BR112012022947A2 - agente terapêutico ou agente profilático para a fibromialgia - Google Patents

agente terapêutico ou agente profilático para a fibromialgia Download PDF

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Abstract

AGENTE TERAPÊUTICO OU AGENTE PROFILÁTICO PARA A FIBROMIALGIA. É divulgado um agente terapêutico ou agente profilático que têm efeitos analgésicos tanto na dor nociceptiva quanto na dor neuropática e é eficaz no tratamento da fibromialgia. É especificamente divulgado um agente terapêutico ou agente profilático para a fibromialgia, que incluem, como componente ativo, um derivado de cicloexano representando pela fórmula, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-medicamento deste.

Description

“AGENTE TERAPÊUTICO OU AGENTE PROFILÁTICO PARA A FIBROMIALGIA”
CAMPO TÉCNICO A presente invenção diz respeito a um agente terapêutico ou agente profilático para a fibromialgia.
TÉCNICA FUNDAMENTAL A fibromialgia é uma doença com queixas principais de dor difusa sistêmica e fadiga e com sintomas objetivos de pontos sensíveis característicos. É dito que sintomas como distúrbio psicossomático tal como distúrbios do sono, ansiedade, depressão e mau humor e/ou distúrbios associados tais como urinação frequente, síndrome do intestino irritável, dismenorreia e síndrome seca são frequentemente observadas na fibromialgia. Foi conhecido que, conforme os sintomas de fibromialgia progridem, os pacientes podem sentir dor severa mesmo quando eles recebem um estímulo leve e que assim a vida diária se torna difícil e a qualidade de vida será acentuadamente reduzida.
O diagnostico corrente de fibromialgia em nosso país foi realizado com base nos critérios de classificação da American College of Rheumatology que foi publicado em 1990 (Documento que não de Patente 1).
Embora o mecanismo patogênico da fibromialgia não tenha sido ainda esclarecido, é considerado que o seu mecanismo patogênico seria diferente daquele da dor nociceptiva que é causada pelo dano ao corpo vivo ou aquele da dor neuropática que é causado ou evocado pelo dano temporal ou disfunção no sistema nervoso, visto que o mesmo não é acompanhado por —inflamaçãonem dano ao nervo.
Como agentes terapêuticos para a fibromialgia, a pregabalina que é um bloqueador do canal de cálcio e duloxetina e milnacipran que são antidepressivos tendo uma ação de inibição da recaptação de serotonina noradrenalina (SNRI) foram aprovados pelo U.S. Food and Drug
Administration e alguns dos agentes anti-inflamatórios não esteroidais foram usados visto que eles são considerados como sendo eficazes no tratamento da fibromialgia (Documento que não de Patente 2). Entretanto, no presente, o efeito analgésico de pregabalina e —duloxetina que foram aprovados como um agente terapêutico para a fibromialgia pode ser insuficiente em alguns pacientes e existem grandes diferenças individuais na eficácia dos medicamentos entre pacientes. Em casos de ibuprofen e naproxen que são agentes anti-inflamatórios não esteroidais, foi relatado que qualquer efeito analgésico estatisticamente significante não é observado no tratamento da fibromialgia (Documento que não de Patente 3). Portanto, um novo medicamento que tenha um efeito analgésico forte sobre as dores causadas por vários mecanismos e seja eficaz em uma ampla faixa de pacientes com fibromialgia foi fortemente requerido ser descoberto.
Por outro lado, com respeito a um derivado de pirazol (Documento de Patente 1) e um derivado de cicloexano da seguinte Fórmula que tem um grupo sulfonila no anel aromático ligado ao anel de pirazol (Documento de Patente 2), efeitos terapêuticos deste na dor nociceptiva e/ou dor neuropática são divulgados, mas sua aplicação como um produto farmacêutico para qualquer doença específica tal como fibromialgia não foi ainda divulgado nem sugerido.
HAN Es
SRA DOCUMENTOS DA TÉCNICA ANTERIOR
DOCUMENTOS DE PATENTE Documento de Patente 1: WO 08/105383 Documento de Patente 2: WO 00/066562
DOCUMENTOS QUE NÃO DE PATENTE
Documentos que não de Patente 1: Wolfe et al., Arthritis Rheum.,, 1990, vol. 33, p, 160 Documentos que não de Patente 2: Nickerson B, US Pharma., 2009, vol. 34, p, 49 Documentos que não de Patente 3: Abeles et al., Am J Med,, 2008, vol. 121, p,555
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO Consequentemente, um objetivo da presente invenção é fornecer um agente terapêutico ou agente profilático que tem um efeito analgésico tanto na dor nociceptiva quanto na dor neuropática e é eficaz no tratamento da fibromialgia.
MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS Os presentes inventores têm intensivamente estudado de modo a resolver o problema descrito acima para descobrir que o novo derivado de cicloexanos tendo um excelente efeito analgésico tanto na dor nociceptiva quanto na dor neuropática também tem excelente efeitos terapêuticos profiláticos sobre a fibromialgia. Isto é, a presente invenção fornece um agente terapêutico ou agente profilático para a fibromialgia, o dito agente compreendendo como um ingrediente eficaz um derivado de cicloexano representado pela Fórmula (1): Rº a - (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-medicamento deste. [em que A é um substituinte representado pelas Fórmulas (Ia) ou (IIb):
R7 RR
SON -N N | P Rº | >
RÓOSZ RÓOSZ (11a) (11b) : R' e R? são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de cloro, um grupo haloalquila C1-C3, um grupo alquila C1-C,a ou um grupo alcóxi C1-Ca; R? é um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro; R* é um átomo de flúor, um grupo hidroximetila ou um grupo hidroxila; Rº e Rº são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um grupo haloalquila Cr-C3, um grupo carboxila, um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo alcóxi C1-Ca, um grupo hidroxila ou um grupo alquila C;-Cs carbonilóxi, ou opcionalmente juntos formam um grupo oxo; R' e Rº são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor; Y é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; Z é um átomo de nitrogênio ou um grupo metina] No derivado de cicloexano descrito acima, é preferido que R' e R? sejam cada um independentemente um grupo trifluorometila, um grupo metila ou um grupo metóxi e é mais preferivelmente que R? seja um átomo de hidrogênio; Rº seja um grupo hidroximetila ou um grupo hidroxila; Ró e Rº sejam cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, um grupo carboxila, um grupo metóxi, um grupo hidroxila ou um grupo acetilóxi (ou podem opcionalmente juntos formar um grupo 0x0).
—EFEITOSDAINVENÇÃO O derivado de cicloexano ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-medicamento deste de acordo com a presente invenção mostra um efeito analgésico extraordinário sobre a fibromialgia.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS
A Fig. 1 mostra o efeito do derivado de cicloexano de acordo com a presente invenção sobre modelo de fibromialgia em rato (administração oral).
MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO 5 O agente terapêutico ou o agente profilático para a fibromialgia da presente invenção é caracterizado por compreender como um ingrediente eficaz um derivado de cicloexano representado pela Fórmula (1): Rº Aa Rô (1) [em que A é um substituinte representado pela seguintes Fórmulas (Ila) ou (IIb):
RR RR
SON -N N R PP R zé (Ia) (T1b) ; R' e R? são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de cloro, um grupo haloalquila C1-C3, um grupo alquila C -C, ou um grupo alcóxi C1-Ca; Rô é um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro; R* é um átomo de flúor, um grupo hidroximetila ou um grupo hidroxila; Rº e Rº são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um grupo haloalquila C1-C3, um grupo carboxila, um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo alcóxi C1-Ca, um grupo hidroxila ou um grupo alquila C3x-Cs carbonilóxi, ou Rº e Rº podem opcionalmente juntos formar um grupo oxo; R' e Rº são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor; Y é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; e Z é um átomo de nitrogênio ou um grupo metina.] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-medicamento deste.
O termo “grupo alquila C,-Cy” significa um grupo alquila linear, ramificado ou cíclico tendo de 1 a 4 átomos de carbono e exemplos — desteincluemum grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo ciclopropila, um grupo ciclopropilmetila, um grupo n- butila, um grupo sec-butila e um grupo terc-butila.
O termo “grupo alcóxi C;-Cy” significa um grupo alquilóxi linear, ramificado ou cíclico tendo de 1 a 4 átomos de carbono e exemplos — deste incluem um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propilóxi, um grupo isopropilóxi, um grupo ciclopropilóxi, um grupo n-butóxi, um grupo sec-butóxi e um grupo terc-butóxi.
O termo “grupo haloalquila C,-C3” significa um grupo alquila linear tendo de 1 a 3 átomos de carbono em que uma parte ou todos dos átomos de hidrogênio no grupo são substituídos por um átomo(s) de halógeno (o átomo de halógeno significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo) e exemplos destes incluem um grupo monoclorometila, um grupo monofluorometila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo triclorometila e um grupo pentafluoroetila.
Os exemplos do “grupo alquila C;-Cs carbonilóxi” incluem um grupo acetilóxi, um grupo etanoilóxi, um grupo propanoilóxi, um grupo isopropanoilóxi, um grupo butanoilóxi e um grupo isobutanoilóxi e um grupo pivaloilóxi.
Na Fórmula (1), A é preferivelmente a Fórmula (Ila); Y é preferivelmente um átomo de oxigênio; e Z é preferivelmente um grupo metina.
R' é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de cloro, um grupo trifluorometila, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n- propila, um grupo isopropila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-
propilóxi ou um grupo isopropilóxi, mais preferivelmente um grupo trifluorometila, um grupo metila ou um grupo metóxi e ainda mais preferivelmente um grupo metila.
R? é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de cloro,um grupo trifluorometila, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n- propila, um grupo isopropila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n- propilóxi ou um grupo isopropilóxi e mais preferivelmente um grupo metóxi.
R? é preferivelmente um átomo de hidrogênio; e Rº é preferivelmente um grupo hidroximetila ou um grupo hidroxila e mais preferivelmente um grupo hidroxila.
Rº é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, um grupo carboxila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propilóxi, um grupo isopropilóxi, um grupo hidroxila, um grupo acetilóxi, um grupo propanoilóxi, um grupo butanoilóxi ouum grupo isobutanoilóxi, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo carboxila e ainda mais preferivelmente um grupo hidroxila.
Rº é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, um grupo carboxila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propilóxi, um grupo isopropilóxi, um grupo hidroxila, um grupo acetilóxi, um grupo propanoilóxi, um grupo butanoilóxi ou um grupo isobutanoilóxi, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila e ainda mais preferivelmente um átomo de hidrogênio. Rº e Ró podem opcionalmente juntos formar um grupo oxo.
R7 e Rº são cada um preferivelmente um átomo de hidrogênio.
Entre os compostos representados pela Fórmula (1) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis (a seguir aludido como “O Composto (1)”), os compostos específicos preferidos são mostrados na Tabela 1, mas a presente invenção não é limitada por estes.
[Tabela 1 - 1] Fórmula Estrutural Fórmula Estrutural “o HCO A | Nº OH O No OH
N N rs 2 SA | OH no Hen A COTA, HaCo. LÁ, OH QD. OH 3 Y 4 y & = OH = ) men Ê Hã UA HaCo. NA, OH QD. OH o” = ITA a | OH OH He É H.co “o HO A
Í nº OH AN OH 7 NN NAN = NA A oH OH | e H.0co7 É
HO A OA hs oH hs oH Y 10 Y O = OH O = OH e CF; Hen Ê Hen Ê ? Oo HCO, | -Nº F O. No OH u OD 12 O = SN o ee HC oh Ho 2 o h h HCO A HCO. | NAN OH no A S y 13 [Ao 4 o” in
OH me A HaC HO A HaCo. 7 16 ? CcoH AE OH = ! ( HC N HaC [Tabela 1 - 2] Composto | Fórmula Estrutural Composto Fórmula Estrutural HiCO. HCO A Dus OH A, OH v S 7 reais 18 Aa É ( HC [TA Fico. HO A O ( on N-N OH NAN-N y Y 19 A 20 Aa OH |
FJC HC
HaCo. cd QD OH Os OH 21 Aa 22 Aa c HaC
TUA UA DD. oH yr OH 23 A 24 cc” TA ou
OH Cc c
NS SS Q.. oH Q.. OH Srs 26 oa
OH c CI “O HC. en oOH OD No OH 27 SPA 28 Aa
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OQ OH OQ OH 29 Fa = 30 o” TA ou
OH H3C H3ãC RO A Fã0o. | 31 NANA, 30 Oya OH E = OH | OH [Tabela 1 - 3] Fórmula Estrutural Fórmula Estrutural HC. HC. a OH QD OH 33 =/ = 34 =/ =
OH ANN OH No OH SPA 36 TA
OH H3Co H3CO' “Oo c O q -N OH -N OH 37 Ps 38 Aa
OH H3Co H3CO'
O AN OH Ar QOH 39 o” = 40 o” TA on H.co É oH HCO HCO, HCO A OQ Nº OH DA à on v y 41 O DD = 42 F LO? Ta ou Ho oH He A
HCO A HCO. ( Q NANAN, OH Nº OH y y 43 | FA on 414 ! o
DD O HacoT A H.co OH
HCO A HCO A | Nº OH > e oH S y 45 [Za |46 ATA or He OH H DD CF; hs hs Oo HãCo. oH O OH
NAN NN 47 ss 48 = oH He. OH HC. [Tabela 1 - 4] Fórmula Estrutural Fórmula Estrutural NC. NC. q o AN OH No OH
N N 49 A so Aa HaC OH HC “o HãCo. | O AIN OH No OH
N N 51 rs 52 So NC oH NC'
F F es HsCO. | OH oH = oc” OH
OH H3C H3ãC HCO A HCO. Y y 55 = 56 = Wa on
OH HaC HaC
F F “Oo HCO. -Nº OH O. Nº OH
N Y N Y S7 o” a IA 58 o” TA cos HaC HC Nos casos onde o Composto (1) tem um carbono(s) assimétrico(s), todos os enantiômeros e suas misturas estão dentro do escopo da presente invenção.
Nos casos onde o Composto (1) tem um estereoisomero(s), todos os estereoisômeros e suas misturas também estão dentro do escopo da presente invenção.
Os exemplos do “sal farmaceuticamente aceitável” incluem sais do ácido inorgânico tais como sal do ácido clorídrico, sal do ácido sulfúrico, sal do ácido fosfórico e sal do ácido bromídrico; sais do ácido orgânico tais como sal do ácido oxálico, sal do ácido malônico, sal do ácido cítrico, sal do ácido fumárico, sal do ácido lático, sal do ácido málico, sal do ácido succínico, sal do ácido tartárico, o sal do ácido acético, sal do ácido trifluoroacético, sal do ácido maleico, sal do ácido glicônico, sal do ácido benzoico, sal do ácido ascórbico, sal do ácido metanossulfônico, o sal do ácido p-toluenossulfônico e sal do ácido cinâmico; sais de base orgânica tais como sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio, sal de magnésio e sal de amônio; e sais de base orgânica tais como sal de metilamina, sal de dietilamina, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridínio, sal de trietanolamina, sal de etilenodiamina e sal de guanidina. Além disso, o Composto (1) pode formar um hidrato ou um solvato e polimorfos cristalinos também são incluídos no Composto (1).
O Composto (1) pode ser sintetizado, por exemplo, de acordo com os métodos de produção descritos abaixo. Os símbolos em cada fórmula de reação têm os mesmos significados como definidos acima a menos que de outro modo especificados.
Nos casos onde um composto de matéria prima tem um grupo — carboxila ou um grupo hidroxila, um grupo de proteção como habitualmente usado pode ser introduzido a isso e o grupo de proteção pode ser removido como requerido depois da reação. Os exemplos do grupo de proteção para um grupo hidroxila incluem um grupo alquila C1-Ca, um grupo fenila, um grupo tritila, um grupo aralquila C-C,4 (por exemplo, um grupo benzila), um grupo acila (por exemplo, um grupo formila, um grupo acetila ou um grupo benzoíla), um grupo aralquila C;-Cio carbonila (por exemplo, um grupo benzilcarbonila) e um grupo silila substituído (por exemplo, um grupo trimetilsilila, um grupo trietilsilila ou um grupo terc-butildimetil-silila). Os exemplos do grupo de proteção para um grupo carboxila incluem um grupo alquila Cr-Ca.
O método para remover o grupo de proteção varia dependendo do tipo do grupo de proteção e a remoção pode ser realizada de acordo com um método como descrito em um documento da técnica anterior (PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SÍNTESE (WILEY- INTERSCIENCE)) ou um método similar a isso.
Nos métodos de produção descritos abaixo, um sal podem ser usado como um composto de matéria prima. Os exemplos de sal incluem a os mesmos como os sais farmaceuticamente aceitáveis descritos acima.
O Composto (1) obtido pelos métodos de produção descritos abaixo podem ser isolados e purificados de acordo com o meios conhecidos e os exemplos dos meios conhecidos incluem extração de solvente, recristalização e cromatografia.
Nos casos onde o Composto (1) tem isômeros opcionais, estereoisômeros, regioisômeros e/ou rotâmeros, cada um deste pode ser obtido como um composto único pelo método de síntese conhecido e um método de separação conhecido.
(Método de Produção 1: Método de Produção do Composto (Ic), o Composto (Id), o Composto (Ie) e o Composto (Se))
Rº reação de alquilação A base O-Rº R$ (Etapa 1) (lc) Rô Rô reação de acilação
AA AREA AR E base E HP R$ R$ (Etapa 3) o (la) (le) Rº Rº as pa reação de acilação as pes oH base OR (Etapa 4) f Oo (1b) (11) reação de RÔ alquilação Ae base (Etapa 2) O n8 (1d) [em que Rº*º e Rºº são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo haloalquila C1-C3, um grupo carboxila e os seus semelhantes; R' e Rº são cada um independentemente um grupo alquila Cr-C,4 e os seus semelhantes; e os outros símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.) O Composto (Ic) pode ser obtido pela alquilação do Composto (Ia) e o Composto (Id) pode ser obtido pela alquilação do Composto (Ib). O Composto (Ie) pode ser obtido pela acilação do Composto (Ia) e o Composto (Se) pode ser obtido pela acilação do Composto (Ib). (EtapaleEtapa2) A reação de alquilação do Composto (Ia) ou o Composto (Ib) é usualmente realizada pela reação do Composto (Ia) ou o Composto (Ib) com um haleto de alquila em um solvente na presença de uma base. Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado.
Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano e éter dimetílico de etileno glicol; acetona; acetonitrila; e N, N-dimetilformamida. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
Os exemplos de base incluem hidrogeno carbonatos de metal alcalino tais como hidrogeno carbonato de sódio e hidrogeno carbonato de sódio; carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de potássio e carbonato de césio; aminas tais como trietilamina, diisopropiletilamina e piridina; terc-butóxido de potássio; e hidreto de sódio.
A quantidade da base a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 6 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (Ia) ou o Composto (Ib).
A quantidade da haleto de alquila a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 5 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 2 mol, com respeito a 1 mol do Composto (Ia) ou o Composto (Ib).
A temperatura de reação da reação de alquilação é preferivelmente de -78º C a 200º C, mais preferivelmente de -20º C a 100º C.
O tempo de reação da reação de alquilação varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 78 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 3 e Etapa 4) A reação de acilação dos o Composto (Ia) ou o Composto (Ib) é usualmente realizada pela reação do Composto (Ia) ou o Composto (Ib) com um agente de acilação, tal como um haleto ácido ou um anidrido ácido, em um solvente na presença de uma base. Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetraidrocloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; e éteres tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano e 1,4-dioxano. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente. Os exemplos de base incluem piridina, trietilamina, diiso- propiletilamina, N,N-dimetilaminopiridina e os seus semelhantes.
A quantidade da haleto ácido ou o anidrido ácido a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 3 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 1,5 mol, com respeito a 1 mol do Composto (Ia) ou o Composto (Ib).
A quantidade da base a ser usada é preferivelmente de 0,1 a 6 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (Ia) ou o Composto (Ib).
A temperatura de reação da reação de acilação é preferivelmente de -20º C a 150º C, mais preferivelmente de 0º C a 100º C. O tempo de reação da reação de acilação varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.
(Método de Produção 2: Método de Produção do Composto (Ih)) R OH reação de fluoração ro 2
AR R do (Etapa 5) des (19) (1h) [em que R”* e Rº? são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um grupo haloalquila C,-C3, um grupo alcóxi Cr-C,, um grupo alquila C7-Cs carbonilóxi e os seus semelhantes; e os outros símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.) O Composto (Ih) pode ser obtido pela fluoração do Composto (Ig).
(Etapa 5) A reação de fluoração do Composto (Ig) é usualmente realizada pela reação do Composto (Ig) com um agente de fluoração em um solvente. Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos tais como octano, hexano, benzeno e tolueno; hidrocarbonetos —halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; éteres tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano e 1,4-dioxano; e alquil nitrilas tais como acetonitrila. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
Os exemplos do agente de fluoração incluem trifluoretos de —alquilaminoenxofre tais como trifluoretos de (dimetilamino)enxofre (DAST) e ácido do trifluoreto de bis(2-metoxietil)Jaminoenxofre.
A quantidade do agente de fluoração a ser usada é preferivelmente de 0,25 a 20 mol, mais preferivelmente de 0,5 a 4 mol, com respeito a 1 mol do Composto (Ig).
A temperatura de reação da reação de fluoração é preferivelmente de -20º C a 150º C, mais preferivelmente de 0º C a 100º C.
O tempo de reação da reação de fluoração varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.
(Método de Produção 3: Método de Produção do Composto (Ij)) Ré reação de fluoração nº FA, (Etapa 6) “= F (19) (ih) [em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.] O Composto (Ij) pode ser obtido pela fluoração do Composto (O). (Etapa 6) A reação de fluoração do Composto (Ii) é usualmente realizada pela reação do Composto (Ii) com um agente de fluoração em um solvente.
Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos tais como octano, hexano, benzeno e tolueno; hidrocarbonetos —halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; éteres tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano e 1,4-dioxano; e alquil nitrilas tais como acetonitrila.
Alternativamente, um solvente misto destes pode ser use como solvente.
Os exemplos do agente de fluoração incluem trifluoretos de alquilaminoenxofre tais como trifluoretos de (dimetilamino)enxofre (DAST) e —Áácidodo trifluoreto de bis(2-metoxietil)Jaminoenxofre.
A quantidade do agente de fluoração a ser usada é preferivelmente de 0,25 a 20 mol, mais preferivelmente de 0,5 a 4 mol, com respeito a 1 mol do Composto (Ii).
A temperatura de reação da reação de fluoração é preferivelmente de -20º C a 150º C, mais preferivelmente de 0º C a 100º C.
O tempo de reação da reação de fluoração varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.
(Método de Produção 4: Método de Produção do Composto (Ik) e o Composto (II)) Rº reação de redução Rº a ma A (Etapa 7) OH (1i) (1k) Rº “A
OH (11) [em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.]
O Composto (Ik) e o Composto (II) podem ser obtidos pela redução do Composto (Ii).
(Etapa 7) A reação de redução do Composto (Ii) é usualmente realizada —pelareaçãodo Composto (li) com um agente de redução em um solvente.
Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos tais como octano, hexano, benzeno e tolueno; éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico de etileno glicol e o éter dietílico; e alcoóis tais como metanol, etanol e álcool isopropílico. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
Os exemplos do agente de redução incluem boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, hidreto de diisobutilalumínio, alumino hidreto de lítio, trietil hidreto de lítio, bis(2-metoxietóxi)alumino hidreto de sódio e complexos de borano.
A quantidade do agente de redução a ser usada é preferivelmente de 0,25 a 100 mol, mais preferivelmente de 0,5 a 20 mol, com respeito a 1 mol do Composto (Ii).
A temperatura de reação da reação de redução é preferivelmente de -78º C a 150º C, mais preferivelmente -78º Ca 100º C.
O tempo de reação da reação de redução varia dependendo das condições de reação tais como a temperatura de reação, a quantidade do agente de redução e os seus semelhantes e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 24 horas.
(Método de Produção 5: Método de Produção do Composto (Im) e o Composto (In))
Rº reação de trifluometilação Rº A (Etapa 8) A or o CF; (1i) (Im) Rº Ae
OH (1n) [em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.) O Composto (Im) e o Composto (In) podem ser obtidos pela trifluorometilação do Composto (Ii). (Etapa 8) Os exemplos do agente de trifluorometilação incluem compostos organossilícios tais como (trifluorometil)trimetilsilano. A reação de trifluorometilação usando um composto de organossilício pode ser realizado de acordo com um método como descrito em um documento da técnica anterior (Journal of the American Chemical Society, 1989, Vol. 39, —pp.393-395) ou um método similar a isso.
(Método de Produção 6: Método de Produção do Composto (Io)) 1) PhgP+CH2OCH3CI- Ré O eaneoide oxidação Ré reação de oxidação — RÉ “A, “eMpa9) ASA coxo (Etapato) AAA oo (15) (SI) (lo) [em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.) O Composto (SI) pode ser obtido permitindo-se um reagente de Wittig (LI) para atuar no Composto (Ii) e depois hidrolisar o composto resultante. Como o reagente de Wittige, um composto comercialmente disponível pode ser usado, ou o mesmo pode ser sintetizado de acordo com um método óbvio para aqueles habilitados na técnica. O Composto (Io) pode ser obtido pela oxidação do Composto (SD).
