KR20100029723A - 융합된 헤테로사이클 화합물 - Google Patents

융합된 헤테로사이클 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20100029723A
KR20100029723A KR1020090084616A KR20090084616A KR20100029723A KR 20100029723 A KR20100029723 A KR 20100029723A KR 1020090084616 A KR1020090084616 A KR 1020090084616A KR 20090084616 A KR20090084616 A KR 20090084616A KR 20100029723 A KR20100029723 A KR 20100029723A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
optionally substituted
pyrimidin
triazolo
trifluoromethyl
propyl
Prior art date
Application number
KR1020090084616A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101156230B1 (ko
Inventor
이창석
이태희
윤숙경
최증순
장용진
김성욱
장혜경
박미정
김태훈
안영하
박희동
박현정
임동철
이주연
이승학
박완수
Original Assignee
주식회사 엘지생명과학
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 엘지생명과학 filed Critical 주식회사 엘지생명과학
Publication of KR20100029723A publication Critical patent/KR20100029723A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101156230B1 publication Critical patent/KR101156230B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 혈소판응집 저해제로서 사용되는 하기 화학식 1의 융합된 헤테로사이클 화합물, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 혈소판응집 저해용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Figure 112009055294109-PAT00001
상기 식에서 P, Q, R, T 및 X는 명세서에서 정의한 바와 같다.
융합된 헤테로사이클, 혈소판응집

Description

융합된 헤테로사이클 화합물 {Fused heterocyclic compound}
본 발명은 혈소판응집 저해제로서 사용되는 하기 화학식 1의 융합된 헤테로사이클 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112009055294109-PAT00002
상기 식에서 P, Q, R, T 및 X는 명세서에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 융합된 헤테로사이클 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 1의 융합된 헤테로사이클 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 활성 성분으로 함유하는 혈소판응집 저해용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
혈소판은 오랫동안 지혈에 필요한 필수 성분으로 취급되어 왔다. 지혈은 손상된 혈관으로부터 출혈을 정지시키는 신체보호 과정이다. 그러나 혈관 내에서 비정상적인 지혈은 혈전을 생성시킨다. 혈소판은 혈관내 혈전생성 및 성장의 중요한 원인이다. 질병을 가진 혈관 안에서 혈소판이 불규칙한 혈류 상태 또는 손상된 혈관의 혈관내피세포나 다른 순환세포로부터 매개체의 방출에 의해서 활성화되면, 혈소판은 혈관 손상부위에서 동맥혈관을 막을 수 있을 정도로 크게 혈전을 성장시키기도 한다. 정맥혈전은 부분적으로 쉽게 색전으로 분리되는데 색전은 순환기를 통해 이동하여 다른 혈관의 폐색을 초래할 수 있다. 동맥혈전은 국소폐색에 의한 심각한 질병을 유발시키는 반면 정맥혈전은 주로 원거리 폐색 또는 색전에 의한 폐색을 유발시킨다. 이러한 상태는 혈관 허혈 상황(vascular ischaemic events), ST-세그먼트 상승이 없는 급성 관상동맥 증후군(acute coronary syndrome without ST-segment elevation)(NSTEMI), ST 상승 MI (ST elevation MI)(STEMI), 말초동맥질환(peripheral arterial disease), 급성 관상동맥 증후군(acute coronary syndrome)(ACS), 정맥 혈전증, 혈전정맥염증, 동맥색전증, 관상 및 뇌동맥 혈전증, 불안정성 협심증, 심근경색증, 뇌졸중, 뇌 색전증, 신장 색전증 또는 폐 색전증과 같은 병리현상으로 나타날 수 있다.
협심증, 심근경색 등의 관상동맥 협착증 또는 대동맥 협착증의 치료에, 스텐트가 있거나 없는 경피 관상동맥 개재술(percutaneous coronary intervention (with or without stent)), 심장동맥우회로조성술(coronary artery bypass graft surgery)(CABG), 혈관 성형술(PTCA)이나 스텐트 유치술과 같은 혈행재건술이 급속도로 보급되어 일반적 성과를 거두고 있다. 그러나 이들 치료법은 내피세포를 포함하는 혈관조직을 상해하여, 급성관상폐색, 더 나아가서는 만성기에 발생하는 재협착이 문제가 되고 있다. 이러한 혈행재건술 후의 여러가지 혈전성 폐색에 혈소판이 중요한 역할을 하고 있다. 따라서 높은 효능을 보이며 안정성이 확보된 혈소판 저해제 개발이 필요하다.
아스피린, 실로스타졸, 프로스타글란딘 I2, 프로스타글란딘 E1, 티클로피딘, 디피리다몰, 디에노피리딘, 디스인테그린 등과 같은 다양한 혈소판 생성억제제들이 순환기계 질환의 예방 또는 치료제로서 사용되어 왔다. 이 중 아스피린, 디피리다몰과 같은 약제는 예방적 항혈전제 용도로 사용되었고, 다른 것들은 임상목적으로 사용되었다. 아스피린과 같은 약제는 단지 제한된 효과를 나타내고 있는 반면, 디스인테그린, 디에노피리딘, 티클로피딘과 같은 강력한 약제는 실제적인 부작용을 가지고 있는 것으로 나타났다.
또한 최근 혈소판응집의 최종단계를 저해하고 강한 혈소판응집 저해 활성을 갖는 GPIIb/IIIa 길항제가 개발되었지만(US 6037343, US 6040317) 그 사용은 혈전증 급성기의 점적 정맥 주사로 한정되었다.
아데노신 5' -디포스페이트(ADP)는 혈소판 활성화 및 응집에 중요한 매개물질로 작용한다고 밝혀져 있다(Curr.Opin. Drug Discovery & Development 2001, 4 (5) 665-670). ADP는 혈소판 응집, 형태변화, 분비, Ca2 +의 유입 및 세포내 이동, 및 아데닐릴 사이클라제의 억제를 유도한다. 인간 혈소판에는 적어도 3가지 이상의 P2 수용체가 존재한다. 이 중 P2X1 수용체는 신속한 칼슘 유입에 관여하고 ATP 및 ADP에 의해 활성화되지만 혈소판 응집과정에서 직접적인 역할은 불분명하다. P2Y1 수용체는 칼슘의 이동, 형태변화 및 응집의 개시에 관여한다. P2Y12 수용체는 아데닐릴 사이클라제의 억제에 관여하고 ADP에 대한 완전한 감응 및 응집을 안정화 시키는데 관여한다. ADP에 의한 혈소판 응집을 위해서는 P2Y1 및 P2Y12 수용체 모두 활성화되어야 한다. 이들 수용체 작용을 단독 또는 이중으로 저해하는 길항제가 혈소판 제제로서 유용하다.
여러가지 혈소판 수용체의 길항제가 혈소판 응집 저해 및 항혈전 효능을 보인다고 보고되어 있다. 알려진 가장 효과적인 길항제로는 티에노피리딘, 티클로피딘, 클로피도그렐 및 CS-747로서 이들은 항혈전제로 임상에 사용되어지고 있다. (Anaesthesia 2003, 58, 28-35; The Lancet 1996, 348, 1329-39; Drugs of the Future 2001, 26 (9), 835-840). 이들 약품은 활성화된 대사산물을 경유하여 ADP-수용체인 P2Y12를 비가역 적으로 차단한다는 것이 보고되어 있다.
내생적인 길항제인 아데노신 5' -트리포스페이트(ATP) 유도체 AR-C69931MX (Cangrelor)는 ADP 관련된 혈소판 응집을 가역적으로 저해하는 선택적인 P2Y12 길항제 이며 임상 2상 중에 있다 (Curr.Opin. Invest. Drugs, 2001, 2 (2), 250-255).
이외에도 P2Y12 저해작용을 갖는 화합물로서 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 유도체(WO 00/34283) 퀴놀린 및 피페라진 유도체(WO 02/098856호 및 WO 03/022214호) 등이 보고되어 있다.
티에노피리미딘계로서 P2Y12 수용체의 길항제로서 보고된 예는 파이저사의 WO 03/022214 등이 있다. 이 문헌에 개시된 화합물은 비융합 피페라진 고리가 치환된 티에노피리미딘 고리 구조를 가진다.
현재 알려진 항혈소판제 및 항응고제들의 사용은 높지 않은 효능 및 심각한 출혈 문제 등으로 제한받고 있기 때문에 고효능, 경구투여가 가능한 P2Y12 수용체의 길항제에 대한 요구가 높아지고 있다.
본 발명은 이러한 가치 있는 제약학적 특성을 보유한 화합물들을 제공하고자 한다.
본 발명자들은 혈소판 응집저해에 대해 보다 효과적이고 높은 선택성을 갖는 저해제로서 새로운 화학구조를 갖는 화합물을 새로 디자인하여 합성한 후 ADP에 의해 활성화된 혈소판에 대한 결합능력 및 저해능을 측정하였다. 그 결과 하기 화학식 1의 화합물이 본 발명의 소기 목적에 부합됨을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
[화학식 1]
Figure 112009055294109-PAT00003
상기 식에서,
P, Q, R, T 및 X는 하기 정의한 바와 같다.
따라서 본 발명은 혈소판응집에 대한 저해제로서 유용한 상기 화학식 1의 신규한 융합된 헤테로사이클 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제공함을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 상기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 활성 성분으로 함유함을 특징으로 하는 혈소판응집 저해용 약제학적 조성물, 구체적으로는 소염 또는 세포고사 방지용 약제학적 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 신규한 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112009055294109-PAT00004
상기 식에서,
X는 N 또는 C를 나타내고,
T는 N 또는 C를 나타내며,
환 Q는 환 멤버로서 0 내지 3개의 질소 원자를 포함하고, 임의로 벤조 융합된 3 내지 7원 방향족 환을 나타내고, 여기에서 방향족 환은 옥소; 알킬; 할로게노알킬; 하이드록시알킬; 알콕시; 아릴; 또는 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로아릴에 의해 임의로 치환될 수 있고,
P는 할로겐에 의해 임의로 치환된 알킬을 나타내며,
R은 하기 그룹에서 선택된 그룹을 나타낸다:
(ⅰ) -알킬-R1, 여기에서 R1은 하이드록시; 카복시; 카바모일; 티오카바모일; 알콕시카보닐; 카복시 또는 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 아릴옥시; 아릴카보닐옥시; 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며, 카복시 또는 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로아릴; 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 하이드록시에 의해 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클 중에서 선택된다.
(ⅱ) -NR2R3, 여기에서 R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소; 아미노(아미노는 포르밀, 알킬카보닐, 알콕시카보닐 또는 카바모일에 의해 임의로 치환된다), 시아노, 카바모일, 하이드록시, 카복시, 하이드록시아릴, 알콕시, 알콕시카보닐, 하이드록시알콕시, 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클 (헤테로사이클은 옥소, 아르알킬, 알킬카보닐 또는 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된다) 또는 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 알킬; 알킬카보닐; 포르밀; 알콕시카보닐; 카바모일; 하이드록시 또는 하이드록시알콕시에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬; 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클(헤테로사이클은 알킬카보닐에 의해 임의로 치환된다); 아릴; 아르알킬; 질소, 산소 및 황 원자 중에 서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 카복시 또는 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로아릴 중에서 선택된다.
(ⅲ)-O-R4,
여기에서 R4는 하기 그룹에서 선택된다:
(a) 수소,
(b) 하이드록시; 알콕시; 아미노(아미노는 알킬, 히드록시알킬, 알킬카보닐옥시알킬, 포르밀, 알킬카보닐, 카바모일, 알킬아미노카보닐 또는 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된다); 할로겐; 시아노; 카바모일; 히드라지도카보닐; 카복시; 옥소; 알킬카보닐옥시알콕시; 임의로 할로겐에 의해 치환된 아릴; 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 카복시알킬 또는 알콕시카보닐알킬에 의해 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로아릴; 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 임의로 옥소, 알킬카보닐 또는 알콕시카보닐에 의해 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클; 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 할로겐에 의해 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로아릴카보닐아미노; 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴카보닐; 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴카보닐아미노; 임의로 할로겐에 의해 치환된 아릴옥시카보닐아미노; 사이클 로알킬아미노카보닐; 또는 임의로 할로겐에 의해 치환된 아릴카보닐아미노;에 의해 임의로 치환된 알킬,
(c) 임의로 벤조 융합된 사이클로알킬,
(d) 알콕시카보닐 또는 카복시에 의해 임의로 치환된 알킬아미노알킬,
(e) 사이클로알킬카보닐아미노알킬,
(f) 사이클로알킬설포닐아미노알킬,
(g) 하이드록시, 할로겐, 아미노, 알콕시, 알킬설포닐 또는 아미노설포닐에 의해 임의로 치환된 알킬카보닐아미노알킬,
(h) 할로겐에 의해 임의로 치환된 알킬설포닐아미노알킬,
(i) 시아노; 포르밀; 카복시; 알콕시카보닐; 하이드록시알킬; 카복시알킬; 알콕시카보닐알킬; 카복시알콕시; 알콕시카보닐알콕시; 또는 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클에 의해 임의로 치환된 아릴,
(j) 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 알킬 또는 알킬카보닐에 의해 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클,
(k) 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로아릴.
(ⅳ)-S-R5
여기에서 R5는 아릴, 아르알킬 또는 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로아릴 중에서 선택된다.
(ⅴ) -C(=O)-R6
여기에서 R6는 하이드록시; 알콕시; 아미노; 시아노, 하이드록시, 카복시, 알콕시카보닐 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 알킬아미노; 아릴아미노; 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 하이드록시, 카복시, 알킬 또는 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클 중에서 선택된다.
(ⅵ) 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로아릴로서, 헤테로아릴은 비치환되거나, 하이드록시, 시아노, 카복시, 알콕시, 포르밀, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 아미노에 의해 일치환 또는 이치환된, 알킬; 아미노; 알콕시; 알콕시카보닐; 아릴; 그리고 카복시; 및 니트로 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
(ⅶ) 포화되거나 부분적으로 불포화되며, 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고, 환 멤버인 질소 원자를 통해 모핵과 연결된 단일 또는 융합환 3 내지 10원 헤테로사이클로서, 헤테로사이클은 하기 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다:
(a) 하이드록시, 할로겐, 옥소, 시아노, 카복시, 하이드록시이미노, 히드라지도카보닐,
(b) 비치환되거나, 알킬(하이드록시에 의해 임의로 치환된다), 포르밀, 알킬카보닐 또는 알콕시카보닐에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된 아미노,
(c) 비치환되거나, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아르알킬설포닐에 의해 일치환 또는 이치환된 카바모일,
(d) 아릴에 의해 임의로 치환된 알콕시이미노,
(e) 하이드록시, 할로겐 또는 아미노(아미노는 알킬카보닐 또는 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된다)에 의해 임의로 치환된 알킬,
(f) 알콕시,
(g) 하이드록시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 알킬카보닐,
(h) 알킬카보닐옥시에 의해 임의로 치환된 알콕시카보닐,
(i) 알킬설포닐,
(j) 알킬카보닐옥시,
(k) 하이드록시; 아미노; 시아노; 할로겐; 알콕시; 또는 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 아미노에 의해 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로아릴;에 의해 임의로 치환된 알킬카보닐아미노,
(l) 사이클로알킬카보닐아미노,
(m) 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 할로겐에 의해 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로아릴카보닐아미노,
(n) 알킬설포닐아미노,
(o) 하이드록시에 의해 임의로 치환된 아릴,
(p) 사이클로알킬,
(q) 사이클로알킬알킬,
(r) 할로겐에 의해 임의로 치환된 아릴옥시카보닐아미노,
(s) 할로겐에 의해 임의로 치환된 아릴카보닐아미노,
(t) 사이클로알킬아미노카보닐아미노,
(u) 할로겐에 의해 임의로 치환된 아릴아미노카보닐아미노,
(v) 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 할로겐에 의해 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로아릴설포닐아미노카보닐아미노, 및
(w) 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴카보닐.
(viii) 아지도.
화학식 (1)의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은
X는 N 또는 C를 나타내고,
T 는 N 또는 C를 나타내며,
환 Q 는 환 멤버로서 0 내지 3개의 질소 원자를 포함하고, 임의로 벤조 융합된 3 내지 7원 방향족 환을 나타내고, 여기에서 방향족 환은 옥소; 알킬; 할로게노알킬; 하이드록시알킬; 알콕시; 아릴; 또는 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로아릴에 의해 임의로 치환될 수 있고,
P는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬을 나타내며,
R은 하기 그룹에서 선택된 그룹을 나타낸다:
(ⅰ) -C1-C6-알킬-R1, 여기에서 R1은 하이드록시; 카복시; 카바모일; 티오카바모일; C1-C6-알콕시카보닐; 카복시 또는 C1-C6-알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴옥시; C6-C10-아릴카보닐옥시; 질소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤 테로 원자를 포함하며, 카복시 또는 C1-C6-알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴; 및 질소 원자를 1 내지 2개 포함하며 하이드록시에 의해 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클 중에서 선택된다.
(ⅱ) -NR2R3, 여기에서 R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소; 아미노(아미노는 카바모일에 의해 임의로 치환된다), 하이드록시, 카복시, 하이드록시-C6-C10-아릴, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시카보닐, 하이드록시-C1-C6-알콕시, 질소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클 (헤테로사이클은 옥소, C6-C10-아르-C1-C6-알킬에 의해 임의로 치환된다)에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬; 하이드록시 또는 하이드록시-C1-C6-알콕시에 의해 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬; 질소 원자를 1 내지 2개 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클; C6-C10-아릴; C6-C10-아르-C1-C6-알킬; 질소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며 카복시 또는 C1-C6-알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 중에서 선택된다.
(ⅲ) -O-R4,
여기에서 R4는 하기 그룹에서 선택된다:
(a) 수소,
(b) 하이드록시; C1-C6-알콕시; 아미노(아미노는 포르밀 또는 C1-C6-알킬카보닐에 의해 임의로 치환된다); 옥소; C1-C6-알킬카보닐옥시-C1-C6-알콕시; 임의로 할로겐에 의해 치환된 C6-C10-아릴; 질소 및 산소 원자 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며 카복시-C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시카보닐-C1-C6-알킬에 의해 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴; 질소 및 산소 원자 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며 임의로 옥소에 의해 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클; 또는 질소 원자를 1 내지 2개 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴카보닐아미노;에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬,
(c) 임의로 벤조 융합된 C3-C6-사이클로알킬,
(d) C1-C6-알콕시카보닐 또는 카복시에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬,
(e) C3-C6-사이클로알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
(f) C3-C6-사이클로알킬설포닐아미노-C1-C6-알킬,
(g) 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬설포닐 또는 아미 노설포닐에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
(h) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬설포닐아미노-C1-C6-알킬,
(i) 시아노; 포르밀; 카복시; C1-C6-알콕시카보닐; 하이드록시-C1-C6-알킬; 카복시-C1-C6-알킬; C1-C6-알콕시카보닐-C1-C6-알킬; 카복시-C1-C6-알콕시; C1-C6-알콕시카보닐-C1-C6-알콕시; 또는 질소원자를 1 내지 2개 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴,
(j) 질소 및 산소 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며 C1-C6-알킬에 의해 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클,
(k) 질소원자를 1 내지 2개 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴,
(ⅳ) -S-R5
여기에서 R5는 C6-C10-아릴, C6-C10-아르-C1-C6-알킬 또는 질소원자를 1 내지 2개 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 중에서 선택된다.
(ⅴ) -C(=O)-R6
여기에서 R6는 하이드록시; C1-C6-알콕시; 아미노; 시아노, 하이드록시, 카복시, C1-C6-알콕시카보닐 또는 C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬아미노; C6-C10-아릴아미노; 질소원자를 1 내지 2개 포함하며 하이드록시, 카복시, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클 중에서 선택된다.
(ⅵ) 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 2 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴로서, 헤테로아릴은 하이드록시, 시아노, 카복시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시카보닐, C3-C6-사이클로알킬, C6-C10-아릴에 의해 비치환되거나, 일치환 또는 이치환된 C1-C6-알킬; 아미노; 카복시; C1-C6-알콕시; C1-C6-알콕시카보닐; 및 C6-C10-아릴 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
(ⅶ) 포화되거나 부분적으로 불포화되며, 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고, 환 멤버인 질소 원자를 통해 모핵과 연결된 단일 또는 융합환 3 내지 10원 헤테로사이클로서, 헤테로사이클은 하기 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다:
(a) 하이드록시, 옥소, 시아노, 카복시, 하이드록시이미노,
(b) C1-C6-알킬(하이드록시에 의해 임의로 치환된다) 또는 C1-C6-알콕시카보닐에 의해 비치환되거나, 일치환 또는 이치환된 아미노,
(c) C1-C6-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, C6-C10-아르-C1-C6-알킬설포닐에 의해 비치환되거나 일치환 또는 이치환된 카바모일,
(d) C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알콕시이미노,
(e) 하이드록시, 할로겐 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬,
(f) C1-C6-알콕시,
(g) 하이드록시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬카보닐,
(h) C1-C6-알킬카보닐옥시에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알콕시카보닐,
(i) C1-C6-알킬설포닐,
(j) C1-C6-알킬카보닐옥시,
(k) 하이드록시; 아미노; 시아노; 할로겐; C1-C6-알콕시; 또는 질소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 (아미노에 의해 임의로 치환된다)에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬카보닐아미노,
(l) C3-C6-사이클로알킬카보닐아미노,
(m) 질소 및 산소 원자 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴카보닐아미노,
(n) C1-C6-알킬설포닐아미노,
(o) 하이드록시에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴,
(p) C3-C6-사이클로알킬, 및
(q) C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬.
화학식 (1)의 화합물 중에서도 특히 바람직한 화합물은
T 는 N 또는 C를 나타내며,
P는 불소에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬을 나타내고,
치환기
Figure 112009055294109-PAT00005
는 옥소; 불소에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬; 하이드록시-C1-C4-알킬; C1-C4-알콕시; 페닐; 및 퓨릴로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 하기 구조로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내며:
Figure 112009055294109-PAT00006
R은 하기 그룹에서 선택된 그룹을 나타낸다:
(ⅰ) -C1-C4-알킬-R1; 여기에서 R1은 하이드록시; 카복시; 카바모일; 티오카바모일; C1-C4-알콕시카보닐; 카복시 또는 C1-C4-알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 페닐옥시; 벤조일옥시; 질소 및 황 원자 중에서 선택된 2개의 헤테로 원자를 포함하며, 카복시 또는 C1-C4-알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 티아졸릴; 및 하이드록시에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐 중에서 선택된다.
(ⅱ) -NR2R3; 여기에서 R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소; 아미노(아미노는 카바모일에 의해 임의로 치환된다), 하이드록시, 카복시, 하이드록시페닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카보닐, 하이드록시-C1-C4-알콕시, 각각 옥소 또는 벤질에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 티아졸리디닐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬; 하이드록시 또는 하이드록시-C1-C4-알콕시에 의해 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬; 질소 원자를 1개 포함하는 4 내지 5원 헤테로사이클; 피라졸릴; 페닐; 벤질; 피리미디 닐; 카복시 또는 C1-C4-알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 티아졸릴 중에서 선택된다.
(ⅲ) -O-R4; 여기에서 R4는 하기 그룹에서 선택된다:
(a) 수소,
(b) 하이드록시; C1-C4-알콕시; 아미노(아미노는 포르밀 또는 C1-C4-알킬카보닐에 의해 임의로 치환된다); 옥소; C1-C4-알킬카보닐옥시-C1-C4-알콕시; 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐; 피리딜; 카복시-C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시카보닐-C1-C4-알킬에 의해 임의로 치환된 옥사졸릴; 질소 및 산소 원자 중에서 선택된 헤테로 원자를 1개 포함하며 임의로 옥소에 의해 치환된 5원 헤테로사이클; 또는 피리딜카보닐아미노;에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬,
(c) 임의로 벤조 융합된 C5-C6-사이클로알킬,
(d) C1-C4-알콕시카보닐 또는 카복시에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
(e) C5-C6-사이클로알킬카보닐아미노-C1-C4-알킬,
(f) C5-C6-사이클로알킬설포닐아미노-C1-C4-알킬,
(g) 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬설포닐 또는 아미노설포닐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬카보닐아미노-C1-C4-알킬,
(h) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬설포닐아미노-C1-C4-알킬,
(i) 시아노; 포르밀; 카복시; C1-C4-알콕시카보닐; 하이드록시-C1-C4-알킬; 카복시-C1-C4-알킬; C1-C4-알콕시카보닐-C1-C4-알킬; 카복시-C1-C4-알콕시; C1-C4-알콕시카보닐-C1-C4-알콕시; 또는 피페라지닐에 의해 임의로 치환된 페닐,
(j) 테트라하이드로퓨릴; C1-C4-알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐; 또는 아세티디닐,
(k) 피리딜,
(ⅳ) -S-R5; 여기에서 R5는 페닐, 벤질 및 피리미디닐 중에서 선택된다.
(ⅴ) -C(=O)-R6; 여기에서 R6는 하이드록시; C1-C4-알콕시; 아미노; 시아노, 하이드록시, 카복시, C1-C4-알콕시카보닐 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬아미노; 페닐아미노; 각각 하이드록시, 카복시, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐 중에서 선택된다.
(ⅵ) 각각 하이드록시, 시아노, 카복시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카보닐, C3-C6-사이클로알킬, 또는 페닐에 의해 비치환되거나, 일치환 또는 이치환된 C1-C4-알킬; 아미노; 카복시; C1-C4-알콕시; C1-C4-알콕시카보닐; 및 페닐 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 옥사디아졸릴, 이소옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴 또는 피라졸릴.
(ⅶ) 하기 구조로부터 선택되며, 그룹 (a) 내지 (q)에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클:
Figure 112009055294109-PAT00007
Figure 112009055294109-PAT00008
(a) 하이드록시, 옥소, 시아노, 카복시, 하이드록시이미노,
(b) C1-C4-알킬(하이드록시에 의해 임의로 치환된다) 또는 C1-C4-알콕시카보 닐에 의해 비치환되거나, 일치환 또는 이치환된 아미노,
(c) C1-C4-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-C4-알킬, 아미노-C1-C4-알킬, 또는 벤질설포닐에 의해 비치환되거나, 일치환 또는 이치환된 카바모일,
(d) 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알콕시이미노,
(e) 하이드록시, 할로겐 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬,
(f) C1-C4-알콕시,
(g) 하이드록시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬카보닐,
(h) C1-C4-알킬카보닐옥시에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알콕시카보닐,
(i)C1-C4-알킬설포닐,
(j) C1-C4-알킬카보닐옥시,
(k) 하이드록시; 아미노; 시아노; 할로겐; C1-C4-알콕시; 아미노에 의해 임의로 치환된 티아졸릴; 이미다졸릴; 또는 피리딜에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬카보닐아미노,
(l) C3-C6-사이클로알킬카보닐아미노,
(m) 피리딜카보닐아미노 또는 퓨릴카보닐아미노,
(n) C1-C4-알킬설포닐아미노,
(o) 하이드록시에 의해 임의로 치환된 페닐,
(p) C3-C6-사이클로알킬, 및
(q) C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중 가장 바람직한 화합물은 하기 그룹에서 선택된다:
4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-1,2-다이올
7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-피페라진-1-일-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
2-{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-에탄올
1-{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-에탄온
4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-카르복실 산 에틸 에스터
7-[2-(4-에탄술포닐-피페라진-1-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
2-하이드록시-1-{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-에탄온
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에탄올
(1-벤질-파이롤리딘-3-일메틸)-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
C-{1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-메틸아민
(R)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일아민
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일아민
7-(2-몰폴린-4-일-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸- 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-올
(R)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-올
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-온
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-온 옥심
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-온 O-메틸옥심
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-온 O-벤질옥심
아세트산 (S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일 에스터
아세트산 (R)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일 에스터
7-[2-(3- 메톡시 -파이롤리딘-1-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
1-메틸-4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-올
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-올
{1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-2-일}-메탄올
{1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-일}-메탄올
{1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-2-일}-메탄올
사이클로펜틸-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
벤질-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
(1S,2S,3S,5R)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-사이클로펜탄-1,2-다이올
2-{(2-하이드록시-에틸)-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아미노}-에탄올
4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-몰폴린-2-온
페닐-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피리미딘-2-일-아민
4-{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-페놀
3-{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-페놀
7-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(4-사이클로펜틸메틸-피페라진-1-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(4-사이클로헥실메틸-피페라진-1-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-프로피오닉 산 에틸 에스터
3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-프로피오닉 산
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-카르복실 산
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-카르복실 산 아이소프로필 에스터
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-카르복실 산 2,2-다이메틸-프로피오닐옥시메틸 에스터
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸 로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-2-카르복실 산 메틸 에스터
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-2-카르복실 산
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-2-카르복실 산 아이소프로필에스터
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-2-카르복실 산 2,2-다이메틸-프로피오닐옥시메틸 에스터
(R)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-2-카르복실 산 메틸 에스터
(R)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-2-카르복실 산
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르보나이트릴
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산 메 틸 에스터
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산 아이소프로필에스터
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산 2,2-다이메틸-프로피오닐옥시메틸 에스터
(R)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산 메틸 에스터
(R)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산
(R)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산 아이소프로필에스터
(R)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산 2,2-다이메틸-프로피오닐옥시메틸 에스터
다이메틸-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린
6,7-다이메톡시-2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린
1-에틸-6,7-다이메톡시-2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일아민
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-일아민
7-[2-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-인돌-1-일-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
　7,7'-(6-프로필티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-다이일)비스[3-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진]
7-[2-(5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-프로필-2-(1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-프로필-2-(2-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드 로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(6,7-다이하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
2-메틸-7-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-4-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘
3-(4-하이드록시-페닐)-2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-프로피오닉 산
2,2,2-트라이플루오로-1-{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-에탄온
아제티딘-3-일-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
아세트산 1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아제티딘-3-일 에스터
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아제티딘-3-올
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산 아마이드
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산 메틸아마이드
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산 다이메틸아마이드
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산 하이드록시아마이드
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산 (2-아미노-에틸)-아마이드
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-카르복실 산 아마이드
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-카르복실 산 메틸아마이드
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-카르복실 산 다이메틸아마이드
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-카르복실 산 하이드록시아마이드
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아지리딘-2-카르복실 산 메틸 에스터
다이메틸-{1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-아민
[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일-아민
2-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일아미노}-에탄올
2-하이드록시-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-아세트아마이드
2-아미노-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-아세트아마이드
2-메톡시-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-아세트아마이드
2-시아노-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-아세트아마이드
3,3,3-트라이플루오로-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-프로피온아마이드
N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-아세트아마이드
2,2,2-트라이플루오로-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이 드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-아세트아마이드
2-하이드록시-2-메틸-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-프로피온아마이드
싸이클로프로판카르복실 산 {(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-아마이드
3-하이드록시-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-프로피온아마이드
3-아미노-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-프로피온아마이드
피리딘-2-카르복실 산 {(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-아마이드
퓨란-2-카르복실 산 {(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리 딘-3-일}-아마이드
N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-메탄설폰아마이드
4-아미노-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-올
4-아미노-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-온
4-아미노-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-온 옥심
4-아미노-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-온 O-메틸-옥심
{(2-하이드록시-에틸)-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아미노}-아세트 산
2-(2-아미노-티아졸-4-일)-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]- 파이롤리딘-3-일}-아세트아마이드
2-(1H-이미다졸-4-일)-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-아세트아마이드
N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-2-피리딘-2-일-아세트아마이드
(2-에톡시-에틸)-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
2-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에톡시}-에탄올
7-[2-(1,1-다이옥소-1람브다*6*-싸이오모르폴린-4-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-일아민
[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-(S)-파이롤리딘-3-일-아민
C-페닐-N-{1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-카르보닐}-메 탄설폰아마이드
3-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]크리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에틸}-티아졸리딘-4-온
(R)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-일아민
[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-(R)-파이롤리딘-3-일-아민
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]티아졸-4-카르복실 산 에틸 에스터
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]티아졸-4-카르복실 산
6-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-2,3,4,6-테트라하이드로-피리도[3,4-b]피라진
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3- b]피라진
4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-b]피라진
4-[6-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
3-[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-1,2-다이올
(1S,2S,3R,5S)-3-[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-5-(2-하이드록시-에톡시)-사이클로펜탄-1,2-다이올
2-[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에탄올
2-[[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올
7-(6-에틸-2-피페라진-1-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
N*1*-[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4, 3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-에탄-1,2-다이아민
[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-아세트 산
7-[6-에틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
2-[6-아이소프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에탄올
4-[6-아이소프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
7-[6-아이소프로필-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
4-[6-부틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
2-[6-부틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에탄올
7-[6-부틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
4-[6-아이소부틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
(R)-1-[6-아이소부틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-올
4-[4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
(R)-1-[4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-올
3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1,2-다이올
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-프로판-1,3-다이올
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에탄올
7-[2-(2-메톡시-에톡시)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-프로필-2-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-프로필-2-(테트라하이드로-퓨란-2-일메톡시)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3- 트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-아세트 산 메틸 에스터
[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-아세트 산
3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1-올
3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로피오닉 산
3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로피오닉 산 아이소프로필 에스터
2,2-다이메틸-프로피오닉 산 3-[6-프로필-4-(3- 트라이플루오로메틸 -5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로피오닐옥시메틸 에스터
7-[2-(3,3-다이메톡시-프로폭시)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-사이클로펜틸옥시-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-벤질옥시-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-부톡시-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-옥사졸-4-일}-아세트 산 에틸 에스터
{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-옥사졸-4-일}-아세트 산
7-[2-(옥사졸-4-일메톡시)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-{6-프로필-2-[2-(2,3,5-트라이플루오로-페닐)-에톡시]-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(인단-2-일옥시)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-프로필-2-(피리딘-2-일메톡시)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이 플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-프로필-2-(피리딘-3-일메톡시)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-프로필-2-(피리딘-4-일메톡시)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(아제티딘-3-일옥시)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3- 트라이플루오로메틸 -5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-올
7-(2-페녹시-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-프로필-2-(피리딘-3-일옥시)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-벤조익 산 메틸 에스터
3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-벤조익 산
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-벤조익 산 메틸 에스터
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3 -a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-벤조익 산
4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-벤조익 산 메틸 에스터
4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-벤조익 산
7-[6-프로필-2-(피리딘-2-일옥시)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-벤조나이트릴
4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-벤조나이트릴
{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-페닐}-아세트 산 메틸 에스터
{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-페닐}-아세트 산
3-{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-페닐}-프로피오닉 산 메틸 에스터
3-{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-페닐}-프로피오닉 산
{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-페녹시}-아세트 산 메틸 에스터
{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-페녹시}-아세트 산
7-[2-(3-피페라진-1-일-페녹시)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(4-피페라진-1-일-페녹시)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-벤즈알데하이드
{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-페닐}-메탄올
3-[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1,2-다이올
2-[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에탄올
7-(2-벤질설파닐-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-페닐설파닐-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-프로필-2-(피리미딘-2-일설파닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸아미노}-아세트 산 에틸 에스터
{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸아미노}-아세트 산
(싸이클로프로판카르보닐-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아미노)-아세트 산 에틸 에스터
(싸이클로프로판카르보닐-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아미노)-아세트 산
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸아민
싸이클로프로판카르복실 산 {2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아마이드
2-하이드록시-N-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아세트아마이드
2,2,2-트라이플루오로-N-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아세트아마이드
1-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-파이롤리딘-2-온
2-메톡시-N-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아세트아마이드
N-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-메탄설폰아마이드
2-아미노-N-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아세트아마이드
2-메탄설포닐-N-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아세트아마이드
N-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-4-설파모일-부티라마이드
싸이클로프로판설포닉 산 {2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아마이드
C,C,C-트라이플루오로-N-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-메탄설폰아마이드
피리딘-2-카르복실 산 {2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아마이드
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]티아졸-4-카르복실 산 에틸 에스터
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]티아졸-4-카르복실 산
(R)-2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸 로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-4,5-다이하이드로-티아졸-4-카르복실 산 메틸 에스터
{(R)-2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-4,5-다이하이드로-티아졸-4-일}아세트 산 아이소프로필 에스터
{(R)-2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-4,5-다이하이드로-티아졸-4-일}아세트 산
{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]티아졸-4-일}메탄올
{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]티아졸-4-일}아세트 산 에틸 에스터
{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]티아졸-4-일}아세트 산
[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아세트 산 에틸 에스터
[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아세트 산
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3 -a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아세트아마이드
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-싸이오아세트아마이드
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]-티아졸-4-카르복실 산 에틸 에스터
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]-티아졸-4-카르복실 산
2-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-티아졸-4-일}-에탄올
4-[2-프로필-7-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일]-피페라진-2-온
(S)-1-[2-프로필-7-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일]-파이롤리딘-3-일아민
(S)-1-[2-프로필-7-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일]-피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터
(S)-1-[2-프로필-7-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일]-피페리딘-3-카르복실 산
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산 에틸 에스터
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산 아마이드
{[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보닐]아미노}아세트 산
6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산 (2-하이드록시-에틸)아마이드
3-{[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보닐]아미노}프로피오닉 산 에틸 에스터
3-{[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보닐]아미노}프로피오닉 산
{[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보닐]아미노}아세트 산 에틸 에스터
{[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보닐]아미노}아세트 산
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산 (2,3-다이하이드록시-프로필)아마이드
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산 (2-시아노에틸)아마이드
(3-하이드록시-파이롤리딘-1-일)-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]메탄온
(4-메틸-피페라진-1-일)-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]메탄온
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보닐]피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보닐]피페리딘-3-카르복실 산
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산 페닐아마이드
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산 벤질아마이드
[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]메탄올
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]메탄올
(R)-1-[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]파이롤리딘-3-올
(R)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]파이롤리딘-3-올
벤조익 산 6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸 에스터
7-(2-페녹시메틸-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메톡시]벤조익 산 메틸 에스터
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메톡시]벤조익 산
3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메톡시]벤조익 산
7-(2-(3-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(3-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-{2-[3-(2-메톡시-에틸)-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일]-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
2-{5-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}에탄올
7-{2-[3-(2,2-다이메톡시-에틸)-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일]-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(5-페닐-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
{5-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}아세토나이트릴
7-[2-(5-메톡시메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
{5-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}메탄올
7-{2-[5-(2-메톡시에틸)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
2-{5-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}에탄올
5-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일아민
{5-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}아세트 산 에틸 에스터
{5-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}아세트 산
7-[2-(5-벤질-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(5-사이클로헥실메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a]피라진
7-[6-프로필-2-(1H-테트라졸-5-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
4-[2-에틸-7-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일]-피페라진-2-온
2-[2-에틸-7-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일아미노]-에탄올
2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-7-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티아졸로[5,4-d]피리미딘
4-[6-에틸-4-(3-펜타플루오로에틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
3-[6-에틸-4-(3-펜타플루오로에틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-1,2-다이올
3-[6-에틸-4-(3-펜타플루오로에틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1,2-다이올
4-[4-(3-펜타플루오로에틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
3-펜타플루오로에틸-7-(2-피페라진-1-일-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-펜타플루오로에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
2-[4-(3-펜타플루오로에틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에탄올
3-[4-(3-펜타플루오로에틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1,2-다이올
2-[4-(3-펜타플루오로에틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에탄올
4-[4-(5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
3-[4-(5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1,2-다이올
4-[6-에틸-4-(3-메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
3-[6-에틸-4-(3-메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1,2-다이올
4-[4-(3-메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-프로 필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
3-[4-(3-메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1,2-다이올
2-[4-(3-메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에탄올
3-[4-(3-메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1-올
2-[4-(3-메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-프로판-1,3-다이올
4-[6-에틸-4-(3-페닐-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[4-(5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
3-[4-(5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1,2-다이올
4-[6-에틸-4-(2-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
3-[6-에틸-4-(2-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1,2-다이올
4-[6-에틸-4-(1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
3-[6-에틸-4-(1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1,2-다이올
4-[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[4-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2-yl]-피페라진-2-온
4-[4-(6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[6-에틸-4-(1,3,4,9-테트라하이드로-beta-카볼린-2-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[6-에틸-4-(4-트라이플루오로메틸-5,8-다이하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[4-(2,4-비스-트라이플루오로메틸-5,8-다이하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
3-[4-(2,4-비스-트라이플루오로메틸-5,8-다이하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1,2-다이올
4-[4-(2,4-비스-트라이플루오로메틸-5,8-다이하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[6-에틸-4-(2-메틸-4-트라이플루오로메틸-5,8-다이하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
3-[6-에틸-4-(2-메틸-4-트라이플루오로메틸-5,8-다이하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1,2-다이올
4-[4-(2-메틸-4-트라이플루오로메틸-5,8-다이하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[6-에틸-4-(2-페닐-4-트라이플루오로메틸-5,8-다이하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[4-(2-페닐-4-트라이플루오로메틸-5,8-다이하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[6-에틸-4-(2-퓨란-3-일-4-트라이플루오로메틸-5,8-다이하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
3-[6-에틸-4-(2-퓨란-3-일-4-트라이플루오로메틸-5,8-다이하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-1,2-다이올
6-[6-에틸-2-(3-옥소-피페라진-1-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-온
6-[2-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-온
6-[6-에틸-2-(3-옥소-피페라진-1-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-(2-하이드록 시-에틸)-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-온
6-[6-에틸-2-(3-옥소-피페라진-1-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-온
N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-부틸아마이드; 염산염
N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-아이소부틸아마이드; 염산염
N-{(R)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아마이드; 염산염
N-{(R)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-부틸아마이드; 염산염
N-{(R)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-아이소부틸아마이드; 염산염
N-{(R)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-일}-아세트아마이드; 염산염
N-{(R)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-일}-부틸아마이드; 염산염
N-{(R)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-일}-아이소부틸아마이드; 염산염
N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-일}-아세트아마이드; 염산염
N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-일}-부틸아마이드; 염산염
N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-일}-아이소부틸아마이드; 염산염
N-{1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-아세트아마이드; 염산염
N-{1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-부틸아마이드; 염산염
N-{1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-아이소부틸아마이드;염산염
1-{4-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-부탄-1-원; 염산염
2-메틸-1-{4-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-프로판-1-온; 염산염
N-{4-하이드록시-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아마이드
아세트 산 4-아세틸아미노-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일에스터
N-{4-하이드록시-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-부틸아마이드
N-{4-하이드록시-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-아이소부틸아마이드
N-{4-하이드록시-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-2,2-다이메틸-프로피온아마이드
2-하이드록시-N-{4-하이드록시-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아마이드
2-하이드록시-N-{4-하이드록시-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-2-메틸-프로피온아마이드
3-하이드록시-2-하이드록시메틸-N-{4-하이드록시-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-2-메틸-프로피온아마이드
3-하이드록시-N-{4-하이드록시-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-2,2-다이메틸-프로피온아마이드
(S)-5-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-핵사하이드로-피롤로[3,4-d]옥사졸-2-온
1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3,4-다이아민; 이염산염
N-{4-아세틸아미노-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아마이드
N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아세트아마이드
N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-부틸아마이드
N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아이소부틸아마이드
2-하이드록시-N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아세트아마이드
2-하이드록시-2-메틸-N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-프로피온아마이드
3-하이드록시-2-하이드록시메틸-2-메틸-N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-프로피온아마이드
3-하이드록시-2,2-다이메틸-N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이 하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-프로피온아마이드
7-[6-프로필-2-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진; 염산염
7-[6-프로필-2-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-t트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진; 염산염
N-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-에탄-1,2-다이아민; 염산염
N-{(S)-1-[6-프로필l-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일메틸}-아세트아마이드
N-{(S)-1-[6-프로필l-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일메틸}- 부틸아마이드
N-{(S)-1-[6-프로필l-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일메틸}-아이소부틸아마이드
N-{(R)-1-[6-프로필l-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일메틸}-아세트아마이드
N-{(R)-1-[6-프로필l-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일메틸}-부틸아마이드
N-{(R)-1-[6-프로필l-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일메틸}-아이소부틸아마이드
N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에틸}-아세트아마 이드
N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에틸}-부틸아마이드
N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에틸}-아이소부틸아마이드
1-{3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-아제티딘-1-일}-에탄온
1-{3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-아제티딘-1-일}-부탄-1-온
2-메틸-1-{3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-아제티딘-1- 일}-프로판-1-온
1-{(S)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온
1-{(S)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1-일}-부탄-1-온
2-메틸-1-{(S)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온
1-{(R)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온
1-{(R)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1- 일}-부탄-1-온
2-메틸-1-{(R)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온
1-((S)-3-{[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-에탄온
1-((S)-3-{[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-부탄-1-온
2-메틸-1-((S)-3-{[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-프로판-1-온
1-((R)-3-{[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-메틸}-피롤리 딘-1-일)-에탄온
1-((R)-3-{[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-부탄-1-온
2-메틸-1-((R)-3-{[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-프로판-1-온
1-{3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-아제티딘-1-일}-에탄온
1-{3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-아제티딘-1-일}-부탄-1-온
2-메틸-1-{3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-아제티딘-1- 일}-프로판-1-온
1-{(R)-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-에탄온
1-{(R)-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-부탄-1-온
2-메틸-1-{(R)-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온
1-{(S)-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-에탄온
1-{(S)-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1- 일}-부탄-1-온
2-메틸-1-{(S)-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온
1-{(R)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-에탄온
1-{(R)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-부탄-1-온
2-메틸-1-{(R)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온
1-{(S)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1- 일}-에탄온
1-{(S)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-부탄-1-온
2-메틸-1-{(S)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온
{4-하이드록시-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-카바믹 산 에틸 에스터
{4-하이드록시-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-카바믹 산 메틸 에스터
{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-카바믹 산 에틸 에스터
{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-카바믹 산 4-플루오로-페닐 에스터
사이클로펜탄 카르복실 산 {(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-아마이드
{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-카바믹 산 에틸 에스터
{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-카바믹 산 4-플루오로-페닐 에스터
사이클로펜탄카르복실 산 {2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥 시]-에틸}-아마이드
사이클로헥산카르복실 산 {(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-아마이드
사이클로헥산카르복실 산 {2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아마이드
5-클로로-싸이오펜-2-카르복실 산 {(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-아마이드
5-클로로-싸이오펜-2-카르복실 산 {2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아마이드
3,4,5-트리플루오로-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]- 피롤리딘-3-일}-벤자미드
3,4,5-트리플루오로-N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-벤자미드
1-사이클로펜틸-3-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-유레아
1-(3,4-다이플루오로-페닐)-3-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-유레아
1-[(5-클로로-2-티에닐)술포닐]-3-[(3S)-1-[6-프로필-4-[3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일]유레아
{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-카바믹 산 메틸 에스터
{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-카바믹 산 메틸 에스터
{(R)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-카바믹 산 메틸 에스터
N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-포름아마이드
N-{(R)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-포름아마이드
N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-포름아마이드
N-메틸-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아마이드
1-메틸-3-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-유레아
피롤리딘-1-카르복실 산 {2-[6-프로필l-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아마이드
{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-유레아
N-{4-하이드록시-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-포름아마이드
N-{4-클로로-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아마이드
7-[2-(2-메틸-3a,4,6,6a-테트라하이드로-피롤로[3,4-d]옥사졸-5-일)-6-프로필-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에틸}-포름아마이드
{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에틸}-카바믹 산 메틸 에스터
1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-이미다졸리딘-2-온
7-[6-프로필-2-(3a,4,6,6a-테트라하이드로-피롤로[3,4-d]옥사졸-5-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트 리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-메톡시-6-프로필-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-에톡시-6-프로필-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-아지도-6-프로필-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아민
N-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아세트아마이드
N-(2-{메틸-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아미노}-에틸)-아세트아마이드
N-(2-{메틸-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아미노}-에틸)-포름아마이드
(2-{메틸-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아미노}-에틸)-카바믹 산 메틸 에스터
7-(6-프로필-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-프로필-2-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에톡시)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
2-{1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-에틸아민
7-[2-(3-니트로-파이롤-1-일)-6-프로필-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1H-피라졸-3-일아민
N-{1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1H-피라졸-3-일}-아세트아미드
2-{[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피라진-2-일-아미노}-에탄올
3-(2-하이드록시-에틸-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-이미다 졸리딘-2,4-다이온
1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1H-피라졸-3-일아민
[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
N-{1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1H-피라졸-3-일}-아세트아미드
7-[2-(4-메틸-피라졸-1-일)-6-프로필-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1H-피라졸-4-일아민
N-{1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}-아세트 아미드
[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-(1H)-피라졸-4-일)-아민
3-[4-(8-옥소-3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-프로필-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥실-프로판산
7-{6-프로필-2-[(S)-3-(피롤리딘-1-카르보닐)-피롤리딘-1-일]-싸이에노[
2,3-d]피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로
[4,3-a]피라진-8-원
3-[6-프로피오닐-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판산
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,
3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-카르복실산 부틸아마이드
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로
[4,3-a]피라진-7-yl)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-카르복실산-메틸-아마이드
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,
3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-카르복실산 사이클로펜틸 아마이드
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,
3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실산 사이클로핵실-메틸-아마이드
N-메틸-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판아마이드
N,N-다이메틸-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판아마이드
3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-1-피롤리딘-1-일-프로판-1-원
N-사이클로펜틸-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판아마이드
3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판아마이드
3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로피오나이트릴
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,
3-a]피라진-7-yl)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-카르복실산 하 이드라자이드; 염산염
3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판산 하이드라자이드; 염산염
N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로필}-포름아마이드
N-{1-메틸-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-포름아마이드
N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로필}-아세트아마이드
N-{1-메틸-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아세트 아마이드
N-{1,1-다이메틸-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4
]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-포름아마이드
N-{1,1-다이메틸-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4
]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아세트아마이드
{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로필}-카바믹 산 메틸 에스터
{1-메틸-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-카바믹 산 메틸 에스터
{1,1-다이메틸-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-카바믹 산 메틸 에스터
7-[2-(2-플루오로-에톡시)-6-프로필-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-프로필-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-
트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
1-{3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로l-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-yl)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-프로필}-피롤리딘-2-온
{3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-프로필}-카바믹 산 메틸 에스터
N-{3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-프로필}-아세트아마이 드
{4-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-yl)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-부틸}-카바믹 산 메틸 에스터 {4-[6-
N-{4-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-부틸}-아세트아마이드
N-{3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3
-a]피라진-7-일l)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-프로필}- 포름아마이드
N-{4-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시-부틸}-포름아마이드
7-[6-프로필l-2-(3-파이롤-1-일-프로폭시-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
N-메틸-N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-에틸}-포름아마이드
(2-하이드록시-에틸)-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-카바믹 산 메틸 에스터
메틸-N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-에틸}-카바믹 산 메틸 에스터
N-(2-하이드록시-에틸)-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-아세트아마이드
N-메틸-N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-에틸}-아세트아마이드
(2-하이드록시-에틸)-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸l-5,6-다이하이드 로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-yl)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-yloxy]-에틸}-카바믹 산 메틸 에스터
3-{2-[6-프로필-4-(3-트리프루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-에틸}-옥사졸리딘-2-온
아세트 산 2-(아세틸-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-yl)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-에틱}-아미노)-에틸 에스터
(2-하이드록시-에틸)-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸l-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-yl)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-yloxy]-에틸}-포름아마이드
N-(2-하이드록시-에틸)-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸l-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-yl)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-yloxy]-에틸}-아세트아마이드
3-{메틸-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아미노}-프로피오나이 트릴
3-{메틸-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아미노}-프로피온아마이드
3-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-이미다졸리딘-2,4-다이온
2-{메틸-[6-프로필-4-(3-프리프루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아미노}-에탄올
[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]카바믹 산 메틸 에스터
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성체, 라세미체, 부분입체이성체 혼합물 및 개개 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염, 특히 바람직하게는 황산, 메탄설폰산 또는 할로겐화수소산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 상기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
“수화물(hydrate)”은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 양의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
“용매화물(solvate)”비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이다.
이하, 본 발명에 따른 화합물의 제조방법을 하기 반응식을 기초로 상세하게 설명한다. 다만, 하기 반응식에 설명된 방법은 대표적으로 본 발명에서 사용된 방법의 일부를 예시한 것일 뿐 더욱 구체적인 제조법은 각 제조예를 참조하면 되고, 단위조작의 순서, 반응시약, 반응조건, 용매 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
반응식 1
Figure 112009055294109-PAT00009
여기에서 P, Q, R 및 T는 상기 정의한 바와 동일하다.
반응식 1에서 융합된 다이클로로 헤테로사이클 화합물 (1)을 Q, 예로서 아민 또는 알코올을 N,N-다이메틸포름아마이드에서 반응하여 화합물 (2)를 얻는다. R이 아민인 경우에는 화합물 (2)와 R을 마이크로파 반응기에서 반응하여 화합물 (3)을 얻고, R이 알코올인 경우에는 화합물 (2)와 R을 팔라듐아세테이트(II)와 BINAP을 이용한 촉매화 반응을 통하여 화합물 (3)을 얻는다.
반응식 2
Figure 112009055294109-PAT00010
반응식 2에서 화합물 (4)와 Q를 다이메틸포름아마이드에서 반응하여 화합물 (5)를 얻는다.
반응식 3
Figure 112009055294109-PAT00011
반응식 3에서 에스터 화합물 (5)를 환원제 예로서 리튬보로하이드라이드 또는 리튬알루미늄하이드라이드를 테트라하이드로퓨란 용액에서 반응하여 알코올 화합물 (6)을 얻고, 화합물 (6)을 파라-톨루엔술포닐클로라이드와 반응하여 화합물 (7)을 얻는다. 화합물 (5)를 수산화나트륨으로 가수분해하여 화합물 (8)을 얻고, 화합물 (8)을 아민, 예로서 1차 또는 2차 아민과 결합제인 HATU를 이용하여 N,N-다이메틸포름아마이드에서 반응하여 화합물 (9)를 얻는다.
반응식 4
Figure 112009055294109-PAT00012
반응식 4에서 화합물 (8)과 모노 치환된 하이드라진을 결합제인 HOBT, EDC를 이용하여 화합물 (10)을 얻고, 화합물 (10)을 포스포러스 옥시클로라이드와 아세토나이트릴에서 반응하여 화합물 (11)을 얻는다.
반응식 5
Figure 112009055294109-PAT00013
반응식 5에서 화합물 (8)과 N-하이드록시 알킬아미딘, 예로서 N-하이드록시-프로피온아미딘을 옥살릴 클로라이드와 메틸렌 클로라이드에서 반응하여 화합물 (12)를 얻는다.
반응식 6
Figure 112009055294109-PAT00014
반응식 6에서 테트라졸 치환체 14는 화합물 2로부터 시안화를 거쳐서 소디움 아지드를 사용하여 얻을 수 있다.
