 [М+Н]+.

Указанные ниже промежуточные соединения синтезировали из подходящего промежуточного вторичного амина и промежуточного соединения 19 в соответствии с методиками, описанными для промежуточного соединения 30.

- 184 040704

30.02	0 дХ Xy N / X	транс-4-Γидрокси-Я-(4-( 1 изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)-Я-((транс-4-(4метокси-3- метилф енил)цикл огексил)метил)ци клогексанкарбоксамид	545,5
30.031	0 Я>»он >Ν	транс-Я-((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)7/-(4-(1 -циклопропил- 1Я-пиразол4-ил)пиридин-2-ил)-4гидроксициклогексанкарбоксамид	554,4
30.041	0 Αχ^Ο'Ύ Λ СЛ Χ	транс-Я-((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)4-гидрокси-Я-(4-( 1 -изопропил-\Нпиразол-4-ил)пиридин-2ил)циклогексанкарбоксамид	556,4
30.051	ϊ $Ϋ>° ο Ο Ζ \--/ ι	цис-Я-((4-(3-Циано-4- метоксифенил)циклогексил)метил)4-гидрокси-М-(4-(1-изопропил-Шпиразол-4-ил)пиридин-2ил)циклогексанкарбоксамид	556,4
30.061	< ί' Υ ί'	транс-Я-((транс-4-(6-Циано-5- метоксипиридин-2- ил)циклогексил)метил)-4-гидрокси/V-(4-(l -изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2- ил)циклогексанкарбоксамид	557,4
30.071·2	0 λλΥ -„АН Άγ-Β-.1 1	транс-Я-(3-(1-Циклопропил-1Япиразол-4-ил)фенил)-Я-((4-(6(диметиламино)пир идин-3 ил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)-4- гидроксициклогексанкарбоксамид	568,5

- 185 040704

30.081	0 ^.уХс,. А'	транс-Я-((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)-Я-(4-( 1 циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)-4- гидроксициклогексанкарбоксамид	555,5
30.09	п у / /°	транс-Я-((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)Я-(4-(2-циклопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)-4гидроксициклогексанкарбоксамид	571,4
30.101	п у / /°	транс-Я-((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)-Т4-(4-(2циклопропилтиазол-5 -ил)пиридин2-ил)-4гидроксициклогексанкарбоксамид	572,4
30.11	/з /	транс-4-Гидрокси-Я-(4-(2изопропилтиазол-5-ил)пиридин-2ил)-Я-((транс-4-(4-метокси-3 метил ф енил)цикл огексил)метил)ци клогексанкарбоксамид	562,5
30.121	У 3 /	транс-4-Гидрокси-Я-(4-(2изопропилтиазол-5-ил)пиридин-2ил)-Я-((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)циклогексан карбоксамид	563,4
30.13	О та А	транс-Я-(3-(2-Циклопропилтиазол5-ил)фенил)-Я-((4-(6(диметиламино)пир идин-3 ил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)-4гидроксициклогексанкарбоксамид	585,5

- 186 040704

30.142	‘-о
30.151	О Μ*
30.16	ΡίΑ -А-
30.17	0 ^0
30.183	Μ Α /

транс-Я-(3-(2- Циклопропилоксазол-4-ил)фенил)Я-((4-(6-(диметиламино)пиридин3 -ил)пирид ин[2.2.2] октан-1 ил)метил)-4гидроксициклогексанкарбоксамид	569,5
транс-Я-((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил) -Я-(4-(2-циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)-4гидроксициклогексанкарбоксамид	555,5
транс-Я-((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил) -Я-(4-(2-циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)-4гидроксициклогексанкарбоксамид	557,4
транс-Я-((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)-Я-(4-(2циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)-4гидроксициклогексанкарбоксамид	556,4
транс-Я-(4-(2-Этилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)-4-гидрокси-Я((транс-4-(5 -метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)циклогексан карбоксамид	533,4

Альтернативные условия:

Стадия 1: 1Требуется дополнительный хлорангидрид, всего 2,5-3,5 экв.;

²Нагревали при 50°С;

³DMAP, Et₃N, толуол, 80°С, 20 мин.

Промежуточное соединение 31: транс-N-(3-(3-Циклопропилизотиазол-5-ил)фенил)-4-гидрокси-N((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид

Стадия 1: 3-(3-Циклопропилизотиазол-5-ил)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)анилин

Смесь промежуточного соединения 9 (140 мг, 0,647 ммоль), промежуточного соединения 3 (165 мг,

0,712 ммоль), АсОН (117 мг, 1,94 ммоль) и СН₃ОН (10 мл) дегазировали циклами вакуум/N₂ (3х) и перемешивали при к.т. в течение 2 ч. NaBH₃CN (81 мг, 1,29 ммоль) добавляли к смеси и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Раствор концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 5/1) с получением 3-(3-циkлопропилизотиазол-5-ил)-N-((транс4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)анилина (200 мг, 71%) в виде желтого твердого вещест ва.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,22 (t, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,00-7,05(m, 2H), 6,86-6,93 (m, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,65-6,67 (m, 1H), 3,86-3,93 (m, 1H), 3,82 (s, 3Н), 3,06 (d, 2H), 2,35-2,52 (m, 1H), 2,22 (s, 3Н), 2,13-2,20 (m, 1H), 1,89-2,03 (m, 4H), 1,61-1,75 (m, 1H), 1,43-1,53 (m, 2H), 1,17-1,25 (m, 2H), 0,98-1,08 (m, 4H); ЖХМС: 433,2 [М+Н]+.

Стадия 2: транс-4-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-N-(3-(3-циклопропилизотиазол-5-ил)фенил)-N((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид

Пиридин (110 мг, 1,39 ммоль) добавляли к раствору 3-(3-циклопропилизотиазол-5-ил)-N-((транс-4(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)анилина (200 мг, 0,462 ммоль) и CH₂Cl₂ (10,0 мл) при к.т. Раствор перемешивали при к.т. в течение 30 мин и добавляли промежуточное соединение 19 (384 мг, 1,39 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 5/1) с получением транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)N-(3-(3-циkлопропилизотиазол-5-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогеkсил)метил)циклогексанкарбоксамида (250 мг, 80%) в виде бесцветного масла. ЖХМС: 673,5 [М+Н]+.

- 187 040704

Стадия 3: транс-N-(3-(3-Циклопропилизотиазол-5-ил)фенил)-4-гидрокси-N-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид

Водную хлористоводородную кислоту (2 М, 450 мкл, 0,9 ммоль) медленно добавляли к раствору транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-(3-(3-циклопропилизотиазол-5-ил)фенил)-N-((транс-4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (250 мг, 0,371 ммоль) и СН₃ОН (10 мл). Раствор перемешивали при к.т. в течение 1 ч, концентрировали и затем очищали методом ОФВЭЖХ (Н₂О (10 мМ NH₄HCO₃)/CH₃CN) с получением транс-Х-(3-(3-циклопропилизотиазол-5-ил)фенил)4-гидрокси-Х-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (112 мг, 54%) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,67-7,71 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,91-6,97 (m, 2H), 6,75-6,81 (m, 1H), 3,71 (s, 3Н), 3,53-3,64 (m, 2H), 3,20-3,29 (m, 1H), 2,33 (t, 1H), 2,17-2,25 (m, 1H), 2,09 (s, 3Н), 2,01-2,07 (m, 1H), 1,62-1,81 (m, 8Н), 1,23-1,48 (m, 5H), 0,92-1,11 (m, 6H), 0,69-0,84 (m, 2H); ЖХМС: 559,6 [М+Н]+.

Промежуточное соединение 32: транс-N-(3-(2-Циклопропилоксазол-4-ил)фенил)-4-гидроkси-N-((4(4-метокси-3-метилфенил)пиридин[2.2.2]октан-1-ил)метил)циклогексанкарбоксамид

Стадия 1: 3-(2-Циклопропилоксазол-4-ил)-Х-((4-(4-метокси-3-метилфенил)пиридин[2.2.2]октан-1ил)метил)анилин

Триацетоксиборгидрид натрия (496 мг, 2,34 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 5 (302 мг, 1,17 ммоль), промежуточного соединения 8,01 (236 мг, 1,18 ммоль) и DCE (6 мл) при 0°С. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь разбавляли EtOAc (50 мл), промывали (2x50 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и затем 50 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 20:1 - 5:1) с получением 3-(2циклопропилоксазол-4-ил)-Х-((4-(4-метокси-3-метилфенил)пиридин[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина (471 мг, 90%) в виде бесцветного масла.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,71 (s, 1H), 7,14-7,21 (m, 1H), 7,08-7,14 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,52-6,59 (m, 1H), 3,81 (s, 3Н), 3,72 (br s, 1H), 2,95-2,96 (m, 2H), 2,22 (s, 3Н), 2,11-2,16 (m, 1H), 1,80-1,91 (m, 6H), 1,58-1,68 (m, 6H), 1,00-1,20 (m, 4H); ЖХМС: 443,3 [М+Н]+.

Стадия 2: транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-(3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)-N-((4(4-метокси-3 -метилфенил)пиридин [2.2.2]октан-1 -ил)метил)циклогексанкарбоксамид

Промежуточное соединение 19 (20 мл, 2,79 ммоль, 4,3 мас.% раствор в толуоле) добавляли к раствору 3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)-N-((4-(4-метокси-3-метилфенил)пиридин[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина (471 мг, 1,06 ммоль), пиридина (337 мг, 4,26 ммоль) и толуола (8 мл) при 0°С. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь разбавляли H₂O (50 мл) и экстрагировали добавлением EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали (100 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 20/1 - 5/1) с получением транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-(3-(2-циклопропилоkсазол-4-ил)фенил)-N-((4-(4-метокси-3метилфенил)пиридин[2.2.2]октан-1-ил)метил)циклогексанкарбоксамида (533 мг, 74%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,50 (s, 1H), 7,63-7,69 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,95-7,02 (m, 2Н), 6,74 (d, 1H), 3,68 (s, 3Н), 3,42-3,61 (m, 3Н), 2,10-2,18 (m, 2H) 2,06 (s, 3Н), 1,67-1,85 (m, 4Н), 1,55-1,63 (m, 7H), 1,29-1,46 (m, 9H), 0,93-1,10 (m, 4H), 0,76 (s, 9H), -0,05 (s, 6H); ЖХМС: 683,5 [М+Н]+.

Стадия 3: транс-N-(3-(2-Циклопропилоксазол-4-ил)фенил)-4-гидрокси-N-((4-(4-метокси-3метилфенил)пиридин[2.2.2]октан-1-ил)метил)циклогексанкарбоксамид

Водную хлористоводородную кислоту (1 N, 1,2 мл, 1,2 ммоль) медленно добавляли к раствору транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-(3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)-N-((4-(4-метокси-3метилфенил)пиридин[2.2.2]октан-1-ил)метил)циклогексанкарбоксамида (533 мг, 0,780 ммоль), THF (4 мл) и СН₃ОН (4 мл) при 0°С. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали добавлением EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали (100 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na2SO4), фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 10/1 - 2/1 и затем CH₂Cl₂/CH₃OH = 10/1) с получением транс-N-(3-(2-циклопропилоkсазол4-ил)фенил)-4-гидрокси-N-((4-(4-метокси-3-метилфенил)пиридин[2.2.2]октан-1ил)метил)циклогексанкарбоксамида (364 мг, 82%) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,53 (s, 1H), 7,73-7,76 (m, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,95-7,07 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 3,52-3,70 (m, 5H), 3,19-3,30 (m, 1H), 2,11-2,22 (m, 2Н), 2,08 (s, 3Н), 1,71-1,75

- 188 040704 (m, 2H), 1,54-1,67 (m, 8H), 1,32-1,47 (m, 8H), 0,96-1,11 (m, 4H), 0,68-0,82 (m, 2H); ЖХМС: 569,3 [М+Н]+.

Следующие промежуточные соединения синтезировали из подходящего аминового и альдегидного промежуточных соединений в соответствии с методиками, описанными для промежуточного соединения

32.

Внутр.№	Структура	Наименование	[М+Н]+
32.012	Ύ Р к о	транс-Я-(3-(3- Циклопропилизотиазол-5ил)фенил)-4-гидрокси-Я-((4-(4метокси-3метилфенил)пиридин[2.2.2] октан-1 ил)метил)циклогексанкарбоксамид	585,4
32.022	(X	транс-Я-(3-(2-Циклопропилоксазол4-ил)фенил)-4-гидрокси-А-(транс-4(4-метокси-З- метил ф енил)цикл огексил)метил)ци клогексанкарбоксамид	543,3
32.032	л ° A =	транс-Я-(3-(2-Циклопропилоксазол4-ил)фенил)-А-((транс-4-(6(диметиламино)пир идин-3 ил)циклогексил)метил)-4гидроксициклогексанкарбоксамид	543,5
32.04	χΧ XX	транс-4-Γ идрокси-7У-(3 -(2- изопропилоксазол-4-ил)фенил)-А((транс-4-(4-метокси-3 - метил ф енил)цикл огексил)метил)ци клогексанкарбоксамид	545,4
32.052	/	транс-4-Γ идрокси-Я-(3 -(2изопропилоксазол-4-ил)фенил)-А((транс-4-(5 -метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)циклогексан карбоксамид	546,5

- 189 040704

32.Об2	о	транс-Я-(3-(2-Циклопропилоксазол4-ил)фенил)-4-гидрокси-Я-((транс4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)циклогексан карбоксамид	544,4
32.07	О	транс-Я-(4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)-4-гидрокси-Я((транс-4-(4-метокси-3 - метил ф енил)цикл огексил)метил)ци клогексанкарбоксамид	544,4
32.084	А /	транс-Я-(4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)-4-гидрокси-Я((транс-4-(5 -метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)циклогексан карбоксамид	545,9
32.091’4’6	О	цис-Я-(4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)-4-гидрокси-Я-((4(5 -метокси-6-метилпирид ин-2ил)циклогексил)метил)циклогексан карбоксамид	545,3
32.102	- А §	транс-Я-((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)Я-(3 -(2-циклопропилоксазол-4ил)фенил)-4гидроксициклогексанкарбоксамид	554,5
32.112	тУЙ·· '-о	транс-Я-((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)-Я-(3-(2циклопропилоксазол-4-ил)фенил)4- гидроксициклогексанкарбоксамид	555,5
32.125	О й'Х 1	транс-Я-(3-(6- (Диметиламино)пирид ин-3 - ил)фенил)-4-гидрокси-Я-((транс-4(5 -метокси-6-метилпирид ин-2ил)циклогексил)метил)циклогексан карбоксамид	557,5
32.132’3	7 : /	транс-4-Γ идрокси-Я-(4-(2изопропилоксазол-4-ил)пиридин-2ил)-Я-((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)циклогексан карбоксамид	547,4
32.142	О	транс-Я-((транс-4-(6-Циано-5- метоксипиридин-2- ил)циклогексил)метил)-4-гидроксиЯ-(3 -(2-изопропил оксазол-4ил)фенил)циклогексанкарбоксамид	557,5

Альтернативные условия: Стадия 1: 1Растворитель представлял собой CH2C12;

Стадия 2: ²Растворитель представлял собой CH₂Cl₂;

³Основание представляло собой Et₃N;

4DMAP, Et₃N, толуол, 80°С;

⁵транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексанкарбоновая кислота,

1-пропилфосфоновая кислота, циклический ангидрид (50 мас.% в CH₂Cl₂), пиридин, к.т., 200 мин.

⁶Синтезировано из изомерной смеси промежуточного соединения 3.02.

- 190 040704

Соединение 1: транс-4-((3-(2-Циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат о о

Смесь промежуточного соединения 29.15 (101 мг, 0,181 ммоль), CDI (59 мг, 0,364 ммоль) и CH3CN (2 мл) нагревали при 80°С в течение 130 мин, охлаждали до к.т. и концентрировали. Метиламин (40% в СН₃ОН, 1,5 мл) добавляли к реакционной смеси.

Смесь перемешивали в течение 15 мин, разбавляли EtOAc (20 мл), промывали (20 мл H₂O и затем 20 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (60-100% EtOAc в гексанах) с получением транс-4((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамата (103 мг, 93%) в виде белой пены.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,00 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,30-7,27 (m, 3Н), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,47 (d, 1H), 4,65-4,51 (m, 1H), 4,49-4,37 (m, 1H), 3,61 (d, 2H), 3,03 (s, 6H), 2,75 (d, 3Н), 2,41-2,30 (m, 2H), 2,20-2,07 (m, 1H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,91-1,69 (m, 8H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,39-1,28 (m, 2H), 1,23-1,10 (m, 5H), 1,11-0,96 (m, 2H); ЖХМС: 616,5 [М+Н]+.

Указанные ниже соединения синтезировали из подходящего промежуточного соединения и подходящего амина в соответствии с методикой, описанной для соединения 1.

I Соед. I Структура I Наименование I [М+Н]⁺1

1.01	А АИ А	транс-4-((3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексилметилкарбамат	616,5
1.02	О ΧΑΝ 14 0 - ЛА 6.А Л Ла	4-((3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)((4-(6(диметиламино)пир идин-3 ил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексилтранс-метилкарбамат	642,4
1.03	\ ΖΤ А у Л 1	транс-4-((3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)((транс-4-(3 -фтор-1 -метил1Я-индазол-5- ил)циклогексил)метил)карбамоил)цикл огексилметилкарбамат	644,3
1.04	..А Ру А	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексилметилкарбамат	599,5

- 191 040704

1.05	о ya ci %%	4-((3-(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((4-(4-метокси-3 - метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамоил)циклогексилтранс-метилкарбамат	625,6
1.061	О ,Ά όΡ	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексилкарбамат	585,5
1.073	О	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил-\Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексилметилкарбонат	600,1
1.082	О 0 7A|^ [fS a	4-((3-(1 -Циклопропил- Ш-пиразол-4ил)фенил)((4-(4-метокси-3 - метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамоил)циклогексилтранс-карбамат	611,4
1.09	□ \ jX a^O a <17^ Cl ° и	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(3-фтор1 -метил- 1Я-индазол-5 - ил)циклогексил)метил)карбамоил)цикл огексилметилкарбамат	627,6
1.10	О A'	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Я-пиразол4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)цикл огексилметилкарбамат	602,4

Альтернативные условия:

Μθ% аммиак в СН₃ОН;

² 0,4 М аммиак в THF, затем 40% аммиак в СН₃ОН;

³Выделено в ходе очистки соединения 1,06.

Соединение 2: транс-4-((3 -(3 -Циклопропилизотиазол-5 -ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат о о

CDI (44,1 мг, 0,272 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 31 (101,3 мг, 0,181 ммоль) в CH₃CN (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи, давали охладиться до к.т. и затем концентрировали с получением бесцветного масла. Это масло растворяли в CH2CI2 (3 мл). Метиламин (2М в THF, 1,10 мл) добавляли к раствору и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ [вода (10 мМ NH₄HCO₃)-CH₃CN] с получением транс-4-((3-(3-циклопропилизотиазол-5-ил)фенил)((транс-4(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамата (70 мг, 63% выход) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, CDC1₃): δ 7,61-7,55 (m, IH), 7,52 (t, IH), 7,38 (s, IH), 7,22 (d, IH), 7,15 (s, IH), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,74 (d, IH), 4,57 (br s, IH), 4,42 (s, IH), 3,80 (s, 3H), 3,64 (d, 2H), 2,74 (d, 3H), 2,39 (t, IH), 2,24-2,17 (m, 4H), 2,16-2,09 (m, IH), 1,97-2,02 (m, 2H), 1,88 (d, 2H), 1,83-1,70 (m, 6H), 1,60-1,58 (m, IH), 1,42-1,29 (m, 2H), 1,27-1,12 (m, 2H), 1,10-0,95 (m, 6H); ЖХМС: 616,3 [M+H]⁺.

Указанные ниже соединения синтезировали из подходящего промежуточного соединения и подходящего амина в соответствии с методикой, описанной для соединения 2.

- 192040704

Соед.

Структура

Наименование

[м+н]⁺1

2.01	0	транс-4-(((транс-4-(4-Метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)(3 (2-метокситиазол-5- ил)фенил)карбамоил)циклогексилмет илкарбамат	606,3
2.02	Чу A ' о /	транс-4-((3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилметилкарбамат	617,4
	2.03	О ифх •0XJ	4-((4-(2-Циклопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)((4-(4-метокси-3метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамоил)циклогексилтранс-метилкарбамат	643,5
2.04	О yAJ a II J HI H V	транс-4-(((транс-4-(4-Метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)(3 (тиазол-2- илэтинил)фенил)карбамоил)циклогек силметилкарбамат	600,2
2.05	о ΧτΧδγ A'	4-(((4-(4-Метокси-3 - метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1- ил)метил)(3 -(тиазол-2 - илэтинил)фенил)карбамоил)циклогек сил-транс-метилкарбамат	626,3
2.06	PP A A IZ \	транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексилметилкарбамат	600,3
2.07	A X A' /	4-((3 -(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)((4-(4-метокси-3- метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамоил)циклогексилтранс-метилкарбамат	626,5
2.08	i V Q Δ >o IZ \	4-((3-(3-Циклопропилизотиазол-5ил)фенил)((4-(4-метокси-3- метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамоил)циклогексилтранс-метилкарбамат	642,3

Соединение 3: 4-((3-(2-Циклопропилоксазол-4-ил)фенил)((4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамоил)циклогексил-транс-метилкарбамат

Смесь Промежуточного соединения 30.14 (81 мг, 0,14 ммоль), CDI (46 мг, 0,29 ммоль) и CH₃CN (1,5 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч, давали охладиться до к.т. и затем концентрировали. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ (3 мл). Часть этого раствора (1,5 мл, 0,071 ммоль) концентрировали и затем разбавляли метиламином (40% в СН₃ОН, 1,5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, разбавляли EtOAc (20 мл), промывали (20 мл H₂O и затем 20 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и затем очищали методом хроматографии на силикагеле (0-5% СН₃ОН в CH₂Cl₂) с получением 4-((3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)((4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамоил)циклогексил-транс-метилкарбамата (39 мг, 89%) в виде белой пены.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 8,53 (s, 1H), 7,96-7,94 (m, 1H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,39-4,28 (m, 1H), 3,78-3,44 (m, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,272,12 (m, 2H), 1,89-1,79 (m, 2H), 1,74-1,58 (m, 8H), 1,53-1,32 (m, 8H), 1,11-1,02 (m, 2H), 1,02-0,97 (m, 2H),

- 193 040704

0,97-0,82 (m, 2H), NHCH₃ с DMSO; ЖХМС: 626,5 [М+Н]+.

Указанные ниже соединения синтезировали из подходящего промежуточного соединения и подходящего амина в соответствии с методикой, описанной для соединения 3.

Соед.	Структура	Наименование	[М+Н]+
3.011	( zx °5 7 О h /	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Ηпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексилэтилкарбамат	613,5
3.02	7 ΙΖ \	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5метокси-6-метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилметилкарбамат	600,4
3.03	0 .MX0'-’···' λ J 1Л Η 1	4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((4-(6(диметиламино)пир идин-3 ил)бицик л о[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексилтранс- метилкарбамат	625,6
3.04		транс-4-((4-( 1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4(4-мето кси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексилметилкарбамат	600,5
3.05	kv ζ— /	транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол4-ил)фенил)((транс-4-(6(диметиламино)пир идин-3 ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексилметилкарбамат	600,4

М этиламин в THF.

Соединение 4: транс-4-((3 -(1 -Циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат о о

Смесь промежуточного соединения 29.11 (130 мг, 0,240 ммоль), CDI (59 мг, 0,364 ммоль) и CH3CN (2 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч, давали охладиться до к.т. и концентрировали. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ (2 мл). Этаноламин (149 мг, 2,44 ммоль) добавляли к реакционной смеси и смесь перемешивали в течение 40 мин, разбавляли EtOAc (20 мл), промывали (20 мл H₂O и затем 20 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (0-5% СН₃ОН в CH₂Cl₂) с получением транс-4-((3-(1-циклопропил-1Hпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамата (131 мг, 87%) в виде белой пены.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,34 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,98-6,92 (m, 2H), 6,85 (t, 0,87H), 6,80-6,45 (m, 1H), 6,60-6,45 (m, 0,13H), 4,55 (t, 1H), 4,40-4,26 (m, 1H), 3,80-3,69 (m, 4H), 3,66-3,40 (m, 2Н), 3,35-3,25 (m, 2H), 3,03-2,82 (m, 2H), 2,38-2,27 (m, 1H), 2,18-2,03 (m, 4H), 1,90-1,80 (m, 2Н), 1,80-1,63 (m, 6H), 1,56-1,38 (m, 3Н), 1,35-1,21 (m, 2H), 1,12-0,95 (m, 6H), 0,950,82 (m, 2Н); ЖХМС: 629,6 [М+Н]+.

Указанные ниже соединения синтезировали из подходящего промежуточного соединения и подходящего амина в соответствии с методикой, описанной для соединения 4.

- 194 040704

Соед. I Структура I Наименование I [М+Н]⁺

4.01	Τ °? ΖΙ 4 γ 4 /	транс-4-((3-(2-Циклопропилтиазол5 -ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат	646,4
4.02	Yr An	4-((3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((4-(4-метокси-3 метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)-транс-карбамат	672,5
4.03	z о t Y 4 z— /	4-((3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((4-(6- (д иметиламино)пиридин-3 ил)бицикло [2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)-транс-карбамат	672,6
4.04	о t °5 γ γ R /	4-((3-(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((4-(4-метокси-3 метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)-транс-карбамат	655,7
4.05 4.06 4.07 4.08 4.09	vYpT II J Al h A' 0 TtY όγ 0 n / A 0 A о Αΐ^ΝΤ4! О γγΟ лХДлр A yppOJA II J [1 J h A	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексилизопропилкарба мат транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексил-3 метоксиазетидин-1 -карбоксилат транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексилморфолин-4карбоксилат транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексилциклопропилкар бамат транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексил-(2(диметиламино)этил)карбамат	627,6 655,4 655,5 625,6 656,5

- 195 040704

4.10	0	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Ηпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексил-(3 гидроксипропил)карбамат	643,7
4.11	πτΑ1____ II τ κι η ι	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексил-(3 - (диметиламино)пропил)карбамат	670,5
4.12		4-((3-(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((4-(6- (д иметиламино)пиридин-3 ил)бицикло [2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)-транс-карбамат	655,5
4.13	0 at0	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексил-((1Я-имидазол2-ил)метил)карбамат	665,6
4.14	\ JA>° η ο 1 °0ο ΙΖ 4	трет-бутил-(2-((((транс-4-((3 -(1 циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексил)окси)карбонил) амино)этил)(метил)карбамат	742,9

- 196 040704

4.151	о л IT О ° н Х/н >N	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Hпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексил-((1Я-имидазол4-ил)метил)карбамат	665,7
4.16	\ о>° о о 1 я IZ Z I	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексил-(2аминоэтил)карбамат	628,4
4.17	дЯ’Д	трет-бутил-3 -((((транс-4-((3 -(1 циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексил)окси)карбонил) амино)азетидин-1 -карбоксилат	740,6
4.184	0 ΛΎ ιΥ ί γνη II J [I J h Я^^	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексилазетидин-3 илкарбамат	640,5
4.19	XaY° II J h J h Я'^ Я'	транс-4-((4-( 1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат	630,5

- 197040704

4.20	О II J [11 н '«Ν	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1/7пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексил-(4(диметиламино)бутил)карбамат	684,6
4.21		транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1/7пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексил-(5 - (диметиламино)пентил)карбамат	698,7
4.22	. У''	транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол4-ил)фенил)((транс-4-(6- (д иметиламино)пиридин-3 - ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат	630,4
4.23	χΧρ	4-((3 -(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)((4-(6- (д иметиламино)пиридин-3 ил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексилтранс-(2-гидроксиэтил)карбамат	656,5
4.24	ιΧύ?'°Χ0Η	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат	632,6
4.252	x+eX -0¾ 0Η	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Япиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексил-3 гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	641,2

Получение карбамата:

транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Япиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат транс-4-((4-( 1 -Циклопропил- 177пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексил-3 гидроксиазетидин-1 -карбоксилат транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1/7пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексил-3 ((метилтио)метил)азетид ин-1 карбоксилат

СН3ОН добавляли для повышения растворимости;

¹ iPriNEt добавляли, поскольку амин представлял собой HCl соль;

¹ Et₃N добавляли, поскольку амин представлял собой HCl соль.

^г В результате снятия защитной группы с соединения 4,17 (20% TFA в CH₂Cl₂).

Соединение 5: транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(1-изопропил- 198 040704

Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексилэтилкарбамат

Смесь промежуточного соединения 30.04 (520 мг, 0,936 ммоль), CDI (232 мг, 1,44 ммоль) и CH₃CN (13 мл) нагревали при 80°С в течение 165 мин. Дополнительное количество CDI (16 мг, 0,099 ммоль) добавляли к смеси и реакционную смесь нагревали в течение 30 мин и затем давали охладиться до к.т. Часть этого раствора (1 мл, 0,072 ммоль) добавляли к этиламину (2M в THF, 1 мл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли EtOAc (15 мл), промывали (15 мл H₂O и затем 15 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (0-5% СН₃ОН в CH₂Cl₂) с получением транс-4-(((транс-4-(3-циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4-( 1 -изопропил-1 H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексилэтилкарбамата (41 мг, 91%) в виде белой пены.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 8,55 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,92 (t, 0,87Н), 6,70-6,55 (m, 0,13H), 4,52 (sept, 1H), 4,41-4,27 (m, 1H),

3,85 (s, 3H), 3,68 (d, 2H), 3,00-2,82 (m, 2H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,30-2,14 (m, 1H), 1,91-1,65 (m, 8H), 1,551,37 (m, 9H), 1,36-1,22 (m, 2H), 1,08-0,85 (m, 7H); ЖХМС: 627,5 [М+Н]+.