(Etapa 9) A reação de Wittig do Composto (Ii) é usualmente realizada pela reação do Composto (Ii) com um reagente de Wittig em um solvente na presença de uma base. Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos tais como octano, hexano, benzeno e tolueno; e éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico de etileno glicol e o éter dietílico. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
Os exemplos de base incluem diisopropilamida de lítio, terc- butóxido de potássio, hidreto de sódio, fenillítio e terc-butillítio.
A quantidade da base a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 3 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 2 mol, com respeito a 1 mol do Composto (1).
A quantidade do Composto (LI) a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 3 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 2 mol, com respeito a 1 mol do Composto (Ii).
A temperatura de reação da reação de Wittig é preferivelmente de -78º C a 100º C, mais preferivelmente de -78º Ca 50º C.
O tempo de reação da reação de Wittig varia dependendo das condições de reação tais como a temperatura de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 48 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 24 horas.
A reação de hidrólise para obter o Composto (SI) é realizada em um solvente apropriadamente selecionado que não inibe a reação. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano e éter dimetílico de etileno glicol; alcoóis tais como metanol, etanol e terc-butanol; acetonitrila; e água. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
A concentração do ácido que é usado na reação de hidrólise é preferivelmente de 0,1 M a 12 M e a quantidade da ácido a ser usada é preferivelmente de mol até uma quantidade em excesso com respeito a 1 mol do Composto (Ii). Os exemplos do ácido que é usado na reação de hidrólise incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico; e ácidos orgânicos tais como o ácido acético.
A temperatura de reação da reação de hidrólise é preferivelmente de -20º C a 200º C, mais preferivelmente de 0º C a 100º C.
O tempo de reação da reação de hidrólise varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 48 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 24 horas. (Etapa 10) Os exemplos do agente de oxidação que é usado na reação de oxidação do Composto (SI) incluem óxido de cromo (VI)-ácido acético, reagente de Jones, cloreto de sódio e os seus semelhantes.
A reação de oxidação pode ser realizada de acordo com um método óbvio para aqueles habilitados na técnica. (Método de Produção 7: Método de Produção do Composto (Ii)) "a ; reação de desproteção a nº — Sião (Etapa 11) À, (1p) (1) [em que Rº e R!º são cada um independentemente um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo sec-butila ou um grupo terc-butila e os seus semelhantes, ou Rº e R!º podem juntos formar um grupo etileno (-CH;CH;-), grupo propileno (-CH;CH;CH;-) e os seus semelhantes; e os outros símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.] O Composto (Ii) pode ser obtido pela desproteção do Composto (Ip).
(Etapa 11) A reação da desproteção do Composto (Ip) pode ser realizada de acordo com um método como descrito em um documento da técnica anterior (PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (WILEY- —INTERSCIENCE)) ou um método similar a isso. (Método de Produção 8: Método de Produção do Composto (IIIb)) R2 Rà [O É reação de cloração Q. WE SRA (Etapa 12) SRA
ROL ROSZ II) TI) [em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.] O Composto (IIIb) pode ser obtido pela cloração do Composto (la).
(Etapa l2) A reação de cloração do Composto (Illa) é usualmente realizada pela reação do Composto (IIla) com um agente de cloração em um solvente. Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetraidrocloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; acetonitrila; e acetato de etila. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
Os exemplos do agente de cloração incluem N-cloro- — succinimida (NCS).
A quantidade do agente de cloração a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 2 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 1,2 mol, com respeito a 1 mol do Composto (IIla).
A temperatura de reação da reação de cloração é preferivelmente de 0º C a 200º C, mais preferivelmente de 0º C a 120º C.
O tempo de reação da reação de cloração varia dependendo das condições de reação tais como a temperatura de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.
(Método de Produção 9: Método de Produção do Composto (IIIa)) 4 nº O. . do Fáiiaas Dx Ri wo: CE Rº — (Etapai3) SA (HC) R RS (LI STD (111a) [em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.] O Composto (IIla) pode ser obtido pela ciclização do Composto (LII) com o Composto (SII). Como o Composto (LII), um composto comercialmente disponível pode ser usado, ou o mesmo pode ser — sintetizado de acordo com um método óbvio para aqueles habilitados na técnica. (Etapa 13) A reação de ciclização do Composto (LII) com o Composto (SII) é usualmente realizada em um solvente apropriadamente selecionado que não inibe a reação. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem alcoóis tais como metanol, etanol e álcool isopropílico; hidrocarbonetos —halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetraidrocloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; éteres tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano e 1,4-dioxano; benzeno; tolueno; o ácido — acético; e água. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
A quantidade do Composto (LII) a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 1,5 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 1,2 mol, com respeito a 1 mol do Composto (SIT).
Na reação de ciclização, um catalisador podem ser usado e os exemplos do catalisador incluem bases orgânicas tais como trietilamina e piridina, ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico; e ácidos orgânicos tais como o ácido acético. A quantidade do catalisador a ser usada é preferivelmente de O01a3molcomrespeito a 1 mol do Composto (SII). A temperatura de reação da reação de ciclização é preferivelmente de 0º C a 200º C, mais preferivelmente de 0º C a 120º C. O tempo de reação da reação de ciclização varia dependendo das condições de reação tais como a temperatura de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas. (Método de Produção 10: Método de Produção do Composto (IV)) ss q a Ru, | Jo | RARO, O. NNE base . VP Da " AI Nor (Etapa 14) AI EA9R
LÁ LITE 1 su) (OY) [em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.) O Composto (IV) pode ser obtido pela desprotonação e oxidação do Composto (SIII). A reação de oxidação pode ser realizada de acordo com um método como descrito em um documento da técnica anterior (Tetrahedron, 1989, Vol. 45, pp. 5703 - 5742) ou um método similar a isso. (Etapa 14) A reação de desprotonação e a reação de oxidação do — Composto (SIII) são usualmente realizadas pela reação do Composto (SIII) com uma base e um agente de oxidação em um solvente anidro. Como o solvente, um solvente que não inibe a reações é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibe as reações incluem hidrocarbonetos tais como octano, hexano e heptano; e éteres tais como tetraidrofurano, 1,4- —dioxano, éter dimetílico de etileno glicol e o éter dietílico. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
Os exemplos de base incluem butillítio tais como n-butillítio, sec-butillítio e terc-butillítio.
A quantidade da base a ser usada é preferivelmente de 0,8 a 5 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (SID.
A quantidade do Composto (LIII) a ser usada é preferivelmente de 0,8 a 5 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (SIII).
Os exemplos do agente de oxidação que são usados na reação de oxidação incluem 3-fenil-2-(fenilsulfonil)-1,2-oxaziridina.
A temperatura de reação da reação de desprotonação e a reação de oxidação é preferivelmente de -78º C a 150º C, mais preferivelmente de 0º C a 50º C.
O tempo de reação da reação de desprotonação e a reação de oxidação varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.
(Método de Produção 11: Método de Produção do Composto Intermediário (VD) Cc DD Rº H Reação dede ssilconaço H (CH),si—= "" apra as- «o ey Rº R LIV) (8) vD [em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.) O Composto (VI) pode ser obtido pela solvólise do Composto (V) que foi obtido pela reação do Composto (LIV) e o Composto (LV). Como o Composto (LIV) e o Composto (LV), os compostos comercialmente disponíveis podem ser usados, ou eles podem ser sintetizados de acordo com —ométodos óbvio para aqueles habilitados na técnica.
(Etapa 15) A reação entre o Composto (LIV) e o Composto (LV) é usualmente realizada em um solvente anidro na presença de uma base; e como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente — selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos tais como octano, hexano, benzeno e tolueno; e éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico de etileno glicol e o éter dietílico. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
Os exemplos de base incluem alquillítios tais como metillítio e —n-butillítio; e sais de dialquilaminas tais como diisopropilamida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de lítio e bis(trimetilsilil)amida de potássio.
A quantidade da base a ser usada é preferivelmente de 0,8 a 5 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (LIV).
A quantidade do Composto (LV) a ser usada é preferivelmente de 0,8 a 5 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (LIV).
A temperatura de reação da reação entre o Composto (LIV) e o Composto (LV) é preferivelmente de -78º C a 150º C, mais preferivelmente de-78ºCal100ºC.
O tempo de reação da reação entre o Composto (LIV) e o Composto (LV) varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 16) A reação de solvólise é usualmente realizada em um solvente na presença de uma base; e como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem alcoóis tais como metanol e etanol; e água. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente. Os exemplos de base incluem carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de sódio. A quantidade da base a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 10 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (V). A temperatura de reação da reação de solvólise é preferivelmente de -20º C a 150º C, mais preferivelmente de 0º C a 100º C. O tempo de reação da reação de solvólise varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas. (Método de Produção 12: Método de Produção do Composto Intermediário (SIa)) o LVD OH : Zero Ho IH—= s bas reaçãodeadiçãonudeofilica = R LC Di (Epa 17) N $ - Rº cv "2 R VIT R1 LVID Reação de oxidação PP? o o. oH [reação de adição murkofílica So (Etapa 18) = Rº
DÁ
R (S11a) [em que R"' representa um átomo de cloro, um grupo imidazolila, um grupo 15" N-metóxi-N-metilamino, um grupo alcóxi tal como um grupo metóxi ou um grupo etóxi, e os seus semelhantes; e os outros símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.] O Composto (SIla) pode ser obtido pela oxidação do Composto (VII) que foi obtido pela reação do Composto (VI) e o Composto (LVD.O Composto (SIIla) também pode ser obtido pela reação do Composto (VD e o Composto (LVII). Como o Composto (LVI) e o Composto (LVID), os compostos comercialmente disponíveis podem ser usados, ou eles podem ser sintetizados de acordo com um método óbvio para aqueles habilitados na técnica. (Etapa 17 e Etapa 18) A reação entre o Composto (VI) e o Composto (LVI) ou o Composto (LVII) é usualmente realizada em um solvente anidro na presença de uma base; e como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos tais como octano, hexano, benzeno e tolueno; e éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico de etileno glicol e o éter dietílico. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
Os exemplos de base incluem alquillítios tais como metillítio e n-butillítio; e sais de dialquilaminas tais como diisopropilamida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de lítio e bis(trimetilsilil)amida de potássio.
A quantidade da base a ser usada é preferivelmente de 0,8 a 5 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (VD.
A quantidade do Composto (LV) a ser usada na Etapa 17 ou o Composto (LVII) a ser usado na Etapa 18 é preferivelmente de 0,8 a 5 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (VI).
A temperatura de reação da reação entre o Composto (VI) e o Composto (LVI) na Etapa 17 ou o Composto (LVII) na Etapa 18 é preferivelmente de -78º C a 150º C, mais preferivelmente de 0º C a 50º C.
O tempo de reação da reação entre o Composto (VD) e o Composto (LVI) na Etapa 17 ou o Composto (LVII) na Etapa 18 varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 19)
A reação de oxidação do Composto (VII) é usualmente realizada pela reação do Composto (VII) com um agente de oxidação em um solvente. Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos tais como octano, hexano, benzeno e tolueno; hidrocarbonetos —halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; éteres tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano e 1,4-dioxano; e alquil nitrilas tais como acetonitrila; ácido trifluoroacético; piridina acetona; e os seus semelhantes. Um solvente misto — destes também pode ser usado como solvente.
Os exemplos do agente de oxidação incluem reagentes comercialmente disponíveis tais como dióxido de magnésio, trióxido de enxofre-piridina, sulfóxido de dimetila ativado e reagente de Dess-Martin.
A quantidade do agente de oxidação a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 3 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 2 mol, com respeito a 1 mol do Composto (VII).
A temperatura de reação da reação de oxidação varia dependendo do tipo do agente de oxidação e é preferivelmente de -78º C a 100º C, mais preferivelmente de -78º Ca 40º C.
O tempo de reação da reação de oxidação varia dependendo das condições de reação tais como o tipo do agente de oxidação, a temperatura de reação e os seus semelhantes e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente 1 hora a 24 horas.
(Método de Produção 13: Método de Produção do Composto Intermediário (DO) 1 Lavi TO) . OPG R “Or base a o R or Rô Rº VIT (1X)
[em que X' é um átomo de halógeno; PG é um grupo de proteção tal como metila ou benzila; R"* é um grupo alcóxi tal como um grupo metóxi ou um grupo etóxi, e os seus semelhantes; e os outros símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.) O Composto (IX) pode ser obtido pela reação do Composto (VIII) e o Composto (LVIII). Como o Composto (VIII) e o Composto (LVIID), os compostos comercialmente disponíveis podem ser usados, ou eles podem ser sintetizados de acordo com um método óbvio para aqueles habilitados na técnica.
(Etapa20) A reação entre o Composto (VIII) e o Composto (LVIII) é usualmente realizada em um solvente anidro na presença de uma base; e como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos tais como octano, hexano, benzeno e tolueno; e éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico de etileno glicol e o éter dietílico. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
Os exemplos de base incluem diisopropilamida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de lítio e bis(trimetilsilil)amida de potássio.
A quantidade da base a ser usada é preferivelmente de 0,8 a 4 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 3,5 mol, com respeito a 1 mol do Composto (VIII).
A quantidade do Composto (LVIIID) a ser usada é preferivelmente de 0,8 a 5 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 3 mol, com —respeitoalmoldo Composto (VIII).
A temperatura de reação da reação entre o Composto (VIII) e o Composto (LVIII) é preferivelmente de -78º C a 150º C, mais preferivelmente de 0º C a 50º C.
O tempo de reação da reação entre o Composto (VIII) e o
Composto (LVIII) varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas. (Método de Produção 14: Método de Produção do Composto Intermediário (XD)
OPG OPG PG ROC. Reação de redução. Reação de oxidaçãooHC, Os “(Etapa 21)” os “(Etapa 22) fr Rº Rº Rº ao o x) [em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.] O Composto (XI) pode ser obtido pela oxidação do Composto (X) que foi obtido pela redução do Composto (IX).
(Etapa 21) A reação de redução do Composto (IX) é usualmente realizada pela reação do Composto (IX) com um agente de redução em um solvente. Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos tais como octano, hexano, benzeno e tolueno; éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico de etileno glicol e o éter dietílico; e alcoóis tais como metanol, etanol e álcool isopropílico. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
Os exemplos do agente de redução incluem boroidreto de lítio, hidreto de diisobutilalumínio, alumino hidreto de lítio, trietil hidreto de lítio, bis(2-metoxietóxi)alumino hidreto de sódio e complexos de borano.
A quantidade do agente de redução a ser usada é preferivelmente de 0,25 a 100 mol, mais preferivelmente de 0,5 a 20 mol, com respeito a 1 mol do Composto (TX).
A temperatura de reação da reação de redução é — preferivelmente de -78º C a 150º C, mais preferivelmente de -78º C a 100º C.
O tempo de reação da reação de redução varia dependendo das condições de reação tais como a temperatura de reação, a quantidade do agente de redução e os seus semelhantes e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 24 horas. (Etapa 22) A reação de oxidação do Composto (X) é usualmente realizada pela reação do Composto (X) com um agente de oxidação em um solvente. Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem ácido trifluoroacético; piridina acetona; hidrocarbonetos tais como octano, hexano, benzeno e tolueno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetraidrocloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; éteres tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano e 1,4-dioxano; e alquil nitrilas tais como acetonitrila. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
Os exemplos do agente de oxidação incluem reagentes comercialmente disponíveis tais como trióxido de enxofre-piridina, sulfóxido de dimetila ativado e reagente de Dess-Martin.
A quantidade do agente de oxidação a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 3 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 2 mol, com respeito a 1 mol do Composto (X).
A temperatura de reação da reação de oxidação varia dependendo do tipo do agente de oxidação e é preferivelmente de -78º C a 100º C, mais preferivelmente de -78º Ca 40º C.
O tempo de reação da reação de oxidação varia dependendo das condições de reação tais como o tipo do agente de oxidação, reação temperatura e os seus semelhantes e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente 1 hora a 24 horas.
(Método de Produção 15: Método de Produção do Composto Intermediário (XID)
j R OCH: meo oca OPG Nº OPG oHC. (LIX) * É (Etapa 23) R Rº Rº CO) CIT) [em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.] (Etapa 23) O Composto (XII) pode ser obtido pela conversão do Composto (XI) a uma alquinila. Os exemplos do reagente que são usados na reação de conversão incluem dimetil-I-diazo-2-oxopropilfosfonato. A conversão de reação pode ser realizada de acordo com um método como descrito em um documento da técnica anterior (Tetrahedron Letters, 2006, Vol. 47, pp. 1729 - 1731) ou um método similar a isso. (Método de Produção 16: Método de Produção do Composto Intermediário (SID) Ra LVD OPG Or Ho o oPô = s base reaçãode adção nudeofíica R R (Etapa 24) 2 Rº
RR Z CT) Rº EITD Rº LVID Reação de ss oxidação Or js 26) o OPS reação de adição % — nucleofílica e Rº (Etapa 25) SW 7 Rê R' ? (STIb) [em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.] O Composto (SIIb) pode ser obtido pela oxidação do Composto (XIII) que foi obtido pela reação do Composto (XII) e o Composto (LVD. O Composto (SIIb) também pode ser obtido pela reação do Composto (XII) e o Composto (LVII). Como o Composto (LVI) e o Composto (LVID), os compostos comercialmente disponíveis podem ser usados, ou eles podem ser sintetizados de acordo com um método óbvio para aqueles habilitados na técnica.
(Etapa 24 e Etapa 25) A reação de adição nucleofília do Composto (XII) é usualmente realizada em um solvente anidro na presença de uma base; e como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos tais como octano, hexano, benzeno e tolueno; e éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico de etileno glicol e o éter —dietílico. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
Os exemplos de base incluem alquillítios tais como metillítio e n-butillítio; e sais de dialquilaminas tais como diisopropilamida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de lítio e bis(trimetilsilil)amida de potássio.
A quantidade da base a ser usada é preferivelmente de 0,8 a 5 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (XI).
A quantidade do Composto (LV) a ser usada na Etapa 24 ou o Composto (LVII) a ser usado na Etapa 25 é preferivelmente de 0,8 a 5 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (XD.
A temperatura de reação da reação de adição nucleofílica é preferivelmente de -78º C a 150º C, mais preferivelmente de 0º C a 50º C.
O tempo de reação da reação de adição nucleofílica varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas. (Etapa 26) A reação de oxidação do Composto (XIII) é usualmente realizada pela reação do Composto (XIII) com um agente de oxidação em um solvente. Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem ácido trifluoroacético; piridina acetona; hidrocarbonetos tais como octano, hexano, benzeno e tolueno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetraidrocloreto de carbono e 1,2- dicloroetano; éteres tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano e 1,4- dioxano; e alquil nitrilas tais como acetonitrila. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
Os exemplos do agente de oxidação incluem reagentes comercialmente disponíveis tais como dióxido de magnésio, trióxido de —enxofre-piridina, sulfóxido de dimetila ativado e reagente de Dess-Martin.
A quantidade do agente de oxidação a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 3 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 2 mol, com respeito a 1 mol do Composto (XIII).
A temperatura de reação da reação de oxidação varia dependendo do tipo do agente de oxidação e é preferivelmente de -78º C a 100º C, mais preferivelmente de -78º Ca 40º C.
O tempo de reação da reação de oxidação varia dependendo das condições de reação tais como o tipo do agente de oxidação, a temperatura de reação e os seus semelhantes e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente 1 hora a 24 horas. (Método de Produção 17: Método de Produção do Composto Intermediário (SIITa))
R (LD
O x Á R& Ra o “Retão so o o Reação de N OR n aquilação ciclização Quer (Etapa 27) SNS PQ (Etapa 30) x AX: OR | D Rº Í ROOZ 1 EI ex OR? nz GI (Etapa 28) R Oo ( Pr OH o RO (LX) c Reação de acilação er (Etapa 29) Sgio XVI) [em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.] O Composto (SIIla) pode ser obtido pela ciclização do Composto (XV) que foi obtido pela alquilação do Composto (XIV) com o Composto (LX) ou acilação do Composto (XVIL), obtido a partir do Composto (XIV), com o Composto (LXI). O Composto (XIV) e o Composto (LX) podem ser sintetizados de acordo com o métodos óbvio para aqueles habilitados na técnica Como o Composto (LXI), um composto comercialmente disponível pode ser usado, ou o mesmo pode ser sintetizado de acordo com um método óbvio para aqueles habilitados na técnica.
(Etapa27) A reação de alquilação do Composto (XIV) é usualmente realizada pela reação do Composto (XIV) com um haleto de alquila em um solvente na presença de uma base; e como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano e éter dimetílico de etileno glicol; acetona; acetonitrila; e N,N-dimetil- formamida. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
Os exemplos de base incluem hidrogeno carbonatos de metal alcalino tais como hidrogeno carbonato de sódio e hidrogeno carbonato de sódio; carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de potássio e carbonato de césio; aminas tais como trietilamina diisopropiletilamina e piridina terc-butóxido de potássio; e hidreto de sódio.
A quantidade da base a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 6 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (XIV).
A quantidade do Composto (LX) a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 5 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 2 mol, com respeito a 1 mol do Composto (XIV).
A temperatura de reação da reação de alquilação é preferivelmente de -78º C a 200º C, mais preferivelmente de -20º C a 100º C.
O tempo de reação da reação de alquilação varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 78 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 28) O Composto (XVI) pode ser sintetizado a partir do Composto (XIV) de acordo com, por exemplo, um método óbvio para aqueles habilitados na técnica em que o cloreto de tienila, cloreto de oxalila e os seus semelhantes são usados.
(Etapa29) A reação de acilação do Composto (LXI) com o Composto (XVI) é usualmente realizada em um solvente na presença de uma base; e como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos —halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetraidrocloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; e éteres tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano e 1,4-dioxano. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
Os exemplos de base incluem piridina trietilamina diisopropil-
etilamina N,N-dimetilaminopiridina e os seus semelhantes.
A quantidade da base a ser usada é preferivelmente de 0,1 a 6 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (XVD.
A quantidade do Composto (LXI) a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 3 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 1,5 mol, com respeito a 1 mol do Composto (XVI).
A temperatura de reação da reação de acilação é preferivelmente de -20º C a 150º C, mais preferivelmente de 0º C a 100º C.
O tempo de reação da reação de acilação varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 30) A reação de ciclização do Composto (XV) é usualmente realizada em um solvente na presença de um sal de amônio, e como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem o ácido acético e ácido fórmico. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
Os exemplos de sal de amônio incluem reagentes comercialmente disponíveis tais como acetato de amônio, formiato de amônio e carbonato de amônio.
A quantidade do sal de amônio a ser usada é preferivelmente 1 a 20 mol, mais preferivelmente de 2 a 15 mol, com respeito a 1 mol do — Composto(XV).
A temperatura de reação da reação de ciclização é preferivelmente de 0º C a 200º C, mais preferivelmente de 50º C a 120º C.
O tempo de reação da reação de ciclização varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 100 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas. (Método de Produção 18: Método de Produção do Composto Intermediário (SIIb)) o o Ss oO ow ERES oe SER 9 O os ORº — (Etapa31) OR" — (Etapa32) OR" (XIV) XVII) Rã (KVI LI) ” * N oRº R : ? "” pessoa reação de ciclização q 2 (Etapa 33) (SI L1Ib) [em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.]
O Composto (SIIIb) pode ser obtido pela amidação do Composto (XIV) para obter o Composto (XVII), depois ticamidando o mesmo para obter o Composto (XVIII) e depois disso ciclizando o mesmo com o Composto (LX). O Composto (XIV) pode ser sintetizado de acordo com um método óbvio para aqueles habilitados na técnica.
Também, o
Composto (LX) pode ser sintetizado de acordo com um método óbvio para aqueles habilitados na técnica. (Etapa 31) A reação de amidação do Composto (XIV) é usualmente realizada pela formação de um anidrido ácido misto em um solvente na presença de uma base usando um éster clorofórmico e os seus semelhantes e depois deixando a amônia aquosa reagir com o mesmo.
Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado.
Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano e éter dimetílico de etileno glicol; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano e clorofórmio; e N,N-dimetilformamida.
Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
Os exemplos do éster clorofórmico incluem cloroformiato de metila, cloroformiato de etila, cloroformiato de isopropila e cloroformiato de sec-butila.
A quantidade da éster clorofórmico a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 4 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 2 mol, com respeito a 1 mol do Composto (XIV).
Os exemplos de base incluem bases inorgânicas tais como hidrogeno carbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio; e bases orgânicas tais como trietilamina diisopropil- &—etilaminae piridina.
A quantidade da base a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 5 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 2,5 mol, com respeito a 1 mol do Composto (XIV).
Como para a temperatura de reação da reação de amidação, a formação de um ácido anidrido misto é realizada preferivelmente de -78º Ca 200º C, mais preferivelmente de -20º C a 100º C e a reação depois da adição da amônia aquosa é realizada preferivelmente de -78º C a 200º C, mais preferivelmente de -20º C a 100º C.