반응식 7
Figure 112009055294109-PAT00015
티올 치환체 15는 티올과 DBU를 사용하여 얻었다.
일반적인 혼합물의 분리는 컬럼 크로마토그래피를 사용하고 최종 화합물의 경우 재결정이나 노말 또는 리버스 상태의 HPLC(Waters, Delta Pack, 300x50 mmI.D., C18 5㎛, 100A)를 통하여 분리할 수 있다. 재결정이나 HPLC를 통해 정제하는 경우, 트리플루오로아세트산염의 형태로 화합물을 얻을 수 있으며, 염산염을 얻고자 하는 경우에는 이온교환 수지를 이용할 수 있다.
상기한 본 발명의 방법에 따른 반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 하기 실험예의 결과로부터 입증되듯이 폭 넓은 혈소판응집 억제활성을 지니고 있다. 특히 혈소판 ADP-수용체인 P2Y12에 대해 작용하여 ADP에 길항작용을 할 수 있으며 이에 따라 혈전생성 억제 기능을 지니고 있다.
따라서 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 활성 성분으로 함유하는 혈소판응집 저해용 약제학적 조성물, 특히 말초혈관, 심혈관 등의 혈관에 있어서 혈소판 응집에 관여하는 혈관질환 예방 및 치료에 사용할 수 있는 조성물을 제공한다.
보다 구체적으로 본 발명에 따른 조성물은 혈소판 응집에 의한 혈전 형성과 밀접하게 관련된 순환기계 질환 억제; 혈소판 분리의 촉진; 항혈전; 피부 및 근육 편을 포함한 재건수술; 심폐회로 및 체외막산화와 같은 생체내에서 기계적으로 유도된 혈소판 활성화; 또는 안전성 불안정성 협심증, 혈전성 또는 색전성 졸중과 같은 아테롬 경화증의 원발성 동맥혈전성 합병증, 일과성 허열 발작, 말초혈관 질환, 혈전용해제가 있거나 없는 심근경색, 관상혈관형성을 포함한 혈관형성 동맥 내막절제 스텐트 유치 관상혈관 및 다른 혈관의 이식수술과 같은 아테롬 경화성 질병에 개입함에 기인하는 동맥성 합병증, 사고 또는 수술에 의한 외상에 따르는 조직 구제와 같은 수술 또는 기계적 손상의 혈전성 합병증, 파종성 혈관내응고 병증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 용혈성 요독 증후군, 패혈증의 혈전성 합병증, 성인 호흡곤란 증후군, 헤파린 유도된 혈소판 감소증 및 자간전증, 자간증과 같은 범발성 혈전성, 혈소판 소모성분이 있는 상태, 심부정맥 혈전증, 정맥색전성 질환과 같은 정맥 혈전증, 혈소판 감소증을 포함하는 골수증식성 질환과 같은 혈액학적 상태, 겸상적 혈구질환, 신장투석 및 혈장 반출법에서와 같은 단락 폐색, 혈관염, 동맥염, 사구체 신염, 염증성 장질환 및 기관이식거부반응과 같은 혈관손상 내지 염증에 대해 이차적인 혈전증, 편두통과 같은 상태, 레이노현상, 혈소판 아테롬성 플라그 형성 및 진행과 같은 혈관 벽에서 원래의 염증성 질환의 과정의 원인이 될 수 있는 상태, 협착 및 재발협착, 혈소판 및 혈소판-유도된 인자들이 면역학적 질병의 과정에 포함되는 천식과 같은 다른 염증성 상태, 중추신경계 질환, 또는 종양의 성장 및 확산의 치료 또는 예방 효과를 나타낸다.
특히, 본 발명에 따른 조성물은 정맥 혈전증, 혈전정맥염증, 동맥색전증, 관상 및 뇌동맥 혈전증, 심근경색증, 뇌졸중, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 혈전성 졸중, 일과성 허열 발작, 말초혈관질환 및 안정 및 불안정성 협심증에 대한 치료 또는 예방 효과를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조함에 있어서는, 유효량의 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합한다.
본 발명의 혈소판응집 저해용 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경피용 제제 또는 경구용 제제로 제형화될 수 있으며, 투여의 용이성 및 용량의 균일성 측면에서 바람직하게는 단일투여형으로 제조된다.
경구용 제제를 제조하는 경우에는 통상의 약제학적 담체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 현탁액, 시럽제, 엘릭시르제 및 용액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우, 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 담체로 사용할 수 있고 산제, 환제, 캅셀제 및 정제와 같은 고체 제제의 경우에는 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있다. 투여가 용이한 정제 및 캅셀제가 복용형태로서 가장 바람직하다.
비경구 제제의 경우 담체로는 통상 멸균수를 사용하며, 용해보조제와 같은 다른 성분도 포함시킬 수 있다. 주사용 제제, 예를 들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다. 경피 제제의 경우에는 담체로서 침투촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 임의로 피부에 대한 자극성이 없는 적당한 첨가제와 함께 사용할 수 있다. 첨가제로는 피부를 통한 투여를 촉진시키고/시키거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 되는 것을 선택한다. 경피 제제는 경피용 패취, 점적제 또는 연고와 같은 다양한 방식으로 투여된다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여 시에 효과 투여량은 단일 또는 분배된 총투여용량으로 일일당 체중 1㎏ 당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg의 범위가 바람직하나, 일부의 경우에 있어서, 상기 언급된 범위 이하의 낮은 투여량이 보다 적합할 수도 있고, 반면 다른 경우에는 임의의 해로운 부작용이 없다면 상기 언급된 범위 보다 많은 투여량이 사용될 수도 있다. 또한 개개 환자에 대한 특이적인 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 하기 실험예의 결과로부터 입증되듯이 폭 넓은 혈소판응집 억제활성을 지니고 있다. 특히 혈소판 ADP-수용체인 P2Y12에 대해 작용하여 ADP에 길항작용을 할 수 있으며 이에 따라 혈전생성 억제 기능을 지니고 있다.
따라서 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 활성 성분으로 함유하는 혈소판응집 저해용 약제학적 조성물, 특히 혈소판 응집에 관여하는 말초혈관, 심혈관 등의 혈관질환 예방 및 치료에 사용할 수 있는 조성물을 제공한다.
이하, 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범주가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조 예 1-1-1
2,4-다이클로로-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘
2,4-Dichloro-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidine
Figure 112009055294109-PAT00016
알려진 특허 (참조: WO 2006/079916)의 방법대로 합성하였다.
제조 예 1-1-2
3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진; 염산염
3-Trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT00017
알려진 문헌 (참조: Organic Letters 2005, 7(6), 1039~1042)의 방법대로 합성하였다.
제조 예 1-1-3
7-(2-클로로-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-Chloro-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00018
제조 예 1-1-1에서 얻은 화합물 225 mg (0.91 mmol)과 제조 예 1-1-2에서 얻은 화합물 250 mg (1.09 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 5 mL에 묽힌 후 다이아이소프로필에틸아민 353 mg (2.73 mmol)을 넣어주고 16시간 교반하였다. 반응물을 감압 증류한 후 다이클로로메탄으로 묽혀서 물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 고체화하여 다이에틸 에테르로 닦아주어 표제화합물 289 mg (79 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00019
실시 예 1-1
4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00020
제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 161 mg (0.4 mmol)과 피페라진-2-온 80 mg (0.8 mmol)을 부탄올 3 mL에 묽힌 후 마이크로파 반응기에서 150 ℃로 가열하여 2시간 교반하였다. 반응용액을 상온으로 식혀서 감압증류한 후 다이클로로메탄으로 묽혀서 물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 고 체화하여 다이에틸 에테르로 닦아주어 표제화합물 176 mg (94 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00021
실시 예 1-2
3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-1,2-다이올
3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-propane-1,2-diol
Figure 112009055294109-PAT00022
피페라진-2-온 대신에 3-아미노-프로판-1,2-다이올 18 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 44 mg (96 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00023
실시 예 1-3
7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00024
피페라진-2-온 대신에 1-메틸피페라진 20 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 44 mg (94 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00025
제조 예 1-4-1
4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00026
피페라진-2-온 대신에 피페라진-1-카르복실 산 t-부틸 에스터 37 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 37 mg (67 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00027
실시 예 1-4
7-(2-피페라진-1-일-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-Piperazin-1-yl-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00028
제조 예 1-4-1에서 얻은 화합물 37 mg (0.067 mmol)을 4.0 M 염산 다이옥산 용액 5 mL에 녹여서 1시간 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 고체화하여 다이에틸 에테르로 닦아준 후 표제화합물 30 mg (86 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00029
실시 예 1-5
2-{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-에탄올
2-{4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-1-yl}-ethanol
Figure 112009055294109-PAT00030
피페라진-2-온 대신에 2-피페라진-1-일-에탄올 26 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 46 mg (92 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00031
실시 예 1-6
1-{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-에탄온
1-{4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-1-yl}-ethanone
Figure 112009055294109-PAT00032
피페라진-2-온 대신에 1-피페라진-1-일-에탄온 26 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 48 mg (98 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00033
실시 예 1-7
4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-카르복실 산 에틸 에스터
4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00034
피페라진-2-온 대신에 피페라진-1-카르복실 산 에틸 에스터 32 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 49 mg (94 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00035
실시 예 1-8
7-[2-(4-에탄술포닐-피페라진-1-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(4-Ethanesulfonyl-piperazin-1-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00036
피페라진-2-온 대신에 1-에탄술포닐-피페라진 36 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 44 mg (82 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00037
제조 예 1-9-1
4-(2-하이드록시-아세틸)-피페라진-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
4-(2-Hydroxy-acetyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00038
피페라진-1-카르복실 산 t-부틸 에스터 186 mg (1.0 mmol), 하이드록시아세트 산 91 mg (1.2 mmol), HATU 456 mg (1.2 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 5.0 mL에 녹인 후 다이아이소프로필에틸아민 646 mg (5.0 mmol)을 가하여 16시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 다이클로로메탄으로 묽혀서 물로 씻어주고 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압증류하였다. 헥산과 에틸 아세테이트 1:2 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 180 mg (74 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00039
실시 예 1-9
2-하이드록시-1-{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-에탄온
2-Hydroxy-1-{4-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-1-yl}-ethanone
Figure 112009055294109-PAT00040
피페라진-2-온 대신에 제조 예 1-9-1에서 얻은 화합물 49 mg (0.2 mmol)을 4.0 M 염산 다이옥산 용액에 녹여 1시간 교반한 후 용매를 감압증류하여 제거하여 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 23 mg (45 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00041
실시 예 1-10
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에탄올
2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-ethanol
Figure 112009055294109-PAT00042
피페라진-2-온 대신에 에탄올아민 12 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 42 mg (98 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00043
실시 예 1-11
(1-벤질-파이롤리딘-3-일메틸)-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드 로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
(1-Benzyl-pyrrolidin-3-ylmethyl)-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-amine
Figure 112009055294109-PAT00044
피페라진-2-온 대신에 C-(1-벤질-파이롤리딘-3-일)-메틸아민 38 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 20 mg (36 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00045
제조 예 1-12-1
{1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일메틸}-카바믹 산 t-부틸 에스터
{1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-ylmethyl}-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00046
피페라진-2-온 대신에 파이롤리딘-3-일메틸-카바믹 산 t-부틸 에스터 40 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 35 mg (74 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00047
실시 예 1-12
C-{1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-메틸아민
C-{1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-methylamine
Figure 112009055294109-PAT00048
제조 예 1-4-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-12-1에서 얻은 화합물 35 mg (0.075 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 37 mg (93 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00049
제조 예 1-13-1
{(R)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-카바믹 산 t-부틸 에스터
{(R)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00050
피페라진-2-온 대신에 (R)-파이롤리딘-3-일-카바믹 산 t-부틸 에스터 37 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 39 mg (87 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00051
실시 예 1-13
(R)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일아민
(R)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-ylamine
Figure 112009055294109-PAT00052
제조 예 1-4-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-13-1에서 얻은 화합물 39 mg (0.086 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 39 mg (87 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00053
제조 예 1-14-1
{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-카바믹 산 t-부틸 에스터
{(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00054
피페라진-2-온 대신에 (S)-파이롤리딘-3-일-카바믹 산 t-부틸 에스터 37 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 39 mg (87 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00055
실시 예 1-14
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일아민
(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-ylamine
Figure 112009055294109-PAT00056
제조 예 1-4-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-14-1에서 얻은 화합물 39 mg (0.086 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 39 mg (87 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00057
실시 예 1-15
7-(2-몰폴린-4-일-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-Morpholin-4-yl-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00058
피페라진-2-온 대신에 몰폴린 17 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 44 mg (98 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00059
실시 예 1-16
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-올
(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-ol
Figure 112009055294109-PAT00060
피페라진-2-온 대신에 (S)-파이롤리딘-3-올 17 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 44 mg (98 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00061
실시 예 1-17
(R)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-올
(R)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-ol
Figure 112009055294109-PAT00062
피페라진-2-온 대신에 (R)-파이롤리딘-3-올 17 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외 하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 45 mg (100 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00063
실시 예 1-18
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-온
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-one
Figure 112009055294109-PAT00064
실시 예 1-17에서 얻은 화합물 113 mg (0.25 mmol)을 다이클로로메탄 5 mL에 녹인 후 N-메틸몰폴린 N-옥사이드 44 mg (0.375 mmol)과 TPAP 4 mg (0.013 mmol)을 가하여 1시간 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 메탄올과 다이클로로메탄 3:97 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 67 mg (59 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00065
실시 예 1-19
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-온 옥심
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-one oxime
Figure 112009055294109-PAT00066
실시 예 1-18에서 얻은 화합물 23 mg (0.05 mmol), 하이드록실아민; 염산염 4 mg (0.06mmol)과 탄산 나트륨 3 mg (0.03 mmol)을 에탄올 2 mL와 물 1 mL에 묽힌 후 16시간 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 메탄올과 다이클로로메탄 5:95 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 21 mg (91 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00067
실시 예 1-20
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-온 O-메틸옥심
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-one O-methyloxime
Figure 112009055294109-PAT00068
하이드록실아민; 염산염 대신에 메톡실아민; 염산염 5 mg (0.056 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-19와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 20 mg (91 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00069
실시 예 1-21
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-온 O-벤질옥심
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-one O-benzyloxime
Figure 112009055294109-PAT00070
하이드록실아민; 염산염 대신에 O-벤질하이드록실아민; 염산염 9 mg (0.056 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-19와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 24 mg (89 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00071
실시 예 1-22
아세트산 (S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일 에스터
Acetic acid (S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl ester
Figure 112009055294109-PAT00072
실시 예 1-16에서 얻은 화합물 41 mg (0.09 mmol)을 다이클로로메탄 5 mL에 녹인 후 0 ℃로 냉각하여 다이아이소프로필에틸아민 35 mg (0.27 mmol)과 아세틱 언하이드라이드 18 mg (0.18 mmol)을 가하였다. 4-다이메틸아미노피리딘 촉매량을 가하고 상온으로 온도를 올려 16시간 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 헥산과 에틸 아세테이트 3:2 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 42 mg (95 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00073
실시 예 1-23
아세트산 (R)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일 에스터
Acetic acid (R)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin- 3-yl ester
Figure 112009055294109-PAT00074
실시 예 1-16에서 얻은 화합물 대신에 실시 예 1-17에서 얻은 화합물 42 mg (0.093 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-22와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 43 mg (93 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00075
제조 예 1-24-1
3-메톡시-파이롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
3-Methoxy-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00076
3-하이드록시파이롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터 187 mg (1.0 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 5 mL에 녹인 후 0 ℃로 냉각하여 60 % 소듐하이드라이드 60 mg (1.5 mmol)을 가하여 15분 교반하였다. 아이오도메탄 284 mg (2.0 mmol)을 가하여 상온에서 1시간 30분 교반한 후 0 ℃로 냉각하여 물로 반응을 종결하였다. 반응용 액을 에틸 아세테이트로 묽혀 물과 소금물로 씻어주고 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 2:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 170 mg (85 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00077
실시 예 1-24
7-[2-(3- 메톡시 -파이롤리딘-1-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00078
제조 예 1-24-1에서 얻은 화합물 40 mg (0.2 mmol) 을 4.0 M 염산 다이옥산 용액에 녹여서 1시간 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 제조 예 1-6에서 얻은 화합물 40 mg (0.1 mmol)과 다이아이소프로필에틸아민 26 mg (0.2 mmol)을 넣어 부탄올 3 mL에 묽힌 후 마이크로파 반응기에서 150 ℃로 가열하여 2시간 교반하였다. 반응용액을 상온으로 식혀서 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 38 mg (81 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00079
제조 예 1-25-1
3-옥소-피페라진-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
3-Oxo-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00080
피페라진-2-온 500 mg (5.0 mmol)을 메탄올 15 mL에 녹인 후 다이 t-부틸 다이카보네이트 1.09 g (5.0 mmol)을 가하여 16시간 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 메탄올과 다이클로로메탄 5:95 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 0.99 g (99 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00081
제조 예 1-25-2
4-메틸-3-옥소-피페라진-1- 카르복실 산 t-부틸 에스터
4-Methyl-3-oxo-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00082
파이롤리딘-3-올 대신에 제조 예 1-25-1에서 얻은 화합물 501 mg (2.5 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 1-24-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 462 mg (86 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00083
실시 예 1-25
1-메틸-4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
1-Methyl-4-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00084
제조 예 1-24-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-25-2에서 얻은 화합물 43 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-24와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 42 mg (88 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00085
실시 예 1-26
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-올
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-4-ol
Figure 112009055294109-PAT00086
제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 40 mg (0.1 mmol), 피페리딘-4-올; 염산염 28 mg (0.2 mmol)과 다이아이소프로필에틸아민 26 mg (0.2 mmol)을 부탄올 3 mL 에 묽힌 후 마이크로파 반응기에서 150 ℃로 가열하여 2시간 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 메탄올과 다이클로로메탄 7:93 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 37 mg (79 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00087
실시 예 1-27
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-올
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-3-ol
Figure 112009055294109-PAT00088
피페리딘-4-올; 염산염 대신에 피페리딘-3-올; 염산염 28 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-26과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 43 mg (91 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00089
실시 예 1-28
{1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-2-일}-메탄올
{1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-2-yl}-methanol
Figure 112009055294109-PAT00090
피페라진-2-온 대신에 피페리딘-2-일-메탄올 23 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 41 mg (85 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00091
실시 예 1-29
{1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-일}-메탄올
{1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-3-yl}-methanol
Figure 112009055294109-PAT00092
피페라진-2-온 대신에 피페리딘-3-일-메탄올 23 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 46 mg (96 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00093
실시 예 1-30
{1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-2-일}-메탄올
{1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol
Figure 112009055294109-PAT00094
피페라진-2-온 대신에 파이롤리딘-2-일-메탄올 20 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 46 mg (98 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00095
실시 예 1-31
사이클로펜틸-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Cyclopentyl-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-amine
Figure 112009055294109-PAT00096
피페라진-2-온 대신에 사이클로펜틸아민 17 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고 는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 38 mg (84 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00097
실시 예 1-32
벤질-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Benzyl-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-amine
Figure 112009055294109-PAT00098
피페라진-2-온 대신에 벤질아민 21 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 35 mg (74 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00099
제조 예 1-33-1
2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-다이메틸-테트라하이드로-사이클로펜타[1,3]다이옥솔-4-일옥시)-에탄올
2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-Amino-2,2-dimethyl-tetrahydro-cyclopenta[1,3]dioxol-4-yloxy)-ethanol
Figure 112009055294109-PAT00100
알려진 특허 (참조: WO 2001/092263)의 방법대로 합성하였다.
제조 예 1-33-2
2-{(3aR,4S,6R,6aS)-2,2-다이메틸-6-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]-테트라하이드로-사이클로펜타[1,3]다이옥솔-4-일옥시}-에탄올
2-{(3aR,4S,6R,6aS)-2,2-Dimethyl-6-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethyl]-tetrahydro-cyclopenta[1,3]dioxol-4-yloxy}-ethanol
Figure 112009055294109-PAT00101
피페라진-2-온 대신에 제조 예 1-33-1에서 얻은 화합물 20 mg (0.09 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 7 mg (13 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00102
실시 예 1-33
(1S,2S,3S,5R)-3-(2-하이드록시-에톡시)-5-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-사이클로펜탄-1,2-다이올
(1S,2S,3S,5R)-3-(2-Hydroxy-ethoxy)-5-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-cyclopentane-1,2-diol
Figure 112009055294109-PAT00103
제조 예 1-33-2에서 얻은 화합물 7 mg (0.012 mmol)을 4.0 M 염산 다이옥산 용액 3 mL에 녹여서 1시간 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 에틸 아세테이트를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 2.3 mg (35 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00104
실시 예 1-34
2-{(2-하이드록시-에틸)-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아미노}-에탄올
2-{(2-Hydroxy-ethyl)-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-amino}-ethanol
Figure 112009055294109-PAT00105
피페라진-2-온 대신에 2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄올 78 mg (0.74 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 107 mg (91 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00106
실시 예 1-35
4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-몰폴린-2-온
4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-morpholin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00107
실시 예 1-34에서 얻은 화합물 17 mg (0.036 mmol)을 다이클로로메탄 3 mL에 녹이 고 TPAP 1.3 mg (0.004 mmol)과 4-메틸몰폴린 N-옥사이드 17 mg (0.15 mmol)을 가하여 2시간 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 후 헥산과 에틸 아세테이트 2:3 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 7.2 mg (42 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00108
실시 예 1-36
페닐-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Phenyl-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-amine
Figure 112009055294109-PAT00109
제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 50 mg (0.124 mmol), 아닐린 23.6 mg (0.248 mmol), 팔라듐아세테이트(II) 2.79 mg (0.012 mmol), BINAP 11.59 mg (0.019 mmol)과 탄산 세슘 61 mg (0.186 mmol)을 톨루엔 5 mL에 묽힌 후 2시간 환류교반하였다. 반응용액을 상온으로 식혀서 셀라이트를 이용하여 여과하고 용매를 감압증류로 제 거한 후 메탄올과 다이클로로메탄 1:10 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 37 mg (65 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00110
실시 예 1-37
[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피리미딘-2-일-아민
[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrimidin-2-yl-amine
Figure 112009055294109-PAT00111
실시 예 1-36과 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 50 mg (0.124 mmol)과 피리미딘-2-일아민 23.6 mg (0.248 mmol)을 이용하여 표제화합물 13 mg (23 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00112
실시 예 1-38
4-{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-페놀
4-{4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-1-yl}-phenol
Figure 112009055294109-PAT00113
실시 예 1-1과 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 40 mg (0.099 mmol)과 4-피페라진-1-일-페놀 53 mg (0.298 mmol)을 이용하여 표제화합물 50 mg (93 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00114
실시 예 1-39
3-{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-페놀
3-{4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-1-yl}-phenol
Figure 112009055294109-PAT00115
실시 예 1-1과 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 40 mg (0.099 mmol)과 3-피페라진-1-일-페놀 53 mg (0.298 mmol)을 이용하여 표제화합물 36 mg (67 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00116
제조 예 1-40-1
4-사이클로펜틸-피페라진-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
4-Cyclopentyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00117
피페라진-1-카르복실 산 t-부틸 에스터 100 mg (0.537 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 5mL에 녹이고 60 % 소듐 하이드라이드 24 mg (0.644 mmol)을 넣고 0 ℃에서 30분 교반한 후 브로모-사이클로펜탄 96 mg (0.591 mmol)을 넣고 60 ℃에서 16시간 교반하였다. 반응물을 감압증류하고 메탄올과 다이클로로메탄 1:5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 40 mg (29 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00118
제조 예 1-40-2
1-사이클로펜틸-피페라진; 염산염
1-Cyclopentyl-piperazine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT00119
제조 예 1-40-1에서 얻어진 화합물 40 mg (0.157 mmol)을 다이클로로메탄1 mL 에 녹이고 4.0 M 염산 다이옥산 용액 2 mL를 넣고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응물을 감압증류하여 표제화합물 35 mg (98 %)을 얻었다.
Mass : M+H 155
실시 예 1-40
7-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(4-Cyclopentyl-piperazin-1-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3- trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00120
실시 예 1-26과 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 66 mg (0.163 mmol)과 제조 예 1-40-2에서 얻은 화합물 37 mg (0.163 mmol)을 이용하여 표제화합물 30 mg (35 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00121
제조 예 1-41-1
4-사이클로펜틸메틸-피페라진-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
4-Cyclopentylmethyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00122
제조 예 1-40-1과 유사한 방법으로 피페라진-1-카르복실 산 t-부틸 에스터 150 mg (0.805 mmol)과 톨루엔-4-설포닉 산 사이클로펜틸메틸 에스터 296 mg (1.21 mmol)을 이용하여 표제화합물 100 mg (46 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00123
제조 예 1-41-2
1-사이클로펜틸메틸-피페라진; 염산염
1-Cyclopentylmethyl-piperazine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT00124
제조 예 1-40-2와 유사한 방법으로 제조 예 1-41-1에서 얻어진 화합물 100 mg (0.373 mmol)을 이용하여 표제화합물 80 mg (89 %)을 얻었다.
Mass : M+H 169
실시 예 1-41
7-[2-(4-사이클로펜틸메틸-피페라진-1-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(4-Cyclopentylmethyl-piperazin-1-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-
yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00125
실시 예 1-26과 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 50 mg (0.124 mmol)과 제조 예 1-41-2에서 얻은 화합물 59.9 mg (0.248 mmol)을 이용하여 표제화합물 50 mg (75 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00126
제조 예 1-42-1
4-사이클로헥실메틸-피페라진-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
4-Cyclohexylmethyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00127
제조 예 1-40-1과 유사한 방법으로 피페라진-1-카르복실 산 t-부틸 에스터 150 mg (0.805 mmol)과 브로모메틸-헥산 143 mg (0.805 mmol)을 이용하여 표제화합물 100 mg (65 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00128
제조 예 1-42-2
1-사이클로헥실메틸-피페라진; 염산염
1-Cyclohexylmethyl-piperazine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT00129
제조 예 1-40-2와 유사한 방법으로 제조 예 1-42-1에서 얻어진 화합물 100 mg (0.354 mmol)을 이용하여 표제화합물 100 mg (110 %)을 얻었다.
Mass : M+H 169
실시 예 1-42
7-[2-(4-사이클로헥실메틸-피페라진-1-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(4-Cyclohexylmethyl-piperazin-1-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00130
실시 예 1-26과 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 50 mg (0.124 mmol)과 제조 예 1-42-2에서 얻은 화합물 63.4 mg (0.248 mmol)을 이용하여 표제화합물 40 mg (59 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00131
실시 예 1-43
3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-프로피오닉 산 에틸 에스터
3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-propionic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00132
제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 24 mg (0.06 mmol), 3-아미노-프로피오닉 산 에틸 에스터; 염산염 19 mg (0.12 mmol), 팔라듐아세테이트(II) 1.3 mg (0.006 mmol), BINAP 4.5 mg (0.007 mmol)과 탄산 세슘 59 mg (0.18 mmol)을 톨루엔 5 mL에 묽힌 후 3시간 환류교반하였다. 반응용액을 상온으로 식혀서 셀라이트를 이용하여 여과하고 용매를 감압증류로 제거한 후 헥산과 에틸 아세테이트 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 7 mg (24 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00133
실시 예 1-44
3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-프로피오닉 산
3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-propionic acid
Figure 112009055294109-PAT00134
실시 예 1-43에서 얻은 화합물 3.8 mg (0.008 mmol)을 테트라하이드로퓨란 3 mL와 메탄올 0.5 mL에 녹인 후 1.0 M 수산화나트륨 수용액 0.024 mL (0.024 mmol)를 가하여 16시간 교반하였다. 1.0 M 염산 수용액으로 산성화하여 용매를 감압증류하여 제거한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 메탄올과 다이클로로메탄 5:95 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 228 mg (98 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00135
실시 예 1-45
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidine-3-carboxylic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00136
제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 403 mg (1.0 mmol), 피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 314 mg (2.0 mmol), 팔라듐아세테이트(II) 22 mg (0.1 mmol), BINAP 75 mg (0.12 mmol)과 탄산 세슘 489 mg (1.5 mmol)을 톨루엔 10 mL에 묽힌 후 3시간 환류교반하였다. 반응용액을 상온으로 식혀서 셀라이트를 이용하여 여과하고 용매를 감압증류로 제거한 후 헥산과 에틸 아세테이트 3:2 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 246 mg (47 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00137
실시 예 1-46
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-카르복실 산
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidine-3-carboxylic acid
Figure 112009055294109-PAT00138
실시 예 1-45에서 얻은 화합물 246 mg (0.47 mmol)을 테트라하이드로퓨란 5 mL와 메탄올 1 mL에 녹인 후 1.0 M 수산화나트륨 수용액 1.4 mL (1.4 mmol)를 가하여 16시간 교반하였다. 6.0 M 염산 수용액으로 산성화하여 용매를 감압증류하여 제거한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 메탄올과 다이클로로메탄 5:95 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 228 mg (98 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00139
실시 예 1-47
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-카르복실 산 아이소프로필 에스터
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidine-3-carboxylic acid isopropyl ester
Figure 112009055294109-PAT00140
실시 예 1-46에서 얻은 화합물 50 mg (0.1 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 5 mL에 녹인 후 탄산칼륨 28 mg (0.2 mmol)과 2-아이오도프로판 21 mg (0.15 mmol)을 가하여 60 ℃에서 3시간 교반하였다. 상온으로 식혀서 용매를 감압증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 3:2 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 40 mg (74 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00141
실시 예 1-48
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-카르복실 산 2,2-다이메틸-프로피오닐옥시메틸 에스터
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidine-3-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00142
실시 예 1-46에서 얻은 화합물 50 mg (0.1 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 5 mL 에 녹인 후 탄산칼륨 28 mg (0.2 mmol)과 클로로메틸 피발레이트 23 mg (0.15 mmol)을 가하여 60 ℃에서 3시간 교반하였다. 상온으로 식혀서 용매를 감압증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 3:2 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 49 mg (80 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00143
실시 예 1-49
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-2-카르복실 산 메틸 에스터
(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00144
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 (S)-파이롤리딘-2-카르복실 산 메틸 에스터; 염산염 500 mg (3.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 310 mg (42 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00145
실시 예 1-50
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-2-카르복실 산
(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid
Figure 112009055294109-PAT00146
실시 예 1-45에서 얻은 화합물 대신에 실시 예 1-49에서 얻은 화합물 310 mg (0.626 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-46과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 255 mg (85 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00147
실시 예 1-51
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-2-카르복실 산 아이소프로필에스터
(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid isopropyl ester
Figure 112009055294109-PAT00148
실시 예 1-46에서 얻은 화합물 대신에 실시 예 1-50에서 얻은 화합물 48 mg (0.1 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-47과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 48 mg (92 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00149
실시 예 1-52
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-2-카르복실 산 2,2-다이메틸-프로피오닐옥시메틸 에스터
(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00150
실시 예 1-46에서 얻은 화합물 대신에 실시 예 1-50에서 얻은 화합물 48 mg (0.1 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-48과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 57 mg (95%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00151
실시 예 1-53
(R)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-2-카르복실 산 메틸 에스터
(R)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00152
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 (R)-파이롤리딘-2-카르복실 산 메틸 에스터; 염산염 33 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 25 mg (50 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00153
실시 예 1-54
(R)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-2-카르복실 산
(R)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid
Figure 112009055294109-PAT00154
실시 예 1-45에서 얻은 화합물 대신에 실시 예 1-53에서 얻은 화합물 25 mg (0.05 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-46과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 24 mg (70 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00155
제조 예 1-55-1
3-메탄설포닐옥시-파이롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
3-Methanesulfonyloxy-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00156
3-하이드록시파이롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터 0.94 g (5.0 mmol)을 다이클로로메탄 10 mL에 녹인 후 0 ℃로 냉각하여 다이아이소프로필에틸아민 0.97 g (7.5 mmol)과 메탄설포닐클로라이드 0.63 g (5.5 mmol)을 가하였다. 상온에서 16시간 교 반 후 용매를 감압증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로 묽혀 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 2:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1.27 g (95 %)을 얻었다.
제조 예 1-55-2
3-시아노-파이롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
3-Cyano-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00157
제조 예 1-55-1에서 얻은 화합물 1.27 g (4.79 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 15 mL에 녹인 후 리튬시아나이드 0.47 g (14.37 mmol)을 가하여 80 ℃에서 16시간 교반하였다. 상온으로 식혀서 용매를 감압증류하여 제거한 후 에틸 아세테이트로 묽혀 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 2:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 0.66 g (70 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00158
실시 예 1-55
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르보나이트릴
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-3-carbonitrile
Figure 112009055294109-PAT00159
제조 예 1-24-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-55-2에서 얻은 화합물 39 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-24와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 14 mg (30 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00160
제조 예 1-56-1
(R)-3-메탄설포닐옥시-파이롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
(R)-3-Methanesulfonyloxy-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00161
3-하이드록시파이롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터 대신에 (R)-3-하이드록시파이롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터 7.78 g (41.55 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 1-55-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 10. 88 g (99 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00162
제조 예 1-56-2
(S)-3-시아노-파이롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
(S)-3-Cyano-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00163
제조 예 1-55-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-56-1에서 얻은 화합물 10.88 g (41.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 1-55-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 10. 88 g (99 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00164
제조 예 1-56-3
(S)-파이롤리딘-1,3-다이카르복실 산 1-t-부틸 에스터 3-메틸 에스터
(S)-Pyrrolidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00165
제조 예 1-56-2에서 얻은 화합물 0.66 g (3.35 mmol)에 진한 염산 수용액 5 mL를 가하여 100 ℃에서 3시간 교반하였다. 상온으로 식혀서 용매를 감압증류하여 제거한 후 메탄올 10 mL에 녹여 0 ℃로 냉각하였다. 클로로트라이메틸실란 1.45 g (13.39 mmol)을 가하여 상온에서 16시간 교반 후 다시 0 ℃로 냉각하여 다이아이소프로필에틸아민 2.59 g (20.09 mmol)과 다이 t-부틸 다이카보네이트 0.8 g (3.68 mmol)을 가하였다. 상온에서 16시간 교반 후 용매를 감압증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 3:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 0.66 g (70 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00166
실시 예 1-56
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산 메틸 에스터
(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00167
제조 예 1-56-3에서 얻은 화합물 229 mg (1.0 mmol) 을 4.0 M 염산 다이옥산 용액 5 mL에 녹여서 1시간 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 200 mg (0.5 mmol), 팔라듐아세테이트(II) 11 mg (0.05 mmol), BINAP 24 mg (0.06 mmol)과 탄산 세슘 489 mg (1.5 mmol)을 가하여 톨루엔 5 mL에 묽힌 후 3시간 환류교반하였다. 반응용액을 상온으로 식혀서 셀라이트를 이용하여 여과하고 용매를 감압증류로 제거한 후 헥산과 에틸 아세테이트 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 154 mg (62 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00168
실시 예 1-57
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산
(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-3-carboxylic acid
Figure 112009055294109-PAT00169
실시 예 1-45에서 얻은 화합물 대신에 실시 예 1-56에서 얻은 화합물 154 mg (0.31 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-46과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 143 mg (95 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00170
실시 예 1-58
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산 아이소프로필에스터
(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-3-carboxylic acid isopropyl ester
Figure 112009055294109-PAT00171
실시 예 1-46에서 얻은 화합물 대신에 실시 예 1-57에서 얻은 화합물 50 mg (0.1 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-47과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 40 mg (77 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00172
실시 예 1-59
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산 2,2-다이메틸-프로피오닐옥시메틸 에스터
(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-3-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00173
실시 예 1-46에서 얻은 화합물 대신에 실시 예 1-57에서 얻은 화합물 50 mg (0.1 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-48과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 51 mg (85 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00174
제조 예 1-60-1
(S)-3-메탄설포닐옥시-파이롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
(S)-3-Methanesulfonyloxy-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00175
3-하이드록시파이롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터 대신에 (S)-3-하이드록시파이롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터 13.46 g (73 mmol)을 사용한 것을 제외하고 는 제조 예 1-55-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 19.42 g (100 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00176
제조 예 1-60-2
(R)-3-시아노-파이롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
(R)-3-Cyano-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00177
제조 예 1-55-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-60-1에서 얻은 화합물 19.42 g (73 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 1-55-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 9.64 g (67 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00178
제조 예 1-60-3
(R)-파이롤리딘-1,3-다이카르복실 산 1-t-부틸 에스터 3-메틸 에스터
(R)-Pyrrolidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00179
제조 예 1-56-2에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-60-2에서 얻은 화합물 9.64 g (49.12 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 1-56-3과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 9.98 g (89 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00180
실시 예 1-60
(R)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산 메틸 에스터
(R)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00181
제조 예 1-56-3에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-60-3에서 얻은 화합물 9.98 g (43.53 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-56과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 11.14 g (77 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00182
실시 예 1-61
(R)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산
(R)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-3-carboxylic acid
실시 예 1-45에서 얻은 화합물 대신에 실시 예 1-60에서 얻은 화합물 10.94 g (22.08 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-46과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 9.7 g (91 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00184
실시 예 1-62
(R)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산 아이소프로필에스터
(R)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-3-carboxylic acid isopropyl ester
Figure 112009055294109-PAT00185
실시 예 1-46에서 얻은 화합물 대신에 실시 예 1-61에서 얻은 화합물 200 mg (0.415 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-47과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 216 mg (99 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00186
실시 예 1-63
(R)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산 2,2-다이메틸-프로피오닐옥시메틸 에스터
(R)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-3-carboxylic acid 2,2-dimethyl-propionyloxymethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00187
실시 예 1-46에서 얻은 화합물 대신에 실시 예 1-61에서 얻은 화합물 200 mg (0.415 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-48과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 228 mg (92 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00188
실시 예 1-64
다이메틸-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Dimethyl-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-amine
Figure 112009055294109-PAT00189
피페리딘-4-올; 염산염 대신에 다이메틸아민; 염산염 16 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-26과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 39 mg (95 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00190
실시 예 1-65
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린
2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline
Figure 112009055294109-PAT00191
피페라진-2-온 대신에 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 27 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 46 mg (92 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00192
실시 예 1-66
6,7-다이메톡시-2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린
6,7-Dimethoxy-2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline
Figure 112009055294109-PAT00193
피페라진-2-온 대신에 6,7-다이메톡시-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 39 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 55 mg (98 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00194
실시 예 1-67
1-에틸-6,7-다이메톡시-2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린
1-Ethyl-6,7-dimethoxy-2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline
Figure 112009055294109-PAT00195
피페라진-2-온 대신에 1-에틸-6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 44 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 41 mg (69 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00196
제조 예 1-68-1
1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린
1,2,3,4-Tetrahydroquinoxaline
Figure 112009055294109-PAT00197
알려진 문헌 (참조: J. Heterocyclic Chem., 42, 1031 (2005))의 방법대로 합성하였다.
실시 예 1-68
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline
Figure 112009055294109-PAT00198
피페라진-2-온 대신에 제조 예 1-68-1에서 얻은 화합물 27 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 14 mg (28 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00199
실시 예 1-69
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일아민
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-4-ylamine
Figure 112009055294109-PAT00200
피페라진-2-온 대신에 피페리딘-4-일-카르복실 산 t-부틸 에스터 40 mg (0.2 mmol)을 사용하여 반응 후 1N HCl로 처리한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 31 mg (66 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00201
제조 예 1-70-1
{1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-일}-카바믹 산 t-부틸 에스터
{1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-3-yl}-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00202
제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 40 mg (0.1 mmol)과 3-아미노피페리딘; 2염산염 35 mg (0.2 mmol)을 부탄올 2 mL 에 묽힌 후 마이크로파 반응기에서 150 ℃로 가열하여 1시간 교반하였다. 반응용액을 상온으로 식혀서 감압증류하고 메탄올 5 mL에 녹인 후 다이 t-부틸 다이카보네이트 109 mg (0.5 mmol)을 가하여 16시간 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 메탄올과 다이클로로메탄 3:97 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 46 mg (81 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00203
실시 예 1-70
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-일아민
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-3-ylamine
Figure 112009055294109-PAT00204
제조 예 1-4-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-70-1에서 얻은 화합물 46 mg (0.081 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 43 mg (98 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00205
실시 예 1-71
7-[2-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(2,3-Dihydro-indol-1-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00206
피페라진-2-온 대신에 인돌린 24 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 44 mg (90 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00207
실시 예 1-72
7-[2-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(1,3-Dihydro-isoindol-2-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00208
피페라진-2-온 대신에 아이소인돌린 24 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 45 mg (92 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00209
실시 예 1-73
7-(2-인돌-1-일-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-Indol-1-yl-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00210
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 인돌 23 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 40 mg (77 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00211
실시 예 1-74
　7,7'-(6-프로필티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-다이일)비스[3-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진]
　7,7'-(6-propylthieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-diyl)bis[3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine]
Figure 112009055294109-PAT00212
피페리딘-4-올; 염산염 대신에 제조 예 1-1-2에서 얻은 화합물 46 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-26과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 20 mg (36 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00213
제조 예 1-75-1
5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
5,6,7,8-Tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00214
알려진 문헌 (참조: Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48(1), 141~151)의 방법대로 합성하였다.
실시 예 1-75
7-[2-(5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-프로필-티에 노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(5,6-Dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00215
피페라진-2-온 대신에 제조 예 1-75-1에서 얻은 화합물 25 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 31 mg (63 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00216
제조 예 1-76-1
4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘; 2염산염
4,5,6,7-Tetrahydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine; dihydrochloride
Figure 112009055294109-PAT00217
알려진 특허 (참조: WO 2005/065779)의 방법대로 합성하였다.
실시 예 1-76
7-[6-프로필-2-(1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-Propyl-2-(1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00218
피페리딘-4-올; 염산염 대신에 제조 예 1-76-1에서 얻은 화합물 39 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-26과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 25 mg (51 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00219
제조 예 1-77-1
5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피라진
5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00220
알려진 특허 (참조: WO 03/004498)의 방법대로 합성하였다.
실시 예 1-77
7-[2-(5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(5,6-Dihydro-8H-imidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00221
피페라진-2-온 대신에 제조 예 1-77-1에서 얻은 화합물 24 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 15 mg (31 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00222
제조 예 1-78-1
2-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피라진
2-Trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00223
알려진 특허 (참조: WO 03/004498)의 방법대로 합성하였다.
실시 예 1-78
7-[6-프로필-2-(2-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-Propyl-2-(2-trifluoromethyl-5,
6-dihydro-8H-imidazo[1,2-a]pyrazin-7-)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00224
피페라진-2-온 대신에 제조 예 1-78-1에서 얻은 화합물 38 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 44 mg (79 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00225
제조 예 1-79-1
4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘
4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridine
Figure 112009055294109-PAT00226
알려진 특허 (참조: WO 2004/064778)의 방법대로 합성하였다.
실시 예 1-79
7-[2-(6,7-다이하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4, 3-a]피라진
7-[2-(6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00227
피페라진-2-온 대신에 제조 예 1-79-1에서 얻은 화합물 25 mg (0.18 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 3.7 mg (9 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00228
제조 예 1-80-1
2-메틸-4-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘; 염산염2-Methyl-4-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT00229
알려진 특허 (참조: WO 2006/104356)의 방법대로 합성하였다.
실시 예 1-80
2-메틸-7-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-4-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘
2-Methyl-7-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-4-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidine
Figure 112009055294109-PAT00230
피페리딘-4-올; 염산염 대신에 제조 예 1-80-1 51 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-26과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 41 mg (71 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00231
제조 예 1-81-1
2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피오닉 산 메틸 에스터
2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00232
2-아미노-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피오닉 산 메틸 에스터 1.0 g (4.32 mmol), 다이 t-부틸 다이카보네이트 1.13 g (5.18 mmol)과 다이아이소프로필에틸아민 1.5 mL (8.63 mmol)을 다이클로로메탄 30 mL에 녹이고 3시간 교반하였다. 반응물을 감압증류하고 에틸 아세테이트와 헥산 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1.1 g (86 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00233
제조 예 1-81-2
3-(4-아세톡시-페닐)-2-t-부톡시카르보닐아미노-프로피오닉 산 메틸 에스터
3-(4-Acetoxy-phenyl)-2-tert-butoxycarbonylamino-propionic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00234
제조 예 1-81-1에서 얻은 화합물 330 mg (1.12 mmol)과 아세틱 언하이라이드 0.21 mL (2.23 mmol)를 피리딘 2 mL에 녹이고 16시간 교반하였다. 반응물을 감압증류하고 에틸 아세테이트와 헥산 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 360 mg (96 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00235
제조 예 1-81-3
3-(4-아세톡시-페닐)-2-아미노-프로피오닉 산 메틸 에스터; 염산염
3-(4-Acetoxy-phenyl)-2-amino-propionic acid methyl ester; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT00236
제조 예 1-81-2에서 얻은 화합물 360 mg (1.07 mmol)을 다이클로로메탄 2 mL에 녹이고 4.0 M 염산 다이옥산 용액 3 mL를 넣은 후 실온에서 1시간 교반하였다. 반응물에 다이에틸 에테르 10 mL를 넣고 생성된 고체를 여과한 후 건조하여 표제화합물 260 mg (89 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00237
제조 예 1-81-4
(3-(4-아세톡시-페닐)-2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-프로피오닉 산 메틸 에스터
(3-(4-Acetoxy-phenyl)-2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-propionic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00238
실시 예 1-45와 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 50 mg (0.124 mmol)과 제조 예 1-81-3에서 얻은 화합물 67.95 mg (0.248 mmol)을 이용하여 표제화합물 40 mg (53 %)을 얻었다.
Mass : M+H 604
실시 예 1-81
3-(4-하이드록시-페닐)-2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-프로피오닉 산
3-(4-Hydroxy-phenyl)-2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]- propionic acid
Figure 112009055294109-PAT00239
제조 예 1-81-4에서 얻은 화합물 40 mg (0.066 mmol)을 테트라하이드로퓨란, 물과 메탄올 5:3:1 혼합액에 녹이고 수산화리튬 11.12 mg (0.265 mmol)을 넣은 후 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 물을 감압증류하고 에틸 아세테이트를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 10 mg (28 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00240
실시 예 1-82
2,2,2-트라이플루오로-1-{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-에탄온
2,2,2-Trifluoro-1-{4-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-1-yl}-ethanone
Figure 112009055294109-PAT00241
실시 예 1-1과 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 30 mg (0.074 mmol)과 2,2,2-트라이플루오로-1-피페라진-1-일-에탄온; 염산염 32.56 mg (0.149 mmol)을 이용하여 표제화합물 10 mg (24 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00242
제조 예 1-83-1
1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-올
1-Benzhydryl-azetidin-3-ol
Figure 112009055294109-PAT00243
알려진 문헌 (참조: J. Org. Chem., 1991, 56(24), 6729~ 6730)의 방법대로 합성하였다.
제조 예 1-83-2
3-하이드록시-아제티딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
3-Hydroxy-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00244
제조 예 1-83-1에서 얻은 화합물 1.8 g (7.52 mmol)을 메틴올 35 mL에 녹인 후 다이 t-부틸 다이카보네이트 1.81 g (8.27 mmol), 트라이에틸아민 0.8 g (7.9 mmol)과 활성탄소에 흡착된 팔라듐 (10 %, 0.18 g)을 가하여 수소공기하에서 16시간 교반하였다. 셀라이트를 이용하여 여과하고 용매를 감압증류로 제거한 후 헥산과 에틸 아세테이트 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1.06 g (80 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00245
제조 예 1-83-3
3-아지도-아제티딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
3-Azido-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00246
제조 예 1-83-2에서 얻은 화합물 1.06 g (6.12 mmol)과 트라이페닐포스핀 2.0 g (7.65 mmol)을 테트라하이드로퓨란 40 mL에 녹인 후 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 1.61 g (7.96 mmol)과 다이페닐포스포릴 아자이드 2.1 g (7.96 mmol)을 가하여 16시간 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 헥산과 에틸 아세테이트 9:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1.21 g (99 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00247
제조 예 1-83-4
3-아미노-아제티딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
3-Amino-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00248
제조 예 1-83-3에서 얻은 화합물 1.29 g (6.51 mmol)을 메탄올 20 mL에 녹인 후 활성탄소에 흡착된 팔라듐 (10 %, 0.13 g)을 가하여 수소공기하에서 3시간 교반하였다. 셀라이트를 이용하여 여과하고 용매를 감압증류로 제거한 후 메탄올과 다이클로로메탄 10:90 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 0.82 g (73 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00249
제조 예 1-83-5
3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-아제티딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00250
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 제조 예 1-83-4에서 얻은 화합물 34 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 16 mg (30 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00251
실시 예 1-83
아제티딘-3-일-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트 리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Azetidin-3-yl-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-amine
Figure 112009055294109-PAT00252
제조 예 1-4-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-83-5에서 얻은 화합물 16 mg (0.075 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 14 mg (93 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00253
제조 예 1-84-1
3-아세톡시-아제티딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
3-Acetoxy-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00254
제조 예 1-83-2에서 얻은 화합물 0.27 g (1.559 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 0.61 g (4.677 mmol)과 4-다이메틸아미노피리딘 촉매량을 다이클로로메탄 7 mL에 녹인 후 0 ℃로 냉각하여 아세틱 언하이드라이드 0.32 g (2 mmol)을 가하였다. 실온에서 16시간 교반하고 용매를 감압증류하여 제거한 후 헥산과 에틸 아세테이트 3:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 0.33 g (98 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00255
실시 예 1-84
아세트산 1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아제티딘-3-일 에스터
Acetic acid 1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-azetidin-3-yl ester
Figure 112009055294109-PAT00256
제조 예 1-56-3에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-84-1에서 얻은 화합물 43 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-56과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 24 mg (50 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00257
실시 예 1-85
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아제티딘-3-올
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-azetidin-3-ol
Figure 112009055294109-PAT00258
실시 예 1-84에서 얻은 화합물 21 mg (0.044 mmol)을 테트라하이드로퓨란 3 mL와 메탄올 0.5 mL에 녹인 후 1.0 M 수산화나트륨 수용액 0.13 mL (0.13 mmol)을 가하여 1시간 교반하였다. 용매를 감암증류하여 제거한 후 헥산과 에틸 아세테이트 1:3 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 15 mg (79 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00259
실시 예 1-86
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산 아마이드
(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-3-carboxylic acid amide
Figure 112009055294109-PAT00260
실시 예 1-57에서 얻은 화합물 48 mg (0.10 mmol), 암모늄 클로라이드 6 mg (0.12 mmol), EDC 23 mg (0.12 mmol)과 HOBT 20 mg (0.15 mmol)에 N,N-다이메틸포름아마이드 5 mL를 넣어 녹인 후 0 ℃로 냉각시켜 다이아이소프로필에틸아민 65 mg (0.50 mmol)을 적가하였다. 실온에서 16시간 반응 후 감압증류하여 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 90:10 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 36 mg (75 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00261
실시 예 1-87
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산 메틸아마이드
(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-3-carboxylic acid methylamide
Figure 112009055294109-PAT00262
암모늄 클로라이드 대신에 메틸아민; 염산염 8 mg (0.12 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 36 mg (73 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00263
실시 예 1-88
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산 다이메틸아마이드
(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-3-carboxylic acid dimethylamide
Figure 112009055294109-PAT00264
암모늄 클로라이드 대신에 다이메틸아민; 염산염 10 mg (0.12 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 39 mg (76 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00265
실시 예 1-89
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸 로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산 하이드록시아마이드
(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-3-carboxylic acid hydroxyamide
Figure 112009055294109-PAT00266
실시 예 1-57에서 얻은 화합물 48 mg (0.10 mmol), 하이드록실아민; 염산염 10 mg (0.15 mmol), HATU 57 mg (0.15 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 5.0 mL에 녹인 후 다이아이소프로필에틸아민 65 mg (0.50 mmol)을 가하여 16시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물로 씻어주고 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압증류하였다. 다이클로로메탄과 메탄올 90:10 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 23 mg (46 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00267
실시 예 1-90
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸 로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-3-carboxylic acid (2-hydroxy-ethyl)-amide
Figure 112009055294109-PAT00268
암모늄 클로라이드 대신에 에탄올아민 7 mg (0.12 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 28 mg (54 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00269
실시 예 1-91
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-카르복실 산 (2-아미노-에틸)-아마이드
(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-3-carboxylic acid (2-amino-ethyl)-amide
Figure 112009055294109-PAT00270
실시 예 1-57에서 얻은 화합물 42 mg (0.087 mmol), (2-아미노-에틸)-카바믹 산 t-부틸 에스터 14 mg (0.087 mmol), EDC 20 mg (0.104 mmol)과 HOBT 18 mg (0.131 mmol)에 N,N-다이메틸포름아마이드 5 mL를 넣어 녹인 후 0 ℃로 냉각시켜 다이아이소프로필에틸아민 56 mg (0.435 mmol)을 적가하였다. 실온에서 16시간 반응 후 감압증류하여 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 90:10 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 정제한 화합물 42 mg을 다이클로로메탄 1 mL에 녹인 용액에 4 M 염산 다이옥산 용액 3 mL를 넣고 실온에서 30분 교반한 후 감압건조하여 표제화합물 40 mg (2단계 77 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00271
실시 예 1-92
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3 -a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-카르복실 산 아마이드
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidine-3-carboxylic acid amide
Figure 112009055294109-PAT00272
실시 예 1-46에서 얻은 화합물 99 mg (0.20 mmol), 암모늄 클로라이드 13 mg (0.24 mmol), EDC 46 mg (0.24 mmol)과 HOBT 41 mg (0.30 mmol)에 N,N-다이메틸포름아마이드 5 mL를 넣어 녹인 후 0 ℃로 냉각시켜 다이아이소프로필에틸아민 65 mg (0.50 mmol)을 적가하였다. 실온에서 16시간 반응 후 감압증류하여 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 90:10 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 75 mg (76 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00273
실시 예 1-93
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-카르복실 산 메틸아마이드
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidine-3-carboxylic acid methylamide
Figure 112009055294109-PAT00274
암모늄 클로라이드 대신에 메틸아민; 염산염 16 mg (0.24 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-92와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 81 mg (79 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00275
실시 예 1-94
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-카르복실 산 다이메틸아 마이드
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidine-3-carboxylic acid dimethylamide
Figure 112009055294109-PAT00276
암모늄 클로라이드 대신에 다이메틸아민; 염산염 20 mg (0.24 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-92와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 87 mg (83 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00277
실시 예 1-95
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-카르복실 산 하이드록시아마이드
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidine-3-carboxylic acid hydroxyamide
Figure 112009055294109-PAT00278
실시 예 1-46에서 얻은 화합물 60 mg (0.12 mmol), 하이드록실아민; 염산염 10 mg (0.14 mmol), HATU 68 mg (0.18 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 5.0 mL에 녹인 후 다이아이소프로필에틸아민 78 mg (0.60 mmol)을 가하여 16시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물로 씻어주고 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압증류하였다. 다이클로로메탄과 메탄올 90:10 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 23 mg (52 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00279
실시 예 1-96
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아지리딘-2-카르복실 산 메틸 에스터
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-aziridine-2-carboxylic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00280
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 아지리딘-2-카르복실 산 메틸 에스터 30 mg (0.30 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 38 mg (41 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00281
실시 예 1-97
다이메틸-{1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-아민
Dimethyl-{1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-amine
Figure 112009055294109-PAT00282
피페라진-2-온 대신에 3-(다이메틸아미노)파이롤리딘 23 mg (0.20 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 48 mg (100 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00283
실시 예 1-98
[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일-아민
[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl-amine
Figure 112009055294109-PAT00284
제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 40 mg (0.10 mmol), 3-아미노-1-N-Boc-파이롤리딘 37 mg (0.20 mmol), 팔라듐아세테이트(II) 2.2 mg (0.01 mmol), BINAP 7.5 mg (0.012 mmol)과 탄산 세슘 49 mg (0.15 mmol)을 톨루엔 5 mL에 묽힌 후 3시간 환류교반하였다. 반응액을 상온으로 식혀서 셀라이트를 이용하여 여과하고 용매를 감압증류로 제거한 후 헥산과 에틸 아세테이트 1:2 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 정제한 화합물 29 mg을 다이클로로메탄 1 mL에 녹인 용액에 4 M 염산 다이옥산 용액 3 mL를 넣고 실온에서 30분 교반한 후 감압건조하여 표제화합물 26 mg (2단계 49 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00285
제조 예 1-99-1
2-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에탄올
2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethanol
Figure 112009055294109-PAT00286
알려진 문헌 (참조: J. Org. Chem., 51, 3388 (1986))의 방법대로 합성하였다.