Указанные ниже соединения синтезировали с использованием подходящего промежуточного соединения и подходящего амина в соответствии с методикой, описанной для соединения 5.

Соед. I Структура I Наименование I [М+Н]⁺

5.013	Cn
5.023	о ДМ
5.033	А /

транс-4-((4-(2-Циклопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексилметилкарбамат	617,5
транс-4-((4-(2-Изопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексилметилкарбамат	619,5
транс-4-((4-(2-Циклопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилметилкарбамат	618,5

- 199 040704

5.042	и γ ° Υ τζ \	транс-4-((4-(2-Изопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилметилкарбамат	620,5
5.052	0 ΥΥ Yy^	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(2-циклопропилтиазол-5-ил)пиридин2- ил)карбамоил)циклогексилметилкарба мат	628,4
5.062	< Г: X с τζ \	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2циклопропилтиазол-5 ил)фенил)карбамоил)циклогексилмет илкарбамат	628,5
5.072	0 vATsOjy ΥΥ	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(4-(2циклопропилтиазол-5-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексилметилкарба мат	629,6
5.083	\ ΖΙ Υ γ A /	транс-4-((3-(2-Изопропилтиазол-5ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилметилкарбамат	619,5
5.091,3	Υ Ο yj Ί Ζ— /	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(6(диметиламино)пир идин-3 ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилметилкарбамат	599,5

- 200 040704

5.103	· /=\ / л о о >° IZ \	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Я-пиразол4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексилметилкарбамат	601,6
5.113	- /А / Л ν о 1 /о IZ \	транс-4-(((транс-4-(5-Хлор-6метоксипир идин-3 ил)циклогексил)метил)(3 -(1 циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексилмети лкарбамат	620,4
5.123	АTZ \	транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Я-пиразол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексилметилкарбамат	602,5
5.133	0 II J н 1 н	транс-4-((4-( 1 -Циклопропил- 1Япиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилметилкарбамат	601,5
5.143	Л 7 О о о=СДС % / /°	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксиф ени л)цикл огексил)метил)(3 (1 -циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексилмети лкарбамат	610,5
5.153	_Рл л о Z \__/ Да. О IZ \	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксиф ени л)цикл огексил)метил)(3 (1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексилмети лкарбамат	612,3

- 201 040704

5.163	/=\ / дяд Δ о 1Я ΤΖ \	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил-\Hпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(6метокси-5 -метилпир идин-3 ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилметилкарбамат	600,5
5.173	0 ΎζΎΟ Ах а Il J н 1 н Я'	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(1 -циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2- ил)карбамоил)циклогексилметилкарба мат	611,5
5.183	o' ft • Л о IZ \	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(1 -изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2- ил)карбамоил)циклогексилметилкарба мат	613,5
5.192	\ zx ° \ p -γ (j Y o=wX 3 / /°	цис-4-(((4-(3 -Циано-4- метоксифенил)циклогексил)метил)(4- (1 -изопропил- 1Я-пиразол-4- ил)пиридин-2- ил)карбамоил)циклогексилметилкарба мат	613,7
5.202	и о Λ- ° xz \	транс-4-((3 -(1 -(трет-бутил)- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5метокси-6-метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилметилкарбамат	616,6
5.212	0 δ Δ3/ Λ	транс-4-((3 -(1 -Циклобутил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5метокси-6-метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилметилкарбамат	614,5

- 202 040704

5.222	ν Яа л о И —Z \	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексилдиметилкарбамат	613,5
5.232	Ра о о А °>о IZ \	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(1 циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексилмети лкарбамат	611,5
5.242	ЛJ нА / н х°	транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Я-пиразол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5метокси-6-метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилметилкарбамат	603,5
5.25	т А. о >° ΙΣ )	транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Я-пиразол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5метокси-6-метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилэтилкарбамат	617,6
5.262	0 АЛч JI J [1 1 , н Х° 4/^4/ A 4	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(4-(1 изопропил-1Я-пиразол-4-ил)пиридин2- ил)карбамоил)циклогексилметилкарба мат	614,5

- 203 040704

5.272	0 νγΟΑχυ II J н 1 н ν'	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(4-(1 циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2- ил)карбамоил)циклогексилметилкарба мат	612,5
5.282	ολ / -· /=\ / J7>o П Ο A °' τζ \	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(1 изопропил- 1Я-пиразол -4ил)фенил)карбамоил)циклогексилмети лкарбамат	613,6
5.295	Χ°	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(4-(1 изопропил-1Я-пиразол-4-ил)пиридин2- ил)карбамоил)циклогексилэтилкарбам ат	628,5
5.303	0 ^-Οί '	транс-4-((3-(2-Изопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексилметилкарбамат	602,5
5.313	\ ζτ °7 A /	транс-4-((3-(2-Изопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилметилкарбамат	603,3
5.323	Ру “8? ΐ. /	транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилметилкарбамат	601,5

- 204 040704

5.333	0	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексилметилкарбамат	601,5
5.343	Τ χ A ' о /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилметилкарбамат	602,5
5.353	oz / .. . Η. IZ \	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3(2-циклопропилоксазол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексилмет илкарбамат	611,5
5.362	0 J J |l J h ° 4% _ N N 1	транс-4-((3-(6- (Диметиламино)пирид ин-3 ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексилметилкарбамат	613,6
5.372	Λ J LT H C._ n%	транс-4-((3-(6-Циклопропилпиридин- 3 -ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексилметилкарбамат	610,5
5.382	0 X?'°AC 1	транс-4-((3-(2- (Диметиламино)пиримидин-5 ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексилметилкарбамат	614,6

- 205 040704

5.392	Μ* 0γ	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(2-циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2- ил)карбамоил)циклогексилметилкарба мат	612,5
5.402	• .Γ —Ζ Ο \ >ο ΙΖ \	транс-4-((6-(Диметиламино)- [3,4 ’ бипиридин] -2 ’ -ил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексилметилкарбамат	614,5
5.412	\ ΖΙ °Ц \ Ρ ζ— Ο ξΧ ' ο /	транс-4-((3-(6- (Диметиламино)пирид ин-3 ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилметилкарбамат	614,5
5.422	Ду	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2циклопропилоксазол-4- ил)ф енил)кар бамоил)цикл огексил мет илкарбамат	612,7
5.432	\ ΖΙ Μ	транс-4-((4-(2-Изопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилметилкарбамат	604,5
5.442	Μ* C£n н	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(4-(2циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексилметилкарба мат	613,5

-206040704

5.452	о	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(2-изопропилоксазол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексилметилкарба мат	614,5
5.462	о 70° Ayr	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2изопропилоксазол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексилмет илкарбамат	614,4
5.47	о	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилэтилкарбамат	616,5
5.484	0 А	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилкарбамат	588,4
5.496	0	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5метокси-6-метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилметилкарбонат	603,4
5.502	0 .ppyUA, A J н	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(6метокси-5 -метилпир идин-3 - ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилметилкарбамат	602,4
5.512	\ ZT 1	транс-4-((4-(2-Этилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилметилкарбамат	590,5
5.522	Q>° о о z 5__< θγ°	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Я-пиразол4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)-1- метилциклогексилметилкарбамат	615,4
5.532	^Z O^O О yf /	цис-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)-1- метилциклогексилметилкарбамат	615,5

Получение ацилимидазола:

1DMF в качестве растворителя. Получение карбамата:

М метиламин в THF;

³40% метиламин в СН₃ОН;

М аммиак в СН₃ОН;

⁵Перемешивали при к.т. в течение 4 ч, нагревали при 80°С в течение 1 ч и затем перемешивали при к.т. в течение 1 ч.

⁶Выделено в ходе очистки соединения 5.48.

- 207 040704

Соединение 6:

транс-4-((4-(2-Изопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилморфолин-4-карбоксилат

Промежуточное соединение 32.13 (98 мг, 0,18 ммоль) и CDI (45 мг, 0,28 ммоль) растворяли в CH3CN (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 15,5 ч. Дополнительное количество CDI (11 мг, 0,068 ммоль) добавляли при к.т. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч и затем давали охладиться до к.т. Часть реакционной смеси (1 мл, 0,090 ммоль) добавляли к морфолину (80 мкл, 0,915 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 72 ч и затем разбавляли EtOAc (20 мл). Органические фазы промывали водой (20 мл), промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и затем очищали методом хроматографии на силикагеле (0-5% СН₃ОН в CH₂Cl₂) с получением транс-4-((4-(2-изопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилморфолин-4-карбоксилата (52 мг, 88% выход) в виде беловатой пены.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,85 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,48-4,38 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,73-3,65 (m, 2H), 3,58-3,42 (m, 4H), 3,30-3,22 (m, 4H), 3,22-3,12 (m, 1H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,28 (s, 3Н), 2,28-2,20 (m, 1H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 6H), 1,58-1,42 (m, 3Н), 1,41-1,26 (m, 8Н), 1,12-0,96 (m, 4H); ЖХМС: 660,6 [М+Н]+.

Указанные ниже соединения синтезировали из подходящего промежуточного соединения и подходящего амина в соответствии с методикой, описанной для соединения 6.

Соед.	Структура	Наименование	[М+Н]+
6.011	О ZI Ч ν • Z— /	4-((3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)((транс-4-(6(диметиламино)пир идин-3 ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-(2-гидроксиэтил)-транскарбамат	646,5
6.02	о H	транс-4-((4-(2-Циклопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат	647,5
6.03	T о ZI I A /	транс-4-((4-(2-Изопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат	649,6

- 208 040704

6.04	Τ о ( ΖΙ 4 /	транс-4-((3 -(2 -Изопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат	649,6
6.05		транс-4-((3 -(2 -Изопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-(3- гидроксипропил)карбамат	663,5
6.06	ζ ο ζζ Α γ 4	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2циклопропилтиазол-5- ил)фенил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат	658,6
6.07	0	транс-4-((3 -(2-Цикл опропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат	647,5
6.081	0 ρϊαν λ J l Л н χ Ya	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(6(д иметиламино)пиридин-3 ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-(2-гидроксиэтил)карбамат	629,5
6.09	0	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат	631,5

- 209 040704

6.102	о хХ	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Ηпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-(2метоксиэтил)карбамат	643,5
6.11		транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-( 1,3дигидроксипропан-2-ил)карбамат	659,5
6.12	0 ,γΧ άΔ'Ρχ'0	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил-\Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-(($)-2,3дигидроксипропил)карбамат	659,5
6.13	0 Χι'Χ уХ Ο . X UX н он X'	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-((7?)-2,3 дигидроксипропил)карбамат	659,7
6.14	0 ο„ II J [1 1 . η	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-(3 гидроксипропил)карбамат	645,4

- 210 040704

6.15	дЛ ДΔА	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- lЯπиpaзoл-4-ил)φeнил)((τpaнc-4-(5метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-(2-гидроксиэтил)карбамат	632,5
6.16		транс-4-((3 -(1 -Изопропил-\Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5метокси-6-метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-(3- гидроксипропил)карбамат	646,5
6.17	0 \ Ν-4	транс-4-((4-(1-Изопропил-1Япиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4(4-метокси-З- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат	632,5
6.18	А/А А	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-( 1 метилазетидин-3 -ил)карбамат	654,5
6.19	γ/χάλΑ 11 J (J н А	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3(1 -циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат	662,5 M+Na
6.20	о ., rA'A о А сТА	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3(1 -изопропил-1 Я-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат	642,6

- 211 040704

6.21	о 11 Д н J н Я'	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(1 -циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат	641,5
6.22	Ζ О ζζ °Р ____ζ Р :	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(1 -изопропил-1 Я-пиразол-4ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат	643,5
6.23	с·τγΟ ΔθγΝ—θΗ Y J UY H —n	транс-4-(((транс-4-(5 -Хлор-6метоксипир идин-3 ил)циклогексил)метил)(3 -(1 циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат	650,3
6.24	0 -Д- aUoa,H II Д |l J н	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил-\Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил оксетан-3 илкарбамат	641,6
6.25	/ О Я Υ ρ ρ о=СлС > ' ο /	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-4метилпиперазин-1 -карбоксилат	668,5

- 212 040704

6.26	о	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Ηпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-(2метоксиэтил)(метил)карбамат	679,6 M+Na
6.27	0 4 Υ ρ ρ °AAC /	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексилтиоморфолин-4карбоксилат	671,5
6.28	ο %·ν·/7 A Uoa»^°h 11 J ΚΙ η 'Ύ'νΑ	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(1 циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат	641,7
6.29	04 4 ο λ ρ A Ο=ω=ο \	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-3 - (метилсульфонил)азетид ин-1 карбоксилат	703,6
6.30	0 Ρ>·ΧνΥ/\ Q AC pAv	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-3 - (метилтио)азетидин-1 -карбоксилат	671,5

- 213 040704

6.31	νΑ'ΧαοΑ II J h J , h	транс-4-((4-(1-Изопропил-1Япиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилциклопропилкарбамат	629,6
6.32	4:4л II J nJ . h \4-yi\N /	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(4-( 1 изопропил- 1Я-пиразол-4-ил)пиридин2- ил)карбамоил)циклогексилизопропил карбамат	642,6
6.33	- Τ' A °' >° IZ 1>	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(4-( 1 изопропил- 1Я-пиразол-4-ил)пиридин2- ил)карбамоил)циклогексилциклопроп илкарбамат	640,6
6.34	/ о L Ά A 1	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(1 -изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-(2метоксиэтил)карбамат	657,5
6.35	0 A^N4 4' X	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(1 -изопропил-1 Я-пиразол-4ил)пиридин-2- ил)карбамоил)циклогексилциклопроп илкарбамат	639,6

- 214 040704

6.36	x ДА ΙΛ/Χ / ° о	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(1 -изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-3 (метилсульфонил)азетидин-1 карбоксилат	717,5
6.37	0 M/МО дХО Д nAs V-.oxna \„ДА АД^\ / Μ X	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(1 -изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2- ил)карбамоил)циклогексилморфолин4-карбоксилат	669,6
6.38	E ЛА о /	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(1 -изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-4метилпиперазин-1 -карбоксилат	682,5
6.39	0 /Х^А/Х 0 Λ χ ДА M/s / 0 ^ιΤΜ о	транс-4-((4-(1-Изопропил-1Япиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-3(метилсульфонил)азетидин-1 карбоксилат	707,5
6.40	A ss a 0	транс-4-((4-(1-Изопропил-1Япиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилморфолин-4-карбоксилат	659,5

- 215 040704

6.41	/ 0 А 4 /	транс-4-((4-(1-Изопропил-1Япиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-4-метилпиперазин-1 карбоксилат	672,5
6.42	Ο=ω=ο	транс-4-((3 -(1 -Изопропил-\Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-3(метилсульфонил)азетидин-1 карбоксилат	706,3
6.43	0 °Ц . / А 4. /	транс-4-((3 -(1 -Изопропил-\Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилморфолин-4-карбоксилат	658,4
6.44	0 0 Ζ \--f /А о 0° 0 /	транс-4-((3 -(1 -Изопропил-\Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-4-метилпиперазин-1 карбоксилат	671,4
6.45	0fe	4-((3 -(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)((4-(4-метокси-3 метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексилтранс-(2-гидроксиэтил)карбамат	656,7
6.461	.р fey·	транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат	630,7

- 216 040704

6.47	.A 4%	транс-4-((3-(2-Изопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат	632,4
6.48	ΑΫ	транс-4-((3-(2-Изопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат	633,6
6.49	Ac»4	транс-4-((3-(2-Изопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-(3- гидроксипропил)карбамат	647,6
6.50	A	транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат	631,5
6.51	14 τ 9	транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-(3- гидроксипропил)карбамат	645,5
6.52	oa° SpY ^-(3	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат	631,6

- 217 040704

6.53	X A ΑΧ A / /°	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3(2-циклопропилоксазол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат	641,6
6.54	A % χζ ί X	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(2-циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат	642,6
6.55	^-ο	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2циклопропилоксазол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексил-(2гидроксиэтил)карбамат	642,4
6.56	/ ο ? ζχ °5 ν A /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-(2-метоксиэтил)карбамат	646,5
6.57	ACf Аум %	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексилциклопропилкарбамат	628,5
6.58	Ατ A ' ο /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексилизопропилкарбамат	630,6

- 218 040704

6.59		транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексилморфолин-4-карбоксилат	658,6
6.60	λ %o IZ	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексилоксетан-3 -илкарбамат	644,6
6.61	ιΧΔ°ΧΝγο Г ^-0	транс-Я-(4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)-Я-((транс-4-(5метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)-4-(2-(3 (метилсульфонил)азетидин-1 -ил)-2оксоэтил)циклогексанкарбоксамид	706,6
6.62	О -o-G' ΔχΗ '-о	транс-Я-(4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пирид ин-2-ил)-4-(2-((3 гидроксипропил)амино)-2-оксоэтил)Я-((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)циклогексанка рбоксамид	646,5
6.63	..У Ϋχ·· X)	транс-Я-(4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)-Я-((транс-4-(5метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)-4-(2-((2метоксиэтил)(метил)амино)-2оксоэтил)циклогексанкарбоксамид	660,4

- 219 040704

6.64	4 △ %o 0 /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-4метилпиперазин-1 -карбоксилат	670,6
6.65	'Α* ΟγΥ	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-4-метилпиперазин-1 карбоксилат	671,6
6.66	# λ %о ζζ ζ	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-((8)-2,3 дигидроксипропил)карбамат	662,5
6.67	0 ΥγΟ AJ АгУ-<1 ° Υ	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-(2гидроксипропил)(метил)карбамат	660,4
6.68	4s ZT °5 γ Ά 4 /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-(2-гидрокси-2,3 диметилбутил)карбамат	688,6

- 220 040704

6.69	Δ Ж Δ °>ο ζζ 4	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-(2-гидрокси-2метилбутил)карбамат	674,5
6.70	яХУ θγγ Η 0Η	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-(2-гидрокси-2метилпропил)карбамат	660,5
6.71	τ ο ΖΙ °Χ= γ ο / ο /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-( 1 -гидроксипропан-2ил)карбамат	646,6
6.72	Δ ж Δ °До ΙΖ Ο ζ	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-(2гидроксипропил)карбамат	646,7
6.73	ο Ρ''*4Ν'γ4| 0 * -οΑΔ C^N Η	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-(3 -гидроксибутан-2ил)карбамат	660,5

- 221 040704

6.74	z о L Ч у А /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексилэтил(2гидроксиэтил)карбамат	660,6
6.75	4¾¼ 1о^ 0	транс-4-((4-(2-Изопропилоксазол-4ил)пирид ин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3(метилсульфонил)азетидин-1 карбоксилат	708,3
6.76	т о Ч у /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3-(2гидроксиэтокси)азетидин-1 карбоксилат	688,5
6.77	А Но о /	транс-4-((4-(2-Изопропилоксазол-4ил)пирид ин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-4-метилпиперазин-1 карбоксилат	673,5
6.783	0 й Ήν< -ΝΗ	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексилпиперазин-1 -карбоксилат	657,3

- 222 040704

6.79	ууЛА4 0 γ'Ά aUa-C а* a-а ^-0	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-( 1 -метилпиперид ин-4ил)карбамат	685,3
6.80	/ о zx 0 Υ б/ У /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-((7?)-1 -метилпиперидин-3 ил)карбамат	685,5
6.81	о Н у У /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-4-этилпиперазин-1 карбоксилат	685,5
6.82	л о Н у л У /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-4-изопропилпиперазин-1 карбоксилат	699,5
6.83	γΡ'/ΟΛγ Δα 'О	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-2,2-диметилморфолин-4карбоксилат	686,8

- 223 040704

6.84	0 УАТТ ыЛ 44 Р|У .у С <ч, А	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -(оксетан-3 -ил)азетид ин1 -карбоксилат	684,6
6.85	Χτθ '''19ζαη α^υ	транс-4-((4-(2-Этилоксазол-4ил)пирид ин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат	620,4
6.86	0 0 ,ιγ ΥΎ А	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-(2-гидрокси-2метилпропил)(метил)карбамат	674,6
6.87	0 Ζ\'''νΑ/\ q ± YyAN^0H aX9 1 A	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-(2гидроксиэтил)(метил)карбамат	646,5
6.88	4 # △ °>o IZ P	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-(3 -гидроксипентан-2ил)карбамат	674,5

- 224 040704

6.89	А λ р TZ	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-(2-гидрокси-3 метилбутил)карбамат	674,5
6.90	о γγΝ Υγ о . , ΥΥ Υμ	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-( 1 -гидрокси-2-метилпропан2-ил)карбамат	660,7
6.91	Υ ζχ °C -7 /	транс-4-((4-(2-Изопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-(2-гидрокси-2метилпропил)карбамат	662,4
6.92	Υ ζχ °C /	транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-(2-гидрокси-2метилпропил)карбамат	661,5
6.93	X /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-((5)-1 -гидроксипропан-2ил)карбамат	646,7
6.94	.....А °γ /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-((7?)-1 -гидроксипропан-2 ил)карбамат	646,7
6.95	Η γ Υ 1	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-((7?)-2гидроксипропил)карбамат	646,7
6.96	/· Α °>ο τζ οΑ τ \	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-((5)-2гидроксипропил)карбамат	646,6

Получение ацилимидазола:

YMF в качестве растворителя. Получение карбамата: Реакции, которые протекали при к.т. медленно, либо оставляли перемешиваться в течение многих дней, либо нагревали (50-80°С);

Реакционную смесь разбавляли СН₂С1₂ перед добавлением амина.

³Из N-Boc-пиперазина после снятия защитной группы (20% TFA в СН₂С1₂).

-225 040704

Соединение 7:

транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат

Смесь промежуточного соединения 32,08 (510 мг, 0,937 ммоль), CDI (233 мг, 1,44 ммоль) и CH3CN (8 мл) нагревали при 80°С в течение 16 ч и давали охладиться до к.т.

Диизопропилэтиламин (1,5 мл, 8,6 ммоль) и затем азетидин-3-олгидрохлорид (465 мг, 4,24 ммоль) добавляли в реакционную смесь при к.т. Смесь перемешивали в течение 70 мин, разбавляли EtOAc (50 мл), промывали (50 мл H2O и затем 50 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (0-7% СН₃ОН в CH₂Cl₂) с получением транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилата (567 мг, 92%) в виде белой пены.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,77 (s, 1H), 8,54 (d, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 4,41-4,31 (m, 2H), 4,01-3,94 (m, 2Н), 3,74 (s, 3Н), 3,73-3,67 (m, 2H), 3,60-3,53 (m, 2H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,26-2,17 (m, 1H), 1,90-1,72 (m, 8H), 1,55-1,40 (m, 3Н), 1,40-1,27 (m, 2H), 1,13-0,94 (m, 8H); ЖХМС: 644,6 [М+Н]+.

Указанные ниже соединения синтезировали из подходящего промежуточного соединения и подходящего амина в соответствии с методикой, описанной для соединения 7.

Соед.	Структура	Наименование	[М+Н]+
7.01	△ %о о I	транс-4-((3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)((транс-4-(6(диметиламино)пиридин-З - ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат	658,5
7.021	он	транс-4-((3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-3 гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	658,4
7.03	4 д А % Р О I	транс-4-((4-(2-Циклопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-3 гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	659,5

- 226 040704

7.04	фХХ Нн	транс-4-((4-(2-Изопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-3 гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	661,6
7.05	О °ч А /, /	транс-4-((3 -(2 -Изопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат	661,4
7.06	VHX°JL· он	транс-4-((4-(2-Циклопропилтиазол-5ил)пирид ин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат	660,6
7.07	0 & >° £ о I	транс-4-((4-(2-Изопропилтиазол-5ил)пирид ин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат	662,5
7.08	0 фиХха он	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(2-циклопропилтиазол-5-ил)пиридин2-ил)карбамоил)циклогексил-3 гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	670,5

- 227 040704

7.09	-/ Δ °γο / о ζ	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2циклопропилтиазол-5- ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	670,5
7.10	М он	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(4-(2циклопропилтиазол-5-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-3 гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	671,5
7.11	т о d °Ч 7 А /	транс-4-((3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат	659,5
7.121	ММ ММ 0Н	4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((4-(4-метокси-3 метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексилтранс-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат	667,3
7.13	0 /a-'^n-A^a о nMJ Μ αΑ0Δ -νΜ oh 1	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(6(диметиламино)пиридин-З ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат	641,5

- 228 040704

7.14	%% ° 4	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-3 гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	643,4
7.15	T о d p О о /	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат	644,5
7.16	0 ИЙ4 / ^OH X	транс-4-((4-(1-Изопропил-1Япиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4(4-метокси-З- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-3 - гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	644,5
7.17	0 0 ^хч	Метил-2-((((транс-4-((3 -(1 циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил)окси)карбонил)ам ино)ацетат	657,7
7.185		2-((((транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил)окси)карбонил)ам ино)уксусная кислота	643,5

- 229 040704

7.19	.. 1 λ °% ο ζ	транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3(1 -циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	674,4 M+Na
7.20	0 ν.__0X00 I X Χρ οη	транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3(1-изопропил-1Я-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	654,5
7.21	A к χ X ο ζ	транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(1 -циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-3 гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	653,5
7.22	0 ... 0 X Λ 1 J 1 и Я XX	транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(1-изопропил-1Я-пиразол-4ил)пиридин-2- ил)карбамоил)циклогексил-3 гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	655,5
7.23	0 °Χ д W 0Η	транс-4-(((транс-4-(5-Хлор-6метоксипир идин-3 ил)циклогексил)метил)(3 -(1 циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	662,4
7.24	0 Ζ\.χΑζ\ 0 Χχ 0¾¾	транс-4-((4-(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4(5 -метокси-6-метилпирид ин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат	643,6

- 230 040704

7.25	0 γχθ άθΑ	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Hпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(6метокси- 5 -метилпиридин-3 ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат	642,6
7.26	. II J ϋ J Ал	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-3 (метоксиметил)азетидин-1 карбоксилат	669,6
7.273	\ z— ύ °5 v Af 4 /	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-3 (диметиламино)азетидин-1 карбоксилат	668,6
7.28	I О J 4 γ A 4	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-3 (гидроксиметил)азетидин-1 карбоксилат	655,6
7.29	4 λ p p o'	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексилтиоморфолин-4карбоксилат-1 -оксид	687,7

- 231 040704

7.30	_ЯУ° о о о0 ° и о	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил-\Ηпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексилтиоморфолин-4карбоксилат-1,1 -диоксид	703,6
7.31	λ я ύ	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексилазетидин-1 карбоксилат	625,6
7.32	о υύΥΧί л γγ А ° ΥΔ ^VnA	транс-4-((3-(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-3 - ((диметиламино)метил)азетидин-1 карбоксилат	682,5
7.33	I О / Ч γ л Δ / /О	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(1 циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	653,4
7.34	Д'гАл- . II \ ϋ J ν- Ο^ Д	1 -(транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил)-3 метилазетидин-1,3 -дикарбоксилат	683,4

- 232 040704

7.355	О γΡΡ Pl PPpr 0 А	1 -(((транс-4-((3 -(1 -Циклопропил-\Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил)окси)карбонил)аз етидин-3-карбоновая кислота	669,5
7.36	X А λ $О у —Ζ о л	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-3 -((третбутоксикарбонил)(метил)амино)азети дин-1 -карбоксилат	754,1
7.376	0 хР τΡυ А	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-3 - (метиламино)азетид ин-1 -карбоксилат	654,7
7.38	у Гу j * Ay й °Х А	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-3 -((третбутоксикарбонил)амино)азетидин-1 карбоксилат	762,6 M+Na
7.396	0 хР ίρρ	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-3-аминоазетидин1-карбоксилат	640,6

- 233 040704

7.40	о '-oAy J ^OH ° \ N-X	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(4-( 1 изопропил- 1Я-пиразол-4-ил)пиридин2-ил)карбамоил)циклогексил-3 гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	656,5
7.412	7 Id Xf 4 /	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-3-(2-метокси-2оксоэтил)азетид ин-1 -карбоксилат	697,8
7.425	7 4 у ъ ' о /	2-( 1 -(((транс-4-((3 -(1 -Циклопропил1Я-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил)окси)карбонил)аз етидин-3-ил)уксусная кислота	683,8
7.43	X о M ./ О О ij 4 / /°	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(1 изопропил- 1Я-пиразол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	655,7
7.44	о ΥλΥα Λ J ζΛ/χ / н	транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4(5 -метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексилизопропилкарбамат	631,6