O tempo de reação da reação de amidação varia dependendo — das condições de reação; e a formação de um ácido anidrido misto é realizada preferivelmente por 5 minutos a 48 horas, mais preferivelmente por 30 minutos a 24 horas e a reação depois da adição da amônia aquosa é realizada preferivelmente por 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 32) A reação de ticamidação do Composto (XVII) é usualmente realizada pela reação do Composto (XVII) com um reagente comercialmente disponível tal como Reagente de Lawesson, pentassulfeto de fósforo e os seus semelhantes em um solvente. Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos saturados tais como benzeno e tolueno; solventes halogenados tais como diclorometano e clorofórmio; e éteres tais como tetraidrofurano e 1,4-dioxano. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
A quantidade do reagente de Lawesson, pentassulfeto de fósforo e os seus semelhantes a serem usados são preferivelmente de 0,3 a 4 mol, mais preferivelmente de 0,4 a 2 mol, com respeito a 1 mol do Composto (XVID.
A temperatura de reação da reação de tioamidação é preferivelmente de -20º C a 200º C, mais preferivelmente de 0º C a 120º C.
O tempo de reação da reação de tioamidação varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 33) A reação de ciclização do Composto (XVIII) é usualmente realizada em um solvente apropriadamente selecionado que não inibe a reação. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem alcoóis tais como metanol e etanol; éteres tais como tetraidrofurano e 1,4-dioxano; e — acetonitrila. Um solvente misto deste também pode ser usado como solvente.
A quantidade do Composto (LX) a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 4 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 1,5 mol, com respeito a 1 mol do Composto (XVIII).
A temperatura de reação da reação de ciclização é preferivelmente de -20º C a 200º C, mais preferivelmente de 0º C a 100º C.
O tempo de reação da reação de ciclização varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.
Nos casos onde o Composto (1) foi obtido em uma forma livre,
o mesmo pode ser convertido a um sal desejado de acordo com o um método conhecido ou um método similar a isso. Ao contrário, nos casos onde o mesmo foi obtido como um sal, o mesmo pode ser convertido a uma forma livre ou um outro sal desejado de acordo com o um método conhecido ou um —métodosimilaraisso. O Composto (1) pode ser usado em uma forma de pró- medicamento. Os exemplos de tal um pró-medicamento do Composto (1) incluem compostos que serão trocados no Composto (1) pela reação com uma enzima, ácido gástrico e os seus semelhantes sob condições fisiológicas em um corpo vivo; isto é, compostos que serão trocados no Composto (1) através oxidação, redução, hidrólise enzimáticas e os seus semelhantes e compostos tendo uma estrutura em que um grupo hidroxila(s) do Composto (1) é(são) acilado(s), alquilado(s), fosforilado(s) e/ou borado(s), compostos estes que serão trocados no Composto (1) da presente invenção através da hidrólise e os seus semelhantes pelo ácido gástrico e os seus semelhantes. Os exemplos específicos preferidos de pró-medicamento do Composto (1) são mostrados na Tabela 2, mas a presente invenção não é limitada por estes. [Tabela 2] [Composto [Fórmula Estrutural |Composto [Fórmula Estrutural H3CO, HCO, É y Dá RA No OH RA No OH ú RAIA o O CJ Por ( TO nenê nemÊ
FA FONA Ar oH WA OH 61 >) e ocuen, [162 O o er Pr 241 PP LL T LL > o H3C' HãC'
PA HA WANNA OH o Ar oH 63 AA Ao Lo 64 AAA oo O) SD õ 2 CH; O WA ne H3ãC”
A a A, a . 65 LE oo oco LIT H;3CO. H;3CO. | Oy OH | Du oH E 67 SA 68 STA He o men A o ae Rr U A OL, Rr 69 Aa 70 LTr HC º HC o O pró-medicamento do Composto (1) pode ser sintetizado a partir do Composto (1) da presente invenção de acordo com o um método conhecido. O pró-medicamento do Composto (1) pode ser aquele que será trocado no Composto (1) sob as condições fisiológicas descritas nos — documentos da técnica anterior (“Iyakuhin no Kaihatsu (Desenvolvimento de produtos farmacêuticos), Hirokawa Shoten, 1990, Vol. 7, p. 163-198; e Prog. Med. 5, 1985, p. 2157 - 2161). Um produto farmacêutico que compreende o Composto (1) mostra um excelente efeito terapêutico sobre a fibromialgia também nos casos —ondeo mesmo é administrado a um mamífero outro que não o ser humano. Os exemplos do mamífero outro que não o ser humano incluem camundongo, rato, hamster, coelho, gato, cão, bovino, ovelha e macaco. Como um modo de administração do Composto (1), o Composto (1) pode ser administrado oral ou parenteralmente como tal ou
15. depois misturá-lo com um carregador farmaceuticamente aceitável(s). Nos casos onde uma formulação que compreende o Composto (D) é administrada oralmente, os exemplos da forma de dosagem incluem tabletes (que incluem tabletes revestidos com o açúcar e tabletes revestidos com a película), pílulas, grânulos, pós, cápsulas (que incluem cápsulas moles —emicrocápsulas), xaropes, emulsões e suspensões. Nos casos onde a mesma é parenteralmente administrada, os exemplos da forma de dosagem incluem soluções de injeção, agentes de impregnação, gotas e supositórios. O mesmo é também útil para combinar a formulação com uma base apropriada (por exemplo, um polímero do ácido butírico, um polímero do ácido glicólico, um copolímero do ácido butírico-ácido glicólico, uma mistura de um polímero do ácido butírico e um polímero do ácido glicólico, ou um éster do ácido graxo de poliglicerol) para formar uma formulação de liberação prolongada.
A preparação da formulação que compreendo o Composto (1) e está na forma de dosagem mencionada acima pode ser realizada de acordo com um método de produção conhecido habitualmente usado no campo da formulação de produtos farmacêuticos. Neste caso, a formulação pode ser produzida tal que um excipiente, um aglutinante, um lubrificante, um desintegrador, um adoçante, um tensoativo, um agente de suspensão, um emulsificador e/ou os seus semelhantes que é(são) habitualmente usado(s) no campo da formulação de produtos farmacêuticos aqui contido(s) como requerido(s).
A preparação de um tablete que compreende o Composto (1) pode ser realizada tal que um excipiente, um aglutinante, um desintegrador, um lubrificante e/ou os seus semelhantes contido aqui; e preparação de uma pílula ou um grânulo podem ser realizados tais que um excipiente, um aglutinante, um desintegrador e/ou os seus semelhantes contidos aqui. À preparação de uma pó ou uma capsula pode ser realizado tal que um excipiente e/ou os seus semelhantes contidos aqui; a preparação de uma xarope pode ser realizada tal que um adoçante e/ou os seus semelhantes contidos aqui; e preparação de uma emulsão ou uma suspensão pode ser realizada tal que um tensoativo, um agente de suspensão, um emulsificador e/ou os seus semelhantes aqui contidos.
Os exemplos de excipiente incluem lactose, glicose, amido, sacarose, celulose microcristalina, glicirriza em pó, manitol, hidrogeno carbonato de sódio, fosfato de cálcio e sulfato de cálcio.
Os exemplos de aglutinante incluem uma solução de pasta de amido, uma solução de goma arábica, uma solução de gelatina, uma solução de tragacanto, uma solução de carboximetilcelulose, uma solução de alginato de sódio e glicerina.
Os exemplos de desintegrador incluem amido e carbonato de cálcio.
Os exemplos de lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de ácido, estearato de cálcio e talco purificado.
Os exemplos de adoçante incluem glicose, frutose, açúcar invertido, sorbitol, xilitol, glicerina e xarope simples.
Os exemplos de tensoativo incluem lauril sulfato de sódio, polissorbato 80, éster do ácido monograxo de sorbitano e estearato de polioxila 40.
Os exemplos de agente de suspensão incluem goma arábica, alginato de sódio, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose e bentonita.
Os exemplos do emulsificador incluem goma arábica, tragacanto, gelatina e polissorbato 80.
Além disso, nos casos onde a formulação que compreendem o Composto (1) é formulada na forma de dosagem mencionada acima, um corante, um conservante, um aromático, um corretivo, um estabilizador, um espessante e/ou os seus semelhantes que é(são) habitualmente usado(s) no campo da formulação de produtos farmacêuticos podem ser aqui adicionados.
A dose diária da formulação varia dependendo das condições e do peso corporal do paciente, tipo do composto, via de administração e/ou os — seus semelhantes. Por exemplo, no caso da administração oral, é preferido que administração é realizada em uma quantidade de 1 mg a 1000 mg por adulto (peso corporal: cerca de 60 kg), uma vez ou até três vezes de modo dividido. No caso da administração parenteral, é preferido que, se a formulação é solução de injeção, a administração é realizada em uma quantidade de 0,01 a
100 mg por 1 kg de peso corporal pela injeção intravenosa.
O Composto (1) pode ser concomitantemente administrado com ou pode ser formulado como uma mistura com um ou mais outros medicamentos. Os exemplos de outro medicamento mencionado acima incluem agonistas do receptor de opioide tais como morfina e tramadol; antidepressivos tais como amitriptilina, duloxetina e milnaciprano; agentes antiansiedade tais como alprazolam; anticonvulsivos tais como carbamazepina; anestesias locais tais como lidocaína; agentes que atuam sobre o sistema nervoso simpático tais como adrenalina; antagonistas do receptor de NMDA tais como cetamina; Inibidores de transaminase de GABA tais como valproato de sódio; bloqueadores do canal de cálcio tais como pregabalina; antagonistas do receptor de serotonina tais como risperidona; realçadores da função do receptor de GABA tal como diazepam; agentes anti- inflamatórios tais como diclofenaco; intensificador do sistema inibidor de dor descendente tal como neurotropina; agente terapêuticos para distúrbios de sono tais como oxibato de sódio; agonistas do receptor de dopamina tais como pramipexol e os seus semelhantes.
O termo “fibromialgia” refere-se a um sintoma(s) diagnosticado como fibromialgia por um especialista médico. No geral, a diagnose por um especialista médico é realizada referindo-se a critérios da American College of Rheumatology.
EXEMPLOS A presente invenção será agora descrita praticamente por via de exemplos destes, mas a presente invenção não é restrita a isso. (Efeitos no Modelo de Fibromialgia de Rato) Nos experimentos, 5 a 6 ratos SD machos de 6 a 7 semanas de idade foram usados para um grupo experimental. Cem microlitros de solução salina fisiológica ácida com pH de 4,0 foram injetados duas vezes (considerando o dia quando a administração de solução salina fisiológica ácida começou como Dia 1, a administração foi realizada uma vez no Dia 1 e uma vez no Dia 6) ao músculo gastrocnêmio do membro posterior direito de cada rato anestesiado para preparar o modelos de fibromialgia de rato (Sluka et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, vol. 302, p. 1146; Nagakura et al., Pain, 2009, vol. 146, p. 26; Sluka et al., Pain, 2009, vol. 146, p. 3), que foi considerado refletir sintomas clínicos de fibromialgia com base nas suas características farmacológicas e assim amplamente usados em estudos básicos de fibromialgia Da mesma maneira, solução salina fisiológica foi administrada ao grupo de controle.
Para a medição de alodinia observada no modelo de fibromialgia de rato, um limiar de retirada de 50 % (g) foi determinado usando filamentos de von Frey de acordo com o método descrito em uma referência da técnica anterior (Chaplan et al., J. Neurosci. Methods, 1994, vol. 53, p. 55). No Dia 7, alodinia foi medida antes da administração oral do composto de teste como Pre, e 1-, 2- e 3- horas depois da administração oral. Os ratos que desenvolveram a alodinia recebendo injeção intramuscular de solução salina fisiológica acidificada foram usados como modelo de fibromialgia de rato para avaliar o efeito analgésico do composto de teste. O termo “ratos que desenvolveram a alodinia” aqui significa os ratos que apresentam um limiar de retirada de 50 % (o valor médio das patas traseiras direita e esquerda) de 6g ou menos. Pregabalina foi usada como um controle positivo.
O Composto 3, que é incluído no Composto (1), foi colocado em suspensão na solução de metilcelulose a 0,5 % (a seguir “0,5 % de MC”) a uma concentração de 5 mg/ml ou 10 mg/ml e administrado oralmente a um volume de administração de 1 ml por 1 kg de peso corporal. A pregabalina foi colocada em suspensão em 0,5 % de MC a uma concentração de 10 mg/ml e administrada oralmente a um volume de administração de 1 ml por 1 kg de peso corporal. O grupo de veículo recebeu a administração oral de 0,5 % de
MC. O processamento estatístico foi realizado pelo teste t de multigrupos não emparelhados (ajustado por Dunnett).
Os resultados são mostrados na Fig. 1. O eixo horizontal mostra o tempo antes da administração oral do Composto de teste (Pre) ou o tempo decorrido desde a administração oral e o eixo vertical mostra o limiar de retirada de 50 % (g) (o valor médio das patas traseiras direita e esquerda) (média + erro padrão, N = 5 a 6). Os asteriscos na figura indicam uma significância estatística (*: p < 0,05) do grupo do veículo de modelo de fibromialgia de rato (grupo do “Veículo de Solução Salina Fisiológica Ácida” nafigura).
Similarmente ao controle positivo de administração oral de 10 mg/ml de pregabalina, a administração oral de 5 mg/kg ou 10 mg/kg de Composto 3 significantemente melhorou a alodinia observada no modelo de fibromialgia de rato comparado com o grupo de veículo, indicando que o Composto (1) que tem um esqueleto de cicloexano é eficaz contra a fibromialgia. (Efeitos contra a Dor Nociceptiva) Como um exemplo de referência, o modelo de convulsão com o ácido acético de camundongo, pelo qual a dor nociceptiva pode ser avaliada, — foiusado para avaliar o efeito analgésico do Composto (1).
Camundongos ddY machos de 5 a 6 semanas de idade foram jejuados por 16 horas enquanto permitindo aos mesmos livre acesso à água de beber e soluções do composto de teste ou seu veículo foram administradas oralmente (10 ml/kg) a eles. Sulfóxido de dimetila (a seguir “DMSO”):Tween80:água destilada (1:1:8) ou 27 % de hidroxipropil-B- ciclodextrina (a seguir “HP-B-CD”) foram usados como um veículo das soluções do composto de teste. Quarenta e cinco minutos depois da administração, solução a 0,6 % do ácido acético (10 ml/kg) foi intraperitonealmente administrada para induzir a resposta de convulsão (isto é, o comportamento de estirar o corpo e/ou curvar o corpo para trás). O número de respostas de convulsão observado por 10 minutos a partir de O minutos depois da administração da solução de ácido acético foi contado, que foi considerado como um indicador de dor.
Considerando o número médio de resposta de convulsão do grupo de veículo como 100 %, a dose de um composto de teste pelo qual a resposta foi inibida em 50 % foi expressada como “EDs59”. Os resultados são mostrados na Tabela 3.
[Tabela 3] EDso (mg/kg) Bo a TA | Bo TB | 9 TB O | oa TB | BB | RB | Bo sa TB | a BO | Es TB | 6 TB | BBB | 46 TB |
E E 49 TB | E A RBO j| BBB | 55 o TB | BB | Ba TB O veículo A é DMSO:Tween80:água destilada = 1:1:8; o Veículo B é 27 % de HP-B-CD. Os compostos listados na Tabela 3 todos inibiram a resposta de convulsão no modelo de convulsão pelo ácido acético de camundongo, indicando que o Composto (1) tem um efeito analgésico sobre a dor nociceptiva. (Efeitos no Modelo de Ligação do Nervo Ciático Parcial de Camundongo) Como um exemplo de referência, o modelo de ligação do nervo ciático parcial de camundongo (modelo de Seltzer), pelo qual a dor neuropática pode ser avaliada, foi usado para avaliar o efeito analgésico do Composto (1). Os modelos de camundongo de ligação do nervo ciático parcial foram preparados de acordo com o método de Seltzer (Malmberg et al., Pain, 1998, vol. 76, p. 215 - 222). Camundongos ICR machos de 5 — semanas de idade foram anestesiados com pentobarbital sódico (70 mg/kg,
1.p.) e depois disso, o nervo ciático na região femoral do membro traseiro direito de cada camundongo foi exposto e o nervo ciático foi triplamente ligado firmemente com sutura de seda de 8-0 (NATSUME SEISAKUSHO) sob microscópio de modo que apenas metade da espessura do nervo foi aprisionado na ligadura, camundongos estes que foram usados como um grupo da ligação. Os camundongos cujos nervos ciáticos foram expostos mas não ligados foram usados como um grupo da cirurgia simulada. A avaliação de dor neuropática (a seguir “teste de von Frey”) foi realizada como segue. Os camundongos foram condicionados por pelo menos | hora em uma gaiola de acrílico para a medição (NATSUME SEISAKUSHO) colocados em uma rede de arame. Depois disso, usando um filamento (North Coast Medical, Inc. CA, USA) que exerceu uma pressão de 0,16 g, os camundongos foram submetidos ao estímulo tátil mecânico pela aplicação do filamento na planta de ambas as patas traseiras 3 vezes, cada por 3 segundos, com um intervalo de 3 segundos. A resposta de retirada observada durante cada estímulo tátil mecânico foi contada (0, nenhuma resposta; 1, apresentou resposta de retirada baixa e leve em resposta à estimulação; 2, apresentou resposta de retirada rápida sem recuo (agitando as patas rápida e continuamente) nem lambeção (patas lambidas) em resposta ao estímulo; 3, apresentou resposta de retirada rápida com recuo e/ou lambeção) e o total das contagens obtido nos testes em triplicata (a seguir “contagem total”) foi usado como um indicador de dor.
Sete dias depois da ligação do nervo ciático, os compostos de teste foram administrados oralmente aos camundongos. Antes da administração oral dos compostos de teste, o teste de von Frey foi realizado para dividir os animais do grupo de ligação em grupos de veículo e grupos administrados com o composto de teste de modo que as somas das contagens totais dos grupos foram equalizadas. Os camundongos dos grupos de cirurgia — simulada, os grupos de veículo e os grupos administrados com o composto de teste foram submetidos ao teste de von Frey 1 hora, 2 horas e 3 horas depois da administração oral de um veículo ou um composto de teste e as contagens obtidas foram usados como um indicador do efeito analgésico. Como um veículo da solução ou suspensão do composto de teste, DMSO: Tween8g0:água destilada (1:1:8), 27 % de HP-B-CD ou 0,5 % de MC foi usado.
Os resultados obtidos 1 hora depois da administração oral dos veículos e compostos de teste são mostrados na Tabela 4. Para a avaliação da eficácia de medicamento, os dados foram estatisticamente processados pelo testetdemultigrupos não emparelhados (ajustado por Dunnett), considerando o grupo de veículo de cada tempo de medição como um controle. [Tabela 4] Composto — | Dose Contagem Total von Frey de | Hora depois da | Melhora — da | Veículo (mg/kg) Administração Oral Contagem (Média + S.E.) (n=5a6) | Grupoda Grupo de Grupo % cirurgia Veículo Administrado simulada com o Composto de Teste PB jog ——Jl1o0xos5 |55x03 ——Jogzxos 14 ——|B | Bo oo logxo2 —|sa4zo4 | 22x05 17% a | Boo lo3zxo2 —jla46x05 —[17x06 | 6 a | Mo o jo4:x04 [5405 ——ja1szos =| |B | Ee log4xo2 —jJagzo4 ———23x05 =| lc | 4 | o ——jJosx02 |[50x03 ——j12x06 =| 8 |a | Gs 13 --Joaxo2r jJagzos —Jo7xos =| 93 —|B |
O Veículo A é DMSO:Tween80:água destilada = 1:1:8; o Veículo B é 27 % de HP-B-CD; e o Veículo C é 0,5 % de MC.
Melhora da Contagem = 100 ([valor médio de contagens totais do grupo administrado com o composto de teste] [valor médio da contagem total do grupo da cirurgia simulada])/([valor médio de contagens totais do grupo de veículo] [valor médio de contagens totais do grupo da cirurgia simulada]) x 100 Os compostos listados na Tabela 4 todos significantemente reduziram as contagens totais nos testes de von Frey realizados usando o modelo de ligação do nervo ciático parcial de camundongo (um nível de significância de menos do que 5 %), indicando que o Composto (1) que tem um esqueleto de cicloexano é eficaz contra a dor neuropática.
Os processos de síntese do Composto (1) e os materiais fonte e seus intermediários foram descritos abaixo.
Aqueles usados na síntese de intermediários mas cujo processo de síntese não foi aqui descrito abaixo foram os compostos comercialmente disponíveis.
Os nomes de solvente nos parênteses mostrados nos dados de RMN indicaram os solventes usados para as medições.
Os aparelhos de ressonância magnética nuclear INM-AL400 — produzido pela JEOL LTD. foi usado para medir o espectro de RMN a 400 MHz.
As mudanças químicas foram representadas pelo ô (em ppm) usando tetrametilsilano como um padrão.
Os sinais foram representados por s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), q (quarteto), quint (quinteto), sept (septeto), m (multipleto), br (amplo), dd (dubleto duplo), dt (tripleto duplo), ddd —(dubleto duplo duplo), dq (quarteto duplo), td (dubleto triplo), tt (tripleto triplo), respectivamente.
O espectro de IR foi medido usando FT/IR-41 produzido por Jasco e espectro de ESI-MS foi medido usando Micromass ZQ2K produzido pela Waters ou 1200LC/MSD produzido pela AgilentTechnology.
Os solventes usados foram todos produtos comercialmente disponíveis. Para a cromatografia cintilante, YFLC W- prep2XY produzido pela Yamazen foi usado. (Composto 1) Como o Composto 1, 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H- pirazol-3-il)cicloexanol: mom os . rs foi sintetizado pelo seguinte procedimento. A trietilamina (258 ul, 1,88 mmol) foi adicionada a uma suspensão de 4-metoxifenilidrazina (165 mg, 0,944 mmol) em etanol (5,0 ml). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e depois adicionada a uma solução de 3-(I-hidroxicicloexil)-1-(p-tolil)-2- propin-l-ona (Intermediário 8) (214 mg, 0,883 mmol) em etanol (3,0 ml), seguida pela agitação da mistura na temperatura ambiente por 20 horas. À solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e a água destilada foi adicionada ao resíduo, seguida pela extração da mistura resultante com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 1 (141 mg, 0,389 mmol, 44 %) como um produto amorfo amarelo. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,31 - 1,42 (1 H, m), 1,54 - 2,03(9H,m), 2,33GH,s), 2,52 (1H, brs), 3,81 3H, s), 640 (1 H, s), 6,84 (2H, d, J =8,8 Hz), 7,09 (4H, s), 7,21 (2H, d, J =8,8 Hz). (Composto 2 e o Composto 3) Como o Composto 2, 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H- pirazol-3-il)cicloexan-trans-1,4-diol: Mom as
LOTA foi sintetizado pelo seguinte procedimento. Como o Composto 3, 1-(1-(4- metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-il)cicloexan-cis-1,4-diol: sao
NH Aa Ho foi sintetizado pelo seguinte procedimento. O boroidreto de sódio (804 mg, 21,3 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-11)- cicloexan-1-ona (Composto 4) (8,00 g, 21,3 mmol) em metanol (200 ml). À mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas e depois disso vertida em ácido clorídrico 1 M. A solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 2 (1,66 g, 4,39 mmol, 21 %) e o Composto 3 (4,85 g, 12,8 mmol, 60 %) como um sólido branco, respectivamente. Composto 2: 'H-RMN (400 MHz, CDCI;) ô : 1,36 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 1,64 - 1,72 2H, m), 1,77 - 1,83 2H, m), 2,04 - 2,12 2H, m), 2,32 - 2,39 (SH, m), 2,56 (1 H, s), 3,81 3H, s), 4,03 - 4,06 (1 H, m, 643 (1 H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 (4H, s), 7,21 2H, d, J =8,8 Hz). IR (KBr, em"): 3344, 2929, 2875, 1740, 1516, 1443, 1369, 1251, 1032, 1001, 832. ESI-MS: m/z = 379 (M + H)* pf 151 -153º C Análise calculada para C23H26N203: C, 72,99; H, 6,92; N, 7,40. encontrada: C, 72,97; H, 6,92; N, 7,34. Composto 3: 'H-RMN (400 MHz, CDCI;) 8 : LM (1 H, s), —1,81-1,99(6H,m) 2,04 -2,12 2H, m), 2,33 3H, s), 2,56 (1 H, s), 3,70 - 3,77 1 H, m), 3,80 3H, s), 6,37 (1 H, s), 6,85 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (4H,
s), 7,20 2H, d, J =8,8 Hz). IR (KBr, em"): 3303, 2918, 1517, 1442, 1366, 1248, 1063, 1026, 837, 807. ESI-MS: m/z = 379 (M + H)* pf 164 - 166º C Análise calculada para C23H26N203: C, 72,99; H, 6,92; N, 7,40. encontrada: C, 72,87; H, 6,86; N, 7,22. (Composto 5 e Composto 22) Como o Composto 5, 1-(1-(4-clorofenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol -3-il)cicloexan-trans-1,4-diol: foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
Como o Composto 22, 1-(1-(4- clorofenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-il)cicloexan-cis-1,4-diol: Aa He foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
O boroidreto de sódio (53 mg, 1,40 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-hidróxi-4-(1-(4-clorofenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)- cicloexan-1-ona (Intermediário 65) (510 mg, 1,34 mmol) em metanol (13 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas.
À solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e depois disso dissolvida em acetato de etila e lavada com água destilada e salmoura.
À camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 5 (114 mg, 0,298 mmol, 22 %) e o Composto 22 (360 mg, 0,940 mmol, 70 %) como um sólido branco, respectivamente.