제조 예 1-99-2
(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-아세트알데하이드
(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-acetaldehyde
Figure 112009055294109-PAT00287
제조 예 1-99-1에서 얻은 화합물 176 mg (1.0 mmol)을 다이클로로메탄 10 mL에 녹인 후 N-메틸몰폴린 N-옥사이드 176 mg (1.5 mmol)과 TPAP 18 mg (0.05 mmol)을 가하여 30분 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 헥산과 에틸 아세테이트 9:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 35 mg (20 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00288
제조 예 1-99-3
[2-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에틸]-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-아민
[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-{(S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-amine
Figure 112009055294109-PAT00289
제조 예 1-99-2에서 얻은 화합물 105 mg (0.20 mmol)과 실시 예 1-14에서 얻은 화합물 35 mg (0.20 mmol)을 다이클로로에탄 5 mL에 녹인 후 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 64 mg (0.30 mmol)을 적가하여 16시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 다이클로로메탄으로 묽혀서 물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 90:10 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 32 mg (26 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00290
실시 예 1-99
2-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일아미노}-에탄올
2-{(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-ylamino}-ethanol
Figure 112009055294109-PAT00291
제조 예 1-99-3에서 얻은 화합물 32 mg (0.052 mmol)을 테트라하이드로퓨란 3 mL에 녹인 후 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 0.16 mL (0.16 mmol)를 가한 후 2시간 교반하였다. 다이클로로메탄에 묽혀서 물로 두번 씻어주어 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 85:15 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 7 mg (27 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00292
실시 예 1-100
2-하이드록시-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-아세트아마이드
2-Hydroxy-N-{(S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT00293
실시 예 1-14에서 얻은 화합물 53 mg (0.10 mmol), 글라이콜릭 산 9 mg (0.12 mmol), EDC 23 mg (0.12 mmol)과 HOBT 20 mg (0.15 mmol)에 N,N-다이메틸포름아마이드 5 mL를 넣어 녹인 후 0 ℃로 냉각시켜 다이아이소프로필에틸아민 65 mg (0.50 mmol)을 적가하였다. 실온에서 16시간 반응 후 감압증류하여 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 90:10 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 39 mg (76 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00294
실시 예 1-101
2-아미노-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-아세트아마이드
2-Amino-N-{(S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT00295
실시 예 1-14에서 얻은 화합물 53 mg (0.10 mmol), Boc-글라이신 21 mg (0.12 mmol), EDC 23 mg (0.12 mmol)과 HOBT 20 mg (0.15 mmol)에 N,N-다이메틸포름아마이드 5 mL를 넣어 녹인 후 0 ℃로 냉각시켜 다이아이소프로필에틸아민 65 mg (0.50 mmol)을 적가하였다. 실온에서 16시간 반응 후 감압증류하여 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 정제한 화합물 42 mg을 다이클로로메탄 1 mL에 녹인 용액에 4 M 염산 다이옥산 용액 3 mL를 넣고 실온에서 30분 교반한 후 감압건조하여 표제화합물 50 mg (2단계 86 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00296
실시 예 1-102
2-메톡시-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-아세트아마이드
2-Methoxy-N-{(S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT00297
글라이콜릭 산 대신에 메톡시아세트 산 11 mg (0.12 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-100과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 38 mg (73 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00298
실시 예 1-103
2-시아노-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-아세트아마이드
2-Cyano-N-{(S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT00299
글라이콜릭 산 대신에 시아노아세트 산 10 mg (0.12 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-100과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 25 mg (48 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00300
실시 예 1-104
3,3,3-트라이플루오로-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-프로피온아마이드
3,3,3-Trifluoro-N-{(S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-propionamide
Figure 112009055294109-PAT00301
글라이콜릭 산 대신에 3,3,3-트리플루오로프로피오닉 산 15 mg (0.12 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-100과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 45 mg (80 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00302
실시 예 1-105
N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-아세트아마이드
N-{(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT00303
실시 예 1-14에서 얻은 화합물 53 mg (0.10 mmol)을 다이클로로메탄 5 mL에 녹인 후 0 ℃로 냉각하여 트라이에틸아민 20 mg (0.20 mmol)과 아세틱 언하이드라이드 15 mg (0.15 mmol)을 가하였다. 4-다이메틸아미노피리딘 촉매량을 가하고 상온으로 온도를 올려 16시간 교반하였다. 다이클로로메탄으로 묽혀서 물과 소금물로 씻어준 후 감압증류하여 제거하고 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 36 mg (73 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00304
실시 예 1-106
2,2,2-트라이플루오로-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-아세트아마이드
2,2,2-Trifluoro-N-{(S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT00305
아세틱 언하이드라이드 대신에 트리플루오로아세틱 언하이드라이드 32 mg (0.15 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-105와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 46 mg (84 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00306
실시 예 1-107
2-하이드록시-2-메틸-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-프로피온아마이드
2-Hydroxy-2-methyl-N-{(S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-propionamide
Figure 112009055294109-PAT00307
실시 예 1-14에서 얻은 화합물 60 mg (0.115 mmol), 2-하이드록시아이소부티릭 산 18 mg (0.173 mmol), HATU 66 mg (0.173 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 5.0 mL에 녹인 후 다이아이소프로필에틸아민 74 mg (0.575 mmol)을 가하여 16시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물로 씻어주고 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압증류하였다. 다이클로로메탄과 메탄올 92:8 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 47 mg (76 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00308
실시 예 1-108
싸이클로프로판카르복실 산 {(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-아마이드
Cyclopropanecarboxylic acid {(S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6- dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-amide
Figure 112009055294109-PAT00309
2-하이드록시아이소부티릭 산 대신에 사이클로프로판카르복실 산 15 mg (0.173 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-107과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 22 mg (37 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00310
실시 예 1-109
3-하이드록시-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-프로피온아마이드
3-Hydroxy-N-{(S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-propionamide
Figure 112009055294109-PAT00311
글라이콜릭 산 대신에 3-하이드록시프로피오닉 산 11 mg (0.12 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-100과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 12 mg (23 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00312
실시 예 1-110
3-아미노-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-프로피온아마이드
3-Amino-N-{(S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-propionamide
Figure 112009055294109-PAT00313
Boc-글라이신 대신에 3-t-부톡시카르보닐아미노프로피오닉 산 23 mg (0.12 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-101과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 50 mg (2단계 23 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00314
실시 예 1-111
피리딘-2-카르복실 산 {(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-아마이드
Pyridine-2-carboxylic acid {(S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-amide
Figure 112009055294109-PAT00315
글라이콜릭 산 대신에 피콜리닉 산 15 mg (0.12 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-100과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 49 mg (88 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00316
실시 예 1-112
퓨란-2-카르복실 산 {(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-아마이드
Furan-2-carboxylic acid {(S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-amide
Figure 112009055294109-PAT00317
2-하이드록시아이소부티릭 산 대신에 2-퓨로익 산 17 mg (0.15 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-107과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 46 mg (84 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00318
실시 예 1-113
N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-메탄설폰아마이드
N-{(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-methanesulfonamide
Figure 112009055294109-PAT00319
실시 예 1-14에서 얻은 화합물 53 mg (0.10 mmol)을 피리딘 3 mL에 녹인 후 0 ℃로 냉각하여 메탄설포닐 클로라이드 14 mg (0.12 mmol)을 가하여 상온으로 온도를 올려 16시간 교반하였다. 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어준 후 감압증 류하여 제거하고 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 31 mg (53 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00320
제조 예 1-114-1
6-옥사-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실 산 t-부실 에스터
6-Oxa-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00321
2,5-다이하이드로-1H-파이롤 3.0 g (43.40 mmol)과 다이 t-부틸 다이카보네이트 14.21 g (65.10 mmol)을 다이클로로메탄 10 mL로 희석한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압증류한 후 핵산과 에틸 아세테이트 5:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 정제한 화합물 7 g을 다이클로로메탄 20 mL에 녹인 후 0 oC로 냉각시켜 3-클로로-벤젠카르보퍼옥식 산 14.98 g (86.80 mmol)을 첨가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응물을 감압 증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 핵산과 에틸 아세테이트 5:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제 하여 표제화합물 2.93 g (2단계 37 %)을 얻었다
Figure 112009055294109-PAT00322
제조 예 1-114-2
3-t-부톡시카르보닐아미노-4-하이드록시-파이롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
3-tert-Butoxycarbonylamino-4-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00323
제조 예 1-114-1에서 얻어진 화합물 2.93 g (15.80 mmol)에 암모니아수 25 mL를 첨가하여 60 oC에서 15시간 교반하였다. 반응액을 감압증류한 후 다이클로로메탄으로 묽혀서 물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류하고 다이클로로메탄 30 mL과 다이 t-부틸 다이카보네이트 14.21 g (65.10 mmol)을 첨가하여 4시간 교반하였다. 반응액을 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 2.95 g (2단계 62 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00324
제조 예 1-114-3
4-아미노-파이롤리딘-3-올
4-Amino-pyrrolidin-3-ol
Figure 112009055294109-PAT00325
제조 예 1-114-2에서 얻어진 화합물 2.95 g (9.76 mmol)을 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 정제하여 표제화합물 1.64 g (96 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00326
제조 예 1-114-4
{4-하이드록시-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-카바믹 산 t-부틸 에스터
{4-Hydroxy-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00327
제조 예 1-1-3에서 얻어진 화합물 3.20 g (7.94 mmol)과 제조 예 1-114-3에서 얻어진 화합물 2.78 g (15.89 mmol)과 다이아이소프로필에틸아민 5.14 g (39.68 mmol)을 부탄올 40 mL 에 묽힌 후 마이크로파 반응기에서 150 ℃로 가열하여 1시간 교반하였다. 반응액을 감압증류한 후 반응물에 다이클로로메탄 30 mL와 다이 t-부틸 다이카보네이트 2.60 g (11.90 mmol)를 넣고 50 ℃에서 감압증류하여 반응을 완결하였다. 반응물을 다이클로로메탄 에틸 아세테이트 4:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 3.43 g (2단계 76 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00328
실시 예 1-114
4-아미노-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-올
4-Amino-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-ol
Figure 112009055294109-PAT00329
제조 예 1-114-4에서 얻어진 화합물 20 mg (0.035 mmol)을 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 정제하여 표제화합물 17 mg (89 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00330
제조 예 1-115
{4-옥소-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-카바믹 산 t-부틸 에스터
{4-Oxo-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00331
제조 예 1-114-4에서 얻어진 화합물 142 mg (0.035 mmol)과 트라이에틸아민 76 mg (0.75 mmol)을 다이메틸설폭사이드 3 mL에 묽히고 0 ℃로 냉각한 후 설퍼트라이옥사이드피리딘 72 mg (0.45 mmol)을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 50 mg (35 %)을 얻었다
Figure 112009055294109-PAT00332
실시 예 1-115
4-아미노-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-온
4-Amino-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-one
Figure 112009055294109-PAT00333
제조 예 1-115에서 얻어진 화합물 10 mg (0.018 mmol)을 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 정제하여 표제화합물 8 mg (89 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00334
실시 예 1-116
4-아미노-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-온 옥심
4-Amino-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-one oxime
Figure 112009055294109-PAT00335
제조 예 1-115에서 얻어진 화합물 28 mg (0.05 mmol)과 하이드록시아민; 염산염 4.1 mg (0.06 mmol), 탄산나트륨 3.2 mg (0.03 mmol)을 에탄올 물 2:1 혼합용액 3 mL로 묽힌 후 15시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류한 후 다이클로로메탄으로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 정제한 화합물 12 mg을 다이크로로메탄 1 mL에 녹인 용액에 4 M 염산 다이옥산 용액 3 mL를 넣고 실온에서 30분간 교반한 후 감압건조하여 표제화합물 9 mg (2단계 32 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00336
실시 예 1-117
4-아미노-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-온 O-메틸-옥심
4-Amino-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-one O-methyl-oxime
Figure 112009055294109-PAT00337
제조 예 1-115에서 얻어진 화합물 28 mg (0.05 mmol)과 메톡시아민; 염산염 5 mg (0.06 mmol), 탄산나트륨 3.2 mg (0.03 mmol)을 에탄올 물 2:1 혼합용액 3 mL로 묽힌 후 15시간 교반하였다. 반응액을 감압증류한 후 다이클로로메탄으로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 정제한 화합물 15 mg을 다이크로로메탄 1 mL에 녹인 용액에 4 M 염산 다이옥산 용액 3 mL를 넣고 실온에서 30분간 교반한 후 감압건조하여 표제화합물 14 mg (2단계 49 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00338
제조 예 1-118
4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-모르폴린-2-온
4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-morpholin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00339
실시 예 1-34에서 얻은 화합물 380 mg (0.806 mmol)과 TPAP 28 mg (0.081 mmol)과 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 378 mg (3.220 mmol)을 다이클로로메탄에 녹이고 실온에서 5시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 에틸 아세테이트와 헥산 2:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 130 mg (35 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00340
실시 예 1-118
{(2-하이드록시-에틸)-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아미노}-아세트 산
{(2-Hydroxy-ethyl)-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-amino}-acetic acid
Figure 112009055294109-PAT00341
제조 예 1-118에서 얻은 화합물 50 mg (0.107 mmol)을 테트라하이드로퓨란, 물, 메탄올 5:3:1 혼합액에 녹이고 수산화 리튬 8.98 mg (0.214 mmol)을 넣고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 메탄올과 다이클로로메탄 1:5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 10 mg (19 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00342
실시 예 1-119
2-(2-아미노-티아졸-4-일)-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-아세트아마이드
2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-N-{(S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT00343
실시예 1-14에서 얻은 화합물 50 mg (0.110 mmol)과 (2-아미노티아졸-4-일)아세트 산 19 mg (0.122 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 5 mL에 녹인 후 HBTU 63 mg (0.166 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시켜 다이아이소프로필에틸아민 58 uL (0.331 mmol)을 적가한 후 실온에서 4시간 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 메틸렌클로라이드와 메탄올 1:9 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 28 mg (43 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00344
실시 예 1-120
2-(1H-이미다졸-4-일)-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-아세트아마이드
2-(1H-Imidazol-4-yl)-N-{(S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT00345
실시 예 1-119와 유사한 방법으로 실시 예 1-14 얻은 화합물 50 mg (0.110 mmol)과 (1H-이미다졸-4-일)아세트 산 20 mg (0.122 mmol)을 사용하여 표제화합물 10 mg (16 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00346
실시 예 1-121
N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-2-피리딘-2-일-아세트아마이드
N-{(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-2-pyridin-2-yl-acetamide
Figure 112009055294109-PAT00347
실시 예 1-119와 유사한 방법으로 실시 예 1-14 얻은 화합물 50 mg (0.110 mmol)과 피리딘-2-일-아세트 산 염산 염 23 mg (0.122 mmol)을 사용하여 표제화합물 30 mg (47 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00348
실시 예 1-122
(2-에톡시-에틸)-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
(2-Ethoxy-ethyl)-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-amine
Figure 112009055294109-PAT00349
실시 예 1-1과 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 50 mg (0.124 mmol)과 2-에톡시에틸아민 33 mg (0.372 mmol)을 사용하여 표제화합물 52 mg (92 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00350
실시 예 1-123
2-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에톡시}-에탄올
2-{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-ethoxy}-ethanol
Figure 112009055294109-PAT00351
실시 예 1-1과 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 50 mg (0.124 mmol)과 2-(2-아미노에톡시)-에탄올 39 mg (0.372 mmol)을 사용하여 표제화합물 50 mg (85 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00352
실시 예 1-124
7-[2-(1,1-다이옥소-1람브다*6*-싸이오모르폴린-4-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(1,1-Dioxo-1lambda*6*-thiomorpholin-4-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00353
실시 예 1-1과 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 50 mg (0.124 mmol)과 싸이오모르폴린 1,1-다이옥사이드 50 mg (0.372 mmol)을 사용하여 표제화합물 22 mg (35 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00354
제조 예 1-125
{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸 로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-일}-카바믹 산 t-부틸 에스터
{(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-3-yl}-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00355
실시 예 1-1과 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 200 mg (0.496 mmol)과 (S)-피페리딘-3-일-카바믹 산 t-부틸 에스터 199 mg (0.993 mmol)을 사용하여 표제화합물 194 mg (69 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00356
실시 예 1-125
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-일아민
(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-3-ylamine
Figure 112009055294109-PAT00357
실시 예 1-4와 유사한 방법으로 제조 예 1-125에서 얻은 화합물 1.3 g (2.29 mmol)을 사용하여 표제화합물 1.2 mg (97 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00358
제조 예 1-126
(S)-3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-파이롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
(S)-3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00359
실시 예 1-45와 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 2.2 g (5.46 mmol)과 (S)-3-아미노-파이롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터 2.0 g (10.95 mmol)을 사용하여 표제화합물 1.9 g (63 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00360
실시 예 1-126
[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-(S)-파이롤리딘-3-일-아민
[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-(S)-pyrrolidin-3-yl-amine
Figure 112009055294109-PAT00361
실시 예 1-4와 유사한 방법으로 제조 예 1-126에서 얻은 화합물 1.9 g (3.44 mmol)을 사용하여 표제화합물 1.7 g (92 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00362
제조 예 1-127-1
피페리딘-1,4-다이카르복실 산 1-t-부틸 에스터 4-에틸 에스터
Piperidine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 4-ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00363
피페리딘-4-카르복실 산 에틸 에스터 2.38 g (15.14 mmol)을 다이클로로메탄 50 mL에 녹인 후 다이 t-부틸 다이카보네이트 3.30 g (15.14 mmol)을 가하고 실온에서 4시간 교반하였다. 반응물을 감압증류하여 표제화합물 4.0 g (102 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00364
제조 예 1-127-2
피페리딘-1,4-다이카르복실 산 모노-t-부틸 에스터
Piperidine-1,4-dicarboxylic acid mono-tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00365
실시 예 1-118와 유사한 방법으로 제조 예 1-127-1에서 얻은 화합물 4.0 g (15.54 mmol)과 수산화 리튬 978 mg (23.32 mmol)을 사용하여 표제화합물 2.8 g (79 %)을 얻었다.
제조 예 1-127-3
C-페닐-N-(피페리딘-4-카르보닐)-메탄설폰아마이드; 염산염
C-Phenyl-N-(piperidine-4-carbonyl)-methanesulfonamide; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT00366
제조 예 1-127-2에서 얻은 화합물 200 mg (0.872 mmol)과 페닐 메탄설폰아마이드 179 mg (1.05 mmol)을 다이클로로메탄 10 mL에 녹인 후 HBTU 398 mg (1.05 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시켜 다이아이소프로필에틸아민 0.76 mL (4.36 mmol)을 적가한 후 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물을 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 4-페닐메탄설포닐아미노카르보닐-피페리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터 400 mg을 얻었다.(7637-20)
위에서 얻은 화합물 400 mg을 4.0 M 염산 다이옥산 용액 5 mL에 녹여서 1시간 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 고체화하여 다이에틸 에테르로 닦아준 후 표제화합물 230 mg (2단계 83 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00367
실시 예 1-127
C-페닐-N-{1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-카르보닐}-메탄설폰아마이드
C-Phenyl-N-{1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidine-4-carbonyl}-methanesulfonamide
Figure 112009055294109-PAT00368
실시 예 1-1과 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 50 mg (0.124 mmol)과 제조 예 1-127-3에서 얻은 화합물 77.66 mg (0.248 mmol)을 사용하여 표제화합물 50 mg (62 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00369
제조 예 1-128-1
[2-(4-옥소-티아졸리딘-3-일)-에틸]-카바믹 산 t-부틸 에스터
[2-(4-Oxo-thiazolidin-3-yl)-ethyl]-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00370
(2-아미노에틸)-카바믹 산 t-부틸 에스터 100 mg (0.624 mmol), 머캅토아세트 산 37 mg (1.250 mmol)과 파라-포름알데하이드 0.13 mL (1.87 mmol)을 톨루엔 10 mL에 녹이고 실온에서 24시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 에틸 아세테이트 50 mL에 다시 녹이고 물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 에틸 아세테이트를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 77 mg (50 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00371
제조 예 1-128-2
3-(2-아미노-에틸)-티아졸리딘-4-온; 염산염
3-(2-Amino-ethyl)-thiazolidin-4-one; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT00372
실시 예 1-4와 유사한 방법으로 제조 예 1-128-1에서 얻은 화합물 77 mg (0.313 mmol)을 사용하여 표제화합물 57 mg (100 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00373
실시 예 1-128
3-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]크리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에틸}-티아졸리딘-4-온
3-{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-ethyl}-thiazolidin-4-one
Figure 112009055294109-PAT00374
실시 예 1-1과 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 제조 예 1-128-2에서 얻은 화합물 145 mg (0.236 mmol)을 사용하여 표제화합물 100 mg (77 %)을 얻었다
Figure 112009055294109-PAT00375
실시 예 1-129
(R)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-일아민
(R)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-3-ylamine
Figure 112009055294109-PAT00376
제조 예 1-1-3에서 얻어진 화합물 1.20 g (2.98 mmol)과 (R)-피페리딘-3-일아민 1.03 g (5.96 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 1.926 g (14.88 mmol)을 부탄올 24 mL 에 묽힌 후 마이크로파 반응기에서 150 ℃로 가열하여 1시간 교반하였다. 반응액을 감압증류한 후 반응물에 다이클로로메탄 30 mL와 다이 t-부틸 다이카보네이트 0.97 g (4.46 mmol)를 넣고 50 ℃에서 감압증류하여 반응을 완결하였다. 반응물을 다이클로로메탄과 에틸 아세테이트 4:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 정제한 화합물 1.50 g을 다이크로로메탄 20 mL에 녹인 용액에 4 M 염산 다이옥산 용액 10 mL를 넣고 실온에서 30분간 교반한 후 감압건조하여 표제화합물 1.21 g (2단계 75 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00377
실시 예 1-130
[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-(R)-파이롤리딘-3-일-아민
[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-(R)-pyrrolidin-3-yl-amine
Figure 112009055294109-PAT00378
제조 예 1-1-3에서 얻어진 화합물 1.40 g (3.48 mmol)과 (R)-3-아미노-파이롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터 0.97 g (5.21 mmol)을 실시 예 1-45와 유사한 방법으로 반응하였다. 반응물을 핵산 에틸 아세테이트 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 정제한 화합물 0.85 g을 다이크로로메탄 20 mL에 녹인 용액에 4 M 염산 다이옥산 용액 10 mL를 넣고 실온에서 30분간 교반한 후 감압건조하여 표제화합물 0.50 g (2단계 27 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00379
실시 예 1-131
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]티아졸-4-카르복실 산 에틸 에스터
2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00380
제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 93.4 mg (0.23 mmol), 2-아미노티아졸-4-카르복실 산 에틸 에스터 47.9 mg (0.28 mmol)에 팔라듐아세테이트(II) 5.21 mg (0.023 mmol), BINAP 17.3 mg (0.028 mmol)과 탄산 세슘 113.3 mg (0.35 mmol)를 첨가하고 톨루엔 9 mL에 묽힌 후 16시간 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각하고 셀라이트를 이용하여 여과하고 용매를 감압증류로 제거한 후 메탄올을 넣어 생성되는 침전물을 여과하고 건조하여 표제화합물 30 mg (24 %)을 얻었다
Figure 112009055294109-PAT00381
실시 예 1-132
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]티아졸-4-카르복실 산
2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]thiazole-4-carboxylic acid
Figure 112009055294109-PAT00382
실시 예 1-131에서 얻은 화합물 25.4 mg (0.047 mmol)을 테트라하이드로퓨란 1.5 mL, 메탄올 1 mL와 물 0.5 mL에 녹여 수산화 리튬 3.0 mg (0.071 mmol)을 넣고 실온에서 4시간 반응하였다. 반응물을 1 N 염산 수용액으로 산성화(pH=3)하고 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽히고 물로 세척시 생성되는 침전물을 여과하고 건조하여 표제화합물 13.8 mg (57 %)을 얻었다
Figure 112009055294109-PAT00383
제조 예 1-133
1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[3,4-b]피라진
1,2,3,4-Tetrahydro-pyrido[3,4-b]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00384
알려진 문헌 (참조: synthesis (8),1185-1196,2007)의 방법대로 합성하였다.
실시 예 1-133
6-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-2,3,4,6-테트라하이드로-피리도[3,4-b]피라진
6-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-2,3,4,6-tetrahydro-pyrido[3,4-b]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00385
제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 40.5 mg (0.1 mmol)과 제조 예 1-133에서 얻은 화합물 27.2 mg (0.2 mmol)을 부탄올 2 mL에 녹인 후 마이크로파 반응기에서 150 oC로 가열하여 2시간 반응하였다. 반응액을 상온으로 식혀서 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 1:1 혼합 용액을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 16 mg (32 %)을 얻었다
Figure 112009055294109-PAT00386
실시 예 1-134
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-b]피라진
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[2,3-b]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00387
제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 48.3 mg (0.12 mmol)과 1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-b]피라진 32.4 mg (0.24mmol)을 부탄올 2 mL에 녹인 후 마이크로파 반응기에서 150 oC로 가열하여 2시간 반응하였다. 반응액을 상온으로 식혀서 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합 용액을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 2.5 mg (4 %)을 얻었다
Figure 112009055294109-PAT00388
제조 예 1-135-1
3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,4-b]피라진-6-카르복실 산 t-부틸 에스터
3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazine-6-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00389
1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[3,4-b]피라진 48.2 mg (0.36 mmol)을 다이클로로메탄에 녹인 후 다이 t-부틸 다이카보네이트 85.6 mg (0.39 mmol)을 적가하여 16시간 실온에서 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 90:10 혼합 용액을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 54.2 mg (65 %)을 얻었다
Mass : M+H 235
제조 예 1-135-2
6-t-부톡시카르보닐-4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[3,4-b]피라진-6-이움
6-tert-Butoxycarbonyl-4-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4-b]pyrazin-6-ium
Figure 112009055294109-PAT00390
제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 77.3 mg (0.19 mmol)과 제조 예 1-135-1에서 얻은 화합물 54.2 mg (0.23 mmol)에 팔라듐아세테이트(II) 4.3 mg (0.02 mmol), BINAP 14.3 mg (0.023 mmol)과 탄산 세슘 93.8 mg (0.29 mmol)를 첨가하고 톨루엔 6 mL에 묽힌 후 16시간 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각하고 셀라이트를 이용하여 여과하고 용매를 감압증류로 제거한 후 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합 용액을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 26.5 mg (23 %)을 얻었다
Figure 112009055294109-PAT00391
실시 예 1-135
4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-b]피라진
4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[2,3- b]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00392
제조 예 1-135-2에서 얻은 화합물 26.5 mg (0.044 mmol)을 0 oC로 냉각하고 4 N 염산/다이옥산 4 mL을 적가한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 감압증류하여 추가적인 정제작업 없이 표제화합물 23 mg (99 %)을 얻었다
Figure 112009055294109-PAT00393
제조 예 2-1-1
2,4-다이클로로-6-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘
2,4-Dichloro-6-methyl-thieno[2,3-d]pyrimidine
Figure 112009055294109-PAT00394
알려진 특허 (참조: WO 2006/079916)의 방법대로 합성하였다.
제조 예 2-1-2
7-(2-클로로-6-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-Chloro-6-methyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00395
제조 예 1-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 2-1-1에서 얻은 화합물 44 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 1-1-3과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 65 mg (87 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00396
실시 예 2-1
4-[6-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[6-Methyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00397
제조 예 2-1-2에서 얻은 화합물 65 mg (0.173 mmol)과 피페라진-2-온 35 mg (0.346 mmol)을 부탄올 2 mL 에 묽힌 후 마이크로파 반응기에서 150 ℃로 가열하여 2시간 교반하였다. 반응용액을 상온으로 식혀서 감압증류한 후 다이클로로메탄으로 묽혀서 물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 메탄올과 다이클로로메탄 8:92 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 49 mg (64 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00398
제조 예 2-2-1
2,4-다이클로로-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘
2,4-Dichloro-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidine
Figure 112009055294109-PAT00399
알려진 특허 (참조: WO 2006/079916)의 방법대로 합성하였다.
제조 예 2-2-2
7-(2-클로로-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-Chloro-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00400
제조 예 1-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 2-2-1에서 얻은 화합물 233 mg (1.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 1-1-3과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 380 mg (98 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00401
실시 예 2-2
4-[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[6-Ethyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00402
제조 예 2-2-2에서 얻은 화합물 78 mg (0.2 mmol)과 피페라진-2-온 40 mg (0.4 mmol)을 부탄올 2 mL 에 묽힌 후 마이크로파 반응기에서 150 ℃로 가열하여 2시간 교반하였다. 반응용액을 상온으로 식혀서 감압증류한 후 다이클로로메탄으로 묽혀서 물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 메탄올과 다이클로로메탄 5:95 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 38 mg (41 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00403
실시 예 2-3
3-[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-1,2-다이올
3-[6-Ethyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-propane-1,2-diol
Figure 112009055294109-PAT00404
피페라진-2-온 대신에 3-아미노-1,2-프로판다이올 9 mg (0.1 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 2-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 6 mg (27 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00405
제조 예 2-4-1
2-{(3aR,4S,6R,6aS)-2,2-다이메틸-6-[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]-테트라하이드로-사이클로펜타[1,3]다이옥솔-4-일옥시}-에탄올
2-{(3aR,4S,6R,6aS)-2,2-Dimethyl-6-[6-ethyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethyl]-tetrahydro-cyclopenta[1,3]dioxol-4-yloxy}-ethanol
Figure 112009055294109-PAT00406
피페라진-2-온 대신에 제조 예 1-33-1에서 얻은 화합물 30 mg (0.14 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 2-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 11 mg (28 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00407
실시 예 2-4
(1S,2S,3R,5S)-3-[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-5-(2-하이드록시-에톡시)-사이클로펜탄-1,2-다이올
(1S,2S,3R,5S)-3-[6-Ethyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-5-(2-hydroxy-ethoxy)-cyclopentane-1,2-diol
Figure 112009055294109-PAT00408
제조 예 1-33-2서 얻은 화합물 대신에 제조 예 2-4-1에서 얻은 화합물 11 mg (0.019 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-33과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 8 mg (80 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00409
실시 예 2-5
2-[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에탄올
2-[6-Ethyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-ethanol
Figure 112009055294109-PAT00410
피페라진-2-온 대신에 에탄올아민 12 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실 시 예 2-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 27 mg (66 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00411
실시 예 2-6
2-[[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올
2-[[6-Ethyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol
Figure 112009055294109-PAT00412
피페라진-2-온 대신에 다이에탄올아민 21 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 2-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 31 mg (67 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00413
제조 예 2-7-1
4-[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
4-[6-Ethyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00414
피페라진-2-온 대신에 피페라진-1-카르복실 산 t-부틸 에스터 37 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 2-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 31 mg (56 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00415
실시 예 2-7
7-(6-에틸-2-피페라진-1-일-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(6-Ethyl-2-piperazin-1-yl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00416
제조 예 1-4-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 2-7-1에서 얻은 화합물 31 mg (0.058 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 30 mg (100 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00417
제조 예 2-8-1
{2-[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에틸}-카바믹 산 t-부틸 에스터
{2-[6-Ethyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00418
제조 예 2-2-2에서 얻은 화합물 39 mg (0.1 mmol)과 (2-아미노-에틸)-카바믹 산 t-부틸 에스터 32 mg (0.2 mmol)을 부탄올 2 mL에 묽힌 후 마이크로파 반응기에서 150 ℃로 가열하여 2시간 교반하였다. 반응용액을 상온으로 식혀서 감압증류하고 메탄올 5 mL에 녹인 후 다이 t-부틸 다이카보네이트 218 mg (1.0 mmol)을 가하여 16시간 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 메탄올과 다이클로로메탄 5:95 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 33 mg (65 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00419
실시 예 2-8
N*1*-[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-에탄-1,2-다이아민
N*1*-[6-Ethyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-ethane-1,2-diamine
Figure 112009055294109-PAT00420
제조 예 1-4-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 2-8-1에서 얻은 화합물 31 mg (0.058 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 31 mg (100 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00421
제조 예 2-9-1
[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-아세트 산 부틸 에스터
[6-Ethyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-acetic acid butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00422
제조 예 2-2-2에서 얻은 화합물 39 mg (0.1 mmol), 글라이신 메틸 에스터; 염산염 25 mg (0.2 mmol)과 다이아이소프로필에틸아민 26 mg (0.2 mmol)을 부탄올 2 mL 에 묽힌 후 마이크로파 반응기에서 150 ℃로 가열하여 2시간 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 메탄올과 다이클로로메탄 7:93 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 16 mg (33 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00423
실시 예 2-9
[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-아세트 산
[6-Ethyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-acetic acid
Figure 112009055294109-PAT00424
실시 예 1-45에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 2-9-1에서 얻은 화합물 16 mg (0.033 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-46과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 12 mg (86 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00425
실시 예 2-10
7-[6-에틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-Ethyl-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00426
피페라진-2-온 대신에 1-메틸피페라진 20 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 2-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 45 mg (100 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00427
제조 예 2-11-1
2,4-다이클로로-6-아이소프로필-티에노[2,3-d]피리미딘
2,4-Dichloro-6-isopropyl-thieno[2,3-d]pyrimidine
Figure 112009055294109-PAT00428
알려진 특허 (참조: WO 2006/079916)의 방법대로 합성하였다.
제조 예 2-11-2
7-(2-클로로-6-아이소프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-Chloro-6-isopropyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00429
제조 예 1-1-3과 유사한 방법으로 제조 예 2-11-1에서 얻은 화합물 108 mg (0.437 mmol)과 제조 예 1-1-2에서 얻은 화합물 100 mg (0.437 mmol)을 사용하여 표제화합물 139 mg (79 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00430
실시 예 2-11
2-[6-아이소프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에탄올
2-[6-Isopropyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-ethanol
Figure 112009055294109-PAT00431
실시 예 1-1과 유사한 방법으로 제조 예 2-11-2에서 얻은 화합물 40 mg (0.099 mmol)과 2-아미노에탄올 18 mg (0.298 mmol)을 사용하여 표제화합물 40 mg (94 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00432
실시 예 2-12
4-[6-아이소프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[6-Isopropyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00433
제조 예 2-11-2에서 얻은 화합물 40 mg (0.099 mmol)과 피페라진-2-온 30 mg (0.298 mmol)을 부탄올 3 mL에 묽히고 마이크로파 반응기에서 150 ℃로 가열하여 1시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 9:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 4-[6-아이소프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온 40 mg을 얻었다.
위에서 얻은 4-[6-아이소프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온 40 mg 을 다이클로로메탄 2 mL에 녹인 용액에 4 M 염산 다이옥산 용액 3 mL를 넣고 실온에서 30분 교반한 후 감압건조하여 표제화합물 45 mg (2단계 90 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00434
실시 예 2-13
7-[6-아이소프로필-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-Isopropyl-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00435
실시 예 1-1과 유사한 방법으로 제조 예 2-11-2에서 얻은 화합물 40 mg (0.099 mmol)과 1-메틸피페라진 30 mg (0.298 mmol)을 사용하여 표제화합물 30 mg (65 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00436
제조 예 2-14-1
6-부틸-2,4-다이클로로-티에노[2,3-d]피리미딘
6-Butyl-2,4-dichloro-thieno[2,3-d]pyrimidine
Figure 112009055294109-PAT00437
알려진 특허 (참조: WO 2006/079916)의 방법대로 합성하였다.
제조 예 2-14-2
7-(6-클로로-2-부틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(6-Butyl-2-chloro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00438
제조 예 1-1-3과 유사한 방법으로 제조 예 2-14-1에서 얻은 화합물 100 mg (0.383 mmol)과 제조 예 1-1-2에서 얻은 화합물 88 mg (0.459 mmol)을 사용하여 표제화합물 147 mg (92 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00439
실시 예 2-14
4-[6-부틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[6-Butyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00440
실시 예 2-12와 유사한 방법으로 제조 예 2-14-2에서 얻은 화합물 40 mg (0.096 mmol)과 피페라진-2-온 30 mg (0.288 mmol)을 사용하여 표제화합물 46 mg (93 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00441
실시 예 2-15
2-[6-부틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에탄올
2-[6-Butyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-ethanol
Figure 112009055294109-PAT00442
실시 예 1-1과 유사한 방법으로 제조 예 2-14-2에서 얻은 화합물 40 mg (0.096 mmol)과 2-아미노에탄올 17 mg (0.288 mmol)을 사용하여 표제화합물 35 mg (83 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00443
실시 예 2-16
7-[6-부틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-Butyl-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-
trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00444
실시 예 1-1과 유사한 방법으로 제조 예 2-14-2에서 얻은 화합물 40 mg (0.096 mmol)과 1-메틸피페라진 29 mg (0.288 mmol)을 사용하여 표제화합물 35 mg (76 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00445
제조 예 2-17-1
2,4-다이클로로-6-아이소부틸-티에노[2,3-d]피리미딘
2,4-Dichloro-6-isobutyl-thieno[2,3-d]pyrimidine
Figure 112009055294109-PAT00446
알려진 특허 (참조: WO 2006/079916)의 방법대로 합성하였다.
제조 예 2-17-2
7-(2-클로로-6-아이소부틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-Chloro-6-isobutyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00447
제조 예 1-1-3과 유사한 방법으로 제조 예 2-17-1에서 얻은 화합물 100 mg (0.383 mmol)과 제조 예 1-1-2에서 얻은 화합물 105 mg (0.459 mmol)을 사용하여 표제화합물 90 mg (56 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00448
실시 예 2-17
4-[6-아이소부틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[6-Isobutyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00449
실시 예 2-12와 유사한 방법으로 제조 예 2-17-2에서 얻은 화합물 30 mg (0.072 mmol)과 피페라진-2-온 22 mg (0.216 mmol)을 사용하여 표제화합물 27 mg (73 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00450
실시 예 2-18
(R)-1-[6-아이소부틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-올
(R)-1-[6-Isobutyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-ol
Figure 112009055294109-PAT00451
실시 예 1-1과 유사한 방법으로 제조 예 2-17-2에서 얻은 화합물 30 mg (0.072 mmol)과 (R)-파이롤리딘-3-올 27 mg (0.022 mmol)을 사용하여 표제화합물 18 mg (54 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00452
제조 예 2-19-1
2,4-다이클로로-6-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-티에노[2,3-d]피리미딘
2,4-Dichloro-6-(3,3,3-trifluoropropyl)-thieno[2,3-d]pyrimidine
Figure 112009055294109-PAT00453
알려진 특허 (참조: WO 2006/079916)의 방법대로 합성하였다.
제조 예 2-19-2
7-[2-클로로-6-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-Chloro-6-(3,3,3-trifluoropropyl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00454
제조 예 1-1-3와 유사한 방법으로 제조 예 2-19-1에서 얻은 화합물 100 mg (0.332 mmol)과 제조 예 1-1-2에서 얻은 화합물 94 mg (0.399 mmol)을 사용하여 표제화합물 110 mg (43 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00455
실시 예 2-19
4-[4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[4-(3-Trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-6-(3,3,3-trifluoro-propyl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00456
실시 예 2-12와 유사한 방법으로 제조 예 2-19-2에서 얻은 화합물 30 mg (0.066 mmol)과 피페라진-2-온 20 mg (0.197 mmol)을 사용하여 표제화합물 37 mg (100 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00457
실시 예 2-20
(R)-1-[4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-올
(R)-1-[4-(3-Trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-6-(3,3,3-trifluoro-propyl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-ol
Figure 112009055294109-PAT00458
실시 예 1-1과 유사한 방법으로 제조 예 2-19-2에서 얻은 화합물 30 mg (0.066 mmol)과 (R)-파이롤리딘-3-올 24 mg (0.197 mmol)을 사용하여 표제화합물 30 mg (90 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00459
제조 예 3-1-1
7-[2-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00460
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 (2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-메탄올 0.66 g (5.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 1.03 g (83 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00461
실시 예 3-1
3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1,2-다이올
3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propane-1,2-diol
Figure 112009055294109-PAT00462
제조 예 3-1-1에서 얻은 화합물 1.03 g (2.07 mmol)을 메탄올 15 mL에 녹여서 진한 염산 수용액 0.8 mL를 가한 후 1시간 교반하였다. 10 M 수산화나트륨 수용액으로 염기화하여 용매를 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 메탄올과 다이클로로메탄 10:90 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 0.89 g (94 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00463
제조 예 3-2-1
(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-5-일)-메탄올
(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-5-yl)-methanol
Figure 112009055294109-PAT00464
알려진 특허 (참조: WO 2006/079916)의 방법대로 합성하였다.
제조 예 3-2-2
7-[2-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-5-일메톡시)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-5-ylmethoxy)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00465
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 제조 예 3-2-1에서 얻은 화합물 146 mg (1.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 128 mg (51 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00466
실시 예 3-2
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-프로판-1,3-다이올
2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxymethyl]-propane-1,3-diol
Figure 112009055294109-PAT00467
제조 예 3-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 3-2-2에서 얻은 화합물 128 mg (0.25 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 3-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 84 mg (71 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00468
제조 예 3-3-1
2-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에탄올
2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethanol
Figure 112009055294109-PAT00469
알려진 문헌 (참조: J. Org. Chem., 51, 3388 (1986))의 방법대로 합성하였다.
제조 예 3-3-2
7-{2-[2-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에톡시]-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-{2-[2-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethoxy]-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00470
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 제조 예 3-3-1에서 얻은 화합물 35 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 36 mg (67 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00471
실시 예 3-3
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에탄올
2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethanol
Figure 112009055294109-PAT00472
제조 예 3-3-2에서 얻은 화합물 36 mg (0.07 mmol)을 테트라하이드로퓨란 3 mL에 녹인 후 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 0.25 mL (0.25 mmol)를 가한 후 2시간 교반하였다. 에틸 아세테이트 20 mL를 넣고 물 10 mL로 두번 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 20 mg (71 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00473
실시 예 3-4
7-[2-(2-메톡시-에톡시)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(2-Methoxy-ethoxy)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00474
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 2-메톡시-에탄올 39 mg (0.51 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 32 mg (73 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00475
실시 예 3-5
7-[6-프로필-2-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-Propyl-2-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00476
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 테트라하이드로퓨란-3-올 18 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 27 mg (60 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00477
실시 예 3-6
7-[6-프로필-2-(테트라하이드로-퓨란-2-일메톡시)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3- 트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-Propyl-2-(tetrahydro-furan-2-ylmethoxy)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00478
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 (테트라하이드로퓨란-2-일)-메탄올 20 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 30 mg (64 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00479
실시 예 3-7
7-[2-(1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00480
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 1-메틸-파이롤리딘-3-올 20 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 33 mg (70 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00481
실시 예 3-8
[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-아세트 산 메틸 에스터
[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-acetic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00482
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 하이드록시-아세트 산 메틸 에스터 19 mg (0.21 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 7 mg (14 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00483
실시 예 3-9
[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-아세트 산
[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-acetic acid
Figure 112009055294109-PAT00484
실시 예 3-8에서 얻은 화합물 4.8 mg (0.01 mmol)을 테트라하이드로퓨란 1.5 mL와 메탄올 0.5 mL에 녹인 후 1.0 N 수산화나트륨 수용액 0.1 mL (0.1 mmol)를 가하여 1시간 교반하였다. 6.0 N 염산 수용액으로 산성화하여 용매를 감압증류하여 제거한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 메탄올과 다이클로로메탄 5:95 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 3.6 mg (77 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00485
제조 예 3-10-1
3-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-프로판-1-올
3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-propan-1-ol
Figure 112009055294109-PAT00486
알려진 문헌 (참조: J. Org. Chem., 51, 3388 (1986))의 방법대로 합성하였다.
제조 예 3-10-2
7-{2-[3-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-프로폭시]-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}-3-트라이프루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-propoxy]-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00487
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 제조 예 3-10-1에서 얻은 화합물 126 mg (0.66 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 142 mg (78 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00488
실시 예 3-10
3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1-올
3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propan-1-ol
Figure 112009055294109-PAT00489
제조 예 3-10-2에서 얻은 화합물 142 mg (0.26 mmol)을 테트라하이드로퓨란 7 mL에 녹인 후 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 0.4 mL (0.4 mmol)를 가한 후 2시간 교반하였다. 에틸 아세테이트 50 mL를 넣고 물 25 mL로 두번 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 1:2 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 71 mg (60 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00490
실시 예 3-11
3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로피오닉 산
3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propionic acid
Figure 112009055294109-PAT00491
실시 예 3-10에서 얻은 화합물 19 mg (0.04 mmol)을 아세토나이트릴 1.5 mL와 pH 6.7 완충용액 1 mL에 녹인 후 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥시 2 mg, 소듐 클로라이트 16 mg (0.16 mmol), 소듐 하이포클로라이트 수용액 0.05 mL를 가한 후 72시간 교반하였다. 에틸 아세테이트 15 mL를 넣고 물 5 mL로 두번 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 에틸 아세테이트를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 13 mg (65 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00492
실시 예 3-12
3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로피오닉 산 아이소프로필 에스터 3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propionic acid isopropyl ester
Figure 112009055294109-PAT00493
실시 예 3-11에서 얻은 화합물 70 mg (0.153 mmol)을 아이소프로판올 10 mL에 녹이고 옥살릴 클로라이드 0.5 L를 천천히 적가한 후 4시간 환류교반하였다. 반응물을 감압증류하고 에틸 아세테이트와 다이클로로메탄 1:4 혼합액을 이용한 컬럼크로마토크래피로 정제하여 표제화합물 60 mg (78 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00494
실시 예 3-13
2,2-다이메틸-프로피오닉 산 3-[6-프로필-4-(3- 트라이플루오로메틸 -5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로피오닐옥시메틸 에스터
2,2-Dimethyl-propionic acid 3-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propionyloxymethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00495
실시 예 3-11에서 얻은 화합물 70 mg (0.153 mmol)과 탄산 칼륨 42 mg (0.230 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 5 mL에 묽히고 클로로메틸 피발레이트 33 uL (0.230 mmol)를 넣은 후 70 ℃에서 4시간 교반하였다. 반응물에 에틸 아세테이트 50 mL를 넣고 물 50 mL로 2회 씻은 후 감압증류하고 다이클로로메탄과 에틸 아세테이트 1:4 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 55 mg (63 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00496
제조 예 3-14-1
3,3-다이메톡시-프로판-1-올
3,3-Dimethoxy-propan-1-ol
Figure 112009055294109-PAT00497
3,3-다이메톡시-프로피오닉 산 메틸 에스터 5 g (33.7 mmol)을 다이에틸 에테르 100 mL에 묽힌 후 0 ℃로 냉각하였다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 1.41 g (37.2 mmol)을 천천히 가한 후 1시간 교반하였다. 물 1.4 mL, 4 N 수산화나트륨 수용액 1.4 mL, 물 4.2 mL의 순서로 가한 후 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 다이에틸 에테르로 여러 번 씻어주고, 모아진 여과액을 감압증류하여 표제화합물 4.05 g (99 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00498
실시 예 3-14
7-[2-(3,3-다이메톡시-프로폭시)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(3,3-Dimethoxy-propoxy)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-t
rifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00499
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 제조 예 3-14-1에서 얻은 화합물 54 mg (0.45 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 76 mg (70 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00500
실시 예 3-15
7-(2-사이클로펜틸옥시-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-Cyclopentyloxy-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00501
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 사이클로펜탄올 17 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 31 mg (69 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00502
실시 예 3-16
7-(2-벤질옥시-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-Benzyloxy-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00503
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 벤질알콜 22 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 11 mg (23 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00504
실시 예 3-17
7-(2-부톡시-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-Butoxy-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00505
제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 49 mg (0.12 mmol)과 소듐 시아나이드 11.9 mg (0.24 mmol)에 부틸알콜 2 ml를 넣고 마이크로파 반응기에서 150 ℃로 가열하여 1시간 반응하였다. 반응물을 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 2:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 6 mg (11 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00506
제조 예 3-18-1
[2-((E)-스티릴)-옥사졸-4-일]-아세트 산 에틸 에스터
[2-((E)-Styryl)-oxazol-4-yl]-acetic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00507
에틸 4-클로로아세토아세테이트 51.3 g (311 mmol)에 (E)-3-페닐아크릴아마이드 25.5 g (173 mmol)을 넣고 100 ℃에서 16시간 교반하였다. 반응물에 에틸 아세테이트 300 mL를 첨가하고 에틸 아세테이트와 물로 추출한 후 감압증류하여 표제화합물 29.8 g (67 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00508
제조 예 3-18-2
(2-하이드록시메틸-옥사졸-4-일)-아세트 산 에틸 에스터
(2-Hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-acetic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00509
제조예 3-18-1에서 얻은 화합물 10.2 g (39.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란과 물 2:1 혼합액 300 mL에 넣어 녹인 후 촉매량의 오스뮴 테트록사이드 102 mg (0.40 mmol)과 소듐 퍼아이오데이트 25.4 g (119 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 교반하고 여과하였다. 다이클로로메탄과 물로 씻은 후 감압증류하여 정제하지 않은 알데하이드 화합물을 얻었다. 이 화합물에 바로 에탄올 50 mL를 넣은 후 소듐 보로하이드라이드 2.95 g (79.3 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 5시간 교반한 후 에탄올을 감압증류하여 제거하였다. 다이클로로메탄과 물로 씻어 주고 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압증류한 후 메탄올과 다이클로로메탄 5:95 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 4.50 g (61 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00510
실시 예 3-18
{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-옥사졸-4-일}-아세트 산 에틸 에스터
{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxymethyl]-oxazol-4-yl}-acetic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00511
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 제조 예 3-18-2에서 얻은 화합물 46 mg (0.25 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 24 mg (35 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00512
실시 예 3-19
{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-옥사졸-4-일}-아세트 산
{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxymethyl]-oxazol-4-yl}-acetic acid
Figure 112009055294109-PAT00513
실시 예 3-18에서 얻은 화합물 21 mg (0.04 mmol)을 테트라하이드로퓨란 3 mL와 메탄올 1 mL에 녹인 후 1.0 N 수산화나트륨 수용액 0.1 mL (0.1 mmol)를 가하여 1시간 교반하였다. 6.0 N 염산 수용액으로 산성화하여 용매를 감압증류하여 제거한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 메탄올과 다이클로로메탄 5:95 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 9 mg (45 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00514
실시 예 3-20
7-[2-(옥사졸-4-일메톡시)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(Oxazol-4-ylmethoxy)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trif
luoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00515
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 옥사졸-4-일-메탄올 20 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 30 mg (64 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00516
실시 예 3-21
7-{6-프로필-2-[2-(2,3,5-트라이플루오로-페닐)-에톡시]-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-{6-Propyl-2-[2-(2,3,5-trifluoro-phenyl)-ethoxy]-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00517
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 2-(2,3,5-트라이플루오로-페닐)-에탄올 35 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 35 mg (65 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00518
실시 예 3-22
7-[2-(인단-2-일옥시)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(Indan-2-yloxy)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00519
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 인단-2-올 27 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 21 mg (42 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00520
실시 예 3-23
7-[6-프로필-2-(피리딘-2-일메톡시)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-Propyl-2-(pyridin-2-ylmethoxy)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-tri
fluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00521
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 피리딘-2-일-메탄올 22 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 21 mg (44 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00522
실시 예 3-24
7-[6-프로필-2-(피리딘-3-일메톡시)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-Propyl-2-(pyridin-3-ylmethoxy)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-tri
fluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00523
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 피리딘-3-일-메탄올 22 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 41 mg (85 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00524
실시 예 3-25
7-[6-프로필-2-(피리딘-4-일메톡시)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-Propyl-2-(pyridin-4-ylmethoxy)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-tri
fluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00525
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 피리딘-4-일-메탄올 22 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 40 mg (83 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00526
제조 예 3-26-1
3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시-아제티딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00527
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 제조 예 1-83-2에서 얻은 화합물 35 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 38 mg (70 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00528
실시 예 3-26
7-[2-(아제티딘-3-일옥시)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3- 트라이플루오로메틸 -5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(Azetidin-3-yloxy)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00529
제조 예 1-4-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 3-26-1에서 얻은 화합물 38 mg (0.07 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 30 mg (83 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00530
실시 예 3-27
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-올
6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ol
Figure 112009055294109-PAT00531
실시 예 3-14에서 얻은 화합물 66 mg (0.14 mmol)을 다이클로로메탄 5 mL에 녹인 후 p-톨루엔술폰산 수화물 28 mg (0.15 mmol)를 가하여 1시간 교반하였다. 에틸 아세테이트 15 mL로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 1:2 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 3.1 mg (6 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00532
실시 예 3-28
7-(2-페녹시-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-Phenoxy-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00533
피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 대신에 페놀 19 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-45와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 24 mg (52 %)을 얻었다.