- 234 040704

7.45	E 1 * /к о >° —Z \	транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(1 -изопропил- 1Н- пиразол-4ил)пиридин-2- ил)карбамоил)циклогексилдиметилка рбамат	627,6
7.46	0 % гдЛо I	транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(1 -изопропил- 1Н- пиразол-4ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексилазетидин1-карбоксилат	639,5
7.47	Ρ· Л °	транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(1 -изопропил- 1Н- пиразол-4ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-3 этилазетидин-1 -карбоксилат	667,6
7.48	0 л ΥΑγΑ ΝΑ \/*0 Λ Νη 1 J у J , А / 0 А 4	транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(1 -изопропил- 1Н- пиразол-4ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-3 метоксиаз етидин-1-карбоксилат	669,5
7.49	¾ А А _	транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(1 -изопропил- 1Н- пиразол-4ил)пиридин-2- ил)карбамоил)циклогексил-3 изопропоксиазетидин-1 -карбоксилат	697,6

- 235 040704

7.50	\ z— у I я	транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(1 -изопропил-\H- пиразол-4ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-3 (диметиламино)азетидин-1 карбоксилат	682,8
7.51	II J ii J , wV-oh	транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(1 -изопропил-\Н- пиразол-4ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-3 (гидроксиметил)азетидин-1 карбоксилат	669,8
7.52	\ О A °4 я V О if < /	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-3 -метоксиазетидин-1 карбоксилат	658,5
7.53	/=\ / S^y° о z \__/ я —z \	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-3-(диметиламино)азетидин1-карбоксилат	671,6
7.54		транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4(5 -метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-3 -этилазетидин-1 карбоксилат	657,5

- 236 040704

7.55	0 A £ ο \	транс-4-((4-( 1 -Изопропил-\Ηпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4(5 -метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-3 -метоксиазетидин-1 карбоксилат	659,5
7.56	0 Α Α Ο Ρ	транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4(5 -метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-3 -изопропоксиазетидин-1 карбоксилат	687,5
7.57	ο γγπ'γ'4 0 Υφ 04 “Λφ	транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4(5 -метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-3 -изопропилазетид ин-1 карбоксилат	671,5
7.583	\ ζ— d Μ η 0 /	транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4(5 -метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-3-(диметиламино)азетидин1-карбоксилат	672,6
7.59	ο XX ν η^Χ ο ΆφΑ nA II 1 ϋ J . ΙΑ,οη Χ	транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4(5 -метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-3-(гидроксиметил)азетидин1-карбоксилат	659,5

- 237 040704

7.60	A A /	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Hпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-3 -этилазетидин-1 карбоксилат	656,3
7.61	YXl-pCl,! II \ |l \ , V—P.OH а-ay Д bN X	транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)цик логексил-3-(гидроксиметил)азетидин1 -карбоксилат	658,4
7.621	0 MfNM 0H ’-o	транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-3 гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	642,4
7.63	MaW MrH ^oh 1 %'	транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол4-ил)фенил)((транс-4-(6(диметиламино)пиридин-З ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат	642,5
7.64	T о d M X/ A /	транс-4-((3-(2-Изопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-3 гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	644,5
7.65	A p о I	транс-4-((3-(2-Изопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат	645,5

- 238 040704

7.66	/ о / О Δ °>ο ο I	транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат	643,3
7.67	0 чрДН νΑ ΗΑ0Ην-, 0Η %	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-3 гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	643,5
7.68	0 Ύ λ0-ν '—ο	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксиф енил)цикл огексил)метил)(3 (2-циклопропилоксазол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	653,8
7.69	ΟΗ '-ο	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(2-циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-3 гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	654,6
7.70	γθΛΥ я^ Υνλ οη '-ο	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2циклопропилоксазол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	654,2

- 239 040704

7.71	Τ о d °% T / о /	транс-4-((4-(2-Изопропилоксазол-4ил)пирид ин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат	646,6
7.72	TVn . OH	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(4-(2циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-3 гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	655,7
7.73	0 Д Ua %rV ^0H	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(2-изопропилоксазол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил-3 гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	656,5
7.74	< Ho X о X	транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2изопропилоксазол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3гидроксиазетидин-1 -карбоксилат	656,6
7.75	£3 До V Αχ A / о /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексилазетидин-1 -карбоксилат	628,6
7.76	о о Пук И \Α%·0ΑΝγ -οΉ ° о	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -метоксиазетидин-1 карбоксилат	658,5

- 240 040704

7.77	/ о Ч V 4	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3-(метоксиметил)азетидин1 -карбоксилат)	672,6
7.78	—Z \	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексилдиметилкарбамат	616,4
7.79	\ Z— Ч γ 4 /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3(диметиламино)азетидин-1 карбоксилат	671,5
7.80	γγΛγ х JI J й А м αΑ,οη	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3(гидроксиметил)азетидин-1 карбоксилат	658,6
7.81	νΑοΧ [^Νγ f '-о	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил-3 (диметиламино)азетидин-1 карбоксилат	670,5

- 241 040704

7.82	\ о d °=( Δ /	транс-4-((4-(2-Изопропилоксазол-4ил)пирид ин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -метоксиазетидин-1 карбоксилат	660,6
7.83	/ о / Ο	транс-4-((4-(2-Изопропилоксазол-4ил)пирид ин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -изопропоксиазетидин-1 карбоксилат	688,8
7.84	\ ζ— d XX ¾ /	транс-4-((4-(2-Изопропилоксазол-4ил)пирид ин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3(диметиламино)азетидин-1 карбоксилат	673,6
7.852	ο	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -(2-метокси-2оксоэтил)азетидин-1 -карбоксилат	700,6
7.865	γ^;?αοχ » -0¾ Ху ’-ο	2-(1-(((транс-4-((4-(2- Циклопропилоксазол-4-ил)пиридин2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил)окси)карбонил)азетидин-3ил)уксусная кислота	686,6

- 242 040704

7.87	4 •if 4 /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -этоксиазетидин-1 карбоксилат	672,6
7.88	λ °>ο ζ	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -цианоазетидин-1 карбоксилат	653,6
7.89	Αοχ СУ у А	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -метилазетидин-1 карбоксилат	642,5
7.90	9 4 γ 4 /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -этилазетидин-1 карбоксилат	656,5
7.91	4 # Δ %o £ о г	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -изопропоксиазетидин-1 карбоксилат	686,6

- 243 040704

7.92	А	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(6метокси-5 -метилпир идин-3 ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 (диметиламино)азетидин-1 карбоксилат	671,6
7.93	АА ΑγΝ^	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(6метокси-5 -метилпир идин-3 ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -метоксиазетидин-1 карбоксилат	658,6
7.94	χτθ όΡ'° А	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(6метокси-5 -метилпир идин-3 ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат	644,5
7.95		транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3-(2метоксиэтокси)азетидин-1 карбоксилат	702,6
7.96	•yyOpQA^ А он	4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-цис-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат	644,5

- 244 040704

7.97	си	транс-4-((4-(2-Изопропилоксазол-4ил)пирид ин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 (гидроксиметил)азетидин-1 карбоксилат	660,4
7.98	0 0 \/ΝΥΥ ΝΥ \Υ0Υ^ Α·,-< A	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -этинилазетид ин-1 карбоксилат	652,6
7.99	γϊοχ uu ρ°Η Рэ	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3-(2-гидроксипропан-2ил)азетид ин-1 -карбоксилат	686,6
7.100	0 γ ζγ ' ο /	транс-4-((4-(2-Изопропилоксазол-4ил)пирид ин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -этилазетидин-1 карбоксилат	658,5
7.101	°Α γ Υ Ъ /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3- ((метил сульфонил)метил)азетид ин-1 карбоксилат	720,5

- 245 040704

7.102	Д zQ / о /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5метокси- 6-метил пир ид ин-2 ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -изопропилазетидин-1 карбоксилат	670,5
7.103	А Д △ До г	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пирид ин-2-ил)((транс-4-(5 метокси- 6-метил пир ид ин-2 ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -(трет-бутил)азетид ин-1 карбоксилат	684,5
7.104		транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пирид ин-2-ил)((транс-4-(5 метокси- 6-метил пир ид ин-2 ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -пропоксиазетидин-1 карбоксилат	686,5
7.105	/ о / О д А До г	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пирид ин-2-ил)((транс-4-(5 метокси- 6-метил пир ид ин-2 ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -пропилазетид ин-1 карбоксилат	670,7
7.106	о ..Л Да ^-о	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пирид ин-2-ил)((транс-4-(5 метокси- 6-метил пир ид ин-2 ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 - ((диметиламино)метил)азетидин-1карбоксилат	685,5

7.107	ь zQ / о /	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-2-метилморфолин-4карбоксилат	672,8
7.1084	ми »Лон	транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -гидрокси-[ 1,3 'биазетидин] -1 '-карбоксилат	699,4
7.109	т о d °5 г zQ / о /	транс-4-((4-(2-Этилоксазол-4ил)пирид ин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилат	632,3

Получение ацилимидазола:

1DMF в качестве растворителя. Получение карбамата: Реакции, которые протекали медленно при к.т., либо оставляли перемешиваться в течение многих дней, либо нагревали (50-80°С);

²Амин представлял собой TFA соль;

³Амин представлял собой дигидрохлорид;

4Амин представлял собой оксалат.

⁵Из соответствующего метилового эфира (1 М NaOH, THF, МеОН, к.т.).

⁶Из соответствующего Вос-защищенного амина (20% TFA в CH₂Cl₂).

- 246 040704

Соединение 8: транс-4-((3-(1-Циклопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-((метилсульфинил)метил)азетидин-1-карбоксилат

Перйодат натрия (0,12 мл, 0,438 ммоль, 3,5 М в H2O) добавляли к смеси соединения 4.28 (200 мг, 0,292 ммоль) в THF (1 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и затем разбавляли EtOAc (10 мл). Органический слой промывали насыщ. водн. раствором NaHCO₃ (2x5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали методом обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ (вода(0,04% NH4OH+10 мМ NH₄HCO₃)/CH₃CN) с получением транс-4-((3(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-((метилсульфинил)метил)азетидин-1-карбоксилата (105 мг, 51%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,99-6,91 (m, 2H), 6,82-6,71 (m, 1H), 4,38-4,26 (m, 1H), 4,01-3,90 (m, 2H), 3,83-3,43 (m, 8H), 3,132,82 (m, 3Н), 2,51 (s, 3Н), 2,38-2,29 (t, 1H), 2,19-2,02 (m, 4H), 1,89-1,63 (m, 8H), 1,55-1,36 (m, 3Н), 1,36-1,20 (m, 2H), 1,18-0,83 (m, 8H); ЖХМС: 701,5 [М+Н]⁺.

Указанное ниже соединение синтезировали из соединения 6.30 в соответствии с методикой, описанной для соединения 8.

Соед.

Структура

Наименование

[М+Н]·

транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)ка рбамоил)циклогексил-3 (метил сульфинил)аз етидин-1карбоксилат

¹NaIO₄ (0,15М в СН₃ОН); СН₃ОН вместо THF в качестве растворителя.

Соединение 9:

транс-4-((3 -(1 -Циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -((метилсульфонил)метил)азетидин-1 -карбоксилат

мета-Хлорпероксибензойную кислоту (118,5 мг, 0,584 ммоль, 85%) добавляли к раствору соединения 4.28 (200,0 мг, 0,292 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. и затем разбавляли EtOAc (10 мл). Органический слой промывали насыщ. вод. раствором NaHCO₃ (2x5 мл), промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и затем очищали методом обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ (вода(0,04% NH₄OH+10 мМ NH₄HCO₃)/CH₃CN) с получением транс-4-((3-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-((метилсульфонил)метил)азетидин-1-карбоксилата (80,1 мг, 38% ) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,99-6,92 (m, 2H), 6,84-6,73 (m, 1H), 4,40-4,26 (m, 1H), 4,01-3,90 (m, 2H), 3,80-3,49 (m, 8H), 3,45 (d, 2H), 3,07-2,96 (m, 1H), 2,92 (s, 3Н), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,19-2,04 (m, 4H), 1,89-1,65 (m, 8H), 1,57-1,38 (m, 3Н), 1,38-1,22 (m, 2H), 1,14-0,82 (m, 8Н); ЖХМС: 717,5 [М+Н]⁺.

Соединение 10:

транс-4-((3 -(1 -Циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-транс-4-гидроксициклогексанкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение выделяли в ходе очистки промежуточного соединения 29.11.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 4,55-4,44 (m, 2H), 3,78-3,69 (m, 4H), 3,63-3,49 (m, 2H), 3,30-3,25 (m, 1H), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,19-2,01 (m, 5H), 1,86-1,66 (m, 12H), 1,56-1,39 (m, 3Н), 1,37-1,20 (m, 4H), 1,14-0,87 (m,

- 247 040704

10Н); ЖХМС: 668,5 [М+Н]+.

Соединение 11:

транс-N-(3-(2-Циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокCи-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2-(метиламино)этокси)циклогексанкарбоксамид

Стадия 1: транс-4-(Аллилокси)-N-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид

Гидрид натрия (178,9 мг, 4,47 ммоль, 60% чистота) добавляли к раствору промежуточного соединения 26 (500 мг, 0,894 ммоль) в THF (25 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч в атмосфере N₂ и затем 3-добавляли бромпроп-1-ен (649,5 мг, 5,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи и затем еще добавляли 3-бромпроп-1-ен (649,5 мг, 5,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи, добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали добавлением EtOAc (2x50 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (30 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и затем очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 20/1) с получением транс-4-(аллилокси)-N-(3-(2-циклопропилтиазол-5ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (420 мг, 78%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,69 (s, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,40-7,32 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 5,86-5,72 (m, 1H), 5,16(d, 1H), 5,05 (d, 1H), 3,88 (d, 2H), 3,72 (s, 3Н), 3,55 (d, 2H), 3,25-3,13 (m, 1H), 2,36-2,22 (m, 2H), 2,14-2,01 (m, 4H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,85-1,63 (m, 6H), 1,61-1,44 (m, 3Н), 1,39-1,26 (m, 2H), 1,16-1,01 (m, 6H), 0,96-0,84 (m, 2H); ЖХМС: 599,4 [М+Н]⁺.

Стадия 2: транс-N-(3 -(2-Циклопропилтиазол-5 -ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2-оксоэтокси)циклогексанкарбоксамид

Дигидрат осмата(VI) калия (153,8 мг, 0,417 ммоль) и 18-краун-6 (441,3 мг, 1,67 ммоль) добавляли к раствору транс-4-(аллилокси)-N-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (500 мг, 0,834 ммоль), NaIO₄ (535,7 мг, 2,50 ммоль), THF (16 мл) и H2O (10 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, вливали в воду (20 мл) и экстрагировали добавлением EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и затем очищали методом преп. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 1 /1) с получением транс-N-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2-оксоэтокси)циклогексанкарбоксамида (130 мг, 26%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,67 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,56-7,40 (m, 2H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,80 (s, 3Н), 3,63 (d, 2H), 3,29 (t, 1H), 2,46-2,29 (m, 2H), 2,23-2,10 (m, 4H), 2,09-1,97 (m, 2H), 1,93-1,72 (m, 5H), 1,71-1,58 (m, 2H), 1,44-1,11 (m, 10Н), 1,10-0,94 (m, 2H); ЖХМС: 601,4 [М+Н]⁺.

Стадия 3: транс-N-(3-(2-Циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2-(метиламино)этокси)циклогексанкарбоксамид гидрохлорид

Уксусную кислоту (10,9 мг, 0,183 ммоль) добавляли к раствору транс-N-(3-(2-циклопропилтиазол5-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2-оксоэтокси)циклогексанкарбоксамида (110 мг, 183,09 мкмоль) и метанамина (2M в THF, 1,83 мл, 3,66 ммоль) в DCE (5 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (116,4 мг, 0,549 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, вливали в насыщ. вод. раствор NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали добавлением CH2Cl2 (5x20 мл). Органические слои объединяли, сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и затем очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода(0,05% HCl)/CH₃CN) с получением транс-N-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-N((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2-(метиламино)этокси)циклогексанкарбоксамидгидрохлорида (25,6 мг, 21%) в виде желтого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,89-8,78 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,58-7,47 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,98-6,90 (m, 2H), 6,80-6,76 (m, 1H), 3,72 (s, 3Н), 3,64-3,51 (m, 4H), 3,22 (t, 1H), 2,99-2,62 (m, 2H), 2,49-2,42 (m, 4H), 2,33 (t, 1H), 2,12-2,07 (m, 4H), 1,95 (d, 2H), 1,80-1,63 (m, 6H), 1,51-1,36 (m, 3Н), 1,35-1,21 (m, 2H), 1,21-1,13 (m, 2Н), 1,12-0,97 (m, 4H), 0,87-0,73 (m, 2H); ЖХМС: 616,4 [М+Н]⁺.

Соединение 12: 2 -((транс-4-((3 -(1 -Изопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)окси)уксусная кислота

- 248 040704

Стадия 1: трет-Бутил-2-((транс-4-((3-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)окси)ацетат

Бромид трет-бутиламмония (29,6 мг, 0,092 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 29.12 (500 мг, 0,92 ммоль), трет-бутил-2-бромацетата (896,8 мг, 4,6 ммоль), NaOH (4 мл, 50% в H₂O) и толуола (10 мл) при к.т. Реакционную смесь нагревали до 90°С, перемешивали в течение ночи, вливали в H2O (20 мл) и затем экстрагировали добавлением CH₂Cl₂ (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и затем очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 50/50) с получением трет-бутил-2-((транс-4-((3-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)окси)ацетата (400 мг, 65%) в виде желтого масла.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,32 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,97-6,89 (m, 2H), 6,82-6,74 (m, 1H), 4,58-4,42 (m, 1H), 3,94-3,86 (m, 2H), 3,71 (s, 3Н), 3,653,45 (m, 2H), 3,23-3,10 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,14-2,02 (m, 4H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,80-1,63 (m, 6H), 1,47-1,41 (m, 9H), 1,38 (s, 9H), 1,32-1,23 (m, 2H), 1,08-0,96 (m, 2H), 0,84-0,67 (m, 2H); ЖХМС: 658,5 [М+Н]+.

Стадия 2: 2-((транс-4-((3-(1-Изопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)окси)уксусная кислота

Смесь трет-бутил-2-((транс-4-((3-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)окси)ацетата (400 мг, 0,61 ммоль) и HCl в диоксане (4 М, 20 мл) перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и затем очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода(0,05% HCl)-MeCN) с получением белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в H2O (3 мл), доводили до значения рН=9 NaOH (1 M), доводили до значения рН= 6 HCl (1 М) при к.т., перемешивали при к.т. в течение 10 мин, фильтровали и затем сушили в вакууме с получением 2-((транс-4-((3-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)окси)уксусной кислоты (200 мг, 55%) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,44-12,25 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,00-6,91 (m, 2H), 6,84-6,74 (m, 1H), 4,58-4,42 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,71 (s, 3Н), 3,65-3,42 (m, 2H), 3,25-3,13 (m, 1H), 2,40-2,24 (m, 1H), 2,17-2,05 (m, 4H), 1,97-1,85 (m, 2H), 1,81-1,60 (m, 6H), 1,48-1,24 (m, 11Н), 1,13-0,96 (m, 2H), 0,85-0,66 (m, 2H); ЖХМС: 602,4 [М+Н]⁺.

Соединение 13: транс-4-(((транс-4-(4-Метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)(3-(2-метокситиазол-5-ил)фенил)карбамоил)циклогексилдиметилкарбамат о о

Промежуточное соединение 22 (200 мг, 0,364 ммоль) растворяли в THF (5,0 мл) при 0°С. Гидрид натрия (60% чистота, 43,7 мг, 1,09 ммоль) добавляли при 0°С. Раствор перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Хлорангидрид диметилкарбаминовой кислоты (47,0 мг, 0,437 ммоль) в THF (5,0 мл) добавляли медленно. Раствор перемешивали при 60°С в течение ночи, гасили добавлением насыщенным раствором NH₄Cl (10 мл) и затем экстрагировали добавлением EtOAc (3x15 мл). Органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (2x15 мл), концентрировали и очищали сначала методом ОФ-ВЭЖХ [вода (10мМ NH₄CO₃)-MeCN], а затем преп. ТСХ (петролейный эфир:EtOAc =1:1) с получением транс-4(((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)(3-(2-метокситиазол-5-ил)фенил)карбамоил)циклогексилдиметилкарбамата (31,1 мг) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 7,74 (s, 1H), 7,44-7,54 (m, 3Н), 7,23 (d, 1H), 6,91-6,93 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 4,32-4,33 (m, 1H), 4,04 (s, 3Н), 3,69 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,71 (s, 6H), 2,30-2,31 (m, 1H), 2,06-2,08 (m, 4H), 1,82-1,83 (m, 2H), 1,71-1,73 (m, 6Н), 1,40-1,53 (m, 3Н), 1,20-1,32 (m, 2H), 0,90-1,08 (m, 4H); ЖХМС: 531,3 [M-OC(O)N(CH3)2]⁺.

Указанные ниже соединения синтезировали из подходящего промежуточного соединения и подходящего алкилгалогенида в соответствии с методикой, описанной для соединения 13

Соед.	Структура	Наименование	[М+Н]+
13.01	о АП Ή 4	транс-У-((транс-4-(4-Метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2метоксиэтокси)-У-(3 -(2метокситиазол-5- ил)фенил)циклогексанкарбоксамид	607,3

- 249 040704

13.02	0 A 4	транс-Я-((транс-4-(4-Метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)-4-(3метоксипро покси)-Л'-(3 -(2метокситиазол-5- ил)ф енил)циклогексанкарбоксамид	621,3
13.032’3	A ύΑ	транс-4-(2-Гидроксиэтокси)-Я-((транс4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)-Я-(3(2-метокситиазол-5 - ил)ф енил)циклогексанкарбоксамид	593,4
13.044	nA у %у А 4	транс-4-(3-Гидроксипропокси)-К- ((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)-Я-(3(2-метокситиазол-5 - ил)ф енил)циклогексанкарбоксамид	607,3
13.051	4 А г 2— /	транс-Я-(3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)-4-(2- (диметиламино)этокси)-Я-((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)цикло гексанкарбоксамид	630,5

1Нагревали при 65°С;

²Нагревали при 70°С;

³Из спирта с защищенным ТНР бромом, снятие защиты (p-TsOH-H₂O, CH₂Cl₂, СН₃ОН, к.т., 3 ч);

⁴2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран, nBu₄NBr, KOH, толуол, к.т., в течение ночи; затем дополнительное количество KOH, к.т., в течение ночи; затем снятие защитной группы (p-TsOH-H₂O, CH₂Cl₂, СН₃ОН, к.т., 3 ч).

Соединение 14:

Этил-2-(трαнс-4-((3-(1-циклопроnил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)ацетат

Промежуточное соединение 14.28 (50 мг, 0,12 ммоль) и транс-4-(2-этокси-2оксоэтил)циклогексанкарбоновую кислоту (40 мг, 0,19 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (1 мл). В реакционную смесь при к.т. добавляли пиридин (40 мкл, 0,49 ммоль) с последующим добавлением циклического ангидрида 1-пропилфосфоновой кислоты (50 мас.% в CH₂Cl₂; 90 мкл, 0,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и затем нагревали при 40°С в течение 3,5 ч. Добавляли дополнительное количество циклического ангидрида 1-пропилфосфоновой кислоты (50 мас.% в CH₂Cl₂; 3 мкл, 0,006 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение ~7 ч и затем разбавляли EtOAc (20 мл). Органические фазы промывали водой (20 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл), промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и затем очищали методом хроматографии на силикагеле (20-70% EtOAc в гексанах) с получением этил-2(транс-4-((3-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)ацетата в виде беловатой пены (47 мг, 64% выход).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSC-d6): δ 8,34 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,99 (q, 2H), 3,79-3,70 (m, 4H), 3,67-3,46 (m, 2H), 2,29 (s, 3Н), 2,13-2,01 (m, 3Н), 1,82-1,72 (m, 4H), 1,70-1,51 (m, 5H), 1,48-1,30 (m, 5Н), 1,17-0,95 (m, 10Н), 0,70-0,56 (m, 2H); ЖХМС: 613,6 [М+Н]+.

Соединение 15:

трαнс-N-(3 -(1 -Циклопропил-1 H-nиразол-4-ил)фенил)-4-(гидроксиметил)-N-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид

- 250 040704

Боргидрид натрия (35 мг, 0,92 ммоль) добавляли к смеси соединения 18.13 (50 мг, 0,086 ммоль), LiCl (9 мг, 0,21 ммоль) и THF (2 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 25 мин, нагревали при 80°С в течение 2 ч, давали охладиться до к.т. и затем разбавляли EtOAc (20 мл). Органический слой промывали (2x20 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и затем 20 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (05% CH3OH в CH₂Cl₂) с получением транс-N-(3-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-4(гидроксиметил)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (41 мг, 86%) в виде белой пены.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,34 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,97-6,92 (m, 2H), 6,80-6,75 (m, 1H), 4,26 (t, 1H), 3,77-3,72 (m, 1H), 3,71 (s, 3Н), 3,65-3,41 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,38-2,27 (m, 1H), 2,08 (s, 3Н), 2,07-2,02 (m, 1H), 1,80-1,57 (m, 8H), 1,47-1,18 (m, 6H), 1,11-0,95 (m, 6H), 0,62-0,46 (m, 2H); ЖХМС: 556,4 [М+Н]+.

Указанные ниже соединения синтезировали из подходящего метилового эфира в соответствии с методикой, описанной для соединения 15.

Соед.	Структура	Наименование	[М+Н]+
15.ОТ		транс-4-(Г идроксиметил)-Я((транс-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)Ν-(3-(2-метокс итиазол-5ил)фенил)циклогексанкарбоксам ид	563,5
15.022	О τσ° Υ	транс-Я-(3-(2- Циклопропилтиазол-5- ил)фенил)-4-(гидроксиметил)-Я((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил) циклогексанкарбоксамид	573,5
15.ОЗ2	Ο Α Ήγ	транс-4-(Гидроксиметил)-Я-(4-(1 изопропил- 1Я-пиразол-4- ил)пиридин-2-ил)-Я-((транс-4-(5метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)циклогекс анкарбоксамид	560,3
15.043	4 /	транс-Я-(4-(2- Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)-4(гидроксиметил)-Я-((транс-4-(5метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)циклогекс анкарбоксамид	587,6

1Нагревали при 60°С в течение 1 ч, 70°С в течение 4 ч и затем 80°С в течение 1 ч;

²Нагревали при 80°С в течение ночи;

³Нагревали при 80°С в течение 5 ч, добавляли дополнительное количество NaBH4 и затем нагревали при 80°С в течение 1 ч.

Соединение 16: транс-4-((3-(2-Циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота

Водный раствор гидроксида натрия (1 N, 0,3 мл, 0,3 ммоль) добавляли к раствору соединения 18.08

- 251 040704 (37 мг, 0,061 ммоль), THF (0,6 мл) и СН₃ОН (0,3 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 4,5 ч и затем вливали в смесь 20 мл насыщенного раствора NH₄Cl и 0,3 мл 1 N HCl. Эту смесь экстрагировали добавлением EtOAc. Дополнительное количество 1 N HCl (0,2 мл) добавляли к водному слою для доведения значения рН от 5 до 3. Водный слой экстрагировали добавлением сначала EtOAc и затем EtOAc слой промывали 20 мл насыщенного солевого раствора, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Соединение обнаруживали как в водном, так и в органическом слоях. Водный слой подщелачивали 1 N

NaOH до значения рН ~ 6, добавляли к концентрированному остатку и затем экстрагировали добавлением EtOAc (2x20 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновой кислоты (33 мг, 94%) в виде беловатой пены.

1H ЯМР (400 МГц, DMSC-d6): δ 12,00 (br s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,88-7,82 (m, 1H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H), 6,75-6,67 (m, 1H), 3,63-3,53 (m, 2Н), 3,02 (s, 6H), 2,47-2,41 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,17-2,04 (m, 2H), 1,86-1,65 (m, 8H), 1,51-1,36 (m, 3Н), 1,36-1,26 (m, 2H), 1,18-1,11 (m, 2H), 1,11-0,87 (m, 6H); ЖХМС: 587,4 [М+Н]+.

Соединение 17: транс-4-((3-(2-Циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота

Водный раствор гидроксида натрия (1 N, 1,25 мл, 1,25 ммоль) добавляли к раствору соединения 18.06 (153 мг, 0,25 ммоль), СН₃ОН (1,25 мл) и THF (2,50 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, концентрировали, разбавляли 2 мл воды и затем подкисляли при 0°С 1,3 мл 1 N HCl. Смесь разбавляли EtOAc. Органические фазы промывали 30 мл насыщенного солевого раствора, сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и сушили в условиях высокого вакуума в течение ночи с получением транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновой кислоты (142 мг, 95%) в виде беловатой пены.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,99 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,31-7,24 (m, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,82-6,74 (m, 1H), 3,72 (s, 3Н), 3,62-3,49 (m, 2H), 2,4-2,39 (m, 1H), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,17-2,03 (m, 5H), 1,86-1,64 (m, 8H), 1,50-1,36 (m, 3Н), 1,36-1,24 (m, 2H), 1,18-1,11 (m, 2H), 1,11-0,87 (m, 6H); ЖХМС: 587,4 [М+Н]⁺.

Указанные ниже соединения синтезировали из подходящих сложноэфирных промежуточных соединений в соответствии с методикой, описанной для соединений 16 и 17.