Composto 5: 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,36 (IH, br), 1,65 - 1,72 (2H, m), 1,77 - 1,82 (2H, m), 2,04 - 2,11 2H, m), 2,31 - 2,38 CH, m), 2,36 3H, s), 2,51 (1 H, s), 4,03 - 4,08 (1 H, m), 6,44 (1H, s), 7,10 2H, d, J=8,8 Hz), 7,13 2H, d, J =8,8 Hz), 7,22 -7,30 (AH, m).
IR (KBr, em!): 3349, 2918, 1497, 1440, 1366, 1240, 1098, 1007, 969, 833, 810.
ESI-MS: m/z = 383 (M + H)* Composto 22: 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,45 (1H, br), 1,80 - 1,99 (6H, m), 2,03 - 2,07 (2H, m), 2,35 3H, s), 2,51 (1 H, s), 3,70 - 3,801 H,m),6,39 (1H, s), 7,09 2H, d,J=8,4 Hz), 7,13 2H, d, J =84 Hz), 7,21 - 7,24 (2H, m), 7,27 - 7,31 CH, m).
IR (KBr, em”): 3365, 2946, 1496, 1442, 1368, 1241, 1095, 1059, 1014, 970, 887.
ESI-MS: m/z = 365 (M - OH)* (Composto 6 eo Composto 8) Como o Composto 6, 1-(1,5-bis(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3- il)cicloexan-trans-1,4-diol: Mom 2 foi sintetizado pelo seguinte procedimento. Como o Composto 8, 1-(1,5-bis(4- metoxifenil)-1H-pirazol-3-il)cicloexan-cis-1,4-diol: Ao as HCO" — foisintetizado pelo seguinte procedimento.
O boroidreto de sódio (65 mg, 1,7 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(1,5-bis(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il)-4-hidróxi-cicloexan-1- ona (Intermediário 63) (523 mg, 1,38 mmol) em metanol e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora e concentrada sob pressão reduzida.
Água destilada foi adicionada ao resíduo e a solução resultante foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante para separar em componentes polares —Dbaixoseem componentes polares altos.
Os componentes polares baixos foram purificados pela recristalização (acetato de etila/n-hexano = 2/1) para obter o Composto 6 (79 mg, 0,20 mmol, 14 %) como um cristal branco.
Os componentes polares altos foram purificados pela recristalização (acetato de etila/n-hexano = 2/1) para obter o Composto 8 (186 mg, 0,471 mmol, 34 %) — como un cristal branco.
Composto 6: 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 1,33 (1 Hd, d, J= 3,4 Hz), 1,63 - 1,73 2H, m), 1,75 - 1,84 2H, m), 2,03 - 2,13 (2H, m), 2,30 - 2,39 (2H, m), 2,55 (1 H, s), 3,80 3H, s), 3,81 3H, s), 4,02 - 4,08 (1 H, m), 6,40 (1 H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 2H, d, J =8,8 Hz), 7,14 CH, d, J =8,8H7),7,21 2H, d, J=8,8 Hz). IR (KBr, em"): 3379, 1613, 1517, 1503, 1251, 1180, 1032, 1001, 835. ESI-MS: m/z = 395 (M + H)* Composto 8: 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 141 (1 H, d, J= 41H), 1,/79-2,55 (8H, m), 2,55 (1H, s), 3,69 - 3,78 (1 H, m), 3,80 GH, s), 3,81 3H, s), 6,34 (1 HM, s), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 CH, d, J =8,8 Hz), 7,13 CH, d, J =8,8 Hz), 7,20 2H, d, J =8,8 Hz). IR (KBr, em"): 3385, 1613, 1517, 1503, 1250, 1064, 1031, 970, 835. ESI-MS: m/z = 395 (M + H)* (Composto 7 e o Composto 21) Como o Composto 7, 1-(5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)- 1H-pirazol-3-il)cicloexan-trans-1,4-diol:
HCO A foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
Como o Composto 21, 1-(5-(4- clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il)cicloexan-cis-1,4-diol: LA os aa a foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
O boroidreto de sódio (59,0 mg, 1,56 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il)-4- hidróxi-cicloexan-1-ona (Intermediário 64) (619 mg, 1,56 mmol) em metanol (15,6 ml). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e depois disso vertida em ácido clorídrico 1 M.
A solução de reação foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura —secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n- hexano/acetato de etila) para obter o Composto 7 (131 mg, 0,328 mmol, 21 %) e o Composto 21 (291 mg, 0,730 mmol, 47 %) como um sólido branco, respectivamente.
Composto 7: 'H-RMN (400 MHz, CDCI;) ô : 1,32 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 1,63 - 1,73 2H, m), 1,76 - 1,84 2H, m), 2,03 - 2,12 (2H, m), 2,30 - 2,39 (2H, m), 2,50 (1 H, s), 3,82 3H, s), 4,02 - 4,09 (1 H, m, 646 (1 H, s), 6,84 - 6,87 (2H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 2H, d, J =8,8 Hz), 7,26 - 7,28 CH, m). ESI-MS: m/z = 399 (M + H)* Composto 21: 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 141 (1 H, d,J = 5,2 Hz), 1,82 - 2,09 (8H, m), 249 (1 H, s), 3,70 - 3,78 (1 H, s), 3,82 3H, s), 6,41 (1 H, s), 6,85 - 6,87 CH, m), 7,13 CH, d, J = 84 Hz), 7,18 OCH, d, J= 8,4 Hz), 7,25 - 7,27 2H, m).
ESI-MS: m/z = 399 (M + H)* (Composto 9) Como o Composto 9, 1-(4-cloro-1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)- 1H-pirazol-3-il)cicloexan-cis-1,4-diol: H3CO. Dya o
SRA Cc HC” — foisintetizado pelo seguinte procedimento. O carbonato de potássio (102 mg, 0,736 mmol) foi adicionado a uma solução de acetato de 4-(4-cloro-1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H- pirazol-3-il)-c-4-hidróxi-cicloexan-r-1-ila (Intermediário 81) (67 mg, 0,147 mmol) em metanol (1,5 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Água foi adicionada à solução de reação para interromper a reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 9 (58 mg, 0,140 mmol, 95 %) como um sólido branco. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,45 (1 H, s), 1,83 - 2,05 (6H, m), 2,21 - 2,23 (2H, m), 2,36 3H, s), 3,04 (1 H, s), 3,76 - 3,79 (4H, m), 6,79 - 6,83 (2H, m), 7,11 - 7,16 (6H, m). ESI-MS: m/z = 395, 397 (M - OM)* (Composto 10) Como o Composto 10, 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H- pirazol-3-11)-4-(trifluorometil )cicloexan-cis-1,4-diol: H3CO.
A OH A CF,
HC foi sintetizado pelo seguinte procedimento. A uma solução de 4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-
1H-pirazol-3-il)cicloexan-l1-ona (Composto 4) (620 mg, 1,655 mmol) em tetraidrofurano (6,60 ml), (trifluorometil)trimetilsilano (535 ul, 3,62 mmol) foi adicionado a 0º C. Depois disso, fluoreto de tetra-n-butilamônio (TBAF, a solução 1 M em tetraidrofurano) (362 ul, 0,36 mmol) foi adicionado às gotas aissoea solução obtida foi agitada na temperatura ambiente por 6 horas. À solução de reação, fluoreto de tetra-n-butilamônio (TBAF, solução 1 M em tetraidrofurano) (3,29 ml, 3,29 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por | hora e depois disso vertida em ácido clorídrico 1 M. A solução de reação foi extraída com o éter dietílico. À camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 10 (410 mg, 0,92 mmol, 56 %) como um sólido branco. 'H-RMN (400 MHz, CDCI;) 8 : 1,60 (1 H, s), 1,87 - 2,02 (4H, 15º m),2,09-2,02 2H, m), 2,34 - 2,40 (6H, m), 3,82 3H, s), 647 (1 H, s), 6,86 (2H, d, J =8,8 Hz), 7,08 - 7,11 (4H, m), 7,20 2H, d, J=8,8 Hz). IR (KBr, em"): 3402, 2954, 1517, 1463, 1305, 1250, 1249, 1179, 1121, 1056, 1024, 834. ESI-MS: m/z = 447 (M + H)* (Composto 11) Como o Composto 11, t-4-fluoro-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p- tolil)-1 H-pirazol-3-il)-cicloexan-r-1-ol:
HCO A foi sintetizado pelo seguinte procedimento. Deoxofluorº (48 ul, 0,262 mmol) foi adicionado a uma solução de acetato de c-4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol- 3-il)-cicloexan-r-1-ila (Composto 12) (100 mg, 0,238 mmol) em diclorometano (1,19 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. À solução de reação, ácido clorídrico 1 M foi adicionado e a solução resultante foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo.
O carbonato de potássio (164 mg, 1,18 mmol) foi adicionado a uma solução do resíduo obtido em metanol (2,4 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Água foi adicionada à solução de reação para interromper a reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 11 (22,4 mg, 0,058 mmol, 25 %) como um sólido branco.
'H-RMN (400 MHz, CDCI3) é : 1,37 (LI H, m), 1,72 - 1,77 15º (2H, m), 2,02 - 2,14 (4H, m), 2,34 3H, s), 2,38 - 249 (2H, m), 3,81 GH, s), 4,11 (1 H, m), 6,52 (1 H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2H, d, J=88 Hz), 7,26 (4H, s).
ESI-MS: m/z = 381 (M + H)* (Composto 12) Como o Composto 12, acetato de c-4-hidróxi-4-(1-(4- metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-il)-cicloexan-r-1-ila: Mom as . STA foi sintetizado pelo seguinte procedimento. O anidrido acético (0,312 ml, 3,30 mmol), piridina (0,267 ml, 3,30 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (16,1 mg, 0,132 mmol) foram adicionados a uma suspensão de 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol- 3-il)cicloexan-cis-1,4-diol (Composto 3) (500 mg, 1,32 mmol) em diclorometano (4,4 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 45 minutos. Água foi adicionada à solução de reação para interromper a reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 12 (556 mg, 1,32 mmol, quant.) como um produto amorfo. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 6 : 1,89 - 2,08 (11 H, m), 2,34 GH, s), 2,64 (1 H, brs), 3,81 3H, s), 4,80 a 4,88 (1 H, m), 6,36 (1 H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (4H, s), 7,20 (2H, d, J =8,8 Hz). ESI-MS: m/z = 421 (M + H)* (Composto 13) Como o Composto 13, 4-metóxi-1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p- tolil)-1 H-pirazol-3-il)cicloexanol: mom as La Ho foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
O carbonato de potássio (197 mg, 1,42 mmol) foi adicionado a uma solução de acetato de c-4-metóxi-1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H- pirazol-3-il)-cicloexan-r-1-ila (Intermediário 39) (124 mg, 0,284 mmol) em metanol (2,8 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. Água foi adicionada à solução de reação para interromper a reaçãoe a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 13 (102 mg, 0,260 mmol, 91 %) como um produto amorfo branco.
'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 1,78 - 1,88 (2H, m), 1,90 - 1,99 (4H, m), 2,03 - 2,09 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,49 (1 H, s), 3,24 - 3,32 (1 H, m), 3,39 (3H, s), 3,81 3H, s), 6,39 (1 H, s), 6,85 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09
(4H, s), 7,20 2H, d, J =8,8 Hz).
IR (KBr, em”): 3425, 2937, 1516, 1443, 1369, 1300, 1249, 1171, 1099, 1030, 968, 834, 801.
ESI-MS: m/z = 393 (M + H)* (Composto 1l4eo Composto 20) Como o Composto 14, 4-(hidroximetil)-4-(1-(4-metoxifenil)- 5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)-trans-1,4-cicloexanol:
HCO A Ou
ÂNN . PR foi sintetizado pelo seguinte procedimento. Como o Composto 20, 4- (hidroximetil)-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-il)-cis-1,4- —cicloexanol: H3CO. Oya
NN Aa
HC foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
O boroidreto de sódio (30,4 mg, 0,804 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(benziloximetil)-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H- pirazol-3-il)cicloexan-1-ona (Intermediário 51) (387 mg, 0,804 mmol) em metanol (8,0 ml). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e depois disso vertida em ácido clorídrico 1 M. A solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo.
A uma solução do resíduo obtido em metanol (8,0 ml), paládio a 10 % em carbono (86,0 mg, 0,080 mmol) foi adicionado sob atmosfera de hidrogênio e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A solução de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (amina gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 14 (51,6 mg, 0,131 mmol, 16 %) como um sólido branco e o Composto 20 (164 mg, 0,418 mmol, 52 %) como um produto amorfo branco. Composto 14: 'H-RMN (400 MHz, CDCI;3) 8 : 1,43 (1 H, brs), 1,54-1,67(2H,m) 1,83- 1,91 (4H, m), 2,00 - 2,08 2H, m), 2,34 GH, s), 3,24 - 3,33 (1 H, m), 3,78 - 3,86 (6H, m), 6,32 (1 H, s), 6,84 (2H, d, J =8,8 Hz), 7,10 (4H, s), 7,19 2H, d, J=8,8 Hz). ESI-MS: m/z = 393 (M + H)* Composto 20: 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,39 (1 H, d, J =4,8 Hz), 1,46 - 1,60 (4H, m), 1,85 - 1,95 (2H, m), 2,33 - 240 (SH, m), 2,71 (1H, t, J=6,4 Hz), 3,55 2H, d, J = 6,4 Hz), 3,71 - 3,83 (4H, m), 6,37 (I H, s), 6,85 2H, d, J =8,8 Hz), 7,10 (4H, s), 7,20 (2H, d, J =8,8 Hz). ESI-MS: m/z = 393 (M + H)* (Composto 15) Como o Composto 15, 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(6-metilpiridin- 3-11)-1 H-pirazol-3-il)cicloexan-cis-1,4-diol: DA os
TA
HC N foi sintetizado pelo seguinte procedimento. O boroidreto de sódio (12,1 mg, 0,32 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(6-metilpiridin-3-i1)-1H- — pirazol-3-il)-cicloexan-l-ona (Intermediário 62) (109,5 mg, 0,29 mmol) em metanol (1,5 ml). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 40 minutos e depois disso ácido clorídrico 1 M foi adicionado a isso. À solução de reação foi lavada com acetato de etila e a camada aquosa foi basificada com a solução 1 M aquosa de hidróxido de sódio, seguida pela extração da mistura resultante duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, acetato de etila) para obter o Composto 15 (30,6 mg, 0,81 mmol, 28 %) como um sólido branco. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 1,59 (1 H, brs), 1,81 - 2,00 (6H,m), 2,05-2,08(2H,m) 2,55 GH, s),2,61(1H,s),3,/71-3/78 (1 Hm), 3,81 3H, s), 6,46 (1 H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,06 (1 H, d, J=8,0 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (IH, dd, J=2,0, 8,0 Hz), 8,40 (1 H, d, J=2,0 Hz). IR (KBr, cm''): 3444, 2933, 2858, 1516, 1249, 1067, 968, 839. ESI-MS: m/z = 380 (M + H)* (Composto 16) Como o Composto 16, ácido 4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5- (p-tolil)-1 H-pirazol-3-il)-cis-cicloexanocarboxílico: mom as LS Aos não foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
Água destilada (0,8 ml) e 2-metil-2-buteno (101 ul, 0,96 mmol) foram adicionados a uma solução de c-4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)- 5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-il)-cis-cicloexan-r-1-carbaldeído (Intermediário 42) (124,9 mg, 0,32 mmol) em t-butanol (2,4 ml) e a solução obtida foi esfriada em gelo. A 0º C, diidrogeno fosfato de sódio (42,1 mg, 0,35 mmol) e cloreto de sódio (72,3 mg, 0,80 mmol) foram adicionados a isso e a mistura obtida foi agitada por 5 minutos. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, agitada por 1 hora e depois esfriada em gelo até 0º C. Depois disso, uma solução aquosa de trifluoreto de sódio foi adicionada a isso e a mistura resultante foi agitada. À mistura, ácido clorídrico 1 M e acetato de etila foram — adicionados e a solução resultante foi submetido à extração. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 16 (116,6 mg, 0,29 mmol, 93 %) como um sólido branco. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,87 - 2,11 (9H, m), 2,33 GH, s), 2,40 - 2,43 (1 H, m), 3,81 GH, s), 6,38 (1 H, s), 6,84 2H, d, J = 9,2 Hz), 7,09-7,09(4H,m), 7,20 (2H,d,J=9,2 Hz). IR (KBr, cm”): 3523, 2928, 1706, 1517, 1252, 831. ESI-MS: m/z = 407 (M + H)* (Composto 17) Como o Composto 17, 4,4-difluoro-1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p- —tolil)-IH-pirazol-3-il)cicloexanol: LA as Ho foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
A uma solução de acetato de 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)- 1 H-pirazol-3-i1)-4-oxo-cicloexan-1-ila (Intermediário 41) (110 mg, 0,263 mmol) em diclorometano (2,63 ml), trifluoretos de (dimetilamino)enxofre (DAST) (104 ul, 0,578 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. À solução de reação, ácido clorídrico 1 M foi adicionado e a solução resultante foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter um — resíduo.
A uma solução do resíduo obtido em tetraidrofurano (193 ul) e metanol (386 ul), uma solução 4 M aquosa de hidróxido de sódio (193 ul, 0,772 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 6 horas. Água foi adicionada à solução de reação para interromper a reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. À camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 17 (41,0 mg, 0,103 mmol, 39 %) como um sólido branco. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 2,01 - 2,31 (8H, m), 2,34 3H, s), 2,77 (1H, s), 3,81 3H, s), 6,37 (1 O, s), 6,86 (2H, d, J =8,8 Hz), 7,10 (4H, s,7,212H,d/J=88H). ESI-MS: m/z = 399 (M + H* Os seguintes compostos foram sintetizados da mesma maneira como na síntese do Composto 2 e o Composto 3 descritos acima. [Tabela 5-1] co 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) à : 1,44 (1 H, d, J " O. = 4,0 Hz), 1,84 - 2,01 (8H, m), 248 (LU H, s), 18 nn, 3,715 (1 H, s), 3,82 GH, s), 649 (1 H, s), 6,87 A CH, d, 1 = 9,2 Hz), 7,19 2H, d, ] = 9,2 Hz), Fã 7,32 2H, d, J] = 8,2 Hz), 7,55 2H, d, J =8,2 Hz). ESIEMS: m/z = 433 (M + H* 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) é : 1,35 (LI H, s), HCO. 1,67 - 1,71 (2H, m), 1,78 - 1,84 (2H, m), 2,0 - O, oH 2,11 (2H, m), 2,33 - 240 2H, m), 249 (1 H, s), =) 3,83 3H, s), 4,07 (1 H, m), 6,53 (1 H, s), 6,87 Ss CH, d, 1 = 8,2 Hz), 7,19 2H, d, ] = 8,2 Hz), FO 7,33 (2H, d, J] = 8,2 Hz), 7,55 2H, d, J] = 8,2 Hz). ESEMS: m/z = 433 (M + E)* 'H-RMN (400 MHz, CDCI;) 8 : 1,34 (1 Hd, d, J = IA 3,2 Hz), 1,64 - 1,72 (2H, m), 1,76 - 1,83 CH, Oy OH m), 2,03 - 2,12 (2H, m), 2,30 - 2,39 2H, m), 23 " 2,45 (1 H, s), 4,03 - 4,09 (1 H, m), 648 (1 Hs), As 7,15 (2H, d, J] = 8,8 Hz), 7,22 2H, d, J] = 8,8 o Hz), 7,30 - 7,33 (4H, m). ESEMS: m/z = 403 (M + H* a 'H-RMN (400 MHz, CDCIs) ô : 1,45 (1 H, d, J = Da OH 4,0 Hz), 1,80 - 2,07 (8H, m), 2,46 (1 H, s), 3,70 - 24 o” Ta om [3/79 1 H,s), 6,43 (1 Hs), 7,14 2H, d,J=88 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 - 7,33 (4H, a m). ESEMS: m/z = 403 (M + E)* 'H-RMN (400 MHz, CDCIs) ô : 1,33 (1 H, d, J = O 3,2 Hz), 1,65 - 1,73 2H, m), 1,78 - 1,84 CH, Ds ENA m), 2,04 - 2,13 (2H, m), 2,32 - 240 (2H, m), A 2,51 (1 H, s), 4,03 - 4,09 (1 H, m), 648 (1 H,s), A oH 7,14 - 7,16 (2H, m), 7,26 - 7,28 (TH, m). ESI- MS: m/z = 369 (M + H)*
TH-RMN (400 MHz, CDC) ô : [33 (1 E, d,J = OQ. ou 5,2 Hz), 1,81 - 2,09 (SH, m), 2,50 (1 H, s), 3,71 - 26 O ox 13779 1H, m), 6,43 (1H, s),7,12-7,16 CH, m), e 7,25 - 7,38 (TH, m). ESIMS: m/z = 369 (M + c HD* IH-RMN (400 MHz, CDCL) ô : 141 (1 E, brs), 1,64 - 1,72 (2H, m), 1,77 - 1,83 (2H, m), 2,04 - He 2,11 (2H, m), 2,31 - 2,38 CH, m), 2,34 GH, s), QD ou 235 GH, s), 2,59 (1 H, 5), 4,02 - 4,07 (1 E, m), 27 O 6,43 (1 H, s), 7,09 - 7,11 (4H, m), 7,12 CH, d, J rs =8,4 Hz), 7,18 2H, d, ] = 8,4 Hz). Ho IR (KBr, em"): 3343, 2918, 1518, 1440, 1367, 1266, 1240, 1196, 1159, 1107, 1007, 824, 810. ESI-MS: m/z = 363 (M + E)* [Tabela 5-2] IH-RMN (400 MHz, CDCL) ô : 1,48 (1 H, brs), 1,80 - 1,99 (6H, m), 2,02 - 2,09 (2H, m), 2,34 GH, HS s), 2,35 GH, s), 2,61 (1 H, s), 3,70 - 3,78 (1 H, m), OD. ou 6,38 (1 H, s), 7,08 - 7,12 (4H, m), 7,12 (2H, d, ] = 28 S oul 8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J =8,8 Hz). cre IR (KBr, em”): 3375, 2937, 2870, 1519, 1502, He 1440, 1362, 1217, 1193, 1112, 1064, 1042, 1017, 973, 886, 821, 804. ESILMS: m/z = 345 (M - OH)* TH-RMN (400 MHz, CDCIs) 8 : 147 (1 H, brs), 1,64 - 1,73 2H, m), 1,76 - 1,85 CH, m), 2,03 - Ox o 2.12 OH, m), 2,31 - 240 CH, m), 2,34 GH, s), o o — 2,62 (1 H, s), 4,02 - 4,08 (1 H, m), 645 (1 HS), o” 7,08 - 7,14 (4H, m), 7,26 - 7,36 (SH, m). ne %*M IR (KBr, em!): 3337, 2920, 1599, 1506, 1437, 1366, 1005, 810, 765, 696. ESI-MS: m/z = 349 (M + E)* TH-RMN (400 MHz, CDCIs) 8 : 1,50 (1 H, brs), 1,80 - 2,00 (6H, m), 2,03 - 2,09 (2H, m), 2,34 GH, OQ. s), 2,60 (1 H, s), 3,70 - 3,79 (1 H, m), 6,40 (1 H, Ny s), 7,08 - 7,12 (4H, m), 7,27 - 7,35 (SH, m). A IR (KBr, cm”): 3374, 2919, 1596, 1505, 1440, ne 1361, 1217, 1112, 1064, 1044, 1019, 973, 886, 819, 799, 771, 693. ESI-MS: m/z =331 (M - OHD* IH-RMN (400 MHz, CDCI) 5 : 142 (1 E, d,J = Fo 4,8 Hz), 1,79 - 2,01 (6H, m), 2,03 - 2,08 CH, m), 3 NANA, 254 (1H, s), 3,71 - 3,80 (1 H, m), 3,81 GH, s), AS 6,41 (1 H, s), 6,84 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,18 - 7,23 SOS, (4H, m), 7,28 - 7,30 GH, m). ESLIMS: m/z = 365 (M + E)*
[Tabela 5-3] 'H-RMN (400 MHz, CDCIs) ô : 1,34 (1 H, d, J = H.co 3,6 Hz), 1,65 - 1,73 (2H, m), 1,17 - 1,85 CH, m), O. v ou 2,03 - 2,12 (2H, m), 2,32 - 2,40 (2H, m), 2,54 (1 32 ns ol H, 5), 3,81 GH, s), 4,00 a 4,10 (1 H, m), 6,46 (1 H, QT s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 - 7,24 (4H, m), 7,28 -7,31 GH, m). ESI-MS: m/z = 365 (M + H)* TH-RMN (400 MHz, CDCIs) ô : 1,34 (1 H, d, J = He. 3,6 Hz), 1,62 - 1,73 CH, m), 1,77 - 1,85 CH, m), O.