실시 예 3-29
7-[6-프로필-2-(피리딘-3-일옥시)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-Propyl-2-(pyridin-3-yloxy)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3- trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00534
실시 예 1-45와 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 50 mg (0.124 mmol)과 3-하이드록시피리딘 11.8 mg (0.124 mmol)을 사용하여 표제화합물 10 mg (17 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00535
실시 예 3-30
3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-벤조익 산 메틸 에스터
3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-benzoic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00536
실시 예 1-45와 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 50 mg (0.124 mmol)과 3-하이드록시-벤조익 산 메틸 에스터 19.0 mg (0.124 mmol)을 사용하여 표제화합물 47 mg (73 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00537
실시 예 3-31
3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-벤조익 산
3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-benzoic acid
Figure 112009055294109-PAT00538
실시 예 3-30에서 얻은 화합물 40 mg (0.077 mmol)을 테트라하이드로퓨란, 물, 메탄올 5:3:1 혼합액에 녹이고 리튬 하이드록사이드 6.5 mg (0.154 mmol)을 넣고 실온에서 4시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 에틸 아세테이트와 다이클로로메탄 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 9 mg (23 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00539
실시 예 3-32
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-벤조익 산 메틸 에스터
2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-benzoic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00540
실시 예 1-45와 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 50 mg (0.124 mmol)과 2-하이드록시-벤조익 산 메틸 에스터 19.0 mg (0.124 mmol)을 사용하여 표제화합물 10 mg (16 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00541
실시 예 3-33
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-벤조익 산
2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-benzoic acid
Figure 112009055294109-PAT00542
실시 예 3-31과 유사한 방법으로 실시 예 3-32에서 얻은 화합물 10 mg (0.019 mmol)을 사용하여 표제화합물 0.8 mg (8 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00543
실시 예 3-34
4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-벤조익 산 메틸 에스터
4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-benzoic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00544
실시 예 1-45와 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 50 mg (0.124 mmol)과 4-하이드록시-벤조익 산 메틸 에스터 19.0 mg (0.124 mmol)을 사용하여 표제화합물 30 mg (47 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00545
실시 예 3-35
4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-벤조익 산
4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-benzoic acid
Figure 112009055294109-PAT00546
실시 예 3-31과 유사한 방법으로 실시 예 3-34에서 얻은 화합물 30 mg (0.058 mmol)을 사용하여 표제화합물 10 mg (34 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00547
실시 예 3-36
7-[6-프로필-2-(피리딘-2-일옥시)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-Propyl-2-(pyridin-2-yloxy)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00548
실시 예 1-45와 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 50 mg (0.124 mmol)과 2-하이드록시피리딘 11.8 mg (0.124 mmol)을 사용하여 표제화합물 34 mg (59 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00549
실시 예 3-37
3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-벤조나이트릴
3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-benzonitrile
Figure 112009055294109-PAT00550
실시 예 1-45와 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 50 mg (0.124 mmol)과 3-하이드록시벤조나이트릴 29.57 mg (0.248 mmol)을 사용하여 표제화합물 5 mg (8 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00551
실시 예 3-38
4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-벤조나이트릴
4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-benzonitrile
Figure 112009055294109-PAT00552
실시 예 1-45와 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 50 mg (0.124 mmol)과 4-하이드록시벤조나이트릴 29.57 mg (0.248 mmol)을 사용하여 표제화합물 10 mg (17 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00553
실시 예 3-39
{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-페닐}-아세트 산 메틸 에스터
{4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-phenyl}-acetic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00554
실시 예 1-45와 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 50 mg (0.124 mmol)과 (4-하이드록시페닐)-아세트 산 메틸 에스터 20.6 mg (0.248 mmol)을 사용하여 표제화합물 15 mg (23 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00555
실시 예 3-40
{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-페닐}-아세트 산
{4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-phenyl}-acetic acid
Figure 112009055294109-PAT00556
실시 예 3-31과 유사한 방법으로 실시 예 3-39에서 얻은 화합물 12 mg (0.023 mmol)을 사용하여 표제화합물 5 mg (43 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00557
실시 예 3-41
3-{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-페닐}-프로피오닉 산 메틸 에스터
3-{4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-phenyl}-propionic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00558
실시 예 1-45와 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 50 mg (0.124 mmol)과 3-(4-하이드록시페닐)-프로피오닉 산 메틸 에스터 44.7 mg (0.248 mmol)을 사용하여 표제화합물 42 mg (62 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00559
실시 예 3-42
3-{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-페닐}-프로피오닉 산
3-{4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-phenyl}-propionic acid
Figure 112009055294109-PAT00560
실시 예 3-31과 유사한 방법으로 실시 예 3-41에서 얻은 화합물 35 mg (0.064 mmol)을 사용하여 표제화합물 25 mg (73 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00561
실시 예 3-43
{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4, 3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-페녹시}-아세트 산 메틸 에스터
{4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-phenoxy}-acetic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00562
실시 예 1-45와 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 50 mg (0.124 mmol)과 (4-하이드록시페닐)-아세트 산 메틸 에스터 45.2 mg (0.248 mmol)을 사용하여 표제화합물 41 mg (60 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00563
실시 예 3-44
{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-페녹시}-아세트 산
{4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-phenoxy}-acetic acid
Figure 112009055294109-PAT00564
실시 예 3-31과 유사한 방법으로 실시 예 3-43에서 얻은 화합물 35 mg (0.064 mmol)을 사용하여 표제화합물 7 mg (21 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00565
제조 예 3-45-1
4-(3-하이드록시-페닐)-피페라진-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
4-(3-Hydroxy-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00566
3-피페라진-1-일-페놀 1.0 g (5.61 mmol)과 다이-t-부틸 다이카보네이트 1.1 g (5.05 mmol)을 다이클로로메탄 30 mL에 녹이고 실온에서 4시간 교반하였다. 반응물을 1 N 염산 수용액과 포화 탄산 수소나트륨 수용액으로 씻어 준 후 무수황산나트륨으로 건조하고 감압증류하여 표제화합물 1.0 mg (64 %)을 얻었다
Figure 112009055294109-PAT00567
실시 예 3-45
7-[2-(3-피페라진-1-일-페녹시)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(3-Piperazin-1-yl-phenoxy)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00568
제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 50 mg (0.124 mmol)과 제조 예 3-45-1에서 얻은 화합물 69 mg (0.248 mmol), 팔라듐아세테이트(II) 2.79 mg (0.012 mmol), BINAP 11.59 mg (0.0186 mmol)과 탄산 세슘 61 mg (0.186 mmol)을 톨루엔 5 mL에 묽힌 후 3시간 환류 교반하였다. 반응용액을 상온으로 식혀서 셀라이트를 이용하여 여과하고 용매를 감압증류로 제거한 후 헥산과 에틸 아세테이트 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 4-{3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥 시]-페닐}-피페라진-1-카르복실 산 t-부틸 에스터 54 mg 을 얻었다.
위에서 얻은 4-{3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-페닐}-피페라진-1-카르복실 산 t-부틸 에스터 54 mg (0.084 mmol)을 4.0 M 염산 다이옥산 용액 5 mL에 녹여서 1시간 교반하였다. 반응물을 감압증류하고 진공건조하여 표제화합물 55 mg (2단계 72 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00569
제조 예 3-46-1
4-(4-하이드록시-페닐)-피페라진-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
4-(4-Hydroxy-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00570
4-피페라진-1-일-페놀 1.0 g (5.61 mmol)과 다이-t-부틸 다이카보네이트 1.1 g (5.05 mmol)을 다이클로로메탄 30 mL에 녹이고 실온에서 4시간 교반하였다. 반응물을 1 N 염산 수용액과 포화 탄산 수소나트륨 수용액으로 씻어 준 후 무수황산 나트륨으로 건조하고 감압증류하여 표제화합물 500 mg (32 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00571
실시 예 3-46
7-[2-(4-피페라진-1-일-페녹시)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(4-Piperazin-1-yl-phenoxy)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00572
실시 예 3-45와 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 50 mg (0.124 mmol)과 제조 예 3-46-1에서 얻은 화합물 69 mg (0.248 mmol)을 사용하여 표제화합물 10 mg (2단계 13 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00573
실시 예 3-47
4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-벤즈알데하이드
4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-benzaldehyde
Figure 112009055294109-PAT00574
실시 예 3-35에서 얻은 화합물 30 mg (0.059 mmol)을 테트라하이드로퓨란 5 mL에 녹이고 리튬 알루미늄하이드라이드 2.71 mg (0.071 mmol)을 0 ℃에서 분할 투입한 후 실온에서 1시간 교반하였다. 반응물에 물 2.71 mL, 15 % 수산화나트륨 수용액 2.71 mL와 물 2.13 mL를 차례로 넣고 반응을 종결하였다. 반응물에 무수 황산 마그네슘을 넣고 20분간 교반하고 여과한 후 에틸 아세테이트를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 2.9 mg (10 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00575
실시 예 3-48
{4-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4, 3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-페닐}-메탄올
{4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-phenyl}-methanol
Figure 112009055294109-PAT00576
실시 예 3-47과 동일한 방법으로 실시 예 3-35에서 얻은 화합물 30 mg (0.059 mmol)을 사용하여 표제화합물 3.8 mg (13 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00577
제조 예 3-49-1
2-클로로-6-에틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
2-Chloro-6-ethyl-3H-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one
Figure 112009055294109-PAT00578
제조 예 2-2-1에서 얻은 화합물 500 mg (2.14 mmol)을 테트라하이드로퓨란과 물 1:1 혼합액 20 mL에 녹이고 수산화칼륨 488 mg (8.70 mmol)을 가한 후 20시간 교반 하였다. 반응물을 감압증류하여 테트라하이드로퓨란을 제거하고 1 N HCl 수용액으로 산성화 (pH=4)하였다. 산성화하여 생긴 고체는 여과하고 물로 씻어 준 후 건조하여 표제화합물 450 mg (98 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00579
제조 예 3-49-2
2-알릴옥시-6-에틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
2-Allyloxy-6-ethyl-3H-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one
Figure 112009055294109-PAT00580
무수 알릴알콜 25 mL를 0 ℃로 냉각시킨 후 나트륨 555 mg (24.1 mmol)을 잘라 넣었다.
나트륨이 모두 녹은 후 제조 예 3-49-1에서 얻은 화합물 690 mg (3.21 mmol)을 가한 후 12시간 환류교반하였다. 반응물을 1 N HCl 수용액으로 산성화 (pH=4)하였다. 반응물에 물 50 mL를 넣고 에틸 아세테이트 100 mL로 두번 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 표제화합물 750 mg (98 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00581
제조 예 3-49-3
2-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-6-에틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
2-(2,3-Dihydroxy-propoxy)-6-ethyl-3H-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one
Figure 112009055294109-PAT00582
제조 예 3-49-2에서 얻은 화합물 57 mg (0.24 mmol)을 테트라하이드로퓨란과 물 1:1 혼합액 6 mL에 녹이고, 4-메틸모폴린 N-옥사이드 37 mg (0.32 mmol)과 오스뮴 테트록사이드 2.5 mg (2.5 wt. % in t-부탄올 100 mg, 0.01 mmol)을 가한 후 3시간 교반하였다. 반응물에 에틸 아세테이트 15 mL를 넣고 물 5 mL로 두번 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 45 mg (69 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00583
제조 예 3-49-4
아세트 산 1-아세톡시메틸-2-(6-에틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시)-에틸 에스터
Acetic acid 1-acetoxymethyl-2-(6-ethyl-4-oxo-3,4-dihydro-thieno[2,3- d]pyrimidin-2-yloxy)-ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00584
제조 예 3-49-3에서 얻은 화합물 45 mg (0.17 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 4 mL에 녹이고, 피리딘 0.2 mL (2.47 mmol)와 아세틱 언하이드라이드 0.1 mL (1.06 mmol)를 가한 후 12시간 교반하였다. 반응물을 감압증류하여 N,N-다이메틸포름아마이드를 제거하고 에틸 아세테이트 15 mL를 넣고 물 5 mL로 두번 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 58 mg (99 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00585
제조 예 3-49-5
아세트 산 2-아세톡시-3-(4-클로로-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시)-프로필 에스터
Acetic acid 2-acetoxy-3-(4-chloro-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy)-propyl ester
Figure 112009055294109-PAT00586
제조 예 3-49-4에서 얻은 화합물 58 mg (0.16 mmol)을 아세토나이트릴 3 mL에 녹이고, N,N-다이메틸아닐린 0.02 mL (0.16 mmol)와 포스포러스 옥시클로라이드 0.09 mL (0.98 mmol)를 가한 후 70 ℃에서 12시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 5:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 51 mg (82 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00587
제조 예 3-49-6
아세트 산 2-아세톡시-3-[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시-프로필 에스터
Acetic acid 2-acetoxy-3-[6-ethyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propyl ester
Figure 112009055294109-PAT00588
제조 예 3-49-5에서 얻은 화합물 28 mg (0.075 mmol)과 제조 예 1-1-2에서 얻은 화합물21 mg (0.09 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 5 mL 에 묽힌 후 다이아이소프로필에틸아민 29 mg (0.225 mmol)을 넣어주고 80 ℃에서 16시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 다이클로로메탄으로 묽혀서 물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 34 mg (85 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00589
실시 예 3-49
3-[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1,2-다이올
3-[6-Ethyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propane-1,2-diol
Figure 112009055294109-PAT00590
제조 예 3-49-6에서 얻은 화합물 11 mg (0.022 mmol)을 테트라하이드로퓨란 3 mL와 메탄올 0.5 mL에 녹인 후 1.0 N 수산화나트륨 수용액 0.066 mL (0.066 mmol)를 가하여 1시간 교반하였다. 1.0 N 염산 수용액으로 산성화하여 용매를 감압증류하여 제거한 후 메탄올과 다이클로로메탄 15:85 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 6 mg (67 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00591
제조 예 3-50-1
6-에틸-2-(2-하이드록시-에톡시)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
6-Ethyl-2-(2-hydroxy-ethoxy)-3H-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one
Figure 112009055294109-PAT00592
제조 예 3-49-3에서 얻은 화합물 30 mg (0.11 mmol)을 테트라하이드로퓨란과 물 1:1 혼합액 3 mL에 녹인 후 소듐 퍼아이오데이트 32 mg (0.15 mmol)을 가하고 3시 간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 물을 넣고 에틸 아세테이트 15 mL 로 두번 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류하였다. 농축액을 메탄올 3 mL에 녹이고 소듐 보로하이드라이드 13 mg (0.33 mmol)를 가한 후 30분 교반하였다. 1 N 염산 수용액을 가한후 감압증류하여 메탄올을 제거하고 물을 넣었다. 에틸 아세테이트 10 mL 로 두번 추출한 후 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 표제화합물 24 mg (90 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00593
제조 예 3-50-2
아세트 산 2-(6-에틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시)-에틸 에스터
Acetic acid 2-(6-ethyl-4-oxo-3,4-dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy)-ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00594
제조 예 3-50-1에서 얻은 화합물 24 mg (0.01 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 2 mL에 녹이고, 피리딘 0.1 mL (0.12 mmol)와 아세틱 언하이드라이드 0.05 mL (0.06 mmol)를 가한 후 12시간 교반하였다. 반응물을 감압증류하여 N,N-다이메틸포름아마 이드를 제거하고 에틸 아세테이트 10 mL를 넣고 물 5 mL로 두번 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 표제화합물 28 mg (99 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00595
제조 예 3-50-3
아세트 산 2-(4-클로로-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시)-에틸 에스터
Acetic acid 2-(4-chloro-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy)-ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00596
제조 예 3-50-2에서 얻은 화합물 28 mg (0.01 mmol)을 아세토나이트릴 2 mL에 녹이고, N,N-다이메틸아닐린 0.01 mL (0.01 mmol)와 포스포러스 옥시클로라이드 0.03 mL (0.04 mmol)를 가한 후 70 ℃에서 12시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 5:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 27 mg (90 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00597
제조 예 3-50-4
아세트 산 2-[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸 에스터
Acetic acid 2-[6-ethyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo
[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00598
제조 예 3-50-3에서 얻은 화합물 27 mg (0.09 mmol)과 제조 예 1-1-2에서 얻은 화합물26 mg (0.135 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 5 mL 에 묽힌 후 다이아이소프로필에틸아민 23 mg (0.18 mmol)을 넣어주고 마이크로파 반응기에서 150 ℃로 가열하여 2시간 교반하였다. 반응용액을 상온으로 식혀서 감압증류한 후 메탄올과 다이클로로메탄 5:95 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 18 mg (44 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00599
실시 예 3-50
2-[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에탄올
2-[6-Ethyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethanol
Figure 112009055294109-PAT00600
제조 예 3-50-4에서 얻은 화합물 18 mg (0.039 mmol)을 테트라하이드로퓨란 3 mL와 메탄올 0.5 mL에 녹인 후 1.0 N 수산화나트륨 수용액 0.078 mL (0.078 mmol)를 가하여 1시간 교반하였다. 1.0 N 염산 수용액으로 산성화하여 용매를 감압증류하여 제거한 후 메탄올과 다이클로로메탄 7:93 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 15 mg (94 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00601
실시 예 3-51
7-(2-벤질설파닐-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-Benzylsulfanyl-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-trifluoromethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00602
제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 40 mg (0.1 mmol)과 페닐-메탄싸이올 19 mg (0.15 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 2 mL에 녹여서 DBU 30 mg (0.2 mmol)을 가하여 16시간 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 16 mg (33 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00603
실시 예 3-52
7-(2-페닐설파닐-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-Phenylsulfanyl-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00604
실시 예 1-1과 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 50 mg (0.124 mmol), 벤젠싸이올 27 mg (0.248 mmol)과 DBU 56 uL (0.372 mmol)를 사용하여 표제화합물 17 mg (29 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00605
실시 예 3-53
7-[6-프로필-2-(피리미딘-2-일설파닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-Propyl-2-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00606
실시 예 1-1과 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 50 mg (0.124 mmol), 피리미딘-2-싸이올 27 mg (0.248 mmol)과 DBU 56 uL (0.372 mmol)를 사용하여 표제화합물 9 mg (15 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00607
제조예 3-54-1
[t-부톡시카르보닐-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-아세트 산 에틸 에스터
[tert-Butoxycarbonyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-acetic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00608
2-아미노에탄올 5.0 g (81.85 mmol)을 테트라하이드로퓨란 50 mL에 녹이고 0 ℃에서 에틸 브로모아세테이트 11.78 mL (106.40 mmol)과 트라이에틸아민 17.11 mL (122.77 mmol)을 넣은 후 실온에서 48시간 교반하였다. 반응물을 여과한 후 여과물은 테트라하이드로퓨란 20 mL로 씻어주고 처음 여과액과 합가하였다. 합가한 용액에 다이 t-부틸 다이카보네이트 17.86 g (81.85 mmol)을 넣고 50 ℃에서 감압 증류하여 반응을 완결하였다. 톨루엔 200 mL를 넣고 1N 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 수용액과 소금물로 씻어주었다. 반응물을 감압증류하고 에틸 아세테이트와 헥산 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 6.6 g (33 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00609
제조 예 3-54-2
(t-부톡시카르보닐-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아미노)-아세트 산 에틸 에스터
(tert-Butoxycarbonyl-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-amino)-acetic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00610
실시 예 1-45와 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 300 mg (0.745 mmol)과 제조 예 3-54-1에서 얻은 화합물 276 mg (1.120 mmol)을 사용하여 표제화합물 190 mg (42 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00611
실시 예 3-54
{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸아미노}-아세트 산 에틸 에스터
{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethylamino}-acetic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00612
실시 예 1-4와 유사한 방법으로 제조 예 3-54-2에서 얻은 화합물 145 mg (0.236 mmol)을 사용하여 표제화합물 100 mg (77 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00613
제조 예 3-55
(t-부톡시카르보닐-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아미노)-아세트 산
(tert-Butoxycarbonyl-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-amino)-acetic acid
Figure 112009055294109-PAT00614
제조 예 3-54-2에서 얻은 화합물 45 mg (0.073 mmol)을 테트라하이드로퓨란, 물, 메탄올 5:3:1 혼합액에 녹이고 수산화 리튬 0.15 mg (0.147 mmol)을 넣고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 메탄올과 다이클로로메탄 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 20 mg (47 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00615
실시 예 3-55
{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4, 3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸아미노}-아세트 산
{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethylamino}-acetic acid
Figure 112009055294109-PAT00616
실시 예 1-4와 유사한 방법으로 제조 예 3-55에서 얻은 화합물 20 mg (0.034 mmol)을 사용하여 표제화합물 15 mg (84 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00617
실시 예 3-56
(싸이클로프로판카르보닐-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아미노)-아세트 산 에틸 에스터
(Cyclopropanecarbonyl-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-amino)-acetic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00618
실시 예 3-54에서 얻은 화합물 50 mg (0.091 mmol)과 싸이클로프로판카르복실 산 8.69 uL (0.109 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 5 mL에 녹인 후 HBTU 52 mg (0.136 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시켜 다이아이소프로필에틸아민 47.46 uL (0.272 mmol)을 적가한 후 실온에서 4시간 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 에틸 아세테이트와 헥산 2:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 30 mg (57 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00619
실시 예 3-57
(싸이클로프로판카르보닐-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아미노)-아세트 산
(Cyclopropanecarbonyl-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-amino)-acetic acid
Figure 112009055294109-PAT00620
제조 예 3-55와 유사한 방법으로 실시 예 3-56에서 얻은 화합물 30 mg (0.052 mmol)과 수산화 리튬 4.33 mg (0.103 mmol)을 사용하여 표제화합물 12 mg (42 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00621
제조 예 3-58
{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-카바믹 산 t-부틸 에스터
{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-carbamic acid tert- butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00622
실시 예 1-45와 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 100 mg (0.248 mmol)과 (2-하이드록시에틸)-카바믹 산 t-부틸 에스터 80 mg (0.496 mmol)을 사용하여 표제화합물 100 mg (76 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00623
실시 예 3-58
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸아민
2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethylamine
Figure 112009055294109-PAT00624
실시 예 1-4와 유사한 방법으로 제조 예 3-58에서 얻은 화합물 140 mg (0.265 mmol)을 사용하여 표제화합물 126 mg (102 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00625
실시 예 3-59
싸이클로프로판카르복실 산 {2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아마이드
Cyclopropanecarboxylic acid {2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-amide
Figure 112009055294109-PAT00626
실시 예 3-56과 유사한 방법으로 실시 예 3-58에서 얻은 화합물 50 mg (0.108 mmol)과 싸이클로프로판 카르복실 산 10.3 uL (0.129 mmol)을 사용하여 표제화합물 40 mg (75 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00627
실시 예 3-60
2-하이드록시-N-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아세트아마이드
2-Hydroxy-N-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT00628
실시 예 3-56과 유사한 방법으로 실시 예 3-58에서 화합물 50 mg (0.108 mmol)과 하이드록시아세트 산 9.84 mg (0.129 mmol)을 사용하여 표제화합물 37 mg (71 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00629
실시 예 3-61
2,2,2-트라이플루오로-N-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아세트아마이드
2,2,2-Trifluoro-N-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT00630
실시 예 3-56과 유사한 방법으로 실시 예 3-58에서 얻은 화합물 50 mg (0.108 mmol)과 트리이플루오로아세틱 언하이드라이드 30.0 uL (0.216 mmol)을 사용하여 표제화합물 30 mg (53 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00631
실시 예 3-62
1-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-파이롤리딘-2-온
1-{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-pyrrolidin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00632
실시 예 1-45와 유사한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 50 mg (0.124 mmol)과 1-(2-하이드록시에틸)-파이롤리딘-2-온 32 mg (0.248 mmol)을 사용하여 표제화합물 28 mg (46 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00633
실시 예 3-63
2-메톡시-N-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아세트아마이드
2-Methoxy-N-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT00634
실시 예 3-56과 유사한 방법으로 실시 예 3-58에서 얻은 화합물 50 mg (0.108 mmol)과 메톡시 아세트 산 9.92 uL (0.129 mmol)을 사용하여 표제화합물 20 mg (37 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00635
실시 예 3-64
N-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-메탄설폰아마이드
N-{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-methanesulfonamide
Figure 112009055294109-PAT00636
실시 예 3-58에서 얻은 화합물 50 mg (0.108 mmol)과 다이아이소프로필에틸아민 56 uL (0.323 mmol)을 다이클로로메탄 5 mL에 녹이고 0 ℃에서 메탄설포닐 클로라이드 10.01 uL (0.129 mmol)을 넣고 실온에서 6시간 교반하였다. 반응물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 수용액으로 씻어준 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하였다. 반응물을 다이클로로메탄과 메탄올 20:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 30 mg (55 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00637
제조 예 3-65
({2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸카바모일}-메틸)-카바믹 산 t-부틸 에스터
({2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethylcarbamoyl}-methyl)- carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00638
실시 예 3-56과 유사한 방법으로 실시 예 3-58에서 얻은 화합물 50 mg (0.108 mmol)과 t-부톡시카르보닐아미노아세트 산 22.66 mg (0.129 mmol)을 사용하여 표제화합물 42 mg (67 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00639
실시 예 3-65
2-아미노-N-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아세트아마이드
2-Amino-N-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT00640
실시 예 1-4와 유사한 방법으로 제조 예 3-65에서 얻은 화합물 42 mg (0.718 mmol)을 사용하여 표제화합물 30 mg (80 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00641
실시 예 3-66
2-메탄설포닐-N-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아세트아마이드
2-Methanesulfonyl-N-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT00642
실시 예 3-56과 유사한 방법으로 실시 예 3-58에서 얻은 화합물 50 mg (0.108 mmol)과 메탄설포닐 아세트 산 17.87 mg (0.129 mmol)을 사용하여 표제화합물 26 mg (44 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00643
실시 예 3-67
N-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-4-설파모일-부티라마이드
N-{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-4-sulfamoyl-butyramide
Figure 112009055294109-PAT00644
실시 예 3-56과 유사한 방법으로 실시 예 3-58에서 얻은 화합물 50 mg (0.108 mmol)과 4-설파모일부티릭 산 21.66 mg (0.129 mmol)을 사용하여 표제화합물 30 mg (48 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00645
실시 예 3-68
싸이클로프로판설포닉 산 {2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아마이드
Cyclopropanesulfonic acid {2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-amide
Figure 112009055294109-PAT00646
실시 예 3-64와 유사한 방법으로 실시 예 3-58에서 얻은 화합물 50 mg (0.108 mmol)과 싸이클로프로판설포닐 클로라이드 13 uL (0.129 mmol)을 사용하여 표제화합물 33 mg (58 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00647
실시 예 3-69
C,C,C-트라이플루오로-N-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-메탄설폰아마이드
C,C,C-Trifluoro-N-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-methanesulfonamide
Figure 112009055294109-PAT00648
실시 예 3-64와 유사한 방법으로 실시 예 3-58에서 얻은 화합물 50 mg (0.108 mmol)과 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드 13.77 uL (0.129 mmol)을 사용하여 표제화합물 25 mg (41 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00649
실시 예 3-70
피리딘-2-카르복실 산 {2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아마이드
Pyridine-2-carboxylic acid {2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-amide
Figure 112009055294109-PAT00650
실시 예 3-56과 유사한 방법으로 실시 예 3-58에서 얻은 화합물 50 mg (0.108 mmol)과 피리딘-2-카르복실 산 15.92 mg (0.129 mmol)을 사용하여 표제화합물 38 mg (66 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00651
제조 예 4-1-1
2-아미노-5-프로필-싸이오펜-3-카르복실 산 메틸 에스터
2-Amino-5-propyl-thiophene-3-carboxylic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00652
메틸 시아노아세테이트 40.0 g (404 mmol)과 황 12.9 g (404 mmol)과 트라이에틸아민 28.2 mL (202 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드 200 mL에 녹이고 반응 온도를 50 ℃로 유지하면서 펜탄알 35.0 g (404 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응물에 에틸 아세테이트 200 mL를 넣고 물 200 mL로 두번 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 5:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 51.8 g (64 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00653
제조 예 4-1-2
4-옥소-6-프로필-3,4-다이하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산 에틸 에스터
4-Oxo-6-propyl-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00654
제조 예 4-1-1에서 얻은 화합물 10 g (50.18 mmol)과 에틸 시아노포메이트 4.96 g (50.18 mmol)을 다이옥산 20 mL에 녹인 후 0 ℃로 냉각하였다. 4.0 M 염산 다이옥산 용액 100 mL를 천천히 적가하고 실온에서 16시간 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 물로 묽힌 후 포화 탄산 수소나트륨 수용액으로 염기화하여 얻은 고체화합물을 헥산으로 수차례 닦아주어 표제화합물 8 g (59 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00655
제조 예 4-1-3
4-클로로-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산 에틸 에스터
4-Chloro-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00656
제조 예 4-1-2에서 얻은 화합물 8 g (29.8 mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드 30 mL에 현탁화한 후 16시간 환류교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 다이클로로메탄으로 추출하여 헥산과 에틸 아세테이트 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 8 g (93 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00657
실시 예 4-1
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산 에틸 에스터
6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7- yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00658
제조 예 4-1-3에서 얻은 화합물 2.04 g (7.71 mmol)과 제조 예 1-1-2에서 얻은 화합물 1.80 g (7.87 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 20 mL에 묽힌 후 트라이에틸아민 2.34 g (23.1 mmol)을 0 ℃에서 넣어주고 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 2.56 g (81 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00659
실시 예 4-2
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산
6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7- yl)-thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid
Figure 112009055294109-PAT00660
실시 예 4-1에서 얻은 화합물 100 mg (0.23 mmol)을 테트라하이드로퓨란 3 mL, 메탄올 2 mL와 물 1 mL에 녹여 수산화리튬 14 mg (0.33 mmol)을 넣고 실온에서 4시간 반응하였다. 반응물을 1N 염산 수용액으로 산성화 (pH=3)하고 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 표제화합물 88.9 mg (95 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00661
실시 예 4-3
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산 아마이드
6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid amide
Figure 112009055294109-PAT00662
실시 예 4-2에서 얻은 화합물 48.7 mg (0.12 mmol), 암모늄 클로라이드 6.95 mg (0.13 mmol), EDC 27.2 mg (0.14 mmol)과 HOBT 23.9 mg (0.18 mmol)에 N,N-다이메틸포름아마이드 4 mL를 넣어 녹인 후 0 ℃로 냉각시켜 다이아이소프로필에틸아민 76.3 mg (0.6 mmol)을 적가하였다. 실온에서 16시간 반응 후 감압증류하여 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 29.9 mg (62 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00663
제조 예 4-4-1
2-아미노-5-에틸싸이오펜-3-카르복실 산 메틸 에스터
2-Amino-5-ethylthiophene-3-carboxylic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00664
메틸 시아노아세테이트 19.8 g (200 mmol), 황 6.4 g (200 mmol)과 트라이에틸아민 10.89 mL (107.6 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 25 mL에 녹이고 가열하여 반응 온도를 50 ℃로 유지하면서 부틸알데히드 14.7 g (204 mmol)을 천천히 적가하였다. 실온에서 48시간 교반하고 반응물에 에틸 아세테이트 100 mL를 넣고 물 100 mL로 두번 씻어주었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 4:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 30.78 g (83 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00665
제조 예 4-4-2
6-에틸-4-옥소-3,4-다이하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산 메틸 에스터
6-Ethyl-4-oxo-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00666
제조 예 4-4-1에서 얻은 화합물 0.43 g (2.35 mmol)과 메틸 시아노포메이트 0.2 g (2.35 mmol)을 다이옥산 5 mL에 녹인 후 0 ℃로 냉각하였다. 4.0 M 염산 다이옥산 용액 5 mL를 천천히 적가하고 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물을 냉각한 물에 부은 후 암노니아수로 염기화하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 0.4 g (71 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00667
제조 예 4-4-3
4-클로로-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산 메틸 에스터
4-Chloro-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00668
제조 예 4-4-2에서 얻은 화합물 0.4 g (1.68 mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드 10 mL에 현탁화한 후 16시간 환류교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 후 감압증류하고 다이클로로메탄으로 추출하여 물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 2:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 0.36 g (83 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00669
제조 예 4-4-4
6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산 메틸 에스터
6-Ethyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00670
제조 예 4-4-3에서 얻은 화합물 100 mg (0.39 mmol)과 제조 예 1-1-2에서 얻은 화합물 98 mg (0.42 mmol)을 테트라하이드로퓨란 4 mL에 묽힌 후 다이아이소프로필에틸아민 75 mg (0.58 mmol)을 0 ℃에서 넣어주고 가열하여 16시간 환류교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 에틸 아세테이트 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 158 mg (98 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00671
제조 예 4-4-5
{[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보닐]아미노}아세트 산 메틸 에스터
{[6-Ethyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carbonyl]amino}acetic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00672
제조 예 4-4-4에서 얻은 화합물 59 mg (0.14 mmol)을 테트라하이드로퓨란과 물 1:1 혼합액에 녹이고 진한 염산 2방울을 첨가한 후 가열하여 48시간 환류교반하였다. 반응물을 포화 탄산 수소나트륨 수용액으로 염기화 (pH=5)한 후 감압증류하였다. 반응물에 글라이신 메틸 에스터; 염산염 54 mg (0.43 mmol), EDC 96 mg (0.5 mmol)과 HOBT 8 mg (0.06 mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란 4 mL를 넣어 녹인 후 실온에서 48시간 반응하였다. 반응물을 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 에틸 아세테이트를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 55 mg (82 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00673
실시 예 4-4
{[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보닐]아미노}아세트 산
{[6-Ethyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carbonyl]amino}acetic acid
Figure 112009055294109-PAT00674
제조 예 4-4-5에서 얻은 화합물 50 mg (0.106 mmol)을 테트라하이드로퓨란에 녹이고 진한 염산 3방울을 첨가한 후 가열하여 16시간 환류교반하였다. 반응물을 포화 탄산 수소나트륨 수용액으로 염기화 (pH=4)한 후 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 80:20 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 46 mg (95 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00675
실시 예 4-5
6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피 라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산 (2-하이드록시-에틸)아마이드
6-Ethyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid (2-hydroxy-ethyl)amide
Figure 112009055294109-PAT00676
실시 예 4-4에서 얻은 화합물 30 mg (0.066 mmol)과 아이소부틸 클로로포메이트 10 mg (0.073 mmol)을 테트라하이드로퓨란에 녹이고 N-메틸 몰포린 8 mg (0.079 mmol)을 첨가한 후 실온에서 1시간 교반하였다. 반응물에 소듐 보로하이드라이드 3 mg (0.073 mmol)과 소량의 물을 첨가한 후 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 4 mg (14 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00677
실시 예 4-6
3-{[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보닐]아미노}프로피오닉 산 에틸 에 스터
3-{[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carbonyl]amino}propionic acid ethyl ester
실시 예 4-2에서 얻은 화합물 20.5 mg (0.05 mmol)과 3-아미노프로피오닉 산 에틸 에스터; 염산염 8.4 mg (0.055 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 2 mL에 녹인 후 HATU 24.6 mg (0.065 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시켜 트라이에틸아민 20.1 mg (0.2 mmol)을 적가한 후 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 22.9 mg (90 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00679
실시 예 4-7
3-{[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4, 3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보닐]아미노}프로피오닉 산
3-{[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carbonyl]amino}propionic acid
Figure 112009055294109-PAT00680
실시 예 4-6에서 얻은 화합물 20.7 mg (0.04 mmol)을 테트라하이드로퓨란 3 mL, 메탄올 2 mL와 물 1 mL에 녹여 수산화리튬 2.55 mg (0.06 mmol)을 넣고 실온에서 4시간 반응하였다. 반응물을 1N 염산 수용액으로 산성화 (pH=3)하고 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 9.8 mg (50 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00681
실시 예 4-8
{[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보닐]아미노}아세트 산 에틸 에스터
{[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carbonyl]amino}acetic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00682
실시 예 4-2에서 얻은 화합물 32.5 mg (0.08 mmol)과 글라이신 에틸 에스터; 염산염 12.1 mg (0.087 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 3 mL에 녹인 후 HATU 39.0 mg (0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시켜 트라이에틸아민 31.9 mg (0.32 mmol)을 적가한 후 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 19.8 mg (50 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00683
실시 예 4-9
{[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보닐]아미노}아세트 산
{[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carbonyl]amino}acetic acid
Figure 112009055294109-PAT00684
실시 예 4-8에서 얻은 화합물 17.8 mg (0.036 mmol)을 테트라하이드로퓨란 3 mL, 메탄올 2 mL와 물 1 mL에 녹여 수산화리튬 2.25 mg (0.054 mmol)을 넣고 실온에서 3시간 반응하였다. 반응물을 1N 염산 수용액으로 조심스럽게 산성화 (pH=4~5)하고 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 8.2 mg (48 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00685
실시 예 4-10
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산 (2,3-다이하이드록시-프로필)아마이드
6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid (2,3-dihydroxy-propyl)amide
Figure 112009055294109-PAT00686
실시 예 4-2에서 얻은 화합물 40.5 mg (0.098 mmol)과 3-아미노-1,2-프로판다이올 8.1 mg (0.089 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 4 mL에 녹인 후 HATU 43.9 mg (0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시켜 트라이에틸아민 36 mg (0.36 mmol)을 적가한 후 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 13.6 mg (28 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00687
실시 예 4-11
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산 (2-시아노에틸)아마이드
6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid (2-cyanoethyl)amide
Figure 112009055294109-PAT00688
실시 예 4-2에서 얻은 화합물 60.2 mg (0.15 mmol)과 3-아미노-프로피오나이트릴 11.25 mg (0.16 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 2 mL에 녹인 후 HATU 72.15 mg (0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시켜 트라이에틸아민 59.1 mg (0.58 mmol)을 적가한 후 실온에서 7시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 58.8 mg (86 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00689
실시 예 4-12
(3-하이드록시-파이롤리딘-1-일)-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]메탄온
(3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]methanon
Figure 112009055294109-PAT00690
실시 예 4-2에서 얻은 화합물 40.0 mg (0.097 mmol)과 파이롤리딘-3-올 7.68 mg (0.088 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 3 mL에 녹인 후 HATU 43.6 mg (0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시켜 트라이에틸아민 35.7 mg (0.35 mmol)을 적가한 후 실온에서 6시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 11.8 mg (25 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00691
실시 예 4-13
(4-메틸-피페라진-1-일)-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]메탄온
(4-Methyl-piperazin-1-yl)-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]methanone
Figure 112009055294109-PAT00692
실시 예 4-2에서 얻은 화합물 30.5 mg (0.074 mmol)과 1-메틸피페라진 6.7 mg (0.067 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 2 mL에 녹인 후 HATU 33.06 mg (0.087 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시켜 트라이에틸아민 27.1 mg (0.27 mmol)을 적가한 후 실온에서 6시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 6.3 mg (17 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00693
실시 예 4-14
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3 -a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보닐]피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carbonyl]piperidine-3-carboxylic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00694
실시 예 4-2에서 얻은 화합물 30.4 mg (0.074 mmol)과 피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터 10.54 mg (0.067 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 3 mL에 녹인 후 HATU 33.14 mg (0.087 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시켜 트라이에틸아민 27.1 mg (0.27 mmol)을 적가한 후 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 98:2 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 30.6 mg (75 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00695
실시 예 4-15
1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보닐]피페리딘-3-카르복실 산
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carbonyl]piperidine-3-carboxylic acid
Figure 112009055294109-PAT00696
실시 예 4-14에서 얻은 화합물 25.6 mg (0.046 mmol)을 테트라하이드로퓨란 3 mL, 메탄올 2 mL와 물 1 mL에 녹여 수산화리튬 2.92 mg (0.069 mmol)을 넣고 실온에서 4시간 반응하였다. 반응물을 1N 염산 수용액으로 산성화 (pH=3)하고 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 13.8 mg (57 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00697
실시 예 4-16
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산 페닐아마이드
6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid phenylamide
Figure 112009055294109-PAT00698
실시 예 4-2에서 얻은 화합물 24 mg (0.06 mmol)과 아닐린 4.9 mg (0.053 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 2 mL에 녹인 후 HATU 26.2 mg (0.069 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시켜 트라이에틸아민 21.3 mg (0.21 mmol)을 적가한 후 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 20.5 mg (72 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00699
실시 예 4-17
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산 벤질아마이드
6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid benzylamide
Figure 112009055294109-PAT00700
실시 예 4-2에서 얻은 화합물 25.1 mg (0.061 mmol)과 벤질아민 5.9 mg (0.055 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 2 mL에 녹인 후 HATU 27.3 mg (0.072 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시켜 트라이에틸아민 22.3 mg (0.22 mmol)을 적가한 후 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 23.1 mg (75 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00701
실시 예 4-18
[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]메탄올
[6-Ethyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]methanol
Figure 112009055294109-PAT00702
예 4-4-4에서 얻은 화합물 97 mg (0.235 mmol)을 테트라하이드로퓨란 10 mL에 녹이고 0℃에서 리튬 알루미늄하이드라이드 10 mg (0.258 mmol)을 천천히 넣어준 후 1시간 교반하였다. 0 ℃에서 반응 혼합물에 물 10 uL, 15 % 수산화나트륨 수용액 10 uL, 물 30 uL를 첨가하고 실온에서 30분 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압증류하고 에틸 아세테이트를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 20 mg (22 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00703
실시 예 4-19
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]메탄올
[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]methanol
Figure 112009055294109-PAT00704
실시 예 4-18과 유사한 방법으로 실시 예 4-1에서 얻어진 화합물 370 mg (0.84 mmol)을 이용하여 표제화합물 128 mg (38 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00705
제조 예 4-20-1
7-(2-클로로메틸-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-Chloromethyl-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00706
실시 예 4-18에서 얻어진 화합물 48 mg (0.125 mmol)을 다이클로로메탄 5 mL에 녹이고 p-톨루엔설포닐 클로라이드 59 mg (0.150 mmol)과 트라이에틸아민 35 uL (0.250 mmol)을 넣고 48시간 교반하였다. 반응물을 감압증류하고 에틸 아세테이트와 헥산 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 40 mg (77 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00707
실시 예 4-20
(R)-1-[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]파이롤리딘-3-올
(R)-1-[6-Ethyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethyl]pyrrolidin-3-ol
Figure 112009055294109-PAT00708
제조 예 4-20-1에서 얻어진 화합물 40 mg (0.099 mmol), (R)-파이롤리딘-3-올; 염산염 18.41 mg (0.149 mmol)과 탄산 세슘 97 mg (0.298 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 5 mL에 녹이고 60 ℃에서 4시간 교반하였다. 반응물을 감압증류하고 다이클로로메탄과 메탄올 1:10 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 10 mg (22 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00709
제조 예 4-21-1
7-(2-클로로메틸-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-Chloromethyl-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00710
제조 예 4-20-1과 유사한 방법으로 실시 예 4-19에서 얻어진 화합물 128 mg (0.321 mmol)과 p-톨루엔설포닐 클로라이드 74 mg (0.386 mmol)을 이용하여 표제화합물 40 mg (30 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00711
실시 예 4-21
(R)-1-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]파이롤리딘-3-올
(R)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethyl]pyrrolidin-3-ol
Figure 112009055294109-PAT00712
실시 예 4-20과 유사한 방법으로 제조 예 4-21-1에서 얻어진 화합물 40 mg (0.096 mmol), (R)-파이롤리딘-3-올; 염산염 63 mg (0.192 mmol)을 이용하여 표제화합물 30 mg (67 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00713
제조 예 4-22-1
벤조익 산 4-옥소-6-프로필-3,4-다이하이드로-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸 에스터
Benzoic acid 4-oxo-6-propyl-3,4-dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00714
제조 예 4-1-1에서 얻어진 화합물 5.0 g (25.09 mmol)과 벤조익 산 시아노메틸 에스터 4.45 g (27.60 mmol)을 20 mL 다이옥산에 묽히고 4.0 M 염산 다이옥산 용액 15 mL를 넣고 실온에서 16시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물과 헥산으로 씻어준 후 건조하여 표제화합물 6.0 g (73 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00715
제조 예 4-22-2
벤조익 산 4-클로로-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸 에스터
Benzoic acid 4-chloro-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00716
제조 예 4-22-1에서 얻어진 화합물 3.0 g (9.14 mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드 30 mL에 현탁하고 2시간 환류교반하였다. 반응물을 감압증류하고 다이클로로메탄을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 2.7 g (85 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00717
실시 예 4-22
벤조익 산 6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸 에스터
Benzoic acid 6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00718
제조 예 4-22-2에서 얻은 화합물 800 mg (2.44 mmol)과 제조 예 1-1-2에서 얻은 화합물 613 mg (2.68 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 10 mL 에 묽힌 후 다이아이소프로필에틸아민 1.27 mL (7.31 mmol)을 넣어주고 70 ℃에서 4시간 교반하였다. 반응물에 에틸 아세테이트 30 mL를 넣고 물 30 mL로 2회 씻어준 후 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 감압증류하고 에틸 아세테이트와 다이클로로메탄 1:4 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 880 mg (72 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00719
실시 예 4-23
7-(2-페녹시메틸-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-Phenoxymethyl-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00720
실시 예 4-19에서 얻어진 화합물 50 mg (0.126 mmol)을 테트라하이드로퓨란 5 mL에 녹이고 0 ℃에서 페놀 15 mg (0.163 mmol), 트라이페닐포스핀 49 mg (0.188 mmol)과 DIAD 0.037 mL (0.188 mmol)를 차례로 넣어준 후 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물을 감압증류하고 에틸 아세테이트와 헥산 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 25 mg (42 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00721
실시 예 4-24
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메톡시]벤조익 산 메틸 에스터
2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethoxy]benzoic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00722
실시 예 4-23과 유사한 방법으로 실시 예 4-19에서 얻어진 화합물 50 mg (0.126 mmol)과 2-하이드록시-벤조익 산 메틸 에스터 25 mg (0.163 mmol)을 이용하여 표제화합물 30 mg (45 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00723
실시 예 4-25
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메톡시]벤조익 산
2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethoxy]benzoic acid
Figure 112009055294109-PAT00724
실시 예 4-24에서 얻어진 화합물 30 mg (0.056 mmol)을 테트라하이드로퓨란, 물, 메탄올 5:3:1 혼합액에 녹이고 수산화리튬 4.73 mg (0.112 mmol)을 넣고 실온에서 6시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 에틸 아세테이트와 헥산 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 4.5 mg (15 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00725
제조 예 4-26-1
3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메톡시]벤조익 산 메틸 에스터
3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethoxy]-benzoic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00726
실시 예 4-23과 유사한 방법으로 실시 예 4-19에서 얻어진 화합물 50 mg (0.126 mmol)과 3-하이드록시-벤조익 산 메틸 에스터 25 mg (0.163 mmol)을 이용하여 표제화합물 10 mg (15 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00727
실시 예 4-26
3-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메톡시]벤조익 산
3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethoxy]benzoic acid
Figure 112009055294109-PAT00728
실시 예 4-25와 유사한 방법으로 제조 예 4-26-1에서 얻어진 화합물 10 mg (0.019 mmol)을 이용하여 표제화합물 4.5 mg (46 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00729
제조 예 4-27-1
N-하이드록시-프로피온아미딘
N-Hydroxy-propionamidine
Figure 112009055294109-PAT00730
하이드록실아민; 염산염 1.32 g (19.1 mmol)을 메탄올 20 mL에 녹인 후 탄산 수소나트륨 1.6 g (19.1 mmol)을 첨가하여 실온에서 20분 교반하였다. 프로피오나이트릴 1 g (18.2 mmol)을 첨가하고 가열하여 16시간 환류교반한 후 실온으로 냉각하였다. 이때 생긴 염을 여과하여 제거하고 여과액을 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1.12 g (70 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00731
실시 예 4-27
7-(2-(3-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00732
실시 예 4-2에서 얻은 화합물 38.9 mg (0.094 mmol)을 다이클로로메탄 2 mL에 녹인 후 옥살릴 클로라이드 35.9 mg (0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시킨 후 N,N-다이메틸포름아마이드를 촉매량 넣고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 감압증류, 건조한 후 제조 예 4-27-1에서 얻은 화합물 9.14 mg (0.10 mmol)을 넣고 피리딘 3 mL를 넣어 현탁한 후 120 ℃로 가열하였다. 120 ℃에서 4시간 교반한 후 실온으로 냉각하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 7.5 mg (17 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00733
실시 예 4-28
7-[2-(3-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(3-Phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00734
실시 예 4-2에서 얻은 화합물 36.4 mg (0.088 mmol)을 다이클로로메탄 2 mL에 녹인 후 옥살릴 클로라이드 33.6 mg (0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시킨 후 N,N-다이메틸포름아마이드를 촉매량 넣고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응물을 감압증류, 건조한 후 N-하이드록시-벤즈아미딘 15.6 mg (0.11 mmol)을 넣고 피리딘 3 mL를 넣어 현탁한 후 120 ℃로 가열하였다. 120 ℃에서 4시간 교반한 후 실온으로 냉각하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 8.6 mg (19 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00735
제조 예 4-29-1
N-하이드록시-3-메톡시프로피온아미딘
N-Hydroxy-3-methoxypropionamidine
Figure 112009055294109-PAT00736
하이드록실아민 염산염 171.5 mg (2.47 mmol)을 메탄올 4 mL에 녹인 후 탄산 수소나트륨 207.3 mg (2.47 mmol)을 첨가하여 실온에서 20분 교반하였다. 3-메톡시프로피오나이트릴 200 mg (2.35 mmol)을 첨가하고 가열하여 16시간 환류교반한 후 실온으로 냉각하였다. 이때 생긴 염을 여과하여 제거하고 여과액을 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 164.3 mg (59 %)을 얻었다.
Mass : M+H 119
실시 예 4-29
7-{2-[3-(2-메톡시-에틸)-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일]-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a]피라진
7-{2-[3-(2-Methoxy-ethyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-6-propyl-thieno[2,3-d] pyrimidin-4-yl}-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00737
실시 예 4-2에서 얻은 화합물 43.0 mg (0.10 mmol)을 다이클로로메탄 3 mL에 녹인 후 옥살릴 클로라이드 39.7 mg (0.31 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시킨 후 N,N-다이메틸포름아마이드를 촉매량 넣고 실온에서 4시간 교반하였다. 반응물을 감압증류, 건조한 후 제조 예 4-29-1에서 얻은 화합물 16.0 mg (0.14 mmol)을 넣고 피리딘 3 mL를 넣어 현탁한 후 120 ℃로 가열하였다. 120 ℃에서 16시간 교반한 후 실온으로 냉각하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 8.1 mg (16 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00738
실시 예 4-30
2-{5-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}에탄올
2-{5-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}ethanol
Figure 112009055294109-PAT00739
실시 예 4-29에서 얻은 화합물 47.8 mg (0.097 mmol)을 증류한 다이클로로메탄 4 mL에 녹인 후 질소 가스하에서 -78 oC로 냉각하고 1.0 M 보론 트리브로마이드 다이클로로메탄 용액 0.18 mL (0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온시킨 후 교반하고 다시 0 ℃로 냉각한 후 포화 암모늄클로라이드 수용액으로 반응을 종결시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 묽혀서 소금물로 씻어주고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 29.1 mg (63 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00740
제조 예 4-31-1
N-하이드록시-3,3-다이메톡시프로피온아미딘
N-Hydroxy-3,3-dimethoxypropionamidine
Figure 112009055294109-PAT00741
하이드록실아민; 염산염 126.8 mg (1.82 mmol)을 메탄올 4 mL에 녹인 후 탄산 수소나트륨 153.2 mg (1.82 mmol)을 첨가하여 실온에서 20분 교반하였다. 3,3-다이메톡시프로피오나이트릴 200 mg (1.74 mmol)을 첨가하고 가열하여 16시간 환류교반한 후 실온으로 냉각하였다. 이때 생긴 염을 여과하여 제거하고 여과액을 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 224.1 mg (87 %)을 얻었다.
Mass : M+H 149
실시 예 4-31
7-{2-[3-(2,2-다이메톡시-에틸)-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일]-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-{2-[3-(2,2-Dimethoxy-ethyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00742
실시 예 4-2에서 얻은 화합물 72.0 mg (0.17 mmol)을 다이클로로메탄 4 mL에 녹인 후 옥살릴 클로라이드 66.5 mg (0.52 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시킨 후 N,N-다이메틸포름아마이드를 촉매량 넣고 실온에서 4시간 교반하였다. 반응물을 감압증류, 건조한 후 제조 예 4-31-1에서 얻은 화합물 33.6 mg (0.23 mmol)을 넣고 피리딘 4 mL를 넣어 현탁한 후 120 ℃로 가열하였다. 120 ℃에서 16시간 교반한 후 실온으로 냉각하고 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 4.2 mg (5 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00743
제조 예 4-32-1
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산 N'-아세틸-하이드라자이드
6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid N'-acetyl-hydrazide
Figure 112009055294109-PAT00744
실시 예 4-2에서 얻은 화합물 32.0 mg (0.078 mmol)과 아세트 산 하이드라자이드 6.32 mg (0.085 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 2 mL에 녹인 후 HATU 38.4 mg (0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시켜 트라이에틸아민 31.4 mg (0.31 mmol)을 적가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 31.3 mg (86 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00745
실시 예 4-32
7-[2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(5-Methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00746
제조 예 4-32-1에서 얻은 화합물 31.3 mg (0.067 mmol)을 다이클로로메탄 2mL에 녹이고 2-클로로-1,3-다이메틸이미다졸리니움 클로라이드 11.3 mg (0.067 mmol)과 트라이에틸아민 13.5 mg (0.13 mmol)을 첨가한 후 실온에서 16시간 교반하였다. 반응이 종결되지 않아 2-클로로-1,3-다이메틸이미다졸리니움 클로라이드 11.3 mg (0.067 mmol)과 트라이에틸아민 13.5 mg (0.13 mmol)을 더 첨가한 후 60 ℃로 가열하여 24시간 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 2.4 mg (8 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00747
제조 예 4-33-1
벤조익 산 N'-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보닐]하이드라자이드
Benzoic acid N'-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carbonyl]hydrazide
Figure 112009055294109-PAT00748
실시 예 4-2에서 얻은 화합물 42.7 mg (0.10 mmol), 벤조일하이드라진 16.9 mg (0.12 mmol), EDC 25.8 mg (0.13 mmol)과 HOBT 18.2 mg (0.13 mmol)을 0 ℃로 냉각시켜 N,N-다이메틸포름아마이드 4 mL를 넣어 녹인 후 트라이에틸아민 41.9 mg (0.41 mmol)을 적가하였다. 실온에서 16시간 반응 후 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 52.2 mg (95 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00749
실시 예 4-33
7-[2-(5-페닐-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(5-Phenyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]- 3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00750
제조 예 4-33-1에서 얻은 화합물 56.5 mg (0.11 mmol)을 아세토나이트릴 4 mL에 현탁화한 후 포스포러스 옥시클로라이드 32.7 mg (0.21 mmol)을 첨가하고 가열하여 4시간 환류교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 12.5 mg (23 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00751
제조 예 4-34-1
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산 N'-(2-시아노아세틸)하이드라자이드
6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid N'-(2-cyanoacetyl)hydrazide
Figure 112009055294109-PAT00752
실시 예 4-2에서 얻은 화합물 90.5 mg (0.22 mmol), 시아노아세트 산 하이드라자이드 26.1 mg (0.26 mmol), EDC 54.7 mg (0.29 mmol)과 HOBT 38.6 mg (0.29 mmol)을 0 ℃로 냉각시켜 N,N-다이메틸포름아마이드 5 mL를 넣어 녹인 후 트라이에틸아민 88.8 mg (0.88 mmol)을 적가하였다. 실온에서 16시간 반응 후 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 41.0 mg (38 %)을 얻었다.