Соед.	Структура
17.014	7 А о
17.024	‘ί /=\ / ц ОО=( О I

Наименование	[М+Н]+
транс-4-(((транс-4-(4-Метокси-3мети л ф енил)цикл огексил)метил)(3 (2-метокситиазол-5- ил)фенил)карбамоил)циклогексанка рбоновая кислота	577,3
4-(((транс-4-(4-Метокси-3- мети л ф енил)цикл огексил)метил)(3 - (2-метокситиазол-5- ил)фенил)карбамоил)бицикло[2.2.2] октан-1-карбоновая кислота	603,5

- 252 040704

17.034	0	транс-4-(((транс-4-(3-Хлор-4метоксифенил)циклогексил)метил)( 3 -(2-циклопропилтиазол-5 ил)фенил)карбамоил)циклогексанка рбоновая кислота	607,3
17.04	2 •Л Μ I	транс-4-((3-(2-Циклопропилтиазол5 -ил)фенил)((транс-4-(3 -фтор-1 метил- 1Я-индазол-5- ил)циклогексил)метил)карбамоил)ц иклогексанкарбоновая кислота	615,4
17.054	7 •Ar Μ I	транс-4-((3-(2-Циклопропилтиазол5 -ил)фенил)((4-(4-метокси-3 метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамоил)циклогексанка рбоновая кислота	613,4
17.06	1	транс-4-((3-(2-Циклопропилтиазол5 -ил)фенил)((4-(6(диметиламино)пир идин-3 ил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексанка рбоновая кислота	613,4
17.071,5	я /	транс-4-((4-(2-Циклопропилтиазол5-ил)пиридин-2-ил)((4-(4-метокси-3метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамоил)циклогексанка рбоновая кислота	614,4
17.081	Ч NX I	транс-4-((3-(2-Циклопропилтиазол5 -ил)фенил)((транс-4-(5 -метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)ц иклогексанкарбоновая кислота	588,4

- 253 040704

17.091	0 Χι Δ Тгон	транс-4-((4-(2-Циклопропилтиазол5-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексанкарбоновая кислота	588,5
17.101	Τ ο V7 Η Η ' ο /	транс-4-((4-(2-Циклопропилтиазол5 -ил)пирид ин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ц иклогексанкарбоновая кислота	589,4
17.112	ο	транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)( 3 -(2-циклопропилтиазол-5 ил)фенил)карбамоил)циклогексанка рбоновая кислота	598,3
17.122		транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2циклопропилтиазол-5 ил)фенил)карбамоил)циклогексанка рбоновая кислота	599,6
17.136	Μ Ο ο о=С-Аэ /	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил-\Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексанкарбоновая кислота	570,4
17.143	Μ Ο ο о=СпС ζ— /	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил-1Япиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(6(диметиламино)пир идин-3 ил)циклогексил)метил)карбамоил)ц иклогексанкарбоновая кислота	570,5

- 254 040704

17.154	Μ О о о=СаС 7 υ /	транс-4-(((транс-4-(3-Хлор-4метоксифенил)циклогексил)метил)( 3-(1 -циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексанка рбоновая кислота	590,3
17.16	574° о Ьч I	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил-\Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(3фтор-1 -метил- \Н-инд азол-5 ил)циклогексил)метил)карбамоил)ц иклогексанкарбоновая кислота	598,3
17.174		транс-4-((3 -(1 -Циклопропил-\Нпиразол-4-ил)фенил)((4-(4-метокси3 -метилфенил)бицикло[2.2.2] октан1- ил)метил)карбамоил)циклогексанка рбоновая кислота	596,4
17.18	Μ Ο ο о=Сдр ' ο /	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил-\Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ц иклогексанкарбоновая кислота	571,5
17.192	4 У Μ τ	транс-4-((4-( 1 -Циклопропил-\Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((4-(4метокси-3- метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамоил)циклогексанка рбоновая кислота	597,5
17.20	ο n''VYj άΑ ύάχ	транс-4-((4-( 1 -Циклопропил-\Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексанкарбоновая кислота	571,5

- 255 040704

17.213’6	А И /	транс-4-((4 -(1 -Циклопропил- 1Ηпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ц иклогексанкарбоновая кислота	572,5
17.222	ί /=\ / Дд>° Л О М I	транс-4-(((транс-4-(3 -Циано-4метокси ф енил) цикл огекси л)метил)( 3 -(1 -циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексанка рбоновая кислота	581,5
17.234	о А у Λ У ' о /	2-(транс-4-((4-(1-Циклопропил-177пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ц иклогексил)уксусная кислота	586,4
17.244	о °Ч у А У ' о /	2-(транс-4-((3 -(1 -Циклопропил-177пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ц иклогексил)уксусная кислота	585,5
17.256	ί о X	2-(транс-4-((4-(1 -Изопропил- 177пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ц иклогексил)уксусная кислота	588,5
17.263	λΎ.λ nA Ά^ΟΗ - АА /	2-(транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метокси ф енил) цикл огекси л)метил)( 4-( 1 -изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2- ил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота	598,5
17.273	οΖ / < .. · I	2-(транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(4-(1 изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2- ил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота	599,5

Альтернативные условия:

¹THF/СH₃ОH (1:1);

²LiOH H₂O, THF, 0°С-к.т., 2 ч. Варианты выделения:

3Подкисляли до значения рН=6 перед экстрагированием;

⁴Очищали методом хроматографии на силикагеле;

⁵Очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ;

⁶Выделяли в виде твердого вещества методом фильтрования водного слоя после доведения рН.

Соединение 18: транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота

Стадия 1: 5-(транс-4-(((3-(2-Циклопропилоксазол-4-ил)фенил)амино)метил)циклогексил)-2-метоксибензонитрил

Триацетоксиборгидрид натрия (436 мг, 2,06 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соеди

- 256 040704 нения 3.05 (200 мг, 0,82 ммоль), промежуточного соединения 8.01 (165 мг, 0,82 ммоль) и DCE (20 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, вливали в насыщенный раствор NaHCO₃ (30 мл) и экстрагировали добавлением CH₂Cl₂ (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали (30 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 17/3) с получением 5-(транс-4-(((3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)амино)метил)циклогексил)-2-метоксибензонитрила (250 мг, 66%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,71(s, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,01-6,97 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 3,90 (s, 3Н), 3,07 (d, 2H), 2,50-2,43 (m, 1H), 2,15-2,11 (m, 1H), 2,05-2,00 (m, 2H), 1,991,90 (m, 2H), 1,70-1,67 (m, 1H), 1,43-1,39 (m, 2H), 1,13-1,11 (m, 2H), 1,10-1,06 (m, 2H), 1,06-1,04 (m, 2H); ЖХМС: 428,3 [М+Н]+.

Стадия 2: транс-Метил-4-(((транс-4-(3-циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоксилат

Промежуточное соединение 19.04 (20 мл в толуоле, 1,87 ммоль) добавляли к раствору 5-(транс-4(((3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)амино)метил)циклогексил)-2-метоксибензонитрила (200 мг, 0,47 ммоль), пиридина (0,76 мл, 9,36 ммоль) и сухого CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т., перемешивали в течение ночи, вливали в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл) и затем экстрагировали добавлением CH₂Cl₂ (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 4/1) с получением транс-метил-4-(((транс-4-(3-циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилоксазол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоксилата (190 мг, 52%) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,80 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 3,89 (s, 3Н), 3,60 (s, 3Н), 2,48-2,40 (m, 1H), 2,30-2,23 (m, 1H), 2,20-2,09 (m, 2H), 1,93-1,76 (m, 7H), 1,66-1,56 (m, 5H), 1,48-1,43 (m, 1H), 1,33-1,30 (m, 2Н), 1,22-1,11 (m, 6H), 1,11-1,04 (m, 2H); ЖХМС: 596,4 [М+Н]⁺.

Стадия 3: транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота

Моногидрат гидроксида лития (169 мг, 4,03 ммоль) добавляли к раствору транс-метил-4-(((транс-4(3-циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоксилата (300 мг, 0,5 ммоль), THF (20 мл) и H2O (5 мл) при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение ночи. THF удаляли в условиях пониженного давления и смесь разбавляли H2O (20 мл). Смесь концентрировали для удаления воды (5 мл) и затем хлористоводородную кислоту (1 М) добавляли к раствору при 0°С (рН = 6). Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали ледяной H2O (20 мл) и сушили в вакууме. Твердое вещество очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода(0,05% HCl)/CH₃CN) с получением транс-4-(((транс-4-(3-циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоновой кислоты (130 мг, 44%) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,95 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53-7,49 (m, 3Н), 7,24 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,86 (s, 3Н), 3,56 (d, 2H), 2,45-2,42 (m, 1H), 2,19-2,13 (m, 1H), 2,10-2,07 (m, 2H), 1,81-1,72 (m, 6H), 1,69-1,66 (m, 2H), 1,46-1,31 (m, 5H), 1,07-1,04 (m, 4H), 1,00-0,99 (m, 2H), 0,98-0,88 (m, 2H); ЖХМС: 582,4 [М+Н]⁺.

Следующие соединения синтезировали из подходящих промежуточных соединений в соответствии с методиками, описанными для соединения 18.

- 257 040704

Наименование

Соед.

Структура

[М+Н]’

транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)цикло гексанкарбоновая кислота транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбам оил)циклогексанкарбоновая кислота транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((4-(4-метокси-3метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексанкарбон овая кислота транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(6(д иметиламино)пиридин-3 ил)циклогексил)метил)карбамоил)цикло гексанкарбоновая кислота транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипир идин-2 ил)циклогексил)метил)(3 -(2циклопропилоксазол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбон овая кислота

Альтернативное условие:

Стадия 2: 1Основание представляло собой Et₃N.

Варианты выделения:

²Очищали методом хроматографии на силикагеле;

³Отфильтровывали твердые вещества с промыванием H₂O (без дальнейшей очистки).

Следующие соединения синтезировали из подходящих промежуточных соединений в соответствии с методиками, описанными для соединения 18, стадии 1 и 2.

- 258 040704

18.062	Г и	транс-Метил-4-((3-(2циклопропилтиазол-5ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексанкарбоксилат	601,4
18.07	о - -Д'	транс-Метил-4-(((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)(3(2-метокситиазол-5ил)фенил)карбамоил)циклогексанкар боксилат	591,4
18.08	/ О г—7 А d Ζ— /	транс-Метил-4-((3-(2- циклопропилтиазол-5- ил)фенил)((транс-4-(6- (д иметиламино)пиридин-3 ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексанкарбоксилат	601,4
18.09	0	транс-Метил-4-(((транс-4-(6-циано- 5 -метоксипир идин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2циклопропилтиазол-5- ил)фенил)карбамоил)циклогексанкар боксилат	613,5
18.ΙΟ2’5	О .: :......’ V ‘-Ν Х	Метил-4-(((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)(3(2-метокситиазол-5ил)фенил)карбамоил)бицикло[2.2.2] о ктан-1 -карбоксилат	617,4
18.11	d	транс-4-(Бензилокси)-Я-((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)-Я(3-(2-метокситиазол-5- ил)фенил)циклогексанкарбоксамид	639,5

- 259 040704

18.12	A 4	транс-Я-((транс-4-(4-Метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)-4((4-метоксибензил)окси)-Т4-(3-(2метокситиазол-5 - ил)фенил)циклогексанкарбоксамид	669,4
18.132	Μ 4 /	транс-метил-4-((3 -(1 -циклопропил1Я-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексанкарбоксилат	584,5
18.142	0 , λΡ όΡ С 1 А	транс-Метил-4-((3 -(1 -циклопропил1Я-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(6(д иметиламино)пиридин-3 ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексанкарбоксилат	584,6
18.15	0 УШл 1J L1 Η А	трет-бутил-(4-((3 -(1 -циклопропил1Я-пиразол-4-ил)фенил)((4-(4метокси-3- метилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексил)транс-карбамат	667,4
18.16	°Α А /=\ / JY>° И о ζ \__/ >°	трет-бутил(транс-4-((3 -(1 -изопропил1Я-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)кар бамоил)циклогексил)карбамат	665,5 M+Na
18.173	'3 Μ /	транс-Метил-4-((4-( 1 -циклопропил1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексанкарбоксилат	586,6

- 260 040704

18.183		Этил-2-(транс-4-((4-( 1 -циклопропил1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил)ацетат	614,6
18.192	- Ъ ао7 о о ' о /	транс-Метил-4-((3 -(1 -циклопропил1Я-пиразол-4-ил)ф енил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпир идин-2 - ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексанкарбоксилат	585,5
18.204	0 νΑΪΌΑ Αν Мч X	Этил-2-(транс-4-((4-( 1 -изопропил1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил)ацетат	616,5
18.213	0 АлА x° X	Этил-2-(транс-4-(((транс-4-(3-циано4- метоксифенил)циклогексил)метил)(4 -(1 -изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2- ил)карбамоил)циклогексил)ацетат	626,5
18.223	.E %° о )	Этил-2-(транс-4-(((транс-4-(6-циано5 -метоксипир идин-2ил)циклогексил)метил)(4-( 1 изопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил)ацетат	627,5
18.231,4	0 '-o	транс-Метил-4-((4-(2циклопропилоксазол-4-ил)пиридин2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексанкарбоксилат	587,7
18.24	Mm	транс-Метил-4-(((транс-4-(6-циано5-метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2циклопропилоксазол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексанкар боксилат	597,4

Альтернативные условия:

Стадия 1: 1Растворитель представлял собой CH2C12;

Стадия 2: ²Растворитель представлял собой толуол;

3DMAP, пиридин 80 °С;

4DMAP, Et₃N, толуол, 80°С, 2 ч;

550°С, в течение ночи.

Соединение 19: 2-(транс-4-((3 -(2-Циклопропилтиазол-5 -ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота

Стадия 1: Метил-2-(транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)ацетат

- 261 040704

Смесь промежуточного соединения 21.22 (450 мг, 0,773 ммоль) и HCl в СН₃ОН (4 М, 100 мл, 0,4 моль) перемешивали при к.т. в течение ночи и затем нагревали до 65°С в течение 10 ч. Смеси давали охладиться до к.т., концентрировали в условиях пониженного давления и затем разбавляли EtOAc (50 мл). Органический слой промывали водн. раствором насыщ. NaHCO₃ (20 мл), промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и затем очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 5/1) с получением метил-2-(транс-4-((3-(2циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)ацетата (270,2 мг, 57%) в виде желтого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,77 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 1H), 7,49-7,41 (m, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,01-6,91 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 3,80 (s, 3Н), 3,68-3,55 (m, 5H), 2,45-2,29 (m, 2H), 2,20 (s, 3Н), 2,15-2,06 (m, 3Н), 1,94-1,62 (m, 11Н), 1,45-1,25 (m, 3Н), 1,22-1,08 (m, 6H), 0,82-0,68 (m, 2H); ЖХМС: 615,4 [М+Н]+.

Стадия 2: 2-(транс-4-((3-(2-Циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота

Моногидрат гидроксида лития (273 мг, 6,51 ммоль) добавляли к раствору метил-2-(транс-4-((3-(2циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)ацетата (200,2 мг, 0,325 ммоль), THF (6 мл) и H2O (6 мл) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Органический растворитель удаляли в условиях пониженного давления и водный слой экстрагировали добавлением EtOAc (10 мл). Водный слой доводили до значения рН=1 3 М НС1 и затем фильтровали. Осадок сушили в вакууме с получением 2-(транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусной кислоты (166,9 мг, 85%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,96 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,63-7,44 (m, 3Н), 7,25 (d, 1H), 7,03-6,90 (m, 2H), 6,80-6,65 (m, 1H), 3,71 (s, 3Н), 3,59-3,54 (m, 2H), 2,46-2,39 (m, 1H), 2,39-2,27 (m, 1H), 2,14-2,01 (m, 4H), 1,95 (d, 2H), 1,79-1,71 (m, 4H), 1,68-1,58 (m, 4H), 1,56-1,53 (m, 1H), 1,46-1,33 (m, 3Н), 1,31-1,21 (m, 2H), 1,18-0,93 (m, 6H), 0,71-0,52 (m, 2H); ЖХМС: 601,3 [М+Н]+.

Соединение 20:

2-(транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилтиазол-5ил)фенил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота

Стадия 1: трет-бутил-2-(транс-4-(((транс-4-(3-циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2циклопропилтиазол-5-ил)фенил)карбамоил)циклогексил)ацетат

Пиридин (1,25 г, 15,78 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 14.10 (200 мг, 0,451 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) в атмосфере N2 при 0°С и затем добавляли промежуточное соединение 19.06 (7,7 мл раствор в толуоле, 3,83 ммоль). Реакционную смесь нагревали до к.т., перемешивали в течение ночи, вливали в насыщ. вод. Раствор NaHCO3 (20 мл) и затем экстрагировали добавлением EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и затем очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc =20/1x5/1) с получением трет-бутил-2-(транс-4-(((транс-4-(3-циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)карбамоил)циклогексил)ацетата (150 мг, 47%) в виде желтого масла.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,77 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,32-2,30 (m, 1H), 7,28-7,27 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 3,90 (s, 3Н), 3,63 (d, 2H), 2,49-2,38 (m, 1H), 2,37-2,30 (m, 1H), 2,17-2,07 (m, 1H), 1,98 (d, 2H), 1,90-1,80 (m, 4H), 1,75-1,69 (m, 5H), 1,66-1,55 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,35-1,26 (m, 2H), 1,21-1,12 (m, 5H), 0,80-0,66 (m, 2H); ЖХМС: 668,4 [М+Н]+.

Стадия 2: 2-(транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота

Смесь трет-бутил-2-(транс-4-(((транс-4-(3-циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)карбамоил)циклогексил)ацетата (150 мг, 0,224 ммоль) и HCl в диоксане (4 М, 50 мл) перемешивали при к.т. в течение 1 ч, концентрировали досуха и затем очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода(10мМ HCl)/CH₃CN) с получением 2-(транс-4-(((транс-4-(3-циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)карбамоил)циклогексил)уксусной кислоты (60 мг, 43%) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12,13 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,63-7,46 (m, 5H), 7,26 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 3,87 (s, 3Н), 3,65-3,50 (m, 3Н), 2,47-2,38 (m, 2H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,97 (d, 2H), 1,82-1,71 (m, 4H), 1,70-1,58 (m, 4H), 1,50-1,27 (m, 5H), 1,19-0,96 (m, 6H), 0,73-0,55 (m, 2H); ЖХМС: 612,3 [М+Н]+.

Указанные ниже соединения синтезировали из подходящих промежуточных соединений в соответствии с методиками, описанными для соединения 20.

- 262 040704

Соед.	Структура	Наименование	[М+Н]+
20.01	О А* Хф	2-(транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипиридин-2ил)циклогексил)метил)(3 -(2циклопропилтиазол-5- ил)фенил)карбамоил)циклогексил) уксусная кислота	613,5

20.022	о -А фф	2-(транс-4-((4-(2Циклопропилтиазол-5 ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)к арбамоил)циклогексил)уксусная кислота	602,3
20.ОЗ3	I О 0 /	2-(транс-4-((3-(2- Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)уксусная кислота	602,4
20.041	А А о X	2-(транс-4-((4-(2- Циклопропилтиазол-5 ил)пирид ин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)уксусная кислота	603,5
20.05	РсХ Й?^он	2-(транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил) (4-(2-циклопропилтиазол-5 ил)пиридин-2- ил)карбамоил)циклогексил)уксусн ая кислота	613,3
20.Об5	О -.4 фС 1	2-(транс-4-((3-(2- Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)((транс-4-(6(д иметиламино)пиридин-3 ил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)уксусная кислота	601,4

- 263 040704

20.07	X о °Ч γ А 4 /	2-(транс-4-((3-(2- Изопропилтиазол-5- ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6- метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил )уксусная кислота	604,5
20.081	о °Ч γ А Ъ /	транс-2-( 4-((4-(1 -Циклопропил1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)((4-(4-метокси-3 - метилфенил)бицикло[2.2.2] октан1- ил)метил)карбамоил)циклогексил) уксусная кислота	611,5
20.094	о р у о о ° Адх /	2-(транс-4-((3 -(1 -Циклопропил1Я-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4(4-метокси-З- метилфенил)циклогексил)метил)к арбамоил)циклогексил)уксусная кислота	584,6
20.102	......рА л	2-(транс-4-((4-(1-Циклопропил1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)((транс-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)к арбамоил)циклогексил)уксусная кислота	585,5
20.11	δ р у о о 4 / /О	2-(транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил) (3 -(1 -циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил) уксусная кислота	595,6

- 264 040704

20.125	у 4 Z— /	2-(транс-4-((3-(1-Циклопропил1Я-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4(б-(диметиламино)пирид ин-3 ил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)уксусная кислота	584,6
20.13	X о A γ 4 ' о /	2-(транс-4-((3-(1 -Изопропил- 1Япиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5метокси-6-метилпир идин-2 ил)циклогексил)метил)карбамоил) циклогексил)уксусная кислота	587,5
20.14		2-(транс-4-((3-(1 -Изопропил- 1Япиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)к арбамоил)циклогексил)уксусная кислота	586,6
20.15	3 Е о X	2-(транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Япиразол-4-ил)пиридин-2ил)((транс-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)к арбамоил)циклогексил)уксусная кислота	587,5
20.16	& 4	3 -(транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Япиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)к арбамоил)циклогексил)пропановая кислота	600,4

Альтернативные условия:

Стадия 1: Основание представляло собой Et₃N;

²Пиридин, DMAP, 50-80°С;

³Амин только в пиридине (без СН₂С1₂);

Стадия 2: ⁴НС1 в EtOAc (4 М);

⁵TFA в СН₂С1₂.

Соединение 21: транс-2-(4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота о

Стадия 1: 4-(2-Е(иклопропилоксазол-4-ил)-К-((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)пиридин-2-амин

Триацетоксиборгидрид натрия (658 мг, 3,11 ммоль) медленно добавляли к раствору промежуточного соединения 10 (312 мг, 1,55 ммоль), промежуточного соединения 5 (401 мг, 1,55 ммоль) и DCE (5 мл) при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до к.т., перемешивали в течение 5 ч, вливали в воду (30 мл) и затем экстрагировали добавлением EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали (2x20 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 10/1—>5/1) с получением 4-(2циклопропилоксазол-4-ил)-Х-((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)пиридин-2амина (254 мг, 35%) в виде желтого масла.

*Н ЯМР (400 МГц, CDC1₃): δ 8,05 (d, IH), 7,82 (s, IH), 7,13-7,07 (m, 2H), 6,80 (s, IH), 6,78-6,74 (m, 2H), 4,66-4,55 (m, IH), 3,81 (s, 3H), 3,15 (d, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,18-2,09 (m, IH), 1,88-1,80 (m, 6H), 1,66-1,58 (m, 6H), 1,17-1,11 (m, 2H), 1,11-1,05 (m, 2H); ЖХМС: 444,1 [M+H]⁺.

Стадия 2: трет-Бутил-2-(транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((4-(4-метокси-3метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамоил)циклогексил)ацетат

Промежуточное соединение 19.06 (5 мл в толуоле, 0,701 ммоль) добавляли к раствору 4-(2

-265 040704 цuклопропuлоксазол-4-uл)-N-((4-(4-метокси-3-метuлфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метuл)пиридин-2амина (136 мг, 0,306 ммоль), Et₃N (155 мг, 1,53 ммоль) и CH₂Cl₂ (5 мл) при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до к.т., перемешивали в течение 1 ч, вливали в H₂O (50 мл) и затем экстрагировали добавлением EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали (100 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 20/1^5/1) с получением трет-бутил-2-(транс-4-((4-(2циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамоил)циклогексил)ацетата (155 мг, 76%) в виде бесцветного масла.

Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,50 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,07-6,99 (m, 2H), 6,76-6,69 (m, 1H), 3,88-3,73 (m, 5H), 2,40-2,25 (m, 1H), 2,22-2,10 (m, 4H), 2,01-1,99 (m, 2H), 1,89-1,66 (m, 12H), 1,65-1,55 (m, 3H), 1,48-1,45 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,20-1,06 (m, 4H), 0,80-0,71 (m, 2H).

Стадия 3: 2-(транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((4-(4-метокси-3метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота

Хлороводород (8M в диоксане, 100 мл, 800 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-2-(транс-4-((4(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамоил)циклогексил)ацетата (125 мг, 0,187 ммоль) и диоксана (10 мл) при 5°С. Смесь оставляли нагреваться до к.т., перемешивали в течение 1 ч и затем концентрировали. Остаток очищали методом ОФ-ВЭЖХ (вода(0,05% HCl)/CH₃CN) с получением транс-2-(4-((4-(2-циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусной кислоты (43 мг, 38%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12,01( s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,05-6,94 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 3,81-3,62 (m, 5H), 2,30-2,14 (m, 2H), 2,08 (s, 3Н), 1,99 (d, 2H), 1,78-1,51 (m, 11Н), 1,48-1,24 (m, 8H), 1,13-1,05 (m, 2H), 1,05-0,99 (m, 2H), 0,70-0,67 (m, 2H); ЖХМС: 612,3[М+Н]⁺.

Следующие соединения синтезировали из подходящих промежуточных соединений в соответствии с методиками, описанными для соединения 21.

Соед.	Структура	Наименование	[М+Н] +
21.01	А д А ро о X	2-(транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексил)уксусная кислота	586,5
21.021’2	А у А /	2-(транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексил)уксусная кислота	585,5

- 266 040704

21.03	ο7 γ и Δ /	2-(транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)цикл огексил)уксусная кислота	586,5
21.043		2-(транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол4-ил)фенил)((цис-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)цикл огексил)уксусная кислота	586,6
21.051	я3 ip-	2-(транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3(2-циклопропилоксазол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексил)уксу сная кислота	596,5
21.061	о дд'Чд о А, кАА0Н	2-(транс-4-((3-(2-Циклопропилоксазол- 4-ил)фенил)((транс-4-(6- (д иметиламино)пиридин-3 - ил)циклогексил)метил)карбамоил)цикл огексил)уксусная кислота	585,5
21.071	# λ 4° о I	2-(транс-4-((4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5 метокси-6-метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)цикл огексил)уксусная кислота	587,5
21.081	о °Ч γ р ' о /	2-(транс-4-((3-(2-Изопропилоксазол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексил)уксусная кислота	587,4

- 267 040704

21.091	А о I	2-(транс-4-((4-(2-Изопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси3- метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексил)уксусная кислота	588,4
21.101	/ о I	2-(транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(3(2-изопропилоксазол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил)уксу сная кислота	598,7
21.11	о	2-(транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(2-изопропилоксазол-4-ил)пиридин-2ил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота	599,4
21.12	А у	2-(транс-4-(((транс-4-(3-Циано-4метоксифенил)циклогексил)метил)(4(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин2-ил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота	597,4
21.131	Ή* Хм	2-(транс-4-(((транс-4-(6-Циано-5метоксипир идин-2 ил)циклогексил)метил)(3 -(2циклопропилоксазол-4- ил)фенил)карбамоил)циклогексил)уксу сная кислота	597,4

Альтернативные условия:

Стадия 2: Основание представляло собой пиридин;

Стадия 3: 212 М вод. раствор HCl, CH₃CN.

³цис-изомер соединения 21.03 (Стадия 2) отделяли методом преп. ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=3:2) и затем гидролизовали (4 М HCl в диоксане, к.т., 1 ч).

Соединение 22: транс-Пропил-4-((3 -(1 -циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоксилат о о

Раствор соединения 17.13 (35 мг, 0,061 ммоль), pTsOH-H₂O (10 мг, 0,053 ммоль) и 1-пропанола (4 мл) нагревали при 80°С в течение 4 ч и затем разбавляли насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл) и EtOAc (20 мл). Слои разделяли и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (050% EtOAc в гексанах) с получением транс-пропил-4-((3-(1-циклопропил-1H-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоксилата в виде белой пены (30 мг, 79%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 8,38 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,97-6,92 (m, 2H), 6,80-6,75 (m, 1H), 3,88 (t, 2H), 3,77-3,72 (m, 1H), 3,71 (s, 3Н), 3,67-3,40 (m, 2H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,26-2,17 (m, 1H), 2,16-2,09 (m, 1H), 2,08 (s, 3Н), 1,85-1,65 (m, 8H), 1,56-1,47 (m, 2H), 1,46-1,37 (m, 3H), 1,35-1,21 (m, 2H), 1,11-1,02 (m, 4H), 1,01-0,92 (m, 4H), 0,81 (t, 3Н); ЖХМС: 612,6 [М+Н]+. Указанные ниже соединения синтезировали из соединения 17.13 или соединения 18.17 и подходящего спирта в соответствии с методикой, описанной для соединения 22.