Nº ou 2,03 - 2,12 (2H, m), 2,31 - 2,40 (SH, m), 2,57 (1 33 no H, s), 4,00 a 4,08 (1 H, m), 6,61 (1 H, s), 7,12 (2H, SPA. d, J =8,4 Hz), 7,17 CH, d, J = 8,8 Hz), 7,21 - 7,24 (2H, m), 7,28 - 7,30 GH, m). ESI-MS: m/z = 349 (M + E)* TH-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,79 - 2,00 (6H, “O m), 2,03 - 2,08 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,57 (1 H, s), 34 NEN o 3,70 - 3,79 (1 H, m), 6,41 (1 H, s), 7,10 2H, d, J = = on] 8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 - 7,31 GH, Sm m), 7,19 - 7,23 CH, m). ESLMS: m/z = 349 (M + E)* "o 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,35 (1 H, d J = Ana 4 3,6 Hz), 1,62 - 1,73 (2H, m), 1,75 - 1,86 CH, m), SS 2,02 - 2,13 (2H, m), 2,29 - 2,40 (SH, m), 2,58 (1 (> du | H, s), 3,80 (3H, s), 4,01 - 4,09 (1 H, m), 6,40 (1 H, Ho s), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 - 7,20 (6H, m). “O. 'H-RMN (400 MHz, CDCIs) ô : 1,34 (1 H, d, J = NAN, 5,6 Hz), 1,80 - 2,10 (8H, m), 2,34 (3H, s), 2,59 (1 36 o” TA ol H, s), 3,68 - 3,79 (1 H, m), 3,80 GH, s), 6,34 (1 H, Hisco s), 6,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 - 7,20 (6H, m). [Tabela 5 - 4] TH-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,48 (1 E, s), 1,62 - 1,72 2H, m), 1,73 - 1,83 (2H, m), 2,02 - 2,12 UN (2H, m), 2,30 - 2,39 (2H, m), 2,57 (1 H, s), 3,82 An o4 (3H, s), 4,02 - 4,06 (1 H, m), 6,42 (1 H, s), 6,84 37 SS (2H, d, J] = 8,8 Hz), 7,13 2H, d, J = 12,0 Hz), 7,23 (> du | (2H, d, J =8,8 Hz), 7,29 2H, d, J =8,8 Hz). H.0o ESIMS: m/z = 399 (M + H)* a TH-RMN (400 MHz, CDCIs) à : 1,79 - 1,99 (6H, PO m), 2,03 - 2,07 3H, m), 3,70 - 3,79 (1 H, m), 3,81 38 nn, GH, s), 6,37 (1 H, s), 6,84 CH, d, J = 8,8 Hz), om 7,14 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 OH, d, 1 =8,8 Hz), H.co 7,29 (2H, d, ] = 8,8 Hz). ESI-MS: m/z = 399 (M + H)*
TH-RMN (400 MHz, CDCIs) é : 1,38 (1 E, s), 1,64 A - 1,74 (2H, m), 1,76 - 1,85 (2H, m), 2,03 - 2,13 Aa on (2H, m), 2,31 - 240 (2H, m), 2,58 (1 H, s), 3,81 39 SN =/ (3H, s), 4,06 (1 H, s), 6,42 (1 H, s), 6,82 2H, d, J | ou |=8,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28 - 7,37 Hs GH, m). ESI-MS: m/z = 365 (M + H)* 'H-RMN (400 MHz, CDCIs) 8 : 1,47 (1 H, s), 1,79 O. - 1,99 (6H, m), 2,03 - 2,07 CH, m), 2,59 (1 E, s), so nº, 3,70 - 3,79 (1 H, m), 3,80 GH, s), 637 (| HE, s), Tm 6,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 2H, d ] = 8,6 Hz), n.co 7,27 -7,36 SH, m). ESI-MS: m/z = 365 (M + H)* (Composto 41 e o Composto 42) Como o Composto 41, 1-(4-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)tiazol-2- il)cicloexan-trans-1,4-diol: H.CO. OQ Nº OH | FTA
O OH HJC' foi sintetizado pelo seguinte procedimento. Como o Composto 42, 1-(4-(4- — metoxifenil)-5-(p-tolil)tiazol-2L-il)cicloexan-cis-1,4-diol: HaCO. Q Nº OH O [QT on HaC foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
O boroidreto de sódio (36 mg, 0,943 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-hidróxi-4-(4-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)tiazol-2-1])cicloexan- 1-ona (Intermediário 83) (186 mg, 0,471 mmol) em metanol (4,7 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e depois disso dissolvida em acetato de etila e lavada com água destilada e salmoura À camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n- hexano/acetato de etila) para obter o Composto 41 (42 mg, 0,106 mmol, 23 %) e o Composto 42 (136 mg, 0,344 mmol, 73 %) como um sólido branco,
respectivamente. Composto 41: 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 1,53 - 1,57 (1 H, m), 1,76 - 1,87 (4H, m), 2,05 - 2,12 (2H, m), 2,35 - 2,42 (2H, m), 2,36 3H, s), 3,15 (1H, br), 3,80 3H, s), 4,10 a 4,14 (1 H, m), 6,80 - 6,84 2H, m), 7,13 (2H dJ=80H7),7,24 2H, d,J=8,0 Hz), 7,45 -7,49 CH, m). IR (KBr, em"): 3409, 2923, 1613, 1515, 1252, 1179, 1004,
815. ESI-MS: m/z = 396 (M + H)* Composto 42: 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,48 (1 H, d,J =4,8 Hz), 1,82 - 1,89 CH, m), 1,95 - 2,01 CH, m), 2,05 - 2,09 (4H, m), 2,36 GH, s), 3,01 (1 H, s), 3,76 - 3,82 (1 H, m), 3,80 3H, s), 6,80 - 6,83 CH, m), 7,13 2H, d, J =8,0 Hz), 7,22 2H, d, J =8,0 Hz), 7,43 - 7,47 CH, m). IR (KBr, em"): 3418, 2938, 1611, 1515, 1249, 1177, 1058,
816. ESI-MS: m/z = 396 (M + H)* (Composto 43 e o Composto 44) Como o Composto 43, 4-(4,5-bis(4-metoxifenil)oxazol-2-il)- cicloexan-cis-1,4-diol: HCO. OQ Nº OH O [TA on
HCO foi sintetizado pelo seguinte procedimento. Como o Composto 44, 4-(4,5- bis(4-metoxifenil)oxazol-2-il)cicloexan-trans-1,4-diol:
HCO A | FZ N OH
STS TA | ” OH H,CO foi sintetizado pelo seguinte procedimento. O boroidreto de sódio (47 mg, 1,24 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4,5-bis(4-metoxifenil)oxazol-2-il)-4-hidroxicicloexan-1- ona (Intermediário 82) (395 mg, 1,00 mmol) em metanol (20 ml) e a mistura
T2 resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e água destilada foi adicionada ao resíduo, seguida pela extração da mistura resultante com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 43 (207 mg, 0,523 mmol, 52 %) e o Composto 44 (73 mg, 0,18 mmol, 18 %) como um sólido branco, respectivamente. Composto 43: 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 1,49 (1 H, brs), 1,78-2,13 (8H, m),2,76 (1 H, s), 3,72 -3,78 (1 H, m), 3,83 (6H, s), 6,89 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,90 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 CH, d, J=88 Hz). IR (KBr, em"): 3364, 1615, 1599, 1520, 1500, 1302, 1252, 1176, 1069, 1053, 1028, 965, 833. ESI-MS: m/z = 396 (M + H)* Composto 44: 'H-RMN (400 MHz, CDCI;3) 8 : 1,63 - 1,75 (2H, m), 1,78 - 1,88 (2H, m), 2,01 - 2,12 (2H, m), 2,44 - 2,53 2H, m), 2,67 (1 H, s), 4,00 a 4,07 (1 H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,51 CH, d, J =8,8 Hz), 7,57 2H, d, J =8,8 Hz). IR (KBr, em"): 3356, 1613, 1600, 1520, 1503, 1254, 1182, 1033, 999, 966, 834. ESI-MS: m/z = 396 (M + H)* (Composto 45 e o Composto 46) Como o Composto 45, 1-(4-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)tiazol-2- — 1i))4-(trifluorometil)cicloexan-trans-1,4-diol:
HCO AA | N OH
OH foi sintetizado pelo seguinte procedimento. Como o Composto 46, 1-(4-(4- metoxifenil)-5-(p-tolil)tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)cicloexan-cis-1,4-diol:
“Ee as Nado foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
A uma solução de 4-hidróxi-4-(4-(4-metoxifenil)-5-(p- toliDtiazol-2-il)cicloexan-1-ona (Intermediário 83) (199 mg, 0,506 mmol) e reagente de Ruppert (0,187 ml, 1,26 mmol) em tetraidrofurano (2,5 ml), uma solução 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio/tetraidrofurano (0,051 ml, 0,051 mmol) foi adicionada na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada por 10 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e depois disso dissolvida em tetraidrofurano (3,0 ml). Água destilada (0,2 ml) e uma solução 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio/tetraidrofurano (1,02 ml, 1,02 mmol) foram adicionados a isso e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila, seguida pela lavagem com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 45 (70 mg, 0,151 mmol, 30 %) e o Composto 46 (132 mg, 0,285 mmol, 56 %) como um sólido branco, respectivamente.
Composto 45: 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 1,79 - 1,84 CH, m), 1,90 (1 H, s), 1,96 - 2,01 (2H, m), 2,21 - 2,33 (4H, m), 2,37 3H, s), 3,28 (1H, s),3,80 GH, s), 6,80 - 6,84 (2H, m), 7,13 2H, d, J=8,0 Hz), 7,23 CH, d, J=8,0 Hz), 7,44 - 7,48 CH, m).
IR (KBr, em): 3460, 2940, 1610, 1515, 1494, 1442, 1310, 1245, 1175, 1035, 1005,837, 813 ESI-MS: m/z = 464 (M + H)* Composto 46: 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 : 1,90 - 1,96 2H, m), 1,97 (1H, br), 2,16 - 2,23 2H, m), 2,28 - 2,36 (4H, m), 2,37 3H, s), 2,81 (1H, br), 3,80 3H, s), 6,80 - 6,83 (2H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,26 CH,
d, J=8,0 Hz), 7,44 - 7,48 CH, m). IR (KBr, ecm"!): 3419, 2940, 1611, 1515, 1443, 1290, 1250, 1175, 1120, 1066, 993,837, 814 ESI-MS: m/z = 464 (M + H)* Os seguintes compostos foram sintetizados da mesma maneira como na síntese do Composto 2 e o Composto 3 descritos acima. [Tabela 6-1] Fórmula Estrutural Dados do Composto !'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,23 GH, 1, J = 7,6 Hz), 1,33 (1H, br), 1,64 - 1,73 CH, m), 1,77 - “O 1,84 (2H, m), 2,03 - 2,12 (2H, m), 2,31 - 2,40 ” EA (2H, m), 2,55 (1 H, s), 2,63 CH, q, 1 = 7,6 Hz), SMA 3,81 GH, s), 4,02 - 4,07 (1 Hd, m), 683 (1 HS), HC.
OH |6,83 - 6,89 (2H, m), 7,12 (4H, s), 7,19 - 7,28 (2H, m). ESI-MS: m/z = 393 (M + H)* !'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,23 GH, 1, J = “O 7,6 Hz), 1,41 (1 H, d, J] = 4,4 Hz), 1,80 - 2,09 nº, É (8H, m), 2,55 (1 H, s), 2,63 (2H, q, J = 7,6 Hz), 48 O” TA or 3,69 - 3,83 (4H, m), 6,38 (1 H, s), 6,82 - 6,87 ne. (2H, m), 7,12 (4H, s), 7,17 - 7,28 CH, m). ESI-MS: m/z = 393 (M + H)* [Tabela 6-2] Dados do Composto 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,33 (IH, bo), 1,65 - 1,82 (4H, m), 2,03 - 2,12 (2H, m), 2,30 - Ne A 2,39 (SH, m), 2,43 (1 H, s), 4,03 - 4,111 Hm), ya oH 6,48 (1 H, s), 7,10 - 7,19 (4H, m), 7,41 - 7,45 49 e) (2H, m), 7,57 - 7,61 CH, m). OH ESI-MS: m/z = 374 (M + H)* HãC” ne 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,45 (IH, br), O. ou 1,81 - 2,07 (8H, m), 2,38 3H, s), 2,45 (1H, br), NN 3,70 - 3,80 (1 H, m), 6,43 (1 H, s), 7,09 - 7,18 O o” TA or (4H, m), 7,40 - 7,44 (2H, m), 7,57 - 7,61 OH, HãC” m). ESIMS: m/z = 374 (M + H)* 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 1,62 - 1,90 (4H, “O m), 2,02 - 2,16 2H, m), 2,31 - 249 GH, m), s1 AWn, 3,83 3H, s), 4,03 - 4,11 (1 H, m), 6,55 (1H, Ss), ra 6,86 - 6,90 (2H, m), 7,16 - 7,22 (2H, m), 7,29 - NC oH 17,33 (2H, m), 7,53 -7,60 CH, m). ESI-MS: m/z = 390 (M + H)*
TH-RMN (400 MHz, CDCIs) ô : 1,43 (IH, br), “O 1,80 - 2,10 (SH, m), 2,43 (1 H, s), 3,70 - 3,80 (1 52 AwWN E H, m), 3,83 GH, s), 6,51 (1 H, s), 6,85 - 6,91 TA (2H, m), 7,15 - 7,21 (2H, m), 7,27 - 7,33 OH, ne m), 7,55 - 7,61 CH, m). ESIMS: m/z = 390 (M + E)* [Tabela 6-3] 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,32 (IH, bo), 1,65 - 1,72 CH, m), 1,77 - 1,83 (2H, m), 2,04 - meo. À 2,11 (2H, m), 2,30 - 2,39 (SH, m), 2,48 (1H, br), ? Oo. ou 3,89 (3H, s), 4,02 - 4,08 (1 H, m), 643 (1 Hs), 53 ANN 6,88 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 6,93 - 7,02 (1 H, m), ra 7,08 - 7,15 (SH, m). HC º*H | ESEMS: m/2 =397 (M + E)* F 'H-RMN (400 MHz, CDCI;) ô : 1,41 (IH, br), es 1,80 - 2,08 (8H, m), 2,35 GH, s), 248 (1 H, s), sa | Nexo 3,70 - 3,80 (1 H, m), 3,89 GH, s), 6,38 (1 E, s), = on | 6,88 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 6,96 - 7,01 (| Hm), "” 7,06 - 7,14 (SH, m). : ESI-MS: m/z = 397 (M + H)* TH-RMN (400 MHz, CDCIs) 8 : 1,63 - 1,84 (4H, NAO m), 2,03 - 2,12 2H, m), 2,26 GH, d, J = 1,6 Hz), NA 2,31 - 2,41 (2H, m), 2,51 (1H, br), 3,82 GH, s), 55 = 4,03 - 4,08 (1 H, m), 6,44 (1 H, s), 6,84 - 6,90 ne om |(4H, m), 7,08 (1 H, t, J=8,0 Hz), 7,18 - 7,23 É CH, m). ESI-MS: m/z = 397 (M + H)* HLO A 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 141 (1 H, d J = O Nº ou 4,8 Hz), 1,81 - 2,08 (8H, m), 2,25 3H, d, J=1,6 56 nos ou) H2), 2,51 (1 H, s), 3,69 - 3,78 (1 H, m), 3,82 3H, s), 6,39 (1 H, s), 6,84 - 6,89 (4H, m), 7,09 (1 H, t, He J1=7,6H2), 7,17 - 7,24 CH, m). F ESLMS: m/z = 397 (M + E)* (Composto 58) Como o Composto 58, 4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p- tolil)-1 H-pirazol-3-il)-cis-cicloexanocarboxilato de etila:
HCO A Aa Her É — foisintetizado pelo seguinte procedimento. O carbonato de potássio (41,4 mg, 0,3 mmol) e iodeto de etila
(24,8 ul, 0,3 mmol) foram adicionados a uma solução do ácido 4-hidróxi-4- (1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-il)-cis-cicloexanocarboxílico (Composto 16) (41,6 mg, 0,10 mmol) em DMF (1,0 ml) e a mistura resultante foi agitada por 2 horas. A salmoura foi adicionada à solução de reação e a — solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 58 (44,1 mg, 0,10 mmol, 97 %) como um produto amorfo branco.
'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 1,27 3H, t, J =6,8 Hz), 1,85 - 2,09 (8H, m), 2,33 3H, s), 2,34 - 241 (1 H, m), 2,59 (1 H, s), 3,80 GH, s), 4,15 (2H, q, J] = 6,8 Hz), 6,38 (1 O, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 - 7,09 (4H, m), 7,20 2H, d, J =8,8 Hz).
ESI-MS: m/z = 435 (M + H)* Os pró-medicamentos do Composto 3 descrito acima foi sintetizado (Compostos 59 a 70). (Composto 59) Como o Composto 59, dimetilcarbamato de 4-hidróxi-4-(1-(4- metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-il)-cis-cicloexila: "o NNW MH on A Ao ho “e O T CH, —foisintetizado pelo seguinte procedimento.
Uma solução de 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3- il)cicloexan-cis-1,4-diol (Composto 3) (230 mg, 0,60 mmol) em tetraidrofurano (6,0 ml) foi agitada por 10 minutos sob esfriamento com gelo. O hidreto de sódio (26,4 mg, 0,66 mmol) foi adicionado à solução de reação e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. O cloreto de dimetilcarbamoíla (84 ul, 0,9 mmol) foi adicionado às gotas a isso
TI e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Depois disso, salmoura foi adicionada à solução de reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada usando sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica, n- hexano/acetato de etila) para obter o Composto 59 (95,6 mg, 0,21 mmol, 35 %) como um produto amorfo amarelo claro.
'H-RMN (400 MHz, CDCI;3) ô : 1,93 - 2,04 (8H, m), 2,33 3H, s), 2,71 (1H, s), 2,92 (6H, s), 3,80 3H, s), 4,73 - 4,79 (1 Hd, m), 6,37 (1 Hs), 6,84 2H,d,J=8,8 Hz), 7,09 - 7,09 (4H, m), 7,20 2H, J =8,8 Hz). ESI-MS: m/z = 450 (M + H)* (Composto 60) Como o Composto 60, 4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p- tolil)-1 H-pirazol-3-il)-cis-cicloexil carbonato de cicloexila:
FO
RWÁAQA OH A TA oo
LD O foisintetizado pelo seguinte procedimento.
Uma solução de 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3- il)cicloexan-cis-1,4-diol (Composto 3) (250 mg, 0,66 mmol) em tetraidrofurano (2,2 ml) foi esfriada em gelo e hidreto de sódio (63,4 mg, 1,45 mmol) foi adicionado a isso, seguido pela agitação da mistura resultante na — mesma temperatura por 10 minutos. I-iodoetil carbonato de cicloexila (354 mg, 1,18 mmol) foi depois adicionado à mistura e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. Salmoura foi adicionada à solução de reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. À camada orgânica foi lavada com salmoura secada usando sulfato de sódio —anidroe concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila)
para obter o Composto 60 (161 mg, 0,29 mmol, 44 %) como um produto amorfo branco.
'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,23 - 1,28 (4H, m), 1,31 - 1,40 (2H, m), 1,44 - 1,56 (4H, m), 1,70 - 1,79 (4H, m), 1,93 - 2,08 (4H, m), 2,32G6H s) 2,82(1H, s),3,79 BH, s), 4,57 - 4,64 (1 H, mM), 4,67 -4,/71 (1 H, m), 6,38 (1 H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 - 7,08 (4H, m), 7,19 CH, J = 8,4 Hz). ESI-MS: m/z = 505 (M + H)* Os seguintes compostos foram sintetizados da mesma maneira como na síntese do Composto 59 e do Composto 60 descritos acima. [Tabela 7] RO 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,32 GH, 1,1 = 8,0 CC) Hz), 1,97 - 2,09 (BH, m), 2,33 GH, s), 2,62 (1 Hs), AN Ab São GH s), 120 OH, a = 0H 66 - Â a X = 0 -OCH.CH,| m), 6,37 (1 H, s), 6,84 (2H, d, ] = 8,8 Hz), 7,09 - 7,09 Sm T (4H, m), 7,20 2H, 1 = 8,8 Hz) mer ESI-MS: m/2 = 451 (M + E)" ROCA TH-RMN (400 MHz, CDCL) 5 : 1,21 (9H, s), 192 - 1 2,06 (9H, m), 2,33 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,80 a 4,86 (1 ANN QH He H, a, 638 a H, 5 6a CH, Ca Hz), os. 62 AA Ao CH; | 7,09 (4H, m), 7,20 (2H, J =8,4 Hz). CS Te ESI-MS: m/2 = 463 (M + E)"
A (Composto 63) Como o Composto 63, éster mono-4-hidróxi-4-(1-(4-metóxi- fenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-il)-cis-cicloexílico do ácido succínico: H30O0, — Us OH o Sea | PD o Ho foisintetizado pelo seguinte procedimento.
O hidreto de sódio (63,4 mg, 1,45 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-il)cicloexan-cis-1,4- diol (Composto 3) (250 mg, 0,66 mmol) em DMF (3,3 ml) e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos. O anidrido succínico (99 mg, 0,99 mmol) foi adicionado a isso e a mistura resultante foi agitada por 12 horas.
Depois disso, o ácido clorídrico 1 M e acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. À camada orgânica foi lavada com salmoura secada usando sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 63 (87,0 mg, 0,18 mmol, 28 %) como um produto amorfo branco. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,86 - 1,88 (2H, m), 1,96 - 2,02 (4H, m), 2,08 - 2,11 3H, m), 2,32 3H, s), 2,58 - 2,64 (4H, m), 3,81 3H, s,4,82-4,88 (1H, m), 6,38 (1H,s), 6,84 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,09 - 7,09 (4H, m), 7,18 2H, J=8,0 Hz). ESI-MS: m/z = 479 (M + H)* (Composto 64) Como o Composto 64, (4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p- tolil)-IH-pirazol-3-il)-cis-cicloexilóxi)etil carbonato de cicloexila: Hse0.
AAA
O RE O foi sintetizado pelo seguinte procedimento. 1-iodoetil carbonato de cicloexila (567 mg, 1,90 mmol), diisopropiletilamina (460 ul, 2,64 mmol) e cloreto de prata (273 mg, 1,90 mmol) foram adicionados a uma solução de 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)- 1H-pirazol-3-il)cicloexan-cis-1,4-diol (Composto 3) (400 mg, 1,05 mmol) em dicloroetano (5,4 ml) e a mistura resultante foi agitada a 80º C por 12 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e a solução de reação foi filtrada através de Celite. Ao filtrado, ácido clorídrico 1 M e acetato de etila foram adicionados e depois disso a solução resultante foi extraída com — acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada usando sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica, n- hexano/acetato de etila) para obter o Composto 64 (31,9 mg, 0,058 mmol, 5,1 %) como um produto amorfo branco. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,15 - 1,34 (9H, m), 1,48 - 1,65(4H,m),1,83-1,98 (8H, m),2,33 GH, s), 2,49 (1H, s), 3,52-3,58 (1 H, m), 3,64 - 3,71 (1 H, m), 3,81 3H, s), 4,92 (1H, q, J=5,2 H7), 6,39 (1 Hs), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 - 7,09 (4H, m), 7,19 2H, J =8,8 Hz). ESI-MS: m/z = 549 (M + H)* Os seguintes compostos foram sintetizados da mesma maneira como na síntese do Composto 59 e do Composto 60 descritos acima. [Tabela 8] 'H-RMN (400 MHz, CDCk) 8 : 1,26 GH, t, J = 5,0 Hz), 1,33 GH, d, J] = 4,8 HA Hz), 1,86 - 2,01 (8H, m), 2,33 GH, s), As ou 2,49 (1 H, s), 3,49 - 3,53 (1 H, m), 3,65 - 65 DI A 0-0, ocre, | 3,70 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,84 (IH, q, J SS ES 24,8 Hz), 6,39 (1H, s), 6,84 (2H, d, 1 = Hs 8,0 Hz), 7,09 - 7,09 (4H, m), 7,19 CH, J =8,0 Hz). ESI-MS: m/z = 495 (M + H)* 'H-RMN (400 MHz, CDCIs) 8 : 1,23 nico. (9H, s), 1,89 - 2,00 (6H, m), 2,05 - 2,08 : O (2H, m),2,33 3H, s), 2,48 (1H, s), 3,67 - SA W-N Y HC 3,71 (1 H, m), 3,81 GH, s), 5,39 CH, s), 66 AA Ao o Aço 6,38 (1 H, s), 6,84 (2H, d, J] = 9,2 Hz), mer 9 7,09 - 7,09 (4H, m), 7,19 (2H, J = 9,2 Hz). ESI-MS: m/z = 493 (M + H)* (Composto 67) Como o Composto 67, 2-aminoacetato de 4-hidróxi-4-(1-(4- metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-il)-cis-cicloexila: H;CO —
ST
HO foisintetizado pelo seguinte procedimento. A uma solução de 2-benziloxicarbonilaminoacetato de 4-
hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-1l)-cis-cicloexila (Intermediário 57) (33,2 mg, 0,058 mmol) em metanol (2,00 ml), paládio a 10 Flcarbono (6,16 mg, 50 % em peso) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de hidrogênio por 14 horas.