Mass : M+H 494
실시 예 4-34
{5-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}아세토나이트릴
{5-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2- yl}acetonitrile
Figure 112009055294109-PAT00753
제조 예 4-34-1에서 얻은 화합물 41 mg (0.083 mmol)을 아세토나이트릴 4 mL에 현탁화한 후 포스포러스 옥시클로라이드 25.5 mg (0.17 mmol)을 첨가하고 가열하여 16시간 환류교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 3.2 mg (8 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00754
제조 예 4-35-1
N'-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보닐]하이드라진카르복실 산 t-부틸 에스터
N'-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carbonyl]hydrazinecarboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00755
실시 예 4-2에서 얻은 화합물 208.2 mg (0.5 mmol), t-부틸 카바제이트 80.1 mg (0.61 mmol), EDC 125.8 mg (0.66 mmol)과 HOBT 88.7 mg (0.66 mmol)을 0 ℃로 냉각시켜 N,N-다이메틸포름아마이드 10 mL를 넣어 녹인 후 트라이에틸아민 204 mg (2.02 mmol)을 적가하였다. 실온에서 16시간 반응 후 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 244.3 mg (92 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00756
제조 예 4-35-2
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산 N'-(2-메톡시아세틸)하이드라자이드
6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid N'-(2-methoxyacetyl)hydrazide
Figure 112009055294109-PAT00757
제조 예 4-35-1에서 얻은 화합물 40 mg (0.076 mmol)을 0 ℃로 냉각시켜 4.0 M 염산 다이옥산 용액 3 mL에 현탁화한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압증류, 건조한 후 메톡시아세트 산 7.5 mg (0.084 mmol)과 HATU 37.6 mg (0.099 mmol)을 첨가하고 N,N-다이메틸포름아마이드 3 mL에 녹였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시켜 트라이에틸아민 30.7 mg (0.30 mmol)을 적가한 후 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 36 mg (95 %)을 얻었다.
Mass : M+H 499
실시 예 4-35
7-[2-(5-메톡시메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(5-Methoxymethyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00758
제조 예 4-35-2에서 얻은 화합물 25.5 mg (0.05 mmol)을 아세토나이트릴 3 mL에 현탁화한 후 포스포러스 옥시클로라이드 15.7 mg (0.10 mmol)을 첨가하고 가열하여 6시간 환류교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 6.6 mg (27 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00759
실시 예 4-36
{5-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}메탄올
{5-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}methanol
Figure 112009055294109-PAT00760
실시 예 4-35에서 얻은 화합물 13.8 mg (0.029 mmol)을 증류한 다이클로로메탄 3 mL에 녹인 후 질소 가스하에서 -78 ℃로 냉각하고 1.0 M 보론 트리브로마이드 다이클로로메탄 용액 0.055 mL (0.055 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온시킨 후 교반하고 다시 0 ℃로 냉각한 후 포화 암모늄클로라이드 수용액으로 반응을 종결시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 묽혀서 소금물로 씻어주고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1.6 mg (12 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00761
제조 예 4-37-1
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산 N'-(3-메톡시프로피오닐)하이드라자이드
6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid N'-(3-methoxypropionyl)hydrazide
Figure 112009055294109-PAT00762
제조 예 4-35-1에서 얻은 화합물 91.6 mg (0.17 mmol)을 0 ℃로 냉각시켜 4.0 M 염산 다이옥산 용액 3 mL에 현탁화한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압증류, 건조한 후 3-메톡시프로피오닉 산 19.9 mg (0.19 mmol)과 HATU 86 mg (0.23 mmol)을 첨가하고 N,N-다이메틸포름아마이드 4 mL에 녹였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시켜 트라이에틸아민 70.4 mg (0.7 mmol)을 적가한 후 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 소금물로 씻어주고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 46.3 mg (52 %)을 얻었다.
Mass : M+H 513
실시 예 4-37
7-{2-[5-(2-메톡시에틸)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-{2-[5-(2-Methoxyethyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00763
제조 예 4-37-1에서 얻은 화합물 18.3 mg (0.036 mmol)을 아세토나이트릴 3 mL에 현탁화한 후 포스포러스 옥시클로라이드 6.02 mg (0.039 mmol)과 N,N-다이메틸아닐린 4.8 mg (0.039 mmol)을 첨가하고 가열하여 80 ℃에서 16시간 환류교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 11.1 mg (63 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00764
실시 예 4-38
2-{5-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}에탄올
2-{5-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}ethanol
Figure 112009055294109-PAT00765
실시 예 4-37에서 얻은 화합물 5.4 mg (0.011 mmol)을 증류한 다이클로로메탄 3 mL에 녹인 후 질소 가스하에서 -78 ℃로 냉각하고 1.0 M 보론 트리브로마이드 다이클로로메탄 용액 0.021 mL (0.021 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온시킨 후 교반하고 다시 0 ℃로 냉각한 후 포화 암모늄클로라이드 수용액으로 반응을 종결시켰다. 반응물을 감압증류한 후 생성된 염을 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용해 현탁화한후 여과하여 제거하고 여과액을 감압증류하였다. 반응물을 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용해 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1.8 mg (35 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00766
제조 예 4-39-1
2-({6-프로필-4-[3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}카르보닐)하이드라진카르복스아마이드
2-({6-propyl-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl}carbonyl)hydrazinecarboxamide
Figure 112009055294109-PAT00767
실시 예 4-2에서 얻은 화합물 48.7 mg (0.12 mmol)과 카르바믹산 하이드라자이드; 염산염11.97 mg (0.107 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 4 mL에 녹인 후 HATU 53.1 mg (0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시켜 트라이에틸아민 43.4 mg (0.43 mmol)을 적가한 후 실온에서 4시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 52.7 mg (95 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00768
실시 예 4-39
5-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일아민
5-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-ylamine
Figure 112009055294109-PAT00769
제조 예 4-39-1에서 얻은 화합물 58 mg (0.12 mmol)을 아세토나이트릴 4 mL에 현탁화한 후 포스포러스 옥시클로라이드 37.9 mg (0.25 mmol)을 첨가하고 가열하여 9시간 환류교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 소금물로 씻어주고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1.0 mg (2 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00770
제조 예 4-40-1
3-옥소-3-{N'-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보닐]하이드라지노}프로피오닉 산 에틸 에스터
3-Oxo-3-{N'-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carbonyl]hydrazino}propionic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00771
제조 예 4-35-1에서 얻은 화합물 35.2 mg (0.067 mmol)을 0 ℃로 냉각시켜 4.0 M 염산 다이옥산 용액 3 mL에 현탁화한 후 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압증류, 건조한 후 말로닉 산 모노에틸 에스터 9.7 mg (0.074 mmol)과 HATU 33 mg (0.087 mmol)을 첨가하고 N,N-다이메틸포름아마이드 3 mL에 녹였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시켜 트라이에틸아민 27.1 mg (0.27 mmol)을 적가한 후 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 소금물로 씻어주고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 24.2 mg (67 %)을 얻었다.
Mass : M+H 541
실시 예 4-40
{5-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}아세트 산 에틸 에스터
{5-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}acetic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00772
제조 예 4-40-1에서 얻은 화합물 24.2 mg (0.045 mmol)을 아세토나이트릴 3 mL에 현탁화한 후 포스포러스 옥시클로라이드 13.7 mg (0.09 mmol)을 첨가하고 가열하여 4시간 환류교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 8.0 mg (34 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00773
실시 예 4-41
{5-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}아세트 산
{5-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}acetic acid
Figure 112009055294109-PAT00774
실시 예 4-40에서 얻은 화합물 7.7 mg (0.015 mmol)을 테트라하이드로퓨란 1.5 mL, 메탄올 1 mL와 물 0. 5 mL에 녹여 수산화리튬 1.2 mg (0.03 mmol)을 넣고 실온에서 3시간 반응하였다. 반응물을 1N 염산 수용액으로 산성화 (pH=3)하고 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 85:15 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 4 mg (55 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00775
제조 예 4-42-1
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산 N'-페닐아세틸하이드라자이드
6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid N'-phenylacetylhydrazide
Figure 112009055294109-PAT00776
제조 예 4-35-1에서 얻은 화합물 71.3 mg (0.14 mmol)을 0 ℃로 냉각시켜 4.0 M 염산 다이옥산 용액 3 mL에 현탁화한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압증류, 건조한 후 페닐아세트 산 20.3 mg (0.15 mmol)과 HATU 66.9 mg (0.18 mmol)을 첨가하고 N,N-다이메틸포름아마이드 3 mL에 녹였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시켜 트라이에틸아민 54.8 mg (0.54 mmol)을 적가한 후 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 소금물로 씻어주고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액 을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 53.3 mg (73 %)을 얻었다.
Mass : M+H 545
실시 예 4-42
7-[2-(5-벤질-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(5-Benzyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00777
제조 예 4-42-1에서 얻은 화합물 36 mg (0.066 mmol)을 아세토나이트릴 4 mL에 현탁화한 후 포스포러스 옥시클로라이드 11.2 mg (0.073 mmol)을 첨가하고 가열하여 80 ℃에서 48시간 환류교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 3.9 mg (11.2 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00778
제조 예 4-43-1
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실 산 N'-(2-싸이클로헥실아세틸)하이드라자이드
6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid N'-(2-cyclohexylacetyl)hydrazide
Figure 112009055294109-PAT00779
제조 예 4-35-1에서 얻은 화합물 75.7 mg (0.14 mmol)을 0 ℃로 냉각시켜 4.0 M 염산 다이옥산 용액 3 mL에 현탁화한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압증류, 건조한 후 싸이클로헥실아세트 산 22.5 mg (0.158 mmol)과 HATU 71.1 mg (0.19 mmol)을 첨가하고 N,N-다이메틸포름아마이드 3 mL에 녹였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시켜 트라이에틸아민 58.2 mg (0.58 mmol)을 적가한 후 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 소금물로 씻어주고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 65.1 mg (83 %)을 얻었다.
Mass : M+H 551
실시 예 4-43
7-[2-(5-사이클로헥실메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(5-Cyclohexylmethyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00780
제조 예 4-43-1에서 얻은 화합물 65.1 mg (0.12 mmol)을 아세토나이트릴 4 mL에 현탁화한 후 포스포러스 옥시클로라이드 72.5 mg (0.47 mmol)과 N,N-다이메틸아닐린 57.3 mg (0.47 mmol)을 첨가하고 가열하여 80 ℃에서 16시간 환류교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 35.8 mg (57 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00781
제조 예 4-44-1
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보나이트릴
6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carbonitrile
Figure 112009055294109-PAT00782
제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 88 mg (0.22 mmol)과 나트륨 시아나이드 21.4 mg (0.44 mmol)에 다이메틸 설폭사이드 2 mL와 물 2 mL를 넣어 녹인 후 1,4-다이아자바이사이클로[2,2,2]옥탄을 촉매량 넣고 가열하여 90 ℃에서 16시간 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이드 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 68.2 mg (79.4 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00783
실시 예 4-44
7-[6-프로필-2-(1H-테트라졸-5-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-Propyl-2-(1H-tetrazol-5-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00784
제조 예 4-44-1에서 얻은 화합물 7.9 mg (0.02 mmol), 암모늄클로라이드 1.1 mg (0.02 mmol)과 소디윰 아자이드를 마이크로파 반응기에서 100℃로 가열하여 5시간 반응하였다. 반응물을 상온으로 식혀서 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용해 현탁화한 후 여과하고 여과액을 다이클로로메탄과 메탄올 10:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 7.8 mg (87 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00785
제조 예 4-45
6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보싸이오익 산 아마이드
6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carbothioic acid amide
Figure 112009055294109-PAT00786
실시 예 4-3에서 얻은 화합물 62.4 mg (0.15 mmol)과 라웨슨 시약 67.5 mg (0.17 mmol)을 벤젠 4 mL에 현탁화한 후 16시간 환류 교반하였다. 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 90:10 혼합 용액을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 39.5 mg (61 %)을 얻었다
Figure 112009055294109-PAT00787
실시 예 4-45
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3 -a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]티아졸-4-카르복실 산 에틸 에스터
2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00788
제조 예 4-45에서 얻은 화합물 20.9 mg (0.049 mmol)을 다이옥산 4 mL에 녹인 후 3-브로모-2-옥소-프로피오닉 산 에틸 에스터 9.1 mg (0.046 mmol)을 첨가하고 가열하여 16시간 환류 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 90:10 혼합 용액을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 14.5 mg (57 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00789
실시 예 4-46
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]티아졸-4-카르복실 산
2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]thiazole-4-carboxylic acid
Figure 112009055294109-PAT00790
실시 예 4-45에서 얻은 화합물 12.4 mg (0.024 mmol)을 테트라하이드로퓨란 1.5 mL, 메탄올 1 mL와 물 0.5 mL에 녹여 수산화 리튬 1.5 mg (0.036 mmol)을 넣고 실온에서 4시간 반응하였다. 반응물을 1 N 염산 수용액으로 산성화(pH=3)하고 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 85:15 혼합 용액을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 7.3 mg (62 %)을 얻었다
Figure 112009055294109-PAT00791
제조 예 4-47-1
(R)-2-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)프로피오닉 산 메틸 에스터
(R)-2-Amino-3-(4-methoxy-benzylsulfanyl)propionic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00792
(R)-2-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)프로피오닉 산 270.1 mg (1.12 mmol)에 메탄올 5 mL을 넣어 녹인 후 0 oC로 냉각시켜 트라이 메틸실릴클로라이드 364.8 mg (3.36 mmol)을 천천히 적가하였다. 실온에서 16시간 교반한 후 감압증류하고 에틸 아세테이트로 묽혀서 포화 탄산수소나트륨 수용액 수용액과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 표제화합물 178.8 mg (63 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00793
제조 예 4-47-2
(R)-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-2-{[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보닐]아미노}프로피오닉 산 메틸 에스터
(R)-3-(4-Methoxy-benzylsulfanyl)-2-{[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2- carbonyl]amino} propionic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00794
실시 예 4-2에서 얻은 화합물 134.7 mg (0.33 mmol)과 제조 예 4-47-1에서 얻은 화합물 75.8 mg (0.3 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 4 mL에 녹인후 HATU 146.7 mg (0.39 mmol)을 첨가 하였다. 반응물을 0 oC로 냉각시켜 트라이에틸아민 120.2 mg (1.19 mmol)을 적가한 후 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 93:7 혼합 용액을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 191 mg (99.0 %)을 얻었다
Figure 112009055294109-PAT00795
실시 예 4-47
(R)-2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-4,5-다이하이드로-티아졸-4-카르복실 산 메틸 에스터
(R)-2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-4,5-dihydro-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00796
제조 예 4-47-2에서 얻은 화합물 191 mg (0.29 mmol)을 다이클로로메탄 7 mL에 녹여 포스포러스 펜타클로라이드 122.4 mg (0.59 mmol)을 적가한 후 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 93:7 혼합 용액을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 48.4 mg (32.3 %)을 얻었다
Figure 112009055294109-PAT00797
제조 예 4-48-1
(S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-숙시닉 산 4-아이소프로필 에스터 1-메틸 에스터
(S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-succinic acid 4-isopropyl ester 1-methyl ester
Figure 112009055294109-PAT00798
((S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-숙시닉 산 1-메틸 에스터 76.7 g (310 mmol)을 다이클로로메탄 770 mL에 녹인 후 아이소프로필 알코올 37.3 g (620 mmol), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘 49.2 g (403 mmol)을 첨가하고 0oC로 냉각시켜 EDC 71.3 g (372 mmol)을 첨가 하였다. 실온에서 16시간 교반한 후 0.5 N 염산으로 두차례 세척하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 표제화합물 88 g (98 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00799
제조 예 4-48-2
(S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-4-하이드록시-부티릭 산 아이소프로필 에스터
(S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-4-hydroxy-butyric acid isopropyl ester
Figure 112009055294109-PAT00800
제조 예 4-48-1에서 얻은 화합물 88 g (304 mmol)을 메탄올 633 mL에 녹인 후 0 oC로 냉각시키고 소듐 보로하이드라이드 23 g (608 mmol)을 천천히 첨가하였다. 0 oC에서 30분 교반한 후 10% 암모늄클로라이드 수용액으로 반응을 종료시키고 1 N 염산을 첨가 하였다. 톨루엔과 에틸 아세테이트 1:3 혼합용액을 이용해서 2차례 추출하고 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 헥산과 에틸 아세테이드 1:1 혼합 용액을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 60.6 g (76 %)을 얻었다
Figure 112009055294109-PAT00801
제조 예 4-48-3
(S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-4-(4-메톡시-벤질설파닐)부티릭 산 아이소프로필 에스터
(S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-4-(4-methoxy-benzylsulfanyl)butyric acid isopropyl ester
Figure 112009055294109-PAT00802
제조 예 4-48-2에서 얻은 화합물 60.6 g (232 mmol)을 다이클로로메탄 600 mL에 녹인 후 0 oC로 냉각시키고 메탄설파닐클로라이드 29.2 g (255 mmol)을 천천히 첨가하였다. 0 oC에서 1시간 교반한 후 다이클로로메탄으로 묽히고. 포화 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후, (4-메톡시페닐)메탄싸이올 42.9 g (278 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 500 mL에 녹이고 -20 oC에서 소듐하이드라이드 6.67 g (278 mmol)을 첨가한 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 교반한 후 감압증류하고 에틸 아세테이트로 묽히고 포화 암모늄클로라이드 수용액으로 세척하였다. 반응물을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이드 5:1 혼합 용액을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 54.1 g (59 %)을 얻었다
Figure 112009055294109-PAT00803
제조 예 4-48-4
(S)-3-아미노-4-(4-메톡시-벤질설파닐)부티릭 산 아이소프로필 에스터; 염산염
(S)-3-Amino-4-(4-methoxy-benzylsulfanyl)butyric acid isopropyl ester; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT00804
제조 예 4-48-3에서 얻은 화합물 54.1 g (136 mmol)을 다이에틸에테르 150 mL에 녹인 후 0 oC로 냉각시키고 4.0 N 염산 다이에틸에테르 237 mL를 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후 감압증류하여 표제화합물 43.2 g (100 %)을 얻었다
Mass : M+H 333
제조 예 4-48-5
(R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-3-{[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보닐]아미노}부티릭 산 아이소프로필 에스터
(R)-4-(4-Methoxy-benzylsulfanyl)-3-{[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carbonyl]amino}-butyric acid isopropyl ester
Figure 112009055294109-PAT00805
실시 예 4-2에서 얻은 화합물 300 mg (0.73 mmol), 제조 예 4-48-4에서 얻은 화합물 220.8 mg (0.66 mmol), EDC 164.8 mg (0.86 mmol)과 HOBT 116.2 mg (0.86 mmol)을 0 oC로 냉각시켜 N,N-다이메틸포름아마이드 10 mL에 녹인후 트라이에틸아민 267.7 mg (2.65 mmol)을 첨가 하였다. 반응물을 실온에서 16시간 교반한 후 감압 증류하고 에틸 아세테이트로 묽혀서 포화 탄산수소나트륨 수용액, 1 N 염산과 소금물로 순차적으로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류하여 표제화합물 438 mg (96 %)을 얻었다
Mass : M+H 691
실시 예 4-48
{(R)-2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-4,5-다이하이드로-티아졸-4-일}아세트 산 아이소프로필 에스터
{(R)-2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin -7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-4,5-dihydro-thiazol-4-yl}acetic acid isopropyl ester
Figure 112009055294109-PAT00806
제조 예 4-48-5에서 얻은 화합물 438 mg (0.63 mmol)을 다이클로로메탄 20 mL에 녹여 포스포러스 펜타클로라이드 263.7 mg (1.27 mmol)을 적가한 후 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물을 다이에틸 에테르에 부어 생성된 고체 화합물을 여과하고 건조한 후 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합 용액을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 172.2 mg (49 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00807
실시 예 4-49
{(R)-2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸 로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-4,5-다이하이드로-티아졸-4-일}아세트 산
{(R)-2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin -7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-4,5-dihydro-thiazol-4-yl}acetic acid
Figure 112009055294109-PAT00808
실시 예 4-48에서 얻은 화합물 36.7 mg (0.068 mmol)을 테트라하이드로퓨란 1.5 mL, 메탄올 1 mL와 물 0.5 mL에 녹여 수산화 리튬 4.3 mg (0.1 mmol)을 넣고 실온에서 4시간 반응하였다. 반응물을 1 N 염산 수용액으로 산성화(pH=3)하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 85:15 혼합 용액을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 18 mg (53 %)을 얻었다
Figure 112009055294109-PAT00809
실시 예 4-50
{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4, 3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]티아졸-4-일}메탄올
{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]thiazol-4-yl}methanol
Figure 112009055294109-PAT00810
실시 예 4-45에서 얻은 화합물 57.6 mg (0.11 mmol)을 증류한 테트라하이드로퓨란 4 mL 에 녹이고 0 oC로 냉각한 후 리튬보로하이드라이드 (2.0M 테트라하이드로퓨란 용액) 0.11 mL (0.22 mmol)을 천천히 적가하고 실온에서 2시간 반응하였다. 반응물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 수용액으로 반응종료 시키고 에틸 아세테이트로 추출한 후 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합 용액을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 4.6 mg (9 %)을 얻었다
Figure 112009055294109-PAT00811
실시 예 4-51
{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4, 3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]티아졸-4-일}아세트 산 에틸 에스터
{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]thiazol-4-yl}acetic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00812
제조 예 4-45에서 얻은 화합물 30.4 mg (0.071 mmol)을 에탄올 5 mL에 녹이고 에틸 4-클로로아세토아세테이트 11.8 mg (0.071 mmol)을 첨가하고 가열하여 16시간 환류 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합 용액을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 한번 더 헥산과 에틸 아세테이트 1:2 혼합 용액을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 11.5 mg (30 %)을 얻었다
Figure 112009055294109-PAT00813
실시 예 4-52
{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4, 3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]티아졸-4-일}아세트 산
{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]thiazol-4-yl}acetic acid
Figure 112009055294109-PAT00814
실시 예 4-51에서 얻은 화합물 10.4 mg (0.019 mmol)을 테트라하이드로퓨란 1.5 mL, 메탄올 1 mL와 물 0.5 mL에 녹여 수산화 리튬 1.62 mg (0.039 mmol)을 넣고 실온에서 4시간 반응하였다. 반응물을 1 N 염산 수용액으로 산성화(pH=3)하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 85:15 혼합 용액을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 8.3 mg (84 %)을 얻었다
Figure 112009055294109-PAT00815
제조 예 4-53-1
(4-하이드록시-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아세트 산 에틸 에스터
(4-Hydroxy-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)acetic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00816
제조 예 4-1-1에서 얻은 화합물 2.28 g (11.4 mmol)과 에틸 시아노포아세테이트 1.29 g (11.4 mmol)을 다이옥산 10 mL에 녹인 후 0 ℃로 냉각하였다. 4.0 N 염산 다이옥산 용액 11 mL를 천천히 적가하고 실온에서 16시간 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 물로 묽힌 후 포화 탄산수소나트륨 수용액 수용액으로 염기화하고 에틸 아세테이트로 수차례 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 7:3 ~ 1:1 혼합액을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1.69 g (53 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00817
제조 예 4-53-2
(4-클로로-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아세트 산 에틸 에스터
(4-Chloro-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)acetic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00818
제조 예 4-53-1에서 얻은 화합물 1.69 g (6.03 mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드 20 mL에 현탁한 후 6시간 환류 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 7:3 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1.65 g (92 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00819
실시 예 4-53
[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아세트 산 에틸 에스터
[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]acetic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00820
제조 예 4-53-2에서 얻은 화합물 1.65 g (5.51 mmol)과 제조 예 1-1-2에서 얻은 화합물 1.26 g (5.51 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 20 mL에 묽힌 후 트라이에틸아민 1.67 g (16.5 mmol)을 0 ℃에서 넣어주고 실온에서 16시간 교반하였다. 반응이 완료되지 않아 60 oC에서 4일동안 반응하고 실온으로 냉각한 후, 감압증류하고 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 1:1 ~ 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합 용액을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1.74 g (70 %)을 얻었다
Figure 112009055294109-PAT00821
실시 예 4-54
[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아세트 산
[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]acetic acid
Figure 112009055294109-PAT00822
실시 예 4-53에서 얻은 화합물 1.7 g (3.75 mmol)을 테트라하이드로퓨란 18 mL, 메탄올 12 mL와 물 6 mL에 녹여 수산화 리튬 315 mg (7.5 mmol)을 넣고 실온에서 4시간 반응하였다. 반응물을 감압증류한 후 에틸 아세테이트로 묽히고 물로 세척하여 불순물을 제거 하였다. 물층을 1 N 염산 수용액으로 산성화(pH=3)하고 에틸 아세테 이트로 첨가하여 이때 생긴 침전물을 여과하고 건조하여 표제화합물 1.41 g (88 %)을 얻었다
Figure 112009055294109-PAT00823
실시 예 4-55
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아세트아마이드
2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-acetamide
Figure 112009055294109-PAT00824
실시 예 4-54에서 얻은 화합물 500 mg (1.17 mmol), 암모늄 클로라이드 70 mg (1.29 mmol), EDC 270 mg (1.41 mmol)과 HOBT 238 mg (0.18 mmol)에 N,N-다이메틸포름아마이드 40 mL를 넣어 녹인 후 0 ℃로 냉각시켜 다이아이소프로필에틸아민 759 mg (5.87 mmol)을 적가하였다. 실온에서 16시간 반응 후 감압증류하여 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 430 mg (86 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00825
실시 예 4-56
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-싸이오아세트아마이드
2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-thioacetamide
Figure 112009055294109-PAT00826
실시 예 4-55에서 얻은 화합물 400 mg (0.94 mmol), 라웨슨 시약 457 mg (1.13 mmol)에 벤젠 20 mL를 가하여 18시간 환류교반하였다. 반응 용액을 감압증류하여 에틸 아세테이트로 묽혀서 물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 90:10 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 285 mg (69 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00827
실시 예 4-57
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]-티아졸-4-카르복실 산 에틸 에스터
2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethyl]-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00828
실시 예 4-56에서 얻은 화합물 180 mg (0.41 mmol), 3-브로모-2-옥소-프로피오닉 산 에틸 에스터 79 mg (0.41 mmol)에 다이옥산 10 mL 를 가하여 13시간 환류교반하였다. 반응 용액을 감압증류하여 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 포화탄산수소나트륨 수용액 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 95:5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 70 mg (33 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00829
실시 예 4-58
2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]-티아졸-4-카르복실 산
2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethyl]-thiazole-4-carboxylic acid
Figure 112009055294109-PAT00830
실시 예 4-57에서 얻은 화합물 25 mg (0.048 mmol)을 테트라하이드로퓨란, 물, 메탄올 3:2:1 혼합액 3 mL에 녹이고 수산화 리튬 4 mg (0.096 mmol)을 넣고 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 1 N 염산 수용액으로 산성화 (pH=4)하고, 감압증류하여 다이클로로메탄과 메탄올 90:10 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 5 mg (21 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00831
실시 예 4-59
2-{2-[6-프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-티아졸-4-일}-에탄올
2-{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-thiazol-4-yl}-ethanol
Figure 112009055294109-PAT00832
실시 예 4-50과 유사한 방법으로 실시 예 4-51에서 얻어진 화합물 45 mg (0.084 mmol)에 리튬보로하이드라이드(2.0 M 테트라하이드로퓨란 용액) 0.084 mL (0.17 mmol)을 이용하여 표제화합물 7 mg (17 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00833
제조 예 5-1-1
시아노-프로피오닐아미노-아세트산 에틸 에스터
Cyano-propionylamino-acetic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00834
시아노-하이드록시이미노-아세트 산 에틸 에스터 20 g (140 mmol)을 탄산수소나트륨 수용액 160 mL와 물 200 mL에 녹인 후 소듐 싸이오설페이트 73.5 g (422 mmol)을 넣고 40 oC에서 1시간 교반하였다. 반응물에 소금물 250 mL를 넣고 다이클로로메탄 500 mL로 네번 추출한 후 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 감압증류하여 아미노-시아노-아세트 산 에틸 에스터 6.37 g (35 %)을 얻었다. 이 화합물을 다이클로로메탄 150 mL에 녹인 후 0 oC로 냉각시켰다. 피리딘 3.93 g (49.7 mmol)과 프로피오닐 클로라이드 4.6 g (49.7 mmol)을 가한 후 상온에서 12시간 교반하였다. 반응물에 다이클로로메탄 250 mL를 넣고 물 200 mL로 두번 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 다이에틸 에테르와 헥산 혼합액에서 재결정하여 표제화합물 3.93 g (43 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00835
제조 예 5-1-2
5-아미노-2-에틸-티아졸-4-카르복실 산 에틸 에스터
5-Amino-2-ethyl-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00836
제조 예 5-1-1에서 얻은 화합물 4.37 g (23.7 mmol)을 벤젠 60 mL에 녹인 후 무수 로썬시약 4.8 g (11.9 mmol)을 가하고 12시간 환류교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 메탄올과 다이클로로메탄 5:95 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 2.61 g (55 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00837
제조 예 5-1-3
2-에틸-5-페녹시카르보닐아미노-티아졸-4-카르복실 산 에틸 에스터
2-Ethyl-5-phenoxycarbonylamino-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00838
제조 예 5-1-2에서 얻은 화합물 0.19 g (0.95 mmol)을 다이클로로메탄 10 mL에 녹인 후 피리딘 0.12 g (1.42 mmol)과 페닐 클로로포메이트 0.16 g (1.04 mmol)을 가 하고 48시간 교반하였다. 반응물에 물 15 mL를 넣고 다이클로로메탄 25 mL로 세번 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하여 감압증류한 후 아세토나이트릴과 다이클로로메탄 10:90 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 265 mg (87 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00839
제조 예 5-1-4
2-에틸-5-유레이도-티아졸-4-카르복실 산 에틸 에스터
2-Ethyl-5-ureido-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00840
제조 예 5-1-3에서 얻은 화합물 4.44 g (13.86 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 50 mL에 녹인 후 N,N-다이메틸포름아마이드에 포화된 암모니아 40 mL를 가하고 12시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 헥산과 에틸아세테이트 1:1 혼합액에서 고체화시켰다. 감압 여과하여 얻은 고체를 헥산과 에틸아세테이트 1:1 혼합액으로 씻은 후 건조시켜 표제화합물 2.85 g (85 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00841
제조 예 5-1-5
2-에틸-4H-티아졸로[5,4-d]피리미딘-5,7-다이온
2-Ethyl-4H-thiazolo[5,4-d]pyrimidine-5,7-dione
Figure 112009055294109-PAT00842
에탄올 15 mL에 소듐 0.08 g (3.48 mol)을 녹여 제조한 소듐 에톡사이드 용액에 제조 예 5-1-4에서 얻은 화합물 0.42 g (1.74 mmol)을 넣고 16시간 환류교반하였다. 생성된 고체는 실온에서 여과하고 건조한 후 다시 물에 녹이고 6N 염산 수용액으로 산성화 (pH=3) 하였다. 산성화하여 생긴 고체는 여과하고 물로 씻어준 후 건조하여 표제화합물 0.24 g (70 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00843
제조 예 5-1-6
5,7-다이클로로-2-에틸-티아졸로[5,4-d]피리미딘
5,7-Dichloro-2-ethyl-thiazolo[5,4-d]pyrimidine
Figure 112009055294109-PAT00844
제조 예 5-1-5에서 얻은 화합물 2.18 g (11 mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드 15 mL에 현탁한 후 16시간 환류교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 헥산과 에틸 아세테이트 5:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 2.35 g (91 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00845
제조 예 5-1-7
5-클로로-2-에틸-7-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티아졸로[5,4-d]피리미딘
5-Chloro-2-ethyl-7-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thiazolo[5,4-d]pyrimidine
Figure 112009055294109-PAT00846
제조 예 1-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 제조 예 5-1-6에서 얻은 화합물 234 mg (1 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 1-1-3과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 333 mg (85 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00847
실시 예 5-1
4-[2-에틸-7-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일]-피페라진-2-온
4-[2-Ethyl-7-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-5-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00848
제조 예 5-1-7 화합물 39 mg (0.1 mmol)과 피페라진-2-온 20 mg (0.2 mmol)을 부탄올 2 mL에 묽힌 후 마이크로파 반응기에서 150 ℃로 가열하여 2시간 교반하였다. 반응용액을 상온으로 식혀서 감압증류한 후 다이클로로메탄으로 묽혀서 물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 메탄올과 다이클로로메탄 8:92 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 39 mg (80 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00849
실시 예 5-2
2-[2-에틸-7-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일아미노]-에탄올
2-[2-Ethyl-7-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-5-ylamino]-ethanol
Figure 112009055294109-PAT00850
피페라진-2-온 대신에 에탄올아민 12 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 5-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 40 mg (98 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00851
실시 예 5-3
2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-7-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티아졸로[5,4-d]피리미딘
2-Ethyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-7-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thiazolo[5,4-d]pyrimidine
Figure 112009055294109-PAT00852
피페라진-2-온 대신에 1-메틸-피페라진 20 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 5-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 44 mg (98 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00853
제조 예 5-4-1
부티릴아미노-시아노-아세트 산 에틸 에스터
Butyrylamino-cyano-acetic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00854
프로피오닐 클로라이드 대신에 부티릴 클로라이드 10.96 mL (106 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 5-1-1과 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물 4.6 g (16 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00855
제조 예 5-4-2
5-아미노-2-프로필-티아졸-4-카르복실 산 에틸 에스터
5-Amino-2-propyl-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00856
제조 예 5-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 5-4-1에서 얻은 화합물 4.056 g (20.46 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 5-1-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 2.806 g (64 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00857
제조 예 5-4-3
5-페녹시카르보닐아미노-2-프로필-티아졸-4-카르복실 산 에틸 에스터
5-Phenoxycarbonylamino-2-propyl-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00858
제조 예 5-1-2에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 5-4-2에서 얻은 화합물 777 mg (3.63 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 5-1-3과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 788 mg (64 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00859
제조 예 5-4-4
2-프로필-5-유레이도-티아졸-4-카르복실 산 에틸 에스터
2-Propyl-5-ureido-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00860
제조 예 5-1-3에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 5-4-3에서 얻은 화합물 788 mg (2.36 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 5-1-4과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 521 mg (86 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00861
제조 예 5-4-5
2-프로필-4H-티아졸로[5,4-d]피리미딘-5,7-다이온
2-Propyl-4H-thiazolo[5,4-d]pyrimidine-5,7-dione
Figure 112009055294109-PAT00862
제조 예 5-1-4에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 5-4-4에서 얻은 화합물 363 mg (1.41 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 5-1-5과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 221 mg (76 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00863
제조 예 5-4-6
5,7-다이클로로-2-프로필-티아졸로[5,4-d]피리미딘
5,7-Dichloro-2-propyl-thiazolo[5,4-d]pyrimidine
Figure 112009055294109-PAT00864
제조 예 5-1-5에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 5-4-5에서 얻은 화합물 410 mg (1.94 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 5-1-6과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 481 mg (94 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00865
제조 예 5-4-7
5-클로로-2-프로필-7-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티아졸로[5,4-d]피리미딘
5-Chloro-2-propyl-7-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thiazolo[5,4-d]pyrimidine
Figure 112009055294109-PAT00866
제조 예 1-1-3과 유사한 방법으로 제조 예 5-4-6에서 얻어진 화합물 0.79 g (3.18 mmol)과 제조 예 1-1-2에서 얻어진 화합물 0.734 g (3.82 mmol)을 사용하여 표제화합물 0.77 g (60 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00867
실시 예 5-4
4-[2-프로필-7-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일]-피페라진-2-온
4-[2-Propyl-7-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-5-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00868
제조 예 5-4-7 화합물 40 mg (0.1 mmol)과 피페라진-2-온 20 mg (0.2 mmol)을 부탄올 2 mL에 묽힌 후 마이크로파 반응기에서 150 ℃로 가열하여 2시간 교반하였다. 반응액을 상온으로 식혀서 감압증류한 후 다이클로로메탄으로 묽혀서 물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 메탄올과 다이클로로메탄 8:92 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 37 mg (79 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00869
실시 예 5-5
(S)-1-[2-프로필-7-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일]-파이롤리딘-3-일아민
(S)-1-[2-Propyl-7-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-5-yl]-pyrrolidin-3-ylamine
Figure 112009055294109-PAT00870
피페라진-2-온 대신에 3-(S)-Boc-아미노 파이롤리딘 37 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 5-4와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 28 mg (62 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00871
실시 예 5-6
(S)-1-[2-프로필-7-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일]-피페리딘-3-카르복실 산 에틸 에스터
(S)-1-[2-Propyl-7-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-5-yl]-piperidine-3-carboxylic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT00872
제조 예 5-4-7에서 얻은 화합물 51 mg (0.126 mmol), 피페리딘-3-(S)-카르복실 산 에틸 에스터 40 mg (0.252 mmol), 팔라듐아세테이트(II) 3 mg (0.013 mmol), BINAP 9 mg (0.015 mmol)과 탄산 세슘 62 mg (0.189 mmol)을 톨루엔 5 mL에 묽힌 후 5시간 환류교반하였다. 반응액을 상온으로 식혀서 셀라이트를 이용하여 여과하고 용매를 감압증류로 제거한 후 헥산과 에틸 아세테이트 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 16 mg (24 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00873
실시 예 5-7
(S)-1-[2-프로필-7-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸 로[4,3-a]피라진-7-일)-티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일]-피페리딘-3-카르복실 산
(S)-1-[2-Propyl-7-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-5-yl]-piperidine-3-carboxylic acid
Figure 112009055294109-PAT00874
실시 예 5-6에서 얻은 화합물 13 mg (0.024 mmol)을 테트라하이드로퓨란 3 mL와 메탄올 0.5 mL에 녹인 후 1.0 M 수산화나트륨 수용액 0.072 mL (0.072 mmol)를 가하여 16시간 교반하였다. 1.0 M 염산 수용액으로 산성화하여 용매를 감압증류하여 제거한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 메탄올과 다이클로로메탄 2:98 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 9 mg (75 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00875
제조 예 6-1-1
3- 펜타플루오로에틸 -5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
3-Pentafluoroethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00876
알려진 문헌 (참조: Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48(1), 141~151)의 방법대로 합성하였다.
제조 예 6-1-2
7-(2-클로로-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3- 펜타플루오로에틸 -5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-Chloro-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-pentafluoroethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00877
제조 예 2-2-1에서 얻은 화합물 47 mg (0.2 mmol)과 제조 예 6-1-1에서 얻은 화합 물 58 mg (0.24 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 5 mL에 묽힌 후 다이아이소프로필에틸아민 65 mg (0.5 mmol)을 넣어주고 16시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 다이클로로메탄으로 묽혀서 물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 고체화하여 다이에틸 에테르로 닦아주어 표제화합물 68 mg (77 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00878
실시 예 6-1
4-[6-에틸-4-(3-펜타플루오로에틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[6-Ethyl-4-(3-pentafluoroethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00879
제조 예 6-1-2에서 얻은 화합물 34 mg (0.077 mmol)과 피페라진-2-온 15 mg (0.154 mmol)을 부탄올 2 mL에 묽힌 후 마이크로파 반응기에서 150 ℃로 가열하여 2시간 교반하였다. 반응용액을 상온으로 식혀서 감압증류한 후 다이클로로메탄으로 묽혀서 물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 메탄올과 다이클로로메탄 8:92 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 23 mg (59 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00880
실시 예 6-2
3-[6-에틸-4-(3-펜타플루오로에틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-1,2-다이올
3-[6-Ethyl-4-(3-pentafluoroethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-propane-1,2-diol
Figure 112009055294109-PAT00881
피페라진-2-온 대신에 3-아미노-1,2-프로판다이올 14 mg (0.15 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 26 mg (70 %) 을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00882
제조 예 6-3-1
아세트 산 2-아세톡시-3-[6-에틸-4-(3-펜타플루오로에틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로필 에스터
Acetic acid 2-acetoxy-3-[6-ethyl-4-(3-pentafluoroethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propyl ester
Figure 112009055294109-PAT00883
제조 예 3-49-5에서 얻은 화합물 37 mg (0.1 mmol)과 제조 예 6-1-1에서 얻은 화합물 29 mg (0.12 mmol)을 부탄올 5 mL에 묽힌 후 다이아이소프로필에틸아민 32 mg (0.25 mmol)을 넣어주고 160 ℃에서 16시간 교반하였다. 반응물을 상온으로 식혀서 감압증류한 후 다이클로로메탄으로 묽혀서 물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 헥산과 에틸아세테이트 1:2 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 46 mg (79 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00884
실시 예 6-3
3-[6-에틸-4-(3-펜타플루오로에틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1,2-다이올
3-[6-Ethyl-4-(3-pentafluoroethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propane-1,2-diol
Figure 112009055294109-PAT00885
제조 예 3-49-6에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-3-1에서 얻은 화합물 46 mg (0.08 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 3-49와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 46 mg (96 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00886
제조 예 6-4-1
7-(2-클로로-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3- 펜타플루오로에틸 -5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-Chloro-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-pentafluoroethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00887
제조 예 2-2-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-1-1에서 얻은 화합물 49 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-1-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 89 mg (98 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00888
실시 예 6-4
4-[4-(3-펜타플루오로에틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[4-(3-Pentafluoroethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00889
제조 예 6-4-1에서 얻은 화합물 45 mg (0.1 mmol)과 피페라진-2-온 20 mg (0.2 mmol)을 부탄올 2 mL에 묽힌 후 마이크로파 반응기에서 150 ℃로 가열하여 2시간 교반하였다. 반응용액을 상온으로 식혀서 감압증류한 후 다이클로로메탄으로 묽혀서 물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 메탄올과 다이클로로메탄 5:95 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 34 mg (65 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00890
제조 예 6-5-1
4-[4-(3-펜타플루오로에틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
4-[4-(3-Pentafluoroethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT00891
피페라진-2-온 대신에 피페라진-1-카르복실 산 t-부틸 에스터 37 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-4와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 40 mg (67 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00892
실시 예 6-5
3-펜타플루오로에틸-7-(2-피페라진-1-일-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
3-Pentafluoroethyl-7-(2-piperazin-1-yl-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00893
제조 예 1-4-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-5-1에서 얻은 화합물 40 mg (0.066 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 30 mg (79 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00894
실시 예 6-6
7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-펜타플루오로에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-pentafluoroethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00895
피페라진-2-온 대신에 1-메틸-피페라진 18 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-4와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 43 mg (93 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00896
실시 예 6-7
2-[4-(3-펜타플루오로에틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에탄올
Figure 112009055294109-PAT00897
피페라진-2-온 대신에 에탄올아민 11 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-4와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 35 mg (81 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00898
제조 예 6-8-1
7-[2-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-펜타플루오로에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-pentafluoroethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00899
제조 예 6-4-1에서 얻은 화합물 45 mg (0.1 mmol), (2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-메탄올 26 mg (0.2 mmol), 팔라듐아세테이트(II) 2.2 mg (0.01 mmol), BINAP 7.5 mg (0.012 mmol)과 탄산 세슘 49 mg (0.15 mmol)를 톨루엔 3 mL에 묽힌 후 3시간 환류교반하였다. 반응용액을 상온으로 식혀서 셀라이트를 이용하여 여과하고 용매를 감압증류로 제거한 후 헥산과 에틸아세테이트 3:2 혼합액을 이용한 컬 럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 28 mg (51 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00900
실시 예 6-8
3-[4-(3-펜타플루오로에틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1,2-다이올
3-[4-(3-Pentafluoroethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propane-1,2-diol
Figure 112009055294109-PAT00901
제조 예 3-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-8-1에서 얻은 화합물 28 mg (0.051 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 3-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 22 mg (85 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00902
제조 예 6-9-1
7-{2-[2-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에톡시]-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}-3-펜타플루오로에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-{2-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethoxy]-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-3-pentafluoroethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00903
(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-메탄올 대신에 제조 예 3-3-1에서 얻은 화합물 35 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-8-1와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 35 mg (59 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00904
실시 예 6-9
2-[4-(3-펜타플루오로에틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진- 7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에탄올
2-[4-(3-Pentafluoroethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethanol
Figure 112009055294109-PAT00905
제조 예 3-3-2에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-9-1에서 얻은 화합물 35 mg (0.059 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 3-3과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 27 mg (96 %)을 얻었다.
제조 예 6-10-1
7-(2-클로로-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-Chloro-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00907
제조 예 6-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-75-1에서 얻은 화합물 30 mg (0.24 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-1-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 52 mg (81 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00908
실시 예 6-10
4-[4-(5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[4-(5,6-Dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00909
제조 예 6-1-2에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-10-1에서 얻은 화합물 52 mg (0.162 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 35 mg (56 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00910
제조 예 6-11-1
아세트 산 2-아세톡시-3-[4-(5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로필 에스터
Acetic acid 2-acetoxy-3-[4-(5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propyl ester
Figure 112009055294109-PAT00911
제조 예 6-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-75-1에서 얻은 화합물 15 mg (0.12 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-3-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 28 mg (61 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00912
실시 예 6-11
3-[4-(5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1,2-다이올
3-[4-(5,6-Dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propane-1,2-diol
Figure 112009055294109-PAT00913
제조 예 3-49-6에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-11-1에서 얻은 화합물 28 mg (0.061 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 3-49와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 22 mg (96 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00914
제조 예 6-12-1
3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00915
알려진 특허 (참조: WO 03/004498)의 방법대로 합성하였다.
제조 예 6-12-2
7-(2-클로로-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-Chloro-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00916
제조 예 6-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-12-1에서 얻은 화합물 33 mg (0.24 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-1-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 59 mg (88 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00917
실시 예 6-12
4-[6-에틸-4-(3-메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[6-Ethyl-4-(3-methyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00918
제조 예 6-1-2에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-12-2에서 얻은 화합물 59 mg (0.176 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 50 mg (71 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00919
제조 예 6-13-1
아세트 산 2-아세톡시-3-[6-에틸-4-(3-메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로필 에스터
Acetic acid 2-acetoxy-3-[6-ethyl-4-(3-methyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propyl ester
Figure 112009055294109-PAT00920
제조 예 6-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-12-1에서 얻은 화합물 17 mg (0.12 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-3-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 30 mg (64 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00921
실시 예 6-13
3-[6-에틸-4-(3-메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1,2-다이올
3-[6-Ethyl-4-(3-methyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propane-1,2-diol
Figure 112009055294109-PAT00922
제조 예 3-49-6에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-13-1에서 얻은 화합물 30 mg (0.063 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 3-49와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 24 mg (96 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00923
제조 예 6-14-1
7-(2-클로로-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진
7-(2-Chloro-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00924
제조 예 1-1-2에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-12-1에서 얻은 화합물 100 mg (0.72 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 1-1-3와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 186 mg (87 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00925
실시 예 6-14
4-[4-(3-메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[4-(3-Methyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00926
제조 예 6-14-1에서 얻은 화합물 40 mg (0.115 mmol)과 피페라진-2-온 35 mg (0.35 mmol)을 부탄올 2 mL에 묽힌 후 마이크로파 반응기에서 150 ℃로 가열하여 2시간 교반하였다. 반응용액을 상온으로 식혀서 감압증류한 후 메탄올과 다이클로로메탄 5:95 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 정제하여 분리된 농축액 을 다이클로로메탄 2 mL에 묽힌 후 2 N 염산 다이에틸 에테르 용액 0.3 mL를 가하고 1시간 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 고체화하여 다이에틸 에테르로 닦아준 후 표제화합물 40 mg (85 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00927
제조 예 6-15-1
7-[2-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00928
제조 예 6-4-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-14-1에서 얻은 화합물 40 mg (0.11 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-8-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 38 mg (75 %)을 얻었다.
Mass : M + H 445
실시 예 6-15
3-[4-(3-메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1,2-다이올
3-[4-(3-Methyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propane-1,2-diol
Figure 112009055294109-PAT00929
제조 예 3-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-15-1에서 얻은 화합물 41 mg (0.092 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 3-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 30 mg (79 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00930
제조 예 6-16-1
7-{2-[2-(t-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에톡시]-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-{2-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethoxy]-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00931
제조 예 6-14-1에서 얻은 화합물 40 mg (0.12 mmol), 제조 예 3-3-1에서 얻은 화합물 40 mg (0.22 mmol), 팔라듐아세테이트(II) 2 mg (0.009 mmol), BINAP 7 mg (0.011 mmol)과 탄산 세슘 56 mg (0.17 mmol)를 톨루엔 5 mL에 묽힌 후 3시간 환류교반하였다. 반응용액을 상온으로 식혀서 셀라이트를 이용하여 여과하고 용매를 감압증류로 제거한 후 메탄올과 다이클로로메탄 10:90 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 36 mg (64 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00932
실시 예 6-16
2-[4-(3-메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에탄올
2-[4-(3-Methyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-6-propyl- thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethanol
Figure 112009055294109-PAT00933
제조 예 6-16-1에서 얻은 화합물 36 mg (0.074 mmol)을 테트라하이드로퓨란 5 mL에 녹인 후, 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 0.37 mL (0.37 mmol)를 가한 후 1시간 교반하였다. 에틸아세테이트 20 mL를 넣고 물 10 mL로 두번 씻어주었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 메탄올과 다이클로로메탄 7.5:92.5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 15 mg (56 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00934
제조 예 6-17-1
7-{2-[3-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-프로폭시]-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-propoxy]-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00935
제조 예 3-3-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 3-10-1에서 얻은 화합물 63 mg (0.43 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-16-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 79 mg (78 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00936
실시 예 6-17
3-[4-(3-메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1-올
3-[4-(3-Methyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propan-1-ol
Figure 112009055294109-PAT00937
제조 예 6-16-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-17-1에서 얻은 화합물 79 mg (0.16 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-16과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 40 mg (66 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00938
제조 예 6-18-1
7-[2-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-5-일메톡시)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-5-ylmethoxy)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00939
제조 예 3-3-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 3-2-1에서 얻은 화합물 73 mg (0.38 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-16-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 68 mg (69 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00940
실시 예 6-18
2-[4-(3-메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-프로판-1,3-다이올
2-[4-(3-Methyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxymethyl]-propane-1,3-diol
Figure 112009055294109-PAT00941
제조 예 3-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-18-1에서 얻은 화합물 68 mg (0.15 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 3-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 43 mg (69 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00942
제조 예 6-19-1
3-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
3-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00943
알려진 문헌 (참조: Organic Letters 2005, 7(6), 1039~1042)의 방법대로 합성하였다.
제조 예 6-19-2
7-(2-클로로-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-Chloro-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT00944
제조 예 6-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-19-1에서 얻은 화합물 48 mg (0.24 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-1-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 78 mg (99 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00945
실시 예 6-19
4-[6-에틸-4-(3-페닐-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[6-Ethyl-4-(3-phenyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00946
제조 예 6-1-2에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-19-2에서 얻은 화합물 79 mg (0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 69 mg (75 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00947
제조 예 6-20-1
2-클로로-4-(5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘
2-Chloro-4-(5,6-dihydro-8H-imidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidine
Figure 112009055294109-PAT00948
제조 예 6-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-77-1에서 얻은 화합물 30 mg (0.24 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-1-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 54 mg (84 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00949
실시 예 6-20
4-[4-(5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피 리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[4-(5,6-Dihydro-8H-imidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00950
제조 예 6-1-2에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-20-1에서 얻은 화합물 54 mg (0.169 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 47 mg (69 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00951
제조 예 6-21-1
아세트 산 2-아세톡시-3-[4-(5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로필 에스터
Acetic acid 2-acetoxy-3-[4-(5,6-dihydro-8H-imidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propyl ester
Figure 112009055294109-PAT00952
제조 예 6-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-77-1에서 얻은 화합물 15 mg (0.12 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-3-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 20 mg (43 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00953
실시 예 6-21
3-[4-(5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1,2-다이올
3-[4-(5,6-Dihydro-8H-imidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propane-1,2-diol
Figure 112009055294109-PAT00954
제조 예 3-49-6에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-21-1에서 얻은 화합물 20 mg (0.044 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 3-49와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 13 mg (76 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00955
제조 예 6-22-1
2-클로로-6-에틸-4-(2-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-yl)-티에노[2,3-d]피리미딘
2-Chloro-6-ethyl-4-(2-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidine
Figure 112009055294109-PAT00956
제조 예 6-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-78-1에서 얻은 화합물 46 mg (0.24 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-1-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 77 mg (99 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00957
실시 예 6-22
4-[6-에틸-4-(2-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[6-Ethyl-4-(2-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00958
제조 예 6-1-2에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-22-1에서 얻은 화합물 30 mg (0.077 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 27 mg (77 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00959
제조 예 6-23-1
아세트 산 2-아세톡시-3-[6-에틸-4-(2-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로필 에스터
Acetic acid 2-acetoxy-3-[6-ethyl-4-(2-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propyl ester
Figure 112009055294109-PAT00960
제조 예 6-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-78-1에서 얻은 화합물 12 mg (0.065 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-3-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 21 mg (75 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00961
실시 예 6-23
3-[6-에틸-4-(2-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1,2-다이올
3-[6-Ethyl-4-(2-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propane-1,2-diol
Figure 112009055294109-PAT00962
제조 예 3-49-6에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-23-1에서 얻은 화합물 21 mg (0.04 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 3-49와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 17 mg (94 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00963
제조 예 6-24-1
2-클로로-6-에틸-4-(1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-티에노[2,3-d]피리미딘
2-Chloro-6-ethyl-4-(1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)- thieno[2,3-d]pyrimidine
Figure 112009055294109-PAT00964
제조 예 6-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-76-1에서 얻은 화합물 47 mg (0.24 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-1-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 50 mg (78 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00965
실시 예 6-24
4-[6-에틸-4-(1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[6-Ethyl-4-(1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00966
제조 예 6-1-2에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-24-1에서 얻은 화합물 50 mg (0.156 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 27 mg (45 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00967
제조 예 6-25-1
아세트 산 2-아세톡시-3-[6-에틸-4-(1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로필 에스터
Acetic acid 2-acetoxy-3-[6-ethyl-4-(1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propyl ester
Figure 112009055294109-PAT00968
제조 예 6-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-76-1에서 얻은 화합물 24 mg (0.12 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-3-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 20 mg (43 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00969
실시 예 6-25
3-[6-에틸-4-(1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1,2-다이올
3-[6-Ethyl-4-(1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propane-1,2-diol
Figure 112009055294109-PAT00970
제조 예 3-49-6에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-25-1에서 얻은 화합물 20 mg (0.044 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 3-49와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 15 mg (88 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00971
제조 예 6-26-1
3-트라이플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘; 염산염
3-Trifluoromethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT00972
알려진 특허 (참조: WO 2004/064778)의 방법대로 합성하였다.