- 268 040704

Соед.	Структура	Наименование	[М+Н]+
22.01	о Ж 0CV 0	транс-Изопропил-4-((3 -(1 циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексанкарбоксилат	612,6
22.02	°Lv р р °м>	транс-Бутил-4-((3 -(1 -циклопропил- Шпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексанкарбоксилат	626,5
22.03		транс-Пентил-4-((3 -(1 -циклопропил1Я-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексанкарбоксилат	640,3
22.04	м У	транс-Изобутил-4-((3 -(1 -циклопропилlЯ-πиpaзoл-4-ил)φeнил)((τpaнc-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексанкарбоксилат	626,6
22.05	л	транс-Изопентил-4-((3 -(1 циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексанкарбоксилат	640,6
22.06	л У /	транс-Пропил-4-((4-( 1 -циклопропилl^-πиpaзoл-4-ил)πиpидин-2ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)цикл огексанкарбоксилат	614,3

Соединение 23:

транс-N¹-(3-(1-Циклопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N⁴-(2-гидроксиэтил)-N¹-((транс-4-(4-метокси3 -метилфенил)циклогексил)метил)циклогексан-1,4-дикарбоксамид

2-Аминоэтанол (96,5 мг, 1,58 ммоль) добавляли к раствору соединения 17.13 (150 мг, 0,263 ммоль), EDCI (75,7 мг, 0,394 ммоль), DMAP (16,1 мг, 0,131 ммоль), Et₃N (79,8 мг, 0,790 ммоль), HOBt (53,4 мг, 0,395 ммоль) и CH₂Cl₂ (1 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, вливали в воду (40 мл) и экстрагировали добавлением EtOAc (3x50 мл).

Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и затем очищали методом обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ (вода(10мМ NH₄HCO₃)/MeCN) с получением трансN-(3-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N⁴-(2-гидроксиэтил)-N¹-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексан-1,4-дикарбоксамида (89 мг, 55%) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,33 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,66-7,57 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,00-6,89 (m, 2H), 6,83-6,67 (m, 1H), 4,57 (t, 1H), 3,77-3,68 (m, 4H), 3,68-3,49 (m, 2H), 3,31-3,26 (m, 2H), 3,09-3,01 (m, 2H), 2,39-2,22 (m, 1H), 2,17-1,96 (m, 5H), 1,83-1,53 (m, 8H), 1,52-1,21 (m, 5H), 1,15-0,85 (m, 8H); ЖХМС: 613,3 [М+Н]⁺.

Соединение 24:

транс-N¹-((транс-4-(4-Метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-N¹-(3-(2-метокситиазол-5-ил)фенил)-N⁴-метилциклогексан-1,4-дикарбоксамид

- 269 040704

HATU (44 мг, 0,116 ммоль) добавляли к смеси соединения 17.01 (60 мг, 0,104 ммоль), iPr2NEt (36 мкл, 0,207 ммоль) и DMF (1 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем добавляли метиламин (40% в СН3ОН, 0,1 мл, 0,98 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 10 мин, реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂ (20 мл), промывали (20 мл H2O и затем 20 мл насыщенного солевого раствора), сушили (Na₂SO₄) и затем концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (0-5% СН3ОН в CH₂Cl₂) с получением транс-N¹-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-N¹-(3-(2-метокситиазол-5-ил)фенил)-N⁴-метилциклогексан-1,4-дикарбоксамида (38 мг, 62%) в виде белой пены.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,75 (s, 1H), 7,61-7,56 (m, 1H), 7,55-7,47 (m, 3H), 7,28-7,21 (m, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,81-6,76 (m, 1H), 4,06 (s, 3Н), 3,71 (s, 3Н), 3,65-3,46 (m, 2H), 2,47 (d, 3H), 2,39-2,27 (m, 1H), 2,12-1,92 (m, 5H), 1,80-1,56 (m, 8H), 1,49-1,35 (m, 3Н), 1,34-1,21 (m, 2H), 1,12-0,92 (m, 4H); ЖХМС: 590,4 [М+Н]+.

Указанные ниже соединения синтезировали из подходящего амина в соответствии с методикой, описанной для соединения 24.

Соед.	Структура	Наименование	[М+Н]+
24.01	А О<о ύ Р /0 0=4 Z □:	транс-Лг1-((транс-4-(4-Метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-У1(3-(2- метокситиаз ол- 5 ил)фенил)циклогексан-1,4дикарбоксамид	576,3
24.02	О и । .¾ pv	транс-У1-((транс-4-(4-Метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-У1(3-(2- метокситиаз ол- 5 -и л)ф ени л)М^-диметилциклогексан-! ,4дикарбоксамид	604,4
24.03	О	транс-Лг1-(2-Гидроксиэтил)-Л4-((транс4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)-7У4(3-(2- метокситиаз ол- 5 ил)фенил)циклогексан-1,4дикарбоксамид	620,4
24.04	Ο η -°GP ο	транс-У1-((транс-4-(4-Метокси-3метилфенил)циклотексил)метил)-Лг4(2-метоксиэтил)-М -(3-(2метокситиазол-5- ил)фенил)циклогексан-1,4дикарбоксамид	634,6
24.05	Ο ηχ Υη н	транс-Лг1-(2-(Диметиламино)этил)-Л4((транс-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)-У4(3-(2- метокситиаз ол- 5 ил)фенил)циклогексан-1,4дикарбоксамид	647,5
24.Об1	χχΡχ °	транс-У1-((транс-4-(4-Метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-У1(3-(2-метокситиазол-5-ил)фенил)-М(метилсульфонил)циклогексан-1,4дикарбоксамид	654,4

Вариант: 1также добавляли DBU, к.т., 30 мин.

Соединение 25: Метил(транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)карбамат

Стадия 1: трет-Бутил(транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метил- 270 040704 фенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)карбамат

Пиридин (0,17 мл, 2,10 ммоль) и затем промежуточное соединение 19.02 (38,6 мг/мл в толуоле, 8 мл, 1,18 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 14.06 (227 мг, 0,53 ммоль) и толуола (2 мл) в атмосфере N₂ при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, вливали в насыщенный раствор NaHCO₃ (30 мл) и затем экстрагировали добавлением EtOAc (30 мл). Органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (30 мл). Объединенные водные промывки обратно экстрагировали добавлением EtOAc (20 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (20-50% EtOAc в гексанах) с получением третбутил(транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)карбамата (331 мг, 96%) в виде беловатой пены.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,10 (s, 1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,976,92 (m, 2H), 6,81-6,76 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 3,72 (s, 3Н), 3,61-3,52 (m, 2Н), 3,17-3,06 (m, 1H), 2,47-2,39 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,09 (s, 3Н), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,79-1,62 (m, 8H), 1,48-1,38 (m, 3Н), 1,36-1,22 (m, 11Н), 1,18-1,11 (m, 2H), 1,11-1,03 (m, 2H), 1,03-0,98 (m, 2H), 0,86-0,72 (m, 2H); ЖХМС: 680,8 [M+Na]+.

Стадия 2: транс-4-Амино-N-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид

Раствор трет-бутил(транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)карбамата (326 мг, 0,50 ммоль) и трифторуксусной кислоты (20% в CH₂Cl₂, 5 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 ч, разбавляли CH₂Cl₂ (25 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (2x30 мл) и затем промывали насыщенным солевым раствором (30 мл). Объединенные водные промывки обратно экстрагировали добавлением CH2Cl2 (20 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и сушили в условиях высокого вакуума с получением транс-4-амино-N-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (256 мг, 92%) в виде беловатой пены.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,09 (s, 1H), 7,62-7,49 (m, 3H), 7,30-7,23 (m, 1H), 6,98-6,92 (m, 2H), 6,82-6,75 (m, 1H), 3,72 (s, 3Н), 3,62-3,50 (m, 2H), 3,38-3,28 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,38-2,29 (m, 1H), 2,09 (s, 3Н), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,80-1,57 (m, 10Н), 1,48-1,37 (m, 3Н), 1,35-1,23 (m, 2H), 1,18-1,12 (m, 2H), 1,12-0,97 (m, 4H), 0,73-0,58 (m, 2H); ЖХМС: 558,5 [М+Н]⁺.

Стадия 3: Метил(транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)карбамат

Раствор транс-4-амино-N-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (100 мг, 0,18 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) охлаждали на бане лед/вода в атмосфере N₂. Триэтиламин (0,10 мл, 0,72 ммоль) и затем метилхлорформиат (17 мкл, 0,22 ммоль) добавляли при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 8 мин. Смесь разбавляли 20 мл CH2Cl2, промывали насыщенным раствором NaHCO3 (2x20 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (20 мл). Объединенные водные промывки обратно экстрагировали добавлением 20 мл CH₂Cl₂. Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (20-80% EtOAc в гексанах) с получением метил(транс-4-((3-(2циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)карбамата (92 мг, 83%) в виде беловатой пены.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 8,09 (s, 1H), 7,61-7,56 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,97-6,92 (m, 2H), 6,87-6,75 (m, 2H), 3,71 (s, 3Н), 3,62-3,51 (m, 2H), 3,45 (br s, 3Н), 3,23-3,09 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,09 (s, 3Н), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,80-1,62 (m, 8H), 1,50-1,36 (m, 3Н), 1,36-1,22 (m, 2H), 1,18-1,11 (m, 2H), 1,11-0,97 (m, 4H), 0,88-0,74 (m, 2H); ЖХМС: 616,4 [М+Н]⁺.

Указанные ниже соединения синтезировали из подходящих исходных веществ в соответствии с методикой, описанной для соединения 25, Стадия 1.

Соед.	Структура	Наименование	[М+Н]+
25.01	..XX0 7%	трет-бутил(транс-4-(((транс-4-(4- метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)(3-(2метокситиазол-5 - ил)фенил)карбамоил)циклогексил)карб амат	670,5 M+Na
25.02		трет-бутил-((транс-4-(((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)(3-(2метокситиазол-5 - ил)фенил)карбамоил)циклогексил)мет ил)карбамат	606,4 [(МtBu+H) +Н]+

- 271 040704

Указанное ниже соединение синтезировали из соединения 25.02 в соответствии с методикой, описанной для соединения 25, Стадия 2.

Соед.	Структура	Наименование	[М+Н]+
25.031	о	транс-4-(Аминометил)-7/-((транс4-(4-метокси-3- мети л ф ени л)цикл огекси л)мети л)7/-(3-(2-метокситиазол-5 - ил)фенил)циклогексанкарбоксам ид	562,4

Вариант: 10°С, 100 мин.

Указанные ниже соединения синтезировали из подходящего амина и подходящего ацилирующего агента в соответствии с методикой, описанной для соединения 25.

Соед.	Структура	Наименование	[М+Н]+
25.041·3	О .......А	транс-4-Ацетамидо-А-((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)-А(3-(2-метокситиазол-5- ил)фенил)циклогексанкарбоксамид	590,5
25.051’3	О о	Метил(транс-4-(((транс-4-(4метокси-3- метил ф енил)цикл огексил)метил)(3 (2-метокситиазол-5ил)фенил)карбамоил)циклогексил)ка рбамат	606,4

- 272 040704

25.062	τ .<:1- /° \ ΖΙ °Γ	транс-4-(Ацетамидометил)-Я((транс-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)-Я(3-(2-метокситиазол-5ил)фенил)циклогексанкарбоксамид	604,4
25.07	π'Αο η γγΑ Λ А 4	Метил-((транс-4-(((транс-4-(4метокси-3- метил ф енил)цикл огексил)метил)(3 - (2-метокситиазол-5- ил)фенил)карбамоил)циклогексил)ме тил)карбамат	620,8
25.08	A 4	транс-А-((транс-4-(4-Метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-Я(3-(2-метокситиазол-5-ил)фенил)-4(метилсульфонамидометил)циклогек санкарбоксамид	640,5
25.092,3	о γ A	транс-4-Ацетамид o-N-(3 -(2циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-А((транс-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)цик логексанкарбоксамид	600,4
25.105	../λ yo	транс-А-(3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)-Л-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4(N- метилацетамидо)циклогексанкарбокс амид	614,6
25.11	О A1 Ρυ А	транс-А-(3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)-Л-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4(метилсульфонамидо)циклогексанкар боксамид	636,4

- 273 040704

метоксиацетамидо)циклогексанкарбо ксамид оксоэтилацетат метилбутанамидощиклогексанкарбок самид транс-А^/-(3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)-АЧ(транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4транс-А-(3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)-Л'-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-42-((транс-4-((3-(2Циклопропилтиазол-5ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил)амино)-2транс-АмЗ-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)-4-(2-гидроксиацетамидо)АМ (транс-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)цик логексанкарбоксамид

2-((транс-4-((3-(2Циклопропилтиазол-5ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил)амино)-2оксоэтилметилкарбамат транс-4-Бутирамид о-Ач 3 -(2циклопропилтиазол-б-шрфенил)-?/((транс-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)цик логексанкарбоксамид транс-А/-(3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)-Ач(транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4пентанамидоциклогексанкарбоксами

Альтернативные условия:

Стадия 3: 1Основание представляло собой пиридин;

³] ⁴ ' Растворитель представлял собой EtOAc;

^s к.т., 0,5-3 ч.

¹ Из Соединения 25.13 (1 М NaOH, THF СН₃ОН, к.т.).

’Из Соединения 25.09 (NaH, THF, CH₃I, 0°С-к.т.).

’ Из Соединения 25.14 (методика для соединения 2).

Соединение 26: Метил(транс-4-((3 -(1 -циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)карбамат

Стадия 1: трет-Бутил(транс-4-((3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3- 274 040704 метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)карбамат

Пиридин (0,17 мл, 2,10 ммоль) и затем промежуточное соединение 19.02 (38,6 мг/мл в толуоле, 8 мл, 1,18 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 14.22 (223 мг, 0,537 ммоль) в толуоле (2 мл) при к.т. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 55 мин, вливали в 30 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и затем экстрагировали добавлением 30 мл EtOAc. Органический слой промывали 30 мл насыщенного солевого раствора, сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (30-60% EtOAc в гексанах) с получением трет-бутил(транс-4-((3-(1циkлопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)карбамата (328 мг, 95%) в виде белой пены.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 8,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,98-6,92 (m, 2H), 6,81-6,76 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 3,78-3,69 (m, 4H), 3,64-3,46 (m, 1H), 3,173,04 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,12-2,00 (m, 4H), 1,81-1,60 (m, 8H), 1,50-1,22 (m, 15H), 1,12-0,95 (m, 6H), 0,85-0,70 (m, 2H); ЖХМС: 663,7 [M+Na]+.

Стадия 2: транс-4-Амино-N-(3-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид

Раствор трет-бутил(транс-4-((3-(1-циkлопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)карбамата (321 мг, 0,50 ммоль) и трифторуксусной кислоты (20% в CH₂Cl₂, 5 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 ч, разбавляли 25 мл CH₂Cl₂, промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (2x30 мл) и затем промывали 30 мл насыщенного солевого раствора. Объединенные водные слои обратно экстрагировали добавлением 20 мл CH₂Cl₂. Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением транс-4-амино-N-(3-(1циkлопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циkлогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (267 мг, 98%) в виде беловатой пены.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 8,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,80-6,76 (m, 1H), 3,77-3,69 (m, 4H), 3,64-3,47 (m, 2H), 3,11-2,87 (m, 1H), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,26-2,13 (m, 1H), 2,11-2,00 (m, 4H), 1,80-1,70 (m, 4H), 1,70-1,58 (m, 4H), 1,48-1,37 (m, 3Н), 1,35-1,22 (m, 2H), 1,12-0,95 (m, 6H), 0,72-0,59 (m, 2H); ЖХМС: 541,6 [М+Н]⁺.

Стадия 3: Метил(транс-4-((3-(1-циkлопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)карбамат

Триэтиламин (0,13 мл, 0,74 ммоль) и затем метилхлорформиат (17 мкл, 0,22 ммоль) добавляли к раствору транс-4-амино-М-(3-(1 -циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (100 мг, 0,19 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 13 мин, разбавляли 20 мл CH₂Cl₂, промывали насыщенным раствором NaHCO3 (2x20 мл) и затем промывали насыщенным солевым раствором (20 мл). Объединенные водные промывки обратно экстрагировали добавлением 20 мл CH₂Cl₂. Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (40-90% EtOAc в гексанах) с получением метил(транс-4-((3-(1-циkлопропил-1Hпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)карбамата (88 мг, 79%) в виде белой пены.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,97-6,92 (m, 2H), 6,87-6,81 (m, 1H), 6,81-6,76 (m, 1H), 3,77-3,69 (m, 4H), 3,65-3,38 (m, 5H), 3,22-3,09 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,11-2,00 (m, 4H), 1,80-1,62 (m, 8H), 1,49-1,35 (m, 3Н), 1,35-1,22 (m, 2H), 1,11-0,95 (m, 6H), 0,87-0,73 (m, 2H); ЖХМС: 599,4 [М+Н]⁺.

Указанные ниже соединения синтезировали из промежуточного соединения 14.22 и подходящего ацилирующего агента в соответствии с методиками, описанными для соединения 26.

- 275 040704

Соед.	Структура	Наименование	[М+Н]+
26.011	о 03; А	транс-4-Ацетамидо-А-(3 -(1 циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)-А-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)цикло гексанкарбоксамид	583,5
26.02	О О I 1 1 II Г |1 [ но	транс-А-(3-(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)-У-((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)-4(метилсульфонамидо)циклогексанкарб оксамид	619,5
26.ОЗ2,6		транс-А-(3-(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)-4-(2гидроксиацетамидо)-У-((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)цикло гексанкарбоксамид	599,5
26.043	• . ' к “С о ΖΙ /	2-((транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексил)амино)-2оксоэтилметилкарбамат	656,6
26.054		2-Гидроксиэтил(транс-4-((3 -(1 циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексил)карбамат	629,3
26.Об5	4 /м О о	транс-А-(3-(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)-4-(транс-4гидроксициклогексанкарбоксамидо)4-((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)цикло гексанкарбоксамид	667,6

Альтернативные условия:

Стадия 3: 1ЛС₂О, Et₃N, EtOAc, к.т.;

²Растворитель представлял собой EtOAc.

³Из Соединения 26.03 (методика для соединения 2).

⁴Из Промежуточного соединения 20 (Et₃N, CH₂Cl₂, к.т., в течение ночи).

⁵Из Промежуточного соединения 19, затем десилилирование (1 N HCl, THF, СН3ОН, 0°С-к.т., 75 мин).

⁶Из ацетоксиацетилхлорида, затем гидролиз (1 М NaOH, THF, CH3OH, к.т).

Указанные ниже соединения синтезировали из подходящего промежуточного соединения и подходящих ацилирующих агентов в соответствии с методиками, описанными для соединения 26.

- 276 040704

Соед.	Структура	Наименование	[М+Н]+
26.071,4,6	Мол л J ИД н Мм	транс-4-Ацетамидо-А-(3 -(1 циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)-Я-((4-(4-метокси-3- метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)циклогексанкарбоксамид	609,5
26.081,6	.. До °ч°	2-((4-((3-(1 -Циклопропил-\Нпиразол-4-ил)фенил)((4-(4-метокси3 -метилфенил)бицикло[2.2.2] октан1- ил)метил)карбамоил)циклогексил)ам ино)-2-оксоэтил-транс-ацетат	667,6
26.097	< .. кд о ζ	транс-Я-(3-(1 -Циклопропил-1Япиразол-4-ил)фенил)-4-(2гидроксиацетамидо)-Я-((4-(4метокси-3- метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)циклогексанкарбоксамид	625,4
26.101,4,6	- J\IZ >°	транс-4-Ацетамидо-Я-(3 -(1 изопропил-1Я-пиразол-4-ил)фенил)А-((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)цик логексанкарбоксамид	585,5
26.111,6	А /	2-((транс-4-((3 -(1 -Изопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил)амино)-2- оксоэтилацетат	643,5
26.127	0 N / М Х	транс-4-(2-Гидроксиацетамидо)-А(3 -(1 -изопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)-А-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)цик логексанкарбоксамид	601,5
26.131,5	Ά'Χθ-ν IFj Са .о	транс-4-( Ацетамид ометил)-А-(3 -(1 циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)-А-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)цик логексанкарбоксамид	597,3
26.141,5	хЛ έ?''Μ -oM Μ γ0	Метил-((транс-4-((3 -(1 -циклопропил1Я-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)карб амоил)циклогексил)метил)карбамат	613,6
26.151,5	0 МД	транс-А-(3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)-А-((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)-4(метилсульфонамидометил)циклогек санкарбоксамид	633,5

- 277 040704 транс-А-(3-(2-Циклопропилоксазол-

метокси-локсоэтилацетат транс-А-(4-(2-Циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил )-4-(2гидроксиацетамидо)-Щ(транс-4-(4метокси-3транс-4-(Аминометил)-А-(4-(2циклопропилоксазол-4-ил)пиридин2-ил)-А-((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2ил )цикл огексил )метил )цикл огексанк арбоксамид

4-ил)фенил)-4-(2гидроксиацетамидо)-А-((транс-4-(4логексанкарбоксамид

2-((транс-4 -((4-(2циклопропилоксазол-4-ил)пиридин2-ил)((транс-4-(4-метокси-3 метилфенил )циклогексил)метил)кар оамоил)циклогексил)амино)-2метилфенил)циклогексил)метил)цик логексанкарбоксамид транс-4-Ацетамидо-А-(3 -(2((транс-4-(4-метокси-3 логексанкарбоксамид транс-4-Ацетамидо-А-(4-(22-ил)-А-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)цик логексанкарбоксамид

Метил(транс-4-((4-(2циклопропилоксазол-4-ил)пиридин2-ил)((транс-4-(5 -метокси-6метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)ци клогексил)карбамат метилфенил)циклогексил)метил)цик циклопропилоксазол-4-ил)фенил)-А метилфенил)циклогексил)метил)цик циклопропилоксазол-4-ил)пиридинАльтернативные условия:

Стадия 1: Растворитель представлял собой CH2C12;

2DMAP, пиридин, 80°С;

³DMAP, Et₃N, толуол, 80°С; Стадия 3:

⁴Ас2О;

⁵Основание представляло собой пиридин;

Растворитель представлял собой EtOAc.

⁷B результате гидролиза ацетилированного соединения (1 М NaOH, THF СН₃ОН, к.т).

⁸Только стадии 1 и 2.

Указанные ниже соединения синтезировали из Соединения 4.16 или Соединения 26.22 в соответствии с методикой, описанной для соединения 26, Стадия 3.

- 278 040704

Соед.	Структура	Наименование	[М+Н]+
26.231	χΔ ΔΑ Δ Υζ,Ν-<	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- Ш-пиразол4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамо ил)циклогексил-(2ацетамидоэтил)карбамат	670,5
26.242	Λ J ζ,Η δ	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- Ш-пиразол4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамо ил)циклогексил-(2- (метилсульфонамидо)этил)карбамат	706,6
26.25	/ Ά t γ γ Ο ο ·. /	транс-4-((3 -(1 -Циклопропил- Ш-пиразол4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамо ил)циклогексилметилэтан-1,2диилдикарбамат	686,8
26.26	\ ο=«=ο ί I Δ / ο /	транс-Я-(4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)-Я-((транс-4-(5метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)-4- (метилсульфонамидометил)циклогексанк арбоксамид	636,6
26.27	” ϊ ο / ο /	Метил-((транс-4-((4-(2циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклог ексил)метил)карбамат	616,6
26.28	°>° <	Этил-((транс-4-((4-(2- циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин- 2- ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклог ексил)метил)карбамат	630,6
26.293	Δ Λ Δ ' ο /	транс-Я-(4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)-4-((2гидроксиацетамидо)метил)-Я-((транс-4(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбо ксамид	616,5

Стадия 3: ¹Ac2O, Et₃N, EtOAc, к.т.;

2Растворитель представлял собой EtOAc.

³Из ацетоксиацетилхлорида, затем гидролиз (1 М NaOH, THF, СН₃ОН, к.т).

Указанные ниже соединения синтезировали из промежуточного соединения 23.07 или промежуточного соединения 23.08 в соответствии с методиками, описанными для соединения 26, Стадии 2 и 3.

- 279 040704

Соед.	Структура	Наименование	[М+Н]+
26.301	А у Л /	транс-4-Ацетамидо-Я-(4-( 1 циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)-Я-((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)циклог ексанкарбоксамид	584,5
26.31	О 1J А н О	2-((транс-4-((4-( 1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4(4-метокси-З- метилфенил)циклогексил)метил)карбам оил)циклогексил)амино)-2- оксоэтилацетат	642,6
26.322	У л /у о I	транс-Я-(4-(1 -Циклопропил-1Япиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-4-(2гидроксиацетамидо)-Я-((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)циклог ексанкарбоксамид	600,4
26.ЗЗ1	О ИА - ДУ ОСх н/	транс-4-Ацетамидо-Я-(4-( 1 -изопропил1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-А((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)циклог ексанкарбоксамид	586,5
26.34	У л г °ч	2-((транс-4-((4-( 1 -Изопропил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4(4-метокси-З- метилфенил)циклогексил)метил)карбам оил)циклогексил)амино)-2- оксоэтилацетат	644,6
26.352	ч /=Ζ / Д ιζ г X	транс-4-(2-Гидроксиацетамид о)-Я-(4-( 1 изопропил-1Я-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)-А-((транс-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)циклог ексанкарбоксамид	602,5

Стадия 3: 1Ac₂O, Et₃N, CH2C12, к.т.

²В результате гидролиза ацетилированного соединения (1 М NaOH, THF, CH₃OH, к.т).

Указанные ниже соединения синтезировали из соединения 25, Стадия 2 или соединения 26, Стадия 2 в соответствии с методикой, описанной для соединения 5 с использованием метиламина (40% в СН₃ОН).

Соед.	Структура	Наименование	[М+Н]+
26.36	О нА А САн А	транс-Я-(3-(2 -Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-Я-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(3метилуреидо)циклогексанкарбоксамид	615,5
26.37	Л О о ° алС /	транс-А-(3 -(1 -Циклопропил-1 Я-пиразол4-ил)фенил)-Я-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(3метилуреидо)циклогексанкарбоксамид	598,5

Соединение 27: транс-N-(3-(2-Циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-4-(2-гидрокси-2-метилпропанамидо)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид

- 280 040704 о о

Гексафторфосфат(У) ((1 H-бензо^] [ 1,2,3]триазол-1 -ил)окси)три(пирролидин-1 -ил)фосфония (229,9 мг, 0,442 ммоль) и iPr₂NEt (0,804 ммоль, 0,14 мл) добавляли к раствору соединения 25, Стадия 2 (205,4 мг, 0,368 ммоль), 2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (46,1 мг, 0,442 ммоль) и DMF (2 мл) при 0°С в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, вливали в воду (30 мл) и затем экстрагировали добавлением EtOAc (3x20 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (2x20 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и затем очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода(10 мМ NH₄CO₃)/CH₃CN) с получением транс-N-(3-(2циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-4-(2-гидрокси-2-метилпропанамидо)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (76,8 мг, 32%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,09 (s, 1H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,55-7,47 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,78-6,76 (m, 1H), 5,17 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55-3,49 (m, 2H), 3,42-3,40 (m, 1H), 2,47-2,39 (m, 1H), 2,33 (t, 1H), 2,08-2,03 (m, 4H), 1,80-1,57 (m, 8H), 1,51-1,37 (m, 3H), 1,35-1,22 (m, 2H), 1,19-1,11 (m, 8H), 1,11-0,90 (m, 6H); ЖХМС: 644,3 [M+H]+.

Указанные ниже соединения синтезировали из соединения 25, Стадия 2 и подходящей кислоты в соответствии с методикой, описанной для соединения 27.

Соед.	Структура	Наименование	[М+Н]+
27.01	%	транс-Я-(3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)-4-(2-гидроксипропанамидо)У-((транс-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)циклог ексанкарбоксамид	630,4
27.02		Я-(транс-4-((3-(2-Циклопропилтиазол5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбам оил)циклогексил)оксетан-3 карбоксамид	642,5
27.03	Ν	транс-4-(2-( 1Я-Имид азол-1 ил)ацетамидо)-Я-(3 -(2циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-Я((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)циклог ексанкарбоксамид	666,5
27.04		транс-4-(2-( 1Я-Имид азол-2ил)ацетамидо)-Я-(3 -(2циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-Я((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)циклог ексанкарбоксамид	666,6
27.05	Ο Ν	У-(транс-4-((3-(2-Циклопропилтиазол5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3мети л ф е ни л ) циклогексил) метил) кар б ам оил)циклогексил)-1 -метилазетидин-3 карбоксамид	655,5
27.Об1		Я-(транс-4-((3-(2-Циклопропилтиазол5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбам оил)циклогексил)азетидин-3 карбоксамид	641,5

Из 1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-карбоновой кислоты после снятия защитной группы (TFA/CH2Cl2).

- 281 040704

Соединение 28: 2-Г идроксиэтил(транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)карбамат

Карбонат калия (148,6 мг, 1,07 ммоль) добавляли к раствору соединения 25, Стадия 2 (200 мг, 0,358 ммоль) и 1,3-диоксолан-2-он (94,7 мг, 1,08 ммоль) в DMF (5 мл) при к.т. Смесь нагревали при 120°С в течение ночи в атмосфере N₂, вливали в воду (50 мл) и экстрагировали добавлением EtOAc (3x50 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и затем очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода(10 мМ NH₄HCO₃)-MeCN) с получением 2гидроксиэтил(транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)карбамата (19 мг, 8%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 8,09 (s, 1H), 7,48-7,63 (m, 3Н), 7,27 (d, 1H), 6,94-6,86 (m, 3Н), 6,796,738 (m, 1H), 4,69-4,63 (m, 1H), 3,89-3,83 (m, 2H), 3,72 (s, 3Н), 3,70-3,49 (m, 4H), 3,19-3,12 (m, 1H), 2,342,33 (m, 1H), 2,15-1,96 (m, 4H), 1,85-1,55 (m, 9H), 1,48-1,38 (m, 3Н), 1,37-1,27 (d, 2H), 1,18-0,97 (m, 6H), 0,93-0,81( m, 2H); ЖХМС: 646,3 [М+Н]+.

Соединение 29:

2-((транс-4-((3 -(1 -Изопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)амино)уксусная кислота о о

Стадия 1: Этил-2-((транс-4-((3 -(1 -изопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)амино)ацетат

Этил-2-бромацетат (257,2 мг, 1,54 ммоль) добавляли к раствору соединения 26.10, Стадия 2 (380 мг, 0,7 ммоль), Et₃N (0,22 мл, 1,54 ммоль) и CH₂Cl₂ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, концентрировали и затем очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc/EtOH = 4/3/1). Соединение далее очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода(0,05% HCl)/MeCN) с получением этил-2-((транс-4-((3-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)амино)ацетата (65,5 мг, 15%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,32 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,12-7,02 (m, 1H), 6,98-6,90 (m, 2H), 6,82-6,73 (m, 1H), 4,58-4,42 (m, 1H), 4,04 (q, 2H), 3,71 (s, 3Н), 3,643,44 (m, 2H), 3,38-3,32 (m, 4H), 2,40-2,21 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 4H), 1,83-1,58 (m, 8H), 1,48-1,41 (m, 7H), 1,40-1,22 (m, 4H), 1,11 (t, 3Н), 1,07-0,96 (m, 2H), 0,70-0,51 (m, 2H); ЖХМС: 629,5 [М+Н]+.

Стадия 2: 2-((транс-4-((3-(1-Изопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)амино)уксусная кислота

Моногидрат гидроксида лития (53,4 мг, 1,27 ммоль) добавляли к раствору этил-2-((транс-4-((3-(1изопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)амино)ацетата (100 мг, 0,16 ммоль), THF (4 мл) и H₂O (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение ночи. Полученный раствор концентрировали при к.т. для удаления большей части THF, разбавляли H₂O (10 мл) и затем концентрировали далее до удаления 5 мл H₂O. Смесь охлаждали до 0°С и 1 М HCl по каплям добавляли при энергичном перемешивании (во избежание комкования) до значения рН=6. Твердое вещество фильтровали, промывали ледяной H₂O (20 мл) и затем сушили в условиях высокого вакуума с получением 2-((транс-4-((3-(1изопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)амино)уксусной кислоты (70 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,34 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,147,05 (m, 1H), 7,02-6,87 (m, 2H), 6,83-6,70 (m, 1H), 4,59-4,42 (m, 1H), 3,85-3,55 (m, 5H), 3,15-3,01 (m, 2H), 2,88-2,72 (m, 1H), 2,40-2,27 (m, 1H), 2,21-2,03 (m, 4H), 2,01-1,85 (m, 2H), 1,85-1,65 (m, 6H), 1,53-1,24 (m, 11H), 1,15-0,86 (m, 4H); ЖХМС: 601,4 [M+H]+.

Соединение 3 0 транс-N-(3 -(1 -Циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)-4-(3-метоксициклобутанкарбоксамидо)циклогексанкарбоксамид

Смесь соединения 26, Стадия 2 (80 мг, 0,15 ммоль), 3-метоксициклобутанкарбоновой кислоты (30 мг, 0,23 ммоль), EDCI (47 мг, 0,24 ммоль), iPr₂NEt (89 мкл, 0,51 ммоль) и дихлорметана (0,8 мл) переме- 282 040704 шивали при к.т. в течение 4 ч и затем разбавляли EtOAc (10 мл). Органические фазы промывали водой (10 мл), промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и затем очищали методом хроматографии на силикагеле (0-10% метанол в дихлорметане) с получением транс-N-(3-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(3-метоксициклобутанкарбоксамидо)циклогексанкарбоксамида в виде бледно-желтой пены (77 мг, 79% выход).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,34 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,97-6,92 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 3,77-3,69 (m, 4H), 3,69-3,60 (m, 1H), 3,60-3,49 (m, 2H), 3,46-3,35 (m, 1H), 3,07 (s, 3Н), 2,38-2,25 (m, 2Н), 2,23-2,14 (m, 2H), 2,11-2,01 (m, 4H), 1,89-1,80 (m, 2H), 1,80-1,61 (m, 8H), 1,48-1,36 (m, 3Н), 1,36-1,22 (m, 2H), 1,11-0,95 (m, 6H), 0,84-0,70 (m, 2H); ЖХМС: 653,6 [М+Н]+.

Указанное ниже соединение синтезировали из подходящего амина и подходящей кислоты в соответствии с методикой, описанной для соединения 30.

Соед.	Структура	Наименование	[М+Н]+
30.01	о О Ύτ —пл k—НХуд II J Н J н о 4°	транс-4-(Циклобутанкарбоксамидо)-У-(3(1 -циклопропил- 17/-пиразол-4-ил)фенил)У-((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)циклогек санкарбоксамид	623,5
30.02	0 0 yM A CAM	транс-4-(циклобутанкарбоксамидо)-транс(4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин2-ил)-У-((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбок самид	626,5
30.03	ry Ίο a Ai Ah °z	транс-Лг-(4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)-У-((транс-4-(5-метокси6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)-4-(3 - метоксициклобутанкарбоксамидо)циклоге ксанкарбоксамид	656,7
30.04	0 ΓΎΧ ιΊ н η и A	транс-4-(Циклобутанкарбоксамидометил)У-(4-(2-циклопропилоксазол-4- ил)пиридин-2-ил)-У-((транс-4-(5-метокси6-метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбок самид	640,6
30.05	ОС* Хм°	транс-тУ-(4-(2-Циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)-4-((3 - (диметиламино)циклобутанкарбоксамидо) метил)-У-((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2- ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбок самид	683,4
30.061	0 НПА! II Η о Ам й	транс-тУ-(3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)-тУ-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2(метилсульфонамидо)ацетамидо)циклогек санкарбоксамид	693,3

1EDCI, HOBt, iPr₂NEt, DMF, 0°С-к.т., в течение ночи.

Соединение 31: Метил-(2-((транс-4-((3-(1 -циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)амино)-2-оксоэтил)карбамат о о

Триэтиламин (449,1 мг, 4,44 ммоль) добавляли к раствору соединения 26, Стадия 2 (200 мг, 0,37 ммоль) и 2-((метоксикарбонил)амино)уксусной кислоты (147,7 мг, 1,11 ммоль) в DMF (3 мл) в атмосфере

- 283 040704

N2 при 0°С. Затем по каплям при 0°С добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан-2,4,6триоксид (942 мг, 1,48 ммоль, 50% чистота). Смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение ночи. Смесь вливали в H2O (40 мл) и затем экстрагировали добавлением EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и затем очищали методом обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ (вода(10мМ NH₄HCO₃)/MeCN) с получением метил-(2-((транс-4-((3-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)амино)-2-оксоэтил)карбамата (35,1 мг, 14%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,34 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,51-7,41 (m, 2H), 7,18-7,08 (m, 2H), 6,97-6,92 (m, 2Н), 6,81-6,74 (m, 1H), 3,78-3,69 (m, 4H), 3,65-3,52 (m, 2H), 3,49 (s, 3Н), 3,46-3,38 (m, 3Н), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,12-2,03 (m, 4H), 1,81-1,62 (m, 8H), 1,50-1,37 (m, 3Н), 1,35-1,22 (m, 2H), 1,12-0,95 (m, 6H), 0,91-0,77 (m, 2H); ЖХМС: 656,3 [М+Н]⁺.

Указанные ниже соединения синтезировали из соединения 26, Стадия 2 или соединения 25, Стадия 2 и подходящих кислот в соответствии с методикой, описанной для соединения 31.

Соед.	Структура	Наименование	[М+Н]+
31.01	У ZZ °ч	транс-4-(2-Ацетамид оацетамидо)-А-(3- (1 -циклопропил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)-А-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)циклог ексанкарбоксамид	640,6
31.02		транс-А-(3 -(1 -Циклопропил-\Нпиразол-4-ил)фенил)-А-((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2(метилсульфонил)ацетамидо)циклогекс анкарбоксамид	661,3
31.03	γΑυτ - UUx % й	транс-А-(3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)-А-((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2(метилсульфонамидо)ацетамидо)цикло гексанкарбоксамид	676,6
31.041		транс-А-(3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)-А-((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2(метилсульфинил)ацетамидо)циклогекс анкарбоксамид	645,3
31.05	Δ А с /	Метил-(2-((транс-4-((3 -(2цикл опропилтиаз ол- 5 ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карба моил)циклогексил)амино)-2оксоэтил)карбамат	673,3
31.06	О '-Ν	транс-Л-(3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-4-(2- (диметиламино)ацетамидо)-А-((транс- 4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)циклог ексанкарбоксамид	643,4

- 284 040704

31.073	А	транс-4-(2-Аминоацетамидо)-А-(3-(2циклопропилтиазол-5-ил)фенил)А((транс-4-(4-метокси-3- мети л ф ени л)цикл огексил) метил) цик л ог ексанкарбоксамид	615,4
31.083	V Руо ΖΖ /	транс-Я-(3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)-Аг-((транс-4-(4-метокси-3мети л ф ени л) циклогексил) метил) -4-(2(метиламино)ацетамидо)циклогексанка рбоксамид	629,5
31.09	о А ХА	транс-4-(2-Ацетамидоацетамидо)-Аг-(3(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-тУ((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)циклог ексанкарбоксамид	657,4
31.10	.33 Руо ω /	транс-Аг-(3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)-Аг-((транс-4-(4-метокси-3мети л ф ени л) циклогексил) метил) -4-(2(метилтио)ацетамидо)циклогексанкарб оксамид	646,6
31.П2	0 О О А* Ра А	транс-Я-(3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)-Аг-((транс-4-(4-метокси-3мети л ф ени л) циклогексил) метил) -4-(2(метилсульфинил)ацетамидо)циклогекс анкарбоксамид	662,5
31.12	/ о=от=о Чу А 4 /	транс-Аг-(3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)-Аг-((транс-4-(4-метокси-3мети л ф ени л) циклогексил) метил) -4-(2(метилсульфонил)ацетамидо)циклогекс анкарбоксамид	678,5
31.131	Рч о	транс-А-(3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-А-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(3(метилсульфинил)пропанамидо)циклог ексанкарбоксамид	676,2
31.14	\ О-П-О 4xV ΐ	транс-Я-(3 -(2-Циклопропилтиазол-5 ил)фенил)-Аг-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(3(метилсульфонил)пропанамидо)циклог ексанкарбоксамид	692,5
31.15	о 0 N=\ A A'y	транс-4-(2- (1Я-Имид азол-4ил)ацетамидо)-Я-(3-(2циклопропилтиазол- 5 -ил)фенил)-А((транс-4-(4-метокси-3 - метилфенил)циклогексил)метил)циклог ексанкарбоксамид	666,5

1В результате окисления сульфида (NaOI4, THF/H2O, 0°С-к.т., в течение ночи).

2Из соединения 31.10 (m-СРВА, CH2Cl2, 0°С-к.т., 2 ч).

³После удаления Boc (HCl/EtOAc).

Соединение 32: транс-N-(3-(1-Циклопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-4-(2-(3-гидроксипропокси)ацетамидо)-Х-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид

- 285 040704

Стадия 1: транс-4-(2-Хлорацетамидо)-М-(3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-М-((транс-4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид

Раствор соединения 26, Стадия 2 (500 мг, 0,924 ммоль) и пиридина (789,9 мг, 9,99 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) дегазировали и продували N2 3 раза при 0°С. 2-Хлорацетилхлорид (313,3 мг, 2,77 ммоль) добавляли. Смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 2 ч в атмосфере N2. Смесь вливали в воду (60 мл) и экстрагировали добавлением EtOAc (3x40 мл). Органический слой объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и затем очищали методом преп. ТСХ (SiO₂, CH₂Cl₂/CH₃OH = 10/1) с получением транс-4-(2-хлорацетамидо)-N-(3 -(1 -циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)-N-((транс4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (400 мг, 70%) в виде чернокоричневого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl·,): δ 7,75 (d, 2H), 7,51-7,40 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,80 (s, 3Н), 3,78-3,71 (m, 1H), 3,70-3,57 (m, 3Н), 2,46-2,34 (m, 1H), 2,25-2,11 (m, 4H), 2,07-1,92 (m, 2H), 1,92-1,68 (m, 8H), 1,43-1,28 (m, 2H), 1,27-1,05 (m, 7H), 1,030,87 (m, 2H); ЖХМС: 617,2 [М+Н]+.

Стадия 2: транс-N-(3 -(1 - Циклопропил- 1Н-пиразол-4-ил)фенил)-4-(2-(3 -гидроксипропокси)ацетамидо)-М-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид

Гидрид натрия (12,2 мг, 0,303 ммоль, 60% чистота) добавляли к раствору пропан-1,3-диола (31,4 мг, 0,413 ммоль) в DMF (5 мл) при 0°С в атмосфере N2. Через 30 мин при 0°С добавляли транс-4-(2хлорацетамидо)-N-(3 -(1 -циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид (170 мг, 0,275 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение ночи. Смесь вливали в воду (30 мл) и экстрагировали добавлением EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и затем очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода(10 мМ NH₄HCO₃)/MeCN) с получением транс-М-(3-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)-4-(2-(3 -гидроксипропокси)ацетамидо)-М-((транс-4(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (18,1 мг, 10%) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,33 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,01-6,88 (m, 2H), 6,84-6,68 (m, 1H), 4,45-4,41 (m, 1H), 3,81-3,71 (m, 5H), 3,64-3,45 (m, 3Н), 3,45-3,39 (m, 5H), 2,39-2,26 (m, 1H), 2,12-2,01 (m, 4H), 1,84-1,54 (m, 10Н), 1,52-1,35 (m, 3Н), 1,33-1,21 (m, 2H), 1,14-0,85 (m, 8Н); ЖХМС: 657,4 [М+Н]⁺.

Указанные ниже соединения синтезировали из подходящих исходных веществ в соответствии с методиками, описанными для соединения 32.

- 286 040704

32.01	О о °4γ С4 о /	транс-У-(3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)-4-(2-(2гидроксиэтокси)ацетамидо)-У-((транс4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)циклог ексанкарбоксамид	643,8
32.02	О 40^4^0^% θ	транс-У-(3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)-4-(2-(2- гидроксиэтокси)ацетамидо)-У-((транс4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)циклог ексанкарбоксамид	660,6
32.03	О	транс-У-(3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)-4-(2-(3 гидроксипропокси)ацетамидо)-У((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)циклог ексанкарбоксамид	674,5
32.04	\ Ζ— $ А А 4 /	транс-А-(3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)-4-(2-(2- (диметиламино)этокси)ацетамидо)-У((транс-4-(4-метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)циклог ексанкарбоксамид	687,6
32.051	4 о ζ	транс-4-(2-(2- Аминоэтокси)ацетамидо)-У-(3 -(2циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-У((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)циклог ексанкарбоксамид	659,5
32.06		транс-У-(3-(2-Циклопропилтиазол-5ил)фенил)-У-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2(2- (метиламино)этокси)ацетамидо)циклог ексанкарбоксамид	673,5

1Из Вос-защищенного аминоспирта (NaOH, TBAI, толуол, 80°С; затем TFA/CH2C12, к.т., 3

Соединение 33: транс-N-(3-(2-Циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2H-тетразол-5-ил)циклогексанкарбоксамид о о

Раствор промежуточного соединения 21.21 (345 мг, 0,607 ммоль), TMSN3 (700 мг, 6,08 ммоль), дибутилстаннанона (75,63 мг, 0,303 ммоль) и толуола (25 мл) нагревали при 120°С в течение ночи в атмосфере N2, давали охладиться до к.т. и затем концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали методом обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ (вода(0,05% HCl))/CH₃CN) с получением транс-N-(3-(2циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2H-тетразол-5-ил)циклогексанкарбоксамида (108,2 мг, 29%) в виде белого твердого вещества.

‘H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,99 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,01-6,91 (m, 2Н), 6,77 (d, 1H), 3,78 (s, 3Н), 3,76-3,60 (m, 2H), 3,09-2,96 (m, 1H), 2,47-2,32 (m, 3Н), 2,15 (s, 3Н), 2,07 (d, 2H), 1,98-1,82 (m, 6H), 1,81-1,68 (m, 2H), 1,64-1,51 (m, 1H), 1,49-1,30 (m, 4H), 1,30-1,17 (m, 4H), 1,14-1,08 (m, 2H); ЖХМС: 611,3 [М+Н]+.

Указанное ниже соединение синтезировали из промежуточного соединения 21.23 в соответствии с методикой, описанной для соединения 33.

- 287 040704

Соед. Структура

Наименование [М+Н]⁺

транс-Л-(3 -(1 -Циклопропил- 1Нпиразол-4-ил)фенил)-У-((транс-4(4-метокси-Зметилфенил)циклогексил)метил)4-(2Я-тетразол-5ил)циклогексанкарбоксамид

594,3

Соединение 34:

mpaHC-N-(3 -(1 -Циклопропил-1 H-пиpазол-4-ил)фенил)-N-((тpанс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)-4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклогексанкарбоксамид

Стадия 1: тpанс-N-(3-(1-Циклопpопил-1H-пиpазол-4-ил)фенил)-4-((Z)-N'-гидpоксикаpбамимидоил)N-((тpанс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкаpбоксамид

Гидроксиламингидрохлорид (1,21 г, 17,43 ммоль) в воде (5 мл) по каплям добавляли к раствору карбоната натрия (1,54 г, 18,30 ммоль) в воде (25 мл). Эту смесь добавляли к раствору промежуточного соединения 21.23 (240 мг, 0,435 ммоль) в EtOH (10 мл). Смесь нагревали при 80°С, перемешивали в течение ночи и затем давали охладиться до к.т. Органический растворитель удаляли из смеси. Водный слой экстрагировали добавлением i-PrOH/CHCl₂ (1:3; 3x20 мл). Объединенные слои промывали водой (5 мл), промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и затем очищали методом преп. ТСХ (SiO₂, 100% EtOAc) с получением тpанс-N-(3-(1-циклопpопил-1Hпиpазол-4-ил)фенил)-4-((Z)-N-гидpоксикаpбамимидоил)-N-((тpанс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (200 мг, 79%) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,60 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,00-6,90 (m, 2Н), 6,81-6,74 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,82-3,69 (m, 4H), 3,66-3,45 (m, 2H), 3,31-3,28 (m, 1H), 2,38-2,29 (m, 1H), 2,18-2,12 (m, 1H), 2,09 (s, 3Н), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,78-1,60 (m, 7H), 1,50-1,37 (m, 3Н), 1,35-1,20 (m, 3Н), 1,10-1,05 (m, 4H), 1,04-0,95 (m, 3Н); ЖХМС: 584,3 [М+Н]⁺.

Стадия 2: тpанс-N-(3-(1-Циклопpопил-1H-пиpазол-4-ил)фенил)-N-((тpанс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклогексанкарбоксамид

Смесь тpанс-N-(3-(1-циклопpопил-1H-пиpазол-4-ил)фенил)-4-((Z)-N-гидpоксикаpбамимидоил)-N((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамида (200 мг, 0,342 ммоль), CDI (83,3 мг, 0,513 ммоль) и диоксана (2 мл) перемешивали при 100°С в течение 0,5 ч и затем давали охладиться до к.т. Смесь вливали в воду (40 мл) и экстрагировали добавлением EtOAc (3x5 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и затем очищали методом преп. ТСХ (SiO₂, 100% EtOAc) с получением тpанс-N-(3-(1-циклопpопил-1H-пиpазол-4-ил)фенил)-N((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклогексанкарбоксамида (42,5 мг, 20%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 11,98 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,477,43 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,99-6,90 (m, 2H), 6,81-6,74 (m, 1H), 3,78-3,68 (m, 4H), 3,67-3,46 (m, 2H), 2,572,51 (m, 1H), 2,36-2,31 (m, 1H), 2,2-2,15 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,86-1,69 (m, 8H), 1,58-1,37 (m, 3Н), 1,36-1,21 (m, 3Н), 1,12-1,04 (m, 5H), 1,02-0,96 (m, 2H); ЖХМС: 610,4 [М+Н]⁺.

Пример А-1: Парентеральная фармацевтическая композиция

Для приготовления парентеральной фармацевтической композиции, подходящей для введения путем инъекции (подкожно, внутривенно), 1-1000 мг описанного в настоящем документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата растворяют в стерильной воде и затем смешивают с 10 мл стерильного физиологического раствора в концентрации 0,9%. При желании добавляют подходящий буфер, а также необязательно кислоту или основание для корректировки рН. Смесь включают в стандартную лекарственную форму, подходящую для введения путем инъекции.

Пример А-2: Раствор для перорального применения

Для приготовления фармацевтической композиции для пероральной доставки к воде добавляют достаточное количество описанного в настоящем документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли (с необязательным солюбилизатором(ами), необязательным буфером(ами) и маскирующими вкус вспомогательными веществами) для получения раствора с концентрацией 20 мг/мл.

Пример А-3: Таблетка для перорального применения

Таблетку готовят путем смешивания 20-50 мас.% описанного в настоящем документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли, 20-50 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 1-10 мас.% низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и 1-10 мас.% стеарата магния или других подходящих вспомогательных веществ. Таблетки готовят путем прямого прессования. Общая масса прессованных

- 288 040704 таблеток поддерживается на уровне 100-500 мг.

Пример А-4: Капсула для перорального применения

Для приготовления фармацевтической композиции для пероральной доставки 10-500 мг описанного в настоящем документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли смешивают с крахмалом или другой подходящей порошковой смесью. Смесь помещают в дозированную единицу для перорального введения, такую как твердая желатиновая капсула, которая подходит для перорального введения.

Согласно другому варианту осуществления 10-500 мг описанного в настоящем документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли помещают в капсулу размера 4 или капсулу размера 1 (гипромеллоза или твердый желатин) и капсулу закрывают.

Пример А-5: Гелевая композиция для местного применения

Для приготовления фармацевтической гелевой композиции для местного применения описанное в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль смешивают с гидроксипропилцеллюлозой, пропиленгликолем, изопропилмиристатом и очищенным спиртом USP. Полученную гелевую смесь затем вводят в контейнеры, такие как пробирки, которые подходят для местного применения.

Пример В-1: Анализ in vitro FXR (TK) Высевание

Клетки CV-1 высевали с плотностью 2000000 клеток в колбу Т175 с DMEM + 10% FBS двойной десорбции на древесном угле и инкубировали при температуре 37°С в 5% CO₂ в течение 18 ч (O/N).

Трансфекция

Через 18 ч инкубации среду в колбе Т175 заменяли свежим DMEM + 10% супер-десорбированной на древесном угле сывороткой. В полипропиленовой пробирке 2500 мкл OptiMEM (Life Technologies, кат. номер 31985-062) объединяли с экспрессирующими плазмидами для hFXR, hRXR, TK-ECRE-luc и рСМХ-YFP. Затем пробирку кратковременно встряхивали и инкубировали при комнатной температуре в течение 5 мин. Реагент для трансфекции (X-tremeGENE HP от Roche, кат. номер 06366236001) добавляли к смеси OptiMEM/плазмида, встряхивали и инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин. После инкубации комплекс реагентов для трансфекции/ДНК добавляли к клеткам в колбе Т175 и клетки инкубировали при температуре 37°С в 5% CO₂ в течение 18 ч (O/N).

Исследуемые соединения

Соединения серийно разбавляли в DMSO и добавляли к трансфицированным клеткам CV-1. Затем клетки инкубировали в течение 18 ч. На следующий день клетки лизировали и исследовали на люминесценцию.

Репрезентативные данные для иллюстративный раскрытых в настоящем документе соединений представлены в следующей таблице.

- 289 040704

Таблица 3

№ соединения	ТК hFXR: ECso (мкМ)
1	+++
1.01	+++
1.02	+++
1.03	+++
1.04	+++
1.05	+++
1.06	+++
1.07	+++
1.08	+++
1.09	+++
1.10	+++
2	+++
2.01	+++
2.02	+++
2.03	+++
2.04	+++
2.05	+++
2.06	+++
2.07	+++
2.08	+++
3	+++
3.01	+++
3.02	+++
3.03	+++
3.04	+++
3.05	+++
4	+++
4.01	+++
4.02	+++
4.03	+++
4.04	+++
4.05	+++
4.06	+++
4.07	+++
4.08	+++
4.09	+++
4.10	+++
4.11	+++
4.12	+++
4.13	+++
4.14	+++
4.15	+++
4.16	+++
4.17	+++
4.18	+++
4.19	+++

№ соединения	ТК hFXR: ECso (мкМ)
4.20	+++
4.21	+++
4.22	+++
4.23	+++
4.24	+++
4.25	+++
4.26	+++
4.27	+++
4.28	+++
5	+++
5.01	+++
5.02	+++
5.03	+++
5.04	+++
5.05	+++
5.06	+++
5.07	+++
5.08	+++
5.09	+++
5.10	+++
5.11	+++
5.12	+++
5.13	+++
5.14	+++
5.15	+++
5.16	+++
5.17	+++
5.18	+++
5.19	+++
5.20	+++
5.21	+++
5.22	+++
5.23	+++
5.24	+++
5.25	+++
5.26	+++
5.27	+++
5.28	+++
5.29	+++
5.30	+++
5.31	+++
5.32	+++
5.33	+++
5.34	+++
5.35	+++
5.36	+++

- 290 040704

- 291 040704

7.24	+++
7.25	+++
7.26	+++
7.27	+++
7.28	+++
7.29	+++
7.30	+++
7.31	+++
7.32	+++
7.33	+++
7.34	+++
7.35	+++
7.36	+++
7.37	+++
7.38	+++
7.39	+++
7.40	+++
7.41	+++
7.42	+++
7.43	+++
7.44	+++
7.45	+++
7.46	+++
7.47	+++
7.48	+++
7.49	+++
7.50	+++
7.51	+++
7.52	+++
7.53	+++
7.54	+++
7.55	+++
7.56	+++
7.57	+++
7.58	+++
7.59	+++
7.60	+++
7.61	+++
7.62	+++
7.63	+++
7.64	+++
7.65	+++
7.66	+++
7.67	+++
7.68	+++
7.69	+++

- 292 040704

7.70	+++
7.71	+++
7.72	+++
7.73	+++
7.74	+++
7.75	+++
7.76	+++
7.77	+++
7.78	+++
7.79	+++
7.80	+++
7.81	+++
7.82	+++
7.83	+++
7.84	+++
7.85	+++
7.86	++
7.87	+++
7.88	+++
7.89	+++
7.90	+++
7.91	+++
7.92	+++
7.93	+++
7.94	+++
7.95	+++
7.96	++
7.97	+++
7.98	+++
7.99	+++
7.100	+++
7.101	+++
7.102	+++
7.103	+++
7.104	+++
7.105	+++
7.106	+++
7.107	+++
7.108	+++
7.109	+++
8	+++
8.01	+++
9	+++
10	+++
11	++
12	+++

13	+++
13.01	+++
13.02	+++
13.03	+++
13.04	+++
13.05	++
14	+++
15	+++
15.01	+++
15.02	+++
15.03	+++
15.04	+++
16	+++
17	+++
17.01	+++
17.02	+++
17.03	+++
17.04	+++
17.05	+++
17.06	+++
17.07	+++
17.08	+++
17.09	+++
17.10	++
17.11	+++
17.12	+++
17.13	+++
17.14	+++
17.15	+++
17.16	+++
17.17	+++
17.18	++
17.19	+++
17.20	+++
17.21	+
17.22	+++
17.23	++
17.24	+++
17.25	+++
17.26	+++
17.27	+
18	+++
18.01	+++
18.02	+++
18.03	+++
18.04	+++

- 293 040704

18.05	+++
18.06	+++
18.07	+++
18.08	+++
18.09	+++
18.10	+++
18.11	+
18.12	+
18.13	+++
18.14	+++
18.15	+++
18.16	+++
18.17	++
18.18	+++
18.19	+++
18.20	+++
18.21	+++
18.22	+++
18.23	+++
18.24	+++
19	+++
20	+++
20.01	+++
20.02	+++
20.03	+++
20.04	+++
20.05	+++
20.06	+++
20.07	+++
20.08	+++
20.09	+++
20.10	+++
20.11	+++
20.12	+++
20.13	+++
20.14	+++
20.15	+++
20.16	+++
21	+++
21.01	+++
21.02	+++
21.03	+++
21.04	+
21.05	+++
21.06	+++
21.07	+++

21.08	+++
21.09	+++
21.10	+++
21.11	+++
21.12	+++
21.13	+++
22	+++
22.01	+++
22.02	+++
22.03	+
22.04	+++
22.05	++
22.06	++
23	++
24	+++
24.01	+++
24.02	+++
24.03	+++
24.04	+++
24.05	++
24.06	+++
25	+++
25.01	++
25.02	++
25.03	+
25.04	+++
25.05	+++
25.06	+++
25.07	+++
25.08	+++
25.09	+++
25.10	+++
25.11	+++
25.12	+++
25.13	+++
25.14	+++
25.15	+++
25.16	+++
25.17	+++
25.18	+++
26	+++
26.01	+++
26.02	+++
26.03	+++
26.04	+++
26.05	+++

- 294 040704

26.06	+++
26.07	+++
26.08	+++
26.09	+++
26.10	+++
26.11	+++
26.12	+++
26.13	+++
26.14	+++
26.15	+++
26.16	+++
26.17	+++
26.18	+++
26.19	+++
26.20	+++
26.21	+++
26.22	+
26.23	+++
26.24	+++
26.25	+++
26.26	+++
26.27	+++
26.28	+++
26.29	++
26.30	+++
26.31	+++
26.32	+++
26.33	+++
26.34	+++
26.35	+++
26.36	+++
26.37	+++
27	+++
27.01	+++
27.02	+++
27.03	++
27.04	+++
27.05	+
27.06	+
28	+++
29	+
30	+++
30.01	+++
30.02	+++
30.03	+++
30.04	+++

30.05	+
30.06	+++
31	+++
31.01	+
31.02	++
31.03	+
31.04	++
31.05	+++
31.06	+++
31.07	++
31.08	+++
31.09	+++
31.10	+++
31.11	+++
31.12	+++
31.13	++
31.14	+++
31.15	+++
32	+++
32.01	+++
32.02	+++
32.03	+++
32.04	+++
32.05	++
32.06	+
33	+++
33.01	+++
34	+++

Где +++ означает ЕС50 < 0,25 мкМ;

++ означает EC₅₀ > 0,25 мкМ и < 1 мкМ;

+ означает ЕС₅₀ > 1 мкМ.

Соединения с максимальной эффективностью <25% от контроля фексармина были классифицированы как +.

Пример В-2: Анализ in vitro FXR (hSHP)

Высевание

Клетки CV-1 высевали с плотностью 2000000 клеток в колбу Т175 с DMEM + 10% FBS двойной десорбции на древесном угле и инкубировали при температуре 37°С в 5% CO₂b течение 18 ч (O/N).

Трансфекция

Через 18 ч инкубации среду в колбе Т175 заменяли свежей DMEM + 10% супер-десорбированная на древесном угле сыворотка. В полипропиленовой пробирке 2500 мкл OptiMEM (Life Technologies, кат. номер 31985-062) объединяли с экспрессирующими плазмидами для hFXR, hRXR, hSHP-luc и pCMXYFP. Затем пробирку кратковременно встряхивали и инкубировали при комнатной температуре в течение 5 мин. Реагент для трансфекции (X-tremeGENE HP от Roche, кат. номер 06366236001) добавляли к смеси OptiMEM/плазмида, встряхивали и инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин. После инкубации комплекс реагентов для трансфекции/ДНК добавляли к клеткам в колбе Т175 и клетки инкубировали при температуре 37°С в 5% CO₂ в течение 18 ч (O/N).

Исследуемые соединения

Соединения серийно разводили в DMSO и добавляли к трансфицированным клеткам CV-1. Затем клетки инкубировали в течение 18 ч. На следующий день клетки лизировали и исследовали на люминесценцию.

Пример В-3. Исследование активности NASH (модель STZ) NASH может быть индуцирован у самца C57BL/6 однократной подкожной инъекцией 200 мкг STZ через 2 дня после рождения с последующей диетой с высоким содержанием жира (HFD) без ограничения после 4-недельного возраста. Продолжая

- 295 040704

HFD, соединения могут быть дозировано введены в течение 4-8 недель, чтобы определить эффекты на NASH. Содержание глюкозы натощак можно измерять на протяжении всего исследования с помощью ручного глюкометра. Сывороточная аланинаминотрансфераза (ALT), аспартатаминотрансфераза (AST) и триглицерид (TG) могут быть измерены анализатором клинической химии. Содержание TG в ткани печени можно измерить с помощью набора для анализа триглицеридов (Wako, Токио, Япония). Гистологический анализ срезов печени может быть выполнен на ткани, погруженной в соединение Tissue-TEK О.С.Т., быстро замороженной в жидком азоте и сохраняемой при температуре -80°С. Можно выполнить срезы (5 мкм), высушить на воздухе и зафиксировать в ацетоне. Для окрашивания гематоксилином и эозином срезы печени могут быть предварительно зафиксированы раствором Буина, а затем окрашены раствором гематоксилина и эозина. Степень (зона-3) фиброза печени можно оценить с помощью окрашивания сириусом красным.

Пример В-4. Исследование активности NASH (мод ель AMLN)

NASH индуцируют у самцов мышей C57BL/6 путем индукции диетой AMLN (DIO-NASH) (D09100301, Research Diet, США) (40% жира (18% трансжиров), 40% углеводов (20% фруктоза) и 2% холестерина). Животных держат на диете в течение 29 недель. Через 26 недель диетной индукции выполняют биопсии печени для базовой гистологической оценки прогрессирования заболевания (гепатостеатоз и фиброз), разделяют и рандомизируют по группам лечения в зависимости от стадии фиброза печени, показателей стеатоза и массы тела. Через три недели после биопсии мышей разделяют на группы лечения и ежедневно вводят перорально через желудочный зонд агонисты FXR в течение 8 недель. В конце исследования выполняют биопсии печени для оценки стеатоза и фиброза печени путем изучения срезов тканей, окрашенных Н&Е и сириусом красным, соответственно. Содержание общего коллагена в печени измеряют колориметрическим определением остатков гидроксипролина посредством кислотного гидролиза коллагена. Содержание триглицеридов и общего холестерина в гомогенатах печени измеряют в единичных определениях с использованием автоанализатора Cobas C-111 с коммерческим набором (Roche Diagnostics, Германия) в соответствии с инструкциями производителя.

Пример В-5. Модель фиброза CCl4

Фиброз можно индуцировать у самцов мышей BALB/c путем двухнедельного введения CCl4, вводимого путем внутрибрюшинной инъекции. CCl₄ составляют 1:1 в масле и впрыскивают IP в дозе 1 мл/кг. Через 2-4 недели индукции фиброза соединения можно вводить ежедневно перорально через зонд в течение 2-6 недель лечения, продолжая введение CCl₄. По окончании исследования печень можно фиксировать формалином и окрашивать красителем сириусом красным для гистопатологической оценки фиброза. Общее содержание коллагена может быть измерено колориметрическим определением остатков гидроксипролина посредством кислотного гидролиза коллагена. Сывороточная аланинаминотрансфераза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST) могут быть измерены с помощью клинического химического анализатора.

Пример В-6.Модель внутрипеченочного холестаза

Экспериментальный внутрипеченочный холестаз, вызванный лечением 17а-этинилэстрадиолом (ЕЕ2) у грызунов, является широко используемой моделью in vivo для изучения механизмов, вовлеченных в индуцированный эстрогеном холестаз. Внутрипеченочный холестаз может быть индуцирован у взрослых мышей-самцов посредством подкожной инъекции 17а-этинилэстрадиола (Е2) в дозе 10 мг/кг ежедневно в течение 5 дней. Исследование лигандов FXR можно проводить путем введения соединений во время индукции холестаза Е2. Холестатические эффекты могут быть количественно оценены путем оценки отношения массы печени к массе тела, а измерение общего количества желчных кислот в сыворотке и содержание щелочной фосфатазы может быть измерено с использованием реагентов и контролей от Diagnostic Chemicals Ltd. и анализатора Cobas Mira plus CC (Roche Diagnostics). Для измерения гистологии и митоза образцы печени от каждой мыши можно фиксировать в 10% нейтральном забуференном формалине. Слайды окрашивают гематоксилином и эозином с использованием стандартных протоколов и исследуют микроскопически на предмет структурных изменений. Пролиферацию гепатоцитов оценивают иммуногистохимическим окрашиванием на Ki67.

Пример В-7. Прямая регуляция целевых генов

Прямая регуляция целевых генов с помощью лигандов FXR может быть оценена путем острого или хронического введения мышам соединений и сбора тканей в различные моменты времени после введения дозы. РНК может быть выделена из тканей, таких как подвздошная кишка и печень, и подвергнута обратной транскрипции кДНК для количественного анализа ПЦР генов, известных в литературе, которые прямо и косвенно регулируются FXR, такими как SHP, BSEP, IBABP, FGF15, CYP7A1, CYP8B1 и С3.

Пример В-8. Исследование PK у мышей

Фармакокинетику в плазме любого из соединений, описанных в настоящем документе в качестве исследуемого изделия, измеряют после однократного болюсного внутривенного и перорального введения мышам (CD-1, C57BL и мышам с индуцированным диетой ожирением). Исследуемое изделие составляют для внутривенного введения в растворе-наполнителе DMSO, PEG400, гидроксипропил-βциклодекстрина (HPeCD) и вводят (например, в дозе 3 мл/кг) при выбранных уровнях дозы. Компози

- 296 040704 цию для орального дозирования готовят в соответствующих наполнителях для перорального введения (растительные масла, PEG400, солютол, цитратный буфер или карбоксиметилцеллюлоза) и вводят в объеме дозы 5-10 мл/кг при выбранных уровнях дозы. Образцы крови (приблизительно 0,15 мл) собирают способом с использованием защечного мешка в заранее определенные интервалы времени после внутривенного или перорального введения в пробирки, содержащие EDTA. Плазму выделяют центрифугированием крови при 10000 g в течение 5 мин и аликвоты переносят в 96-луночный планшет и хранят при температуре 60°С или ниже до анализа.

Калибровочные стандарты исследуемого изделия готовят разбавлением исходного раствора DMSO в диапазоне концентраций. Аликвоты калибровочных стандартов в DMSO объединяют с плазмой от наивной мыши, так что конечные концентрации калибровочных стандартов в плазме в 10 раз ниже, чем калибровочные стандарты в DMSO. Образцы PK в плазмы объединяются с чистым DMSO, чтобы соответствовать матрице. Калибровочные стандарты и образцы PK объединяют с ледяным ацетонитрилом, содержащим аналитический внутренний стандарт, и центрифугируют при 1850 g в течение 30 мин при температуре 4°С. Фракции супернатанта анализируют способом LC/MS/MS и количественно сравнивают с калибровочной кривой. Фармакокинетические параметры (площадь под кривой (AUC), C_max, T_max, период полувыведения (Т_1/2), клиренс (CL), объем распределения в устойчивом состоянии (Vdss) и среднее время пребывания (MRT)) рассчитывают через некомпартментный анализ с использованием Microsoft Excel (версия 2013).

Пример В-9. Модель ANIT на крысах

Описанное в настоящем документе соединение оценивают на модели хронического лечения холестаза в диапазоне доз (например, дозы в диапазоне от 0,01 до 100 мг/кг). Эту модель используют для оценки пригодности использования агонистов FXR, например, описанное в настоящем документе соединение для лечения заболеваний холестатической печени, таких как мальабсорбция желчных кислот (например, первичная или вторичная хологенная диарея), желчный рефлюкс-гастрит, коллагеновый колит, лимфоцитарный колит, диверсионный колит, неопределенный колит, синдром Алагилла, желчная атрезия, отторжение трансплантата двенадцатиперстной кишки, костный мозг или трансплантат стволовых клеток, связанный с болезнью трансплантата против хозяина, кистозный фиброз печени и заболевание печени, связанное с парентеральным питанием.

Крысы получают альфа-нафтилизотиоцианат (ANIT) (0,1% мас./мас.) в пище в течение 3 дней перед воздействием описанным в настоящем документе соединением в диапазоне доз (например, дозы в диапазоне от 0,01 до 100 мг/кг). Нехолестатическая контрольная группа получает стандартный рацион без ANIT и служит нехолестатическими контрольными животными (контроль). Через 14 дней перорального приема сыворотку крыс анализируют на содержание аналитов. LLQ, нижний предел количественного определения. Среднее ± SEM; n = 5.

Уровни показателей гепатобилиарного повреждения измеряют в сыворотке крови крысы, например, повышенное содержание циркулирующей аспартатаминотрансферазы (AST), аланинаминотрансферазы (ALT), билирубина и желчных кислот. Воздействие ANIT вызывает глубокий холестаз и гепатоцеллюлярное повреждение. Соединение, которое улучшает многие из этих показателей, применимо при лечении вышеуказанных заболеваний или состояний.

Снижение накопления желчных кислот в печени, увеличение выведения желчных кислот в желчных путях и ингибирование синтеза желчных кислот согласуется с фармакологическим действием агониста FXR. Улучшение конъюгированного с сывороткой билирубина (прямой индикатор печеночной функции) предполагает выздоровление от холестаза с улучшением выведения желчи.

Кроме того, проводят анализ, чтобы установить влияние описанного в настоящем документе соединения на экспрессию фактора роста фибробластов FGF15 в сыворотке (FGF15 у грызунов; FGF19 у человека), гормона, который секретируется в портальной крови и передает сигналы в печень для подавления экспрессии CYP7A1 синергетически с SHP. Прямая FXR-зависимая индукция FGF15/19 наряду с антихолестатическими свойствами FGF15/19 делает его удобным сывороточным биомаркером для обнаружения целевой вовлеченности агонистов FXR.

Уровни FGF15 в сыворотке определяют количественно, используя анализ FGF15 Meso Scale Discovery (MSD). Например, мышиное антитело FGF15 от R&D Systems (AF6755) используют в анализе как в качестве антитела для захвата, так и для обнаружения. MSD SULFO-TAG NHS-Ester используют для мечения антитела FGF15. Стандартные 96-луночные планшеты MSD покрывают захватывающим антителом FGF15, и планшеты блокируют MSD Blocker (R93AA-2). После промывания планшета PBS + 0,05% Tween 20, разбавитель MSD 4 дозировано вводят в каждую лунку и инкубируют в течение 30 мин. 25 мкл разведений или образцов калибратора (сыворотка или плазма с EDTA) помещают в каждую лунку и инкубируют при встряхивании при комнатной температуре.

После промывания добавляют обнаруживающее антитело и инкубируют при встряхивании в течение 1 ч при комнатной температуре. После промывания и добавления буфера считывания MSD (R92TC2) планшет считывают на MSD SECTOR Imager 6000. Графики стандартной кривой и неизвестных образцов рассчитывают с использованием программного обеспечения для анализа данных MSD.

- 297 040704

Описанные в настоящем документе примеры и варианты осуществления предназначены только для иллюстративных целей, и различные модификации или изменения, предложенные специалистам в настоящей области техники, должны быть включены в сущность и сферу применения настоящей заявки и объем прилагаемой формулы изобретения.

Пример В-10. Модель хронического колита DSS у мышей

Мышь с хроническим индуцированным декстрансульфатом натрия (DSS) колитом можно использовать для проверки терапевтического потенциала соединений против воспалительного заболевания кишечника (IBD). Хронический колит может быть вызван получением мышами DSS в питьевой воде. Например, 2% DSS в питьевой воде в течение 5 дней и обычная питьевая вода в течение 5 дней, затем этот цикл получения можно повторить еще два раза с более высокими концентрациями DSS, 2,5 и 3%, соответственно, в общей сложности в течение трех циклов. Колит развивается приблизительно после первого цикла получения DSS, который можно контролировать по потере массы тела, консистенции стула и ректальному кровотечению. Агонист FXR можно исследовать путем одновременного введения мышам, начинающим получение воды с 2% DSS. Альтернативно, исследование агониста FXR может быть выполнено после первого цикла получения воды с 2% DSS и обычной воды. В течение периода введения агониста FXR мышам, терапевтические эффекты можно отслеживать с помощью наблюдений за массой тела, консистенцией стула и ректальным кровотечением. После эвтаназии развитие заболевания и эффекты агониста FXR могут быть дополнительно количественно определены путем измерения массы и длины толстой кишки, гистологии толстой кишки путем окрашивания Н&Е на предмет воспаления и структурных изменений в слизистой оболочке, а также экспрессии белков и РНК генов, связанных с заболеванием.

Пример В-11. Модель адоптивного переноса Т-клеток у мышей с колитом

Модель колита с адоптивным переносом Т-клеток принята в качестве релевантной мышиной модели для воспалительного заболевания кишечника человека (IBD). Для индукции колита в этой модели популяцию CD4 Т-лимфоцитов выделяют из селезенки мышей-доноров, затем субпопуляцию CD4+CD45RB high Т-клеток очищают путем сортировки клеток с использованием проточной цитометрии. Очищенные CD4+CD45RB high Т-клетки вводят в брюшную полость реципиентных мышей SCID. Колит развивается приблизительно через три-шесть недель после переноса Т-клеток, что можно контролировать по потере массы тела (хотя потеря массы тела может быть переменной), непостоянному стулу или кровавой диарее. Исследование агониста FXR можно начинать одновременно с инъекцией очищенных CD4+CD45RB high Т-клеток реципиентным мышам SCID. Альтернативно, агонист FXR можно вводить через две или три недели после переноса Т-клеток, когда в модели уже развился колит. В течение периода введения агониста FXR мышам, терапевтические эффекты можно отслеживать с помощью наблюдений за массой тела, консистенцией стула и ректальным кровотечением. После эвтаназии развитие заболевания и эффекты агониста FXR могут быть дополнительно количественно определены путем измерения массы и длины толстой кишки, гистологии толстой кишки и подвздошной кишки путем окрашивания Н&Е на предмет воспаления и структурных изменений в слизистой оболочке, а также экспрессии белков и РНК генов, связанных с заболеванием.

Пример В-12. Мышиная модель Mdr1a-/Мышиная модель Mdr1a-/- представляет собой модель спонтанного колита, которую используют при исследовании новых способов лечения IBD у человека. Потеря гена Mdr1a в этой модели приводит к нарушению барьерной функции кишечника, что приводит к усилению инфильтрации кишечных бактерий и последующему колиту. При надлежащих условиях содержания у мышей Mdr1a-/- может развиться колит в возрасте от 8 до 13 недель. Во время прогрессирования заболевания для мониторинга заболевания можно использовать индекс активности заболевания (DAI), суммирующий баллы клинического наблюдения по выпадению прямой кишки, консистенции стула и кровотечению из прямой кишки. Исследование агониста FXR можно начинать на начальной стадии заболевания, как правило, с оценкой DAI менее чем 1,0. Альтернативно, введение агониста FXR может быть начато, когда развился колит, как правило, с оценкой DAI выше чем 2,0. Терапевтические эффекты агониста FXR могут контролироваться путем измерения DAI, и исследование может быть прекращено, когда достигнута желаемая тяжесть заболевания, как правило, с оценкой DAI приблизительно 5,0. После эвтаназии развитие заболевания и эффекты агониста FXR могут быть далее количественно определены путем измерения массы и длины толстой кишки, гистологии толстой кишки путем окрашивания Н&Е на предмет воспаления и структурных изменений в слизистой оболочке, а также экспрессии белков и РНК генов, связанных с заболеванием.

Описанные в настоящем документе примеры и варианты осуществления предназначены только для иллюстративных целей, и различные модификации или изменения, предложенные специалистам в настоящей области техники, должны быть включены в сущность и сферу применения настоящей заявки и объем прилагаемой формулы изобретения.

Claims (26)

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

Формула (I) где кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, который представляет собой оксазолил, тиазолил, пиразолил или изотиазолил;

или кольцо А представляет собой 6-членный гетероарил, который представляет собой пиридинил или пиримидинил;

X¹ представляет собой СН или N;

R¹ представляет собой Н, D, галоген, -CN, -ОН, -N(R¹⁵)2, С1-С₄алкил, С1-С₄алкокси, С1-С₄дейтероалкил, С1-С₄дейтероалкокси, С1-С₄фторалкил или С1-С₄фторалкокси;

X² представляет собой CR² или N;

R² представляет собой Н, D, галоген, -CN, -ОН, -N(R¹⁵)₂, С₁-С₄алкил, С1-С₄алкокси, С_гС₄дейтероалкил, С1-С₄дейтероалкокси, С1-С₄фторалкил или С₁-С₄фторалкокси;

или R¹ и R² взяты вместе с промежуточными атомами с образованием конденсированного 5членного кольца с 2 атомами N, где указанное кольцо является необязательно замещенным 2 заместителями, выбранными из фтора и метила;

X³ представляет собой CR³ или N;

R³ представляет собой Н, D, галоген, -CN, -ОН, -N(R¹⁵)₂, С_гС₄алкил, С1-С₄алкокси, С1-С₄дейтероалкил, С1-С₄дейтероалкокси, С1-С₄фторалкил или С1-С₄фторалкокси;

каждый X⁴ независимо представляет собой СН или N;

R⁴ представляет собой Н;

R⁵ представляет собой Н;

или R⁴ и R⁵ взяты вместе с образованием мостика, который представляет собой -СН2СН2-;

каждый R⁶ независимо представляет собой Н, D, F, -ОН или -СН₃;

m представляет собой 0;

R⁷ представляет собой Н;

L отсутствует или представляет собой -Y2-L¹-;

Y² представляет собой -С=С-;

L¹ отсутствует;

R⁸ представляет собой Н, С₁-С₆алкил, C₁-С₆дейтероалкил, C₁-С₆фторалкил или незамещенный С3-С6циклоалкил;

R⁹ представляет собой Н;

R¹⁰ представляет собой -СО2Н, -C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)R¹⁴, -OC(=O)OR¹⁴, -NR¹⁵S(=O)2R¹⁴, -NR¹⁵C(=O)R¹⁴, -C(=O)N(R¹²)2, -NR¹⁵C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)N(R¹²)2 или -NR¹⁵C(=O)N(R¹²)2;

или R¹⁰ представляет собой -L²-L³-L⁴-R¹³;

L² отсутствует или представляет собой незамещенный С1-С₆алкилен;

L³ отсутствует или представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NR¹⁵-, -C(=O)-, -C(=O)NR¹⁵-, -NR¹⁵C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)- или -OC(=O)NR¹⁵-;

L⁴ представляет собой незамещенный С1-С₆алкилен;

R¹³ представляет собой Н, -CN, -ОН, -N(R¹²)2, -NR¹⁵S(=O)2R¹⁴, -SR¹², -S(=O)R¹⁴, -S(=O)2R¹⁴, -OC(=O)R¹⁴, -CO2H, -CO2R¹⁴, -OC(=O)OR¹⁴, -NR^I5C(=O)R¹⁴, -C(=O)N(R¹²)2, -NR¹⁵C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)N(R¹²)₂, незамещенный С₁-С₆алкил, незамещенный С₁-С₆алкокси, С₃-С₆циклоалкил, который необязательно замещен метокси или диметиламино; фенил, который необязательно замещен метокси; тетразолил или 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил;

R¹¹ представляет собой Н или -СН₃;

или R⁹ и R¹¹ взяты вместе с образованием мостика, который представляет собой -CH2CH2-;

каждый R¹² независимо представляет собой Н, С₁-С₄алкил, гидроксикарбонилметил, метоксикарбонил, метоксикарбонилметил, 2-гидроксиэтил, 2-аминоэтил, 2-метоксиэтил, 2-(диметиламино)этил, 3гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 1-гидроксипропан-2-ил, 1,3-дигидроксипропан-2-ил, 2,3дигидроксипропил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 3-(диметиламино)пропил, 4-(диметиламино)бутил, 2гидрокси-2-метилбутил, 2-гидрокси-3-метилбутил, 3-гидроксибутан-2-ил, 2-гидрокси-2,3-диметилбутил, 5-(диметиламино)пентил, метилсульфонил, метилкарбонил, циклопропил, оксетанил, азетидинил, который необязательно замещен метилом или трет-бутоксикарбонилом; пиперидинил, который необязательно замещен метилом; 1H-имидазол-2-илметил, 1H-пиразол-4-илметил или 2-((N-метил-N-третбутоксикарбонил)амино)этил;

R¹⁴ представляет собой С₁-С₄алкил; циклогексил, который необязательно замещен гидрокси, 2

- 299 040704 (метиламино)этилом или гидроксикарбонилметокси; циклобутил, который необязательно замещен метокси или диметиламино; азетинидил, который необязательно замещен -CN, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом, этинилом, гидрокси, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, метилтио, метилтиометилом, метилсульфонилом, гидроксикарбонилом, метоксикарбонилом, гидроксиметилом, метоксиметилом, гидроксикарбонилметилом, метоксикарбонилметилом, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси, 2гидроксипропан-2-илом, амино, метиламино, диметиламино, диметиламиноаметилом, метилсульфинилом, метилсульфинилметилом, метилсульфонилметилом, трет-бутоксикарбониламино, третбутоксикарбонил-(N-метил)амино, оксетанилом, 4-гидроксиазетидин-1-илом; оксетанил; морфолинил, который необязательно замещен 1-2 метилами; тиоморфолинил; тиоморфолинил-1-оксид; тиоморфолинил-1,1-диоксид или пиперазинил, который необязательно замещен метилом, этилом или изопропилом;

R¹⁵ представляет собой Н или незамещенный С1-С₆алкил;

R¹⁶ представляет собой -N(R¹⁵)₂ или С1-С₄алкокси и n представляет собой 0, 1 или 2.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, который представляет собой тиазолил, оксазолил или пиразолил.

3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где представляет собой представляет собой

4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

представляет собой

5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где L отсутствует.

7. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая, где L представляет собой -С^С-.

- 300 040704

8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹¹ представляет собой Н или R⁹ и R¹¹ взяты вместе с образованием мостика, который представляет собой -СН2СН2-.

9. Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение характеризуется структурой формулы (II)

Формула (II).

10. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение характеризуется структурой формулы (III)

Формула (III).

11. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение характеризуется структурой формулы (IV)

Формула (IV).

12. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение характеризуется структурой формулы (V) (R⁶)m

(R¹⁶)_n

Формула (V).

13. Соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹⁰ представляет собой -СО2Н, -C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)R¹⁴, -NR¹⁵C(=O)R¹⁴, -C(=O)N(R¹²)2, -NR¹⁵C(=O)OR¹⁴ или -OC(=O)N(R¹²)2 или R¹⁰ представляет собой -L²-L³-L⁴-R¹³;

L² отсутствует или представляет собой -СН₂-;

L³ отсутствует или представляет собой -O-, -NH-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)- или -NHC(=O)O-;

L⁴ представляет собой -СН2-, -СН2СН2- или -СН2СН2СН2-.

14. Соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹³ представляет собой Н, -CN, -ОН, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -С(СН3)3, -СО2Н, -C(=O)NHCH3, -OC(=O)NHCH3, циклобутил, который необязательно замещен метокси или диметиламино, фенил, который необязательно замещен метокси, или тетразолил.

15. Соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, где

X² представляет собой CR²;

X³ представляет собой CR³ или N;

каждый X⁴ представляет собой СН или каждый X⁴ представляет собой N; или один X⁴ представляет собой N, а другой X⁴ представляет собой СН.

16. Соединение по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой Н, D, F, Cl, -CN, -ОН, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -СН2СН3, -ОСН3,

- 301 040704

-OCH2CH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 или -OCH2CF3;

R² представляет собой H, D, F, Cl, -CH₃, -CH2CH3, -ОСН₃, -OCH2CH3, -CD3, -OCD₃, -CH2F, -CHF2,

-CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 или -OCH2CF3;

R³ представляет собой H, D, F, Cl, -CH3, -ОСН3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F,

-OCHF2 или -OCF3.

17. Соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой -ОН, -NH2, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -CH₃, -ОСН₃, -CD₃, -OCD₃, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 или -OCH2CF3;

R² представляет собой Н, D, F, Cl, -CH₃, -CD₃, -CH₂F, -CHF₂ или -CF₃;

R³ представляет собой Н.

18. Соединение по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемая соль, где представляет собой

19. Соединение по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемая соль, где

представляет собой

20. Соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R⁸ представляет собой Н, -СН3, -CH2CH3, -СН2СН2СН3, -СН(СНз)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН(СН3)СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -С(СН3)3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCH3, -CH2CH2F, незамещенный циклопропил или незамещенный циклобутил.

21. Соединение по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R¹⁶ независимо представляет собой -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -ОСН₃, -OCH2CH3 или -ОСН(СН3)2.

22. Соединение по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемая соль, где n представляет собой 0.

23. Соединение, которое представляет собой транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

4-((3 -(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((4-(6-(диметиламино)пиридин-3 -ил)бицикло [2.2.2] октан1-ил)метил)карбамоил)циклогексил-транс-метилкарбамат;

транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(3-фтор-1-метил-1Н-индазол-5-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((3 -(1 -циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

4-((3 -(1 -циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)((4-(4-метокси-3 -метилфенил)бицикло [2.2.2]октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексил-транс-метилкарбамат;

транс-4-((3 -(1 -циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилкарбамат;

транс-4-((3 -(1 -циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбонат;

4-((3-( 1 -циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)((4-(4-метокси-3 -метилфенил)бицикло [2.2.2]октан-1 ил)метил)карбамоил)циклогексил-транс-карбамат;

транс-4-((3 -(1 -циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(3 -фтор-1 -метил-1 H-индазол-5-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

- 302 040704 транс-4-((3-(1-изопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((3-(3-циклопропилизотиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)(3-(2-метокситиазол-5-ил)фенил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

4-((4-(2-циклопропилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил)((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)карбамоил)циклогексил-транс-метилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)(3-(тиазол-2-илэтинил)фенил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

4-(((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(3-(тиазол-2-илэтинил)фенил)карбамоил)циклогексил-транс-метилкарбамат;

транс-4-((3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

4-((3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамоил)циклогексил-транс-метилкарбамат;

4-((3-(3-циклопропилизотиазол-5-ил)фенил)((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамоил)циклогексил-транс-метилкарбамат;

4-((3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)((4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)карбамоил)циклогексил-транс-метилкарбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилэтилкарбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

4-((3-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)((4-(6-(диметиламино)пиридин-3 -ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамоил)циклогексил-транс-метилкарбамат;

транс-4-((4-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)((транс-4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)-транс-карбамат;

4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)-транс-карбамат;

4-((3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)-транс-карбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилизопропилкарбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-метоксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилморфолин-4-карбоксилат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилциклопропилкарбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-(диметиламино)этил)карбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(3-гидроксипропил)карбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(3-(диметиламино)пропил)карбамат;

4-((3-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)((4-(6-(диметиламино)пиридин-3 -ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)-транс-карбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-((1Н-имидазол-2-ил)метил)карбамат;

трет-бутил-(2-((((транс-4-((3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)окси)карбонил)амино)этил)(метил)карбамат;

- 303 040704 транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-((1Н-имидазол-4-ил)метил)карбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-аминоэтил)карбамат;

трет-бутил-3 -((((транс-4-((3-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)окси)карбонил)амино)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилазетидин-3-илкарбамат;

транс-4-((4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(4-(диметиламино)бутил)карбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(5-(диметиламино)пентил)карбамат;

транс-4-((3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)((транс-4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

4-((3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)((4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)карбамоил)циклогексил-транс-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((3-(1-циkлопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-((метилтио)метил)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-( 1 -изопропил- 1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексилэтилкарбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((4-(2-изопропилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((4-(2-изопропилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(3-циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(2-циклопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилтиазол5-ил)фенил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(4-(2-циклопропилтиазол5-ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((3-(2-изопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((3-(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)циклогексил)метил)(3-(1-циклопропил-1Нпиразол-4-ил)фенил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((4-(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3 -(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3 -(1 -изопропил- 1Н-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(6-метокси-5-метилпиридин-3ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

- 304 040704 транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-( 1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-( 1 -изопропил- 1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

цис-4-(((4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-( 1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((3-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((3-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилдиметилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(3-(1-циклопропил-1Нпиразол-4-ил)фенил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилэтилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(4-(1-циклопропил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(3-(1-изопропил-1Нпиразол-4-ил)фенил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(4-(1-изопропил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексилэтилкарбамат;

транс-4-((3-(2-изопропилоксазол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((3-(2-изопропилоксазол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(3-циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилоксазол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((3-(6-циклопропилпиридин-3-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((3-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(3-циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(2-циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((6-(диметиламино)-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилоксазол4-ил)фенил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((4-(2-изопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(4-(2-циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(3-циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(2-изопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(3-(2-изопропилоксазол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилэтилкарбамат;

- 305 040704 транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилкарбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбонат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(6-метокси-5-метилпиридин-3ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((4-(2-этилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилкарбамат;

транс-4-((3-(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)-1-метилциклогексилметилкарбамат;

цис-4-((3 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)-1-метилциклогексилметилкарбамат;

транс-4-((4-(2-изопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилморфолин-4-карбоксилат;

4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)-транс-карбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-((4-(2-изопропилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-((3-(2-изопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-((3-(2-изопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(3-гидроксипропил)карбамат;

транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилтиазол5-ил)фенил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(6-(диметиламино)пиридин-3ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-((3-(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-метоксиэтил)карбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)карбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-((S)-2,3-дигидроксипропил)карбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-((R)-2,3-дигидроксипропил)карбамат;

транс-4-((3-(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(3-гидроксипропил)карбамат;

транс-4-((3-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-((3-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(3-гидроксипропил)карбамат;

транс-4-((4-(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(1-метилазетидин-3-ил)карбамат;

транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3 -(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3 -(1 -изопропил- 1Н-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-( 1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-( 1 -изопропил- 1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-(((транс-4-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)циклогексил)метил)(3-(1-циклопропил-1Нпиразол-4-ил)фенил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилоксетан-3-илкарбамат;

- 306 040704 транс-4-((3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-4-метилпиперазин-1-карбоксилат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-метоксиэтил)(метил)карбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилтиоморфолин-4-карбоксилат;

транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(3-(1-циклопропил-Шпиразол-4-ил)фенил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-(метилсульфонил)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-(метилтио)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилциклопропилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексилизопропилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(4-(1-изопропил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексилциклопропилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-( 1 -изопропил- 1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил-(2-метоксиэтил)карбамат;

транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-( 1 -изопропил- 1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексилциклопропилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-( 1 -изопропил- 1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил-3-(метилсульфонил)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-( 1 -изопропил- 1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексилморфолин-4-карбоксилат;

транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-( 1 -изопропил- 1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил-4-метилпиперазин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-(метилсульфонил)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилморфолин-4-карбоксилат;

транс-4-((4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-4-метилпиперазин-1-карбоксилат;

транс-4-((3-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-(метилсульфонил)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((3-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилморфолин-4-карбоксилат;

транс-4-((3-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-4-метилпиперазин-1-карбоксилат;

4-((3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамоил)циклогексил-транс-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-((3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-((3-(2-изопропилоксазол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-((3-(2-изопропилоксазол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-((3-(2-изопропилоксазол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(3-гидроксипропил)карбамат;

транс-4-((3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-((3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(3-гидроксипропил)карбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-(((транс-4-(3-циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилоксазол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-(((транс-4-(3-циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(2-циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилоксазол4-ил)фенил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

- 307 040704 транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-метоксиэтил)карбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилциклопропилкарбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилизопропилкарбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилморфолин-4-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилоксетан-3-илкарбамат;

транс-М-(4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)-М-((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)-4-(2-(3-(метилсульфонил)азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)циклогексанкарбоксамид;

транс-М-(4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)-4-(2-((3-гидроксипропил)амино)-2-оксоэтил)-К-((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

транс-К-(4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)-К-((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)-4-(2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-2-оксоэтил)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-4-метилпиперазин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-4-метилпиперазин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-((S)-2,3-дигидроксипропил)карбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксипропил)(метил)карбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидрокси-2,3-диметилбутил)карбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидрокси-2-метилбутил)карбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидрокси-2-метилпропил)карбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(1-гидроксипропан-2-ил)карбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксипропил)карбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(3-гидроксибутан-2-ил)карбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилэтил(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-((4-(2-изопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-(метилсульфонил)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-(2-гидроксиэтокси)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-изопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-4-метилпиперазин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилпиперазин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(1-метилпиперидин-4-ил)карбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-((R)-1-метилпиперидин-3-ил)карбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-4-этилпиперазин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-4-изопропилпиперазин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-2,2-диметилморфолин-4-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-(оксетан-3-ил)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-этилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)карбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидрокси-2-метилпропил)(метил)карбамат;

- 308 040704 транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксиэтил)(метил)карбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(3-гидроксипентан-2-ил)карбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидрокси-3-метилбутил)карбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)карбамат;

транс-4-((4-(2-изопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидрокси-2-метилпропил)карбамат;

транс-4-((4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидрокси-2-метилпропил)карбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((4-(2-изопропилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((3-(2-изопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((4-(2-изопропилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-(((транс-4-(3-циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(2-циклопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилтиазол5-ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(4-(2-циклопропилтиазол5-ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат;

4-((3-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамоил)циклогексил-транс-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((3-(1-циkлопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(6-(диметиламино)пиридин-3ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((3-(1 -изопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((3-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((4-(1 -изопропил-1 H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

метил-2-((((транс-4-((3-(1 -циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)окси)карбонил)амино)ацетат;

2-((((транс-4-((3-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)окси)карбонил)амино)уксусная кислота;

транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3 -(1 -циклопропил-1 H-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3 -(1 -изопропил- Ш-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-( 1 -циклопропил-1 H-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-( 1 -изопропил- Ш-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-(((транс-4-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)циkлогексил)метил)(3-(1-циклопропил-1Hпиразол-4-ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(1-циkлопропил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат;

- 309 040704 транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(6-метокси-5-метилпиридин-3ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-(метоксиметил)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -(диметиламино)азетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилтиоморфолин-4-карбоксилат-1-оксид;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилтиоморфолин-4-карбоксилат-1,1 -диоксид;

транс-4-((3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -((диметиламино)метил)азетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(3-(1-циклопропил-Шпиразол-4-ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

1 -(транс-4-((3 -(1 -циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)-3-метилазетидин-1,3-дикарбоксилат;

1 -(((транс-4-((3 -(1 -циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)окси)карбонил)азетидин-3-карбоновая кислота;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -(метиламино)азетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -аминоазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(4-(1-изопропил-1Hпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-(2-метокси-2-оксоэтил)азетидин-1-карбоксилат;

2-(1 -(((транс-4-((3-(1 -циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)окси)карбонил)азетидин-3-ил)уксусная кислота;

транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(3-(1-изопропил-1Hпиразол-4-ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилизопропилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-( 1 -изопропил- 1H-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексилдиметилкарбамат;

транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-( 1 -изопропил- 1H-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексилазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-( 1 -изопропил- Ш-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил-3-этилазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-( 1 -изопропил- Ш-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил-3-метоксиазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-( 1 -изопропил- Ш-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил-3-изопропоксиазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-( 1 -изопропил- Ш-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил-3-(диметиламино)азетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-( 1 -изопропил- Ш-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил-3-(гидроксиметил)азетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((3-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-метоксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((3-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -(диметиламино)азетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-этилазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-метоксиазетидин-1-карбоксилат;

- 310 040704 транс-4-((4-(1-изопропил-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-изопропоксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(1-изопропил-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-изопропилазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(1-изопропил-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -(диметиламино)азетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((4-(1-изопропил-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((3-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -этилазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((3-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)((транс-4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((3-(2-изопропилоксазол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((3-(2-изопропилоксазол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-(((транс-4-(3-циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилоксазол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-(((транс-4-(3-циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(2-циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилоксазол4-ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-изопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(4-(2-циклопропилоксазол4-ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-(((транс-4-(3-циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(2-изопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(3-(2-изопропилоксазол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-метоксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-(метоксиметил)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилдиметилкарбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -(диметиламино)азетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -(диметиламино)азетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((4-(2-изопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-метоксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-изопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-изопропоксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-изопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -(диметиламино)азетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-(2-метокси-2-оксоэтил)азетидин-1-карбоксилат;

2-(1-(((транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)окси)карбонил)азетидин-3-ил)уксусная

- 311 040704 кислота;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-этоксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-цианоазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -метилазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-этилазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-изопропоксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(6-метокси-5-метилпиридин-3ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -(диметиламино)азетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(6-метокси-5-метилпиридин-3ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-метоксиазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(6-метокси-5-метилпиридин-3ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-гидроксиазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-(2-метоксиэтокси)азетидин-1-карбоксилат;

4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-цис-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((4-(2-изопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-этинилазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-(2-гидроксипропан-2-ил)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-изопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-этилазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-((метилсульфонил)метил)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-изопропилазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-(трет-бутил)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-пропоксиазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-пропилазетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-((диметиламино)метил)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-2-метилморфолин-4-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-гидрокси-[1,3'-биазетидин] -1 '-карбоксилат;

транс-4-((4-(2-этилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат;

транс-4-((3-(1-циkлопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-((метилсульфинил)метил)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((3-(1-циkлопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-(метилсульфинил)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((3-(1-циkлопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-3-((метилсульфонил)метил)азетидин-1-карбоксилат;

транс-4-((3-(1-циkлопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-транс-4-гидроксициклогексанкарбоксилат;

транс-К-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-К-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2-(метиламино)этокси)циклогексанкарбоксамидгидрохлорид;

2-((транс-4-((3-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)окси)уксусная кислота;

транс-4-(((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)(3-(2-метокситиазол-5-ил)фенил)карбамоил)циклогексилдиметилкарбамат;

транс-М-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2-метоксиэтокси)-М-(3-(2- 312 040704 метокситиазол-5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

транс-М-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(3-метоксипропокси)-М-(3-(2метокситиазол-5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-(2-гидроксиэтокси)-М-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-М-(3-(2метокситиазол-5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-(3-гидроксипропокси)-М-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-М-(3-(2метокситиазол-5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

транс-К-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-4-(2-(диметиламино)этокси)-К-((транс-4-(4-метокси3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

этил-2-(транс-4-((3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)ацетат;

транс-К-(3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)-4-(гидроксиметил)-М-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-(гидроксиметил)-М-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-М-(3-(2-метокситиазол-5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

транс-К-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-4-(гидроксиметил)-К-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-(гидроксиметил)-К-(4-(1-изопропил-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-М-((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

транс-К-(4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)-4-(гидроксиметил)-К-((транс-4-(5-метокси6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-(((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)(3-(2-метокситиазол-5-ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

4-(((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)(3-(2-метокситиазол-5-ил)фенил)карбамоил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота;

транс-4-(((транс-4-(3-хлор-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(3-фтор-1 -метил- 1Н-индазол-5 -ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-((4-(2-циклопропилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил)((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-((4-(2-циклопропилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-((4-(2-циклопропилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-(((транс-4-(3-циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилтиазол5-ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-((3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-((3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(6-(диметиламино)пиридин-3ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-(((транс-4-(3 -хлор-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3 -(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-((3-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(3 -фтор-1 -метил-1 Н-индазол-5ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-((3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-((3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-((4-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицик- 313 040704 ло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-((4-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-((4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3 -(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

2-(транс-4-((4-(1-Циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-((3-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-((4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(4-(1-изопропил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

транс-4-(((транс-4-(3-циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилоксазол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-((3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-((3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)((транс-4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилоксазол4-ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоновая кислота;

транс-метил-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоксилат;

транс-метил-4-(((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)(3-(2-метокситиазол-5ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоксилат;

транс-метил-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(6-(диметиламино)пиридин-3ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоксилат;

транс-метил-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоксилат;

метил-4-(((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)(3-(2-метокситиазол-5-ил)фенил)карбамоил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилат;

транс-4-(бензилокси)-М-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-М-(3-(2-метокситиазол-5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

транс-М-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-((4-метоксибензил)окси)-М-(3(2-метокситиазол-5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

транс-метил-4-((3-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоксилат;

транс-метил-4-((3-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(6-(диметиламино)пиридин-3ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоксилат;

трет-бутил-(4-((3-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамоил)циклогексил)-транс-карбамат;

трет-бутил(транс-4-((3-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)карбамат;

транс-метил-4-((4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоксилат;

этил-2-(транс-4-((4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)ацетат;

транс-метил-4-((3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоксилат;

этил-2-(транс-4-((4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)ацетат;

этил-2-(транс-4-(((транс-4-(3-циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил)ацетат;

этил-2-(транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(4-(1-изопропил- 314 040704

1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил)ацетат;

транс-метил-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоксилат;

транс-метил-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)карбамоил)циклогексанкарбоксилат;

2-(транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-(((транс-4-(3-циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилтиазол-5ил)фенил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-((4-(2-циклопропилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-((4-(2-циклопропилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-(((транс-4-(3-циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(2-циклопропилтиазол-5ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-((3-(2-изопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

транс-2-(4-((4-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-((3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-((4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-(((транс-4-(3 -циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(1 -циклопропил-1 H-пиразол4-ил)фенил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-((3 -(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(6-(диметиламино)пиридин-3 ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-((3-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-((3-(1-изопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-((4-( 1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

3 -(транс-4-((3 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)пропановая кислота;

транс-2-(4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-((3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-((3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-((3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)((цис-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-(((транс-4-(3-циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилоксазол-4ил)фенил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-((3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)((транс-4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-((3-(2-изопропилоксазол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-((4-(2-изопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-(((транс-4-(3-циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(3-(2-изопропилоксазол-4- 315 040704 ил)фенил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-(((транс-4-(3-циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(2-изопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-(((транс-4-(3-циано-4-метоксифенил)циклогексил)метил)(4-(2-циклопропилоксазол-4ил)пиридин-2-ил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

2-(транс-4-(((транс-4-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)циклогексил)метил)(3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)карбамоил)циклогексил)уксусная кислота;

транс-пропил-4-((3-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоксилат;

транс-изопропил-4-((3-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоксилат;

транс-бутил-4-((3-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоксилат;

транс-пентил-4-((3-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоксилат;

транс-изобутил-4-((3 -(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоксилат;

транс-изопентил-4-((3-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоксилат;

транс-пропил-4-((4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексанкарбоксилат;

транс-N¹-(3-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N⁴-(2-гидроксиэтил)-N¹-((транс-4-(4-метокси3 -метилфенил)циклогексил)метил)циклогексан-1,4-дикарбоксамид;

транс-М¹-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-М¹-(3-(2-метокситиазол-5-ил)фенил)-К⁴-метилциклогексан-1,4-дикарбоксамид;

транс-К¹-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-К¹-(3-(2-метокситиазол-5-ил)фенил)циклогексан-1,4-дикарбоксамид;

транс-М¹-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-М¹-(3-(2-метокситиазол-5-ил)фенил)-К⁴,К⁴-диметилциклогексан-1,4-дикарбоксамид;

транс-К¹-(2-гидроксиэтил)-К4-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-К4-(3-(2метокситиазол-5-ил)фенил)циклогексан-1,4-дикарбоксамид;

транс-К¹-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-К4-(2-метоксиэтил)-К¹-(3-(2метокситиазол-5-ил)фенил)циклогексан-1,4-дикарбоксамид;

транс-К¹-(2-(диметиламино)этил)-К4-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-К4(3-(2-метокситиазол-5-ил)фенил)циклогексан-1,4-дикарбоксамид;

транс-К¹-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-К¹-(3-(2-метокситиазол-5ил)фенил)-К4-(метилсульфонил)циклогексан-1,4-дикарбоксамид;

метил(транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)карбамат;

трет-бутил(транс-4-(((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)(3-(2-метокситиазол-5ил)фенил)карбамоил)циклогексил)карбамат;

трет-бутил-((транс-4-(((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)(3-(2-метокситиазол5-ил)фенил)карбамоил)циклогексил)метил)карбамат;

транс-4-(аминометил)-К-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-К-(3-(2-метокситиазол-5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-ацетамидо-К-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-К-(3-(2-метокситиазол-5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

метил(транс-4-(((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)(3-(2-метокситиазол-5ил)фенил)карбамоил)циклогексил)карбамат;

транс-4-(ацетамидометил)-К-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-К-(3-(2метокситиазол-5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

метил-((транс-4-(((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)(3-(2-метокситиазол-5ил)фенил)карбамоил)циклогексил)метил)карбамат;

транс-К-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-К-(3-(2-метокситиазол-5-ил)фенил)-4-(метилсульфонамидометил)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-ацетамидо-К-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-К-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

транс-К-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-К-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(К-метилацетамидо)циклогексанкарбоксамид;

транс-К-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-К-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(метилсульфонамидо)циклогексанкарбоксамид;

транс-К-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-К-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогек- 316 040704 сил)метил)-4-(2-метоксиацетамидо)циклогексанкарбоксамид;

2-((транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)амино)-2-оксоэтилацетат;

транс-К-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-4-(2-гидроксиацетамидо)-М-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

2-((транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)амино)-2-оксоэтилметилкарбамат;

транс-4-бутирамидо-К-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-К-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

транс-К-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-К-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-пентанамидоциклогексанкарбоксамид;

транс-М-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-М-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(3-метилбутанамидо)циклогексанкарбоксамид;

метил(транс-4-((3-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)карбамат;

транс-4-ацетамидо-М-(3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-М-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

транс-К-(3 -(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)-К-((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)-4-(метилсульфонамидо)циклогексанкарбоксамид;

транс-М-(3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-4-(2-гидроксиацетамидо)-М-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

2-((транс-4-((3 -(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)амино)-2-оксоэтилметилкарбамат;

2-гидроксиэтил(транс-4-((3-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)карбамат;

транс-М-(3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)-4-(транс-4-гидроксициклогексанкарбоксамидо)-К-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-ацетамидо-М-(3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-М-((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)циклогексанкарбоксамид;

2-((4-((3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((4-(4-метокси-3-метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамоил)циклогексил)амино)-2-оксоэтил-транс-ацетат;

транс-К-(3 -(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)-4-(2-гидроксиацетамидо)-К-((4-(4-метокси-3 метилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-ацетамидо-К-(3-(1-изопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)-М-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

2-((транс-4-((3-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)амино)-2-оксоэтилацетат;

транс-4-(2-гидроксиацетамидо)-К-(3-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-К-((транс-4-(4-метокси3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-(ацетамидометил)-К-(3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)-М-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

метил-((транс-4-((3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)метил)карбамат;

транс-К-(3 -(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)-К-((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)-4-(метилсульфонамидометил)циклогексанкарбоксамид;

транс-К-(3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)-4-(2-гидроксиацетамидо)-К-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

2-((транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)амино)-2-оксоэтилацетат;

транс-К-(4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)-4-(2-гидроксиацетамидо)-К-((транс-4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-ацетамидо-К-(3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)-М-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-ацетамидо-К-(4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)-М-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

метил(транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)карбамат;

транс-4-(аминометил)-К-(4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)-М-((транс-4-(5-метокси-6метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-((3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-ацетамидоэтил)карбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогек- 317 040704 сил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-(метилсульфонамидо)этил)карбамат;

транс-4-((3-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексилметилэтан-1,2-диилдикарбамат;

транс-К-(4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)-К-((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)-4-(метилсульфонамидометил)циклогексанкарбоксамид;

метил-((транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)метил)карбамат;

этил-((транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)метил)карбамат;

транс-К-(4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)-4-((2-гидроксиацетамидо)метил)-М-((транс4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-ацетамидо-К-(4-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-М-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

2-((транс-4-((4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)амино)-2-оксоэтилацетат;

транс-К-(4-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-4-(2-гидроксиацетамидо)-М-((транс-4(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-ацетамидо-К-(4-(1-изопропил-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-М-((транс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

2-((транс-4-((4-( 1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)амино)-2-оксоэтилацетат;

транс-4-(2-гидроксиацетамидо)-К-(4-(1-изопропил-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-М-((транс-4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

транс-К-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-К-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(3-метилуреидо)циклогексанкарбоксамид;

транс-К-(3 -(1 -циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)-4-(3-метилуреидо)циклогексанкарбоксамид;

транс-К-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-4-(2-гидрокси-2-метилпропанамидо)-М-((транс-4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

транс-К-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-4-(2-гидроксипропанамидо)-К-((транс-4-(4-метокси3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

К-(транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)оксетан-3-карбоксамид;

транс-4-(2-(Ш-имидазол-1-ил)ацетамидо)-К-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-М-((транс-4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-(2-(Ш-имидазол-2-ил)ацетамидо)-К-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-М-((транс-4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

К-(транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)-1-метилазетидин-3-карбоксамид;

К-(транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)азетидин-3-карбоксамид;

2-гидроксиэтил(транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)карбамат;

2-((транс-4-((3-(1-изопропил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)амино)уксусная кислота;

транс-К-(3 -(1 -циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)-4-(3-метоксициклобутанкарбоксамидо)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-(циклобутанкарбоксамидо)-N-(3-(1-циkлопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N-((транс-4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-(циклобутанкарбоксамидо)-транс-(4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)-М-((транс4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

транс-К-(4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)-М-((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)-4-(3-метоксициклобутанкарбоксамидо)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-(циклобутанкарбоксамидометил)-К-(4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)-М((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

транс-К-(4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)-4-((3-(диметиламино)циклобутанкарбоксамидо)метил)-К-((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2-ил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

транс-К-(3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)-К-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2-(метилсульфонамидо)ацетамидо)циклогексанкарбоксамид;

метил-(2-((транс-4-((3 -(1 -циклопропил- 1H-пиразол-4-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)амино)-2-оксоэтил)карбамат;

- 318 040704 транс-4-(2-ацетамидоацетамидо)-М-(3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-М-((транс-4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

mpaHC-N-(3 -(1 -циклопропил-1 H-пиpазол-4-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2-(метилсульфонил)ацетамидо)циклогексанкарбоксамид;

тpанс-N-(3 -(1 -циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2-(метилсульфонамидо)ацетамидо)циклогексанкарбоксамид;

тpанс-N-(3 -(1 -циклопропил-1 H-пиpазол-4-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2-(метилсульфинил)ацетамидо)циклогексанкарбоксамид;

метил-(2-((транс-4-((3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)фенил)((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил)амино)-2-оксоэтил)карбамат;

тpанс-N-(3-(2-циклопpопилтиазол-5-ил)фенил)-4-(2-(диметиламино)ацетамидо)-N-((тpанс-4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

тpанс-4-(2-аминоацетамидо)-N-(3-(2-циклопpопилтиазол-5-ил)фенил)-N-((тpанс-4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

тpанс-N-(3-(2-циклопpопилтиазол-5-ил)фенил)-N-((тpанс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2-(метиламино)ацетамидо)циклогексанкарбоксамид;

тpанс-4-(2-ацетамидоацетамидо)-N-(3-(2-циклопpопилтиазол-5-ил)фенил)-N-((тpанс-4-(4-метокси3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

тpанс-N-(3-(2-циклопpопилтиазол-5-ил)фенил)-N-((тpанс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2-(метилтио)ацетамидо)циклогексанкарбоксамид;

тpанс-N-(3-(2-циклопpопилтиазол-5-ил)фенил)-N-((тpанс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2-(метилсульфинил)ацетамидо)циклогексанкарбоксамид;

тpанс-N-(3-(2-циклопpопилтиазол-5-ил)фенил)-N-((тpанс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2-(метилсульфонил)ацетамидо)циклогексанкарбоксамид;

тpанс-N-(3-(2-циклопpопилтиазол-5-ил)фенил)-N-((тpанс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(3-(метилсульфинил)пропанамидо)циклогексанкарбоксамид;

тpанс-N-(3-(2-циклопpопилтиазол-5-ил)фенил)-N-((тpанс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(3-(метилсульфонил)пропанамидо)циклогексанкарбоксамид;

тpанс-4-(2-(1H-имидазол-4-ил)ацетамидо)-N-(3-(2-циклопpопилтиазол-5-ил)фенил)-N-((тpанс-4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

тpанс-N-(3-(1-циклопpопил-1H-пиpазол-4-ил)фенил)-4-(2-(3-гидpоксипpопокси)ацетамидо)-N((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

тpанс-N-(3-(1-циклопpопил-1H-пиpазол-4-ил)фенил)-4-(2-(2-гидpоксиэтокси)ацетамидо)-N-((тpанс4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

тpанс-N-(3-(2-циклопpопилтиазол-5-ил)фенил)-4-(2-(2-гидpоксиэтокси)ацетамидо)-N-((тpанс-4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

тpанс-N-(3-(2-циклопpопилтиазол-5-ил)фенил)-4-(2-(3-гидpоксипpопокси)ацетамидо)-N-((тpанс-4(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

тpанс-N-(3-(2-циклопpопилтиазол-5-ил)фенил)-4-(2-(2-(диметиламино)этокси)ацетамидо)-N((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

тpанс-4-(2-(2-аминоэтокси)ацетамидо)-N-(3-(2-циклопpопилтиазол-5-ил)фенил)-N-((тpанс-4-(4метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)циклогексанкарбоксамид;

тpанс-N-(3-(2-циклопpопилтиазол-5-ил)фенил)-N-((тpанс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2-(2-(метиламино)этокси)ацетамидо)циклогексанкарбоксамид;

тpанс-N-(3-(2-циклопpопилтиазол-5-ил)фенил)-N-((тpанс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2Н-тетразол-5-ил)циклогексанкарбоксамид;

тpанс-N-(3 -(1 -циклопропил-1 H-пиpазол-4-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)-4-(2Н-тетразол-5-ил)циклогексанкарбоксамид;

тpанс-N-(3 -(1 -циклопропил-1 H-пиpазол-4-ил)фенил)-N-((транс-4-(4-метокси-3 -метилфенил)циклогексил)метил)-4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)каpбамоил)циклогексил-((S)-1-гидpоксипpопан-2-ил)каpбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)каpбамоил)циклогексил-((R)-1-гидpоксипpопан-2-ил)каpбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)каpбамоил)циклогексил-((R)-2-гидpоксипpопил)каpбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)каpбамоил)циклогексил-((S)-2-гидpоксипpопил)каpбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидроксибутил)(метил)карбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-(2-гидрокси-3-метилбутил)(метил)карбамат;

- 319 040704 транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2 -ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-((8)-1-гидроксипропан-2-ил)карбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-((К)-1-гидроксипропан-2-ил)карбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-((К)-2-гидроксипропил)карбамат;

транс-4-((4-(2-циклопропилоксазол-4-ил)пиридин-2-ил)((транс-4-(5-метокси-6-метилпиридин-2ил)циклогексил)метил)карбамоил)циклогексил-((8)-2-гидроксипропил)карбамат или его фармацевтически приемлемую соль.

24. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

25. Применение соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве для лечения заболевания или состояния печени или желудочнокишечного заболевания или состояния у млекопитающего.

26. Применение по п.25, при котором заболевание или состояние печени или желудочно-кишечное заболевание или состояние представляет собой первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, холестаз, неалкогольный стеатогепатит (NASH), неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), ожирение печени (стеатоз), цирроз, алкогольный гепатит, внутрипеченочный холестаз, внепеченочный холестаз, вирус гепатита С (HCV), болезнь Вильсона, вирус гепатита В (HBV), ассоциированный с HIV стеатогепатит и цирроз печени, хронический вирусный гепатит, алкогольный стеатогепатит (ASH), билиарный цирроз печени, воспалительное заболевание кишечника, некротический энтероколит, гастрит, язвенный колит, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, гастроэнтерит, радиационно-индуцированный энтерит, псевдомембранозный колит, индуцированный химиотерапией энтерит, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (GERD), пептическую язву, неязвенную диспепсию (NUD), целиакию, кишечную глютеновую болезнь, постоперационное воспаление, желудочный канцерогенез, болезнь трансплантат против хозяина или любую их комбинацию.