À
— solução de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (NH gel de sílica, clorofórmio/metanol) para obter o Composto 67 (18,4 mg, 0,042 mmol, 73 %) como um produto amorfo incolor. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 6 : 1,58 - 1,82 CH, m), 1,88 - 2,12 (9H, m), 2,33 GH, s), 3,43 (2H, s), 3,81 GH, s), 4,88 - 4,94 (1 H, m), 6,37 (1 H, s), 6,83 - 6,87 (2H, m), 7,09 - 7,11 (4H, m), 7,18 - 7,22 CH, m). ESI-MS: m/z = 436 (M + H* O seguinte composto foi sintetizado da mesma maneira como na síntese do Composto 67 como descrito acima. [Tabela 9] 'H-RMN (400 MHz, CDCIs) ô : 0,93 H.00. 3H, d, J = 6,4 Hz), 1,00 3H, d, J = 6,4 ' O Hz), 1,90 - 2,10 (9H, m), 2,34 GH, s), SON, 2 |331(1H,d/J=80H2),381 GH, s), STA 4,88 - 4,94 (1 H, s), 6,36, (1 E, s), 6,83 mea o - 6,87 (2H, m), 7,09 - 7,11 (4H, m), 7,18 - 7,22 CH, m). ESIMS: m/z = 460 (M-OH)* (Composto 69) Como o Composto 69, 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-4- hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-11)-cis-cicloexila: HCO. xx OH DE Aa HC 9 foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
A uma solução mista de 2-(benziloxicarbonilamino)-3- metilbutanoato de (S)-4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-
il)cicloexilóxi)metila (Intermediário 59) (122 mg, 0,190 mmol) em dioxano/etanol (2,00 ml/2,00 ml), 2,2'-bipiridila (15,0 mg, 0,096 mmol) e paládio a 10 % /carbono (49,0 mg, 40 % em peso) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de — hidrogênio por 14 horas.
A solução de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, clorofórmio/metanol) para obter o Composto 69 (38,6 mg, 0,076 mmol, 40 %) como um produto amorfo incolor. 'H-RMN (400 MHz, CDCI;3) ô : 0,92 3H, d, J = 6,8 Hz), 1,02 GH, d,J=6,8 Hz), 1,90 - 2,12 (9H, m), 2,34 GH, s), 3,32 - 334 (| H, m), 3,67 - 3,76 (1 H, m), 3,81 GH, s), 541 (1 H, d, J= 6,4 Hz), 547 (1 H, d, J= 6,4 Hz), 6,38, (1 H, s), 6,83 - 6,867 (2H, m), 7,09 - 7,12 (4H, m), 7,18 - 7,22 (2H, m). ESI-MS: m/z = 490 (M - OH)* (Composto 70) Como o Composto 70, diidrogeno fosfato de 4-hidróxi-4-(1- (4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-il)-cis-cicloexila: mom as . aaa: foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
A uma solução mista de 4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p- tolil)-1 H-pirazol-3-il)-cis-cicloexil fosfato de dibenzila (Intermediário 60) (251 mg, 0,393 mmol), metanol (2,6 ml) e acetato de etila (2,6 ml), paládio a 10 % /carbono (41,8 mg, 50 % em peso) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 2,5 horas.
A solução de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi — concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi recristalizado a partir do diclorometano/éter dietílico para obter o Composto 70 (97,2 mg, 0,212 mmol, 54 %) como um sólido branco.
'H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô : 1,68 - 1,98 (8H, m), 2,28 GH, s), 3,76 3H, s), 4,13 (1H, br), 4,92 (1H, br), 6,53 (1 H, s), 6,91 - 6,95 (2H, m), 7,08 - 7,17 (6H, m). ESI-MS: m/z = 459 (M + H)* (Intermediário 1) Como o Intermediário 1, 8-etinil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8- ol: «O "O foi sintetizado pelo seguinte procedimento. A uma solução de trimetilsililacetileno (27,1 ml, 0,192 mol) em |tetraidrofurano (300 ml), n-butillítio 2,77 M (uma solução em n-hexano, 69,3 ml, 0,192 mol) foi adicionado às gotas a -76º C por 30 minutos e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Depois disso, uma solução de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (25,0 g, 0,160 mol) em tetraidrofurano (100 ml) foi adicionada às gotas a isso a -74º C por 30 minutose a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 1 hora e 30 minutos. A solução de reação foi vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O metanol (320 ml) foi adicionado ao resíduo para dissolver o mesmo e o carbonato de potássio (55,3 g, 0,400 mol) foi adicionado a isso. À mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas e a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Água destilada foi adicionada ao resíduo e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada — orgânica foi lavada com água destilada e salmoura A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-
hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 1 (29,1 g, 0,160 mol, 100 %) como um sólido branco. 'H-RMN (400 MHz, CDCI;5) ô : 1,75 - 2,03 (9H, m), 2,49 (1 H, m), 3,95 (4H, s). ESI-MS: m/z = 165 (M - OHM)* (Intermediário 2) Como o Intermediário 2, 1-(3-hidróxi-3-(p-tolil)propin-1-il)- cicloexanol: om He foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
A uma solução de 1-etinilcicloexanol (500 mg, 4,02 mmol) em tetraidrofurano (20 ml), n-butillítio 2,77 M (uma solução em n-hexano, 3,6 ml, 9,90 mmol) foi adicionado às gotas a -78º C e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por | hora.
À solução de reação, p-tolualdeído (0,52 ml,4,40 mmol) foi adicionado a -78º C e a solução obtida foi deixada aquecer gradualmente até a temperatura ambiente com agitação.
Água destilada e ácido clorídrico 1 M foram adicionados à solução de reação para acidificá-la e depois disso a solução resultante foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 2 (598 mg, 2,44 mmol, 61 %) como um sólido claro amarelo. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,18 - 1,30 (1 H, m), 1,47 - 1,74 (7H, m), 1,89 - 1,98 (2H, m), 2,08 (1 H, brs), 2,22 (1 H, brs), 2,36 3H, s), 547 (1 H, s), 7,19 2H, d, J =8,0 Hz), 7,43 2H, d, J =8,0 Hz). ESI-MS: m/z = 227 (M - OH)* (Intermediário 3) Como o Intermediário 3, 8-(3-hidróxi-3-(p-tolil)propin-1-il)-
1,4-dioxaespiro[4,5]decan-&-ol: om “ O foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
A uma solução de 8$-etinil-1 4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (Intermediário 1) (15,0 g, 82,3 mmol) em tetraidrofurano (165 ml), n-butillítio 2,77 M (uma solução em n-hexano, 62,4 ml, 172,9 mmol) foi adicionado às gotas a -72º C por 25 minutos e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos.
Depois, p-tolualdeído (10,2 ml, 86,4 mmol) foi adicionado às gotas a isso a -72º C por 5 minutos e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos.
A solução de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e depois disso vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio.
A solução de reação foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n- hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 3 (17,7 g, 58,5 mmol, 71 %) como um produto amorfo. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,72 - 1,85 (4H, m), 1,90 - 2,04 (4H, m), 2,35 3H, s), 2,55 (1 H, s), 2,78 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 3,93 (4H, s), 5,44 (1 H, d, J=6,0 Hz), 7,17 2H, d, J =8,0 Hz), 7,40 2H, d, J =8,0 Hz). ESI-MS: m/z = 285 (M - OH)* (Intermediário 4) Como o Intermediário 4, 8-(3-hidróxi-3-(4-metoxifenil)propin- 1-11)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-&-ol: oH OE, H,c0' ) o foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
A uma solução de 8$-etinil-1 4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (Intermediário 1) (5,02 g, 27,6 mmol) em tetraidrofurano (100 ml), n-butillítio 2,63 M (uma solução em n-hexano, 22,0 ml, 57,9 mmol) foi adicionado às gotas a -72º C por 15 minutos e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 60 minutos. Depois, 4-metoxiladeído (3,52 ml, 28,9 mmol) foi adicionado às gotas a isso a -72º C por 10 minutos e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 60 minutos. A solução de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e depois disso vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n- hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 4 (7,46 g, 23,4 mmol, 85 %) como um produto amorfo. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,73 - 1,85 (4H, m), 1,91 - 2,04 (4H, m), 2,32 (1 H, s), 2,52 (1 H, d, J =6,1 Hz), 3,81 3H, s), 3,94 (4H, s), 5,44 (1 H, d, J=6,1 Hz), 6,89 2H, d, J =8,5 Hz), 7,44 2H, d, J =8,5 Hz). (Intermediário 5) Como o Intermediário 5, 8-(3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropin- 1-11)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-&-ol: oH
OE o 5 foi sintetizado pelo seguinte procedimento. A uma solução de 8$-etinil-1 4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (Intermediário 1) (5,03 g, 27,6 mmol) em tetraidrofurano (100 ml), n-butillítio 2,63 M (uma solução em n-hexano, 22,1 ml, 57,9 mmol) foi adicionado às —gotasa-72ºC por 15 minutos e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 60 minutos. Depois, 4-clorobenzaldeído (4,06 g, 28,9 mmol) foi adicionado às gotas a isso a -72º C por 10 minutos e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 60 minutos.
A solução de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e depois disso vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio.
A solução de reação foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura secadaem sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n- hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 5 (8,13 g, 25,2 mmol, 91 %) como um produto amorfo. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,68 - 1,81 (4H, m), 1,86 - 1,90 (4H, m),3,55(1H,s), 3,90 (4H, s), 4,03 (1 H, d, J=4,2 Hz), 5S4A1 (1 H, d, J=4,2 Hz), 7,28 2H, d, J =8,3 Hz), 7,41 2H, d, J =8,3 Hz). Os seguintes compostos foram sintetizados da mesma maneira como na síntese do acima-descrito Intermediários 1 a 5. [Tabela 10] OH 'H-RMN (400 MHz, CDCIs) à : 1,71 - 1,84 (4H, m), 1,88 - Ss, OH 2,03 (4H, m), 2,65 - 3,31 (2H, m), 3,91 (4H, s), 547 (1 H, d, 6 SE, J=5,2 Hz), 7,29 - 7,38 3H, m), 7,51 (2H, d J = 84 Hz). O, ESI-MS: m/z = 271 (M- OH)* Po Joe, ERSSSESASTRS OH 'H-RMN (400 MHz, CDCIs) ô : 1,63 (1 H, s), 1,75 - 1,83 Ss, OH (4H, m), 1,95 - 2,05 (4H, m), 2,62 (1 H, s), 3,94 (4H, s), 5,56 , LP.
Ses ac aba er 7 (Intermediário 8) Como o Intermediário 8, 3-(1-hidroxicicloexil)-1-(p-tolil)-2- propin-l-ona: o ( à ES OH men A foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
O dióxido de magnésio (1,15 g, 13,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(3-hidróxi-3-(p-tolil)propin-1-il)cicloexanol (Intermediário 2) (593 mg, 2,42 mmol) em diclorometano (20 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas.
A solução de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 8 (534 mg, 2,20 mmol, 91 %) como um produto oleoso amarelo claro.
'H-RMN (400 MHz, CDCI;) 8 : 1,28 - 1,39 (1 H, m), 1,55 - 1,84 (7H, m), 2,02 - 2,11 (2H, m), 2,23 (1 H, brs), 2,43 3H, s), 7,28 CH, d, J =8,0 Hz), 8,02 2H, d, J =8,0 Hz).
(Intermediário 9) Como o Intermediário 9, 3-(8-hidróxi-1,4-dioxaespiro[4,5] —decan-8-il)-1-(p-tolil)-2-propin-1-ona:
EMO foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
O dióxido de magnésio (29,6 g, 289 mmol) foi adicionado a uma solução de 8-(3-hidróxi-3-(p-tolil)propin-1-11)-1,4-dioxaespiro[4,5]- decan-8-ol (Intermediário 3) (17,5 g, 57,9 mmol) em diclorometano (289 ml) ea mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. À solução de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 9 (14,3 g, 47,6 mmol, 82 %) como um produto oleoso.
'H-RMN (400 MHz, CDCIs) 8 : 1,79 - 1,85 CH, m), 1,87 - 1,93 (2H, m), 2,04 - 2,15 (4H, m), 2,20 (1 H, s), 2,43 3H, s), 3,97 (4H, s), 7,28 2H, d, J =8,0 Hz), 8,00 (2H, d, J =8,0 Hz).
ESI-MS: m/z = 284 (M - OH)* (Intermediário 10) Como o Intermediário 10, 3-(8-hidróxi-1 4-dioxaespiro[4,5]- decan-8-il)-1-(6-metilpiridin-3-il)-2-propin-1-ona:
o o o foi sintetizado pelo seguinte procedimento. A uma solução de 8&-etinil-1,4-dioxaespiro[4,5 ] decan-8-ol (Intermediário 1) (592 mg, 3,25 mmol) em tetraidrofurano (6 ml), n-butillítio 2,63 M (uma solução em n-hexano, 2,6 ml, 6,82 mmol) foi adicionado às gotasa-78ºC por5S minutos e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Depois, uma solução de N-metóxi-N-metil-6- metilnicotinamida (614,5 mg, 3,41 mmol) em tetraidrofurano (5 ml) foi adicionada às gotas a isso a -78º C por 20 minutos e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A solução de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e depois disso vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n- —hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 10 (626,3 mg, 2,08 mmol, 65 %) como um sólido claro amarelo. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 1,76 - 1,83 (2H, m), 1,87 - 1,94 (2H, m), 2,04 - 2,10 (2H, m), 2,12 - 2,19 CH, m), 2,30 (1 H, s), 2,66 3H, s), 3,97 (4H, s), 7,29 (1 H, d, J =8,0 Hz), 8,22 (1H, dd, J=2,4, 8,0 Hz), 9211H,dJ=24H7). ESI-MS: m/z = 284 (M - OHM)* (Intermediário 11) Como o Intermediário 11, 3-(8-hidróxi-1 4-dioxaespiro[4,5]- decan-8-il)-1-(4-metoxifenil)-2-propin-1-ona: o
SO Cr — foisintetizado pelo seguinte procedimento.
O dióxido de magnésio (9,69 g, 112 mmol) foi adicionado a uma solução de 8-(3-hidróxi-3-(4-metoxifenil)propin-1-il)-1,4-dioxaespiro- [4,5]decan-8-ol (Intermediário 4) (7,10 g, 22,3 mmol) em diclorometano (100 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. À — solução de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 11 (5,45 g, 17,2 mmol, 77 %) como um produto oleoso. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,78 - 1,93 (4H, m), 2,03 - 2,17 (4H, m), 2,27 (1 H, s), 3,89 3H, s), 3,97 (4H, s), 6,95 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,08 (2H, d, J =9,0 Hz). ESI-MS: m/z = 299 (M - OH)* (Intermediário 12) Como o Intermediário 12, 1-(4-clorofenil)-3-(8-hidróxi-1,4- dioxaespiro[4,5 decan-8-il)-2-propin-1-ona:
O foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
O dióxido de magnésio (10,4 g, 119 mmol) foi adicionado a uma solução de 8-(3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropin-1-il)-1,4-dioxaespiro [4,5]decan-8-ol (Intermediário 5) (7,70 g, 23,9 mmol) em diclorometano (120 ml)ea mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. À solução de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 12 (5,45 g, 17,0 mmol, 71 %) como um produto oleoso.
'H-RMN (400 MHz, CDCIs) 8 : 1,77 - 1,94 (4H, m), 2,04 - 2,19 (4H, m), 2,15 (1 H, s), 3,98 (4H, s), 7,47 2H, d, J =8,5 Hz), 8,04 (2H, d, J=8,5 Hz).
ESI-MS: m/z = 303 (M - OM)* Os seguintes compostos foram sintetizados da mesma maneira como na síntese do acima-descrito Intermediários 8 a 12. [Tabela 11] o 'H-RMN (400 MHz, CDCL) 8 : 1,78 - 1,94 (4H, m), 2,04 - Ss OH 2,20 (4H, m), 2,33 (1 H, s), 3,97 (4H, s), 749 (2H, t, 1 =7,2 13 Ss Hz), 7,62 (1 H, t, J =7,2 Hz), 7,69 (2H, d, J =7,2 Hz). jo, ESI-MS: m/z = 269 (M - OH)* 6? o TH-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 1,81 - 1,84 (2H, m), 1,89 - Ss OH 1,94 (2H, m), 2,09 - 2,17 (4H, m), 2,38 (1 H, s), 3,98 (4H, s), u Ds 7,716 2H, d, ] = 8,0 Hz), 821 (2H, d, ] = 8,0 Hz). F3C' O, o) o 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,76 - 1,95 (4H, m), 2,04 - SE 2,20 (SH, m), 2,36 (3H, d, J = 2,0 Hz), 3,97 (4H, s), 731 (1 H, 15 no e | 53=80H2,771 (1H, d, 1 =10,0H2),7,81 (1H,d,1=80 h Ho). º SO | ESEMS: m/r=319 M+ HD o 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,75 - 1,96 (4H, m), 2,03 - OH 2,25 (4H, m), 2,47 - 2,60 (1 H, m), 3,98 (4H, s), 7,717 - 7,82 16 (2H, m), 8,16 - 8,23 (2H, m). NC O, ESL-MS: m/2 = 312 (M + H)* 6) o TH-RMN (400 MHz, CDCI3) : 1,26 (3H, 1,) =7,6 Hz), 1,78 - Ss OH 1,94 (4H, m), 2,03 - 2,19 (4H, m), 2,27 (1H, br), 2,72 2H, q, 17 HÃC. Da =7,6 Hz), 3,98 (4H, s), 7,30 (2H, d, ] = 8,4 Hz), 8,03 2H, d, J O | =8,4H2). A) ESI-MS: m/z = 315 (M + H)* (Intermediário 18) Como o Intermediário 18, 8-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H- pirazol-3-i1)-1,4-dioxaespiro[4,5 ]decan-8-ol: eo
OH = O. | moh 0) foi sintetizado pelo seguinte procedimento. A trietilamina (5,87 ml, 42,1 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução de cloridreto de 4-metoxifenilidrazina (7,35 g, 42,1 mmol) em etanol (76,6 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. À solução de reação, uma solução de 3-(8-hidróxi-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-il)-1-(p-tolil)-2-propin-1-ona (Intermediário 9) (11,5 £, 38,3 mmol) em etanol (76,6 ml) foi adicionada às gotas e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. Depois disso, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 M, água destilada e salmoura e depois secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 18 (14,7 g, 35,0 mmol, 91 %) como um produto amorfo.
'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,71 - 1,74 (2H, m), 1,99 - 2,25 (6H, m), 2,33 3H, s), 2,71 (1 H, s), 3,81 GH, s), 3,96 - 4,01 (4H, m), 6,39(1H,s), 6,84 2H, d,J=8,0 Hz), 7,09 (4H, s), 7,21 2H, d, J=8,0 Hz). ESI-MS: m/z = 421 (M + H)* (Intermediário 19) Como o Intermediário 19, 8-(1-(4-metoxifenil)-5-(6-metil- piridin-3-il)-1 H-pirazol-3-il)-1,4-dioxaespiro[4,5 decan-8-ol: Mom os A o. foisintetizado pelo seguinte procedimento.
A trietilamina (286 ul, 2,06 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução de cloridreto de 4-metoxifenilidrazina (359 mg, 2,06 mmol) em etanol (4 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. À solução de reação, uma solução de 3-(8-hidróxi-1 4-dioxa- espiro[4,5]decan-8-il)-1-(6-metilpiridin-3-il)-2-propin-1-ona — (Intermediário 10) (563,7 mg, 1,87 mmol) em etanol (5,4 ml) foi adicionada às gotas e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 22 horas. Depois disso, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e a solução resultante foi extraída com acetato de etila.
— A camada orgânica foi lavada com água destilada e salmoura e depois secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 19 (177 mg, 0,42 mmol, 22 %) como um produto amorfo. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,72 - 1,75 (2H, m), 2,00 - 2,03 (2H, m), 2,07 - 2,14 2H, m), 2,19 - 2,26 (2H, m), 2,55 3H, s), 2,65 (1 H s,3,81GH, s),3,96-4,03(4H,m), 6,47 (1H, s), 6,86 2H, d, J=8,8 Hz), 7,06 (1 H, d, J=8,0 Hz), 7,20 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J=2,2,8,0 Hz), 8,40 (1 H, d, J =2,2 Hz). ESI-MS: m/z = 422 (M + H)* (Intermediário 20) Como o Intermediário 20, 8-(1,5-bis(4-metoxifenil)-1H- pirazol -3-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol: AL 2 = O. foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
Uma solução de cloridreto de 4-metoxifenilidrazina (470 mg, 2,69 mmol) e trietilamina (0,74 ml, 5,41 mmol) em etanol (4,5 ml) foi adicionada a uma solução de 3-(8-hidróxi-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)-1- (4-metoxifenil)-2-propin-l1-ona (Intermediário 11) (700 mg, 2,24 mmol) em etanol (4,5 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por horas.
A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e a água destilada foi adicionada ao resíduo, seguida pela extração da mistura 20 — resultante com acetato de etila.
A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 20 (864 mg, 1,98 mmol, 88 %) como um produto amorfo branco. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 1,68 - 1,77 (2H, m), 1,96 - 2,26 (6H, m), 2,70 (1 H, brs), 3,80 3H, s), 3,81 3H, s), 3,94 - 4,04 (4H, m),
6,37 (1 H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 2H, d, J =8,8 Hz), 7,13 CH, d,J =8,8 Hz), 7,21 2H, d, J =8,8 Hz). ESI-MS: m/z = 437 (M + H)* (Intermediário 21) Como o Intermediário 21, 8-(5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil) -I1H-pirazol-3-11)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol: DL 2 foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
A trietilamina (0,730 ml, 5,24 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução de cloridreto de 4-metoxifenilidrazina (457 mg, 2,62 mmol) em etanol (44 ml) ea mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos.
À solução de reação, uma solução de 1-(4-clorofenil)-3-(8- hidróxi-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)-2-propin-1-ona — (Intermediário 12) (700 mg, 2,18 mmol) em etanol (4,4 ml) foi adicionada às gotas e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 14 horas.
Depois disso, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida.
Água foi adicionada ao resíduo e a solução resultante foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 M, água destilada e salmoura e depois secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, —n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 21 (756 mg, 1,71 mmol, 79 %) como um produto amorfo. !'H-RMN (400 MHz, CDCI;3) 8 : 1,69 - 1,76 2H, m), 1,97 - 2,25 (6H, m), 2,66 (1 H, brs), 3,82 (3H, s), 3,94 - 4,03 (4H, m), 6,43 (1 Hs), 6,85 - 6,87 (2H, m), 7,13 2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 CH, d, J] = 8,4 Hz), 7,25 - 727 CH,m). ESI-MS: m/z = 441 (M + E)* (Intermediário 22)
Como o Intermediário 22, 8-(1-(4-clorofenil)-5-(p-tolil)-1 H- pirazol-3-i1)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol: = o.
LX foi sintetizado pelo seguinte procedimento. A trietilamina (5,87 ml, 42,1 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução de cloridreto de 4-clorofenilidrazina (418 mg, 2,33 mmol) em etanol (4,8 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. À solução de reação, uma solução de 3-(8-hidróxi-1,4- dioxaespiro[4,5 ] decan-8-11)-1-(p-tolil)-2-propin-1-ona (Intermediário 9) (698 mg, 2,32 mmol) em etanol (4,7 ml) foi adicionada às gotas e a mistura — resultante foi agitada na temperatura ambiente por 14 horas. Depois disso, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água destilada e salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 22 (948 mg, 2,23 mmol, rendimento: 96 %) como um produto amorfo. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 1,71 - 1,75 (2H, m), 1,98 - 2,14 (4H, m), 2,17 - 2,25 2H, m), 2,36 3H, s), 2,62 (1 H, s), 3,96 - 4,03 (4H, m) 6,41(1H, s), 7,09 2H, d,J=8,0 Hz), 7,13 2H, d, J=8,0 Hz), 7,22 - 7,30 (4H, m). ESI-MS: m/z = 407 (M - OHM)* Os seguintes compostos foram sintetizados da mesma maneira como na síntese dos Intermediários 18 a 22 descritos acima. [Tabela 12-1]
9% 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,69 - 1,76 “O.
CH, m), 2,16 - 225 2H, m), 1,96 - 2,23 as ANN 8 (4H, m), 2,63 (1 H, s), 3,94 - 4,03 (4H, m), 0X 6,45 (1 H, s), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 " o (2H, d, J =8,4 Hz), 7,29 - 7,32 (AH, m). ESI-MS: m/z = 445 (M + E)* 'H-RMN (400 MHz, CDCIs) ô : 1,70 - 1,76 OQ (2H, m), 1,98 - 2,14 (4H, m), 2,18 - 2,25 24 nN, (2H, m), 2,68 (1 H, s), 3,95 - 4,02 (4H, m), eae 6,45 (1 H, s), 7,13 - 7,15 (2H, m), 7,25 - o o 7,37 (TH, m). ESI-MS: m/z = 411 (M + E)* 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,70 - 1,76 não (2H, m), 1,98 - 2,04 (2H, m), 2,07 - 2,14 DD. oH (2H,m), 2,18 - 2,25 (2H, m), 2,34 GH, s), =) o 2,35 GH, s), 2,70 (1 E, s), 3,95 - 4,02 (4H, DA m), 6,40 (1 H, s), 7,08 - 7,11 (4H, m), 7,12 Ha (2H, d, J] = 8,4 Hz), 7,17 2H, d, J = 8,4 Hz). ESI-MS: m/z = 387 (M - OED* 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 1,71 - 1,77 OQ ou (2H, m), 1,98 - 2,05 2H, m), 2,07 - 2,14 26 ns (2H,m), 2,18 - 2,26 (2H, m), 2,34 GH, s), DS 2,69 (1 H, s), 3,96 - 4,03 (4H, m), 6,42 (1 H, no o s), 7,09 - 7,11 (4H, m), 7,26 - 7,35 (SH, m). ESI-MS: m/z = 373 (M - OED* [Tabela 12-2] 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 1,60 (2H, “O m), 1,73 2H, d, J = 124 Hz), 2,10 CH, td, J 27 ANN, = 3,4, 12,8 Hz), 2,22 (2H, td, J] = 3,9, 124 = o | Hz), 3,80 GH, s), 3,96 - 4,03 (4H, m), 6,44 O (1H, s), 6,83 - 6,85 2H, m), 7,18 - 7,22 (4H, m), 7,26 - 7,30 GH, m). !'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,73 (2H, d, J=12,0 Hz), 2,01 (2H, d, J = 124 Hz), 2,10 "o (2H, td, J] = 3,2 Hz), 2,22 2H, td, J =3,2,J = 28 ANN 12,4 Hz), 2,24 (3H, s), 3,96 - 4,03 (4H, m), = o |644(1H,s),7,12 (2H, d, J =8,4 Hz), 7,16 SAX (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 - 7,23 (2H, m), 7,27 - 7,30 GH, m). ESI-MS: m/z = 391 (M + E)* 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,73 (2H, d, HC J=12,4 Hz), 1,99 (2H, d, J = 124 Hz), 2,10 QD. or (2H, td, J = 3,2, 12,4 Hz), 2,21 (2H, td, J = 29 > o |3,6, 124 Hz), 225 GH, 9), 2,3 (1 EH, Ss), SS 3,80 (3H, s), 3,96 - 4,03 (4H, m), 6,37 (1 H, H.0o s), 6,82 (2H, m), 7,09 - 7,18 (6H, m). ESIMS: m/z = 421 (M + E)* [Tabela 12-3]
'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,73 (2H, d, a J=12,4 Hz), 2,01 (2H, d, J] = 124 Hz), 2,10 O. (2H, td, J = 3,2, 12,8 Hz), 2,21 2H, td, J = NO 3,2, 124 Hz), 2,64 (1 H, s), 3,82 GH, s), cc” & ” 3,95 - 4,03 (4H, m), 6,40 (1 H, s), 6,84 2H, H.co o d, J =8,4 Hz), 7,12 2H, d, J] = 8,8 Hz), 7,23 (2H, d, J =8,8 Hz), 7,28 2H, d, J =8,8 Hz). ESI-MS: m/z = 441 (M + E)* 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,70 (2H, d, N J=12,0 Hz), 2,01 2H, d, J = 8,8 Hz), 2,10 A. oH (2H, td, J = 4,0, 12,8 Hz), 2,21 2H, td, J = 31 =) o |3,6, 124 Hz), 271 (1 H, s), 3,80 GH, s), 7 13,92 -4,03 (4H, m), 6,39 (1 H, s), 6,81 (2H, Ha.0o d, J =12,0 Hz), 7,13 CH, d, J] = 12,0 Hz), 7,22 -7,35 SH, m). ico 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 1,71 - 1,74 9 O. (4H, m), 1,96 - 2,16 (4H, m), 2,87 (1 E, s), 39 ANN, 3,81 3H, s), 3,94 - 4,01 (4H, m), 6,52 (1 H, DO s), 6,86 (2H, d, J] = 8,0 Hz), 7,19 2H, d, J = Re o 8,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,54 (2H, d,J=8,0 Hz). 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 1,23 GH, t, no.
J =7,6 Hz), 1,69 - 1,76 (2H, m), 1,98 - 2,26 O.
A OH (6H, m), 2,63 (2H, q, ] = 7,6 Hz), 2,69 (IH, 33 NOS e | br,3,81 GH, s), 3,95 -4,03 (4H, m), 6,40 (1 “ SIA H, s), 6,82 - 6,87 (2H, m), 7,12 (4H, s), 7,19 ? - 7,24 CH, m). ESI-MS: m/z = 425 (M + H)* [Tabela 12 - 4] 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,68 - 1,77 F (2H, m), 1,97 - 2,25 (6H, m), 2,35 GH, s), o 2,64 (1 H, s), 3,89 3H, s), 3,94 - 4,03 (4H, 34 No m), 6,40 (1 H, s), 6,87 (1 H, t, J=8,8 Hz), = o |6,94-7,01 (1 H, m),7,07-7,13 (5H, m). “e DS ESI-MS: m/z = 425 (M + E* Hc. 'H-RMN (400 MHz, CDCIs) 8 : 1,69 - 1,77 O.
A o (2H, m), 1,97 - 228 (9H, m), 2,64 (1 E, s), Nos e | 3,82 GH, s), 3,95 - 4,03 (4H, m), 6,41 (1 H, > [86,83 - 6,89 (4H, m), 7,08 (1 H,t, J=80 Ho Hz), 7,18 -7,27 CH, m). P ESI-MS: m/z = 439 (M + E)* ne 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,70 - 1,78 Ds oH (2H, m), 1,97 - 2,27 (6H, m), 2,38 GH, s), 36 a) o |254(1H,s),3,94-4,03 (4H, m), 6,45 (1 H, SS s), 7,09 - 7,20 (4H, m), 7,40 - 7,44 (2H, m), Hã 7,57 - 71,62 CH, m).
FE JE mA EIA A 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 1,69 - 1,76 “O (2H, m), 1,97 - 2,26 (6H, m), 2,56 (1 H, bo), 37 no 3,83 (3H, s), 3,94 - 4,03 (4H, m), 6,52 (1 H, O” s), 6,84 - 6,90 (2H, m), 7,14 - 7,20 2H, m), no 6) 7,29 - 7,33 (2H, m), 7,55 - 7,59 CH, m). ESI-MS: m/z = 432 (M + H)* (Intermediário 38) Como o Intermediário 38, diacetato de 1-(1-(4-metoxifenil)-5- (p-tolil)-1 H-pirazol-3-11)-cicloexan-cis-1,4-diíla: HaCO. o
QD A Aço
HC Ô foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
O anidrido acético (0,187 ml, 1,98 mmol), piridina (0,192 ml, 2,38 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (48,4 mg, 0,396 mmol) foram adicionados a uma suspensão de 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol- 3-il)cicloexan-cis-1,4-diol (Composto 3) (300 mg, 0,793 mmol) em diclorometano (2,6 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 60 horas. Mais uma vez, 4-dimetilaminopiridina (48,4 mg, 0,396 mmol) foi adicionada a isso e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por um adicional de 6 horas. Água foi adicionada à solução de reação para interromper a reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 38 (297 mg, 0,642 mmol, 81 %) como um sólido branco.
'H-RMN (400 MHz, CDCIs) 8 : 1,74 - 1,82 2H, m), 1,92 - 1,98 2H,m),2,01-2,08 5H, m), 2,10 3H, s), 2,32 3H, s), 2,70 - 2,77 2H, m), 3,80 (3H, s), 4,80 - 4,89 (1 H, m), 6,38 (1 H, s), 6,83 2H, d, J =8,8 Hz), 7,08 (4H, s), 7,20 2H, d, J=8,8 Hz).
ESI-MS: m/z = 463 (M + H)* (Intermediário 39) Como o Intermediário 39, acetato de c-4-metóxi-1-(1-(4- metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-il)-cicloexan-r-1-ila: no — foisintetizado pelo seguinte procedimento.
A uma solução de acetato de c-4-hidróxi-1-(1-(4-metoxifenil)- 5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-il)-cicloexan-r-1-ila (Intermediário 84) (0,150 g, 0,357 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,8 ml), hidreto de sódio a 55 % (23,4 mg, 0,535 mmol) e iodeto de metila (29,0 ul, 0,464 mmol) foram — adicionados com agitação sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 9 horas.
Água foi adicionada à solução de reação com agitação sob esfriamento com gelo para interromper a reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 39 (124 mg, 0,284 mmol, 80 %) como um sólido branco. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 1,60 - 1,68 (2H, m), 1,94 - 2,03 (4H, m), 2,08 3H, s), 2,32 3H, s), 2,69 - 2,76 (2H, m), 3,24 - 3,33 (1 H, m), 3,39GH, s), 3,80 3H, s), 6,37 (1 H, s), 6,83 2H, d, J=8,8 Hz), 7,08 (4H, s), 7,20 2H, d, J =8,8 Hz). ESI-MS: m/z = 435 (M + H)* (Intermediário 40) Como o Intermediário 40, acetato de 4-(4-fluoro-1-(4- metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-il)-c-4-hidróxi-cicloexan-r-l-ila:
A as = O. CH;
LOTA foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
Selectfluorº (120 mg, 0,340 mmol) foi adicionado a uma solução de acetato de c-4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol- 3-il)-cicloexan-r-1-ila (Composto 12) (130 mg, 0,309 mmol) em acetonitrila (309ml)ea mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Uma solução aquosa saturada de triflato de sódio foi adicionada à solução de reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. À camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 40 (61 mg, 0,140 mmol, 45 %) como um produto amorfo amarelo claro.
'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 6 : 1,89 - 2,15 (11H, m), 2,35 (3H, m), 2,73 (1 H, s), 3,81 3H, s), 4,82 - 4,89 (1 H, m), 6,84 - 6,86 2H, m), 7,10-7,18 (6H, m).
ESI-MS: m/z = 439 (M + H)* (Intermediário 41) Como o Intermediário 41, acetato de 1-(1-(4-metoxifenil)-5- (p-tolil)-1 H-pirazol-3-11)-4-oxo-cicloexan-l-ila: DA . % o. — foisintetizado pelo seguinte procedimento.
O reagente de Dess-Martin (172 mg, 0,405 mmol) foi adicionado a uma solução de acetato de c-4-hidróxi-1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p- tolil)-1 H-pirazol-3-il)-cicloexan-r-1-1la (Intermediário 84) (142 mg, 0,338 mmol) em diclorometano (3,38 ml) e a mistura resultante foi agitada a 0º C por 2 horas.
A solução de reação foi filtrada através de Celite e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 41 (120 mg, 0,287 mmol, 85 %) como um produto amorfo branco. 'H-RMN (400 MHz, CDCIs) ô : 2,13 GH, s), 2,33 GH, s), 2,44 - 2,52 (4H, m), 2,59 - 2,65 (2H, m), 2,93 - 2,96 2H, m), 3,81 GH, s), 6,45 (1 H, s), 6,84 (2H, d, J =8,8 Hz), 7,08 (4H, s), 7,20 (2H, d, J =8,8 Hz). ESI-MS: m/z = 419 (M + H)* (Intermediário 42) Como o Intermediário 42, c-4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5- (p-tolil)-1 H-pirazol-3-il)-cis-cicloexan-r-1-carbaldeído: Mom as A, Ho foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
A uma solução de cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (546,3 mg, 1,59 mmol) em tetraidrofurano (1,3 ml), terc-butóxido de potássio (178,7 mg, 1,59 mmol) foi adicionado a -40º C e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 60 minutos.
Uma solução de 4-hidróxi-4- (1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-il)cicloexan-1-ona (Composto 4) (200 mg, 0,53 mmol) em tetraidrofurano (1,35 ml) foi adicionada às gotas à solução de reação a -40º C e depois disso a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora.
À solução de reação, uma solução 6 M aquosa de ácido clorídrico foi adicionada a 0º C e a mistura resultante foi agitada por 12 horas.
Água destilada foi adicionada à solução de reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e —salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 42 (87,5 mg, 0,23 mmol,
42 %) como um produto oleoso incolor. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 : 1,88 - 1,96 (6H, m), 2,09 - 2,11 2H, m), 2,25 - 2,36 (SH, m), 3,80 3H, s), 6,39 (1 H, s), 6,84 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 - 7,14 (4H, m), 7,20 2H, d, J = 8,8 Hz), 9,66 (1 H, d, J=2,0 H). ESI-MS: m/z = 391 (M + H)* (Intermediário 43) Como o Intermediário 43, 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8- carboxilato de etila: OL OC2Hs
S —foisintetizado pelo seguinte procedimento. O etileno glicol (3,6 ml, 64,6 mmol) e o ácido p- toluenossulfônico monoidratado (1,12 g, 5,88 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-oxocicloexanocarboxilato de etila (10,0 g, 58,8 mmol) em tolueno (196 ml) e a solução obtida foi aquecida ao refluxo a 150º C. À solução resultante foi agitada por 18 horas. À solução de reação, uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada para interromper a reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 43 (12,3 g, 57,4 mmol, 98 %) como um composto oleoso incolor. 'H-RMN (400 MHz, CDCI;) ô : 1,25 3H, t, J =7,2 Hz), 1,51 - 1,61 2H, m), 1,75 - 1,86 (4H, m), 1,90 - 1,98 (2H, m), 2,29 - 2,38 (1 OH, s), 3,95 (4H, s), 4,13 2H, q, ] =7,2 Hz). ESI-MS: m/z = 215 (M + H)* (Intermediário 44) Como o Intermediário 44, 8-(benziloximetil)-1,4-dioxaespiro-
[4,5]decan-8-carboxilato de etila: o
SATO o foi sintetizado pelo seguinte procedimento. A uma solução de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-carboxilato de etila (Intermediário 43) (500 mg, 2,33 mmol) em tetraidrofurano (7,8 ml), — bis(trimetilsili)damida de potássio 0,5 M (uma solução em tolueno, 4,67 ml, 2,33 mmol) foi adicionado a -78º C e a mistura resultante foi agitada por 20 minutos. Depois disso, éter benzilclorometílico (0,379 ml, 2,45 mmol) foi adicionado a isso e a mistura resultante foi agitada a -78º C por 30 minutos e na temperatura ambiente por 1,5 hora. Uma solução saturada aquosa de — cloreto de amônio foi adicionada à solução de reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, uma solução 3 M aquosa de hidróxido de sódio (1,0 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada por 4 horas. A solução de reação foi extraída com éter e a camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 44 (279 mg, 0,834 mmol, 36 %) como um composto oleoso incolor. !'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,24 (3H, t, J =7,2 Hz), 1,52 - 1,68 (6H, m), 2,16 - 2,23 (2H, m), 3,46 (2H, s), 3,88 - 3,96 (4H, m), 4,17 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,49 2H, s), 7,25 - 7,39 SH, m). ESI-MS: m/z = 335 (M+ H)* (Intermediário 45) Como o Intermediário 45, (8-(benziloximetil)-1 ,4-dioxaespiro- [4,5]decan-8-il)]metanol: SS" o foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
A uma solução de 8-(benziloximetil)-1 ,4-dioxaespiro[4,5]- decan-8-carboxilato de etila (Intermediário 44) (279 mg, 0,834 mmol) em tetraidrofurano (4,2 ml), boroidreto de lítio (91,0 mg, 4,17 mmol) foi — adicionado com agitação sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada a 70º C por 4 horas. Uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio foi adicionada à solução de reação para interromper a reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob — pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 45 (183 mg, 0,625 mmol, 75 %) como um composto oleoso incolor. 'H-RMN (400 MHz, CDCI;5) ô : 1,48 - 1,66 (8H, m), 2,76 (1 H, t, J =6,0 Hz), 3,43 2H, s), 3,60 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,91 - 3,95 (AH, m), 15º 4,52 2H, s),7,27-7,38 SH, m). ESI-MS: m/z = 293 (M + H)* (Intermediário 46) Como o Intermediário 46, 8-(benziloximetil)-1,4-dioxaespiro- [4,5]decan-8-carbaldeído: — foisintetizado pelo seguinte procedimento.
A uma solução de (8-(benziloximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5] decan-8-il)]metanol (Intermediário 45) (183 mg, 0,625 mmol) em DMSO (2,1 ml), complexo de trióxido de enxofre-piridina a 50 % (596 mg, 1,87 mmol) e a trietilamina (0,522 ml, 3,75 mmol) foram adicionados e a mistura resultante — foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. Água foi adicionada à solução de reação para interromper a reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com uma solução a 20 % aquosa de ácido cítrico, uma solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 46 (172 mg, 0,592 mmol, 95 %) como um composto oleoso incolor. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,55 - 1,67 (6H, m), 2,03 - 2,11 CH, m), 3,45 2H, s), 3,90 - 3,95 (4H, m), 4,47 (2H, s), 7,25 - 7,36 (SH, m), 9,60 (1 Hs). ESI-MS: m/z = 291 (M + H)* (Intermediário 47) Como o Intermediário 47, 8-(benziloximetil)-8-etinil-1,4- dioxaespiro[4,5 decano:
ST ts foi sintetizado pelo seguinte procedimento. A uma solução de 8-(benziloximetil)-1 ,4-dioxaespiro[4,5]- —decan-8-carbaldeído (Intermediário 46) (100 mg, 0,344 mmol) em metanol (5,2 ml), o carbonato de potássio (143 mg, 1,03 mmol) e dimetil-1-diazo-2- oxopropilfosfonato (165 mg, 0,861 mmol) foram adicionados com agitação sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada à solução de reação para interromper a reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 47 (88,9 mg, 0,310 mmol, 90 %) como um composto oleoso incolor. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,52 - 1,71 (4H, m), 1,77 - 1,85 (2H, m), 1,94 - 2,04 (2H, m), 2,19 (1 H, s), 3,38 2H, s), 3,89 - 3,99 (4H, s), 4,61 2H, s), 7,25 - 7,37 SH, m).
ESI-MS: m/z = 287 (M + H)* (Intermediário 48) Como o Intermediário 48, 3-(8-(benziloximetil)-1,4-dioxa- espiro[4,5]decan-8-il)-1-(p-tolil)propin-1-ol: - o — foisintetizado pelo seguinte procedimento.
A uma solução de 8-(benziloximetil)-8-etinil-1,4-dioxaespiro- [4,5]decano (Intermediário 47) (393 mg, 1,37 mmol) em tetraidrofurano (4,6 ml), n-butillítio 2,6 M (uma solução em hexano, 0,555 ml, 1,44 mmol) foi adicionado a -78º C e a mistura resultante foi agitada por 10 minutos.
Além disso, 4-metilbenzaldeído (0,178 ml, 1,51 mmol) foi adicionado a isso e depois disso a mistura resultante foi deixada aquecer gradualmente até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora.
Uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio foi adicionada à solução de reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura —secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n- hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 48 (459 mg, 1,13 mmol, 82 %) como um composto oleoso incolor. !'H-RMN (400 MHz, CDCI;3) 8 : 1,62 - 1,71 (4H, m), 1,79 - 1,86 (2H, m), 1,92 - 2,02 (2H, m), 2,23 (1 H, brs), 2,34 (3H, s), 3,41 CH, s), 3,89 - 3,98 (4H, m), 4,59 2H, m), 5,44 (1 H, d, J=5,2 Hz), 7,15 CH, d, J] = 8,0 Hz), 7,25 - 7,35 (SH, m), 7,43 2H, d, J =8,0 Hz). ESI-MS: m/z = 407 (M + E)* (Intermediário 49) Como o Intermediário 49, 3-(8-(benziloximetil)-1 4-dioxa- espiro[4,5]decan-8-il)-1-(p-tolil)propin-1-ona:
TOC - O foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
O dióxido de magnésio (625 mg, 7,19 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(8-(benziloximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)-1-(p- tolil)propin-1-ol (Intermediário 48) (585 mg, 1,44 mmol) em diclorometano (72ml ea mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 13 horas. A solução de reação foi filtrada através de Celite e depois disso o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 49 (540 mg, 1,33 mmol, 93 %) como um composto oleoso incolor.
'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,71 - 1,80 (4H, m), 1,97 - 2,03 (4H, m), 2,41 3H, s), 3,52 (2H, s), 3,91 - 4,00 (4H, m), 4,63 2H, m), 7,21 2H, d, J =8,0 Hz), 7,25 - 7,38 (5H, m), 8,03 (2H, d, J =8,0 Hz).
ESI-MS: m/z = 405 (M + H)* (Intermediário 50) Como o Intermediário 50, 3-(8-(benziloximetil)-1,4-dioxa- espiro[4,5]decan-8-il)-1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol: em O NS, AE o. foi sintetizado pelo seguinte procedimento. A trietilamina (0,447 ml, 3,20 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução de cloridreto de 4-metoxifenilidrazina (280 mg, 1,60 mmol) em etanol (2,7 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por minutos. À solução de reação, uma solução de 3-(8-(benziloximetil)-1,4- dioxaespiro[4,5 decan-8-il)-1-(p-tolil)propin-l1-ona (Intermediário 49) (540 mg, 1,33 mmol) em etanol (2,7 ml) foi adicionada às gotas e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 14 horas.
Depois disso, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida.
Água foi adicionada ao resíduo e a solução resultante foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 M, água destilada e salmoura e depois secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 50 (458 mg, 0,872 mmol, 65 %) como um produto amorfo branco. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,64 - 1,72 2H, m), 1,76 - 1,85 (2H, m), 1,89 - 1,98 2H, m), 2,27 - 2,35 (SH, m), 3,50 (2H, s), 3,80 3H, s), 3,90 - 3,99 (4H, m), 4,49 (2H, s), 6,38 (1 H, s), 6,80 - 6,85 (2H, m), 7,06 - 7,31 (11H, m). ESI-MS: m/z = 525 (M + H)* (Intermediário 51) Como o Intermediário 51, 4-(benziloximetil)-4-(1-(4-metoxi- fenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-il)cicloexan-1-ona: sm O Nº foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
A uma solução de 3-(8-(benziloximetil)-1 4-dioxaespiro[4,5]- —decan-8-11)-1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol (Intermediário 50) (458 mg, 0,872 mmol) em tetraidrofurano (2,2 ml), ácido clorídrico 6 M (4,4 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas.
A solução de reação foi esfriada em gelo e uma solução a 50 % aquosa de hidróxido de sódio foi adicionada às gotas a isso a 0º C até que a —mesma se torne básico, seguida pela extração da solução resultante com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 51 (387 mg, 0,804 mmol, 92 %) como um produto amorfo branco. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 2,11 - 2,21 2H, m), 2,31 - 2,39 (SH, m), 2,52 - 2,68 (4H, m), 3,57 (2H, s), 3,81 GH, s), 4,51 CH, s), 6,44 (1 H, s), 6,83 - 6,88 (2H, m), 7,08 - 7,34 (11 Hd, m). ESI-MS: m/z = 481 (M + H)* (Intermediário 52) Como o Intermediário 52, 8-(4,5-bis(4-metoxifenil)oxazol)-2- 11)-1,4-dioxaespiro[4,5 ]decan-8-ol: H.e0. O -
DEE se foi sintetizado pelo seguinte procedimento. A uma solução de 2-cloro-1 4-bis(4-metoxifenil)oxazol (1,01 2, 3,20 mmol) em tetraidrofurano (32 ml), que foi sintetizada pelo método de produção conhecido (WO 07/111323), complexo de borano-tetraidro-furano 1,09 M (4,0 ml, 4,36 mmol) foi adicionado a 0º C e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por | hora. À solução de reação, n-butillítio 2,66 M (1,47 ml, mmol) foi adicionado a -78º C e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por | hora. À solução de reação, 1,4- cicloexanodiona monoetileno cetal (524 mg, 3,36 mmol) foi adicionada e a solução obtida foi deixada aquecer gradualmente até a temperatura ambiente com agitação. À solução de reação, ácido clorídrico 1 M foi adicionado para acidificá-la e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão — reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 52 (844 mg, 1,92 mmol,
60 %) como um produto amorfo amarelo claro. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,71 - 1,80 2H, m), 2,01 - 2,11 (4H, m), 2,30 - 241 (2H, m), 2,76 (1 H, s), 3,83 GH, s), 3,84 GH, s), 3,99 (4H, dd, J=Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (CH dJ=88H2) 7,562H d,J=88H). (Intermediário 53) Como o Intermediário 53, 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-carbóxi -amida: “o o foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
A trietilamina (5,87 ml, 42,1 mmol) e cloroformiato de n- propila foram adicionados a 0º C a uma solução de ácido 1,4-dioxaespiro- [4,5]decan-8-carboxílico (823 mg, 4,42 mmol) em tetraidrofurano 22 ml) e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. Depois da adição às gotas, a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 15º 30 minutos. À solução de reação, 28 % de amônia aquosa (1,5 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A camada orgânica foi separada da solução de reação, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 53 (694 mg, 3,75 mmol, 85 %) como um produto amorfo incolor.
!'H-RMN (400 MHz, CDCI;3) 8 : 1,53 - 1,61 CH, m), 1,712 - 1,86 (4H, m), 1,91 - 1,98 (2H, m), 2,17 - 2,25 (1 H, m), 3,95 (4H, s), 5,29 (1 H, brs), 5,46 (1 H, brs). ESI-MS: m/z = 186 (M + E)* (Intermediário 54) Como o Intermediário 54, 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-
carbotioamida: s ro o) foi sintetizado pelo seguinte procedimento. O reagente de Lawesson (337 mg, 0,834 mmol) foi adicionado a uma solução de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-carboxiamida (Intermediário 53) (281 mg, 1,52mmol) em tolueno (5 ml) e a mistura resultante foi agitada a 100º C por | hora e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. O metanol foi adicionado à solução de reação e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 54 (147 mg 0,730 mmol, 48 %) como um sólido branco. !'H-RMN (400 MHz, CDCI;3) 8 : 1,57 - 1,66 2H, m), 1,79 - 1,90 (4H, m), 1,97 - 2,03 (2H, m), 2,64 - 2,72 (1 H, m), 3,96 (4H, s), 6,89 (1 H, brs), 7,46 (1 H, brs). ESI-MS: m/z = 202 (M + E)* (Intermediário 55) Como o Intermediário 55, 8-(4-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)tiazol -2-11)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano: Fe
RO He É foi sintetizado pelo seguinte procedimento. Uma solução de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-carbotioamida (Intermediário 54) (389 mg, 1,93 mmol) e 2-bromo-1-(4-metoxifenil)-2-(p- toli)etanona (588 mg, 1,84 mmol) em acetonitrila (9,2 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada à solução de reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n- hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 55 (630 mg, 1,49 mmol, 81 %) como um produto amorfo incolor. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,68 - 1,76 2H, m), 1,88 - 1,98 (4H, m), 2,18 - 2,24 (2H, m), 2,35 3H, s), 3,05 - 3,13 (1 H, m), 3,80 GH, s), 3,99 (4H, s), 6,79 - 6,82 2H, m), 7,11 2H, d, J = 8,0 Hz), 7,22 CH, d, J=8,0 Hz), 7,43 - 7,46 CH, m). ESI-MS: m/z = 422 (M + H)* (Intermediário 56) Como o Intermediário 56, 8-(4-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)- tiazol-2-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol:
HCO A | N OH
SO He foi sintetizado pelo seguinte procedimento. A uma solução de 8-(4-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)tiazol-2-il)- 1,4-dioxaespiro[4,5]decano (Intermediário 55) (734 mg, 1,74 mmol) em tetraidrofurano (8,7 ml), uma solução 1,63 M de n-butillítio/n-hexano (1,17 ml) foi adicionada a -78º C e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. A solução de reação foi adicionada a -78º C a uma solução de 3-fenil-2-(fenilsulfonil)-1,2-oxaziridina (546 mg, 2,09 mmol) em tetraidrofurano (8,7 ml) e a solução obtida foi deixada aquecer gradualmente até a temperatura ambiente com agitação. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. À camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 56 (417 mg, 0,954 mmol, 55 %) como um produto amorfo incolor.
'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,73 - 1,79 2H, m), 2,03 - 2,10 (4H, m), 2,32 - 2,39 (2H, m), 2,37 3H, s), 2,78 (1 H, s), 3,84 GH, s), 3,97 - 4,02 (4H, m), 6,88 - 6,92 2H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 OCH, d, J=8,4 Hz), 7,55 -7,58 CH, m). ESI-MS: m/z = 438 (M + H)* (Intermediário 57) Como o Intermediário 57, 2-benziloxicarbonilaminoacetato de 4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-il)-cis-cicloexila: HCO — . PAO foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
A trietilamina (0,084 ml, 0,60 mmol), ácido 2-benzilóxi- carbonilamino acético (46,2 mg, 0,241 mmol), cloridreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (46,2 mg, 0,241 mmol) e I-hidroxibenzo- triazol (15,4 mg, 0,100 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente a uma solução de 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-il)-cicloexan- cis-1,4-diol (Composto 3) (76,0 mg, 0,201 mmol) em diclorometano (2,00 ml) e a mistura resultante foi agitada por 20 horas. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. À camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 57 (33,2 mg, 0,058 mmol, 29 %) como um produto amorfo incolor.
'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 1,91 - 2,07 (8H, m), 2,33 GH, s), 2,75 (1 H, s), 3,80 3H, s), 3,98 - 3,99 2H, m), 4,89 - 4,94 (1 H, m), 5,14 (2H, s), 5,33 - 5,35 1 H, m), 6,36 (1 H, s), 6,82 - 6,86 (2H, m), 7,08 - 7,10 (4H,m),7,17-7,21 (2H, m),7,29-7,38 (SH, m). ESI-MS: m/z = 552 (M - OH)*
(Intermediário 58) Como o Intermediário 58, 2-(benziloxicarbonilamino)-3- metilbutanoato de (S)-4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3- il)-cis-cicloexila foi sintetizado da mesma maneira como o Intermediário 57.
ae We Vo . SAPO 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 0,92 3H, d, J = 6,4 Hz), 0,99 3H, d, J = 6,4 Hz), 1,89 - 2,10 (8H, m), 2,16 - 2,24 (1 H, m), 2,34 GH, s), 2,63 (1 H, s), 3,81 3H, s), 4,30 a 4,33 (1 H, m), 4,88 - 4,95 (1 H, Mm), 5,12 (2H, s), 5,28 - 5,30 (1 H, m), 6,36 (1 H, s), 6,78 - 6,82 (2H, m), 7,09 - 7,10 (4H, m), 7,18 - 7,24 2H, m), 7,29 - 7,38 (SH, m). ESI-MS: m/z = 594 (M - OHM)* (Intermediário 59) Como o Intermediário 59, 2-(benziloxicarbonilamino)-3- metilbutanoato de (S)-4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3- iDcicloexilóxi)metila: Fo NA, H Vo
AO Ho foisintetizado pelo seguinte procedimento.
As peneiras moleculares 4A (300 mg) e diisopropiletilamina (0,210 ml, 1,21 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente a uma solução de 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-il)-cicloexan-cis-1,4- diol (Composto 3) (199 mg, 0,506 mmol) em diclorometano (3,00 ml) e a mistura obtida foi esfriada até -50º C. Depois, 2-benziloxicarbonilamino-3- metilbutanoato de (S)-iodometila (0,187 ml, 1,26 mmol) e trifluoro- metanossulfonato de prata (232 mg, 0,904 mmol) foram adicionados a isso na mesma temperatura e a mistura resultante foi agitada por 2 horas, seguida pela agitação a mistura a -30º C por 14 horas. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução de reação e a solução resultante foi filtrada através de Celite. O filtrado foi lavado com salmoura e a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 59 (123 mg, 0,192 mmol, 64 %) como um produto amorfo incolor. 'H-RMN (400 MHz, CDCI;3) ô : 0,92 (3H, d, J] = 6,4 Hz), 1,01 3H, d, J = 6,4 Hz), 1,88 - 1,99 (6H, m), 2,02 - 2,09 (2H, m), 2,20 - 2,26 (1 H, m), 2,34 3H, s), 2,50 (1 H, s), 3,66 - 3,72 (1 H, m), 3,81 GH, s), 4,32 - 4,36 (1H,m), 5,12 CH, s), 5,38 (1 H, d, J=6,4 Hz), 5,50 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 6,37 (1 H, s), 6,83 - 6,87 (2H, m), 7,08 - 7,11 (4H, m), 7,18 - 7,24 2H, m), 7,29 - 7,38 SH, m). ESI-MS: m/z = 624 (M - OH)* (Intermediário 60) Como o Intermediário 60, 4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p- tolil)-1 H-pirazol-3-il)-cis-cicloexila fosfato de dibenzila: A as
LE foi sintetizado pelo seguinte procedimento. A uma solução de 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol- 3-il)cicloexan-cis-1,4-diol (Composto 3) (200 mg, 0,528 mmol) em tetraidrofurano (2,6 ml), hidreto de sódio a 55 % (55,3 mg, 1,27 mmol) e tetrabenzilpirofosfonato (370 mg, 0,687 mmol) foram sequencialmente adicionados com agitação sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A solução de reação foi esfriada em gelo e água foi adicionada a isso. A solução resultante foi extraída — com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 60 (251 mg, 0,393 mmol, 74 %) como um composto oleoso transparente incolor. 'H-RMN (400 MHz, CDCI;3) ô : 1,87 - 2,11 (8H, m), 2,33 GH, s), 3,79 3H, s), 4,42 - 4,51 (1 H, m), 5,00 - 5,12 (4H, m), 6,34 (1 H, s), 6,681 - 6,87 (2H,m),7,09(4H,s),7,16-7,23 (2H, m), 7,29 - 7,37 (10H, m). ESI-MS: m/z = 639 (M + H)* (Composto 4) Como o Composto 4, 4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil) -1H-pirazol-3-il)cicloexan-1-ona: A os — foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
A uma solução de 8-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol- 3-i1)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (Intermediário 18) (14,6 g, 34,7 mmol) em tetraidrofurano (69,4 ml), ácido clorídrico 6 M (138,9 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas.
À solução de reação foi esfriada em gelo e uma solução a 50 % aquosa de hidróxido de sódio foi adicionada às gotas a isso a 0º C até que a mesma se torne básica, seguida pela extração da solução resultante com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado pela recristalização (n-hexano/acetato de etila, 70º OC) para obter o Composto 4 (10,5 g, 27,9 mmol, 80 %) como um sólido branco. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 2,33 - 243 (9H, m), 2,87 - 2,95 3H, m), 3,82 3H, s), 6,39 (1 H, s), 6,86 CH, d, J = 8,8 Hz), 7,10 (4H, s), 7,22 2H, d, J=8,8 Hz). IR (KBr, em"): 3321, 2929, 1712, 1518, 1463, 1299, 1249, 1179, 1114, 1027, 961, 821.
ESI-MS: m/z =377 (M+ H)* (Intermediário 62) Como o Intermediário 62, 4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(6- metilpiridin-3-11)-1 H-pirazol-3-il)-cicloexan-1-ona: DL as — foisintetizado pelo seguinte procedimento.
A uma solução de 8-(1-(4-metoxifenil)-5-(6-metilpiridin-3-il)- 1H-pirazol-3-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (Intermediário 19) (128,8 mg, 0,30 mmol) em tetraidrofurano (0,6 ml), ácido clorídrico 6 M (1,2 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas.
A solução de reação foi esfriada em gelo e uma solução a 50 % aquosa de hidróxido de sódio foi adicionada às gotas a isso a 0º C até que a mesma se torne básico, seguida pela extração da solução resultante com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 62 (109,5 mg, 0,29 mmol, 96 %) como um produto amorfo. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 2,34 - 2,44 (6H, m), 2,55 3H, s), 2,87 - 2,95 (2H, m),3,18 (1 H, s), 3,82 3H, s), 6,49 (1 H, s), 6,867 CH, d, J =8,8 Hz), 7,08 (1 H, d, J=8,1 Hz), 7,19 2H, d, J =8,8 Hz), 7,35 (IH, dd, J= 22,81 Hz),8,40 (1H, d,J=2,2 Hz). ESI-MS: m/z = 378 (M + H)* (Intermediário 63) Como o Intermediário 63, 4-(1,5-bis(4-metoxifenil)-1H- pirazol -3-i1)-4-hidróxi-cicloexan-1-ona: DL as foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
A uma solução de 8-(1,5-bis(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il)- 1,4-dioxaespiro[4,5 ]decan-8-ol (Intermediário 20) (658 mg, 1,50 mmol) em tetraidrofurano (3,75 ml), ácido clorídrico 6 M (7,5 ml) foi adicionado a 0º C ea mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. À solução de reação foi neutralizada vertendo-a em uma solução esfriada com gelo a 10 % aquosa de hidróxido de sódio. A solução resultante foi depois basificada pela adição a isso uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 63 (523 mg, 1,33 mmol, 89 %) como um produto amorfo.
'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 2,30 - 2,45 (6H, m), 2,86 - 15º 2,96 2H, m),2,99 (1H, s), 3,80 3H, s), 3,82 3H, s), 6,36 (1 H, s), 6,82 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,87 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 OH, d, J=88 Hz). ESI-MS: m/z = 393 (M + H)* (Intermediário 64) Como o Intermediário 64, 4-(5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil) -1H-pirazol-3-11)-4-hidróxi-cicloexan-1-ona: Mom 2 foi sintetizado pelo seguinte procedimento. A uma solução de 8-(5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1 H- pirazol-3-11)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (Intermediário 21) (756 mg, 1,71 mmol) em tetraidrofurano (4,3 ml), ácido clorídrico 6 M (8,6 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A solução de reação foi esfriada em gelo e uma solução a 50 % aquosa de hidróxido de sódio foi adicionada às gotas a isso a 0º C até que à mesma se torne básico, seguida pela extração da solução resultante com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 64 (619 mg, 1,56 mmol, 91 %) como um produto amorfo. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 2,31 - 2,45 (6H, m), 2,85 - 2,98 3H, m), 3,82 3H, s), 6,43 (1 H, s), 6,86 - 6,90 2H, m), 7,14 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 - 7,29 CH, m). ESI-MS: m/z = 397 (M + H)* (Intermediário 65) Como o Intermediário 65, 4-hidróxi-4-(1-(4-clorofenil)-5-(p- tolil)-1 H-pirazol-3-il)-cicloexan-1-ona: foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
A uma solução de 8-(1-(4-clorofenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3- 11)-1 4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (Intermediário 22) (931 mg, 2,19 mmol) em tetraidrofurano (5,5 ml), ácido clorídrico 6 M (11 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas.
À solução de reação foi basificada vertendo-a em uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e a solução resultante foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 65 (513 mg, 1,35 mmol, 61 %) como um — sólido branco. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 2,32 - 2,36 (4H, m), 2,36 3H, s), 2,38 - 2,44 (2H, m), 2,87 - 2,95 (2H, m), 2,90 (1 H, s), 6,41 (1 H, s), 7,10
(2H, d, J = 8,0 Hz), 7,14 2H, d, J = 8,0 Hz), 7,23 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,8 Hz). ESI-MS: m/z = 381 (M+ H)* Os seguintes compostos foram sintetizados da mesma maneira como na síntese dos Intermediários descritos acima. [Tabela 13-1] o 'H-RMN (400 MHz, CDCI;) 8 : 2,31 - 2,45 Da or (6H, m), 2,86 - 2,96 (3H, m), 6,45 (1 H, s), 66 > 7,15 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 2H, d, J =8,8 cr Hz), 7,31 - 7,35 (4H, m). lá ESI-MS: m/z = 401 (M + E)* 'H-RMN (400 MHz, CDCls) ô : 2,32 - 2,44 OQ.
OH (6H, m), 2,85 - 2,95 (2H, m), 3,10 (1 H, brs), 67 =) 6,45 (1 H, s), 7,13 - 7,16 (2H, m), 7,26 - 7,39 O (TH, m). e! ESLI-MS: m/z = 367 (M + ED* HC 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 2,32 - 2,45 O No OH (6H, m), 2,34 3H, s), 2,36 3H, s), 2,87 - 2,95 ss (2H, m), 2,98 (1 H, s), 637 (1 H, s), 7,10 - o |7,19 SGH,m). Hã ESLIMS: m/z = 361 (M + H)* 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 2,32 - 2,45 OQ om (6H, m), 2,35 GH, s), 2,87 - 2,96 CH, m), =) 2,97 (1 H, s), 641 (1 H, s), 7,09 - 7,13 (4H, o | m),7,27-7,37 SH, m). Hs ESLMS: m/z = 347 (M + ED* Hsco. 'H-RMN (400 MHz, CD;OD) ô : 2,44 - 2,38 O.
A ou (6H, m), 2,87 - 2,96 3H, m), 3,82 GH, s), 7O Oo 6,43 (1 H, s), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 - SP . 7,24 (4H, m), 7,29 - 7,32 GH, m). ESIMS: m/z = 363 (M + E)* 'H-RMN (400 MHz, CDCIl3) ô : 2,32 - 2,44 “O (2H, m), 2,35 - 2,39 (SH, m), 2,43 - 2,50 (2H, 7 nn o m), 2,89 - 2,96 (2H, m), 6,43 (1 H, s), 7,13 = CH, d, J =8,8 Hz), 7,17 CH, d, J =8,8 Hz), SA 7,20 - 7,24 (2H, m), 7,29 - 7,32 GH, m). ESI-MS: m/z = 347 (M + E)* [Tabela 13 - 2] He 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 2,31 - 2,34 Qua oH CH, m), 2,36 GH, s), 2,37 - 239 CH, m), 72 > 2,41 - 2,43 (2H, m), 2,86 - 2,96 (2H, m), 2,99 age UH, s), 3,80 3H, s), 6,36 (1 H, s), 6,83 CH, H.00o d,J=8,8 Hz), 7,13 -7,19 (SH, m).
[o | sms a 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 3 : 2,31 - 2,35 O ou (4H, m), 2,38 - 2,43 (2H, m), 2,86 - 2,96 (3H, 73 NN m), 3,82 GH, s), 6,38 (1 H, s), 6,84 (2H, d, J age =9,0 Hz), 7,13 2H, d, J =11,7 Hz), 7,23 CH, H.00 1, J=8,9 Hz), 7,31 CH, d, J=11,5 Hz). ESI-MS: m/z = 397 (M + E)* 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 6 : 2,31 - 2,45 OQ.
OH (6H, m), 2,86 - 2,96 (2H, m), 3,02 (1 H, s), 74 ss) 3,80 (3H, s), 6,37 (1 H, s), 6,83 2H, d, J=8,8 tico > | Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28 - 7,37 (SH, m). no 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 2,33 - 2,37 : TO. (4H, m), 2,39 - 2,43 (2H, m), 2,87 - 2,95 3H, 75 no m), 3,83 GH, s), 6,50 (1 H, s), 6,89 CH, d, J A = 8,0 Hz), 7,20 (2H, d, J] = 8,0 Hz), 7,33 2H, Re d, J =8,0 Hz), 7,56 2H, d, J = 8,0 Hz). ESIMS: m/z = 431 (M + E)* 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 1,23 GH, t, J “O = 7,6 Hz), 2,31 - 2,45 (6H, m), 2,64 (2H, q, J 76 NH = 7,6 Hz), 2,86 - 2,96 3H, m), 3,82 GH, s), = 6,39 (1 H, s), 6,83 - 6,89 (2H, m), 7,13 (4H, DO s), 7,20 - 7,25 CH, m). ESI-MS: m/z = 391 (M + E)* [Tabela 13 - 3] r 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 2,31 - 2,45 Hsco. (OH, m), 2,86 - 2,97 3H, m), 3,90 GH, s), O AN OH 6,39 (1 H, s), 6,89 (1 H, t, J=8,8 Hz), 6,98 - 7 Ds 7,01 (1 H, m), 7,08 - 7,15 (SH, m). o | ESI-MS: m/z = 395 (M + H)* H3ãC Hsco. 'H-RMN (400 MHz, CDCIs) ô : 2,26 3H, d, J O.
A o = 1,6 Hz), 2,31 - 245 (6H, m), 2,85 - 2,96 78 QT GH, m), 3,82 GH, s), 6,41 (1 H, s), 6,84 - o | 6,90 (4H, m), 7,10 (1 H, t, J =8,0 Hz), 7,18 - Ho 7,23 CH, m). F ESI-MS: m/z = 395 (M + ED* NC. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 2,30 - 245 QD. oH (OH, m), 2,83 (1 H, s), 2,86 - 2,97 2H, m), 79 =) 6,45 (1 H, s), 7,10 - 7,20 (4H, m), 7,40 - 7,45 SD (2H, m), 7,59 - 7,64 (2H, m). Ha ESLIMS: m/z = 372 (M + H)* 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 2,31 - 2,46 “O (6H, m), 2,84 - 2,96 3H, m), 3,83 GH, s), 80 nen o 6,53 (1 H, s), 6,87 - 6,92 (2H, m), 7,15 - 7,21 SO CH, m), 7,30 - 7,34 (2H, m), 7,57 - 7,61 (2H, NC m). ESI-MS: m/z = 425 (M + E)*
(Intermediário 81) Como o Intermediário 81, acetato de 4-(4-cloro-1-(4- metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-il)-c-4-hidróxi-cicloexan-r-1-ila: mom as . SR foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
A uma solução de acetato de c-4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)- 5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-il)-cicloexan-r-1-ila (Composto 12) (140 mg, 0,333 mmol) em acetonitrila (1,66 ml), N-clorossuccinimida (49 mg, 0,366 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 80º C por 15 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. Salmoura foi adicionada à solução de reaçãoe a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 81 (67 mg, 0,147 mmol, 44 %) como um sólido branco.
'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 1,92 - 2,04 (6H, m), 2,28 - 2,36 (8H, m), 3,10 (1 H, s), 3,79 3H, s), 4,85 - 4,88 (1 H, m), 6,80 - 6,82 (2H, m), 7,11 - 7,16 (6H, m).
(Intermediário 82) Como o Intermediário 82, 4-(4,5-bis(4-metoxifenil)oxazol-2- 11)-4-hidroxicicloexan-1-ona: 4 os
OS foi sintetizado pelo seguinte procedimento. A uma solução de 8-(4,5-bis(4-metoxifenil)oxazol-2-11)-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (Intermediário 52) (781 mg, 1,78 mmol) em tetraidrofurano (4,5 ml), ácido clorídrico 6 M (9,0 ml) foi adicionado a 0º C e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas.
À solução de reação foi esfriada até 0º C e alcalinizada pela adição de uma solução a 10 % aquosa de hidróxido de sódio e uma solução saturada de bicarbonato de sódio.
A solução resultante foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado pela recristalização (acetato de etila/n-hexano) para obter o Intermediário 82 (445 mg, 1,13 mmol, 63 %) como um sólido claro amarelo. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) ô : 2,32 - 2,54 (6H, m), 2,81 - 2,92 CH, m),3,17 (1H, m), 3,84 (6H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 2H, d, J=8,8 Hz), 7,49 2H, d, J =8,8 Hz), 7,56 2H, d, J =8,8 Hz). ESI-MS: m/z = 394 (M + H)* (Intermediário 83) Como o Intermediário 83, 4-hidróxi-4-(4-(4-metoxifenil)-5-(p- toliDtiazol-2-il)cicloexan-1-ona: “x as LOTTO» foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
A uma solução de 8-(4-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)tiazol-2-il)- 1, 4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (Intermediário 56) (469 mg, 1,07 mmol) em tetraidrofurano (5,4 ml), ácido clorídrico 6 M (5,4 ml) foi adicionado a 0º C e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 14 horas.
À solução de reação foi basificada vertendo-a em uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e a solução resultante foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi — purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 83 (352 mg, 0,895 mmol, 83 %) como um sólido branco.
'H-RMN (400 MHz, CDCI;3) ô : 2,33 - 2,51 (6H, m), 2,37 3H, s), 2,86 - 2,95 2H, m), 3,50 (1 H, s), 3,81 3H, s), 6,81 - 6,84 (2H, m), 7,14 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,24 2H, d, J =8,0 Hz), 7,44 - 7,48 CH, m). ESI-MS: m/z = 394 (M + H)* (Intermediário 84) Como o Intermediário 84, acetato de c-4-hidróxi-1-(1-(4- metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3-il)-cicloexan-r-1-ila: LA do Aa Ho foi sintetizado pelo seguinte procedimento. O carbonato de potássio (89,0 mg, 0,642 mmol) foi adicionado a uma solução de diacetato de 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1 H-pirazol-3- il)-cicloexan-cis-1,4-diila (Intermediário 38) (297 mg, 0,642 mmol) em metanol (4,3 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Água foi adicionada à solução de reação para interromper a reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 84 (213 mg, 0,507 mmol, 79 %) como um sólido branco. 'H-RMN (400 MHz, CDCI;3) 8 : 1,49 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 1,65 -1,/74 2H, m), 1,90 - 1,98 (4H, m), 2,10 3H, s), 2,32 3H, s), 2,71 - 2,78 (2H, m), 3,74 - 3,81 (4H, m), 6,37 (1 H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,08 (4H, s), 7,20 2H, d, J =9,2 Hz). ESI-MS: m/z = 421 (M + H)*
APLICABILIDADE INDUSTRIAL O derivado de cicloexanos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção podem ser utilizados como um produto farmacêutico, especialmente um agente terapêutico ou agente profilático para a fibromialgia, que os compreende como um ingrediente eficaz.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Agente terapêutico ou agente profilático para a fibromialgia, caracterizado pelo fato de que dito agente compreende como um ingrediente eficaz um derivado de cicloexano representado pela Fórmula (1): Rº Aa Rô (1) [em que A é um substituinte representado pelas Fórmulas (Ia) ou (IIb):
    RR RR
    SON -N N R PP R zé (Ia) (T1b) ; R' e R? são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de cloro, um grupo haloalquila C1-C3, um grupo alquila C1 -C, ou um grupo alcóxi C1-Ca ; Rô é um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro; Rº é um átomo de flúor, um grupo hidroximetila ou um grupo hidroxila; Rº e Ró são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um grupo haloalquila C,-C3, um grupo carboxila, um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo alcóxi Cy-Ca, um grupo hidroxila ou um grupo alquila C3-Cs carbonilóxi, ou opcionalmente juntos formam um grupo 0x0; R' e Rº são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor; Y é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; Z é um átomo de nitrogênio ou um grupo metina.]
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró- medicamento deste.
    2. Agente terapêutico ou agente profilático de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R' e R? são cada um —independentemente um grupo trifluorometila, um grupo metila ou um grupo metóxi.
    3. Agente terapêutico ou agente profilático de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R? é um átomo de hidrogênio.
    4. Agente terapêutico ou agente profilático de acordo com qualquer uma das reivindicações de | a 3, caracterizado pelo fato de que R*º é um grupo hidroximetila ou um grupo hidroxila.
    5. Agente terapêutico ou agente profilático de acordo com qualquer uma das reivindicações de | a 4, caracterizados pelo fato de que R* e
    15. Rº são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, um grupo carboxila, um grupo metóxi, um grupo hidroxila ou um grupo acetilóxi, ou opcionalmente juntos formam um grupo oxo.
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