제조 예 6-26-2
2-클로로-6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-티에노[2,3-d]피리미딘
2-Chloro-6-ethyl-4-(3-trifluoromethyl-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidine
Figure 112009055294109-PAT00973
제조 예 6-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-26-1에서 얻은 화합물 55 mg (0.24 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-1-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 77 mg (99 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00974
실시 예 6-26
4-[6-에틸-4-(3-트라이플루오로메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[6-Ethyl-4-(3-trifluoromethyl-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00975
제조 예 6-1-2에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-26-2에서 얻은 화합물 39 mg (0.1 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 31 mg (69 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00976
제조 예 6-27-1
2-(2-클로로-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소 퀴놀린
2-(2-Chloro-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline
Figure 112009055294109-PAT00977
제조 예 6-1-1에서 얻은 화합물 대신에 1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린 32 mg (0.24 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-1-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 65 mg (98 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00978
실시 예 6-27
4-[4-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2-yl]-피페라진-2-온
4-[4-(3,4-Dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00979
제조 예 6-1-2에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-27-1에서 얻은 화합물 20 mg (0.06 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 15 mg (63 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00980
제조 예 6-28-1
2-(2-클로로-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린
2-(2-Chloro-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline
Figure 112009055294109-PAT00981
제조 예 6-1-1에서 얻은 화합물 대신에 6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린 55 mg (0.24 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-1-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 77 mg (99 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00982
실시 예 6-28
4-[4-(6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[4-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00983
제조 예 6-1-2에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-28-1에서 얻은 화합물 39 mg (0.1 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 34 mg (76 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00984
제조 예 6-29-1
2-(2-클로로-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-beta-카볼린
2-(2-Chloro-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-beta-carboline
Figure 112009055294109-PAT00985
제조 예 6-1-1에서 얻은 화합물 대신에 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-beta-카볼린 41 mg (0.24 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-1-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 72 mg (97 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00986
실시 예 6-29
4-[6-에틸-4-(1,3,4,9-테트라하이드로-beta-카볼린-2-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[6-Ethyl-4-(1,3,4,9-tetrahydro-beta-carbolin-2-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00987
제조 예 6-1-2에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-29-1에서 얻은 화합물 72 mg (0.195 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 34 mg (40 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00988
제조 예 6-30-1
4-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘; 염산염
4-Trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT00989
알려진 특허 (참조: WO 2006/104356)의 방법대로 합성하였다.
제조 예 6-30-2
7-(2-클로로-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘
7-(2-Chloro-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-4-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidine
Figure 112009055294109-PAT00990
제조 예 6-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-30-1에서 얻은 화합물 51 mg (0.214 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-1-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 21 mg (30 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00991
실시 예 6-30
4-[6-에틸-4-(4-트라이플루오로메틸-5,8-다이하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[6-Ethyl-4-(4-trifluoromethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00992
제조 예 6-1-2에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-30-2에서 얻은 화합물 21 mg (0.053 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 6 mg (24 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00993
제조 예 6-31-1
2,4-비스-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘; 염산염
2,4-Bis-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT00994
알려진 특허 (참조: WO 2006/104356)의 방법대로 합성하였다.
제조 예 6-31-2
7-(2-클로로-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-2,4-비스-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘
7-(2-Chloro-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2,4-bis-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidine
Figure 112009055294109-PAT00995
제조 예 6-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-31-1에서 얻은 화합물 74 mg (0.24 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-1-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 70 mg (74 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00996
실시 예 6-31
4-[4-(2,4-비스-트라이플루오로메틸-5,8-다이하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[4-(2,4-Bis-trifluoromethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT00997
제조 예 6-1-2에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-31-2에서 얻은 화합물 33 mg (0.07 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 21 mg (57 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT00998
제조 예 6-32-1
3-(4-클로로-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시)-프로판-1,2-다이올
3-(4-Chloro-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy)-propane-1,2-diol
Figure 112009055294109-PAT00999
제조 예 3-49-6에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 3-49-5에서 얻은 화합물 101 mg (0.271 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 3-49와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 43 mg (55 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01000
실시 예 6-32
3-[4-(2,4-비스-트라이플루오로메틸-5,8-다이하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1,2-다이올
3-[4-(2,4-Bis-trifluoromethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propane-1,2-diol
Figure 112009055294109-PAT01001
제조 예 6-32-1에서 얻은 화합물 20 mg (0.07 mmol)과 제조 예 6-31-1에서 얻은 화합물 32 mg (0.105 mmol)을 부탄올 2 mL에 묽힌 후 다이아이소프로필에틸아민 27 mg (0.105 mmol)을 가하여 마이크로파 반응기에서 150 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응용액을 상온으로 식혀서 감압증류한 후 다이클로로메탄으로 묽혀서 물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 메탄올과 다이클로로메탄 8:92 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 16 mg (43 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01002
제조 예 6-33-1
7-(2-클로로-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-2,4-비스-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘
7-(2-Chloro-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2,4-bis-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidine
Figure 112009055294109-PAT01003
제조 예 1-1-1에서 얻은 화합물 247 mg (1 mmol)과 제조 예 6-31-1에서 얻은 화합물 369 mg (1.2 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 5 mL에 묽힌 후 다이아이소프로필에틸아민 388 mg (3 mmol)을 넣어주고 16시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 다이클로로메탄으로 묽혀서 물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 헥산과 에틸아세테이트 5:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 367 mg (76 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01004
실시 예 6-33
4-[4-(2,4-비스-트라이플루오로메틸-5,8-다이하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[4-(2,4-Bis-trifluoromethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT01005
제조 예 6-1-2에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-33-1에서 얻은 화합물 48 mg (0.1 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 38 mg (69 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01006
제조 예 6-34-1
7-(2-클로로-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸-4-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘
7-(2-Chloro-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2-methyl-4-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidine
Figure 112009055294109-PAT01007
제조 예 6-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-80-1에서 얻은 화합물 34 mg (0.136 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-1-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 27 mg (57 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01008
실시 예 6-34
4-[6-에틸-4-(2-메틸-4-트라이플루오로메틸-5,8-다이하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[6-Ethyl-4-(2-methyl-4-trifluoromethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT01009
제조 예 6-1-2에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-34-1에서 얻은 화합물 27 mg (0.065 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 17 mg (55 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01010
실시 예 6-35
3-[6-에틸-4-(2-메틸-4-트라이플루오로메틸-5,8-다이하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판-1,2-다이올
3-[6-Ethyl-4-(2-methyl-4-trifluoromethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propane-1,2-diol
Figure 112009055294109-PAT01011
제조 예 6-31-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-80-1에서 얻은 화합물 15 mg (0.06 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-32와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 6 mg (21 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01012
제조 예 6-36-1
7-(2-클로로-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸-4-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘
7-(2-Chloro-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2-methyl-4-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidine
Figure 112009055294109-PAT01013
제조 예 6-31-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-80-1에서 얻은 화합물 122 mg (0.48 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-33-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 151 mg (88 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01014
실시 예 6-36
4-[4-(2-메틸-4-트라이플루오로메틸-5,8-다이하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[4-(2-Methyl-4-trifluoromethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT01015
제조 예 6-1-2에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-36-1에서 얻은 화합물 43 mg (0.1 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 38 mg (78 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01016
제조 예 6-37-1
2-페닐-4-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘; 염산염
2-Phenyl-4-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01017
알려진 특허 (참조: WO 2006/104356)의 방법대로 합성하였다.
제조 예 6-37-2
7-(2-클로로-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-페닐-4-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘
7-(2-Chloro-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-4-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidine
Figure 112009055294109-PAT01018
제조 예 6-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-37-1에서 얻은 화합물 61 mg (0.193 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-1-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 49 mg (64 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01019
실시 예 6-37
4-[6-에틸-4-(2-페닐-4-트라이플루오로메틸-5,8-다이하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[6-Ethyl-4-(2-phenyl-4-trifluoromethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT01020
제조 예 6-1-2에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-37-2에서 얻은 화합물 25 mg (0.053 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 13 mg (45 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01021
제조 예 6-38-1
7-(2-클로로-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-페닐-4-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘
7-(2-Chloro-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-4-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidine
Figure 112009055294109-PAT01022
제조 예 6-31-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-37-1에서 얻은 화합물 379 mg (1.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-33-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 408 mg (83 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01023
실시 예 6-38
4-[4-(2-페닐-4-트라이플루오로메틸-5,8-다이하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-6-프로필-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[4-(2-Phenyl-4-trifluoromethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)- 6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT01024
제조 예 6-1-2에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-38-1에서 얻은 화합물 49 mg (0.1 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 34 mg (62 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01025
제조 예 6-39-1
2-퓨란-3-일-4-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘; 염산염
2-Furan-3-yl-4-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01026
알려진 특허 (참조: WO 2006/104356)의 방법대로 합성하였다.
제조 예 6-39-2
7-(2-클로로-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-퓨란-3-일-4-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘
7-(2-Chloro-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2-furan-3-yl-4-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidine
Figure 112009055294109-PAT01027
제조 예 6-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 1-39-1에서 얻은 화합물 73 mg (0.24 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-1-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 91 mg (98 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01028
실시 예 6-39
4-[6-에틸-4-(2-퓨란-3-일-4-트라이플루오로메틸-5,8-다이하이드로-6H-피리도[3,4- d]피리미딘-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-2-온
4-[6-Ethyl-4-(2-furan-3-yl-4-trifluoromethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-2-one
Figure 112009055294109-PAT01029
제조 예 6-39-2에서 얻은 화합물 28 mg (0.06 mmol)과 피페라진-2-온 12 mg (0.12 mmol)을 부탄올 2 mL에 묽힌 후 마이크로파 반응기에서 150 ℃로 가열하여 2시간 교반하였다. 반응용액을 상온으로 식혀서 감압증류한 후 다이클로로메탄으로 묽혀서 물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 메탄올과 다이클로로메탄 8:92 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 12 mg (38 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01030
실시 예 6-40
3-[6-에틸-4-(2-퓨란-3-일-4-트라이플루오로메틸-5,8-다이하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-프로판-1,2-다이올
3-[6-Ethyl-4-(2-furan-3-yl-4-trifluoromethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-propane-1,2-diol
Figure 112009055294109-PAT01031
피페라진-2-온 대신에 3-아미노-프로판-1,2-다이올 11 mg (0.12 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-39와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 11 mg (35 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01032
제조 예 6-41-1
3-옥소-피페리딘-1,4-다이카르복실 산 1-t-부틸 에스터 4-에틸 에스터
3-Oxo-piperidine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 4-ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT01033
알려진 문헌 (참조: J. Med. Chem. 2006, 49, 7843~7853)의 방법대로 합성하였다.
제조 예 6-41-2
2-메틸-3-옥소-1,2,3,4,5,7-헥사하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실 산 t-부틸 에스터
2-Methyl-3-oxo-1,2,3,4,5,7-hexahydro-pyrazolo[3,4-c]pyridine-6-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01034
제조 예 6-41-1에서 얻은 화합물 0.37 g (1.36 mmol)을 톨루엔 10 mL에 녹인 후 메틸-하이드라진 94 mg (2.04 mmol)을 가하여 16시간 환류교반하였다. 온도를 상온으로 식혀서 용매를 감압증류하여 제거한 후 메탄올과 다이클로로메탄 10:90 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 0.26 g (74 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01035
제조 예 6-41-3
2-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-온; 염산염
2-Methyl-1,2,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-one; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01036
제조 예 6-41-2에서 얻은 화합물 256 mg (1.01 mmol)을 4.0 M 염산 다이옥산 용액 10 mL에 녹여서 1시간 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 고체화하여 다이에틸 에테르로 닦아준 후 표제화합물 190 mg (99 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01037
제조 예 6-41-4
6-(2-클로로-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-온
6-(2-Chloro-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2-methyl-1,2,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-one
Figure 112009055294109-PAT01038
제조 예 2-2-1에서 얻은 화합물 35 mg (0.15 mmol)과 제조 예 6-41-3에서 얻은 화합물 34 mg (0.18 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 5 mL에 묽힌 후 다이아이소프로필에틸아민 97 mg (0.75 mmol)을 넣어주고 4시간 교반하였다. 반응물을 감압증류한 후 다이클로로메탄으로 묽혀서 물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 헥산과 에틸아세테이트 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 20 mg (38 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01039
실시 예 6-41
6-[6-에틸-2-(3-옥소-피페라진-1-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-온
6-[6-Ethyl-2-(3-oxo-piperazin-1-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-2-methyl-1,2,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-one
Figure 112009055294109-PAT01040
제조 예 6-41-4에서 얻은 화합물 20 mg (0.057 mmol)과 피페라진-2-온 11 mg (0.114 mmol)을 부탄올 2 mL에 묽힌 후 마이크로파 반응기에서 150 ℃로 가열하여 2시간 교반하였다. 반응용액을 상온으로 식혀서 감압증류한 후 다이클로로메탄으로 묽혀서 물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류한 후 메탄올과 다이클로로메탄 15:85 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 7 mg (29 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01041
제조 예 6-42-1
아세트 산 2-아세톡시-3-[6-에틸-4-(2-메틸-3-옥소-1,2,3,4,5,7-헥사하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로필 에스터
Acetic acid 2-acetoxy-3-[6-ethyl-4-(2-methyl-3-oxo-1,2,3,4,5,7-hexahydro-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propyl ester
Figure 112009055294109-PAT01042
제조 예 6-1-1에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-41-3에서 얻은 화합물 14 mg (0.072 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-3-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 11 mg (37 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01043
실시 예 6-42
6-[2-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-온
6-[2-(2,3-Dihydroxy-propoxy)-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-2-methyl-1,2,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-one
Figure 112009055294109-PAT01044
제조 예 3-49-6에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-42-1에서 얻은 화합물 11 mg (0.022 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 3-49와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 6 mg (67 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01045
제조 예 6-43-1
2-(2-하이드록시-에틸)-3-옥소-1,2,3,4,5,7-헥사하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실 산 t-부틸 에스터
2-(2-Hydroxy-ethyl)-3-oxo-1,2,3,4,5,7-hexahydro-pyrazolo[3,4-c]pyridine-6-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01046
메틸-하이드라진 대신에 2-하이드라지노-에탄올 160 mg (2.1 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-41-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 297 mg (75 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01047
제조 예 6-43-2
2-(2-하이드록시-에틸)-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-온; 염산염
2-(2-Hydroxy-ethyl)-1,2,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-one; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01048
제조 예 6-41-2에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-43-1에서 얻은 화합물 297 mg (1.05 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-41-3과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 297 mg (75 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01049
제조 예 6-43-3
6-(2-클로로-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시-에틸)-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-온
6-(2-Chloro-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2-(2-hydroxy-ethyl)-1,2,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-one
Figure 112009055294109-PAT01050
제조 예 6-41-3에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-43-2에서 얻은 화합물 40 mg (0.18 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-41-4와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 38 mg (67 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01051
실시 예 6-43
6-[6-에틸-2-(3-옥소-피페라진-1-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-(2-하이드록시-에틸)-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-온
6-[6-Ethyl-2-(3-oxo-piperazin-1-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-2-(2-hydroxy-ethyl)-1,2,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-one
Figure 112009055294109-PAT01052
제조 예 6-1-2에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 3-43-3에서 얻은 화합물 38 mg (0.1 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 23 mg (52 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01053
제조 예 6-44-1
3-옥소-2-페닐-1,2,3,4,5,7-헥사하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실 산 t-부틸 에스터
3-Oxo-2-phenyl-1,2,3,4,5,7-hexahydro-pyrazolo[3,4-c]pyridine-6-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01054
메틸-하이드라진 대신에 페닐-하이드라진 227 mg (2.1 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-41-2와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 190 mg (43 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01055
제조 예 6-44-2
2-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-온; 염산염
2-Phenyl-1,2,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-one; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01056
제조 예 6-41-2에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-44-1에서 얻은 화합물 190 mg (0.6 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-41-3과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 150 mg (99 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01057
제조 예 6-44-3
6-(2-클로로-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사하이드 로-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-온
6-(2-Chloro-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-1,2,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-one
Figure 112009055294109-PAT01058
제조 예 6-41-3에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-44-2에서 얻은 화합물 45 mg (0.18 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조 예 6-41-4와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 22 mg (35 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01059
실시 예 6-44
6-[6-에틸-2-(3-옥소-피페라진-1-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-온
6-[6-Ethyl-2-(3-oxo-piperazin-1-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-2-phenyl-1,2,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-one
Figure 112009055294109-PAT01060
제조 예 6-1-2에서 얻은 화합물 대신에 제조 예 6-43-3에서 얻은 화합물 22 mg (0.053 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 6-1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 9 mg (36 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01061
실시 예 7-1
N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-부틸아마이드; 염산염
N-{(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-butyramide; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01062
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 실시 예 1-14에서 얻은 화합물 100 mg (0.190 mmol)과 부티릭언하이드라이드 0.062 ml (0.381 mmol)을 사용하여 반응한 후 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 71 mg (67%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01063
실시 예 7-2
N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-아이소부틸아마이드; 염산염
N-{(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-isobutyramide; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01064
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-14에서 얻은 화합물 100 mg (0.190 mmol)과 아이소부티릭산 0.021 ml (0.228 mmol)을 사용하여 반응한 후 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 71 mg (67%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01065
실시 예 7-3
N-{(R)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아마이드; 염산염
N-{(R)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamide; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01066
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 실시 예 1-13에서 얻은 화합물 100 mg (0.190 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.036 ml (0.380 mmol)을 사용하여 반응한 후 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 75 mg (74%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01067
실시 예 7-4
N-{(R)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-부틸아마이드; 염산염
N-{(R)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-butyramide; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01068
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 실시 예 1-13에서 얻은 화합물 100 mg (0.190 mmol)과 부티릭언하이드라이드 0.062 ml (0.381 mmol)을 사용하여 반응한 후 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 69 mg (65%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01069
실시 예 7-5
N-{(R)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-아이소부틸아마이드; 염산염
N-{(R)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-isobutyramide; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01070
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-13에서 얻은 화합물 100 mg (0.190 mmol)과 아이소부티릭산 0.021 ml (0.228 mmol)을 사용하여 반응한 후 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 71 mg (67%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01071
실시 예 7-6
N-{(R)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-일}-아세트아마이드; 염산염
N-{(R)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-3-yl}-acetamide; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01072
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 실시 예 1-129에서 얻은 화합물 102 mg (0.190 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.036 ml (380 mmol)을 사용하여 반응한 후 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 75 mg (72%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01073
실시 예 7-7
N-{(R)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-일}-부틸아마이드; 염산염
N-{(R)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-3-yl}-butyramide; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01074
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 실시 예 1-129에서 얻은 화합물 102 mg (0.190 mmol)과 부티릭언하이드라이드 0.062 ml (0.381 mmol)을 사용하여 반응한 후 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 70 mg (64%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01075
실시 예 7-8
N-{(R)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-일}-아이소부틸아마이드; 염산염
N-{(R)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-3-yl}-isobutyramide; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01076
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-129에서 얻은 화합물 102 mg (0.190 mmol)과 아이소부티릭산 0.021 ml (0.228 mmol)을 사용하여 반응한 후 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 20 mg (18%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01077
실시 예 7-9
N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-일}-아세트아마이드; 염산염
N-{(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-3-yl}-acetamide; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01078
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 실시 예 1-125에서 얻은 화합물 102 mg (0.190 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.036 ml (0.380 mmol)을 사용하여 반응한 후 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 73 mg (71%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01079
실시 예 7-10
N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-일}-부틸아마이드; 염산염
N-{(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-3-yl}-butyramide; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01080
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 실시 예 1-125에서 얻은 화합물 102 mg (0.190 mmol)과 부티릭언하이드라이드 0.062 ml (0.381 mmol)을 사용하여 반응한 후 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 68 mg (62%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01081
실시 예 7-11
N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-3-일}-아이소부틸아마이드; 염산염
N-{(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-3-yl}-isobutyramide; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01082
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-125에서 얻은 화합물 102 mg (0.190 mmol)과 아이소부티릭산 0.021 ml (0.228 mmol)을 사용하여 반응한 후 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 27 mg (25%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01083
실시 예 7-12
N-{1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-아세트아마이드; 염산염
N-{1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-4-yl}-acetamide; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01084
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 실시 예 1-69에서 얻은 화합물 102 mg (0.190 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.036 ml (0.380 mmol)을 사용하여 반응한 후 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 85 mg (81%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01085
실시 예 7-13
N-{1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-부틸아마이드; 염산염
N-{1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-4-yl}-butyramide; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01086
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 실시 예 1-69에서 얻은 화합물 102 mg (0.190 mmol)과 부티릭언하이드라이드 0.062 ml (0.381 mmol)을 사용하여 반응한 후 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 66 mg (61%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01087
실시 예 7-14
N-{1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-아이소부틸아마이드;염산염
N-{1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperidin-4-yl}-isobutyramide; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01088
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-69에서 얻은 화합물 102 mg (0.190 mmol)과 아이소부티릭산 0.021 ml (0.228 mmol)을 사용하여 반응한 후 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 26 mg (24%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01089
실시 예 7-15
1-{4-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-부탄-1-원; 염산염
1-{4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-1-yl}-butan-1-one; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01090
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 실시 예 1-4에서 얻은 화합물 100 mg (0.190 mmol)과 부티릭언하이드라이드 0.062 ml (0.381 mmol)을 사용하여 반응한 후 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 30 mg (28%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01091
실시 예 7-16
2-메틸-1-{4-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-프로판-1-온; 염산염
2-Methyl-1-{4-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-piperazin-1-yl}-propan-1-one; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01092
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-4에서 얻은 화합물 100 mg (0.190 mmol)과 아이소부티릭산 0.021 ml (0.228 mmol)을 사용하여 반응한 후 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 29 mg (27%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01093
실시 예 7-17
N-{4-하이드록시-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아마이드
N-{4-Hydroxy-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT01094
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 실시 예 1-114에서 얻은 화합물 200 mg (0.369 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.038 ml (0.369 mmol)을 사용하여 표제화합물 30 mg (16%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01095
실시 예 7-18
아세트 산 4-아세틸아미노-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일에스터
Acetic acid 4-acetylamino-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl ester
Figure 112009055294109-PAT01096
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 실시 예 1-114에서 얻은 화합물 200 mg (0.369 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.038 ml (0.369 mmol)을 사용하여 표제화합물 35 mg (17%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01097
실시 예 7-19
N-{4-하이드록시-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-부틸아마이드
N-{4-Hydroxy-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-butyramide
Figure 112009055294109-PAT01098
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 실시 예 1-114에서 얻은 화합물 200 mg (0.369 mmol)과 부티릭언하이드라이드 0.067 ml (0.406 mmol)을 사용하여 표제화합물 30 mg (15%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01099
실시 예 7-20
N-{4-하이드록시-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-아이소부틸아마이드
N-{4-Hydroxy-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-isobutyramide
Figure 112009055294109-PAT01100
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-114에서 얻은 화합물 200 mg (0.409 mmol)과 아이소부티릭산 0.041 ml (0.443 mmol)을 사용하여 표제화합물 90 mg (45%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01101
실시 예 7-21
N-{4-하이드록시-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-2,2-다이메틸-프로피온아마이드
N-{4-Hydroxy-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-2,2-dimethyl-propionamide
Figure 112009055294109-PAT01102
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-114에서 얻은 화합물 200 mg (0.370 mmol)과 t-부티릭 산 0.045 g (0.443 mmol)을 사용하여 표제화합물 30 mg (15%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01103
실시 예 7-22
2-하이드록시-N-{4-하이드록시-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아마이드
2-Hydroxy-N-{4-hydroxy-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT01104
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-114에서 얻은 화합물 200 mg (0.370 mmol)과 글리코릭산 0.034 g (0.443 mmol)을 사용하여 표제화합물 25 mg (13%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01105
실시 예 7-23
2-하이드록시-N-{4-하이드록시-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-2-메틸-프로피온아마이드
2-Hydroxy-N-{4-hydroxy-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-2-methyl-propionamide
Figure 112009055294109-PAT01106
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-114에서 얻은 화합물 200 mg (0.370 mmol)과 2-하이드록시아이소부티릭산 0.046 g (0.443 mmol)을 사용하여 표제화합물 42 mg (20%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01107
실시 예 7-24
3-하이드록시-2-하이드록시메틸-N-{4-하이드록시-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-2-메틸-프로피온아마이드
3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-N-{4-hydroxy-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-2-methyl-propionamide
Figure 112009055294109-PAT01108
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-114에서 얻은 화합물 200 mg (0.370 mmol)과 2,2-bis-하이드록시메틸프로피오닉산 0.06 g (0.443 mmol)을 사용하여 표제화합물 37 mg (17%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01109
실시 예 7-25
3-하이드록시-N-{4-하이드록시-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-2,2-다이메틸-프로피온아마이드
3-Hydroxy-N-{4-hydroxy-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-2,2-dimethyl-propionamide
Figure 112009055294109-PAT01110
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-114에서 얻은 화합물 200 mg (0.370 mmol)과 2,2-다이메틸-3-하이드록시프로피오닉산 0.052 g (0.443 mmol)을 사용하여 표제화합물 45 mg (21%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01111
제조 예 7-26-1
핵사하이드로-피롤로[3,4-d]옥사졸-2-온; 염산염
Hexahydro-pyrrolo[3,4-d]oxazol-2-one; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01112
제조 예 1-114-3에서 얻어진 화합물 0.12 g (0.593 mmol)을 다이클로로에탄 30 ml에 녹인 후, 다이아이소프로필에틸아민 0.31 ml (1.78 mmol)과 카보닐 다이이미다 졸 0.192 g (1.19 mmol)을 첨가하여 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압증류하고, 에틸아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 표제화합물 60 mg (61.2 %)을 얻었다.
실시 예 7-26
(S)-5-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-핵사하이드로-피롤로[3,4-d]옥사졸-2-온
(S)-5-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-d]oxazol-2-one
Figure 112009055294109-PAT01113
실시 예 1-1과 동일한 방법으로 제조 예 7-26-1에서 얻은 화합물 60 mg (0.365 mmol)과 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 0.14 g (0.365)을 사용하여 표제화합물 9 mg (5 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01114
제조 예 7-27-1
3,4-다이아지도-피롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
3,4-Diazido-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01115
2,5-다이하이드로-1H-파이롤 1.3 g (18.70 mmol)과 다이 t-부틸 다이카보네이트 6.12 g (28.05 mmol)을 다이클로로메탄 30 mL로 희석한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 액을 감압 증류한 후 핵산과 에틸 아세테이트 5:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 정제한 화합물 3.0 g (17.73 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3) : 물(1) 혼합액 60 ml에 녹인 뒤, 오스늄테트라옥사이드 3.61 ml (2 mol %)와 N-메틸모폴린옥사이드 2.91 g (24.82 mmol)을 첨가하여 16시간 동안 실온에서 반응하였다. 반응용액을 셀라이트로 여과한 후, 여과 액을 감압 증류하였다. 잔류물을 다이클로로메탄 80 mL에 녹인 후 0℃ 로 냉각시켜 다이아이소프로필에틸아민 9.77 ml (56.09 mmol)과 메탄설포닐클로라이드 3.18 ml (41.13 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 증류한 후 다이메틸포름아마이드 40 ml로 희석시켰다. 반응용액에 소듐아자이드 7.29 g (112.18 mmol)을 첨 가하고 80 oC에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응물을 감압 증류한 후 에틸 아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 핵산과 에틸 아세테이트 5:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 2.6 g (4단계 54 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01116
제조 예 7-27-2
3,4-다이아미노-피롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터; 삼염산염
3,4-Diamino-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester; trihydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01117
제조 예 7-27-1에서 얻은 화합물 2.5 g (9.716 mmol)을 메탄올 40 ml에 녹인 후, 팔라듐차콜 0.25 g (10 wt%)을 첨가하여 수소 반응하였다. 반응물을 셀라이트로 여과한 후, 감압 증발하였다. 잔류물을 다이클로로메탄 30 ml로 희석하고, 4.0 M 염산 다이옥산 용액 10 mL를 가하여 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고 고체화하여 다이에틸 에테르로 닦아준 후 표제화합물 1.5 g (73 %)을 얻었다.
MS (M+1): 102.1
실시 예 7-27
1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3,4-다이아민; 이염산염
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-3,4-diamine ; dihydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01118
실시 예 1-1과 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 560 mg (1.393 mmol)과 제조 예 7-27-2에서 얻은 화합물 440 mg (2.09 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 1.21 ml (6.965 mmol)을 사용하여 반응하였다. 반응물을 감압 증류하여 용매를 제거한 뒤, 다이 t-부틸 다이카보네이트 0.912 g (4.179 mmol)을 첨가하고 다이클로로메탄 30 mL로 희석한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 액을 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 에틸 아세테이트 4:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 다이클로로메탄 30 ml에 희석하고, 4.0 M 염산 다이옥산 용액 10 mL에 녹여서 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고 고체화하여 다이에틸 에테르로 닦아준 후 표제화합물 230 mg (31 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01119
실시 예 7-28
N-{4-아세틸아미노-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아마이드
N-{4-Acetylamino-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT01120
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 실시 예 7-27에서 얻은 화합물 150 mg (0.278 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.053 ml (0.556 mmol)을 사용하여 표제화합물 50 mg (33%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01121
실시 예 7-29
N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아세트아마이드
N-{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT01122
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 실시 예 3-58에서 얻은 화합물 88 mg (0.190 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.036 ml (0.380 mmol)을 사용하여 표제화합물 51 mg (57%)을 얻었다.
실시 예 7-30
N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-부틸아마이드
N-{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-butyramide
Figure 112009055294109-PAT01124
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 실시 예 3-58에서 얻은 화합물 88 mg (0.190 mmol)과 부티릭언하이드라이드 0.062 ml (0.380 mmol)을 사용하여 표제화합물 61 mg (65%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01125
실시 예 7-31
N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아이소부틸아마이드
N-{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-isobutyramide
Figure 112009055294109-PAT01126
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 3-58에서 얻은 화합물 100 mg (0.190 mmol)과 아이소부티릭산 0.021 ml (0.228 mmol)을 사용하여 표제화합물 10 mg (11%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01127
실시 예 7-32
2-하이드록시-N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아세트아마이드
2-Hydroxy-N-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT01128
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 3-58에서 얻은 화합물 100 mg (0.206 mmol)과 글리코릭산 0.019 g (0.247 mmol)을 사용하여 표제화합물 40 mg (40%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01129
실시 예 7-33
2-하이드록시-2-메틸-N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-프로피온아마이드
2-Hydroxy-2-methyl-N-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-propionamide
Figure 112009055294109-PAT01130
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 3-58에서 얻은 화합물 100 mg (0.206 mmol)과 2-하이드록시아이소부티릭산 0.026 g (0.247 mmol)을 사용하여 표제화합물 65 mg (61%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01131
실시 예 7-34
3-하이드록시-2-하이드록시메틸-2-메틸-N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-프로피온아마이드
3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methyl-N-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-propionamide
Figure 112009055294109-PAT01132
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 3-58에서 얻은 화합물 100 mg (0.206 mmol)과 2,2-bis-하이드록시메틸프로피오닉산 0.033 g (0.247 mmol)을 사용하여 표제화합물 30 mg (27%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01133
실시 예 7-35
3-하이드록시-2,2-다이메틸-N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-프로피온아마이드
3-Hydroxy-2,2-dimethyl-N-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-propionamide
Figure 112009055294109-PAT01134
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 3-58에서 얻은 화합물 100 mg (0.206 mmol)과 2,2-다이메틸-3-하이드록시프로피오닉산 0.03 g (0.247 mmol)을 사용하여 표제화합물 70 mg (64%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01135
제조 예 7-36-1
(R)-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
(R)-2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxymethyl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01136
실시 예 1-45와 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 2.23 g (5.54 mmol)과(R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터 2.23 g (11.08 mmol)을 사용하여 표제화합물 424 mg (14%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01137
실시 예 7-36
7-[6-프로필-2-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진; 염산염
7-[6-Propyl-2-((R)-1-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01138
제조 예 7-36-1에서 얻은 화합물 424 mg (0.747 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 희석하고, 4.0 M 염산 다이옥산 용액 4 mL을 첨가하여 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고 고체화하여 다이에틸 에테르로 닦아준 후 표제화합물 370 mg (98%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01139
제조 예 7-37-1
(S)-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
(S)-2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxymethyl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01140
실시 예 1-45와 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 2.13 g (5.29 mmol)과(S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터 2.13 g (10.59 mmol)을 사용하여 표제화합물 1.2 g (40%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01141
실시 예 7-37
7-[6-프로필-2-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-t트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진; 염산염
7-[6-Propyl-2-((S)-1-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01142
제조 예 7-37-1에서 얻은 화합물 400 mg (0.705 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 희석하고, 4.0 M 염산 다이옥산 용액 4 mL을 첨가하여 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고 고체화하여 다이에틸 에테르로 닦아준 후 표제화합물 355 mg (100%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01143
제조 예 7-38-1
{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에틸}-카바믹 산 t-부틸 에스터
{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01144
실시 예 1-45와 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 2.13 g (5.29 mmol)과(2-아미노-에틸)-카바믹 산 t-부틸 에스터 3.02 g (7.49 mmol)을 사용하여 표제화합물 650 mg (16%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01145
실시 예 7-38
N-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-에탄-1,2-다이아민; 염산염
N-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-ethane-1,2-diamine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01146
제조 예 7-38-1에서 얻은 화합물 650 mg (1.234 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 희석하고, 4.0 M 염산 다이옥산 용액 4 mL을 첨가하여 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고 고체화하여 다이에틸 에테르로 닦아준 후 표제화합물 580 mg (94%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01147
제조 예 8-1-1
(R)-3-시아노-피롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
(R)-3-Cyano-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01148
(S)-피롤리딘-3-올 2 g (22.96 mmol)과 다이 t-부틸 다이카보네이트 7.515 g (34.44 mmol)을 다이클로로메탄 50 ml로 희석한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 액을 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 20:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 정제한 화합물 4.3 g (22.96 mmol)을 다이클로로메탄 70 ml에 녹인 후 0℃ 로 냉각시켜 다이아이소프로필에틸아민 6 ml (34 mmol)과 메탄설포닐클로라이드 1.93 ml (25 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 증류한 후 다이메틸포름아마이드 70 ml로 희석시켰다. 반응용액에 소듐시아나이드 3.38 g (69 mmol)을 첨가하고 80 oC에서 16시간 동안 반응시켰다. 반 응물을 감압 증류한 후 에틸 아세테이트로 희석하여 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 핵산과 에틸 아세테이트 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 2 g (3단계 44%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01149
제조 예 8-1-2
(R)-피롤리딘-1,3-다이카르복실 산 1-t-부틸 에스터 3-메틸에스터
(R)-Pyrrolidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester
Figure 112009055294109-PAT01150
제조 예 8-1-1에서 얻은 화합물 2 g (10 mmol)을 염산 10 ml에 녹인 후 100 ℃ 에서 4시간 반응하였다. 반응용액을 감압 증류하여 얻은 잔류물을 메탄올 20 ml에 녹인 후 0 ℃로 냉각시켜 트라이메틸실릴클로라이드 5.17 ml (40.8 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 반응시킨 후 감압증류로 용매를 제거하였다. 반응물을 다이클로로메탄 50 ml로 희석시키고 다이아이소프로필에틸아민 14 ml (80 mmol)와 다이 t-부틸 다이카보네이트 2.4 g (11 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 감압 증류한 후 에틸 아세테이트로 희석하여 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 핵산과 에틸 아세테이트 3:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1.5 g (3단계 65%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01151
제조 예 8-1-3
(R)-3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
(R)-3-Hydroxymethyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01152
제조 예 8-1-2에서 얻은 화합물 1.5 g (6.542 mmol)을 테트라하이드로퓨란 40 ml에 녹인 후 0℃ 로 냉각시켜 리튬보로하이드라이드 2.0 M 테트라하이드로퓨란 용액 6.54 ml (13.08 mmol)을 천천히 첨가하여 실온에서 16시간 반응하였다. 반응용액을 1N 염산 용액으로 중화하고 감압 증류한 후 에틸 아세테이트로 희석하여 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 표제화합물 1.0 g (76%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01153
제조 예 8-1-4
(S)-3-아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
(S)-3-Aminomethyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01154
제조 예 8-1-3과 동일한 방법으로 얻은 화합물 2.26 g (11.23 mmol)을 다이클로로메탄 80 ml에 녹인 후 0 ℃ 로 냉각시켜 다이아이소프로필에틸아민 2.94 ml (16.84 mmol)과 메탄설포닐클로라이드 0.96 ml (12.35 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 증류한 후 다이메틸포름아마이드 50 ml로 희석시켰다. 반응용액에 소듐아자이드 2.19 g (12.35 mmol)을 첨가하고 80 oC에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응물을 감압 증류한 후 에틸 아세테이트로 희석하여 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 핵산과 에틸 아세테이트 5:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 정제한 화합물 2 g (8.84 mmol)을 메탄올 20 ml에 녹인 후, 팔라튬차콜 0.2 g (10 wt%)을 첨가하여 수소 반응하였다. 반응물을 셀라이트로 여과한 후, 감압 증발하여 정제 없이 표제화합물 2 g (89%)을 얻었다.
제조 예 8-1-5
C-(S)-1-피롤리딘-3-일-메틸아민; 이염산염
C-(S)-1-Pyrrolidin-3-yl-methylamine; dihydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01155
제조 예 8-1-4에서 얻은 화합물 1.2 g (5.99 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml로 희석하고, 4.0 M 염산 다이옥산 용액 10 mL을 가하여 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고 고체화하여 다이에틸 에테르로 닦아준 후 표제화합물 1.0 g (96%)을 얻었다.
MS (M+1) : 101.2
제조 예 8-1-6
{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일메틸}-카바믹 산 t- 부틸 에스터
{(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-ylmethyl}-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01156
실시 예 1-1과 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 1.3 g (3.25 mmol)과 제조 예 8-1-5에서 얻은 화합물 1 g (4.43 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 2.83 ml (16.26 mmol)을 사용하여 반응하였다. 반응물을 감압 증류하여 용매를 제거한 뒤, 다이 t-부틸 다이카보네이트 1.42 g (6.50 mmol)을 첨가하고 다이클로로메탄 30 ml로 희석한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 감압 증류한 후 에틸 아세테이트로 희석하여 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 에틸 아세테이트 4:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 400 mg (2단계 22 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01157
제조 예 8-1-7
C-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-메틸아민; 염산염
C-{(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-methylamine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01158
제조 예 8-1-6에서 얻은 화합물 400 mg (0.706 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 희석하고, 4.0 M 염산 다이옥산 용액 4 mL을 첨가하여 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고 고체화하여 다이에틸 에테르로 닦아준 후 표제화합물 350 mg (98 %)을 얻었다.
MS (M+1) : 467.4
실시 예 8-1
N-{(S)-1-[6-프로필l-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일메틸}-아세트아마이드
N-{(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-ylmethyl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT01159
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 제조 예 8-1-7에서 얻은 화합물 100 mg (0.206 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.02 ml (0.206 mmol)을 사용하여 표제화합물 60 mg (57%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01160
실시 예 8-2
N-{(S)-1-[6-프로필l-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일메틸}-부틸아마이드
N-{(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-ylmethyl}-butyramide
Figure 112009055294109-PAT01161
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 제조 예 8-1-7에서 얻은 화합물 100 mg (0.206 mmol)과 부티릭언하이드라이드 0.034 ml (0.206 mmol)을 사용하여 표제화합물 45 mg (41%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01162
실시 예 8-3
N-{(S)-1-[6-프로필l-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일메틸}-아이소부틸아마이드
N-{(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-ylmethyl}-isobutyramide
Figure 112009055294109-PAT01163
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 제조 예 8-1-7에서 얻은 화합물 100 mg (0.206 mmol)과 아이소부티릭산 0.023 ml (0.247 mmol)을 사용하여 표제화합물 50 mg (45%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01164
제조 예 8-4-1
(S)-3-시아노-피롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
(S)-3-Cyano-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01165
(R)-피롤리딘-3-올 7.7 g (62.31 mmol)과 다이 t-부틸 다이카보네이트 20.40 g (93.46 mmol)을 다이클로로메탄 50 ml로 희석한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 액을 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 20:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 정제한 화합물 11.4 g (61.0 mmol)을 다이클로로메탄 70 ml에 녹인 후 0℃로 냉각시켜 다이아이소프로필에틸아민 15.904 ml (91.3 mmol)과 메탄설포닐클로라이드 5.19 ml (67 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 증류한 후 다이메틸포름아마이드 100 ml로 희석시켰다. 반응용액에 소듐시아나이드 8.97 g (183 mmol)을 첨가하고 80℃로 에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응물을 감압 증류한 후 에틸 아세테이트로 희석하여 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 핵산과 에틸 아세테이트 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 3.7 g (3단계 30.3%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01166
제조 예 8-4-2
(S)-피롤리딘-1,3-다이카르복실 산 1-t-부틸 에스터 3-메틸에스터
(S)-Pyrrolidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester
Figure 112009055294109-PAT01167
제조 예 8-4-1에서 얻은 화합물 3 g (15.29 mmol)을 염산 18 ml에 녹인 후 100℃ 에서 4시간 반응하였다. 반응용액을 감압 증류하여 얻은 잔류물을 메탄올 20 ml에 녹인 후 0 ℃로 냉각시켜 트라이메틸실릴클로라이드 7.76 ml (61.15 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 반응시킨 후 감압증류로 용매를 제거하였다. 반응물을 다이클로로메탄 50 ml로 희석시키고 다이아이소프로필에틸아민 21.30 ml (122.3 mmol)와 다이 t-부틸 다이카보네이트 3.67 g (16.82 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 감압 증류한 후 에틸 아세테이트로 희석하여 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 핵산과 에틸 아세테이트 3:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 2.6 g (3단계 74%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01168
제조 예 8-4-3
(S)-3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
(S)-3-Hydroxymethyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01169
제조 예 8-4-2에서 얻은 화합물 2.6 g (11.34 mmol)을 테트라하이드로퓨란 40 ml에 녹인 후 0℃로 냉각시켜 리튬보로하이드라이드 2.0 M 테트라하이드로퓨란 용액 11.34 ml (22.68 mmol)을 천천히 첨가하여 실온에서 16시간 반응하였다. 반응용액을 1N 염산 용액으로 중화하고 감압 증류한 후 에틸 아세테이트로 희석하여 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 표제화합물 1.1 g (48%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01170
제조 예 8-4-4
(R)-3-아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
(R)-3-Aminomethyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01171
제조 예 8-4-3과 동일한 방법으로 얻은 화합물 6.0 g (29.81 mmol)을 다이클로로메탄 100 ml에 녹인 후 0℃로 냉각시켜 다이아이소프로필에틸아민 7.8 ml (44.72 mmol)과 메탄설포닐클로라이드 2.54 ml (32.79 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 증류한 후 다이메틸포름아마이드 100 ml로 희석시켰다. 반응용액에 소듐아자이드 5.814 g (89.43 mmol)을 첨가하고 80 oC에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응물을 감압 증류한 후 에틸 아세테이트로 희석하여 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 핵산과 에틸 아세테이트 5:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 정제한 화합물 4.5 g (19.9 mmol)을 메탄올 50 ml에 녹인 후, 팔라튬차콜 0.5 g (10 wt%)을 첨가하여 수소 반응하였다. 반응물을 셀라이트로 여과한 후, 감압 증발하여 정제 없이 표제화합물 4 g (67%)을 얻었다.
제조 예 8-4-5
C-(R)-1-피롤리딘-3-일-메틸아민; 이염산염
C-(R)-1-Pyrrolidin-3-yl-methylamine; dihydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01172
제조 예 8-4-4에서 얻은 화합물 1.5 g (7.49 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml로 희석하고, 4.0 M 염산 다이옥산 용액 10 mL를 가하여 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고 고체화하여 다이에틸 에테르로 닦아준 후 표제화합물 1.0 g (77%)을 얻었다.
MS (M+1) : 101.2
제조 예 8-4-6
{(R)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일메틸}-카바믹 산 t- 부틸 에스터
{(R)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-ylmethyl}-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01173
실시 예 1-1과 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 1.2 g (2.96 mmol)과 제조 예 8-4-5에서 얻은 화합물 1 g (4.43 mmol), 다이아이소부틸에틸아민 2.6 ml (14.78 mmol)을 사용하여 반응하였다. 반응물을 감압 증류하여 용매를 제거한 뒤, 다이 t-부틸 다이카보네이트 1.29 g (5.91 mmol)을 첨가하고 다이클로로메탄 30 ml로 희석한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 감압 증류한 후 에틸 아세테이트로 희석하여 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 에틸 아세테이트 4:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 250 mg (2단계 15 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01174
제조 예 8-4-7
C-{(R)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-메틸아민; 염산염
C-{(R)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-methylamine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01175
제조 예 8-4-6에서 얻은 화합물 250 mg (0.441 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 희석하고, 4.0 M 염산 다이옥산 용액 4 mL을 첨가하여 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고 고체화하여 다이에틸 에테르로 닦아준 후 표제화합물 235 mg (99 %)을 얻었다.
MS (M+1) : 467.4
실시 예 8-4
N-{(R)-1-[6-프로필l-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일메틸}-아세트아마이드
N-{(R)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-ylmethyl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT01176
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 제조 예 8-4-7에서 얻은 화합물 80 mg (0.165 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.016 ml (0.165 mmol)을 사용하여 표제화합물 20 mg (24%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01177
실시 예 8-5
N-{(R)-1-[6-프로필l-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일메틸}-부틸아마이드
N-{(R)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-ylmethyl}-butyramide
Figure 112009055294109-PAT01178
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 제조 예 8-4-7에서 얻은 화합물 80 mg (0.165 mmol)과 부티릭언하이드라이드 0.027 ml (0.165 mmol)을 사용하여 표제화합물 25 mg (28%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01179
실시 예 8-6
N-{(R)-1-[6-프로필l-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일메틸}-아이소부틸아마이드
N-{(R)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-ylmethyl}-isobutyramide
Figure 112009055294109-PAT01180
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 제조 예 8-4-7에서 얻은 화합물 80 mg (0.165 mmol)과 아이소부티릭산 0.018 ml (0.198 mmol)을 사용하여 표제화합물 30 mg (34%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01181
제조 예 8-7-1
{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에틸}-카바믹 산 t-부틸 에스터
{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01182
실시 예 1-45와 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 2.13 g (5.29 mmol)과(2-아미노-에틸)-카바믹 산 t-부틸 에스터 3.02 g (7.49 mmol)을 사용하여 표제화합물 650 mg (16%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01183
제조 예 8-7-2
N-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-에탄-1,2-다이아민; 염산염
N-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-ethane-1,2-diamine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01184
제조 예 8-7-1에서 얻은 화합물 650 mg (1.234 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 희석하고, 4.0 M 염산 다이옥산 용액 4 mL을 첨가하여 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고 고체화하여 다이에틸 에테르로 닦아준 후 표제화합물 580 mg (94%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01185
실시 예 8-7
N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에틸}-아세트아마이드
N-{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-ethyl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT01186
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 제조 예 8-7-2에서 얻은 화합물 95 mg (0.190 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.036 ml (0.380 mmol)을 사용하여 표제화합물 55 mg (62%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01187
실시 예 8-8
N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에틸}-부틸아마이드
N-{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-ethyl}-butyramide
Figure 112009055294109-PAT01188
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 제조 예 8-7-2에서 얻은 화합물 95 mg (0.190 mmol)과 부티릭언하이드라이드 0.062 ml (0.380 mmol)을 사용하여 표제화합물 63 mg (67%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01189
실시 예 8-9
N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에틸}-아이소부틸아마이드
N-{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-ethyl}-isobutyramide
Figure 112009055294109-PAT01190
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 제조 예 8-7-2에서 얻은 화합물 95 mg (0.190 mmol)과 아이소부티릭산 0.021 ml (0.228 mmol)을 사용하여 표제화합물 70 mg (74%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01191
실시 예 8-10
1-{3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-아제티딘-1-일}-에탄온
1-{3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-azetidin-1-yl}-ethanone
Figure 112009055294109-PAT01192
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 실시 예 1-83에서 얻은 화합물 97 mg (0.190 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.036 ml (0.380 mmol)을 사용하여 표제화합물 45 mg (49%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01193
실시 예 8-11
1-{3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-아제티딘-1-일}-부탄-1-온
1-{3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-azetidin-1-yl}-butan-1-one
Figure 112009055294109-PAT01194
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 실시 예 1-83에서 얻은 화합물 97 mg (0.190 mmol)과 부티릭언하이드라이드 0.062 ml (0.380 mmol)을 사용하여 표제화합물 61 mg (63%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01195
실시 예 8-12
2-메틸-1-{3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-아제티딘-1-일}-프로판-1-온
2-Methyl-1-{3-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-azetidin-1-yl}-propan-1-one
Figure 112009055294109-PAT01196
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-83에서 얻은 화합물 20 mg (0.039 mmol)과 아이소부티릭산 0.004 ml (0.047 mmol)을 사용하여 표제화합물 2 mg (10%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01197
실시 예 8-13
1-{(S)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온
1-{(S)-3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyrrolidin-1-yl
}-ethanone
Figure 112009055294109-PAT01198
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 실시 예 1-126에서 얻은 화합물 200 mg (0.409 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.043 ml (0.45 mmol)을 사용하여 표제화합물 95 mg (47%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01199
실시 예 8-14
1-{(S)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1-일}-부탄-1-온
1-{(S)-3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyrrolidin-1-yl
}-butan-1-one
Figure 112009055294109-PAT01200
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 실시 예 1-126에서 얻은 화합물 200 mg (0.409 mmol)과 부티릭언하이드라이드 0.074 ml (0.45 mmol)을 사용하여 표제화합물 83 mg (39%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01201
실시 예 8-15
2-메틸-1-{(S)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온
2-Methyl-1-{(S)-3-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyrrolidin-1-yl}-propan-1-one
Figure 112009055294109-PAT01202
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-126에서 얻은 화합물 200 mg (0.409 mmol)과 아이소부티릭산 0.046 ml (0.491 mmol)을 사용하여 표제화합물 55 mg (26%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01203
실시 예 8-16
1-{(R)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온
1-{(R)-3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyrrolidin-1-yl}-ethanone
Figure 112009055294109-PAT01204
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 실시 예 1-130에서 얻은 화합물 50 mg (0.102 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.01 ml (0.112 mmol)을 사용하여 표제화합물 10 mg (20%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01205
실시 예 8-17
1-{(R)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1-일}-부탄-1-온
1-{(R)-3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyrrolidin-1-yl}-butan-1-one
Figure 112009055294109-PAT01206
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 실시 예 1-130에서 얻은 화합물 50 mg (0.102 mmol)과 부티릭언하이드라이드 0.02 ml (0.112 mmol)을 사용하여 표제화합물 27 mg (51%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01207
실시 예 8-18
2-메틸-1-{(R)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온
2-Methyl-1-{(R)-3-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-
pyrrolidin-1-yl}-propan-1-one
Figure 112009055294109-PAT01208
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-130에서 얻은 화합물 50 mg (0.102 mmol)과 아이소부티릭산 0.012 ml (0.123 mmol)을 사용하여 표제화합물 21 mg (39%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01209
제조 예 8-19-1
(S)-3-{[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
(S)-3-{[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-methyl}-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01210
실시 예 1-45와 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 1.1 g (2.72 mmol)과 제조 예 8-1-4에서 얻은 화합물 0.6 g (3.00 mmol)을 사용하여 표제화합물 200 mg (13 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01211
제조 예 8-19-2
[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-(R)-1-피롤리딘-3-일메틸-아민; 염산염
[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-(R)-1-pyrrolidin-3-ylmethyl-amine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01212
제조 예 8-19-1에서 얻은 화합물 200 mg (0.353 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 희석하고, 4.0 M 염산 다이옥산 용액 4 mL을 첨가하여 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고 고체화하여 다이에틸 에테르로 닦아준 후 표제화합물 150 mg (85 %)을 얻었다.
MS (M+1) : 467.4
실시 예 8-19
1-((S)-3-{[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-에탄온
1-((S)-3-{[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-methyl}-pyrrolidin-1-yl)-ethanone
Figure 112009055294109-PAT01213
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 제조 예 8-19-2에서 얻은 화합물 50 mg (0.111 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.01 ml (0.111 mmol)을 사용하여 표제화합물 18 mg (32%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01214
실시 예 8-20
1-((S)-3-{[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-부탄-1-온
1-((S)-3-{[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-methyl}-pyrrolidin-1-yl)-butan-1-one
Figure 112009055294109-PAT01215
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 제조 예 8-19-2에서 얻은 화합물 50 mg (0.111 mmol)과 부티릭언하이드라이드 0.02 ml (0.111 mmol)을 사용하여 표제화합물 20 mg (33%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01216
실시 예 8-21
2-메틸-1-((S)-3-{[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-프로판-1-온
2-Methyl-1-((S)-3-{[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-methyl}-pyrrolidin-1-yl)-propan-1-one
Figure 112009055294109-PAT01217
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 제조 예 8-19-2에서 얻은 화합물 50 mg (0.111 mmol)과 아이소부티릭산 0.012 ml (0.133 mmol)을 사용하여 표제화합물 20 mg (33%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01218
제조 예 8-22-1
(R)-3-{[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
(R)-3-{[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-methyl}-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01219
실시 예 1-45와 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 1.68 g (4.16 mmol)과 제조 예 8-4-4에서 얻은 화합물 1.0 g (4.993 mmol)을 사용하여 표제화합물 700 mg (30%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01220
제조 예 8-22-2
[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]pyrazin-7-yl)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-(S)-1-피롤리딘-3-일메틸-아민; 염산염
[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-(S)-1-pyrrolidin-3-ylmethyl-amine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01221
제조 예 8-22-1에서 얻은 화합물 700 mg (1.235 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 희석하고, 4.0 M 염산 다이옥산 용액 4 mL을 첨가하여 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고 고체화하여 다이에틸 에테르로 닦아준 후 표제화합물 600 mg (97%)을 얻었다.
MS (M+1) : 467.4
실시 예 8-22
1-((R)-3-{[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-에탄온
1-((R)-3-{[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-methyl}-pyrrolidin-1-yl)-ethanone
Figure 112009055294109-PAT01222
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 제조 예 8-22-2에서 얻은 화합물 100 mg (0.222 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.02 ml (0.222 mmol)을 사용하여 표제화합물 35 mg (31%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01223
실시 예 8-23
1-((R)-3-{[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-부탄-1-온
1-((R)-3-{[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-methyl}-pyrrolidin-1-yl)-butan-1-one
Figure 112009055294109-PAT01224
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 제조 예 8-22-2에서 얻은 화합물 100 mg (0.222 mmol)과 부티릭언하이드라이드 0.04 ml (0.222 mmol)을 사용하여 표제화합물 40 mg (33%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01225
실시 예 8-24
2-메틸-1-((R)-3-{[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-프로판-1-온
2-Methyl-1-((R)-3-{[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-methyl}-pyrrolidin-1-yl)-propan-1-one
Figure 112009055294109-PAT01226
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 제조 예 8-22-2에서 얻은 화합물 100 mg (0.223 mmol)과 아이소부티릭산 0.025 ml (0.267 mmol)을 사용하여 표제화합물 37 mg (31%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01227
실시 예 8-25
1-{3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-아제티딘-1-일}-에탄온
1-{3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-azetidin-1-yl}-ethanone
Figure 112009055294109-PAT01228
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 실시 예 3-26에서 얻은 화합물 90 mg (0.190 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.036 ml (0.380 mmol)을 사용하여 표제화합물 40 mg (44%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01229
실시 예 8-26
1-{3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-아제티딘-1-일}-부탄-1-온
1-{3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-azetidin-1-yl}-butan-1-one
Figure 112009055294109-PAT01230
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 실시 예 3-26에서 얻은 화합물 90 mg (0.190 mmol)과 부티릭언하이드라이드 0.062 ml (0.380 mmol)을 사용하여 표제화합물 50 mg (52%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01231
실시 예 8-27
2-메틸-1-{3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-아제티딘-1-일}-프로판-1-온
2-Methyl-1-{3-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-azetidin-1-yl}-propan-1-one
Figure 112009055294109-PAT01232
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 3-26에서 얻은 화합물 90 mg (0.190 mmol)과 아이소부티릭산 0.021 ml (0.228 mmol)을 사용하여 표제화합물 65 mg (67%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01233
제조 예 8-28-1
(R)-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
(R)-2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxymethyl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01234
실시 예 1-45와 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 2.23 g (5.54 mmol)과(R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터 2.23 g (11.08 mmol)을 사용하여 표제화합물 424 mg (14%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01235
제조 예 8-28-2
7-[6-프로필-2-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-t트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진; 염산염
7-[6-Propyl-2-((R)-1-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01236
제조 예 8-28-1에서 얻은 화합물 424 mg (0.747 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 희석하고, 4.0 M 염산 다이옥산 용액 4 mL을 첨가하여 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고 고체화하여 다이에틸 에테르로 닦아준 후 표제화합물 370 mg (98%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01237
실시 예 8-28
1-{(R)-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-에탄온
1-{(R)-2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxymethyl]-pyrrolidin-1-yl}-ethanone
Figure 112009055294109-PAT01238
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 제조 예 8-28-2에서 얻은 화합물 96 mg (0.190 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.036 ml (0.380 mmol)을 사용하여 표제화합물 50 mg (52%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01239
실시 예 8-29
1-{(R)-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-부탄-1-온
1-{(R)-2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxymethyl]-pyrrolidin-1-yl}-butan-1-one
Figure 112009055294109-PAT01240
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 제조 예 8-28-2에서 얻은 화합물 96 mg (0.190 mmol)과 부티릭언하이드라이드 0.062 ml (0.380 mmol)을 사용하여 표제화합물 30 mg (29%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01241
실시 예 8-30
2-메틸-1-{(R)-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온
2-Methyl-1-{(R)-2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxymethyl]-pyrrolidin-1-yl}-propan-1-one
Figure 112009055294109-PAT01242
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 제조 예 8-28-2에서 얻은 화합물 96 mg (0.190 mmol)과 아이소부티릭산 0.021 ml (0.228 mmol)을 사용하여 표제화합물 60 mg (59%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01243
제조 예 8-31-1
(S)-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
(S)-2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxymethyl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01244
실시 예 1-45와 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 2.13 g (5.29 mmol)과(S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터 2.13 g (10.59 mmol)을 사용하여 표제화합물 1.2 g (40%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01245
제조 예 8-31-2
7-[6-프로필-2-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-t트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진; 염산염
7-[6-Propyl-2-((S)-1-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01246
제조 예 8-31-1에서 얻은 화합물 400 mg (0.705 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 희석하고, 4.0 M 염산 다이옥산 용액 4 mL을 첨가하여 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고 고체화하여 다이에틸 에테르로 닦아준 후 표제화합물 355 mg (100%)을 얻었다.
실시 예 8-31
1-{(S)-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-에탄온
1-{(S)-2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxymethyl]-pyrrolidin-1-yl}-ethanone
Figure 112009055294109-PAT01247
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 제조 예 8-31-2에서 얻은 화합물 96 mg (0.190 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.036 ml (0.380 mmol)을 사용하여 표제화합물 46 mg (47%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01248
실시 예 8-32
1-{(S)-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-부탄-1-온
1-{(S)-2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxymethyl]-pyrrolidin-1-yl}-butan-1-one
Figure 112009055294109-PAT01249
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 제조 예 8-31-2에서 얻은 화합물 96 mg (0.190 mmol)과 부티릭언하이드라이드 0.062 ml (0.380 mmol)을 사용하여 표제화합물 70 mg (68%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01250
실시 예 8-33
2-메틸-1-{(S)-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온
2-Methyl-1-{(S)-2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxymethyl]-pyrrolidin-1-yl}-propan-1-one
Figure 112009055294109-PAT01251
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 제조 예 8-31-2에서 얻은 화합물 96 mg (0.190 mmol)과 아이소부티릭산 0.021 ml (0.380 mmol)을 사용하여 표제화합물 50 mg (49%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01252
제조 예 8-34-1
(R)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
(R)-3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxymethyl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01253
실시 예 1-45와 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 1.64 g (4.065 mmol)과 제조 예 8-1-3에서 얻은 화합물 0.9 g (4.472 mmol)을 사용하여 표제화합물 600 mg (26 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01254
제조 예 8-34-2
7-[6-프로필-2-((R)-1-피롤리딘-3-일메톡시)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진; 염산염
7-[6-Propyl-2-((R)-1-pyrrolidin-3-ylmethoxy)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01255
제조 예 8-34-1에서 얻은 화합물 600 mg (1.06 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 희석하고, 4.0 M 염산 다이옥산 용액 4 mL을 첨가하여 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고 고체화하여 다이에틸 에테르로 닦아준 후 표제화합물 500 mg (94 %)을 얻었다.
MS (M+1) : 467.4
실시 예 8-34
1-{(R)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-에 탄온
1-{(R)-3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxymethyl]-pyrrolidin-1-yl}-ethanone
Figure 112009055294109-PAT01256
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 제조 예 8-34-2에서 얻은 화합물 100 mg (0.222 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.02 ml (0.222 mmol)을 사용하여 표제화합물 45 mg (40%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01257
실시 예 8-35
1-{(R)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-부탄-1-온
1-{(R)-3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxymethyl]-pyrrolidin-1-yl}-butan-1-one
Figure 112009055294109-PAT01258
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 제조 예 8-34-2에서 얻은 화합물 100 mg (0.222 mmol)과 부티릭언하이드라이드 0.04 ml (0.222 mmol)을 사용하여 표제화합물 32 mg (27%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01259
실시 예 8-36
2-메틸-1-{(R)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온
2-Methyl-1-{(R)-3-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxymethyl]-pyrrolidin-1-yl}-propan-1-one
Figure 112009055294109-PAT01260
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 제조 예 8-34-2에서 얻은 화합물 100 mg (0.222 mmol)과 아이소부티릭산 0.025 ml (0.267 mmol)을 사용하여 표제화합물 80 mg (67%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01261
제조 예 8-37-1
(S)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터
(S)-3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxymethyl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01262
실시 예 1-45와 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 0.91 g (2.258 mmol)과 제조 예 8-4-3에서 얻은 화합물 0.5 g (2.484 mmol)을 사용하여 표제화합물 500 mg (39 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01263
제조 예 8-37-2
7-[6-프로필-2-((S)-1-피롤리딘-3-일메톡시)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진; 염산염
7-[6-Propyl-2-((S)-1-pyrrolidin-3-ylmethoxy)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01264
제조 예 8-37-1에서 얻은 화합물 500 mg (0.881 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 희석하고, 4.0 M 염산 다이옥산 용액 4 mL을 첨가하여 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고 고체화하여 다이에틸 에테르로 닦아준 후 표제화합물 420 mg (95 %)을 얻었다.
MS (M+1) : 467.4
실시 예 8-37
1-{(S)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-에탄온
1-{(S)-3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxymethyl]-pyrrolidin-1-yl}-ethanone
Figure 112009055294109-PAT01265
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 제조 예 8-37-2에서 얻은 화합물 100 mg (0.222 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.02 ml (0.222 mmol)을 사용하여 표제화합물 30 mg (27%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01266
실시 예 8-38
1-{(S)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-부탄-1-온
1-{(S)-3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxymethyl]-pyrrolidin-1-yl}-butan-1-one
Figure 112009055294109-PAT01267
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 제조 예 8-37-2에서 얻은 화합물 100 mg (0.222 mmol)과 부티릭언하이드라이드 0.04 ml (0.222 mmol)을 사용하여 표제화합물 35 mg (29%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01268
실시 예 8-39
2-메틸-1-{(S)-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온
2-Methyl-1-{(S)-3-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxymethyl]-pyrrolidin-1-yl}-propan-1-one
Figure 112009055294109-PAT01269
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 제조 예 8-37-2에서 얻은 화합물 100 mg (0.222 mmol)과 아이소부티릭산 0.025 ml (0.267 mmol)을 사용하여 표제화합물 40 mg (34%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01270
실시 예 9-1
{4-하이드록시-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-카바믹 산 에틸 에스터
{4-Hydroxy-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-carbamic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT01271
실시 예 1-114 에서 얻은 화합물 200 mg (0.369 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 녹인 후, 0℃로 냉각하여 트리에틸아민 0.15 ml (1.108 mmol)와 에틸클로로포메이트 0.035 ml (0.369 mmol)을 첨가한 뒤 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압증류하고, 다이클로로메탄으로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 20:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 130 mg (65.3 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01272
실시 예 9-2
{4-하이드록시-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-카바믹 산 메틸 에스터
{4-Hydroxy-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-carbamic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT01273
실시 예 1-114 에서 얻은 화합물 800 mg (1.478 mmol)을 다이클로로메탄 100 ml에 녹인 후, 0℃로 냉각하여 트리에틸아민 0.62 ml (4.433 mmol)와 메틸클로로포메이트 0.126 ml (1.625 mmol)을 첨가한 뒤 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압증류하고, 다이클로로메탄으로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 20:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 540 mg (69.4 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01274
실시 예 9-3
{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-카바믹 산 에 틸 에스터
{(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-carbamic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT01275
실시 예 1-14 에서 얻은 화합물 200 mg (0.381 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 트리에틸아민 0.16 ml (1.142 mmol)와 에틸클로로포메이트 0.04 ml (0.381 mmol)을 첨가한 뒤 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압증류하고, 다이클로로메탄으로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 20:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 56 mg (28 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01276
실시 예 9-4
{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-카바믹 산 4-플루오로-페닐 에스터
{(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-carbamic acid 4-fluoro-phenyl ester
Figure 112009055294109-PAT01277
실시 예 1-14 에서 얻은 화합물 200 mg (0.381 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 트리에틸아민 0.16 ml (1.142 mmol)와 4-플루오로페닐클로로포메이트 0.05 ml (0.381 mmol)을 첨가한 뒤 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압증류하고, 다이클로로메탄으로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 20:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 200 mg (88.9 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01278
실시 예 9-5
사이클로펜탄 카르복실 산 {(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-아마이드
Cyclopentanecarboxylic acid {(S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-amide
Figure 112009055294109-PAT01279
실시 예 1-86 과 동일한 방법으로 실시 예 1-14 에서 얻은 화합물 200 mg (0.381 mmol)과 사이클로펜탄 카르복실 산 0.05 ml (0.456 mmol)을 사용하여 표제화합물 65 mg (31.1 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01280
실시 예 9-6
{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-카바믹 산 에틸 에스터
{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-carbamic acid ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT01281
실시 예 3-58에서 얻은 화합물 200 mg (0.411 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 트리에틸아민 0.17 ml (1.142 mmol)와 에틸클로로포메이트 0.04 ml (0.411 mmol)을 첨가한 뒤 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압증류하고, 다이클로로메탄으로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 20:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 120 mg (58.4 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01282
실시 예 9-7
{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-카바믹 산 4-플루오로-페닐 에스터
{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-carbamic acid 4-fluoro-phenyl ester
실시 예 3-58에서 얻은 화합물 200 mg (0.411 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 트리에틸아민 0.17 ml (1.234 mmol)와 4-플루오로페닐클로로포메이트 0.06 ml (0.411 mmol)을 첨가한 뒤 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압증류하고, 다이클로로메탄으로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 20:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 130 mg (55.9 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01284
실시 예 9-8
사이클로펜탄카르복실 산 {2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아마이드
Cyclopentanecarboxylic acid {2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-amide
Figure 112009055294109-PAT01285
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 3-58에서 얻은 화합물 200 mg (0.411 mmol)과 사이클로펜탄 카르복실 산 0.054 ml (0.494 mmol)을 사용하여 표제화합물 65 mg (30.2 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01286
실시 예 9-9
사이클로헥산카르복실 산 {(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드 로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-아마이드
Cyclohexanecarboxylic acid {(S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-amide
Figure 112009055294109-PAT01287
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-14에서 얻은 화합물 200 mg (0.381 mmol)과 사이클로핵산 카르복실 산 0.06 ml (0.456 mmol)을 사용하여 표제화합물 80 mg (37.4 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01288
실시 예 9-10
사이클로헥산카르복실 산 {2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아마이드
Cyclohexanecarboxylic acid {2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-amide
Figure 112009055294109-PAT01289
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 3-58에서 얻은 화합물 200 mg (0.411 mmol)과 사이클로핵산 카르복실 산 0.06 ml (0.494 mmol)을 사용하여 표제화합물 43 mg (19.5 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01290
실시 예 9-11
5-클로로-싸이오펜-2-카르복실 산 {(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-아마이드
5-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid {(S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2- yl]-pyrrolidin-3-yl}-amide
Figure 112009055294109-PAT01291
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-14에서 얻은 화합물 200 mg (0.381 mmol)과 5-클로로싸이오펜-2-카르복실 산 0.074 g (0.456 mmol)을 사용하여 표제화합물 150 mg (66.0 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01292
실시 예 9-12
5-클로로-싸이오펜-2-카르복실 산 {2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아마이드
5-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid {2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-amide
Figure 112009055294109-PAT01293
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 3-58에서 얻은 화합물 200 mg (0.411 mmol)과 5-클로로싸이오펜-2-카르복실 산 0.08 g (0.494 mmol)을 사용하여 표제화합물 64 mg (27.2 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01294
실시 예 9-13
3,4,5-트리플루오로-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-벤자미드
3,4,5-Trifluoro-N-{(S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-benzamide
Figure 112009055294109-PAT01295
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-14에서 얻은 화합물 200 mg (0.381 mmol)과 3,4,5-트리플루오로벤조익 산 0.08 g (0.456 mmol)을 사용하여 표제화합물 125 mg (53.9 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01296
실시 예 9-14
3,4,5-트리플루오로-N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-벤자미드
3,4,5-Trifluoro-N-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-benzamide
Figure 112009055294109-PAT01297
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 3-58에서 얻은 화합물 200 mg (0.411 mmol)과 3,4,5-트리플루오로벤조익 산 0.087 g (0.494 mmol)을 사용하여 표제화합물 66 mg (27.4 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01298
제조 예 9-15-1
{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-카바믹 산 4-나이트로-페닐 에스터
{(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-carbamic acid 4-nitro-phenyl ester
Figure 112009055294109-PAT01299
실시 예 1-114에서 얻은 화합물 1 g (1.900 mmol)을 다이클로로메탄 100 ml에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 트리에틸아민 0.8 ml (5.710 mmol)와 4-나이트로페닐클로로포메이트 0.422 g (2.094 mmol)을 첨가한 뒤 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압증류하고, 다이클로로메탄으로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 에틸아세테이트 3:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 600 mg (51.3 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01300
실시 예 9-15
1-사이클로펜틸-3-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-유레아
1-Cyclopentyl-3-{(S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-urea
Figure 112009055294109-PAT01301
제조 예 9-15-1에서 얻은 화합물 100 mg (0.177 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 트리에틸아민 0.075 ml (0.5322 mmol)와 사이클로펜틸아민 0.017 ml (0.1774 mmol)을 첨가한 뒤 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압증류하고, 다이클로로메탄으로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 20:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 70 mg (70.0 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01302
실시 예 9-16
1-(3,4-다이플루오로-페닐)-3-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]- 피롤리딘-3-일}-유레아
1-(3,4-Difluoro-phenyl)-3-{(S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-urea
Figure 112009055294109-PAT01303
제조 예 9-15-1에서 얻은 화합물 100 mg (0.177 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 트리에틸아민 0.075 ml (0.5322 mmol)와 3,4-다이플루오로페닐아민 0.018 ml (0.1774 mmol)을 첨가한 뒤 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압증류하고, 다이클로로메탄으로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 20:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 62 mg (57.4 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01304
실시 예 9-17
1-[(5-클로로-2-티에닐)술포닐]-3-[(3S)-1-[6-프로필-4-[3-(트리플루오로메틸)- 6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일]유레아
1-[(5-chloro-2-thienyl)sulfonyl]-3-[(3S)-1-[6-propyl-4-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]urea
Figure 112009055294109-PAT01305
제조 예 9-15-1에서 얻은 화합물 100 mg (0.177 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 트리에틸아민 0.075 ml (0.5322 mmol)와 5-클로로싸이오펜-2-설포닉 산 아마이드 0.035 g (0.1774 mmol)을 첨가한 뒤 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압증류하고, 다이클로로메탄으로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 20:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 60 mg (50.0 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01306
실시 예 9-18
{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-카바믹 산 메틸 에스터
{(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-carbamic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT01307
실시 예 1-14에서 얻은 화합물 200 mg (0.381 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 트리에틸아민 0.16 ml (1.142 mmol)와 메틸클로로포메이트 0.03 ml (0.381 mmol)을 첨가한 뒤 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압증류하고, 다이클로로메탄으로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 20:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 155 mg (80.0 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01308
실시 예 9-19
{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-카바믹 산 메틸 에스터
{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-carbamic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT01309
실시 예 3-58에서 얻은 화합물 160 mg (0.329 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 트리에틸아민 0.17 ml (1.234 mmol)와 메틸클로로포메이트 0.025 ml (0.411 mmol)을 첨가한 뒤 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압증류하고, 다이클로로메탄으로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 20:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 100 mg (50.0 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01310
실시 예 9-20
{(R)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-카바믹 산 메틸 에스터
{(R)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-carbamic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT01311
실시 예 1-13에서 얻은 화합물 100 mg (0.190 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 트리에틸아민 0.08 ml (0.571 mmol)와 메틸클로로포메이트 0.02 ml (0.190 mmol)을 첨가한 뒤 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압증류하고, 다이클로로메탄으로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 20:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 80 mg (82.0 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01312
실시 예 9-21
N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-포름아마이드
N-{(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-formamide
Figure 112009055294109-PAT01313
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-14에서 얻은 화합물 100 mg (0.190 mmol)과 포믹 산 0.01 ml (0.228 mmol)을 사용하여 표제화합물 37 mg (40.4 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01314
실시 예 9-22
N-{(R)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-포름아마이 드
N-{(R)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-formamide
Figure 112009055294109-PAT01315
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-13에서 얻은 화합물 100 mg (0.190 mmol)과 포믹 산 0.01 ml (0.228 mmol)을 사용하여 표제화합물 41 mg (45.0 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01316
실시 예 9-23
N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-포름아마이드
N-{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-formamide
Figure 112009055294109-PAT01317
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 3-58에서 얻은 화합물 100 mg (0.206 mmol)과 포믹 산 0.01 ml (0.247 mmol)을 사용하여 표제화합물 55 mg (60.0 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01318
제조 예 9-24-1
N-메틸-N-(S)-피롤리딘-3-일-아세트아마이드; 염산염
N-Methyl-N-(S)-pyrrolidin-3-yl-acetamide; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01319
(S)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실 산 t-부틸 에스터 200 mg (1.074 mmol)와 아세틱언하이드라이드 0.1 ml (1.074 mmol)를 다이클로로메탄 30 ml로 희석한 후 트리에틸아민 0.75 ml (5.369 mmol)를 천천히 첨가하여 16시간 동안 교반하였다. 반응 액을 감압 증류한 후 다이메틸포름아마이드 20 ml에 녹여 0 ℃로 냉각시킨 뒤, 소듐하이드라이드 26.0 mg (0.651 mmol)를 첨가하여 30분간 반응시켰다. 반응물에 아 이오도메탄 0.041 ml (0.651 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 반응시킨 뒤, 감압 증류하여 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 핵산과 에틸 아세테이트 3:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 정제한 화합물을 다이클로로메탄 30 ml로 희석하고, 4.0 M 염산 다이옥산 용액 1 mL를 가하여 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고 고체화하여 다이에틸 에테르로 닦아준 후 표제화합물 70 mg (96%)을 얻었다.
MS (M+1) : 143.5
실시 예 9-24
N-메틸-N-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아마이드
N-Methyl-N-{(S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT01320
실시 예 1-1과 동일한 방법으로 제조 예 9-24-1에서 얻은 화합물 70 mg (0.392 mmol)과 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 160 mg (0.392 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 0.14 ml (16.26 mmol)을 사용하여 표제화합물 30 mg (15 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01321
제조 예 9-25-1
{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-카바믹 산 4-나이트로-페닐 에스터
{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-carbamic acid 4-nitro-phenyl ester
Figure 112009055294109-PAT01322
실시 예 3-58에서 얻은 화합물 300 mg (0.617 mmol)을 다이클로로메탄 50 ml에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 트리에틸아민 0.26 ml (1.851 mmol)와 4-나이트로페닐클로 로포메이트 0.137 g (0.679 mmol)을 첨가한 뒤 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압증류하고, 다이클로로메탄으로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 에틸아세테이트 2:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 300 mg (90.0 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01323
실시 예 9-25
1-메틸-3-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-유레아
1-Methyl-3-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-urea
Figure 112009055294109-PAT01324
제조 예 9-25-1에서 얻은 화합물 70 mg (0.130 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 녹 인 후, 0 ℃로 냉각하여 트리에틸아민 0.06 ml (0.390 mmol)와 2 M 메틸아민 테트라하이드로퓨란 용액 0.06 ml (0.130 mmol)을 첨가한 뒤 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압증류하고, 다이클로로메탄으로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 20:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 60 mg (95.0 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01325
실시 예 9-26
피롤리딘-1-카르복실 산 {2-[6-프로필l-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아마이드
Pyrrolidine-1-carboxylic acid {2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-amide
Figure 112009055294109-PAT01326
제조 예 9-25-1에서 얻은 화합물 50 mg (0.093 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 트리에틸아민 0.04 ml (0.279 mmol)와 피롤리딘 0.01 ml (0.093 mmol)을 첨가한 뒤 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압증류하고, 다이클로로메탄으로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 20:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 50 mg (100.0 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01327
실시 예 9-27
{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-유레아
{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-urea
Figure 112009055294109-PAT01328
제조 예 9-25-1에서 얻은 화합물 150 mg (0.279 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 트리에틸아민 0.04 ml (0.836 mmol)와 7 N 암모니아 메탄올용액 0.1 ml (0.4178 mmol)을 첨가한 뒤 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압증류하고, 다이클로로메탄으로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 20:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 46 mg (35.0 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01329
실시 예 9-28
N-{4-하이드록시-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-포름아마이드
N-{4-Hydroxy-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin- 3-yl}-formamide
Figure 112009055294109-PAT01330
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-114에서 얻은 화합물 1 g (1.847 mmol)과 포믹 산 0.09 ml (2.216 mmol)을 사용하여 표제화합물 270 mg (30.0 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01331
실시 예 9-29
N-{4-클로로-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아마이드
N-{4-Chloro-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT01332
실시 예 7-17에서 얻은 화합물 60 mg (0.131 mmol)을 톨루엔 20 ml에 녹인 후, 포스포러스옥시클로라이드 0.05 ml (0.526 mmol)을 첨가하여 100 ℃에서 3 시간 동안 반응하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 감압증류하고, 에틸아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 20:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 6.4 mg (10 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01333
실시 예 9-30
7-[2-(2-메틸-3a,4,6,6a-테트라하이드로-피롤로[3,4-d]옥사졸-5-일)-6-프로필-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(2-Methyl-3a,4,6,6a-tetrahydro-pyrrolo[3,4-d]oxazol-5-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT01334
실시 예 7-17에서 얻은 화합물 130 mg (0.285 mmol)을 다이클로로메탄 50 ml에 녹인 후 0 ℃로 냉각시켜 다이아이소프로필에틸아민 0.075 ml (0.427 mmol)과 메탄설포닐클로라이드 0.025 ml (0.313 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔을 첨가하여 3시간 동안 추가로 반응하였다. 반응 액을 물과 소금물로 씻어주고 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하여 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 20:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 52 mg (37.1%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01335
실시 예 9-31
N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에틸}-포름아마이드
N-{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-ethyl}-formamide
Figure 112009055294109-PAT01336
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 7-38에서 얻은 화합물 90 mg (0.180 mmol)과 포믹 산 0.008 ml (0.216 mmol)을 사용하여 표제화합물 19 mg (23.2 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01337
실시 예 9-32
{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-에틸}-카바믹 산 메틸 에스터
{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-ethyl}-carbamic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT01338
실시 예 7-38에서 얻은 화합물 90 mg (0.180 mmol)을 다이클로로메탄 20 ml에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 트리에틸아민 0.075 ml (0.180 mmol)와 메틸클로로포메이트 0.014 ml (0.180 mmol)을 첨가한 뒤 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압증류하고, 다이클로로메탄으로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 20:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 66 mg (76.0 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01339
실시 예 9-33
1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-이미다졸리딘-2-온
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-imidazolidin-2-one
Figure 112009055294109-PAT01340
실시 예 7-38에서 얻은 화합물 100 mg (0.206 mmol)을 다이클로로메탄 20 ml에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 트리에틸아민 0.086 ml (0.618 mmol)와 4-나이트로페닐클로로포메이트 0.046 g (0.269 mmol)을 첨가한 뒤 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 0 ℃로 냉각하여 트리에틸아민 0.086 ml (0.618 mmol)와 7 N 암모니아 메탄올용액 0.05 ml (0.309 mmol)을 첨가한 뒤 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압증류하고, 다이클로로메탄으로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 20:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 45 mg (46.4 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01341
실시 예 9-34
7-[6-프로필-2-(3a,4,6,6a-테트라하이드로-피롤로[3,4-d]옥사졸-5-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-Propyl-2-(3a,4,6,6a-tetrahydro-pyrrolo[3,4-d]oxazol-5-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT01342
실시 예 9-30과 동일한 방법으로 실시 예 9-28에서 얻은 화합물 120 mg (0.242 mmol)을 사용하여 표제화합물 9 mg (9.0 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01343
실시 예 9-35
7-(2-메톡시-6-프로필-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-Methoxy-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT01344
실시 예 1-45와 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 500 mg (1.241 mmol)과 메탄올 0.08 ml (1.862 mmol)을 사용하여 표제화합물 200 mg (41 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01345
실시 예 9-36
7-(2-에톡시-6-프로필-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-Ethoxy-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT01346
실시 예 1-45와 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 200 mg (0.497 mmol)과 에탄올 0.044 ml (0.745 mmol)을 사용하여 표제화합물 61 mg (30 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01347
실시 예 9-37
7-(2-아지도-6-프로필-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(2-Azido-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT01348
제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 2.0 g (4.965 mmol)을 N-메틸-2-피롤리딘온 30 ml와 물 10 ml에 녹인 후, 소듐아자이드 1.614 g (24.824 mmol)를 첨가하여 150 ℃에서 24시간 반응하였다. 반응용액을 감압증류하고, 에틸아세테이트로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 핵산과 에틸아세테이트 2:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1.2 g (59 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01349
실시 예 9-38
6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일아민
6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamine
Figure 112009055294109-PAT01350
실시 예 9-37에서 얻은 화합물 310 mg (0.757 mmol)을 테트라하이드로퓨란 30 ml에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 트리메틸포스핀 1M 테트라하이드로퓨란 용액 1.04 ml (0.91 mmol)를 천천히 첨가하여 16시간 반응하였다. 반응용액을 감압증류하고, 다이클로로메탄과 메탄올 20:1 용액으로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류하여 표제화합물 270 mg (93 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01351
실시 예 9-39
N-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아세트아마이드
N-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-acetamide
Figure 112009055294109-PAT01352
실시 예 9-38에서 얻은 화합물 300 mg (0.783 mmol)을 피리딘 30 ml에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 아세틸 클로라이드 0.11 ml (1.565 mmol)를 천천히 첨가하여 16시간 반응하였다. 반응용액을 감압증류하고, 다이클로로메탄용액으로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 에틸아세테이트 2:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 47 mg (14.2 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01353
제조 예 9-40-1
(2-{메틸-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아미노}-에틸)-카바믹 산 t-부틸 에스터
(2-{Methyl-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-amino}-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01354
제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 2 g (4.965 mmol)과 N*1*-메틸-에탄-1,2-다이아민 0.73 g (9.93 mmol)을 n-부탄올 50 ml에 녹인 후, 150 ℃에서 16시간 동안 반응하였다. 반응용액을 감압 증류한 뒤, 다이클로로메탄 40 ml로 녹인 뒤, 트리에틸아민 2.1 ml (14.89 mmol)과 다이 t-부틸 다이카보네이트 3.25 g (14.89 mmol)을 첨가하여 3시간 반응시켰다. 반응 액을 감압 증류한 후 핵산과 에틸아세테이트 3:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1.54 g (57.5 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01355
제조 예 9-40-2
N*1*-메틸-N*1*-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-에탄-1,2-다이아민;염산염
N*1*-Methyl-N*1*-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-ethane-1,2-diamine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01356
실시 예 1-4와 동일한 방법으로 제조 예 9-40-1에서 얻은 화합물 1.54 g (2.849 mmol)을 사용하여 표제화합물 1.21 g (90 %)을 얻었다.
MS (M+1) : 441.2
실시 예 9-40
N-(2-{메틸-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아미노}-에틸)-아세트아마이드
N-(2-{Methyl-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-amino}-ethyl)-acetamide
Figure 112009055294109-PAT01357
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 제조 예 9-40-2에서 얻은 화합물 200 mg (0.419 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.053 ml (0.567 mmol)을 사용하여 표제화합물 80 mg (40%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01358
실시 예 9-41
N-(2-{메틸-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아미노}-에틸)-포름아마이드
N-(2-{Methyl-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-amino}-ethyl)-formamide
Figure 112009055294109-PAT01359
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 제조 예 9-40-2에서 얻은 화합물 200 mg (0.419 mmol)과 포믹 산 0.036 ml (0.946 mmol)을 사용하여 표제화합물 57 mg (30 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01360
실시 예 9-42
(2-{메틸-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아미노}-에틸)-카바믹 산 메틸 에스터
(2-{Methyl-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-amino}-ethyl)-carbamic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT01361
제조 예 9-40-2에서 얻은 화합물 200 mg (0.419 mmol)을 다이클로로메탄 30 ml에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 트리에틸아민 0.198 ml (1.258 mmol)와 메틸클로로포메이트 0.044 ml (0.567 mmol)을 첨가한 뒤 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압증류하고, 다이클로로메탄으로 묽혀서 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 20:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 130 mg (62.2 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01362
실시 예 9-43
7-(6-프로필-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-(6-Propyl-2-[1,2,4]triazol-1-yl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT01363
제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 0.30 g (0.74 mmol)과 1,2,4-트리아졸 0.07 g(1.04 mmol)을 톨루엔 5 ml에 녹이고, 탄산나트륨 0.11 g(1.04 mmol)과 비스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 40 mg(0.044 mmol), 그리고 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔틴 40 mg(0.066 mmol)을 가하고 4 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완결 후 메틸렌 다이클로라이드 20 ml를 가하고 셀라이트에 여과하여 고체를 제거한 후 여과된 고체를 물 10 ml를 사용하여 씻어 주었다. 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여(전개액; 5 % 메탄올 / 메틸렌 다이클로라이드) 흰색 성상의 표제 화합물 0.22 g(0.50 mmol, 수율; 68 %)을 얻었다
Figure 112009055294109-PAT01364
제조 예 9-44-1
2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에탄올
2-[1,2,4]Triazol-1-yl-ethanol
Figure 112009055294109-PAT01365
1,2,4-트리아졸 나트륨 염 1.50 g (16.47 mmol)와 2-클로로에탄올 2.65 g (32.95 mmol)을 메탄올 30 ml에 녹이고 8시간 동안 환류교반한다. 반응 종결 후 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 묽히고 물로 씻어주었다. 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축하여 원하는 노란 액상의 화합물 0.45 g (3.98 mmol, 수율; 24 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01366
실시 예 9-44
7-[6-프로필-2-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에톡시)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-Propyl-2-(2-[1,2,4]triazol-1-yl-ethoxy)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT01367
실시 예 9-43과 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 0.30 g (0.74 mmol)과 1,2,4-트리아졸 대신 제조 예 9-44-1에서 얻은 2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에탄올 117 mg (1.04 mmol)을 사용하여 반응한 후 동일한 방법으로 처리하여 흰색 성상의 표제 화합물 160 mg (0.33 mmol, 수율; 45 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01368
실시 예 9-45
[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethyl]-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydr
o-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-amine
Figure 112009055294109-PAT01369
실시 예 9-43과 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 0.30 g (0.74 mmol)과 1,2,4-트리아졸 대신 2-(1H-이미다졸-4-y일)-에틸아민 115 mg (1.04 mmol)을 사용하여 반응한 후 동일한 방법으로 처리하여 흰색 성상의 표제 화합물 107 mg (0.22 mmol, 수율; 30 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01370
실시 예 9-46
2-{1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-에틸아민
2-{1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-1H-imidazol-4-yl}-ethylamine
Figure 112009055294109-PAT01371
실시 예 9-43과 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 0.30 g (0.74 mmol)과 1,2,4-트리아졸 대신 2-(1H-이미다졸-4-y일)-에틸아민 115 mg (1.04 mmol)을 사용하여 반응한 후 동일한 방법으로 처리하여 흰색 성상의 표제 화합물 125 mg (0.25 mmol, 수율; 35 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01372
실시 예 9-47
7-[2-(3-니트로-파이롤-1-일)-6-프로필-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(3-Nitro-pyrrole-1-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT01373
실시 예 9-43과 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 0.30 g (0.74 mmol)과 1,2,4-트리아졸 대신 3-니트로파이롤 117 mg (1.04 mmol)을 사용하여 반응한 후 동일한 방법으로 처리하여 흰색 성상의 표제 화합물 150 mg (0.31 mmol, 수율; 42 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01374
실시 예 9-48
1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1H-피라졸-3-일아민
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-1H-pyrazol-3-ylamine
Figure 112009055294109-PAT01375
실시 예 9-47에서 얻은 화합물 50 mg (0.10 mmol)을 에틸 아세테이트 10 ml에 녹이 고 틴클로라이드 수화물 0.10 g (0.40 mmol)과 진한 염산 소량을 가하고 상온에서 교반시킨다. 반응 종결 후 에틸 아세테이트로 묽히고 물과 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 건조시킨 후 농축한다. Prep. HPLC로 정제하여 동결 건조하여 원하는 흰색 고체의 표제 화합물 10 mg (0.02 mmol, 수율; 22 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01376
실시 예 9-49
N-{1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1H-피라졸-3-일}-아세트아미드
N-{1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-1H-pyrazol-3-yl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT01377
실시 예 9-48에서 얻은 화합물 0.25 g (0.56 mmol)을 다이클로로메탄 5 ml에 녹이고 트리에틸아민 0.16 g (1.66 mmol)을 가한 후 0 ℃에서 아세틱언하이드라이드 57 mg (0.56 mmol)을 천천히 적가한다. 반응 종결 후 다이클로로메탄으로 묽히고 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어준 후 마그네슘설페이트로 건조시키고 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여(전개액; 2:1 에틸아세테이트 : 노르말핵산) 원하는 흰색 성상의 표제 화합물 20 mg (0.04 mmol, 수율; 7 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01378
제조 예 9-50-1
2-(피라진-2-일아미노)-에탄올
2-(Pyrazin-2-ylamino)-ethanol
Figure 112009055294109-PAT01379
2-클로로피라진 1.0 g (8.73 mmol)을 모노에탄올아민 1.08 g (17.46 mmol)에 가하고 용매 없이 환류교반하였다. 반응 종결 후 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여(전개액; 10 % 메탄올 / 다이클로로메탄) 원하는 노란 액상의 화합물 1.21 g (8.70 mmol, 수율; 99%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01380
실시 예 9-50
2-{[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피라진-2-일-아미노}-에탄올
2-{[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrazin-2-yl-amino}-ethanol
Figure 112009055294109-PAT01381
실시 예 9-43과 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 0.30 g (0.74 mmol)과 1,2,4-트리아졸 대신 제조 예 9-50-1에서 얻은 2-(피라진-2-일아미노)-에탄올 145 mg (1.04 mmol)을 사용하여 반응한 후 동일한 방법으로 처리하여 흰색 성상의 표제 화합물 150 mg (0.30 mmol, 수율; 41 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01382
제조 예 9-51-1
3-(2-하이드록시-에틸)-이미다졸리딘-2,4-다이온
3-(2-Hydroxy-ethyl)-imidazolidine-2,4-dione
Figure 112009055294109-PAT01383
하이덴토인 3.0 g (29.98 mmol)을 다이메틸포름아미드 30 ml에 녹이고 2-클로로에 탄올 2.65 g (32.97 mmol)과 탄산칼륨 4.56 g (32.97 mmol)을 가하고 100 ℃로 가열교반하였다. 반응 종결 후 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 묽히고 1N 염산수용액과 물로 씻은 후 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축하여 원하는 노란 액상의 화합물 0.5 g (3.47 mmol, 수율; 12 %)을 얻었다.
MS (M+1) : 145.2
실시 예 9-51
3-(2-하이드록시-에틸-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-이미다졸리딘-2,4-다이온
3-(2-Hydroxy-ethyl)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1
,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-imidazolidine-2,4-dione
Figure 112009055294109-PAT01384
실시 예 9-43과 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 0.30 g (0.74 mmol)과 1,2,4-트리아졸 대신 제조 예 9-51-1에서 얻은 3-(2-하이드록시-에틸)-이 미다졸리딘-2,4-다이온 150 mg (1.04 mmol)을 사용하여 반응한 후 동일한 방법으로 처리하여 흰색 성상의 표제 화합물 230 mg (0.45 mmol, 수율; 61 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01385
실시 예 9-52
1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1H-피라졸-3-일아민
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-1H-pyrazol-3-ylamine
Figure 112009055294109-PAT01386
실시 예 9-43과 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 0.30 g (0.74 mmol)과 1,2,4-트리아졸 대신 3-아미노피라졸 86 mg (1.04 mmol)을 사용하여 반응한 후 동일한 방법으로 처리하여 흰색 성상의 표제 화합물 60 mg (0.13 mmol, 수율; 18 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01387
실시 예 9-53
[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-(1H-pyrazol-3-yl)-amine
Figure 112009055294109-PAT01388
실시 예 9-43과 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 0.30 g (0.74 mmol)과 1,2,4-트리아졸 대신 3-아미노피라졸 86 mg (1.04 mmol)을 사용하여 반응한 후 동일한 방법으로 처리하여 흰색 성상의 표제 화합물 40 mg (0.09 mmol, 수율; 12 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01389
실시 예 9-54
N-{1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1H-피라졸-3-일}-아세트아미드
N-{1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-1H-pyrazol-3-yl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT01390
실시 예 9-49과 동일한 방법으로 실시 예 9-52에서 얻은 화합물 0.25 g (0.56 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 원하는 흰색 성상의 표제 화합물 10 mg (0.02 mmol, 수율; 3 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01391
실시 예 9-55
7-[2-(4-메틸-피라졸-1-일)-6-프로필-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(4-Methyl-pyrazol-1-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT01392
실시 예 9-43과 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 1.0 g (2.48 mmol)과 1,2,4-트리아졸 대신 4-메틸피라졸 285 mg (3.48 mmol)을 사용하여 반응한 후 동일한 방법으로 처리하여 흰색 성상의 표제 화합물 860 mg (1.91 mmol, 수율; 77 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01393
실시 예 9-56
1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1H-피라졸-4-일아민
1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-1H-pyrazol-4-ylamine
Figure 112009055294109-PAT01394
실시 예 9-43과 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 1.0 g (2.48 mmol)과 1,2,4-트리아졸 대신 4-아미노-1H-피라졸 289 mg (3.48 mmol)을 사용하여 반응한 후 동일한 방법으로 처리하여 흰색 성상의 표제 화합물 100 mg (0.22 mmol, 수율; 9 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01395
실시 예 9-57
N-{1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}-아세트아미드
N-{1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT01396
실시 예 9-49와 동일한 방법으로 실시 예 9-56에서 얻은 화합물 0.10 g (0.22 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 원하는 흰색 성상의 표제 화합물 20 mg (0.04 mmol, 수율; 18%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01397
실시 예 9-58
[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-(1H)-피라졸-4-일)-아민
[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-(1H-pyrazol-4-yl)-amine
Figure 112009055294109-PAT01398
실시 예 9-43과 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 1.0 g (2.48 mmol)과 1,2,4-트리아졸 대신 4-아미노-1H-피라졸 289 mg (3.48 mmol)을 사용하여 반응한 후 동일한 방법으로 처리하여 흰색 성상의 표제 화합물 75 mg (0.17 mmol, 수율; 7 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01399
실시 예 9-59
3-[4-(8-옥소-3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-6-프로필-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥실-프로판산
3-[4-(8-Oxo-3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyr
azin-7-yl)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propionic acid
Figure 112009055294109-PAT01400
실시 예 3-10에서 얻은 화합물 100 mg (0.226 mmol)을 아세토나이트릴 3 ml와 pH 6.7 완충용액 2 mL에 녹인 후 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥시 10 mg, 소듐 클로라이트 61 mg (0.678 mmol), 소듐 하이포클로라이트 수용액 0.05 mL를 가한 후 24시간 교반하였다. 에틸 아세테이트 15 mL를 넣고 물 5 mL로 두 번 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 에틸 아세테이트를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 22 mg (21 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01401
실시 예 9-60
7-{6-프로필-2-[(S)-3-(피롤리딘-1-카르보닐)-피롤리딘-1-일]-싸이에노[
2,3-d]피리미딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로
[4,3-a]피라진-8-원
7-{6-Propyl-2-[(S)-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)-pyrrolidin-1-yl]-thieno[
2,3-d]pyrimidin-4-yl}-3-trifluoromethyl-6,7-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo
[4,3-a]pyrazin-8-one
Figure 112009055294109-PAT01402
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-57에서 얻은 화합물 130 mg (0.27 mmol)과 피롤리딘 0.038 ml (0.54 mmol)을 사용하여 표제화합물 15 mg (11 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01403
실시 예 9-61
3-[6-프로피오닐-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판산
3-[6-Propionyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3
-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propionic acid
Figure 112009055294109-PAT01404
실시 예 9-59과 동일한 방법으로 실시 예 3-10에서 얻은 화합물 100 mg (0.226 mmol)을 사용하여 표제화합물 35 mg (33 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01405
실시 예 9-62
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-카르복실산 부틸아마이드
(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,
3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-3-carboxyli
c acid butylamide
Figure 112009055294109-PAT01406
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-57에서 얻은 화합물 100 mg (0.21 mmol)과 부틸아민 0.031 ml (0.42 mmol)을 사용하여 표제화합물 60 mg (53 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01407
실시 예 9-63
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로
[4,3-a]피라진-7-yl)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-카르복실산-메틸-아마이드
(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-3-carboxylic acid butyl-methyl-amide
Figure 112009055294109-PAT01408
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-57에서 얻은 화합물 100 mg (0.21 mmol)과 N-메틸부틸아민 0.052 ml (0.42 mmol)을 사용하여 표제화합물 41 mg (36 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01409
실시 예 9-64
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-카르복실산 사이클로펜틸 아마이드
(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-3-carboxylic acid cyclopentylamide
Figure 112009055294109-PAT01410
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-57에서 얻은 화합물 100 mg (0.21 mmol)과 사이클로펜틸아민 0.042 ml (0.42 mmol)을 사용하여 표제화합물 46 mg (40 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01411
실시 예 9-65
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실산 사이클로핵실-메틸-아마이드
(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-3-carboxylic acid cyclohexyl-methyl-amide
Figure 112009055294109-PAT01412
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-57에서 얻은 화합물 100 mg (0.21 mmol)과 N-메틸사이클로핵실아민 0.049 ml (0.42 mmol)을 사용하여 표제화합물 96 mg (79 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01413
실시 예 9-66
N-메틸-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판아마이드
N-Methyl-3-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propionamide
Figure 112009055294109-PAT01414
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 3-11에서 얻은 화합물 30 mg (0.066 mmol)과 테트라하이드로퓨란에 함유된 2M 메틸아민 0.043 ml (0.086 mmol)을 사용하여 표제화합물 19 mg (60 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01415
실시 예 9-67
N,N-다이메틸-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판아마이드
N,N-Dimethyl-3-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propionamide
Figure 112009055294109-PAT01416
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 3-11에서 얻은 화합물 100 mg (0.22 mmol)과 테트라하이드로퓨란에 함유된 2 M 다이메틸아민 0.14 ml (0.29 mmol)을 사용하여 표제화합물 45 mg (42%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01417
실시 예 9-68
3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-1-피롤리딘-1-일-프로판-1-원
3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-one
Figure 112009055294109-PAT01418
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 3-11에서 얻은 화합물 100 mg (0.22 mmol)과 피롤리딘 0.029 ml (0.29 mmol)을 사용하여 표제화합물 70 mg (65 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01419
실시 예 9-69
N-사이클로펜틸-3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판아마이드
N-Cyclopentyl-3-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propionamide
Figure 112009055294109-PAT01420
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 3-11에서 얻은 화합물 100 mg (0.22 mmol)과 사이클로펜틸아민 0.042 ml (0.42 mmol)을 사용하여 표제화합물 70 mg (61 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01421
실시 예 9-70
3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판아마이드
3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propionamide
Figure 112009055294109-PAT01422
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 3-11에서 얻은 화합물 50 mg (0.11 mmol)과 염화암모늄 12 mg (0.22 mmol)을 사용하여 표제화합물 32 mg (61 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01423
실시 예 9-71
3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로피오나이트릴
3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propionitrile
Figure 112009055294109-PAT01424
실시 예 9-70에서 얻은 화합물 120 mg (0.263 mmol)을 다이클로로메탄 5 ml로 희석하여 트리플루오로아세트산 74 μl (0.527 mmol)를 0 ℃에서 첨가하여 1시간 교반 하였다. 에틸아세테이트로 희석한 후 탄산수소나트륨용액과 소금물로 씻어 주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 메탄올과 다이클로로메탄 3:97 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 66 mg (57 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01425
제조 예 9-72-1
N'-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-카르보닐}-하이드라진카르복실산 t-부틸 에스터
N'-{(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-3-carbonyl}-hydrazinecarboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01426
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 1-57에서 얻은 화합물 200 mg (0.415 mmol)과 t-부틸 카바자이트 82 mg (0.623 mmol)을 사용하여 표제화합물 70 mg (28 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01427
실시 예 9-72
(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-yl)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-카르복실산 하이드라자이드; 염산염
(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-3-carboxylic acid hydrazide; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01428
제조 예 9-72-1에서 얻은 화합물 70 mg (0.118 mmol)을 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 50 mg (79%)를 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01429
제조 예 9-73-1
N'-{3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로피오닐}-하이드라진 카르복실산 t-부틸 에스터
N'-{3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propionyl}-hydrazinecarboxylic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01430
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 실시 예 3-11에서 얻은 화합물 150 mg (0.329 mmol)과 t-부틸 카바자이트 67 mg (0.494 mmol)을 사용하여 표제화합물 90 mg (48 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01431
실시 예 9-73
3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로판산 하이드라자이드; 염산염
3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propionic acid hydrazide; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01432
제조 예 9-73-1에서 얻은 화합물 90 mg (0.158 mmol)을 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 20 mg (25 %)를 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01433
제조 예 9-74-1
(2-하이드록시-프로필)-카르바믹산 t-부틸 에스터
(2-Hydroxy-propyl)-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01434
DL-1-아미노-2-프로판올 5 g (66.57 mmol)을 테트라하이드로퓨란 150 ml로 희석하고 다이 t-부틸 다이카보네이트 18.9 g (86.6 mmol)을 첨가한 후 실온에서 24시간 교반하였다. 반응물을 감압 증류한 후 에틸 아세테이트로 희석하여 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 핵산과 에틸 아세테이트 1:4 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 11 g (63 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01435
제조 예 9-74-2
{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로필}-카르바믹산 t-부틸 에스터
{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propyl}-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01436
실시 예 1-45와 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 3 g (7.54 mmol)과 제조 예 9-74-1에서 얻은 화합물 1.96 g (11.18 mmol)을 사용하여 표제화합물 2.48 g (61 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01437
제조 예 9-74-3
2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로필아민; 염산염
2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]
pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propylamine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01438
제조 예 9-74-2에서 얻은 화합물 2.48 g (4.58 mmol)을 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 2.19 g (100%) 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01439
실시 예 9-74
N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로필}-포름아마이드
N-{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propyl}-formamide
Figure 112009055294109-PAT01440
제조 예 9-74-3에서 얻은 화합물 200 mg (0.42 mmol)과 포름산 25 mg (0.53 mmol)을 사용하여 실시 예 1-86과 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 22 mg (11%)를 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01441
제조 예 9-75-1
(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-카르바믹산 t-부틸 에스터
(2-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01442
DL-2-아미노-1-프로판올 5 g (66.57 mmol)를 테트라하이드로퓨란 150 ml로 희석하 고 다이 t-부틸 다이카보네이트 18.9 g (86.6 mmol)을 첨가한 후 실온에서 24시간 교반하였다. 반응물을 감압 증류한 후 에틸 아세테이트로 희석하여 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 핵산과 에틸 아세테이트 1:4 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 11 g (63 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01443
제조 예 9-75-2
{1-메틸-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-카르바믹산 t-부틸 에스터
{1-Methyl-2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01444
실시 예 1-45와 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 3 g (7.54 mmol) 과 제조 예 9-75-1에서 얻은 화합물 1.96 g (11.18 mmol)을 사용하여 표제화합물 2.9 g (72 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01445
제조 예 9-75-3
1-메틸-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸아민; 염산염
1-Methyl-2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethylamine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01446
제조 예 9-75-2에서 얻은 화합물 2.9 g (5.35 mmol)을 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 2.56 g (100 %) 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01447
실시 예 9-75
N-{1-메틸-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-포름아마이드
N-{1-Methyl-2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-formamide
Figure 112009055294109-PAT01448
제조 예 9-75-3에서 얻은 화합물 200 mg (0.42 mmol)과 포름산 25 mg (0.53 mmol)을 사용하여 실시 예 1-86과 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 59 mg (30 %)를 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01449
실시 예 9-76
N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로필}-아세트아마이드
N-{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propyl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT01450
제조 예 9-74-3에서 얻은 화합물 200 mg (0.42 mmol)을 실시 예 1-22과 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 148 mg (73 %)를 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01451
실시 예 9-77
N-{1-메틸-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아세트아마이드
N-{1-Methyl-2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT01452
제조 예 9-75-3에서 얻은 화합물 200 mg (0.42 mmol)을 실시 예 1-22과 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 139 mg (68 %)를 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01453
제조 예 9-78-1
(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-카르바믹산 t-부틸 에스터
(2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01454
2-아미노-2-메틸-1-프로판올 3 g (33.65 mmol)을 제조 예 9-75-1과 동일한 방법으로
처리하여 표제화합물 4.8 g (75 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01455
제조 예 9-78-2
{1,1-다이메틸-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-카르바믹산 t-부틸 에스터
{1,1-Dimethyl-2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01456
실시 예 1-45와 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 3 g (7.54 mmol)과 제조 예 9-78-1에서 얻은 화합물 2.11 g (11.18 mmol)을 사용하여 표제화합물 2.44 g (59 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01457
제조 예 9-78-3
1,1-다이메틸-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸아민; 염산염
1,1-Dimethyl-2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethylamine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01458
제조 예 9-78-2에서 얻은 화합물 2.44 g (4.39 mmol)을 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 2.16 g (100 %) 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01459
실시 예 9-78
N-{1,1-다이메틸-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4
]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-포름아마이드
N-{1,1-Dimethyl-2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-formamide
Figure 112009055294109-PAT01460
제조 예 9-78-3에서 얻은 화합물 300 mg (0.61 mmol)과 포름산 84 mg (1.83 mmol)을 사용하여 실시 예 1-86과 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 177 mg (60 %)를 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01461
실시 예 9-79
N-{1,1-다이메틸-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4
]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-아세트아마이드
N-{1,1-Dimethyl-2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT01462
제조 예 9-78-3에서 얻은 화합물 200 mg (0.41 mmol)을 실시 예 1-22과 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 58 mg (28 %)를 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01463
실시 예 9-80
{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-프로필}-카바믹 산 메틸 에스터
{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propyl}-carbamic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT01464
제조 예 9-78-3에서 얻은 화합물 200 mg (0.42 mmol)에 다이클로로메탄 5 ml에 희석시킨 후 트리에틸아민 0.3 ml (0.21 mmol)과 메틸클로로포르메이트 80 μl (0.84 mmol)를 0 ℃에서 첨가한 후 3시간 교반하였다.
에틸 아세테이트로 희석하여 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 메탄올과 다이클로로메탄 5:95 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 119 mg (57 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01465
실시 예 9-81
{1-메틸-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-카바믹 산 메틸 에스터
{1-Methyl-2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-carbamic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT01466
제조 예 9-75-3에서 얻은 화합물 200 mg (0.42 mmol)을 실시 예 9-80와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 88 mg (42%)를 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01467
실시 예 9-82
{1,1-다이메틸-2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-카바믹 산 메틸 에스터
{1,1-Dimethyl-2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-carbamic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT01468
제조 예 9-78-3에서 얻은 화합물 200 mg (0.42 mmol)을 실시 예 9-80와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 38 mg (18%)를 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01469
실시 예 9-83
7-[2-(2-플루오로-에톡시)-6-프로필-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[2-(2-Fluoro-ethoxy)-6-propyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT01470
실시 예 1-45와 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 500 g (1.24 mmol)과 2-플루오로에탄올 119 mg (1.86 mmol)을 사용하여 표제화합물 144 mg (27 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01471
실시 예 9-84
7-[6-프로필-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-
트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-Propyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT01472
실시 예 1-45와 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 500 mg (1.24 mmol)과 2,2,2-트리플루오로에탄올 0.2 ml (1.86 mmol)을 사용하여 표제화합물 240 mg (42%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01473
실시 예 9-85
1-{3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로l-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-yl)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-프로필}-피롤리딘-2-온
1-{3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propyl}-pyrrolidin-2-one
Figure 112009055294109-PAT01474
실시 예 1-45와 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 1 g (2.48 mmol)과 1-(3-하이드록시프로필)-2-파이롤리돈 390 mg (2.73 mmol)을 사용하여 표제화합물 1.09 g (86 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01475
제조 예 9-86-1
(3-하이드록시-프로필)-카바믹 산 t-부틸 에스터
(3-Hydroxy-propyl)-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01476
아미노-1-프로판올 1 g (13.3 mmol)과 다이 t-부틸 다이카보네이트 2.9 g (13.3 mmol)을 다이클로로메탄 10 ml로 희석한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 액을 감압 증류한 후 핵산 아세테이트 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 2.26 g (97 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01477
제조 예 9-86-2
{3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-프로필}-카바믹 산 t-부틸 에스터
{3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propyl}-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01478
실시 예 1-45와 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3 에서 얻은 화합물 4.59 g (11.4 mmol)과 제조 예 9-86-1에서 얻은 화합물 2.2 g (12.5 mmol)을 사용하여 표제화합물 3 g (58 %)을 얻었다.
MS (M+1) : 456.7
제조 예 9-86-3
3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-프로필아민; 염산염
3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propylamine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01479
제조 예 9-86-2에서 얻은 화합물 1 g (2.19 mmol)을 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 1.0 g (96 %)을 얻었다.
MS (M+1) : 478.9
실시 예 9-86
{3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-프로필}-카바믹 산 메틸 에스터
{3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propyl}-carbamic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT01480
제조 예 9-86-3에서 얻은 화합물 100 mg (0.21 mmol)과 메틸 클로로포르메이트 0.016 ml (0.21 mmol), 트리에틸아민 을 다이클로로메탄 3 ml로 희석한 후 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 액을 감압 증류한 후 메탄올 다이클로로메탄 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 56 mg (54 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01481
실시 예 9-87
N-{3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-프로필}-아세트아마이드
N-{3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propyl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT01482
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 제조 예 9-86-3에서 얻은 화합물 80 mg (0.165 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.016 ml (0.165 mmol)을 사용하여 표제화합물 20 mg (24 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01483
제조 예 9-88-1
(4-하이드록시-부틸)-카바믹 산 t-부틸 에스터
(4-Hydroxy-butyl)-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01484
제조 예 9-86-1과 동일한 방법으로 4-아미노-1-부탄올 1g (11.2 mmol)과 t-부틸 다이카보네이트 2.45 g (11.2 mmol) 을 사용하여 표제화합물 2.05g (97 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01485
제조 예 9-88-2
{4-[6-프로필l-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-부틸}-카바믹 산 t-부틸 에스터
{4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-butyl}-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01486
실시 예 1-45 와 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 1.89 g (4.7 mmol)과 제조 예 9-88-1에서 얻은 화합물 980 mg (5.18 mmol)을 사용하여 표제화합물 900 mg (38 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01487
제조 예 9-88-3
4-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-부틸아민; 염산염
4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-butylamine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01488
제조 예 9-88-2에서 얻은 화합물 900 mg (1.62 mmol)을 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 765 mg (96 %)을 얻었다.
MS (M+1) : 491.97
실시 예 9-88
{4-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-yl)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-부틸}-카바믹 산 메틸 에스터 {4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-butyl}-carbamic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT01489
실시 예 9-86과 동일한 방법으로 제조 예 9-88-3에서 얻은 화합물 100 mg (0.20 mmol)과 메틸 클로로포르메이트 0.015 ml (0.20 mmol) 사용하여 표제화합물 50 mg (49 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01490
실시 예 9-89
N-{4-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-부틸}-아세트아마이드
N-{4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-butyl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT01491
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 제조 예 9-88-3에서 얻은 화합물 100 mg (0.20 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.016 ml (0.20 mmol)을 사용하여 표제화합물 45 mg (47 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01492
실시 예 9-90
N-{3-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3
-a]피라진-7-일l)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-프로필}- 포름아마이드
N-{3-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3
-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-propyl}-formamide
Figure 112009055294109-PAT01493
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 제조 예 9-86-3에서 얻은 화합물 100 mg (0.21 mmol)과 폼산 0.009 ml (0.23 mmol)을 사용하여 표제화합물 10 mg (11%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01494
실시 예 9-91
N-{4-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시-부틸}-포름아마이드
N-{4-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-butyl}-formamide
Figure 112009055294109-PAT01495
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 제조 예 9-86-3에서 얻은 화합물 100 mg (0.20 mmol)과 폼산 0.009 ml (0.20 mmol)을 사용하여 표제화합물 10 mg (10.4 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01496
실시 예 9-92
7-[6-프로필l-2-(3-파이롤-1-일-프로폭시-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
7-[6-Propyl-2-(3-pyrrol-1-yl-propoxy)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine
Figure 112009055294109-PAT01497
실시 예 1-45와 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 290 mg (0.72 mmol)과 1-(3-하이드록시프로필)-파이롤 390 mg (0.8 mmol)을 사용하여 표제화합물 100 mg (30 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01498
제조 예 9-93-1
[2-(t-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-메틸-카바믹 산 t-부틸 에스터
[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-methyl-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01499
[2-(t-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-카바믹 산 t-부틸 에스터 10 g (36
mmol)을 다이메틸 포름 아마이드에 희석한 후 소듐 하이드라이드 2.16 g(54 mmol)를 0 ℃에서 넣고 30분 교반한 후 아이오도메탄 2.5 ml(40 mmol)을 0 ℃에서 넣고 교반하였다. 반응 액을 감압 증류한 후 핵산 아세테이트 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 7.2 g (70 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01500
제조 예 9-93-2
(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바믹 산 t-부틸 에스터
(2-Hydroxy-ethyl)-methyl-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01501
제조 예 9-93-1에서 얻은 화합물 7.2 g (25 mmol)을 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리한 후, 제조 예 9-86-1과 동일한 방법으로 t-부틸 다이카보네이트 11.5 g (25 mmol) 을 사용하여 표제화합물 2.8 g (70 %)을 얻었다
Figure 112009055294109-PAT01502
제조 예 9-93-3
메틸-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-에틸}-카바믹 산 t-부틸 에스터
Methyl-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-carbamic acid
tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01503
제조 예 9-93-2에서 얻은 화합물 1.9 g (11.7 mmol)을 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 4.3 g (10.7 mmol)을 사용하여 표제화합물 3.8 g (60 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01504
제조 예 9-93-4
메틸-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-에틸}-아민; 염산염
Methyl-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-amine; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01505
제조 예 9-93-3에서 얻은 화합물 3.8g (7.0 mmol)을 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 2.67 g (80 %)을 얻었다.
MS (M+1) : 478.94
실시 예 9-93
N-메틸-N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-에틸}-포름아마이드
N-Methyl-N-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-formamide
Figure 112009055294109-PAT01506
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 제조 예 9-93-4에서 얻은 화합물 22 mg (0.043 mmol)과 폼산 0.009 ml (0.052 mmol)을 사용하여 표제화합물 5 mg (25 %)을 얻었 다.
Figure 112009055294109-PAT01507
제조 예 9-94-1
(S)-3-에톡시카보닐아미노-피롤리딘-1-카복실릭 산 벤질 에스터
(S)-3-Ethoxycarbonylamino-pyrrolidine-1-carboxylic acid benzyl ester
Figure 112009055294109-PAT01508
(S)-3-t-부톡시카보닐 아미노-피롤리딘-1-카복실릭 산 벤질 에스터를 실시 예 1-
4와 동일한 방법으로 처리한 표제화합물 2 g(9.9 mmol)을 테트라 하이드로퓨란에 희석하여 에틸 브로모 아세테이트 1.6 g(9.9 mmol)와 트리에틸아민과 함께 교반하였다. 반응 액을 감압 증류한 후 핵산 아세테이트 1:2 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1.52 g (70 %)을 얻었다.
MS (M+1) : 306.36
제조 예 9-94-2
(S)-3-[t-부톡시카보닐l-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-피롤리딘-1-카복실릭 산
(E)-((Z)-2-프로페닐)-펜타-2,4-다이에닐 에스터
(S)-3-[tert-Butoxycarbonyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-pyrrolidine-1-carboxylic acid
(E)-((Z)-2-propenyl)-penta-2,4-dienyl ester
Figure 112009055294109-PAT01509
제조 예 9-94-1에서 얻은 화합물 1.52 g (4.96 mmol)을 테트라하이드로 퓨란에 희석하여 리튬보로하이드라이드(2.0 M in 테트라하이드로퓨란) 3.72 ml(7.44 mmol)과 0 ℃에서 교반한 후 제조 예 9-86-1과 동일한 방법으로 t-부틸 다이카보네이트 957 mg (4.38 mmol) 을 사용하여 표제화합물 850 mg (54 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01510
제조 예 9-94-3
(2-하이드록시-에틸)-(S)-피롤리딘-3-일-카바믹 산 t-부틸 에스터
(2-Hydroxy-ethyl)-(S)-pyrrolidin-3-yl-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01511
제조 예 9-94-2에서 얻은 화합물 850 mg (1.37 mmol)을 메탄올에 희석시켜 팔라듐 차콜 85 mg(0.137 mmol)과 교반하며 수소화 반응을 하였다. 팔라듐 차콜을 제거하 고 반응 액을 감압 증류하여 표제화합물 400 mg(75 %) 을 얻었다.
MS (M+1) : 231.31
제조 예 9-94-4
(2-하이드록시-에틸)-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-카바믹 산 t-부틸 에스터
(2-Hydroxy-ethyl)-{(S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01512
실시 예 1-1과 동일한 방법으로 제조 예 9-94-3에서 얻은 화합물 400 mg (1.73 mmol)을 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 699 mg (1.73 mmol)과 트리에틸아민을 n-부탄올에 희석하여 120 ℃에서 16시간 동안 환류교반 하였다. 반응 액을 감압 증류하여 표제화합물 720 mg(72 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01513
제조 예 9-94-5
2-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일아미노}-에탄올; 염산염
2-{(S)-1-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-ylamino}-ethanol; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01514
제조 예 9-94-4에서 얻은 화합물 720 mg(1.2 mmol) 을 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 600 mg (9 4%)을 얻었다.
MS (M+1) : 534.02
실시 예 9-94
(2-하이드록시-에틸)-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-카바믹 산 메틸 에스터
(2-Hydroxy-ethyl)-{(S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-carbamic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT01515
실시 예 9-86과 동일한 방법으로 제조 예 9-94-5에서 얻은 화합물 100 mg (0.19 mmol)과 메틸 클로로포르메이트 0.015 ml (0.19 mmol) 사용하여 표제화합물 20 mg (20 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01516
실시 예 9-95
메틸-N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-에틸}-카바믹 산 메틸 에 스터
Methyl-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-carbamic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT01517
실시 예 9-86과 동일한 방법으로 제조 예 9-93-4에서 얻은 화합물 100 mg (0.19 mmol)과 메틸 클로로포르메이트 0.018 ml (0.19 mmol) 사용하여 표제화합물 10 mg (10 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01518
실시 예 9-96
N-(2-하이드록시-에틸)-{(S)-1-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-파이롤리딘-3-일}-아세트아마이드
N-(2-Hydroxy-ethyl)-N-{(S)-1-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrrolidin- 3-yl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT01519
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 제조 예 9-94-5에서 얻은 화합물 100 mg (0.20 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.016 ml (0.20 mmol)을 사용하여 표제화합물 10 mg(10 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01520
실시 예 9-97
N-메틸-N-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-에틸}-아세트아마이드
N-Methyl-N-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT01521
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 제조 예 9-93-4에서 얻은 화합물 100 mg (0.20 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.018 ml (0.20 mmol)을 사용하여 표제화합물 10 mg (10 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01522
제조 예 9-98-1
[2-(t-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-(2-하이드록시-에틸)-카바믹 산 t-부틸 에스터
[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-(2-hydroxy-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01523
제조 예 9-86-1과 동일한 방법으로 다이 에탄올 아민 5 g (47 mmol)과 t-부틸 다이카보네이트 10.25 g (47 mmol) 을 사용하여 얻은 표제화합물 9.6 g (99 %)을 다이 클로로메탄에 희석하여 t-부틸 다이메틸실릴클로라이드 7.1 g (47 mmol) 과 이미다졸 6.4 g (94 mmol)을 0 ℃ 에서 교반하였다. 반응 액을 감압 증류한 후 핵산 아세테이트 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 12 g(80 %)을 얻었다.
MS (M+1) : 320.52
제조 예 9-98-2
[2-(t-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-에틸})-카바믹 산 t-부틸 에스터
[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl})- carbamic acid tert-butyl ester
Figure 112009055294109-PAT01524
실시 예 1-45와 동일한 방법으로 제조 예 9-98-1에서 얻은 화합물 1.43 g (4.5 mmol)과 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 2g (4.96 mmol)을 사용하여 표제화합물 1.3 g(43 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01525
제조 예 9-98-3
2-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3
-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-에틸아미노}-에탄올; 염산염
2-{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethylamino}-ethanol; hydrochloride
Figure 112009055294109-PAT01526
제조 예 9-98-2에서 얻은 화합물 1.3 g (7.0 mmol)을 실시 예 1-4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 900 mg(90 %)을 얻었다.
MS (M+1) : 508.97
실시 예 9-98
(2-하이드록시-에틸)-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸l-5,6-다이하이드로-8H- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-yl)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-yloxy]-에틸}-카바믹 산 메틸 에스터
(2-Hydroxy-ethyl)-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-carbamic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT01527
실시 예 9-86과 동일한 방법으로 제조 예 9-98-3에서 얻은 화합물 100 mg (0.19 mmol)과 메틸 클로로포르메이트 0.015 ml (0.19 mmol) 사용하여 표제화합물 20 mg (20 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01528
제조 예 9-99-1
3-(2-하이드록시-에틸)-옥사졸리딘-2-온
3-(2-Hydroxy-ethyl)-oxazolidin-2-one
Figure 112009055294109-PAT01529
다이에탄올 아민 6 g을 테트라하이드로퓨란에 희석시켜 소다이움 하이드라이드와 t-부틸다이메틸실릴클로라이드를 0 ℃에서 교반한 후 실시 예 1-4 와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물 2.0 g (90 %)을 얻었다.
MS (M+1) : 132.13
실시 예 9-99
3-{2-[6-프로필-4-(3-트리프루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-에틸}-옥사졸리딘-2-온
3-{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-oxazolidin-2-one
Figure 112009055294109-PAT01530
실시 예 1-45와 동일한 방법으로 제조 예 9-99-1에서 얻은 화합물 179 mg (1.37 mmol) 과 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 0.5 g (1.24 mmol)을 사용하여 표제화합물 130 mg(40 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01531
실시 예 9-100
아세트 산 2-(아세틸-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-yl)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일록시]-에틱}-아미노)-에틸 에스터
Acetic acid 2-(acetyl-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-amino)-ethyl ester
Figure 112009055294109-PAT01532
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 제조 예 9-98-3에서 얻은 화합물 100 mg (0.20 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.018 ml (0.20 mmol)을 사용하여 표제화합물 20 mg (18 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01533
실시 예 9-101
(2-하이드록시-에틸)-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸l-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-yl)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-yloxy]-에틸}-포 름아마이드
N-(2-Hydroxy-ethyl)-N-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H
-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-formamide
Figure 112009055294109-PAT01534
실시 예 1-86과 동일한 방법으로 제조 예 9-98-3에서 얻은 화합물 100 mg (0.20 mmol)과 폼산 0.008 ml (0.22 mmol)을 사용하여 표제화합물 5 mg (5 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01535
실시 예 9-102
N-(2-하이드록시-에틸)-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸l-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-yl)-티에노[2,3-d]피리미딘-2-yloxy]-에틸}-아세트아마이드
N-(2-Hydroxy-ethyl)-N-{2-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H
-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-acetamide
Figure 112009055294109-PAT01536
실시 예 1-105와 동일한 방법으로 제조 예 9-98-3에서 얻은 화합물 100 mg (0.20 mmol)과 아세틱언하이드라이드 0.018 ml (0.20 mmol)을 사용하여 표제화합물 5 mg (5%)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01537
실시 예 9-103
3-{메틸-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아미노}-프로피오나이트릴
3-{Methyl-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-amino}-propionitrile
Figure 112009055294109-PAT01538
실시 예 1-1과 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 1.0 g (2.48 mmol) 과 N-메틸--알라닌나이트릴 0.46 ml (4.96 mmol)을 사용하여 표제화합물 300 mg (27 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01539
제조 예 9-104-1
3-메틸아미노-프로피온아마이드
3-Methylamino-propionamide
Figure 112009055294109-PAT01540
포타슘하이드록사이드 6.0 g (107.14 mmol)을 t-부탄올 15 ml에 녹이고 N-메틸--알라닌나이트릴 3.4 ml (36.4 mmol)을 천천히 적가하여 90 ℃에서 1시간 동안 반응하였다. 반응용액에 고체물질을 제거한 뒤 -15℃로 냉각하여 물 5 ml를 첨가하였다. 반응용액을 감압 증류하여 표제화합물 3.03 g (81.6 %)를 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01541
실시 예 9-104
3-{메틸-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아미노}-프로피온아마이드
3-{Methyl-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-amino}-propionamide
Figure 112009055294109-PAT01542
실시 예 1-1과 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 0.5 g (1.24 mmol)과 제조 예 9-104-1에서 얻은 화합물 253 mg (2.48 mmol)을 사용하여 표제화합물 396 mg (68.1 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01543
제조 예 9-105-1
2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에탄올
2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethanol
Figure 112009055294109-PAT01544
실시 예 1-45와 동일한 방법으로 에틸렌글라이콜 0.55 ml (9.92 mmol)과 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 2.0 g (4.96 mmol)을 사용하여 표제화합물 1.30 g (61.2 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01545
실시 예 9-105
3-{2-[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일옥시]-에틸}-이미다졸리딘-2,4-다이온
3-{2-[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin 7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy]-ethyl}-imidazolidine-2,4-dione
Figure 112009055294109-PAT01546
제조 예 9-105-1에서 얻은 화합물 1.3 g (3.03 mmol)을 다이클로로메탄 50 ml에 녹인 후 트리에틸아민 0.84 ml (6.06 mmol)을 첨가하여 0 ℃로 냉각하였다. 반응용액에 메탄설포닐클로라이드 0.26 ml (3.33 mmol)을 천천히 첨가하여 30분 동안 반응하였다. 반응용액을 물과 소금물로 씻어주고 무수황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 증발시켰다. 잔류물을 다이메틸포름아마이드 30 ml에 녹인 뒤 하이덴토인 129 mg (1.29 mmol)과 포타슘카보네이트 150.65 mg (1.09 mmol)를 첨가하여 70 ℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 감압증발하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 탄산수소나트륨수용액으로 닦아주고 마그네슘설페이트로 건조한 뒤 감압 증류한 후 다이클로로메탄과 메탄올 9 : 1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 208.1 mg (41.2 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01547
실시 예 9-106
2-{메틸-[6-프로필-4-(3-프리프루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-아미노}-에탄올
2-{Methyl-[6-propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-amino}-ethanol
Figure 112009055294109-PAT01548
실시 예 1-1과 동일한 방법으로 제조 예 1-1-3에서 얻은 화합물 3.0 g (7.45 mmol)과 2-(메틸아미노)에탄올 1.2 ml (14.90 mmol)을 사용하여 표제화합물 3.12 g (94.8 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01549
실시 예 9-107
[6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-싸이에노[2,3-d]피리미딘-2-일]카바믹 산 메틸 에스터
[6-Propyl-4-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-carbamic acid methyl ester
Figure 112009055294109-PAT01550
실시 예 9-38에서 얻은 화합물 1 g (2.61 mmol)과 트리에틸아민 0.79 g (7.83 mmol)을 다이클로로메탄 20 ml에 녹이고 0 ℃에서 포스젠(20 % 톨루엔 용액) 0.52 g (5.21 mmol)을 천천히 적가한 후 상온에서 1시간 동안 교반한다. 감압 하에서 용매를 제거한 후 메탄올 10 ml에 녹이고 소듐 메톡사이드 0.46 g (2.61 mmol)을 가한 후 3시간 동안 환류 교반한다. 반응이 종결 된 후 감압 하에서 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여(전개액; 5 % 메탄올 / 메틸렌 다이클로라이드) 노란색 성상의 표제 화합물 0.13 g(0.29 mmol, 수율; 11 %)을 얻었다.
Figure 112009055294109-PAT01551
실험예 1. 인간의 혈소판 응집반응 실험
인간의 혈소판 응집반응 실험은 테스트 화합물이 ADP 수용체에 작용 물질 혹은 길항제인지를 확인하는 기능적 실험 방법이다. 테스트 화합물은 잘 알려져 있는 작용 물질인 ADP에 의한 혈소판 응집 반응을 효과적으로 저해하였다. 혈소판 제제는 충남 적십자 혈액원에서 구입하였으며, CPDA-1 항 응고제 56mL 포함된 400mL 전혈에서 성분 분리한 혈소판 농축액(109/mL)이다. 혈소판 농축액은 PPP(Platelet Poor Plasma)를 이용하여 3X108/mL로 혈소판 수를 맞추었다. 희석된 혈소판은 96웰 플레이트(well plate)의 각각의 well에 188μL의 부피로 분주되었으며, 응집반응은 592nm에서의 흡광도의 변화로 측정하였다 (Molecular devices, spectra max plus). DMSO 용액의 테스트 화합물 2μL를 각각의 웰에 분주하여 최종 농도 0, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30μM로 맞추었다. 20분간 상온에 방치한 후, ADP(20μM:400μM을 10μL씩 분주)를 각각의 웰에 넣어주고, 플레이트를 교반기(Titramax 1000)에서 1,050rpm으로 3분간 교반시켜준 후 592nm에서 흡광도를 측정하였다. 테스트 화합물의 효능을 측정하기 위해 ADP 시험군에 대한 응집 저해 %를 Ki값으로 산출하였다. 측정된 효능의 일부를 하기 표 1에 표시하였다.
Figure 112009055294109-PAT01552
Figure 112009055294109-PAT01553
Figure 112009055294109-PAT01554
Figure 112009055294109-PAT01555
Figure 112009055294109-PAT01556
Figure 112009055294109-PAT01557
Figure 112009055294109-PAT01558
Figure 112009055294109-PAT01559
Figure 112009055294109-PAT01560
Figure 112009055294109-PAT01561
Figure 112009055294109-PAT01562
Figure 112009055294109-PAT01563
Figure 112009055294109-PAT01564
Figure 112009055294109-PAT01565
실험예 2. 인간의 혈소판에 [ 3 H] 2-Mes-ADP의 결합 저해 실험
테스트 화합물이 P2Y12 수용체에 결합하는지를 [3H] 2-Mes-ADP의 결합 저해 실험을 통해 측정하였다. P2Y12 수용체에 경쟁적으로 결합하는 실험에서 결합하는 작용 물질(2-Mes-ADP)에 방사성 동위 원소를 이용하여 식별하도록 하고, 방사능 식별물질의 결합이 저해되는 것을 측정하여 테스트 화합물의 양에 따른 효능을 알 수 있는 실험 방법이다.
인간의 P2Y12 수용체를 HEK293T 세포에 발현시킨 후, S/N ratio가 우수한 클론(clone)을 선택하였다. 인간의 P2Y12 세포를 대량 배양하여 P2Y12 membrane 단백질을 분획한 후, 1mg/mL의 농도로 -70℃에 저장하였다. 인간의 P2Y12 수용체에 [3H] 2-Mes-ADP의 결합 저해 실험은 분획한 P2Y12 membrane 단백질 200μg을 100μL의 부피로 96웰 플레이트에 분주하였다. 또한 플레이트 웰 각각에 DMSO 용액의 테스트 화합물과 [3H]2-MesADP(final: 1nM)를 각각 50μL 부피로 넣어 준 후, 실온에서 60분간 반응시켰다. 96-well cell harvester 를 이용하여 차가운 wash buffer (10 mM HEPES pH 7.4, 138 mM NaCl)로 GF/B 필터를 10번 세척 시킴으로써 반응을 종료시켰다. 혈소판에 결합되어 있는 방사능은 신틸레이션 카운터로 측정되었다. 전체 결합은 화합물이 없는 시험군의 cpm으로, 비특이적 결합은 10 μM 2MeSADP를 넣은 시험군의 cpm으로 결정되었다. 각 시험 화합물의 결합활성(binding activity, μM)을 하기 표 2에 나타내었다. 결합 저해 퍼센트는 [100 - (시험 물질 있을 때의 특이적 결합/시험물질 없을 때의 특이적 결합 * 100)]과 같이 계산되었다.
Figure 112009055294109-PAT01566
Figure 112009055294109-PAT01567
Figure 112009055294109-PAT01568
Figure 112009055294109-PAT01569
Figure 112009055294109-PAT01570
Figure 112009055294109-PAT01571
Figure 112009055294109-PAT01572
Figure 112009055294109-PAT01573
Figure 112009055294109-PAT01574

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    [화학식 1]
    Figure 112009055294109-PAT01575
    상기 식에서,
    X는 N 또는 C를 나타내고,
    T 는 N 또는 C를 나타내며,
    환 Q는 환 멤버로서 0 내지 3개의 질소 원자를 포함하고, 임의로 벤조 융합된 3 내지 7원 방향족 환을 나타내고, 여기에서 방향족 환은 옥소; 알킬; 할로게노알킬; 하이드록시알킬; 알콕시; 아릴; 또는 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로아릴에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    P는 할로겐에 의해 임의로 치환된 알킬을 나타내고,
    R은 하기 그룹에서 선택된 그룹을 나타낸다:
    (ⅰ) -알킬-R1, 여기에서 R1은 하이드록시; 카복시; 카바모일; 티오카바모일; 알콕시카보닐; 카복시 또는 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 아릴옥시; 아릴카보닐옥시; 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며, 카복시 또는 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로아릴; 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 하이드록시에 의해 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클 중에서 선택된다.
    (ⅱ) -NR2R3, 여기에서 R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소; 아미노(아미노는 포르밀, 알킬카보닐, 알콕시카보닐 또는 카바모일에 의해 임의로 치환된다), 시아노, 카바모일, 하이드록시, 카복시, 하이드록시아릴, 알콕시, 알콕시카보닐, 하이드록시알콕시, 또는 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클 (헤테로사이클은 옥소, 아르알킬, 알킬카보닐 또는 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된다) 또는 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 알킬; 알킬카보닐; 포르밀; 알콕시카보닐; 카바모일; 하이드록시 또는 하이 드록시알콕시에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬; 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클(헤테로사이클은 알킬카보닐에 의해 임의로 치환된다); 아릴; 아르알킬; 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 카복시 또는 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로아릴 중에서 선택된다.
    (ⅲ) -O-R4,
    여기에서 R4는 하기 그룹에서 선택된다:
    (a) 수소,
    (b) 하이드록시; 알콕시; 아미노(아미노는 알킬, 히드록시알킬, 알킬카보닐옥시알킬, 포르밀, 알킬카보닐, 카바모일, 알킬아미노카보닐 또는 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된다); 할로겐; 시아노; 카바모일; 히드라지도카보닐; 카복시; 옥소; 알킬카보닐옥시알콕시; 임의로 할로겐에 의해 치환된 아릴; 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 카복시알킬 또는 알콕시카보닐알킬에 의해 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로아릴; 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 임의로 옥소, 알킬카보닐 또는 알콕시카보닐에 의해 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클; 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 할로겐에 의해 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로아릴카보닐아미노; 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴카보닐; 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴카보닐아미노; 임의로 할로겐에 의해 치환된 아릴옥시카보닐아미노; 사이클로알킬아미노카보닐; 또는 임의로 할로겐에 의해 치환된 아릴카보닐아미노;에 의해 임의로 치환된 알킬,
    (c) 임의로 벤조 융합된 사이클로알킬,
    (d) 알콕시카보닐 또는 카복시에 의해 임의로 치환된 알킬아미노알킬,
    (e) 사이클로알킬카보닐아미노알킬,
    (f) 사이클로알킬설포닐아미노알킬,
    (g) 하이드록시, 할로겐, 아미노, 알콕시, 알킬설포닐 또는 아미노설포닐에 의해 임의로 치환된 알킬카보닐아미노알킬,
    (h) 할로겐에 의해 임의로 치환된 알킬설포닐아미노알킬,
    (i) 시아노; 포르밀; 카복시; 알콕시카보닐; 하이드록시알킬; 카복시알킬; 알콕시카보닐알킬; 카복시알콕시; 알콕시카보닐알콕시; 또는 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클에 의해 임의로 치환된 아릴,
    (j) 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 알킬 또는 알킬카보닐에 의해 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클,
    (k) 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로아릴.
    (ⅳ) -S-R5
    여기에서 R5는 아릴, 아르알킬 또는 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로아릴 중에서 선택된다.
    (ⅴ) -C(=O)-R6
    여기에서 R6는 하이드록시; 알콕시; 아미노; 시아노, 하이드록시, 카복시, 알콕시카보닐 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 알킬아미노; 아릴아미노; 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 하이드록시, 카복시, 알킬 또는 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클 중에서 선택된다.
    (ⅵ) 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로아릴로서, 헤테로아릴은 비치환되거나, 하이드록시, 시아노, 카복시, 알콕시, 포르밀, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 아미노에 의해 일치환 또는 이치환된, 알킬; 아미노; 알콕시; 알콕시카보닐; 아릴; 그리고 카복시; 및 니트로 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
    (ⅶ) 포화되거나 부분적으로 불포화되며, 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고, 환 멤버인 질소 원자를 통해 모핵과 연결된 단일 또는 융합환 3 내지 10원 헤테로사이클로서, 헤테로사이클은 하기 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다:
    (a) 하이드록시, 할로겐, 옥소, 시아노, 카복시, 하이드록시이미노, 히드라지도카보닐,
    (b) 비치환되거나, 알킬(하이드록시에 의해 임의로 치환된다), 포르밀, 알킬카보닐 또는 알콕시카보닐에 의해 독립적으로 일치환 또는 이치환된 아미노,
    (c) 비치환되거나, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아르알킬설포닐에 의해 일치환 또는 이치환된 카바모일,
    (d) 아릴에 의해 임의로 치환된 알콕시이미노,
    (e) 하이드록시, 할로겐 또는 아미노(아미노는 알킬카보닐 또는 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된다)에 의해 임의로 치환된 알킬,
    (f) 알콕시,
    (g) 하이드록시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 알킬카보닐,
    (h) 알킬카보닐옥시에 의해 임의로 치환된 알콕시카보닐,
    (i) 알킬설포닐,
    (j) 알킬카보닐옥시,
    (k) 하이드록시; 아미노; 시아노; 할로겐; 알콕시; 또는 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 아미노에 의해 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로아릴;에 의해 임의로 치환된 알킬카보닐아미노,
    (l) 사이클로알킬카보닐아미노,
    (m) 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 할로겐에 의해 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로아릴카보닐아미노,
    (n) 알킬설포닐아미노,
    (o) 하이드록시에 의해 임의로 치환된 아릴,
    (p) 사이클로알킬,
    (q) 사이클로알킬알킬,
    (r) 할로겐에 의해 임의로 치환된 아릴옥시카보닐아미노,
    (s) 할로겐에 의해 임의로 치환된 아릴카보닐아미노,
    (t) 사이클로알킬아미노카보닐아미노,
    (u) 할로겐에 의해 임의로 치환된 아릴아미노카보닐아미노,
    (v) 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 할로겐에 의해 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로아릴설포닐아미노카보닐아미노, 및
    (w) 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴카보닐.
    (viii) 아지도.
  2. 제1항에 있어서, P, Q, R, T, 및 X 가 하기 그룹인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    X는 N 또는 C를 나타내고,
    T 는 N 또는 C를 나타내며,
    환 Q는 환 멤버로서 0 내지 3개의 질소 원자를 포함하고, 임의로 벤조 융합된 3 내지 7원 방향족 환을 나타내고, 여기에서 방향족 환은 옥소; 알킬; 할로게노알킬; 하이드록시알킬; 알콕시; 아릴; 또는 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로아릴에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    P는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬을 나타내고,
    R은 하기 그룹에서 선택된 그룹을 나타낸다:
    (ⅰ)-C1-C6-알킬-R1, 여기에서 R1은 하이드록시; 카복시; 카바모일; 티오카바모일; C1-C6-알콕시카보닐; 카복시 또는 C1-C6-알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴옥시; C6-C10-아릴카보닐옥시; 질소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며, 카복시 또는 C1-C6-알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴; 및 질소 원자를 1 내지 2개 포함하며 하이드록시에 의해 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클 중에서 선택된다.
    (ⅱ) -NR2R3, 여기에서 R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소; 아미노(아미노는 카바모일에 의해 임의로 치환된다), 하이드록시, 카복시, 하이드록시-C6-C10-아릴, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시카보닐, 하이드록시-C1-C6-알콕시, 질소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클 (헤테로사이클은 옥소, C6-C10-아르-C1-C6-알킬에 의해 임의로 치환된다)에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬; 하이드록시 또는 하이드록시-C1-C6-알콕시에 의해 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬; 질소 원자를 1 내지 2개 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클; C6-C10-아릴; C6-C10-아르-C1-C6-알킬; 질소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며 카복시 또는 C1-C6-알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 중에서 선택된다.
    (ⅲ) -O-R4,
    여기에서 R4는 하기 그룹에서 선택된다:
    (a) 수소,
    (b) 하이드록시; C1-C6-알콕시; 아미노(아미노는 포르밀 또는 C1-C6-알킬카보닐에 의해 임의로 치환된다); 옥소; C1-C6-알킬카보닐옥시-C1-C6-알콕시; 임의로 할로겐에 의해 치환된 C6-C10-아릴; 질소 및 산소 원자 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며 카복시-C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시카보닐-C1-C6-알킬에 의해 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴; 질소 및 산소 원자 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며 임의로 옥소에 의해 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클; 또는 질소 원자를 1 내지 2개 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴카보닐아미노; 에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬,
    (c) 임의로 벤조 융합된 C3-C6-사이클로알킬,
    (d) C1-C6-알콕시카보닐 또는 카복시에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬,
    (e) C3-C6-사이클로알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
    (f) C3-C6-사이클로알킬설포닐아미노-C1-C6-알킬,
    (g) 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬설포닐 또는 아미노설포닐에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,
    (h) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬설포닐아미노-C1-C6-알킬,
    (i) 시아노; 포르밀; 카복시; C1-C6-알콕시카보닐; 하이드록시-C1-C6-알킬; 카복시-C1-C6-알킬; C1-C6-알콕시카보닐-C1-C6-알킬; 카복시-C1-C6-알콕시; C1-C6-알콕시카보닐-C1-C6-알콕시; 또는 질소원자를 1 내지 2개 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴,
    (j) 질소 및 산소 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며 C1-C6-알킬에 의해 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클,
    (k) 질소원자를 1 내지 2개 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴.
    (ⅳ) -S-R5
    여기에서 R5는 C6-C10-아릴, C6-C10-아르-C1-C6-알킬 또는 질소원자를 1 내지 2개 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 중에서 선택된다.
    (ⅴ) -C(=O)-R6
    여기에서 R6는 하이드록시; C1-C6-알콕시; 아미노; 시아노, 하이드록시, 카복시, C1-C6-알콕시카보닐 또는 C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬아미노; C6-C10-아릴아미노; 질소원자를 1 내지 2개 포함하며 하이드록시, 카복시, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클 중에서 선택된다.
    (ⅵ) 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 2 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴로서, 헤테로아릴은 하이드록시, 시아노, 카복시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시카보닐, C3-C6-사이클로알킬, C6-C10-아릴에 의해 비치환되거나, 일치환 또는 이치환된 C1-C6-알킬; 아미노; 카복시; C1-C6-알콕시; C1-C6-알콕시카보닐; 및 C6-C10-아릴 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
    (ⅶ) 포화되거나 부분적으로 불포화되며, 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고, 환 멤버인 질소 원자를 통해 모핵과 연결된 단일 또는 융합환 3 내지 10원 헤테로사이클로서, 헤테로사이클은 하기 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다:
    (a) 하이드록시, 옥소, 시아노, 카복시, 하이드록시이미노,
    (b) C1-C6-알킬(하이드록시에 의해 임의로 치환된다) 또는 C1-C6-알콕시카보닐에 의해 비치환되거나, 일치환 또는 이치환된 아미노,
    (c) C1-C6-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, C6-C10-아르-C1-C6-알킬설포닐에 의해 비치환되거나, 일치환 또는 이치환된 카바모일,
    (d) C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알콕시이미노,
    (e) 하이드록시, 할로겐 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬,
    (f) C1-C6-알콕시,
    (g) 하이드록시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬카보닐,
    (h) C1-C6-알킬카보닐옥시에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알콕시카보닐,
    (i) C1-C6-알킬설포닐,
    (j) C1-C6-알킬카보닐옥시,
    (k) 하이드록시; 아미노; 시아노; 할로겐; C1-C6-알콕시; 또는 질소 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 (아미노에 의해 임의로 치환된다)에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬카보닐아미노,
    (l) C3-C6-사이클로알킬카보닐아미노,
    (m) 질소 및 산소 원자 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴카보닐아미노,
    (n) C1-C6-알킬설포닐아미노,
    (o) 하이드록시에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴,
    (p) C3-C6-사이클로알킬, 및
    (q) C3-C6-사이클로알킬-C1-C6-알킬.
  3. 제1항에 있어서, 다음을 만족시키는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    T 는 N 또는 C를 나타내며,
    P는 불소에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬을 나타내고,
    치환기
    Figure 112009055294109-PAT01576
    는 옥소; 불소에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬; 하이드록시-C1- C4-알킬; C1-C4-알콕시; 페닐; 및 퓨릴로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 하기 구조로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내며:
    Figure 112009055294109-PAT01577
    R은 하기 그룹에서 선택된 그룹을 나타낸다:
    (ⅰ) -C1-C4-알킬-R1; 여기에서 R1은 하이드록시; 카복시; 카바모일; 티오카바모일; C1-C4-알콕시카보닐; 카복시 또는 C1-C4-알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 페닐옥시; 벤조일옥시; 질소 및 황 원자 중에서 선택된 2개의 헤테로 원자를 포함하며, 카복시 또는 C1-C4-알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 티아졸릴; 및 하이드록시에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐 중에서 선택된다.
    (ⅱ) -NR2R3; 여기에서 R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소; 아미노(아미노는 카바모일에 의해 임의로 치환된다), 하이드록시, 카복시, 하이드록시페닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카보닐, 하이드록시-C1-C4-알콕시, 각각 옥소 또는 벤질에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 티아졸리디닐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬; 하이드록 시 또는 하이드록시-C1-C4-알콕시에 의해 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬; 질소 원자를 1개 포함하는 4 내지 5원 헤테로사이클; 피라졸릴; 페닐; 벤질; 피리미디닐; 카복시 또는 C1-C4-알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 티아졸릴 중에서 선택된다.
    (ⅲ) -O-R4; 여기에서 R4는 하기 그룹에서 선택된다:
    (a) 수소,
    (b) 하이드록시; C1-C4-알콕시; 아미노(아미노는 포르밀 또는 C1-C4-알킬카보닐에 의해 임의로 치환된다); 옥소; C1-C4-알킬카보닐옥시-C1-C4-알콕시; 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐; 피리딜; 카복시-C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시카보닐-C1-C4-알킬에 의해 임의로 치환된 옥사졸릴; 질소 및 산소 원자 중에서 선택된 헤테로 원자를 1개 포함하며 임의로 옥소에 의해 치환된 5원 헤테로사이클; 또는 피리딜카보닐아미노; 에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬,
    (c) 임의로 벤조 융합된 C5-C6-사이클로알킬,
    (d) C1-C4-알콕시카보닐 또는 카복시에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
    (e) C5-C6-사이클로알킬카보닐아미노-C1-C4-알킬,
    (f) C5-C6-사이클로알킬설포닐아미노-C1-C4-알킬,
    (g) 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬설포닐 또는 아미노설포닐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬카보닐아미노-C1-C4-알킬,
    (h) 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬설포닐아미노-C1-C4-알킬,
    (i) 시아노; 포르밀; 카복시; C1-C4-알콕시카보닐; 하이드록시-C1-C4-알킬; 카복시-C1-C4-알킬; C1-C4-알콕시카보닐-C1-C4-알킬; 카복시-C1-C4-알콕시; C1-C4-알콕시카보닐-C1-C4-알콕시; 또는 피페라지닐에 의해 임의로 치환된 페닐,
    (j) 테트라하이드로퓨릴; C1-C4-알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐; 또는 아세티디닐,
    (k) 피리딜.
    (ⅳ) -S-R5; 여기에서 R5는 페닐, 벤질 및 피리미디닐 중에서 선택된다.
    (ⅴ) -C(=O)-R6; 여기에서 R6는 하이드록시; C1-C4-알콕시; 아미노; 시아노, 하이드록시, 카복시, C1-C4-알콕시카보닐 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬아미 노; 페닐아미노; 각각 하이드록시, 카복시, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐 중에서 선택된다.
    (ⅵ) 각각 하이드록시, 시아노, 카복시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카보닐, C3-C6-사이클로알킬, 또는 페닐에 의해 비치환되거나, 일치환 또는 이치환된 C1-C4-알킬; 아미노; 카복시; C1-C4-알콕시; C1-C4-알콕시카보닐; 및 페닐 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 옥사디아졸릴, 이소옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴 또는 피라졸릴.
    (ⅶ) 하기 구조로부터 선택되며, 그룹 (a) 내지 (q)에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클:
    Figure 112009055294109-PAT01578
    (a) 하이드록시, 옥소, 시아노, 카복시, 하이드록시이미노,
    (b) C1-C4-알킬(하이드록시에 의해 임의로 치환된다) 또는 C1-C4-알콕시카보 닐에 의해 비치환되거나, 일치환 또는 이치환된 아미노,
    (c) C1-C4-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-C4-알킬, 아미노-C1-C4-알킬, 또는 벤질설포닐에 의해 비치환되거나, 일치환 또는 이치환된 카바모일,
    (d) 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알콕시이미노,
    (e) 하이드록시, 할로겐 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬,
    (f) C1-C4-알콕시,
    (g) 하이드록시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬카보닐,
    (h) C1-C4-알킬카보닐옥시에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알콕시카보닐,
    (i) C1-C4-알킬설포닐,
    (j) C1-C4-알킬카보닐옥시,
    (k) 하이드록시; 아미노; 시아노; 할로겐; C1-C4-알콕시; 아미노에 의해 임의로 치환된 티아졸릴; 이미다졸릴; 또는 피리딜에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬카보닐아미노,
    (l) C3-C6-사이클로알킬카보닐아미노,
    (m) 피리딜카보닐아미노 또는 퓨릴카보닐아미노,
    (n) C1-C4-알킬설포닐아미노,
    (o) 하이드록시에 의해 임의로 치환된 페닐,
    (p) C3-C6-사이클로알킬, 및
    (q) C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬.
  4. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제1항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 활성 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 혈관 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    혈소판 응집에 의한 혈전 형성과 관련된 순환기계 질환 억제; 혈소판 분리의 촉진; 항혈전; 피부 및 근육편을 포함한 재건수술; 또는 생체내에서 기계적으로 유도된 혈소판 활성화에 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    혈관 질환이 안전성 불안정성 협심증, 아테롬 경화증의 원발성 동맥혈전성 합병증, 일과성 허열 발작, 말초혈관 질환, 혈전용해제가 있거나 없는 심근경색, 아테롬 경화성 질병에 개입함에 기인하는 동맥성 합병증, 수술 또는 기계적 손상의 혈전성 합병증, 파종성 혈관내응고 병증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 용혈성 요독 증후군, 패혈증의 혈전성 합병증, 성인 호흡곤란 증후군, 헤파린 유도된 혈소판 감소 증, 자간전증, 자간증, 심부정맥 혈전증, 정맥 혈전증, 혈소판 감소증, 골수증식성 질환, 겸상적 혈구질환, 단락 폐색, 혈관염, 동맥염, 사구체 신염, 혈관손상 내지 염증에 대한 이차적인 혈전증, 편두통, 레이노현상, 혈소판 아테롬성 플라그 형성 및 진행, 협착 및 재발협착, 및 혈소판 및 혈소판-유도된 인자들과 관련된 염증, 천식, 중추신경계 질환, 또는 종양의 성장 및 확산 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제4항에 있어서,
    혈관 질환이 정맥 혈전증, 혈전정맥염증, 동맥색전증, 관상 및 뇌동맥 혈전증, 심근경색증, 뇌졸중, 뇌 색전증, 신장 식전증, 폐 색전증, 혈전성 졸중, 일과성 허열 발작, 말초혈관질환 및 안정 및 불안정성 협심증 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
KR1020090084616A 2008-09-08 2009-09-08 융합된 헤테로사이클 화합물 KR101156230B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20080088483 2008-09-08
KR1020080088483 2008-09-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100029723A true KR20100029723A (ko) 2010-03-17
KR101156230B1 KR101156230B1 (ko) 2012-06-18

Family

ID=41797684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020090084616A KR101156230B1 (ko) 2008-09-08 2009-09-08 융합된 헤테로사이클 화합물

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20110166121A1 (ko)
EP (1) EP2334689A4 (ko)
JP (1) JP2012502023A (ko)
KR (1) KR101156230B1 (ko)
CN (1) CN102149718A (ko)
AR (1) AR073498A1 (ko)
AU (1) AU2009288923C1 (ko)
BR (1) BRPI0917681A2 (ko)
CA (1) CA2734108A1 (ko)
MX (1) MX2011002482A (ko)
MY (1) MY150778A (ko)
RU (1) RU2480473C2 (ko)
TW (1) TWI389913B (ko)
WO (1) WO2010027236A2 (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012177893A2 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
JP2014517074A (ja) 2011-06-24 2014-07-17 アムジエン・インコーポレーテツド Ｔｒｐｍ８アンタゴニストおよび治療におけるそれらの使用
CN102268011A (zh) * 2011-08-12 2011-12-07 天津药物研究院 哌嗪衍生物、其制备方法和用途
CN102329326B (zh) * 2011-10-20 2014-04-09 天津药物研究院 吡咯衍生物、其制备方法和用途
CN102503954B (zh) * 2011-10-20 2013-11-27 天津药物研究院 咪唑衍生物、其制备方法和用途
AR090037A1 (es) 2011-11-15 2014-10-15 Xention Ltd Derivados de tieno y/o furo-pirimidinas y piridinas inhibidores de los canales de potasio
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
CN103044394A (zh) * 2012-12-20 2013-04-17 北京理工大学 一种苯基氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
SG11201804901WA (en) 2015-12-22 2018-07-30 SHY Therapeutics LLC Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease
EP3512857B1 (en) 2016-09-14 2021-02-24 Janssen Pharmaceutica NV Spiro bicyclic inhibitors of menin-mll interaction
US10611778B2 (en) * 2016-09-14 2020-04-07 Janssen Pharmaceutica Nv Fused bicyclic inhibitors of menin-MLL interaction
JP7142010B2 (ja) 2016-12-15 2022-09-26 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． メニン－ｍｌｌ相互作用のアゼパン阻害剤
WO2018237084A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 SHY Therapeutics LLC COMPOUNDS INTERACTING WITH RAS SUPERFAMIL FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCERS, INFLAMMATORY DISEASES, RASOPATHIES AND FIBROTIC DISEASES
US11396517B1 (en) 2017-12-20 2022-07-26 Janssen Pharmaceutica Nv Exo-aza spiro inhibitors of menin-MLL interaction
CN109851542A (zh) * 2019-01-28 2019-06-07 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种(s)-n-甲基-n-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐及其合成方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2200764A1 (de) * 1972-01-07 1973-07-12 Thomae Gmbh Dr K Neue thieno eckige klammer aff 2,3-d eckige klammer zu pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
US5057517A (en) * 1987-07-20 1991-10-15 Merck & Co., Inc. Piperazinyl derivatives of purines and isosteres thereof as hypoglycemic agents
CA2039411A1 (en) * 1990-03-30 1991-10-01 Ronnie Gerald Edie Thienopyrimidine derivatives
US5869486A (en) * 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
TWI228508B (en) * 2001-09-04 2005-03-01 Akzo Nobel Nv Thieno[2,3-d]pyrimidines with combined LH and FSH agonistic activity
US7115741B2 (en) * 2001-09-06 2006-10-03 Levy Daniel E 4-thieno[2,3-D]pyrimidin-4-YL piperazine compounds
GB0420719D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006079916A1 (en) * 2005-01-26 2006-08-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc Thieno [2,3-d] pyrimidine compounds as inhibitors of adp-mediated platelets aggregation
EP1874780A1 (en) * 2005-03-25 2008-01-09 Pharmacia & Upjohn Company LLC 4-piperazinylthieno[2,3-d]pyrimidine compounds as platelet aggregation inhibitors
EP1866317A1 (en) * 2005-03-28 2007-12-19 Pharmacia & Upjohn Company LLC 4-piperazinothieno [2, 3-d] pyrimidine compounds as platelet aggregation inhibitors
EP1896483A2 (en) * 2005-03-28 2008-03-12 Pharmacia & Upjohn Company LLC 4-piperazinylthieno [2, 3-d] pyrimidine compounds as platelet aggregation inhibitors
EP1869051A1 (en) * 2005-03-28 2007-12-26 Pharmacia & Upjohn Company LLC 4-piperazinylthieno ý2,3-d¨pyrimidine compounds as platelet aggregation inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2734108A1 (en) 2010-03-11
TWI389913B (zh) 2013-03-21
US20110166121A1 (en) 2011-07-07
BRPI0917681A2 (pt) 2015-08-04
EP2334689A4 (en) 2012-08-15
EP2334689A2 (en) 2011-06-22
CN102149718A (zh) 2011-08-10
WO2010027236A3 (en) 2010-06-17
TW201022278A (en) 2010-06-16
AR073498A1 (es) 2010-11-10
AU2009288923C1 (en) 2012-07-05
AU2009288923A1 (en) 2010-03-11
MX2011002482A (es) 2011-04-05
RU2480473C2 (ru) 2013-04-27
RU2011108495A (ru) 2012-10-20
AU2009288923B2 (en) 2012-03-08
WO2010027236A2 (en) 2010-03-11
KR101156230B1 (ko) 2012-06-18
MY150778A (en) 2014-02-28
JP2012502023A (ja) 2012-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101156230B1 (ko) 융합된 헤테로사이클 화합물
KR100973609B1 (ko) ｍＧｌｕＲ2 길항제로서 아세틸렌일-피라졸로-피리미딘유도체
KR101121292B1 (ko) Ｍｇｌｕｒ2 길항제로서 옥사다이아졸일 피라졸로-피리미딘
ES2649144T3 (es) Compuestos heteroaromáticos y su uso como ligandos de dopamina D1
JP4156664B2 (ja) ３環式バソプレシンアンタゴニスト
US20060025383A1 (en) Aminobenzoxazoles as therapeutic agents
CA2832996C (en) Tricyclic triazole compounds and their use as aldosterone synthase inhibitors
KR20160098392A (ko) Nrf2 조절제
AU2010249380A1 (en) N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as Janus kinase inhibitors
EP1567527A1 (en) Condensed pyrazolo derivatives
KR920003981B1 (ko) 디아제핀 항알레르기 화합물
SK33995A3 (en) Imidazodiazepines
KR20140097201A (ko) 칸나비노이드 수용체 2의 작용제로서의 [1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 유도체
TW202033526A (zh) 用作酪胺酸激酶抑制劑的化合物、包含其的藥物組合物及其用途
JP2011511017A (ja) Ｐａｒ１阻害剤としてのトリアゾリウム塩、その製造、及び薬剤としての使用
EP4039685A1 (en) Azabicyclic shp2 inhibitors
MXPA06008757A (en) Aminobenzoxazoles as therapeutic agents

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee