CN102149718A - 稠合杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用作血小板聚集抑制剂的具有式1的稠合的杂环化合物、其制备方法和包含该化合物的用于抑制血小板聚集的药物组合物。

Description

稠合杂环化合物
技术领域
本发明涉及具有下式1的稠合的杂环化合物或其药学可接受的盐，其可用作血小板聚集抑制剂。
[式1]
Figure BDA0000049169840000011
其中P、Q、R、T和X如本文所定义。
本发明也涉及制备具有式1的稠合的杂环化合物或其药学可接受的盐的方法。
本发明也涉及用于抑制血小板凝集的药物组合物，其包含具有式1的稠合的杂环化合物或其药学可接受的盐作为活性成分。
背景技术
长期以来，血小板被视作止血的必须元素。止血是阻止从受损的血管出血的身体保护过程。但是，血管中的异常止血可能产生血块。血小板是血管中血块产生和生长的重要原因。在血小板被具有疾病的血管中的不规则的血流状况或从受损的血管内皮细胞或其它循环细胞释放出的介质活化的情况下，它可能增加血块的大小，使得血块在受损的血管区域封闭动脉血管。静脉血块可以部分地且容易地分离为栓塞物，其通过循环器官迁移，且可以引起其它脉管的阻塞。动脉血块通过局部阻塞引起严重障碍，而静脉血块通常引起长距离阻塞或栓塞物阻塞。这些状况可以导致病理学现象，诸如血管局部缺血事件、没有ST段抬高的急性冠脉综合征(NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、周边动脉病、急性冠脉综合征(ACS)、静脉血栓、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状和脑动脉血栓形成、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、中风、脑栓塞、肾栓塞或肺栓塞。
诸如经皮冠状干预(用或不用支架)、冠状动脉旁路移植手术(CABG)、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)或支架插入等血原性再造已经快速传播，并用于治疗冠状动脉狭窄，诸如咽峡炎或心肌梗塞或主动脉狭窄。但是，这些治疗方法可能损害血管组织，包括内皮细胞，导致急性冠状动脉闭塞和以慢性状态发生的其它再狭窄。已知血小板在血原性再造之后的不同的血栓性阻塞中起重要作用。因而，需要开发表现出高效能和稳定性的血小板抑制剂。
多种血小板-生长抑制剂(诸如阿司匹林、西洛他唑、前列腺素I2、前列腺素E1、噻氯匹定、双嘧达莫、噻吩并吡啶、解聚素等)已经被用于预防或治疗循环器官疾病。其中，阿司匹林和双嘧达莫已经被用作预防性的抗血栓药，且其它药剂已经被用于临床目的。已知，诸如阿司匹林等药剂仅表现出有限的作用，而诸如解聚素、噻吩并吡啶和噻氯匹定等强效药剂具有大量副作用。
最近，已经开发了GPIIb/IIIa拮抗剂，其抑制终末期血小板聚集，且具有较强的血小板-聚集抑制活性(US 6,037,343，US 6,040,317)。但是，它的应用仅限于在血栓形成急性期的静脉内滴注。
已经报道，腺苷5′-二磷酸(ADP)起血小板活化和聚集的重要介质的作用(Curr.Opin.Drug Discovery & Development 2001，4(5)665-670)。ADP诱导血小板聚集、形态学修饰、分泌、Ca2+流入和细胞内迁移、和腺苷酸环化酶抑制。在人血小板中存在至少3类P2受体。P2X1受体参与快速钙流入，且可以被ATP和ADP活化。但是，它在血小板-聚集过程中的直接作用并不清楚。P2Y1受体参与钙迁移、形态学修饰和聚集的开始。P2Y12受体参与腺苷酸环化酶抑制、响应于ADP的完全诱导和聚集的稳定性。P2Y1和P2Y12受体被ADP活化用于血小板聚集。可以独立地或双重地抑制这些受体的功能的拮抗剂可用作抗-血小板制剂。
已经报道，多种血小板受体拮抗剂会表现出血小板-聚集抑制和抗血栓形成效应。最有效的已知的拮抗剂包括噻吩并吡啶、噻氯匹定、氯吡格雷和CS-747，它们已经在临床上用作抗血栓药(Anesthesia 2003，58，28-35；The Lancet 1996，348，1329-39；Drugs of the Futute，2001，26(9)，835-840)。已经报道，这些药物会通过活化的代谢物不可逆地抑制ADP-受体P2Y12。
腺苷5′-三磷酸(ATP)衍生物AR-C69931MX(坎格雷洛)(它是一种内源性拮抗剂)是选择性的P2Y12拮抗剂，其可逆地抑制ADP-相关的血小板聚集，且处于II期临床试验中(Curr.Opin.Invest.Drug，2001，2(2)，250-255)。
另外，三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物(WO 00/034283)以及喹啉和哌嗪衍生物(WO 02/098856和WO 03/022214)已经被报道为是具有P2Y12抑制活性的化合物。
基于噻吩并嘧啶的P2Y12受体拮抗剂的实例包括Pfizer的WO03/022214。在该文件中公开的化合物具有噻吩并嘧啶环结构，其中未稠合的哌嗪环被取代。
目前，因为低效能和显著的出血问题，已知的抗血小板剂和抗凝血药的应用受到限制。因而，存在增加的对具有高效能且适合口服给药的P2Y12受体拮抗剂的需要。
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的是，提供具有这样的有价值的药学特征的化合物。
本发明人新设计和合成了具有新型化学结构的化合物来作为更有效的且对血小板聚集高度选择性的抑制剂，然后测量了它们的结合和抑制被ADP活化的血小板的能力。结果，本发明人发现，具有下式1的化合物满足上述目的，由此完成了本发明。
[式1]
Figure BDA0000049169840000041
其中P、Q、R、T和X如下所定义。
因此，本发明试图提供新型的具有上式1的稠合杂环化合物或其药学可接受的盐，它们可用作血小板聚集抑制剂。
此外，本发明试图提供药物组合物，其包含作为活性成分的上式1的化合物或其药学可接受的盐、以及药学可接受的载体，所述药物组合物用于抑制血小板聚集，更具体地，用于抗炎症或细胞凋亡抑制。
解决技术问题的手段
本发明涉及新型的具有下式1的化合物或其药学可接受的盐：
[式1]
Figure BDA0000049169840000042
其中
X表示N或C，
T表示N或C，
环Q表示3-7元芳族环，其包含0-3个氮原子作为环成员，且任选地苯并稠合，其中所述芳族环可任选被下述取代基取代：氧代；烷基；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基；芳基；或3-7元杂芳基，其包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，
P表示任选被卤素取代的烷基，且
R表示选自下述的基团：
(i)-烷基-R1
其中R1选自：羟基；羧基；氨甲酰基；硫代氨甲酰基；烷氧基羰基；任选被羧基或烷氧基羰基取代的芳氧基；芳基羰基氧基；3-7元杂芳基，其包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，且任选被羧基或烷氧基羰基取代；和3-7元杂环，其包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，且任选被羟基取代。
(ii)-NR2R3
其中每个R2和R3独立地选自：氢；任选被下述取代基取代的烷基：氨基(所述氨基任选被甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基或氨甲酰基取代)，氰基，氨甲酰基，羟基，羧基，羟基芳基，烷氧基，烷氧基羰基，羟基烷氧基，包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-7元杂环(所述杂环任选被氧代、芳烷基、烷基羰基或烷氧基羰基取代)，或包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-7元杂芳基；烷基羰基；甲酰基；烷氧基羰基；氨甲酰基；任选被羟基或羟基烷氧基取代的环烷基；包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-7元杂环(所述杂环任选被烷基羰基取代)；芳基；芳烷基；3-7元杂芳基，其包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，且任选被羧基或烷氧基羰基取代。
(iii)-O-R4
其中R4选自：
(a)氢，
(b)任选被下述取代基取代的烷基：羟基；烷氧基；氨基(所述氨基任选被下述取代基取代：烷基、羟基烷基、烷基羰基氧基烷基、甲酰基、烷基羰基、氨甲酰基、烷基氨基羰基或烷氧基羰基)；卤素；氰基；氨甲酰基；肼基羰基；羧基；氧代；烷基羰基氧基烷氧基；任选被卤素取代的芳基；3-7元杂芳基，其包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，且任选被羧基烷基或烷氧基羰基烷基取代；3-7元杂环，其包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，且任选被氧代、烷基羰基或烷氧基羰基取代；3-7元杂芳基羰基氨基，其在杂芳基中包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，且任选被卤素取代；3-7元杂环基羰基，其在杂环中包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子；3-7元杂环基羰基氨基，其在杂环中包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子；任选被卤素取代的芳氧基羰基氨基；环烷基氨基羰基；或任选被卤素取代的芳基羰基氨基，
(c)任选地苯并稠合的环烷基，
(d)任选被烷氧基羰基或羧基取代的烷基氨基烷基，
(e)环烷基羰基氨基烷基，
(f)环烷基磺酰基氨基烷基，
(g)任选被下述取代基取代的烷基羰基氨基烷基：羟基、卤素、氨基、烷氧基、烷基磺酰基或氨基磺酰基，
(h)任选被卤素取代的烷基磺酰基氨基烷基，
(i)任选被下述取代基取代的芳基：氰基；甲酰基；羧基；烷氧基羰基；羟基烷基；羧基烷基；烷氧基羰基烷基；羧基烷氧基；烷氧基羰基烷氧基；或3-7元杂环，其包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，
(j)3-7元杂环，其包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，且任选被烷基或烷基羰基取代，
(k)3-7元杂芳基，其包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。
(iv)-S-R5
其中R5选自：芳基，芳烷基，或包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-7元杂芳基。
(v)-C(＝O)-R6
其中R6选自：羟基；烷氧基；氨基；任选被氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基或芳基取代的烷基氨基；芳基氨基；和3-7元杂环，其包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，且任选被羟基、羧基、烷基或烷氧基羰基取代。
(vi)包含1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-7元杂芳基，所述杂芳基任选被一个或多个选自下述的取代基取代：烷基、氨基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、羧基和硝基，其中所述取代基是未取代的，或被下述取代基单或双取代：羟基、氰基、羧基、烷氧基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、环烷基、芳基或氨基。
(vii)饱和或部分不饱和单个的或稠合的3-10元杂环，其包含1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，所述杂环通过环成员氮连接至主链，且任选被一个或多个选自下述的取代基取代：
(a)羟基、卤素、氧代、氰基、羧基、肟基、肼基羰基，
(b)未取代的或独立地被下述取代基单或双取代的氨基：烷基(所述烷基任选被羟基取代)、甲酰基、烷基羰基或烷氧基羰基，
(c)未取代的或被下述取代基单或双取代的氨甲酰基：烷基、环烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基或芳烷基磺酰基，
(d)任选被芳基取代的烷氧基亚氨基，
(e)任选被下述取代基取代的烷基：羟基、卤素或氨基(所述氨基任选被烷基羰基或烷氧基羰基取代)，
(f)烷氧基，
(g)任选被羟基或卤素取代的烷基羰基，
(h)任选被烷基羰基氧基取代的烷氧基羰基，
(i)烷基磺酰基，
(j)烷基羰基氧基，
(k)任选被下述取代基取代的烷基羰基氨基：羟基；氨基；氰基；卤素；烷氧基；或3-7元杂芳基，其包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，且任选被氨基取代，
(1)环烷基羰基氨基，
(m)3-7元杂芳基羰基氨基，其在杂芳基中包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，且任选被卤素取代，
(n)烷基磺酰基氨基，
(o)任选被羟基取代的芳基，
(p)环烷基，
(q)环烷基烷基，
(r)任选被卤素取代的芳氧基羰基氨基，
(s)任选被卤素取代的芳基羰基氨基，
(t)环烷基氨基羰基氨基，
(u)任选被卤素取代的芳基氨基羰基氨基，
(v)3-7元杂芳基磺酰基氨基羰基氨基，其在杂芳基中包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，且任选被卤素取代，且
(w)3-7元杂环基羰基，其在杂环中包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子；
(viii)叠氮基。
在式1的化合物中，优选的化合物是如下所述的化合物，其中P、Q、R、T和X如下所定义：
X表示N或C，
T表示N或C，
环Q表示3-7元芳族环，其包含0-3个氮原子作为环成员，且任选地苯并稠合，其中所述芳族环可任选被下述取代基取代：氧代；烷基；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基；芳基；或3-7元杂芳基，其包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，
P表示任选被卤素取代的C1-C6-烷基，且
R表示选自下述的基团：
(i)-C1-C6-烷基-R1
其中R1选自：羟基；羧基；氨甲酰基；硫代氨甲酰基；C1-C6-烷氧基羰基；任选被羧基或C1-C6-烷氧基羰基取代的C6-C10-芳氧基；C6-C10-芳基羰基氧基；5-6元杂芳基，其包含1-2个选自氮原子和硫原子的杂原子，且任选被羧基或C1-C6-烷氧基羰基取代；和5-6元杂环，其包含1-2个氮原子，且任选被羟基取代。
(ii)-NR2R3
其中每个R2和R3独立地选自：氢；任选被下述取代基取代的C1-C6-烷基：氨基(所述氨基任选被氨甲酰基取代)，羟基，羧基，羟基-C6-C10-芳基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基羰基，羟基-C1-C6-烷氧基，或包含1-2个选自氮原子和硫原子的杂原子的5-6元杂环(所述杂环任选被氧代或C6-C10-芳基-C1-C6-烷基取代)；任选被羟基或羟基-C1-C6-烷氧基取代的C3-C6-环烷基；包含1-2个氮原子的4-6元杂环；C6-C10-芳基；C6-C10-芳基-C1-C6-烷基；5-6元杂芳基，其包含1-2个选自氮原子和硫原子的杂原子，且任选被羧基或C1-C6-烷氧基羰基取代。
(iii)-O-R4
其中R4选自：
(a)氢，
(b)任选被下述取代基取代的C1-C6-烷基：羟基；C1-C6-烷氧基；氨基(所述氨基任选被甲酰基或C1-C6-烷基羰基取代)；氧代；C1-C6-烷基羰基氧基-C1-C6-烷氧基；任选被卤素取代的C6-C10-芳基；5-6元杂芳基，其包含1-2个选自氮原子和氧的杂原子，且任选被羧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基取代；4-6元杂环，其包含1-2个选自氮原子和氧原子的杂原子，且任选被氧代取代；或在杂芳基中包含1-2个氮原子的5-6元杂芳基羰基氨基，
(c)任选地苯并稠合的C3-C6-环烷基，
(d)任选被下述取代基取代的C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基：C1-C6-烷氧基羰基或羧基，
(e)C3-C6-环烷基羰基氨基-C1-C6-烷基，
(f)C3-C6-环烷基磺酰基氨基-C1-C6-烷基，
(g)任选被下述取代基取代的C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C6-烷基：羟基、卤素、氨基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基或氨基磺酰基，
(h)任选被卤素取代的C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C6-烷基，
(i)任选被下述取代基取代的C6-C10-芳基：氰基；甲酰基；羧基；C1-C6-烷氧基羰基；羟基-C1-C6-烷基；羧基-C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基；羧基-C1-C6-烷氧基；C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷氧基；或包含1-2个氮原子的5-6元杂环，
(j)4-6元杂环，其包含1-2个选自氮原子和氧原子的杂原子，且任选被C1-C6-烷基取代，
(k)包含1-2个氮原子的5-6元杂芳基。
(iv)-S-R5
其中R5选自：C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C6-烷基或包含1-2个氮原子的5-6元杂芳基。
(v)-C(＝O)-R6
其中R6选自：羟基；C1-C6-烷氧基；氨基；任选被氰基、羟基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基或C6-C10-芳基取代的C1-C6-烷基氨基；C6-C10-芳基氨基；和5-6元杂环，其包含1-2个氮原子，且任选被羟基、羧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基羰基取代。
(vi)5-6元杂芳基，其包含2-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，所述杂芳基任选被一个或多个选自下述的取代基取代：C1-C6-烷基、氨基、羧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基和C6-C10-芳基，其中所述取代基是未取代的或被下述取代基单或双取代：羟基、氰基、羧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C3-C6-环烷基或C6-C10-芳基。
(vii)饱和或部分不饱和单个的或稠合的3-10元杂环，其包含1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，所述杂环通过环成员氮连接至主链，且任选被一个或多个选自下述的取代基取代：
(a)羟基、氧代、氰基、羧基、肟基，
(b)未取代的或被下述取代基单或双取代的氨基：C1-C6-烷基(所述烷基任选被羟基取代)或C1-C6-烷氧基羰基，
(c)未取代的或被下述取代基单或双取代的氨甲酰基：C1-C6-烷基、羟基、羟基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基或C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺酰基，
(d)任选被C6-C10-芳基取代的C1-C6-烷氧基亚氨基，
(e)任选被羟基、卤素或氨基取代的C1-C6-烷基，
(f)C1-C6-烷氧基，
(g)任选被羟基或卤素取代的C1-C6-烷基羰基，
(h)任选被C1-C6-烷基羰基氧基取代的C1-C6-烷氧基羰基，
(i)C1-C6-烷基磺酰基，
(j)C1-C6-烷基羰基氧基，
(k)任选被下述取代基取代的C1-C6-烷基羰基氨基：羟基；氨基；氰基；卤素；C1-C6-烷氧基；或5-6元杂芳基，其包含1-2个选自氮原子和硫原子的杂原子，且任选被氨基取代，
(l)C3-C6-环烷基羰基氨基，
(m)5-6元杂芳基羰基氨基，其在杂芳基中包含1-2个选自氮原子和氧原子的杂原子，
(n)C1-C6-烷基磺酰基氨基，
(o)任选被羟基取代的C6-C10-芳基，
(p)C3-C6-环烷基，和
(q)C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基。
在式1的化合物中，特别优选的化合物是如下所述的化合物，其中P、Q、R、T和X如下所定义：
T表示N或C，
P表示任选被氟取代的C1-C4-烷基，
取代基
Figure BDA0000049169840000111
任选被1-2个选自下述的取代基取代：氧代；任选被氟取代的C1-C4-烷基；羟基-C1-C4-烷基；C1-C4-烷氧基；苯基；和呋喃基，并表示选自下述结构的杂环：
Figure BDA0000049169840000112
且
R表示选自下述的基团：
(i)-C1-C4-烷基-R1
其中R1选自：羟基；羧基；氨甲酰基；硫代氨甲酰基；C1-C4-烷氧基羰基；任选被羧基或C1-C4-烷氧基羰基取代的苯氧基；苯甲酰氧基；噻唑基，其包含1-2个选自氮原子和硫原子的杂原子，且任选被羧基或C1-C4-烷氧基羰基取代；和任选被羟基取代的吡咯烷基。
(ii)-NR2R3
其中每个R2和R3独立地选自：氢；任选被下述取代基取代的C1-C4-烷基：氨基(所述氨基任选被氨甲酰基取代)，羟基，羧基，羟基苯基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基羰基，羟基-C1-C4-烷氧基，或任选被氧代或苄基取代的吡咯烷基或噻唑烷基；任选被羟基或羟基-C1-C4-烷氧基取代的C3-C6-环烷基；包含1个氮原子的4-5元杂环；吡唑基；苯基；苄基；嘧啶基；和任选被羧基或C1-C4-烷氧基羰基取代的噻唑基。
(iii)-O-R4
其中R4选自：
(a)氢，
(b)任选被下述取代基取代的C1-C4-烷基：羟基；C1-C4-烷氧基；氨基(所述氨基任选被甲酰基或C1-C4-烷基羰基取代)；氧代；C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷氧基；任选被卤素取代的苯基；吡啶基；任选被羧基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基取代的
Figure BDA0000049169840000121
唑基；5-元杂环，其包含1个选自氮原子和氧原子的杂原子，且任选被氧代取代；或吡啶基羰基氨基，
(c)任选地苯并稠合的C5-C6-环烷基，
(d)任选被下述取代基取代的C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基：C1-C4-烷氧基羰基或羧基，
(e)C5-C6-环烷基羰基氨基-C1-C4-烷基，
(f)C5-C6-环烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷基，
(g)任选被下述取代基取代的C1-C4-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基：羟基、卤素、氨基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基或氨基磺酰基，
(h)任选被卤素取代的C1-C4-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷基，
(i)任选被下述取代基取代的苯基：氰基；甲酰基；羧基；C1-C4-烷氧基羰基；羟基-C1-C4-烷基；羧基-C1-C4-烷基；C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基；羧基-C1-C4-烷氧基；C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷氧基；或哌嗪基，
(j)四氢呋喃基；任选被C1-C4-烷基取代的吡咯烷基；或氮杂环丁基(acetidinyl)，
(k)吡啶基。
(iv)-S-R5
其中R5选自：苯基、苄基和嘧啶基。
(v)-C(＝O)-R6
其中R6选自：羟基；C1-C4-烷氧基；氨基；任选被氰基、羟基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基或苯基取代的C1-C4-烷基氨基；苯基氨基；和任选被羟基、羧基、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基羰基取代的吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。
(vi)任选被一个或多个选自下述的取代基取代的
Figure BDA0000049169840000131
二唑基、异
Figure BDA0000049169840000132
二唑基、四唑基、噻唑基或吡唑基：C1-C4-烷基、氨基、羧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基和苯基，其中所述取代基是未取代的，或被下述取代基单或双取代：羟基、氰基、羧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基、C3-C6-环烷基或苯基。
(vii)杂环，其选自下述结构，且任选被一个或多个选自组(a)至(q)的取代基取代：
Figure BDA0000049169840000133
(a)羟基、氧代、氰基、羧基、肟基，
(b)未取代的或被下述取代基单或双取代的氨基：C1-C4-烷基(所述烷基任选被羟基取代)或C1-C4-烷氧基羰基，
(c)未取代的或被下述取代基单或双取代的氨甲酰基：C1-C4-烷基、羟基、羟基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基或苄基磺酰基，
(d)任选被苯基取代的C1-C4-烷氧基亚氨基，
(e)任选被下述取代基取代的C1-C4-烷基：羟基、卤素或氨基，
(f)C1-C4-烷氧基，
(g)任选被羟基或卤素取代的C1-C4-烷基羰基，
(h)任选被C1-C4-烷基羰基氧基取代的C1-C4-烷氧基羰基，
(i)C1-C4-烷基磺酰基，
(j)C1-C4-烷基羰基氧基，
(k)任选被下述取代基取代的C1-C6-烷基羰基氨基：羟基；氨基；氰基；卤素；C1-C4-烷氧基；或任选被氨基取代的噻唑基、咪唑基或吡啶基，
(l)C3-C6-环烷基羰基氨基，
(m)吡啶基羰基氨基或呋喃基羰基氨基，
(n)C1-C4-烷基磺酰基氨基，
(o)任选被羟基取代的苯基，
(p)C3-C6-环烷基，和
(q)C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基。
在根据本发明的式1的化合物中，最优选的化合物可以选自下面列出的化合物：
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-丙-1，2-二醇
7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-(2-哌嗪-1-基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
2-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-乙醇
1-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
7-[2-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
2-羟基-1-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙醇
(1-苄基-吡咯烷-3-基甲基)-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
C-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-甲胺
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基胺
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基胺
7-(2-吗啉-4-基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-醇
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-醇
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-酮
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-酮肟
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-酮 O-甲基肟
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-酮 O-苄基肟
乙酸(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-酯
乙酸(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-酯
7-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
1-甲基-4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-醇
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-醇
{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-2-基}-甲醇
{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-甲醇
{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇
环戊基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
苄基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
(1S，2S，3S，5R)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-环戊-1，2-二醇
2-{(2-羟基-乙基)-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-氨基}-乙醇
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吗啉-2-酮
苯基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-嘧啶-2-基-胺
4-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-苯酚
3-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-苯酚
7-[2-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[2-(4-环戊基甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[2-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-丙酸乙酯
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-丙酸
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-甲酸乙酯
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-甲酸
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-甲酸异丙酯
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-甲酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-2-甲酸
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-2-甲酸异丙酯
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-2-甲酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-2-甲酸
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-腈
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸异丙酯
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸异丙酯
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯
二甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉
6，7-二甲氧基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉
1-乙基-6，7-二甲氧基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1，2，3，4-四氢-喹喔啉
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基胺
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基胺
7-[2-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-(2-吲哚-1-基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7，7′-(6-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二基)双[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪]
7-[2-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[6-丙基-2-(1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[2-(5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[6-丙基-2-(2-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[2-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
2-甲基-7-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶
3-(4-羟基-苯基)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-丙酸
2，2，2-三氟-1-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
氮杂环丁烷-3-基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
乙酸1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-3-酯
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-3-醇
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酰胺
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸甲基酰胺
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸二甲基酰胺
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸羟酰胺
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-甲酰胺
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-甲酸甲基酰胺
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-甲酸羟酰胺
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-氮丙啶-2-甲酸甲酯
二甲基-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-胺
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基-胺
2-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基氨基}-乙醇
2-羟基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
2-氨基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
2-甲氧基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
2-氰基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
3，3，3-三氟-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-丙酰胺
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
2，2，2-三氟-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
2-羟基-2-甲基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-丙酰胺
环丙烷羧酸{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺
3-羟基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-丙酰胺
3-氨基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-丙酰胺
吡啶-2-甲酸{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺
呋喃-2-甲酸{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-甲磺酰胺
4-氨基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-醇
4-氨基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-酮
4-氨基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-酮肟
4-氨基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-酮O-甲基-肟
{(2-羟基-乙基)-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-氨基}-乙酸
2-(2-氨基-噻唑-4-基)-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
2-(1H-咪唑-4-基)-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-2-吡啶-2-基-乙酰胺
(2-乙氧基-乙基)-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
2-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙氧基}-乙醇
7-[2-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基胺
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(S)-吡咯烷-3-基-胺
C-苯基-N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-羰基}-甲磺酰胺
3-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙基}-噻唑烷-4-酮
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基胺
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(R)-吡咯烷-3-基-胺
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]噻唑-4-甲酸乙酯
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]噻唑-4-甲酸
6-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，3，4，6-四氢-吡啶并[3，4-b]吡嗪
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪
4-[6-甲基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
4-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
3-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-丙-1，2-二醇
(1S，2S，3R，5S)-3-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-5-(2-羟基-乙氧基)-环戊-1，2-二醇
2-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙醇
2-[[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇
7-(6-乙基-2-哌嗪-1-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
N*1*-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙-1，2-二胺
[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙酸
7-[6-乙基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
2-[6-异丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙醇
4-[6-异丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
7-[6-异丙基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
4-[6-丁基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
2-[6-丁基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙醇
7-[6-丁基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
4-[6-异丁基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
(R)-1-[6-异丁基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-醇
4-[4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-(3，3，3-三氟-丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
(R)-1-[4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-(3，3，3-三氟-丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-醇
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1，2-二醇
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-丙-1，3-二醇
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙醇
7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[6-丙基-2-(四氢-呋喃-3-基氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[6-丙基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[2-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙酸甲酯
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙酸
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1-醇
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酸
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酸异丙酯
2，2-二甲基-丙酸3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酰氧基甲酯
7-[2-(3，3-二甲氧基-丙氧基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-(2-环戊氧基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-(2-苄氧基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-(2-丁氧基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-
Figure BDA0000049169840000271
唑-4-基}-乙酸乙酯
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-
Figure BDA0000049169840000272
唑-4-基}-乙酸
7-[2-(唑-4-基甲氧基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-{6-丙基-2-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙氧基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[2-(茚满-2-基氧基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[6-丙基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[6-丙基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[6-丙基-2-(吡啶-4-基甲氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-醇
7-(2-苯氧基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[6-丙基-2-(吡啶-3-基氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲酸甲酯
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲酸
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲酸甲酯
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲酸
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲酸甲酯
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲酸
7-[6-丙基-2-(吡啶-2-基氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苄腈
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苄腈
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯基}-乙酸甲酯
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯基}-乙酸
3-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯基}-丙酸甲酯
3-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯基}-丙酸
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯氧基}-乙酸甲酯
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯氧基}-乙酸
7-[2-(3-哌嗪-1-基-苯氧基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[2-(4-哌嗪-1-基-苯氧基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲醛
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯基}-甲醇
3-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1，2-二醇
2-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙醇
7-(2-苄基硫烷基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-(2-苯基硫烷基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[6-丙基-2-(嘧啶-2-基硫烷基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙氨基}-乙酸乙酯
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙氨基}-乙酸
(环丙烷羰基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基)-乙酸乙酯
(环丙烷羰基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基)-乙酸
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙胺
环丙烷羧酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-酰胺
2-羟基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙酰胺
2，2，2-三氟-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙酰胺
1-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-吡咯烷-2-酮
2-甲氧基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙酰胺
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲磺酰胺
2-氨基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙酰胺
2-甲磺酰基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙酰胺
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-4-氨磺酰基-丁基酰胺
环丙烷磺酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-酰胺
C，C，C-三氟-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲磺酰胺
吡啶-2-甲酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-酰胺
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]噻唑-4-甲酸乙酯
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]噻唑-4-甲酸
(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯
{(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}乙酸异丙酯
{(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}乙酸
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]噻唑-4-基}甲醇
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]噻唑-4-基}乙酸乙酯
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]噻唑-4-基}乙酸
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸乙酯
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙酰胺
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-硫代乙酰胺
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]-噻唑-4-甲酸乙酯
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]-噻唑-4-甲酸
2-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-噻唑-4-基}-乙醇
4-[2-丙基-7-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-哌嗪-2-酮
(S)-1-[2-丙基-7-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-吡咯烷-3-基胺
(S)-1-[2-丙基-7-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-哌啶-3-甲酸乙酯
(S)-1-[2-丙基-7-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-哌啶-3-甲酸
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸乙酯
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺
{[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羰基]氨基}乙酸
6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸(2-羟基-乙基)酰胺
3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羰基]氨基}丙酸乙酯
3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羰基]氨基}丙酸
{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羰基]氨基}乙酸乙酯
{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羰基]氨基}乙酸
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸(2，3-二羟基-丙基)酰胺
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸(2-氰乙基)酰胺
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]甲酮
(4-甲基-哌嗪-1-基)-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]甲酮
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羰基]哌啶-3-甲酸乙酯
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羰基]哌啶-3-甲酸
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸苯基酰胺
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸苄基酰胺
[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]甲醇
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]甲醇
(R)-1-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]吡咯烷-3-醇
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]吡咯烷-3-醇
苯甲酸6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲酯
7-(2-苯氧基甲基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]苯甲酸甲酯
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]苯甲酸
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]苯甲酸
7-(2-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[2-(3-苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000049169840000342
二唑-5-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-{2-[3-(2-甲氧基-乙基)-[1，2，4]二唑-5-基]-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
2-{5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[1，2，4]二唑-3-基}乙醇
7-{2-[3-(2，2-二甲氧基-乙基)-[1，2，4]
Figure BDA0000049169840000351
二唑-5-基]-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[2-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA0000049169840000352
二唑-2-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[2-(5-苯基-[1，3，4]
Figure BDA0000049169840000353
二唑-2-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
{5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[1，3，4]
Figure BDA0000049169840000354
二唑-2-基}乙腈
7-[2-(5-甲氧基甲基-[1，3，4]
Figure BDA0000049169840000355
二唑-2-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
{5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[1，3，4]
Figure BDA0000049169840000356
二唑-2-基}甲醇
7-{2-[5-(2-甲氧基乙基)-[1，3，4]
Figure BDA0000049169840000357
二唑-2-基]-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
2-{5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[1，3，4]
Figure BDA0000049169840000358
二唑-2-基}乙醇
5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[1，3，4]
Figure BDA0000049169840000359
二唑-2-基胺
{5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[1，3，4]
Figure BDA00000491698400003510
二唑-2-基}乙酸乙酯
{5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[1，3，4]
Figure BDA00000491698400003511
二唑-2-基}乙酸
7-[2-(5-苄基-[1，3，4]二唑-2-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[2-(5-环己基甲基-[1，3，4]
Figure BDA00000491698400003513
二唑-2-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[6-丙基-2-(1H-四唑-5-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
4-[2-乙基-7-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基v哌嗪-2-酮
2-[2-乙基-7-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基氨基]-乙醇
2-乙基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-7-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶
4-[6-乙基-4-(3-五氟乙基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
3-[6-乙基-4-(3-五氟乙基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-丙-1，2-二醇
3-[6-乙基-4-(3-五氟乙基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1，2-二醇
4-[4-(3-五氟乙基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
3-五氟乙基-7-(2-哌嗪-1-基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-五氟乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
2-[4-(3-五氟乙基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙醇
3-[4-(3-五氟乙基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1，2-二醇
2-[4-(3-五氟乙基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙醇
4-[4-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
3-[4-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1，2-二醇
4-[6-乙基-4-(3-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
3-[6-乙基-4-(3-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1，2-二醇
4-[4-(3-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
3-[4-(3-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1，2-二醇
2-[4-(3-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙醇
3-[4-(3-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1-醇
2-[4-(3-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-丙-1，3-二醇
4-[6-乙基-4-(3-苯基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
4-[4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
3-[4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1，2-二醇
4-[6-乙基-4-(2-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
3-[6-乙基-4-(2-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1，2-二醇
4-[6-乙基-4-(1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
3-[6-乙基-4-(1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1，2-二醇
4-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
4-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
4-[4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
4-[6-乙基-4-(1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
4-[6-乙基-4-(4-三氟甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
4-[4-(2，4-二-三氟甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
3-[4-(2，4-二-三氟甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1，2-二醇
4-[4-(2，4-二-三氟甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
4-[6-乙基-4-(2-甲基-4-三氟甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
3-[6-乙基-4-(2-甲基-4-三氟甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1，2-二醇
4-[4-(2-甲基-4-三氟甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
4-[6-乙基-4-(2-苯基-4-三氟甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
4-[4-(2-苯基-4-三氟甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
4-[6-乙基-4-(2-呋喃-3-基-4-三氟甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
3-[6-乙基-4-(2-呋喃-3-基-4-三氟甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-丙-1，2-二醇
6-[6-乙基-2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-酮
6-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-酮
6-[6-乙基-2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-(2-羟基-乙基)-1，2，4，5，6，7-六氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-酮
6-[6-乙基-2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-酮
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-丁酰胺的盐酸盐
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-异丁酰胺的盐酸盐
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺的盐酸盐
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-丁酰胺的盐酸盐
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-异丁酰胺的盐酸盐
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-乙酰胺的盐酸盐
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-丁酰胺的盐酸盐
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-异丁酰胺的盐酸盐
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-乙酰胺的盐酸盐
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-丁酰胺的盐酸盐
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-异丁酰胺的盐酸盐
N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-乙酰胺的盐酸盐
N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-丁酰胺的盐酸盐
N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-异丁酰胺的盐酸盐
1-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-丁-1-酮的盐酸盐
2-甲基-1-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮的盐酸盐
N-{4-羟基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
乙酸4-乙酰基氨基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-酯
N-{4-羟基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-丁酰胺
N-{4-羟基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-异丁酰胺
N-{4-羟基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-2，2-二甲基-丙酰胺
2-羟基-N-{4-羟基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
2-羟基-N-{4-羟基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-2-甲基-丙酰胺
3-羟基-2-羟甲基-N-{4-羟基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-2-甲基-丙酰胺
3-羟基-N-{4-羟基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-2，2-二甲基-丙酰胺
(S)-5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-六氢-吡咯并[3，4-d]
Figure BDA0000049169840000411
唑-2-酮
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3，4-二胺的二盐酸盐
N-{4-乙酰基氨基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙酰胺
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-丁酰胺
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-异丁酰胺
2-羟基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙酰胺
2-羟基-2-甲基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-丙酰胺
3-羟基-2-羟甲基-2-甲基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-丙酰胺
3-羟基-2，2-二甲基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-丙酰胺
7-[6-丙基-2-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪的盐酸盐
7-[6-丙基-2-((S)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪的盐酸盐
N-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙-1，2-二胺的盐酸盐
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基甲基}-乙酰胺
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基甲基}-丁酰胺
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基甲基}-异丁酰胺
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基甲基}-乙酰胺
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基甲基}-丁酰胺
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基甲基}-异丁酰胺
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙基}-乙酰胺
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙基}-丁酰胺
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙基}-异丁酰胺
1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酮
1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-氮杂环丁烷-1-基}-丁-1-酮
2-甲基-1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-氮杂环丁烷-1-基}-丙-1-酮
1-{(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮
1-{(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丁-1-酮
2-甲基-1-{(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮
1-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮
1-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丁-1-酮
2-甲基-1-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮
1-((S)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-乙酮
1-((S)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-丁-1-酮
2-甲基-1-((S)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-丙-1-酮
1-((R)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-乙酮
1-((R)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-丁-1-酮
2-甲基-1-((R)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-丙-1-酮
1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酮
1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-氮杂环丁烷-1-基}-丁-1-酮
2-甲基-1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-氮杂环丁烷-1-基}-丙-1-酮
1-{(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-乙酮
1-{(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-丁-1-酮
2-甲基-1-{(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮
1-{(S)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-乙酮
1-{(S)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-丁-1-酮
2-甲基-1-{(S)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮
1-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-乙酮
1-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-丁-1-酮
2-甲基-1-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮
1-{(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-乙酮
1-{(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-丁-1-酮
2-甲基-1-{(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮
{4-羟基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸乙酯
{4-羟基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸甲酯
{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸乙酯
{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸4-氟-苯酯
环戊烷羧酸{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸乙酯
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基乙基}-氨基甲酸4-氟-苯酯
环戊烷羧酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-酰胺
环己烷羧酸{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺
环己烷羧酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-酰胺
5-氯-噻吩-2-甲酸{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺
5-氯-噻吩-2-甲酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-酰胺
3，4，5-三氟-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-苯甲酰胺
3，4，5-三氟-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-苯甲酰胺
1-环戊基-3-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲
1-(3，4-二氟-苯基)-3-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲
1-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-3-[(3S)-1-[6-丙基-4-[3-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基]脲
{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸甲酯
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸甲酯
{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸甲酯
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-甲酰胺
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-甲酰胺
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲酰胺
N-甲基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
1-甲基-3-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-脲
吡咯烷-1-甲酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-酰胺
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-脲
N-{4-羟基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-甲酰胺
N-{4-氯-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
7-[2-(2-甲基-3a，4，6，6a-四氢-吡咯并[3，4-d]
Figure BDA0000049169840000481
唑-5-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙基}-甲酰胺
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙基}-氨基甲酸甲酯
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-咪唑烷-2-酮
7-[6-丙基-2-(3a，4，6，6a-四氢-吡咯并[3，4-d]
Figure BDA0000049169840000491
唑-5-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-(2-甲氧基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-(2-乙氧基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-(2-叠氮基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
N-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙酰胺
N-(2-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-氨基}-乙基)-乙酰胺
N-(2-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-氨基}-乙基)-甲酰胺
(2-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸甲酯
7-(6-丙基-2-[1，2，4]三唑-1-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[6-丙基-2-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
2-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-乙胺
7-[2-(3-硝基-吡咯-1-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑-3-基胺
N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺
2-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡嗪-2-基-氨基}-乙醇
3-(2-羟基-乙基)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-咪唑烷-2，4-二酮
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑-3-基胺
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(1H-吡唑-3-基)-胺
N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺
7-[2-(4-甲基-吡唑-1-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-基胺
N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}-乙酰胺
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(1H-吡唑-4-基)-胺
3-[4-(8-氧代-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酸
7-{6-丙基-2-[(S)-3-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮
3-[6-丙酰基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酸
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸丁基酰胺
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸丁基-甲基-酰胺
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸环戊基酰胺
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸环己基-甲基-酰胺
N-甲基-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酰胺
N，N-二甲基-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酰胺
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮
N-环戊基-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酰胺
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酰胺
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙腈
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酰肼的盐酸盐
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酰肼的盐酸盐
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-甲酰胺
N-{1-甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲酰胺
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-乙酰胺
N-{1-甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙酰胺
N-{1，1-二甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲酰胺
N-{1，1-二甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙酰胺
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-氨基甲酸甲酯
{1-甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸甲酯
{1，1-二甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸甲酯
7-[2-(2-氟-乙氧基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
7-[6-丙基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-吡咯烷-2-酮
{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-氨基甲酸甲酯
N-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-乙酰胺
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丁基}-氨基甲酸甲酯
N-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丁基}-乙酰胺
N-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-甲酰胺
N-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丁基}-甲酰胺
7-[6-丙基-2-(3-吡咯-1-基-丙氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
N-甲基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲酰胺
(2-羟基-乙基)-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸甲酯
甲基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸甲酯
N-(2-羟基-乙基)-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
N-甲基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙酰胺
(2-羟基-乙基)-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸甲酯
3-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-
Figure BDA0000049169840000541
唑烷-2-酮
乙酸2-(乙酰基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基)-乙酯
N-(2-羟基-乙基)-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲酰胺
N-(2-羟基-乙基)-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙酰胺
3-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-氨基}-丙腈
3-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-氨基}-丙酰胺
3-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-咪唑烷-2，4-二酮
2-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-氨基}-乙醇
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-氨基甲酸甲酯
因为根据本发明的化合物可以具有手性碳中心，它们可以作为R或S立体异构体、外消旋物、非对映异构体混合物和各个非对映异构体存在，且所有这些立体异构体和混合物均包括在本发明的范围内。
根据本发明的化合物也可以形成药学可接受的盐。这些药学可接受的盐包括由形成包含药学可接受的阴离子的无毒性酸加成盐的酸形成的酸加成盐，所述酸例如为，无机酸，诸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等；有机羧酸，诸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸等；磺酸，诸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或萘磺酸等；更优选地，由硫酸、甲磺酸或氢卤酸等形成的酸加成盐。通过常规方法，可以将根据本发明的式1的化合物转化成它们的盐。
根据本发明的化合物可以包括上面式1的化合物或其药学可接受的盐的水合物或溶剂合物。
“水合物”是指含有通过非共价分子间力而结合有化学计量的或非化学计量的量的水的本发明的化合物或其盐。
“溶剂合物”是指含有通过非共价分子间力而结合有化学计量的或非化学计量的量的溶剂的本发明的化合物或其盐。优选的溶剂是挥发性的、无毒的和/或适合施用于人类的溶剂。
在下文中，基于下面的反应线路图，详细地说明制备根据本发明的化合物的方法。但是，由下面的反应线路图解释的方法仅仅是在本发明中使用的方法的一部分。关于更具体的制备方法，可以参考制备例，且在必要时可以无限制地修改单元操作次序、试剂、反应条件、溶剂等。
线路图1
Figure BDA0000049169840000551
其中，P、Q、R和T与上述定义相同。
在线路图1中，通过使稠合的二氯杂环化合物1与Q对应的化合物(例如，胺或醇)在N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到化合物2。当R对应的化合物是胺时，通过使化合物2与R对应的化合物在微波反应器中反应，得到化合物3，当R对应的化合物是醇时，经由使用醋酸钯(II)和BINAP的催化反应，通过使化合物2与R对应的化合物反应，得到化合物3。
线路图2
Figure BDA0000049169840000561
在线路图2中，通过使化合物4与Q对应的化合物在二甲基甲酰胺中反应，得到化合物5。
线路图3
Figure BDA0000049169840000562
在线路图3中，通过使酯化合物5与还原剂(例如，硼氢化锂或氢化铝锂)在四氢呋喃溶液中反应，得到醇化合物6，通过使化合物6与对甲苯磺酰氯反应，得到化合物7。通过用氢氧化钠水解化合物5，得到化合物8，并在N，N-二甲基甲酰胺中，使用结合剂HATU，通过使化合物8与胺(例如，伯胺或仲胺)反应，得到化合物9。
线路图4
Figure BDA0000049169840000563
在线路图4中，使用结合剂HOBT和EDC，通过使化合物8与单取代的肼反应，得到化合物10，并通过使化合物10与三氯氧化磷在乙腈中反应，得到化合物11。
线路图5
Figure BDA0000049169840000571
在线路图5中，通过使化合物8与N-羟基烷基脒(例如，N-羟基-丙脒)在草酰氯和二氯甲烷中反应，得到化合物12。
线路图6
Figure BDA0000049169840000572
在线路图6中，通过氰酸化化合物2，然后使用叠氮化钠，可以得到四唑-取代的化合物14。
线路图7
使用硫醇和DBU，得到硫醇-取代的化合物15。
通常使用柱色谱法来分离反应混合物，且可以通过重结晶、或正相或反相HPLC(Waters，Delta Pack，300x50mmI.D.，C18 5μm，100A)进一步分离最终的化合物。在使用重结晶或HPLC分离的情况下，化合物可以作为三氟乙酸盐的形式得到，且离子交换树脂可以用于得到盐酸盐。
结束根据本发明的上述方法的反应后，通过诸如色谱法、重结晶等常规后处理方法，可以分离和纯化产物。
根据本发明的式1化合物具有对血小板聚集的广谱抑制活性，正如通过下述实验结果所证实的。具体地，它作用于P2Y12，后者是血小板ADP-受体，所以它可以拮抗地作用于ADP，并相应地抑制血栓形成。
因而，本发明提供了药物组合物，其用于抑制血小板凝集，尤其是用于预防和/或治疗与血管(诸如周围血管和心脏血管)中的血小板凝集相关的血管疾病，所述药物组合物包含作为活性成分的式1化合物或其药学可接受的盐、以及药学可接受的载体。
更具体地，本发明的组合物具有抑制与血栓形成密切相关的循环系统疾病的预防或治疗效果，所述血栓形成源于：血小板凝集；血小板分离加速；抗血栓药；包括皮肤和肌瓣的整型外科；生物体中的机械诱导的血小板活化，诸如心肺转流术和体外膜式氧合法；或动脉粥样硬化的初期动脉血栓性并发症，诸如稳定型或不稳定型心绞痛，血栓性或栓塞性卒中，短暂性脑缺血发作，周围血管疾病，使用或不使用血栓溶解剂的心肌梗塞，由动脉粥样硬化疾病的累及所引起的动脉并发症，诸如血管形成(angioplasia)(包括冠状血管形成)的移植手术，动脉内膜切除术支架内在的冠状血管和其它血管，手术或机械损伤(诸如伴随事故或手术导致的创伤的组织拯救)的血栓性并发症，弥漫性血管内凝血，血栓性血小板减少性紫癜，溶血性尿毒症综合征，脓毒症的血栓性并发症，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，肝素诱发的血小板减少症和先兆子痫，具有弥散性血栓的状态，血小板消耗成分(诸如子痫)，深部静脉血栓形成，静脉内血栓形成诸如静脉内血栓疾病，血液学状态诸如骨髓增生病(包括血小板减少症)、镰状细胞性贫血、肾透析或血浆交换术中的旁路阻塞等，血管损伤或炎症(诸如脉管炎、动脉炎、肾小球肾炎、炎性肠病和器官移植排斥)的继发性血栓形成，偏头痛持续状态，雷诺现象，可以引起血管壁中的最初的炎性疾病进展的状态(诸如血小板粥样斑形成和进展、缩窄和再狭窄)，其中在免疫性疾病、中枢神经疾病或肿瘤生长和延伸的进展中包括血小板和血小板-诱导的因子的其它炎性状态(诸如哮喘)。
更具体地，本发明的组合物对于静脉血栓、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉和脑动脉血栓形成、心肌梗塞、中风、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、血栓性脑卒中、短暂性脑缺血发作、周围血管疾病、以及稳定型和不稳定型心绞痛具有预防或治疗效果。
根据目的，可以将本发明的组合物配制成不同的药物给药形式。在制备根据本发明的药物组合物时，将有效量的式1化合物或其药学可接受的盐与药学可接受的载体相混合，所述载体可以是多种形式，取决于要制备的制剂。
根据其应用目的，可以将本发明的抑制血小板凝集的组合物配制成肠胃外注射或经皮或口服制剂。优选地，以容易给药和均匀剂量的单位剂型来配制组合物。
对于口服制剂，可以使用任意常见的药用载体。例如，水、二醇类、油类、醇类等可以用于口服液体制剂，诸如混悬液、糖浆、酏剂和溶液；或淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可以用于固体制剂，诸如散剂、丸剂、胶囊剂和片剂。
对于肠胃外制剂，通常将无菌水用作载体，也可以使用其它成分，诸如溶解助剂(solubility aid)。根据已知的操作，使用合适的分散剂、润湿剂或助悬剂，可以制备注射剂，例如，用于注射的灭菌的水性或油性混悬液。可用于制备注射剂的溶剂包括水、林格液和等渗NaCl溶液，且灭菌的不挥发性油也可以常规地用作溶剂或混悬介质。任意无刺激的不挥发性油(包括单-、二-甘油酯)可以用于该目的。诸如油酸等脂肪酸也可以用于注射剂。对于经皮制剂，载体可以包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，其任选地与无皮肤刺激的合适的添加剂相组合。所述添加剂可以促进透过皮肤的给药，和/或辅助制备期望的组合物。这些经皮制剂以不同的方式施用，例如，作为透皮贴剂、点滴剂(spot-on)或软膏剂。
当本发明的化合物用于临床目的时，优选地以每天0.001-100mg/kg体重的量施用于受试患者，且可以以一次或几次施用总日剂量。但是，在有些情况下，比上述范围更低的给药剂量可能是更优选的，而在其它情况下，如果没有有害的副作用，可能使用比上述范围更高的给药剂量。另外，单个患者的具体给药剂量可以随使用的具体化合物、受试患者的体重、性别、卫生状况或饮食、给药时间或方法、排泄速率、药剂的混合比率、待治疗的疾病的严重程度等而变化。
有益效果
如通过下述实验结果所证实的，根据本发明的式1的化合物具有对血小板凝集的广谱抑制活性。具体地，它作用于P2Y12，后者是血小板ADP-受体，所以它可以拮抗地作用于ADP，由此抑制血栓形成。
因此，本发明提供了用于抑制血小板凝集的药物组合物，尤其是与血小板凝集相关的血管疾病(诸如周围血管和心血管疾病)的预防和治疗组合物，所述组合物包含作为活性成分的式1的化合物或其药学可接受的盐、以及药学可接受的载体。
具体实施方式
通过下面的制备例和实施例，进一步详细地说明本发明。但本发明的范围并不限定于此。
制备例1-1-1
2，4-二氯-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶
Figure BDA0000049169840000601
根据已知的方法(WO 2006/079916)进行合成。
制备例1-1-2
3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸化物
Figure BDA0000049169840000602
根据已知的方法(Organic Letters 2005，7(6)，1039～1042)进行合成。
制备例1-1-3
7-(2-氯-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840000611
在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中稀释在制备例1-1-1中得到的化合物(225mg，0.91mmol)和在制备例1-1-2中得到的化合物(250mg，1.09mmol)，并向其中加入二异丙基乙胺(353mg，2.73mmol)，将混合物搅拌16小时。在减压下蒸馏反应混合物，用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后固化，并用二乙醚冲洗，得到标题化合物(289mg，79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.04(1H，s)，5.36(2H，s)，4.38(4H ，m)，289(2H，t)，1.77(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例1-1
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840000612
在丁醇(3mL)中稀释在制备例1-1-3中得到的化合物(161mg，0.4mmol)和哌嗪-2-酮(80mg，0.8mmol)，并在微波反应器中将混合物加热至150℃，并搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，并在减压下蒸馏，用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后固化，并用二乙醚冲洗，得到标题化合物(176mg，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.83(1H，s)，6.60(1H，br s)，5.22(2H，s)，4.42(2H，s)，4.35(2H，t)，4.24(2H，t)，4.05(2H，t)，3.48(2H，m)，2.79(2H，t)，1.72(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例1-2
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-丙-1，2-二醇
Figure BDA0000049169840000621
除了使用3-氨基-丙-1，2-二醇(18mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，进行与在实施例1-1中相同的操作，得到标题化合物(44mg，96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.77(1H，s)，5.67(1H，br s)，5.14(2H，s)，4.31(2H，t)，4.20(2H，t)，3.88(1H，m)，3.70～3.50(6H，m)，2.74(2H，t)，1.69(2H，m)，0.98(3H，t)
实施例1-3
7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
除了使用1-甲基哌嗪(20mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，进行与在实施例1-1中同样的操作，得到标题化合物(44mg，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.77(1H，s)，5.16(2H，s)，4.34(2H，t)，4.19(2H，t)，3.82(4H，t)，2.77(2H，t)，2.47(4H，t)，2.35(3H，s)，1.73(2H，m)，0.99(3H，t)
制备例1-4-1
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840000632
除了使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(37mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，进行与在实施例1-1中同样的操作，得到标题化合物(37mg，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.79(1H，s)，5.17(2H，s)，4.34(2H，t)，4.21(2H，t)，3.78(4H，t)，3.49(4H，t)，2.78(2H，t)，1.73(2H，m)，1.49(9H，s)，1.00(3H，t)
实施例1-4
7-(2-哌嗪-1-基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
将在制备例1-4-1中得到的化合物(37mg，0.067mmol)溶于4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840000642
烷溶液(5mL)中，并搅拌1小时。在减压下蒸馏得到的混合物，以除去溶剂，然后固化，并用二乙醚冲洗，得到标题化合物(30mg，86％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ9.11(2H，br s)，7.28(1H，s)，5.15(2H，s)，4.36(2H，t)，4.23(2H，t)，3.94(4H，br s)，3.14(4H，br s)，2.79(2H，t)，1.66(2H，m)，0.95(3H，t)
实施例1-5
2-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-乙醇
Figure BDA0000049169840000643
除了使用2-哌嗪-1-基-乙醇(26mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，进行与在实施例1-1中同样的操作，得到标题化合物(46mg，92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.16(2H，s)，4.34(2H，t)，4.20(2H，t)，3.82(4H，t)，3.68(2H，t)，2.78(2H，t)，2.64～2.54(6H，m)，1.72(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-6
1-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
Figure BDA0000049169840000651
除了使用1-哌嗪-1-基-乙酮(26mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，进行与在实施例1-1中同样的操作，得到标题化合物(48mg，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.80(1H，s)，5.18(2H，s)，4.35(2H，t)，4.21(2H，t)，3.83(2H，t)，3.79(2H，t)，3.69(2H，t)，3.53(2H，t)，2.79(2H，t)，2.16(3H，s)，1.73(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例1-7
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
Figure BDA0000049169840000652
除了使用哌嗪-1-甲酸乙酯(32mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，进行与在实施例1-1中同样的操作，得到标题化合物(49mg，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.79(1H，s)，5.17(2H，s)，4.34(21，t)，4.26～4.12(4H，m)，3.79(2H，t)，3.55(2H，t)，2.78(2H，t)，1.72(2H，m)，1.30(3H，t)，0.98(3H，t)
实施例1-8
7-[2-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840000661
除了使用1-乙磺酰基-哌嗪(36mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，进行与在实施例1-1中同样的操作，得到标题化合物(44mg，82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.80(1H，s)，5.18(2H，s)，4.35(2H，t)，4.22(2H，t)，3.90(4H，t)，3.35(4H，t)，2.97(2H，q)，2.79(2H，t)，1.73(2H，m)，1.39(3H，t)，0.99(3H，t)
制备例1-9-1
4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(186mg，1.0mmol)，羟基乙酸(91mg，1.2mmol)和HATU(456mg，1.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，并向其中加入二异丙基乙胺(646mg，5.0mmol)，将混合物搅拌16小时。在减压下蒸馏反应混合物，用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，并使用己烷和乙酸乙酯的1∶2混合溶剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(180mg，74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ4.18(2H，s)，3.65(2H，t)，4.46(4H，t)，3.5(2H，t)，2.80(1H，s)，1.47(9H，s)
实施例1-9
2-羟基-1-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
Figure BDA0000049169840000671
进行与在实施例1-1中同样的操作，除了将代替哌嗪-2-酮的在制备例1-9-1中得到的化合物(49mg，0.2mmol)溶于4.0M盐酸二烷溶液(5mL)中，并搅拌1小时，并在减压下蒸馏得到的混合物以除去溶剂，由此得到标题化合物(23mg，45％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.80(1H，s)，5.18(2H，s)，4.34(2H，t)，4.21(4H，t)，3.85(4H，t)，3.75(2H，t)，3.63(1H，br s)，3.35(2H，t)，2.79(2H，q)，1.73(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例1-10
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙醇
Figure BDA0000049169840000673
除了使用乙醇胺(12mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，进行与在实施例1-1中同样的操作，得到标题化合物(42mg，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.79(1H，s)，5.37(1H，t)，5.17(2H，s)，4.33(2H，t)，4.20(2H，t)，3.83(2H，t)，3.59(2H，q)，2.77(2H，t)，1.71(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-11
(1-苄基-吡咯烷-3-基甲基)-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BDA0000049169840000681
除了使用C-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-甲胺(38mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，进行与在实施例1-1中同样的操作，得到标题化合物(20mg，36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.40～7.18(5H，m)，6.78(1H，s)，5.44(1H，br s)，5.18(2H，s)，4.32(2H，t)，4.19(2H，t)，3.65(2H，m)，3.41(2H，t)，2.77(2H，t)，2.66(1H，m)，2.51(2H，m)，2.05(1H，m)，1.72(2H，m)，1.62(1H，m)，0.99(3H，t)
制备例1-12-1
{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840000691
除了使用吡咯烷-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，进行与在实施例1-1中同样的操作，得到标题化合物(35mg，74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.76(1H，s)，5.18(2H，s)，4.71(1H，br s)，4.35(2H，t)，4.20(2H，t)，3.74(2H，m)，3.53(1H，m)，3.27(2H，m)，3.16(1H，m)，2.77(2H，t)，2.50(1H，m)，2，12(1H，m)，1.78～1.68(3H，m)，1.46(9H，s)，0.99(3H，t)
实施例1-12
C-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-甲胺
Figure BDA0000049169840000692
除了使用在制备例1-12-1中得到的化合物(35mg，0.075mmol)代替在制备例1-4-1中得到的化合物以外，进行与在实施例1-4中同样的操作，得到标题化合物(37mg，93％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ8.16(3H，br s)，7.32(1H，s)，5.23(2H，s)，4.68(2H，br s)，4.30(2H，br s)，3.78～3.30(4H，m)，2.93(2H，t)，2.80(2H，t)，2.59(1H，s)，2.16(1H，m)，1.82(1H，m)，1.67(2H，m)，0.95(3H，t)
制备例1-13-1
{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840000701
除了使用(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(37mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，进行与在实施例1-1中同样的操作，得到标题化合物(39mg，87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.18(2H，s)，4.72(1H，br s)，4.34(2H，t)，4.32(1H，m)，4.20(2H，t)，3.84(1H，dd)，3.73～3.42(4H，m)，2.77(2H，t)，2.24(1H，m)，1.94(1H，m)，1.72(2H，m)，1.45(9H，s)，0.99(3H，t)
实施例1-13
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基胺
Figure BDA0000049169840000702
除了使用在制备例1-13-1中得到的化合物(39mg，0.086mmol)代替在制备例1-4-1中得到的化合物以外，进行与在实施例1-4中同样的操作，得到标题化合物(39mg，87％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ8.42(3H，br s)，7.33(1H，s)，5.23(2H，s)，4.38(2H，br s)，4.30(2H，br s)，4.0～3.62(4H，m)，3.48(1H，m)，2.81(2H，t)，2.31(1H，m)，2.14(1H，m)，1.67(1H，m)，0.95(3H，t)
制备例1-14-1
{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840000711
除了使用(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(37mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，进行与在实施例1-1中同样的操作，得到标题化合物(39mg，87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.18(2H，s)，4.72(1H，br s)，4.34(2H，t)，4.32(1H，m)，4.20(2H，t)，3.84(1H，dd)，3.73～3.42(4H，m)，2.77(2H，t)，2.24(1H，m)，1.94(1H，m)，1.72(2H，m)，1.45(9H，s)，0.99(3H，t)
实施例1-14
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基胺
Figure BDA0000049169840000712
除了使用在制备例1-14-1中得到的化合物(39mg，0.086mmol)代替在制备例1-4-1中得到的化合物以外，进行与在实施例1-4中同样的操作，得到标题化合物(39mg，87％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ8.42(3H，br s)，7.33(1H，s)，5.23(2H，s)，4.38(2H，br s)，4.30(2H ，br s)，4.0～3.62(4H，m)，3.48(1H，m)，2.81(2H，t)，2.31(1H，m)，2.14(1H，m)，1.67(1H，m)，0.95(3H，t)
实施例1-15
7-(2-吗啉-4-基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840000721
除了使用吗啉(17mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，进行与在实施例1-1中同样的操作，得到标题化合物(44mg，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.79(1H，s)，5.17(2H，s)，4.34(2H，t)，4.20(2H，t)，3.77(8H，s)，2.78(2H，t)，1.72(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例1-16
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-醇
Figure BDA0000049169840000722
除了使用(S)-吡咯烷-3-醇(17mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，进行与在实施例1-1中同样的操作，得到标题化合物(44mg，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.75(1H，s)，5.15(2H，s)，4.58(1H，br s)，4.32(2H ，t)，4.18(2H，t)，3.76～3.62(4H，m)，2.76(2H，t)，2.26(1H，br s)，2.18～2.02(2H，m)，1.71(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-17
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-醇
Figure BDA0000049169840000731
除了使用(R)-吡咯烷-3-醇(17mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，进行与在实施例1-1中同样的操作，得到标题化合物(45mg，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.75(1H，s)，5.15(2H，s)，4.58(1H，br s)，4.32(2H，t)，4.18(2H，t)，3.76～3.62(4H，m)，2.76(2H，t)，2.26(1H，br s)，2.18～2.02(2H，m)，1.71(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-18
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-酮
将在实施例1-17中得到的化合物(113mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，并向其中加入N-甲基吗啉N-氧化物(44mg，0.375mmol)和TPAP(4mg，0.013mmol)，将混合物搅拌1小时。在减压下蒸馏反应混合物以除去溶剂，并使用甲醇和二氯甲烷的3∶97混合溶剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(67mg，59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.82(1H，s)，5.22(2H，s)，4.36(2H，t)，4.24(2H，t)，4.06～3.59(4H，m)，2.80(2H，t)，2.72(2H，t)，1.74(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例1-19
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-酮肟
Figure BDA0000049169840000741
在乙醇(2mL)和水(1mL)中稀释在实施例1-18中得到的化合物(23mg，0.05mmol)，羟胺盐酸盐(4mg，0.06mmol)和碳酸钠(3mg，0.03mmol)，将混合物搅拌16小时。在减压下蒸馏混合物以除去溶剂，并使用甲醇和二氯甲烷的5∶95混合溶剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(21mg，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)；δ6.84(1H，s)，5.22(2H，s)，4.42～4.21(6H，m)，3.84(2H，dd)，2.94(1H，t)，2.81(3H，m)，1.73(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例1-20
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-酮 O-甲基肟
Figure BDA0000049169840000751
除了使用甲氧基胺盐酸盐(5mg，0.056mmol)代替羟胺盐酸盐以外，进行与在实施例1-19中同样的操作，得到标题化合物(20mg，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.80(1H，d)，5.20(2H，s)，4.50～4.18(6H，m)，3.92(3H，s)，3.82(2H，m)，2.90～2.75(4H，m)，1.72(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例1-21
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-酮 O-苄基肟
除了使用O-苄基羟胺盐酸盐(9mg，0.056mmol)代替羟胺盐酸盐以外，进行与在实施例1-19中同样的操作，得到标题化合物(24mg，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.42～7.28(5H，m)，6.79(1H，d)，5.19(2H，d)，5.14(2H，d)，4.40～4.16(6H，m)，3.82(2H，dd)，2.91(1H，t)，2.87～2.73(3H，m)，1.72(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例1-22
乙酸(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-酯
Figure BDA0000049169840000761
将在实施例1-16中得到的化合物(41mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，并向其中加入二异丙基乙胺(35mg，0.27mmol)和乙酸酐(18mg，0.18mmol)。加入催化量的4-二甲氨基吡啶，使温度升高至室温，将混合物搅拌16小时。在减压下蒸馏混合物以除去溶剂，并使用己烷和乙酸乙酯的3∶2混合溶剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(42mg，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.41(1H，m)，5.19(2H，s)，4.35(2H，t)，4.25(2H，t)，3.86～3.59(4H，m)，2.77(2H，t)，2.28～2.12(2H，m)，2.05(3H，s)，1.72(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-23
乙酸(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-酯
Figure BDA0000049169840000762
除了使用在实施例1-17中得到的化合物(42mg，0.093mmol)代替在实施例1-16中得到的化合物以外，进行与在实施例1-22中同样的操作，得到标题化合物(43mg，93％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.41(1H，m)，5.19(2H，s)，4.35(2H，t)，4.25(2H，t)，3.86～3.59(4H，m)，2.77(2H，t)，2.28～2.12(2H，m)，2.05(3H，s)，1.72(2H，m)，0.99(3H，t)
制备例1-24-1
3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(187mg，1.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冷却至0℃，并向其中加入60％氢化钠60mg(1.5mmol)，将混合物搅拌15分钟。向其中加入碘甲烷(284mg，2.0mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时30分钟，并冷却至0℃，然后用水终止反应。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，并使用己烷和乙酸乙酯的2∶1混合溶剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(170mg，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.92(1H，br s)，3.52～3.34(4H，m)，3.33(2H，t)，2.04～1.85(2H，m)，1.46(9H，s)
实施例1-24
7-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840000772
将在制备例1-24-1中得到的化合物(40mg，0.2mmol)溶于4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840000781
烷溶液中，并搅拌1小时。在减压下蒸馏混合物以除去溶剂，并向其中加入在制备例1-6中得到的化合物(40mg，0.1mmol)和二异丙基乙胺(26mg，0.2mmol)，并用丁醇(3mL)稀释。在微波反应器中将混合物加热至150℃，并搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，并在减压下蒸馏，并使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合溶剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(38mg，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.76(1H，s)，5.17(2H，s)，4.34(2H，t)，4.19(2H，t)，4.05(1H，m)，3.78～3.58(4H，m)，3.37(3H，s)，2.77(2H，t)，2.19～2.00(2H，m)1.72(2H，m)，0.99(3H，t)
制备例1-25-1
3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将哌嗪-2-酮(500mg，5.0mmol)溶于甲醇(15mL)中，并向其中加入二碳酸二叔丁酯(1.09g，5.0mmol)，将混合物搅拌16小时。在减压下蒸馏混合物以除去溶剂，并使用甲醇和二氯甲烷的5∶95混合溶剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.99g，99％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.01(1H，brs)，4.09(2H，s)，3.63(2H，t)，3.38(2H，bt s)，1.47(9H，s)
制备例1-25-2
4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
除了使用在制备例1-25-1中得到的化合物(501mg，2.5mmol)代替吡咯烷-3-醇以外，进行与在制备例1-24-1中同样的操作，得到标题化合物(462mg，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ4.07(2H，s)，3.65(2H，t)，3.34(2H，t)，3.00(3H，s)，1.47(9H，s)
实施例1-25
1-甲基-4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840000791
除了使用在制备例1-25-2中得到的化合物(43mg，0.2mmol)代替在制备例1-24-1中得到的化合物以外，进行与在实施例1-24中同样的操作，得到标题化合物(42mg，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.83(1H，s)，5.22(2H，s)，4.39(2H，s)，4.35(2H，t)，4.23(2H，t)，4.06(2H，t)，3.44(2H，t)，3.03(3H，s)，2.79(2H ，t)，1.73(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例1-26
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-醇
用丁醇(3mL)稀释在制备例1-1-3中得到的化合物(40mg，0.1mmol)，哌啶-4-醇盐酸盐(28mg，0.2mmol)和二异丙基乙胺26mg(0.2mmol)，并在微波反应器中将混合物加热至150℃，并搅拌2小时。在减压下蒸馏反应溶液以除去溶剂，并使用甲醇和二氯甲烷的7∶93混合溶剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(37mg，79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.76(1H，s)，5.16(2H，s)，4.43～4.30(4H，m)，4.19(2H，t)，3.94(1H，m)，3.29(2H，m)，2.77(2H，t)，1.95(2H，m)，1.72(2H，m)，1.53(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-27
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-醇
Figure BDA0000049169840000801
除了使用哌啶-3-醇盐酸盐(28mg，0.2mmol)代替哌啶-4-醇盐酸盐以外，进行与在实施例1-26中同样的操作，得到标题化合物(43mg，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.76(1H，s)，5.15(2H，m)，4.33(2H，t)，4.27～4.09(3H，m)，3.93(1H，m)，3.83(1H，m)，3.55(2H，m)，2.77(2H，t)，2.26(1H，br s)，1.95(1H，m)，1.84(1H，m)，1.71(2H，m)，1.65(1H，m)，1.54(1H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-28
{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-2-基}-甲醇
Figure BDA0000049169840000802
除了使用哌啶-2-基-甲醇(23mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，进行与在实施例1-1中同样的操作，得到标题化合物(41mg，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.75(1H，s)，5.14(2H，m)，4.97(1H，m)，4.66(1H，d)，4.34(2H，m)，4.18(2H，m)，3.92(1H，d)，3.72(1H，dd)，3.03(1H，t)，2.77(br s)，2.76(2H，t)，1.84～1.44(8H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-29
{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-甲醇
除了使用哌啶-3-基-甲醇(23mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，进行与在实施例1-1中同样的操作，得到标题化合物(46mg，96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.76(1H，s)，5.16(2H，m)，4.33(2H，t)，4.20(2H，m)，4.10(1H，d)，3.97(1H，m)，3.68～3.42(4H，m)，2.76(2H，t)，2.73(1H，br s)，1.83(1H，m)，1.78～1.62(4H，m)，1.50(1H，m)，1.40(1H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-30
{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇
Figure BDA0000049169840000812
除了使用吡咯烷-2-基-甲醇(20mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，进行与在实施例1-1中同样的操作，得到标题化合物(46mg，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.19(2H，s)，4.34(2H，t)，4.33～4.14(3H，m)，3.78～3.56(4H，m)，2.77(2H，t)，2.17～1.63(7H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-31
环戊基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BDA0000049169840000821
除了使用环戊胺(17mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，进行与在实施例1-1中同样的操作，得到标题化合物(38mg，84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.77(1H，s)，5.18(2H，s)，4.90(1H，d)，4.34(2H，t)，4.27(1H，m)，4.19(2H，t)，2.77(2H，t)，2.04(2H，m)，1.78～1.58(6H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-32
苄基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BDA0000049169840000822
除了使用苄胺(21mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，进行与在实施例1-1中同样的操作，得到标题化合物(35mg，74％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.36～7.29(4H，m)，7.24(1H，t)，6.79(1H，s)，5.40(1H，br s)，5.16(2H，s)，4.61(2H，d)，4.10(4H，s)，2.77(2H，t)，1.71(2H，m)，0.99(3H，t)
制备例1-33-1
2-((3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基-四氢-环戊[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-乙醇
根据已知的方法(WO 2001/092263)进行合成。
制备例1-33-2
2-{(3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]-四氢-环戊[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氧基}-乙醇
Figure BDA0000049169840000832
除了使用在制备例1-33-1中得到的化合物(20mg，0.09mmol)代替哌嗪-2-酮以外，进行与在实施例1-1中同样的操作，得到标题化合物(7mg，13％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.80(1H，s)，5.34(2H，s)，4.61(1H，d)，4.51～4.85(5H，m)，3.95(1H，d)，3.82～3.39(5H，m)，2.87(1H，t)，2.76(2H，t)，2.25(1H，m)，1.94(1H，d)，1.71(2H ，m)，1.45(3H，s)，1.25(3H，s)，1.00(3H，t)
实施例1-33
(1S，2S，3S，5R)-3-(2-羟基-乙氧基)-5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-环戊-1，2-二醇
Figure BDA0000049169840000841
将在制备例1-33-2中得到的化合物(7mg，0.012mmol)溶于4.0M盐酸二烷溶液(3mL)中，并搅拌1小时。在减压下蒸馏混合物以除去溶剂，并使用乙酸乙酯，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(2.3mg，35％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.82(1H，s)，5.20(2H，m)，4.32(2H，br s)，4.23(2H，br s)，4.09(2H，br s)，4.03(1H ，t)，3.91(1H，m)，3.75(2H，t)，3.69(1H，m)，3.63(1H，m)，2.78(2H，t)，2.65(1H，m)，2.03(1H，d)，1.71(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-34
2-{(2-羟基-乙基)-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-氨基}-乙醇
Figure BDA0000049169840000851
除了使用2-(2-羟基-乙氨基)-乙醇(78mg，0.74mmol)代替哌嗪-2-酮以外，进行与在实施例1-1中同样的操作，得到标题化合物(107mg，91％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.15(2H，s)，4.31(2H，t)，4.20(2H，t)，3.88(4H，t)，3.80(4H，t)，3.50(2H，br s)，2.27(2H，t)，1.72(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-35
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吗啉-2-酮
将在实施例1-34中得到的化合物(17mg，0.036mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，并向其中加入TPAP(1.3mg，0.004mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(17mg，0.15mmol)，将混合物搅拌2小时。在减压下蒸馏反应溶液以除去溶剂，并使用己烷和乙酸乙酯的2∶3混合溶剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(7.2mg，42％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.83(1H，s)，5.22(2H，s)，4.57(2H，s)，4.52(2H，t)，4.35(2H，t)，4.24(2H，t)，4.00(2H，t)，2.79(2H，t)，1.73(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-36
苯基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BDA0000049169840000861
用甲苯(5mL)稀释在制备例1-1-3中得到的化合物(50mg，0.124mmol)、苯胺(23.6mg，0.248mmol)、醋酸钯(II)(2.79mg，0.012mmol)、BINAP(11.59mg，0.019mmol)和碳酸铯(61mg，0.186mmol)，并在回流下搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，使用硅藻土过滤，在减压下蒸馏以除去溶剂，并使用甲醇和二氯甲烷的1∶10混合溶剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(37mg，65％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.57(2H，d)，7.34(2H，t)，7.03(1H，t)，6.91(1H，s)，6.86(1H，s)，5.24(2H，s)，4.35(2H，m)，4.24(2H，m)，2.81(2H，t)，1.75(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例1-37
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-嘧啶-2-基-胺
使用在制备例1-1-3中得到的化合物(50mg，0.124mmol)和嘧啶-2-基胺(23.6mg，0.248mmol)，进行与实施例1-36类似的操作，得到标题化合物(13mg，23％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.55(2H，d)，7.83(1H，br s)，6.94(1H，s)，6.90(1H，t)，5.31(2H，s)，4.47(2H，m)，4.31(2H，m)，2.85(2H，t)，1.75(2H，q)，1.01(3H，t)
实施例1-38
4-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-苯酚
Figure BDA0000049169840000871
使用在制备例1-1-3中得到的化合物(40mg，0.099mmol)和4-哌嗪-1-基-苯酚(53mg，0.298mmol)，进行与实施例1-1类似的操作，得到标题化合物(50mg，93％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.88(2H，d)，6.78(2H，d)，5.18(2H，s)，4.73(1H ，br)，4.35(2H，t)，4.21(2H，t)，3.94(4H，m)，3.10(4H，m)，2.78(2H，t)，1.71(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-39
3-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-苯酚
Figure BDA0000049169840000872
使用在制备例1-1-3中得到的化合物(40mg，0.099mmol)和3-哌嗪-1-基-苯酚(53mg，0.298mmol)，进行与实施例1-1类似的操作，得到标题化合物(36mg，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.14(1H，t)，6.79(1H，s)，6.54(1H，m)，6.45(1H ，m)，6.36(1H，m)，5.19(2H，s)，5.01(1H，s)，4.34(2H，t)，4.22(2H，t)，3.93(4H，m)，3.22(4H，m)，2.79(2H，t)，1.72(3H，m)，1.00(3H，t)
制备例1-40-1
4-环戊基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840000881
将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.537mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并向其中加入60％氢化钠(24mg，0.644mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，并向其中加入溴-环戊烷(96mg，0.591mmol)，并在60℃搅拌16小时。在减压下蒸馏反应溶液，并使用甲醇和二氯甲烷的1∶5混合溶剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(40mg，29％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.14(1H，t)，6.79(1H，s)，6.54(1H，m)，6.45(1H，m)，6.36(1H，m)，5.19(2H，s)，5.01(1H，s)，4.34(2H，t)，4.22(2H，t)，3.93(4H，m)，3.22(4H，m)，2.79(2H，t)，1.72(3H，m)，1.00(3H，t)
制备例1-40-2
1-环戊基-哌嗪盐酸化物
Figure BDA0000049169840000882
将在制备例1-40-1中得到的化合物(40mg，0.157mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，并向其中加入4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840000883
烷溶液(2mL)，然后在室温搅拌1小时。在减压下蒸馏反应溶液，得到标题化合物(35mg，98％)。
质量：M+H 155
实施例1-40
7-[2-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840000891
使用在制备例1-1-3中得到的化合物(66mg，0.163mmol)和在制备例1-40-2中得到的化合物(37mg，0.163mmol)，进行与实施例1-26类似的操作，得到标题化合物(30mg，35％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.75(1H，s)，5.16(2H，s)，4.34(2H，m)，4.18(2H，m)，3.81(4H，m)，3.65(1H，t)，2.77(2H，t)，2.51(4H，m)，1.98(2H，m)，1.71(4H，m)，1.56(2H，m)，1.46(2H，m)，1.01(3H，t)
制备例1-41-1
4-环戊基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840000892
使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.805mmol)和甲苯-4-磺酸环戊基甲酯(296mg，1.21mmol)，进行与制备例1-40-1类似的操作，得到标题化合物(100mg，46％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.42(4H，m)，2.36(4H，m)，2.25(2H，d)，2.05(1H，m)，1.71-1.78(2H，m)，1.49-1.61(4H，m)，1.45(9H，s)，1.18(2H，m)
制备例1-41-2
1-环戊基甲基-哌嗪盐酸化物
Figure BDA0000049169840000893
使用在制备例1-41-1中得到的化合物(100mg，0.373mmol)，进行与制备例1-40-2类似的操作，得到标题化合物(80mg，89％)。
质量：M+H 169
实施例1-41
7-[2-(4-环戊基甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840000901
使用在制备例1-1-3中得到的化合物(50mg，0.124mmol)和在制备例1-41-2中得到的化合物(59.9mg，0.248mmol)，进行与实施例1-26类似的操作，得到标题化合物(50mg，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.76(1H，s)，5.16(2H，s)，4.34(2H，m)，4.18(2H，m)，3.79(4H，m)，2.77(2H，t)，2.48(4H，m)，2.29(2H，d)，2.11(1H，m)，1.74(2H，m)，1.71(2H，m)，1.57(3H，m)，1.23(3H，m)，0.99(3H，t)
制备例1-42-1
4-环己基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840000902
使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.805mmol)和溴甲基-己烷(143mg，0.805mmol)，进行与制备例1-40-1类似的操作，得到标题化合物(100mg，65％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ3.39(4H，m)，2.31(4H，m)，2.09(2H，d)，1.67～1.75(7H，m)，1.46(9H，s)，1.16～1.22(2H，m)，0.85(2H，m)
制备例1-42-2
1-环己基甲基-哌嗪盐酸化物
Figure BDA0000049169840000911
使用在制备例1-42-1中得到的化合物(100mg，0.354mmol)，进行与制备例1-40-2类似的操作，得到标题化合物(100mg，110％)。
质量：M+H 169
实施例1-42
7-[2-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840000912
使用在制备例1-1-3中得到的化合物(50mg，0.124mmol)和在制备例1-42-2中得到的化合物(63.4mg，0.248mmol)，进行与实施例1-26类似的操作，得到标题化合物(40mg，59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.76(1H，s)，5.16(2H，s)，4.34(2H，m)，4.18(2H，m)，3.79(4H，m)，2.77(2H，t)，2.44(4H，m)，2.15(2H，d)，1.78(2H，m)，1.70(6H，m)，1.55(1H，m)，1.24(2H，m)，1.01(3H，t)，0.88(2H，m)
实施例1-43
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-丙酸乙酯
Figure BDA0000049169840000921
用甲苯(5mL)稀释在制备例1-1-3中得到的化合物(24mg，0.06mmol)、3-氨基-丙酸乙酯盐酸盐(19mg，0.12mmol)、醋酸钯(II)(1.3mg，0.006mmol)、BINAP(4.5mg，0.007mmol)和碳酸铯(59mg，0.18mmol)，并在回流下搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温，使用硅藻土过滤，在减压下蒸馏以除去溶剂，并使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合溶剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(7mg，24％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.80(1H，s)，5.22(2H，s)，4.34(2H，t)，4.24(2H，t)，4.14(2H，q)，3.73(2H，q)，2.78(2H，t)2.62(2H，t)，1.72(2H，m)，1.25(3H，t)，0.99(3H，t)
实施例1-44
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-丙酸
将在实施例1-43中得到的化合物(3.8mg，0.008mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和甲醇(0.5mL)中，并向其中加入1.0M氢氧化钠溶液(0.024mL，0.024mmol)。将混合物搅拌16小时，用1.0M盐酸溶液酸化，在减压下蒸馏以除去溶剂，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，并使用甲醇和二氯甲烷的5∶95混合溶剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(228mg，98％)。
1H NMR(500MHz，40wt，％NaOD in D2O)；δ7.04(1H，s)，5.17(2H，s)，4.40(2H，t)，4.25(2H，t)，3.64(2H，t)，2.80(2H，t)，2.59(2H，t)，1.72(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-45
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0000049169840000931
用甲苯(10mL)稀释在制备例1-1-3中得到的化合物(403mg，1.0mmol)、哌啶-3-甲酸乙酯(314mg，2.0mmol)、醋酸钯(II)(22mg，0.1mmol)、BINAP(75mg，0.12mmol)和碳酸铯(489mg，1.5mmol)，并在回流下搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温，使用硅藻土过滤，在减压下蒸馏以除去溶剂，并使用己烷和乙酸乙酯的3∶2混合溶剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(246mg，47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.77(1H，s)，5.17(2H，m)，4.71(1H，dd)，4.49(1H，d)，4.36(2H，t)，4.28～4.12(4H，m)，3.22(1H，dd)，3.05(1H，t)，2.77(2H，t)，2.51(1H，m)，2.09(1H，m)，1.87～1.66(4H，m)，1.53(1H，m)，1.28(3H，t)，0.99(3H，t)
实施例1-46
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-甲酸
Figure BDA0000049169840000941
将在实施例1-45中得到的化合物(246mg，0.47mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和甲醇(1mL)中，并向其中加入1.0M氢氧化钠溶液(1.4mL，1.4mmol)。将混合物搅拌16小时，用6.0M盐酸溶液酸化，在减压下蒸馏以除去溶剂，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，并使用甲醇和二氯甲烷的5∶95混合溶剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(228mg，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.19(2H，s)，4.70(1H，d)，4.45(1H，d)，4.36(2H，t)，4.20(2H，m)，3.30(1H，dd)，3.11(1H，t)，2.77(2H，t)，2.57(1H，m)，2.10(1H，m)，1.88～1.68(4H，m)，1.54(1H，m)，1.28(3H，t)，0.99(3H，t)
实施例1-47
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-甲酸异丙酯
Figure BDA0000049169840000942
将在实施例1-46中得到的化合物(50mg，0.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并向其中加入碳酸钾(28mg，0.2mmol)和2-碘丙烷(21mg，0.15mmol)。将混合物在60℃搅拌3小时，冷却至室温，在减压下蒸馏以除去溶剂，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，并使用己烷和乙酸乙酯的3∶2混合溶剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(40mg，74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.77(1H，s)，5.17(2H，m)，5.03(1H，m)，4.68(1H，dd)，4.47(1H，d)，4.36(2H，t)，4.27～4.08(2H，m)，3.24(1H，dd)，3.07(1H，m)，2.77(2H，t)，2.46(1H，m)，2.07(1H，m)，1.83～1.67(4H，m)，1.53(1H，m)，1.25(3H，d)，1.23(2H，d)，0.99(3H，t)
实施例1-48
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-甲酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯
Figure BDA0000049169840000951
将在实施例1-46中得到的化合物(50mg，0.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并向其中加入碳酸钾(28mg，0.2mmol)和新戊酸氯甲酯(23mg，0.15mmol)。将混合物在60℃搅拌3小时，冷却至室温，在减压下蒸馏以除去溶剂，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，并使用己烷和乙酸乙酯的3∶2混合溶剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(49mg，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.79(1H，s)，5.77(2H，s)，5.19(2H，m)，4.63(1H，dd)，4.43(1H，t)，4.39(2H，t)，4.28～4.14(2H，m)，3.32(1H，dd)，3.14(1H，t)，2.77(2H，t)，2.58(1H，m)，2.05(1H，m)，1.87～1.66(4H，m)，1.54(1H，m)，1.19(9H，s)，0.99(3H，t)
实施例1-49
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯
除了使用(S)-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(500mg，3.0mmol)代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，进行与在实施例1-45中同样的操作，得到标题化合物(310mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.18(2H，s)，4.53(1H，br s)，4.34(1H，m)，4.28(1H，brs)，4.14(2H，br s)，3.82(1H，m)，3.72(1H，m)，3.70(3H，s)，2.77(2H，t)，2.34(1H，m)，2.19～1.95(3H，m)，1.72(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-50
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0000049169840000962
除了使用在实施例1-49中得到的化合物(310mg，0.626mmol)代替在实施例1-45中得到的化合物以外，进行与在实施例1-46中同样的操作，得到标题化合物(255mg，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.81(1H，s)，5.20(2H，m)，4.50(1H，br s)，4.32(2H，br s)，4.22(2H，br s)，3.66(2H，d)，2.77(2H，t)，2.46(1H，br s)，2.19～1.94(3H，m)，1.71(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例1-51
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-2-甲酸异丙酯
Figure BDA0000049169840000971
除了使用在实施例1-50中得到的化合物(48mg，0.1mmol)代替在实施例1-46中得到的化合物以外，进行与在实施例1-47中同样的操作，得到标题化合物(48mg，92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.18(2H，s)，5.00(1H，m)，4.49(1H，dd)，4.42～4.02(4H，m)，3.81(1H，m)，3.72(1H，br s)，2.77(2H，t)，2.32(1H，m)，2.18～1.94(3H，m)，1.71(2H，m)，1.33～1.05(6H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-52
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-2-甲酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯
Figure BDA0000049169840000972
除了使用在实施例1-50中得到的化合物(48mg，0.1mmol)代替在实施例1-46中得到的化合物以外，进行与在实施例1-48中同样的操作，得到标题化合物(57mg，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.81(1H，br s)，5.84(1H，d)，5.34(1H，br s)，5.21(2H，s)，4.55(1H，br s)，4.35(2H，t)，4.15(2H，br s)，3.87～3.60(2H，m)，2.77(2H，t)，2.36(1H，m)，2.18～1.96(3H，m)，1.71(2H，m)，1.05(9H，br s)，0.99(3H，t)
实施例1-53
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840000981
除了使用(R)-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(33mg，0.2mmol)代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，进行与在实施例1-45中同样的操作，得到标题化合物(25mg，50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.18(2H，s)，4.53(1H，br s)，4.34(1H，m)，4.28(1H，br s)，4.14(2H，br s)，3.82(1H，m)，3.72(1H，m)，3.70(3H，s)，2.77(2H ，t)，2.34(1H，m)，2.19～1.95(3H，m)，1.72(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-54
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0000049169840000991
除了使用在实施例1-53中得到的化合物(25mg，0.05mmol)代替在实施例1-45中得到的化合物以外，进行与在实施例1-46中同样的操作，得到标题化合物(24mg，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.81(1H，s)，5.20(2H，m)，4.50(1H，br s)，4.32(2H，br s)，4.22(2H，br s)，3.66(2H，d)，2.77(2H，t)，2.46(1H，br s)，2.19～1.94(3H，m)，1.71(2H，m)，1.00(3H，t)
制备例1-55-1
3-甲磺酰氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840000992
将3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.94g，5.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，并冷却至0℃，然后向其中加入二异丙基乙胺(0.97g，7.5mmol)和甲磺酰氯(0.63g，5.5mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，在减压下蒸馏以除去溶剂，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，并使用己烷和乙酸乙酯的2∶1混合溶剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.27g，95％)。
制备例1-55-2
3-氰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840001001
将在制备例1-55-1中得到的化合物(1.27g，4.79mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，并向其中加入氰化锂(0.47g，14.37mmol)。将混合物在80℃搅拌16小时，冷却至室温，在减压下蒸馏以除去溶剂，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，并使用己烷和乙酸乙酯的2∶1混合溶剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.66g，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.67(1H，br s)，3.58(2H，br s)，3.45(1H，brs)，3.09(1H，m)，225(2H，m)，1.47(9H，s)
实施例1-55
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-腈
Figure BDA0000049169840001002
除了使用在制备例1-55-2中得到的化合物(39mg，0.2mmol)代替在制备例1-24-1中得到的化合物以外，进行与在实施例1-24中同样的操作，得到标题化合物(14mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.80(1H，s)，5.19(2H，s)，4.35(2H，t)，4.22(2H，t)，3.90(2H，m)，3.82(1H，m)，3.69(1H，m)，3.23(1H，m)，2.79(2H，t)，2.37(2H，m)，1.73(2H，m)，1.00(3H，t)
制备例1-56-1
(R)-3-甲磺酰氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840001011
除了使用(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7.78g，41.55mmol)代替3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以外，进行与在制备例1-55-1中同样的操作，得到标题化合物(10.88g，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ5.26(1H，m)，3.76～3.40(4H，m)，3.05(3H，s)，2.28(1H，m)，2.14(1H，m)，1.47(9H，s)
制备例1-56-2
(S)-3-氰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840001012
除了使用在制备例1-56-1中得到的化合物(10.88g，41.0mmol)代替在制备例1-55-1中得到的化合物以外，进行与在制备例1-55-2中同样的操作，得到标题化合物(10.88g，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.67(1H，br s)，3.58(2H，br s)，3.45(1H，brs)，3.09(1H，m)，2.25(2H，m)，1.47(9H，s)
制备例1-56-3
(S)-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
Figure BDA0000049169840001013
将在制备例1-56-2中得到的化合物(0.66g，3.35mmol)与浓盐酸的水溶液(5mL)相混合，将混合物在100℃搅拌3小时。将混合物冷却至室温，在减压下蒸馏以除去溶剂，溶于甲醇(10mL)中，并冷却至0℃。向其中加入三甲基氯硅烷(1.45g，13.39mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时，再次冷却至0℃，并向其中加入二异丙基乙胺(2.59g，20.09mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.8g，3.68mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，在减压下蒸馏以除去溶剂，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，并使用己烷和乙酸乙酯的3∶1混合溶剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.66g，70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ3.71(3H，s)，3.67～3.40(3H，m)，3.34(1H，m)，3.04(1H，m)，2.12(2H，br s)，1.45(9H，s)
实施例1-56
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840001021
将在制备例1-56-3中得到的化合物(229mg，1.0mmol)溶于4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840001022
烷溶液(5mL)中。将混合物搅拌1小时，并在减压下蒸馏以除去溶剂。并向其中加入在制备例1-1-3中得到的化合物(200mg，0.5mmol)、醋酸钯(II)(11mg，0.05mmol)、BINAP(24mg，0.06mmol)和碳酸铯(489mg，1.5mmol)，用甲苯(5mL)稀释，并在回流下搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温，使用硅藻土过滤，在减压下蒸馏以除去溶剂，并使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合溶剂，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(154mg，62％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.76(1H，s)，5.16(2H，s)，4.33(2H，t)，4.19(2H，t)，3.87(1H，dd)，3.80～3.63(5H，m)，3.58(1H，m)，3.17(1H，m)，2.76(2H，t)，2.25(2H，m)，1.70(2H，m)，0.98(3H，t)
实施例1-57
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0000049169840001031
除了使用在实施例1-56中得到的化合物(154mg，0.31mmol)代替在实施例1-45中得到的化合物以外，进行与在实施例1-46中同样的操作，得到标题化合物(143mg，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)；δ6.74(1H，s)，5.12(2H，s)，4.30(2H，t)，4.16(2H，t)，3.84～3.64(3H，m)，3.54(1H，m)，3.12(1H，m)，2.72(2H，t)，2.21(2H，m)，1.66(2H，m)，0.94(3H，t)
实施例1-58
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸异丙酯
除了使用在实施例1-57中得到的化合物(50mg，0.1mmol)代替在实施例1-46中得到的化合物以外，进行与在实施例1-47中同样的操作，得到标题化合物(40mg，77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.77(1H，s)，5.17(2H，s)，5.04(1H，m)，4.35(2H，t)，4.20(2H，t)，3.88(1H，dd)，3.76(2H，m)，3.59(1H，m)，3.13(1H，m)，2.77(2H，t)，2.25(2H，m)，1.72(2H，m)，1.26(6H，d)，0.99(3H，t)
实施例1-59
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯
Figure BDA0000049169840001041
除了使用在实施例1-57中得到的化合物(50mg，0.1mmol)代替在实施例1-46中得到的化合物以外，进行与在实施例1-48中同样的操作，得到标题化合物(51mg，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.79(2H，q)，5.18(2H，s)，4.35(2H，t)，4.21(2H，t)，3.86(2H，m)，3.74(1H，m)，3.61(1H，m)，3.22(1H，m)，2.77(2H，t)，2.27(2H，m)，1.72(2H，m)，1.20(9H，s)，0.99(3H，t)
制备例1-60-1
(S)-3-甲磺酰氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840001042
除了使用(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(13.46g，73mmol)代替3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以外，进行与在制备例1-55-1中同样的操作，得到标题化合物(19.42g，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ5.26(1H，m)，3.76～3.40(4H，m)，3.05(3H，s)，2.28(1H，m)，2.14(1H，m)，1.47(9H，s)
制备例1-60-2
(R)-3-氰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840001051
除了使用在制备例1-60-1中得到的化合物(19.42g，73mmol)代替在制备例1-55-1中得到的化合物以外，进行与在制备例1-55-2中同样的操作，得到标题化合物(9.64g，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.67(1H，br s)，3.58(2H ，br s)，3.45(1H，br s)，3.09(1H，m)，2.25(2H，m)，1.47(9H，s)
制备例1-60-3
(R)-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
除了使用在制备例1-60-2中得到的化合物(9.64g，49.12mmol)代替在制备例1-56-2中得到的化合物以外，进行与在制备例1-56-3中同样的操作，得到标题化合物(9.98g，89％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ3.71(3H，s)，3.67～3.40(3H，m)，3.34(1H，m)，3.04(1H，m)，2.12(2H，brs)，1.45(9H，s)
实施例1-60
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840001061
除了使用在制备例1-60-3中得到的化合物(9.98g，43.53mmol)代替在制备例1-56-3中得到的化合物以外，进行与在实施例1-56中同样的操作，得到标题化合物(11.14g，77％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.76(1H，s)，5.16(2H，s)，4.33(2H，t)，4.19(2H，t)，3.87(1H，dd)，3.80～3.63(5H，m)，3.58(1H，m)，3.17(1H，m)，2.76(2H，t)，2.25(2H，m)，1.70(2H，m)，0.98(3H，t)
实施例1-61
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸
除了使用在实施例1-60中得到的化合物(10.94g，22.08mmol)代替在实施例1-45中得到的化合物以外，进行与在实施例1-46中同样的操作，得到标题化合物(9.7g，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)；δ6.74(1H，s)，5.12(2H，s)，4.30(2H，t)，4.16(2H，t)，3.84～3.64(3H，m)，3.54(1H，m)，3.12(1H，m)，2.72(2H，t)，2.21(2H，m)，1.6(2H，m)，0.94(3H，t)
实施例1-62
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸异丙酯
除了使用在实施例1-61中得到的化合物(200mg，0.415mmol)代替在实施例1-46中得到的化合物以外，进行与在实施例1-47中同样的操作，得到标题化合物(216mg，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.77(1H，s)，5.17(2H，s)，5.04(1H，m)，4.35(2H，t)，4.20)(2H，t)，3.88(1H，dd)，3.76(2H，m)，3.59(1H，m)，3.13(1H，m)，2.77(2H，t)，2.25(2H，m)，1.72(2H，m)，1.26(6H，d)，0.99(3H，t)
实施例1-63
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯
Figure BDA0000049169840001072
除了使用在实施例1-61中得到的化合物(200mg，0.415mmol)代替在实施例1-46中得到的化合物以外，进行与在实施例1-48中同样的操作，得到标题化合物(228mg，92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.79(2H，q)，5.18(2H，s)，4.35(2H，t)，4.21(2H，t)，3.86(2H，m)，3.74(1H，m)，3.61(1H，m)，3.22(1H，m)，2.77(2H，t)，2.27(2H，m)，1.72(2H，m)，1.20(9H，s)，0.99(3H，t)
实施例1-64
二甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BDA0000049169840001081
除了使用二甲胺盐酸盐(16mg，0.2mmol)代替哌啶-4-醇盐酸盐以外，进行与在实施例1-26中同样的操作，得到标题化合物(39mg，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.76(1H，s).5.16(2H，s)，4.35(2H，t)，4.19(2H，t)，3.17(6H，s)，2.77(2H，t)，1.72(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-65
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉
Figure BDA0000049169840001082
除了使用1，2，3，4-四氢异喹啉(27mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，进行与在实施例1-1中同样的操作，得到标题化合物(46mg，92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.25～7.14(4H，m)，6.77(1H，s)，5.19(2H，s)，4.91(2H，s)，4.36(2H，t)，4.21(2H，t)，4.05(2H，t)，2.92(2H，t)，2.78(2H，t)，1.72(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例1-66
6，7-二甲氧基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉
除了使用6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(39mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，进行与在实施例1-1中同样的操作，得到标题化合物(55mg，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.76(1H，s)，6.73(1H，s)，6.65(1H，s)，5.19(2H，s)，4.84(2H，s)，4.37(2H，t)，4.21(2H，t)，4.04(2H，t)，3.90(3H，s)，3.86(3H，s)，2.84(2H，t)，2.78(2H，t)，1.72(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例1-67
1-乙基-6，7-二甲氧基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉
Figure BDA0000049169840001092
除了使用1-乙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(44mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，进行与在实施例1-1中同样的操作，得到标题化合物(41mg，69％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.73(1H，s)，6.70(1H，s)，6.60(1H，s)，5.61(1H，br s)，5.14(2H，m)，4.61(1H，br s)，4.38(1H，m)，4.35(2H，t)，4.16(2H，m)，3.90(3H，s)，3.84(3H，s)，3.46(1H，m)，2.88(1H，t)，2.77(2H，t)，2.71(1H，m)，1.90(2H，m)，1.72(2H，q)，1.06～0.92(6H，m)
制备例1-68-1
1，2，3，4-四氢喹喔啉
根据已知的方法(J.Heterocylic Chem.，42，1031(2005))进行合成。
实施例1-68
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1，2，3，4-四氢-喹喔啉
Figure BDA0000049169840001102
除了使用27mg(0.2mmol)从制备例1-68-1得到的化合物代替哌嗪-2-酮以外，根据与实施例1-1同样的方法，得到14mg(28％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.62(1H，d)，6.92(1H，t)，6.83(1H，s)，6.69(1H，t)，6.61(1H，d)，5.18(2H，s)，4.24(2H，t)，4.16(4H，m)，4.02(1H，br s)，3.45(2H，t)，2.80(2H，t)，1.73(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例1-69
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基胺
Figure BDA0000049169840001111
除了使用40mg(0.2mmol)哌啶-4-基-甲酸叔丁酯代替哌嗪-2-酮，并在反应后用1N HCl处理以外，根据与实施例1-1同样的方法，得到31mg(66％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)；δ6.79(1H，s)，5.16(2H，s)，4.71(2H，d)，4.35(2H，t)，4.21(2H，t)，3.07(1H，m)，2.94(2H，t)，2.79(2H，t)，1.98(2H，m)，1.72(2H，m)，1.41(2H，m)，1.00(3H，t)
制备例1-70-1
{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
将40mg(0.1mmol)从制备例1-1-3得到的化合物和35mg(0.2mmol)3-氨基哌啶二盐酸化物溶于2ml丁醇中，在微波反应器中加热至150℃，并搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，在真空中蒸馏，并溶于5ml甲醇中。向该溶液中加入109mg(0.5mmol)二碳酸二叔丁酯，并搅拌16小时。通过在真空中蒸馏，除去溶剂。使用甲醇和二氯甲烷的3∶97混合溶液，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物46mg(81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.79(1H，s)，5.19(2H，m)，4.48～4.25(4H ，m)，4.20～4.10(2H，m)，3.63(1H，m)，3.45(1H，m)，3.30(1H，m)，2.77(2H，t)，1.91(1H，m)，1.82～1.53(5H，m)，1.45(9H，s)，1.00(3H，t)
实施例1-70
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基胺
Figure BDA0000049169840001121
除了使用46mg(0.081mmol)从制备例1-70-1得到的化合物代替从制备例1-4-1得到的化合物以外，根据与实施例1-4同样的方法，得到43mg(98％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ8.26(3H，br s)，7.28(1H，s)，5.17(2H，m)，4.56(1H，d)，4.37(2H，t)，4.30～4.15(5H，m)，3.69(1H，m)，3.48(1H，m)，3.37～3.10(3H，m)，2.79(2H，t)，2.01(1H，m)，1.76(1H，m)，1.73～1.58(3H，m)，1.51(3H，t)
实施例1-71
7-[2-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001122
除了使用24mg(0.2mmol)吲哚啉代替哌嗪-2-酮以外，根据与实施例1-1同样的方法，得到44mg(90％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.30(1H，d)，7.26～7.05(2H，m)，6.92(1H，t)，6.84(1H，s)，5.23(2H，s)，4.39(2H，t)，4.30～4.20(4H，m)，3.18(2H，t)，2.82(2H，t)，1.75(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例1-72
7-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
除了使用24mg(0.2mmol)异吲哚啉代替哌嗪-2-酮以外，根据与实施例1-1同样的方法，得到45mg(92％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.38～7.26(4H，m)，6.80(1H，s)，5.24(2H，s)，4.91(4H，s)，4.39(2H，t)，4.26(2H，t)，2.79(2H，t)，1.74(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例1-73
7-(2-吲哚-1-基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001132
除了使用23mg(0.2mmol)吲哚代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，根据与实施例1-45同样的方法，得到40mg(77％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.72(1H，d)，8.17(1H，d)，7.61(1H，d)，7.34(1H，t)，7.22(1H，t)，6.94(1H，s)，6.65(1H，d)，5.31(2H，s)，4.41(2H.t)，4.33(2H，t)，2.88(2H，t)，1.79(2H，m)，1.05(3H，t)
实施例1-74
7，7′-(6-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二基)双[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪]
Figure BDA0000049169840001141
除了使用46mg(0.2mmol)从制备例1-1-2得到的化合物代替哌啶-4-醇盐酸化物以外，根据与实施例1-26同样的方法，得到20mg(36％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.87(1H，s)，5.25(2H，s)，4.40～4.31(4H，m)，4.28(2H，t)，4.23(2H，t)，2.81(2H，t)，1.74(2H，m)，1.01(3H，t)
制备例1-75-1
5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001142
根据已知文献中的方法(参见Journal of Medicinal Chemistry 2005，48(1)，141～151)，合成标题化合物。
实施例1-75
7-[2-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
除了使用25mg(0.2mmol)从制备例1-75-1得到的化合物代替哌嗪-2-酮以外，根据与实施例1-1同样的方法，得到31mg(63％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.15(1H，s)，6.86(1H，s)，5.24(2H，s)，5.18(2H，s)，4.37(2H，t)，4.33～4.24(4H，m)，4.16(2H，t)，2.81(2H，t)，1.74(2H，m)，1.01(3H，t)
制备例1-76-1
4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶二盐酸化物
Figure BDA0000049169840001152
根据已知专利中的方法(参见WO 2005/065779)，合成标题化合物。
实施例1-76
7-[6-丙基-2-(1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001153
除了使用39mg(0.2mmol)从制备例1-76-1得到的化合物代替哌啶-4-醇盐酸化物以外，根据与实施例1-26同样的方法，得到25mg(51％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.43(1H，s)，6.77(1H，s)，5.18(2H，s)，5.07(2H，s)，4.35(2H，t)，4.21(2H，t)，4.14(2H，t)，2.86(2H，t)，2.78(2H，t)，1.72(2H，m)，0.99(3H，t)
制备例1-77-1
5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪
根据已知专利中的方法(参见WO 03/004498)，合成标题化合物。
实施例1-77
7-[2-(5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001162
除了使用24mg(0.2mmol)从制备例1-77-1得到的化合物代替哌嗪-2-酮以外，根据与实施例1-1同样的方法，得到15mg(31％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.05(1H，s)，6.88(1H，s)，6.84(1H，s)，5.24(2H，s)，5.03(2H，s)，4.37(2H，t)，4.32～4.23(4H，m)，4.08(2H，t)，2.82(2H，t)，1.73(2H，m)，1.00(3H，t)
制备例1-78-1
2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001171
根据已知专利中的方法(参见WO 03/004498)，合成标题化合物。
实施例1-78
7-[6-丙基-2-(2-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001172
除了使用38mg(0.2mmol)从制备例1-78-1得到的化合物代替哌嗪-2-酮以外，根据与实施例1-1同样的方法，得到44mg(79％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ723(1H，s)，6.85(1H，s)，5.24(2H，s)，5.05(2H，s)，4.36(2H，t)，4.31(2H，t)，4.26(2H，t)，4.12(2H，t)，2.80（2H，t)，1.74(2H，m)，1.00(3H，t)
制备例1-79-1
4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶
Figure BDA0000049169840001173
根据已知专利中的方法(参见WO 2004/064778)，合成标题化合物。
实施例1-79
7-[2-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001181
除了使用25mg(0.18mmol)从制备例1-79-1得到的化合物代替哌嗪-2-酮以外，根据与实施例1-1同样的方法，得到3.7mg(9％)标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.12(1H，d)，6.88(1H，d)，6.76(1H，s)，5.18(2H，s)，4.84(2H，s)，4.34(2H，t)，4.20(2H，t)，4.16(2H，t)，2.93(2H，m)，2.77(2H，t)，1.73(2H，m)，0(3H，t)
制备例1-80-1
2-甲基-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶盐酸化物
Figure BDA0000049169840001182
根据已知专利中的方法(参见WO 2006/104356)，合成标题化合物。
实施例1-80
2-甲基-7-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶
Figure BDA0000049169840001183
除了使用51mg(0.2mmol)从制备例1-80-1得到的化合物代替哌啶-4-醇盐酸化物以外，根据与实施例1-26同样的方法，得到41mg(71％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.82(1H，s)，5.22(2H，s)，5.04(2H，s)，4.37(2H，t)，4.25(2H，t)，4.14(2H，t)，3.06(2H，t)，2.79(2H，t)，2.78(3H，s)，1.74(2H，m)，1.00(3H，t)
制备例1-81-1
2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
Figure BDA0000049169840001191
将1.0g(4.32mmol)2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯、1.13g(5.18mmol)二碳酸二叔丁酯和1.5mL(8.63mmol)二异丙基乙胺溶于30ml二氯甲烷中，并搅拌3小时。在真空中蒸馏反应混合物，并使用乙酸乙酯和己烷的1∶1混合溶液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物1.1g(86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.97(2H，d)，6.73(2H，d)，4.97(1H，m)，4.53(1H，m)，3.71(3H，s)，3.00(2H，m)，1.42(9H，s)
制备例1-81-2
3-(4-乙酰氧基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯
Figure BDA0000049169840001192
将330mg(1.12mmol)从制备例1-81-1得到的化合物和0.21mL(2.23mmol)乙酸酐溶于2ml吡啶中，并搅拌16小时。在真空中蒸馏反应混合物，并使用乙酸乙酯和己烷的1∶1混合溶液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物360mg(96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.13(2H，d)，7.01(2H，d)，4.97(1H，m)，4.57(1H，m)，3.71(3H，s)，3.09(2H，m)，2.29(3H，s)，1.42(9H，s)
制备例1-81-3
3-(4-乙酰氧基-苯基)-2-氨基-丙酸甲酯盐酸化物
将360mg(1.07mmol)从制备例1-81-2得到的化合物溶于2ml二氯甲烷中。向该溶液中加入3ml 4.0M HCl/二
Figure BDA0000049169840001202
烷溶液，并在室温搅拌1小时。向该反应混合物中加入10ml二乙醚。过滤并干燥得到的固体，得到标题化合物260mg(89％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ8.56(3H，br，s)，7.26(2H，d)，7.08(2H，d)，4.30(1H，t)，3.67(3H，s)，3.13(2H，m)，2.26(3H，s)
制备例1-81-4
(3-(4-乙酰氧基-苯基)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-丙酸甲酯
Figure BDA0000049169840001203
使用50mg(0.124mmol)从制备例1-1-3得到的化合物和67.95mg(0.248mmol)从制备例1-81-3得到的化合物，根据与实施例1-45类似的方法，得到40mg(53％)标题化合物。
质量：M+H 604
实施例1-81
3-(4-羟基-苯基)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-丙酸
Figure BDA0000049169840001211
将40mg(0.066mmol)从制备例1-81-4得到的化合物溶于四氢呋喃、水和甲醇的5∶3∶1混合溶液中。向该溶液中加入11.12mg(0.265mmol)氢氧化锂，并在室温搅拌6小时。在真空中蒸馏反应混合物，并使用乙酸乙酯，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物10mg(28％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)；δ7.08(2H，d)，7.05(1H，s)，6.67(2H，d)，5.17(2H，s)，4.67(1H，s)，4.40(2H，m)，4.23(2H，m)，3.16(1H，m)，2.98(1H，m)，2.81(2H，t)，1.73(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例1-82
2，2，2-三氟-1-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
Figure BDA0000049169840001212
使用30mg(0.074mmol)从制备例1-1-3得到的化合物和32.56mg(0.149mmol)2，2，2-三氟-1-哌嗪-1-基-乙酮盐酸化物，根据与实施例1-1类似的方法，得到10mg(24％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.82(1H，s)，5.20(2H，s)，4.35(2H，m)，4.23(2H，m)，3.88(4H，s)，2.79(2H，t)，1.72(2H，m)，1.00(3H，t)
制备例1-83-1
1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-醇
Figure BDA0000049169840001221
根据已知文献中的方法(参见J.Org.Chem.，1991，56(24)，6729～6730)，合成标题化合物。
制备例1-83-2
3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840001222
将1.8g(7.52mmol)从制备例1-83-1得到的化合物溶于35ml甲醇中。向该溶液中加入1.81g(8.27mmol)二碳酸二叔丁酯、0.8g(7.9mmol)三乙胺、和吸附在活性炭上的钯(Pd/C)(10％，0.18g)，并在氢气条件下搅拌16小时。通过硅藻土过滤反应混合物，在真空中蒸馏以除去溶剂，并使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合溶液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物1.06g(80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ4.58(1H，m)，4.15(2H，dd)，380(2H ，dd)，2.08(1H，d)，1.44(3H，s)
制备例1-83-3
3-叠氮基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840001223
将1.06g(6.12mmol)从制备例1-83-2得到的化合物和2.0g(7.65mmol)三苯基膦溶于40ml四氢呋喃中。向该溶液中加入1.61g(7.96mmol)偶氮二甲酸二异丙酯和2.1g(7.96mmol)二苯基磷酰基叠氮化物，并搅拌16小时。在真空中蒸馏反应混合物以除去溶剂，并使用己烷和乙酸乙酯的9∶1混合溶液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物1.21g(99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ4.25～4.14(3H，m)，3.89(2H，m)，1.44(9H，s)
制备例1-83-4
3-氨基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将1.29g(6.51mmol)从制备例1-83-3得到的化合物溶于20ml甲醇中。向该溶液中加入吸附在活性炭上的钯(Pd/C)(10％，0.13g)，并在氢气条件下搅拌3小时。通过硅藻土过滤反应混合物，在真空中蒸馏以除去溶剂，并使用甲醇和二氯甲烷的10∶90混合溶液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物0.82g(73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ4.14(2H，dd)，3.76(1H，m)，3.58(2H，dd)，1.44(9H ，s)
制备例1-83-5
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840001232
除了使用34mg(0.2mmol)从制备例1-83-4得到的化合物代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，根据与实施例1-45同样的方法，得到16mg(30％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.96(1H，s)，5.34(1H，m)，5.30(2H，s)，4.42～4.28(6H，m)，4.05(2H，dd)，2.84(2H，t)，1.75(2H，m)，1，45(9H，s)，1.01(3H，t)
实施例1-83
氮杂环丁烷-3-基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BDA0000049169840001241
除了使用16mg(0.075mmol)从制备例1-83-5得到的化合物代替从制备例1-4-1得到的化合物以外，根据与实施例1-4同样的方法，得到14mg(93％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ9.27(1H，br s)，9.08(1H，br s)，7.45(1H，s)，5.39(1H，m)，5.22(2H，s)，4.46～4.26(6H，m)，4.05(1H，m)，2.85(2H，t)，1.68(2H，m)，0.95(3H，t)
制备例1-84-1
3-乙酰氧基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将0.27g(1.559mmol)从制备例1-83-2得到的化合物、0.61g(4.677mmol)二异丙基乙胺和催化量的4-二甲氨基吡啶溶于7ml二氯甲烷中，并冷却至0℃。向该溶液中加入0.32g(2mmol)乙酸酐，并在室温搅拌16小时。在真空中蒸馏反应混合物以除去溶剂，并使用己烷和乙酸乙酯的3∶1混合溶液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物0.33g(98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ5.12(1H，m)，4.23(2H，dd)，4.12(2H，dd)，2.09(3H，s)，1.44(9H，s)
实施例1-84
乙酸1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-3-酯
Figure BDA0000049169840001251
除了使用43mg(0.2mmol)从制备例1-84-1得到的化合物代替从制备例1-56-3得到的化合物以外，根据与实施例1-56同样的方法，得到24mg(50％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.81(1H，s)，5.29(1H，m)，5.20(2H，m)，4.46(2H，dd)，4.35(2H，t)，4.21(2H，t)，4.07(2H，dd)，2.78(2H，t)，2.11(3H，s)，1.72(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例1-85
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-3-醇
Figure BDA0000049169840001252
将21mg(0.044mmol)从实施例1-84得到的化合物溶于3ml四氢呋喃和0.5ml甲烷中。向该溶液中加入0.13mL(0.13mmol)1.0M氢氧化钠，并搅拌1小时。在真空中蒸馏反应混合物以除去溶剂，并使用己烷和乙酸乙酯的1∶3混合溶液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物15mg(79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.79(1H，s)，5.13(2H，s)，4.77(1H，m)，4.41～4.30(3H，m)，4.20(2H，t)，3.98(2H，dd)，2.77(2H，t)，1.72(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-86
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0000049169840001261
将48mg(0.10mmol)从实施例1-57得到的化合物、6mg(0.12mmol)氯化铵、23mg(0.12mmol)EDC和20mg(0.15mmol)HOBT溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺中，并冷却至0℃。向该溶液中逐滴加入65mg(0.50mmol)二异丙基乙胺。在室温反应16小时后，在真空中蒸馏反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，并在真空中蒸馏。使用二氯甲烷和甲醇的90∶10混合溶液，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物36mg(75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.77(1H，s)，5.71(1H，br s)，5.65(1H，br s)，5.17(2H，s)，4.33(2H，t)，4.20(2H，t)，3.93～3.72(3H，m)，3.59(1H，m)，3.01(1H ，m)，2.77(2H，t)，2.27(2H，m)，1.72(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-87
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸甲基酰胺
Figure BDA0000049169840001271
除了使用8mg(0.12mmol)甲胺盐酸化物代替氯化铵以外，根据与实施例1-86同样的方法，得到36mg(73％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.76(1H，s)，5.85(1H，br s)，5.15(2H，m)，4.33(2H，t)，4.19(2H，t)，3.90～3.67(3H，m)，3.55(1H，m)，2.96(1H，m)，2.85(3H，d)，2.76(2H，t)，2.24(2H，m)，1.71(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-88
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000049169840001272
除了使用10mg(0.12mmol)甲胺盐酸化物代替氯化铵以外，根据与实施例1-86同样的方法，得到39mg(76％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.77(1H，s)，5.17(2H，s)，4.33(2H，t)，4.19(2H，t)，3.90(1H，m)，3.82(1H，m)，3.72(1H，m)，3.57(1H，m)，3.36(1H，m)，3.13(3H，s)，2.99(3H，s)，2.77(2H，t)，2.32(1H，m)，2.17(1H，m)，1.72(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-89
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸羟酰胺
Figure BDA0000049169840001281
将48mg(0.10mmol)从实施例1-57得到的化合物、10mg(0.15mmol)羟胺盐酸化物和57mg(0.15mmol)HATU溶于5.0ml N，N-二甲基甲酰胺中。向该溶液中逐滴加入65mg(0.50mmol)二异丙基乙胺，并搅拌16小时。在真空中蒸馏反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。有机层经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，并在真空中蒸馏。使用二氯甲烷和甲醇的90∶10混合溶液，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物23mg(46％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)；δ7.05(1H，s)，5.17(2H，s)，4.41(2H，s)，4.27(2H，s)，3.82(2H，m)，3.67(1H，m)，3.56(1H，m)，302(H，m)，2.32(2H，m)，2.22(2H，m)，1.73(2H，m)，1.03(3H，t)
实施例1-90
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000049169840001282
除了使用7mg(0.12mmol)乙醇胺代替氯化铵以外，根据与实施例1-86同样的方法，得到28mg(54％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.75(1H，s)，6.60(1H，t)，5.12(2H，s)，4.31(2H，t)，4.18(2H，t)，3.88～3.64(5H，m)，3.57～3.36(3H，m)，3.03(1H，m)，2.75(2H，t)，2.23(2H，m)，1.71(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-91
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺
将42mg(0.087mmol)从实施例1-57得到的化合物、14mg(0.087mmol)(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯、20mg(0.104mmol)EDC和18mg(0.131mmol)HOBT溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺中，并冷却至0℃。向该溶液中逐滴加入56mg(0.435mmol)二异丙基乙胺。在室温反应16小时后，在真空中蒸馏反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，并在真空中蒸馏。使用二氯甲烷和甲醇的90∶10混合溶液，通过柱色谱法纯化残余物。向42mg纯化的化合物在1ml二氯甲烷中的溶液中，加入3ml 4M HCl/二
Figure BDA0000049169840001292
烷溶液，并在室温搅拌30分钟。在真空中干燥反应混合物，得到标题化合物40mg(2步，77％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ8.43(1H，s)，8.04(3H，s)，7.33(1H，s)，5.24(2H，s)，4.40～4.25(4H，m)，3.88～3.43(4H，m)，3.36(2H，m)，3.12(1H，m)，2.89(2H，m)，2.80(2H，t)，2.20(1H，m)，2.12(1H，m)，1.67(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-92
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-甲酰胺
Figure BDA0000049169840001301
将99mg(0.20mmol)从实施例1-46得到的化合物、13mg(0.24mmol)氯化铵、46mg(0.24mmol)EDC和41mg(0.30mmol)HOBT溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺中，并冷却至0℃。向该溶液中逐滴加入65mg(0.50mmol)二异丙基乙胺。在室温反应16小时后，在真空中蒸馏反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，并在真空中蒸馏。使用二氯甲烷和甲醇的90∶10混合溶液，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物75mg(76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，6.41(1H，br s)，5.75(1H，br s)，5.15(2H，m)，4.40～4.10(6H，m)，3.59(1H，m)，3.40(1H，m)，2.77(2H，t)，2.40(1H，m)，2.06～1.87(2H，m)，1.78～1.65(2H，m)，1.53(1H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-93
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-甲酸甲基酰胺
Figure BDA0000049169840001302
除了使用16mg(0.24mmol)甲胺盐酸化物代替氯化铵以外，根据与实施例1-92同样的方法，得到81mg(79％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.77(1H，s)，6.38(1H，d)，5.14(2H，m)，4.43～4.12(6H，m)，3.45(1H，m)，3.27(1H，m)，2.81(3H，d)，2.77(2H，t)，2.31(1H，m)，2.03～1.85(2H，m)，1.78～1.64(2H，m)，1.50(1H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-94
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000049169840001311
除了使用20mg(0.24mmol)二甲胺盐酸化物代替氯化铵以外，根据与实施例1-92同样的方法，得到87mg(83％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.77(1H，s)，5.15(2H，m)，4.79(1H，d)，4.73(1H，d)，4.35(2H，t)，4.18(2H，m)，3.12(3H，s)，3.04(1H，m)，2.98(3H，s)，2.89(1H，m)，2.77(2H，t)，2.71(1H，m)，200～1.66(5H，m)，1.50(1H，m)，1.00(3H，t)
实施例1-95
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-甲酸羟酰胺
Figure BDA0000049169840001312
将60mg(0.12mmol)从实施例1-46得到的化合物、10mg(0.14mmol)羟胺盐酸化物和68mg(0.18mmol)HATU溶于5.0ml N，N-二甲基甲酰胺中。向该溶液中逐滴加入78mg(0.60mmol)二异丙基乙胺，并搅拌16小时。在真空中蒸馏反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。有机层经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，并在真空中蒸馏。使用二氯甲烷和甲醇的90∶10混合溶液，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物23mg(52％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ10.5(1H，br s)，6.75(1H，s)，5.11(2H，m)，4.27(2H，s)，4.13(2H，s)，3.96(1H ，m)，3.71(1H，m)，3.51(1H，m)，3.17(1H，m)，2.75(2H，t)，2.44(1H，m)，2.07(1H，m)，1.87(1H，m)，1.68(2H，m)，1.59(1H，m)，1.48(1H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-96
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-氮丙啶-2-甲酸甲酯
除了使用30mg(0.30mmol)氮丙啶-2-甲酸甲酯代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，根据与实施例1-45同样的方法，得到38mg(41％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.27(2H，s)，4.42～4.27(4H，m)，3.78(3H，s)，3.22(1H，dd)，2.84(2H，t)，2.78(1H，d)，2.67(1H，d)，1.75(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例1-97
二甲基-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-胺
Figure BDA0000049169840001331
除了使用23mg(0.20mmol)3-(二甲氨基)吡咯烷代替哌嗪-2-酮以外，根据与实施例1-1同样的方法，得到48mg(100％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.76(1H，s)，5.17(2H，s)，4.35(2H，t)，4.19(2H，t)，3.92(1H，m)，3.81(1H，m)，3.50(1H，m)，3.32(1H，m)，2.79(1H，m)，2.77(2H，t)，2.33(6H，s)，2.20(1H，m)，1.90(1H，m)，1.72(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-98
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基-胺
Figure BDA0000049169840001332
将40mg(0.10mmol)从制备例1-1-3得到的化合物、37mg(0.20mmol)3-氨基-1-N-Boc-吡咯烷、2.2mg(0.01mmol)醋酸钯(II)，7.5mg(0.012mmol)BINAP和49mg(0.15mmol)碳酸铯溶于5ml甲苯中，并在回流下搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温，通过硅藻土过滤，在真空中蒸馏以除去溶剂，并使用己烷和乙酸乙酯的1∶2混合溶液，通过柱色谱法纯化。向29mg纯化的化合物在1ml二氯甲烷中的溶液中，加入3ml 4MHCl/二
Figure BDA0000049169840001333
烷溶液，并在室温搅拌30分钟。在真空中干燥反应混合物，得到标题化合物26mg(2步，49％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ9.34(2H，br s)，7.68(1H，br s)，7.31(1H，s)，5.21(2H，s)，4.56(1H，m)，4.42～4.24(4H，m)，3.54～3.07(4H，m)，2.80(2H，t)，2.20(1H，m)，1.99(1H，m)，1.67(2H，m)，0.95(3H，t)
制备例1-99-1
2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙醇
Figure BDA0000049169840001341
根据已知文献中的方法(参见J.Org.Chem.，51，3388(1986))，合成标题化合物。
制备例1-99-2
(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙醛
Figure BDA0000049169840001342
将176mg(1.0mmol)从制备例1-99-1得到的化合物溶于10ml二氯甲烷中。向该溶液中加入176mg(1.5mmol)N-甲基吗啉N-氧化物和18mg(0.05mmol)TPAP，并搅拌30分钟。在真空中蒸馏反应混合物以除去溶剂，并使用己烷和乙酸乙酯的9∶1混合溶液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物35mg(20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.70(1H，s)，4.21(2H，s)，0.93(9H，s)，0.11(6H，s)
制备例1-99-3
[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-胺
Figure BDA0000049169840001351
将105mg(0.20mmol)从制备例1-99-2得到的化合物和35mg(0.20mmol)从实施例1-14得到的化合物溶于5ml二氯乙烷中。向该溶液中逐滴加入64mg(0.30mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，并搅拌16小时。在真空中蒸馏反应混合物，用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。有机层经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，并在真空中蒸馏。使用二氯甲烷和甲醇的90∶10混合溶液，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物32mg(26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.69(1H，s)，5.11(2H，s)，4.28(2H，t)，4.12(2H，t)，3.77(1H，m)，3.68(3H，m)，3.52(1H，m)，3.40(1H，m)，3.31(1H，m)，2.78～2(4H，m)，2.13(1H，m)，1.78(1H，m)，1.65(2H，m)，0.93(3H，t)，0.82(9H，s)，0.01(6H，s)
实施例1-99
2-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基氨基}-乙醇
将32mg(0.052mmol)从制备例1-99-3得到的化合物溶于3ml四氢呋喃中。向该溶液中加入0.16mL(0.16mmol)1M氟化四丁铵，并搅拌2小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，并用水洗涤2次。有机层经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，并在真空中蒸馏。使用二氯甲烷和甲醇的85∶15混合溶液，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物7mg(27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.76(1H，s)，5.17(2H，s)，4.33(2H，t)，4.19(2H，t)，3.88～3.43(7H，m)，2.90(2H，t)，2.13(1H，m)，2.77(2H，t)，2.22(1H，m)，1.94(1H，m)，1.72(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-100
2-羟基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840001361
将53mg(0.10mmol)从实施例1-14得到的化合物、9mg(0.12mmol)羟乙酸、23mg(0.12mmol)EDC和20mg(0.15mmol)HOBT溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺中，并冷却至0℃。向该溶液中逐滴加入65mg(0.50mmol)二异丙基乙胺。在室温反应16小时后，在真空中蒸馏反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，并在真空中蒸馏。使用二氯甲烷和甲醇的90∶10混合溶液，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物39mg(76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.86(1H，d)，6.77(1H，s)，5.15(2H，m)，4.63(1H，m)，4.31(2H，t)，4.18(2H，t)，4.12(2H，s)，3.85(1H，m)，3.74～3.60(2H，m)，3.50(1H，m)，2.77(2H，t)，2.30(1H，m)，2.00(1H，m)，1.72(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-101
2-氨基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840001371
将53mg(0.10mmol)从实施例1-14得到的化合物、21mg(0.12mmol)Boc-甘氨酸、23mg(0.12mmol)EDC和20mg(0.15mmol)HOBT溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺中，并冷却至0℃。向该溶液中逐滴加入65mg(0.50mmol)二异丙基乙胺。在室温反应16小时后，在真空中蒸馏反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，在真空中蒸馏，并使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合溶液，通过柱色谱法纯化。向42mg纯化的化合物在1ml二氯甲烷中的溶液中，加入3ml 4M HCl/二
Figure BDA0000049169840001372
烷溶液，并在室温搅拌30分钟。在真空中干燥反应混合物，得到标题化合物50mg(2步，86％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ8.90(1H ，d)，8.14(3H，br s)，6.77(1H，s)，7.35(1H，s)，5.24(1H，s)，4.47～4.27(5H，m)，3.89～3.43(4H，m)，2.81(2H，t)，2.12(1H，m)，1.97(1H，m)，1.67(2H，m)，0.95(3H，t)
实施例1-102
2-甲氧基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840001373
除了使用11mg(0.12mmol)甲氧基乙酸代替羟乙酸以外，根据与实施例1-100同样的方法，得到38mg(73％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.79(1H，s)，6.65(1H，d)，5.19(2H，s)，4.64(1H，m)，4.34(2H，t)，4.21(2H，t)，3.96～3.83(3H，m)，3.70(2H，t)，3.50(1H，m)，3.40(3H，s)，2.78(2H，t)，2.30(1H，m)，1.99(1H，m)，1.72(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例1-103
2-氰基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840001381
除了使用10mg(0.12mmol)氰基乙酸代替羟乙酸以外，根据与实施例1-100同样的方法，得到25mg(48％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.13(1H，d)，6.72(1H，s)，5.03(2H，s)，4.59(1H，m)，4.18(2H，br s)，4.07(2H，br s)，3.78(1H，dd)，3.66(2H，dd)，3.58(1H，dd)，3.41(2H，s)，2.78(2H，t)，2.27(1H，m)，2.08(1H，m)，1.73(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例1-104
3，3，3-三氟-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-丙酰胺
Figure BDA0000049169840001391
除了使用15mg(0.12mmol)3，3，3-三氟丙酸代替羟乙酸以外，根据与实施例1-100同样的方法，得到45mg(80％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.83(1H，d)，6.72(1H，s)，5.03(2H，s)，4.62(1H，m)，4.26～4.01(4H，m)，3.77(1H，dd)，3.65(2H，m)，3.54(1H，dd)，3.10(2H，q)，2.78(2H，t)，2.26(1H，m)，2.07(1H，m)，1.73(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例1-105
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
将53mg(0.10mmol)从实施例1-14得到的化合物溶于5ml二氯甲烷中，并冷却至0℃。向该溶液中加入20mg(0.20mmol)三乙胺和15mg(0.15mmol)乙酸酐。加入催化量的4-二甲氨基吡啶后，使温度升高至室温，并搅拌16小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。在真空中蒸馏反应混合物，并使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合溶液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物36mg(73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.77(1H，s)，5.96(1H，d)，5.14(2H，s)，4.58(1H，m)，4.30(2H，t)，4.17(2H，m)，3.81(1H，dd)，3.65(2H，t)，3.48(1H，dd)，2.77(2H，t)，2.26(1H，m)，2.00(3H，s)，1.97(1H，m)，1.72(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例1-106
2，2，2-三氟-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840001401
除了使用32mg(0.15mmol)三氟乙酸酐代替乙酸酐以外，根据与实施例1-105同样的方法，得到46mg(84％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.24(1H，d)，6.74(1H，s)，5.06(2H，s)，4.64(1H，m)，4.30～4.00(4H，m)，3.83(1H，dd)，370(2H，dd)，3.64(1H，dd)，2.79(2H，t)，2.33(1H，m)，2.14(1H，m)，1.73(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例1-107
2-羟基-2-甲基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-丙酰胺
将60mg(0.115mmol)从实施例1-14得到的化合物、18mg(0.173mmol)2-羟基异丁酸和66mg(0.173mmol)HATU溶于5.0ml N，N-二甲基甲酰胺中。向该溶液中加入74mg(0.575mmol)二异丙基乙胺，并搅拌16小时。在真空中蒸馏反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。有机层经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，并在真空中蒸馏。使用二氯甲烷和甲醇的92∶8混合溶液，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物47mg(76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.05(1H，d)，6.80(1H，s)，5.19(2H，s)，4.59(1H，m)，4.35(2H，t)，4.23(2H，m)，3.90(1H，dd)，3.71(2H，m)，3.48(1H，dd)，2.80(2H，t)，2.32(1H，m)，2.00(1，m)，1.75(2H，m)，1.50(6H，m)，1.03(3H，t)
实施例1-108
环丙烷羧酸{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺
Figure BDA0000049169840001411
除了使用15mg(0.173mmol)环丙烷羧酸代替2-羟基异丁酸以外，根据与实施例1-107同样的方法，得到22mg(37％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.77(1H，s)，6.16(1H，d)，5.14(2H，s)，4.61(1H，m)，4.31(2H，t)，4.16(2H，m)，3.81(1H，dd)，3.66(2H，m)，3.50(1H，dd)，2.77(2H，t)，2.26(1H，m)，1.99(1H，m)，1.72(2H，m)，1.37(1H，m)，1.08～0.92(5H，m)，0.74(3H，t)
实施例1-109
3-羟基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-丙酰胺
Figure BDA0000049169840001421
除了使用11mg(0.12mmol)3-羟基丙酸代替羟乙酸以外，根据与实施例1-100同样的方法，得到12mg(23％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.75(1H，s)，6.54(1H，d)，5.11(2H，s)，4.58(1H，m)，4.28(2H，t)，4.15(2H，m)，3.89(2H，t)，3.82(1H，dd)，3.65(2H，m)，3.48(1H，m)，3.30(1H，br s)，2.77(2H，t)，2.45(2H，t)，2.26(1H，m)，1.98(1H，m)，1.72(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例1-110
3-氨基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-丙酰胺
Figure BDA0000049169840001422
除了使用23mg(0.12mmol)3-叔丁氧羰基氨基丙酸代替Boc-甘氨酸以外，根据与实施例1-101同样的方法，得到50mg(2步，23％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ8.53(1H，s)，7.94(4H，br s)，7.34(1H，d)，5.24(2H，s)，4.43～4.27(5H，m)，3.83～3.42(4H，m)，2.98(3H，m)，2.81(2H，t)，2.61(1H，t)，2.17(1H，m)，1.95(1H，m)，1.67(2H，m)，0.95(3H，t)
实施例1-111
吡啶-2-甲酸{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺
Figure BDA0000049169840001431
除了使用15mg(0.12mmol)2-吡啶甲酸代替羟乙酸以外，根据与实施例1-100同样的方法，得到49mg(88％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.51(1H，d)，8.19(2H，m)，7.85(1H，t)，7.43(1H，dd)，6.79(1H，s)，5.20(2H，s)，4.79(1H，m)，4.35(2H，t)，4.22(2H，t)，3.97(1H，dd)，3.75(2H，m)，3.65(1H，dd)，2.78(2H，t)，2.39(1H，m)，2.13(1H，m)，1.72(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-112
呋喃-2-甲酸{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺
Figure BDA0000049169840001432
除了使用17mg(0.15mmol)2-糠酸代替2-羟基异丁酸以外，根据与实施例1-107同样的方法，得到46mg(84％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.41(1H，s)，7.12(1H，d)，6.79(1H，s)，6.55(1H，d)，6.49(1H，d)，5.18(2H，s)，4.76(1H，m)，4.34(2H，t)，4.21(2H，m)，3.93(1H，dd)，3.73(2H，m)，3.61(1H，dd)，2.78(2H，t)，2.36(1H，m)，2.09(1H，m)，1.72(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例1-113
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-甲磺酰胺
将53mg(0.10mmol)从实施例1-14得到的化合物溶于3ml吡啶中，并冷却至0℃。向该溶液中加入14mg(0.12mmol)甲磺酰氯，并使温度升高至室温，并搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。在真空中蒸馏反应混合物，并使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合溶液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物31mg(53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.19(1H，br s)，5.15(2H，s)，4.29(2H，t)，4.17(2H，t)，4.13(1H，m)，3.88(1H，dd)，3.72(1H，m)，3.67～53(2H，m)，3.03(3H，s)，2.77(2H，t)，2.32(1H，m)，2.05(1H，m)，1.72(2H，m)，1.00(3H，t)
制备例1-114-1
6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840001442
用10ml二氯甲烷稀释3.0g(43.40mmol)2，5-二氢-1H-吡咯和14.21g(65.10mmol)二碳酸二叔丁酯，并在室温搅拌2小时。在真空中蒸馏反应溶液，并使用己烷和乙酸乙酯的5∶1混合溶液，通过柱色谱法纯化。将7g纯化的化合物溶于20ml二氯甲烷中，并冷却至0℃。向该溶液中加入14.98g(86.80mmol)3-氯-过氧苯甲酸，并在室温搅拌12小时。在真空中蒸馏反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，在真空中蒸馏，并使用己烷和乙酸乙酯的5∶1混合溶液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物2.93g(2步，37％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.80(1H，d)，3.73(1H，d)，3.66(2H，d)，3.29(2H，q)，1.44(9H，s)
制备例1-114-2
3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向2.93g(15.80mmol)从制备例1-114-1得到的化合物中，加入25ml氨水，并在60℃搅拌15小时。在真空中蒸馏反应溶液，用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。有机层经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，并在真空中蒸馏。向残余物中加入30ml二氯甲烷和14.21g(65.10mmol)二碳酸二叔丁酯，并搅拌4小时。在真空中蒸馏反应溶液，并使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合溶液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物2.95g(2步，62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ4.67(1H，br)，4.21(1H，br)，3.91(1H，br)，3.76(2H，br)，3.27(1H，br)，3.17(1H，br)，1.44(18H，s)
制备例1-114-3
4-氨基-吡咯烷-3-醇
Figure BDA0000049169840001452
根据与实施例1-4同样的方法，纯化2.95g(9.76mmol)从制备例1-114-2得到的化合物，得到标题化合物1.64g(96％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ8.75(4H，br)，6.05(1H，br)，4.38(1H，br)，3.58(1H，br)，3.54(3H，d)，3.24(1H，d)，3.08(2H，d)
制备例1-114-4
{4-羟基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840001461
用40ml丁醇稀释3.20g(7.94mmol)从制备例1-1-3得到的化合物、2.78g(15.89mmol)从制备例1-114-3得到的化合物和5.14g(39.68mmol)二异丙基乙胺，在微波反应器中加热至150℃，并搅拌1小时。在真空中蒸馏反应溶液。向该反应混合物中加入30ml二氯甲烷和2.60g(11.90mmol)二碳酸二叔丁酯，并在真空中在50℃蒸馏，以结束反应。使用二氯甲烷和乙酸乙酯的4∶1混合溶液，通过柱色谱法纯化反应混合物，得到标题化合物3.43g(2步，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.19(2H，s)，4.81(1H，br)，4.32(2H，d)，4.19(2H，d)，4.04(2H，m)，3.93(1H，m)，3.66(1H，br)，3.53(1H，m)，3.45(1H，m)，2.76(2H，t)，1.76(2H，m)，1.53(9H，s)，0.92(3H，t)
实施例1-114
4-氨基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-醇
Figure BDA0000049169840001471
根据与实施例1-4同样的方法，纯化20mg(0.035mmol)从制备例1-114-4得到的化合物，得到标题化合物17mg(89％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ7.27(1H，s)，5.17(2H，s)，4.52(2H，br)，4.35(2H，d)，4.25(2H，br)，3.44(1H，m)，3.34(1H，m)，3.30(1H，m)，3.11(1H，m)，2.77(2H，t)，2.17(1H，m)，1.97(1H，m)，1.63(2H，m)，0.93(3H，t)
制备例1-115
{4-氧代-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840001472
用3ml二甲亚砜稀释142mg(0.035mmol)从制备例1-114-4得到的化合物和76mg(0.75mmol)三乙胺，并冷却至0℃。向该溶液中加入72mg(0.45mmol)三氧化硫-吡啶复合物，并在室温搅拌4小时。在真空中蒸馏反应溶液，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，在真空中蒸馏，并使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合溶液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物50mg(35％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.23(2H，s)，5.12(1H，br)，4.82(1H，t)，4.26(4H，m)，4.25(2H，d)，3.89(1H，d)，3.37(1H，t)，2.78(2H，t)，1.69(2H，m)，1.47(9H，s)，0.99(3H，t)
实施例1-115
4-氨基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-酮
Figure BDA0000049169840001481
根据与实施例1-4同样的方法，纯化10mg(0.018mmol)从制备例1-115得到的化合物，得到标题化合物8mg(89％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ8.75(1.2H，br)，8.27(0.8H，br)，7.27(1H，d)，5.17(2H，d)，4.53(0.6H，t)，4.37(3H，br)，4.27(2.4H，br)，3.66(2H，m)，3.57(1.3H，m)，3.47(0.7H，m)，2.79(2H，m)，1.67(2H，m)，0.94(3H，m)
实施例1-116
4-氨基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-酮肟
Figure BDA0000049169840001482
用3ml乙醇和水的2∶1混合溶液稀释28mg(0.05mmol)从制备例1-115得到的化合物、4.1mg(0.06mmol)羟胺盐酸化物和3.2mg(0.03mmol)碳酸钠，并搅拌15小时。在真空中蒸馏反应溶液，用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，并在真空中蒸馏。使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合溶液，通过柱色谱法纯化残余物。向12mg纯化的化合物在1ml二氯甲烷中的溶液中，加入3ml 4M HCl/二
Figure BDA0000049169840001491
烷溶液，并在室温搅拌30分钟。在真空中干燥反应混合物，得到标题化合物9mg(2步，32％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ8.64(1.5H，br)，7.80(0.5H，s)，7.55(0.4H，br)，7.29(0.6H，br)，5.33(0.6H，s)，5.18(1.4H，s)，4.39(1H，br)，4.31(3H，m)，4.27(3H，m)，3.46(1.4H，m)，3.37(0.6H，m)，2.90(0.6H，t)，2.78(1.4H，t)，1.64(2H，m)，0.93(3H，m)
实施例1-117
4-氨基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-酮O-甲基-肟
Figure BDA0000049169840001492
用3ml乙醇和水的2∶1混合溶液稀释28mg(0.05mmol)从制备例1-115得到的化合物、5mg(0.06mmol)甲氧基胺盐酸化物和3.2mg(0.03mmol)碳酸钠，并搅拌15小时。在真空中蒸馏反应溶液，用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，并在真空中蒸馏。使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合溶液，通过柱色谱法纯化残余物。向15mg纯化的化合物在1ml二氯甲烷中的溶液中，加入3ml 4M HCl/二
Figure BDA0000049169840001493
烷溶液，并在室温搅拌30分钟。在真空中干燥反应混合物，得到标题化合物14mg(2步，49％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ8.75(1.5H，br)，7.55(0.5H，s)，7.35(0.4H，br)，7.29(0.6H，br)，5.33(0.5H，s)，5.18(1.5H，s)，4.58(1H，br)，4.38(3H，m)，4.26(3H，m)，3.57(3H，s)，3.47(1H，m)，2.90(0.6H，t)，2.80(1.4H，t)，1.66(2H，m)，0.93(3H，m)
制备例1-118
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吗啉-2-酮
Figure BDA0000049169840001501
将380mg(0.806mmol)从实施例1-34得到的化合物、28mg(0.081mmol)TPAP和378mg(3.220mmol)4-甲基吗啉N-氧化物溶于二氯甲烷中，并在室温搅拌5小时。在真空中蒸馏反应混合物，并使用乙酸乙酯和己烷的2∶1混合溶液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物130mg(35％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.84(1H，s)，5.23(2H，s)，4.58(2H，s)，4.53(2H，t)，4.36(2H，m)，4.25(2H，m)，4.01(2H，t)，2.80(2H，t)，1.75(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例1-118
{(2-羟基-乙基)-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-氨基}-乙酸
Figure BDA0000049169840001502
将50mg(0.107mmol)从制备例1-118得到的化合物溶于四氢呋喃、水和甲醇的5∶3∶1混合溶液中。向该溶液中加入8.98mg(0.214mmol)氢氧化锂，并在室温搅拌3小时。在真空中蒸馏反应混合物，并使用甲醇和二氯甲烷的1∶5混合溶液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物10mg(19％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.14(2H，br)，4.17(2H，br)，3.92(4H，br)，3.92(4H，m)2.76(2H，m)，1.71(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例1-119
2-(2-氨基-噻唑-4-基)-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840001511
将50mg(0.110mmol)从实施例1-14得到的化合物和19mg(0.122mmol)(2-氨基噻唑-4-基)乙酸溶于5ml  N，N-二甲基甲酰胺中。向该溶液中加入63mg(0.166mmol)HBTU，并冷却至0℃。向该反应混合物中逐滴加入58μL(0.331mmol)二异丙基乙胺，并在室温搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，在真空中蒸馏，并使用二氯甲烷和甲醇的1∶9混合溶液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物28mg(43％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.18(2H，m)，4.95(2H，s)，4.56(1H，m)，4.32(2H，m)，4.20(2H ，m)，3.45～3.49(3H，m)，2.77(2H，t)，2.26(1H，m)，1.94(1H，m)，1.73(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-120
2-(1H-咪唑-4-基)-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840001521
使用50mg(0.110mmol)从实施例1-14得到的化合物和20mg(0.122mmol)(1H-咪唑-4-基)乙酸，根据与实施例1-119类似的方法，得到10mg(16％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)；δ7.92(1H，s)，7.07(1H，s)，7.00(1H，s)，5.16(1H，s)，4.46(1H，m)，4.38(2H，m)，4.26(2H，m)，3.80(1H，m)，3.64(2H，m)3.50(3H，m)，2.81(2H，t)，2.24(1H，m)，2.00(1H，m)，1.73(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例1-121
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-2-吡啶-2-基-乙酰胺
Figure BDA0000049169840001522
使用50mg(0.110mmol)从实施例1-14得到的化合物和23mg(0.122mmol)吡啶-2-基-乙酸盐酸化物，根据与实施例1-119类似的方法，得到30mg(47％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.46(1H，d)，7.76(1H，m)，7.62～7.67(1H，m)，7.23(1H，m)，7.16(1H，m)，6.77(1H，s)，5.18(2H，s)，4.57(1H，m)，4.32(2H，m)，4.18(2H，m)，3.88(1H，m)，3.71(2H，s)，3.66(2H，m)，3.44(1H，m)，2.77(2H，m)，2.26(1H，m)，1.92(1H，m)，1.71(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例1-122
(2-乙氧基-乙基)-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BDA0000049169840001531
使用50mg(0.124mmol)从制备例1-1-3得到的化合物和33mg(0.372mmol)2-乙氧基乙胺，根据与实施例1-1类似的方法，得到52mg(92％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.79(1H，s)，5.25(1H，br s)，5.18(2H，s)，4.33(2H，m)，4.19(2H，m)，3.60(4H，s)，3.52(2H，q)，2.77(2H，t)，1.71(2H，m)，1.22(3H，t)，1.00(3H，t)
实施例1-123
2-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙氧基}-乙醇
Figure BDA0000049169840001532
使用50mg(0.124mmol)从制备例1-1-3得到的化合物和39mg(0.372mmol)2-(2-氨基乙氧基)-乙醇，根据与实施例1-1类似的方法，得到50mg(85％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.79(1H，s)，5.29(1H，m)，5.18(2H，s)，4.33(2H，m)，4.18(2H，m)，3.76(2H，m)，3.60～3.70(6H，m)，2.77(2H，t)，2.35(1H，br s)，1.73(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例1-124
7-[2-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001541
使用50mg(0.124mmol)从制备例1-1-3得到的化合物和50mg(0.372mmol)硫代吗啉1，1-二氧化物，根据与实施例1-1类似的方法，得到22mg(35％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.83(1H，s)，5.18(2H，s)，4.35(6H，m)，4.22(2H，t)，3.04(4H，m)，2.81(2H，t)，1.73(2H，m)，1.01(3H，t)
制备例1-125
{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840001542
使用200mg(0.496mmol)从制备例1-1-3得到的化合物和199mg(0.993mmol)(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯，根据与实施例1-1类似的方法，得到194mg(69％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.79(1H，s)，5.19(2H，m)，4.62(1H，br)，4.36(4H，m)，4.20～4.10(2H，m)，3.64(1H ，m)，3.46(1H，m)，3.30(1H，m)，2.77(2H，t)，1.93(1H，m)，1.82～1.53(5H，m)，1.45(9H，s)，1.00(3H，t)
实施例1-125
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基胺
Figure BDA0000049169840001551
使用1.3g(2.29mmol)从制备例1-125得到的化合物，根据与实施例1-4类似的方法，得到1.2mg(97％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ8.23(3H ，br s)，7.26(1H，s)，5.17(2H，m)，4.55(1H，d)，4.36(2H，m)，4.25(3H，m)，3.17～3.29(3H，m)，2.79(2H，t)，2.01(1H，m)，1.76(1H，m)，1.64～1.69(3H，m)，1.51(1H，m)，0.94(3H，t)
制备例1-126
(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840001552
使用2.2g(5.46mmol)从制备例1-1-3得到的化合物和2.0g(10.95mmol)(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，根据与实施例1-45类似的方法，得到1.9g(63％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.80(1H，s)，5.20(2H，m)，4.92(1H，d)，4.52(1H，m)，4.32(2H，m)，4.20(2H，m)，3.70(1H，m)，3.47(2H，m)，3.22～3.34(1H，m)，2.78(2H，t)，2.21(1H，m)，1.85(1H，m)，1.46(9H，s)，1.00(3H，t)
实施例1-126
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(S)-吡咯烷-3-基-胺
Figure BDA0000049169840001561
使用1.9g(3.44mmol)从制备例1-126得到的化合物，根据与实施例1-4类似的方法，得到1.7g(92％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ9.26(3H，br s)，7.65(1H，br)，7.30(1H，s)，5.19(2H，s)，4.54(1H，m)，4.35(2H，m)，4.26(2H，m)，3.45(1H，m)，3.32(1H，m)，3.25(1H，m)，3.11(1H，m)，2.77(2H，t)，2.19(1H，m)，1.99(1H，m)，1.67(2H，m)，0.94(3H，t)
制备例1-127-1
哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯
Figure BDA0000049169840001562
将2.38g(15.14mmol)哌啶-4-甲酸乙酯溶于50ml二氯甲烷。向该溶液中加入3.30g(15.14mmol)二碳酸二叔丁酯，并在室温搅拌4小时。在真空中蒸馏反应混合物，得到标题化合物4.0g(102％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ4.14(2H，q)，4.00(2H，m)，2.83(2H，t)，2.43(1H，m)，1.89(2H，m)，1.64(2H，m)，1.45(9H，s)，1.25(3H，t)
制备例1-127-2
哌啶-1，4-二羧酸单-叔丁酯
Figure BDA0000049169840001571
使用4.0g(15.54mmol)从制备例1-127-1得到的化合物和978mg(23.32mmol)氢氧化锂，根据与实施例1-118类似的方法，得到2.8g(79％)标题化合物。
制备例1-127-3
C-苯基-N-(哌啶-4-羰基)-甲磺酰胺盐酸化物
Figure BDA0000049169840001572
将200mg(0.872mmol)从制备例1-127-2得到的化合物和179mg(1.05mmol)苯基甲磺酰胺溶于10ml二氯甲烷中。向该溶液中加入398mg(1.05mmol)HBTU，并冷却至0℃。向该溶液中逐滴加入0.76mL(4.36mmol)二异丙基乙胺，并在室温搅拌16小时。在真空中蒸馏反应溶液，并使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合溶液，通过柱色谱法纯化，得到4-苯基甲磺酰基氨基羰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯400mg(7637-20)。
将400mg上述得到的化合物溶于5ml 4.0M HCl/二
Figure BDA0000049169840001573
烷溶液中，并搅拌1小时。在真空中蒸馏反应混合物以除去溶剂，固化，并用二乙醚净化，得到标题化合物230mg(2步，83％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ11.69(1H，s)，8.82(1H，br)，8.56(1H，br)，7.39(3H，m)，7.28(2H，m)，4.71(2H，s)，3.26(2H，m)，2.83(2H，m)，2.51(1H，m)，1.85(2H，m)，1.75(2H，m)
实施例1-127
C-苯基-N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-羰基}-甲磺酰胺
Figure BDA0000049169840001581
使用50mg(0.124mmol)从制备例1-1-3得到的化合物和77.66mg(0.248mmol)从制备例1-127-3得到的化合物，根据与实施例1-1类似的方法，得到50mg(62％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.59(1H，m)，7.35～7.39(5H，m)，5.15(2H，s)，4.71(2H，d)，4.66(2H，s)，4.33(2H，m)，4.19(2H，m)，2.9(2H，m)，2.78(2H，t)，2.38(1H，m)，1.80(2H，m)，1.65～1.72(4H，m)，1.00(3H，t)
制备例1-128-1
[2-(4-氧代-噻唑烷-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840001582
将100mg(0.624mmol)(2-氨基乙基)-氨基甲酸叔丁酯、37mg(1.250mmol)巯基乙酸和0.13mL(1.87mmol)对甲醛溶于10ml甲苯中，并在室温搅拌24小时。在真空中蒸馏反应混合物，溶于50ml乙酸乙酯中，并用水洗涤。有机层经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，在真空中蒸馏，并使用乙酸乙酯，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物77mg(50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ4.80(1H，br s)，4.47(2H，s)，3.55(2H，s)，3.48(2H，m)，3.32(2H，m)，1.44(9H，s)
制备例1-128-2
3-(2-氨基-乙基)-噻唑烷-4-酮盐酸化物
Figure BDA0000049169840001591
使用77mg(0.313mmol)从制备例1-128-1得到的化合物，根据与实施例1-4类似的方法，得到57mg(100％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)；δ4.52(2H，s)，3.66(2H，t)，3.58(2H，s)，3.15(2H，t)
实施例1-128
3-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙基}-噻唑烷-4-酮
Figure BDA0000049169840001592
使用145mg(0.236mmol)从制备例1-128-2得到的化合物，根据与实施例1-1类似的方法，得到100mg(77％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.81(1H，s)，5.20(2H，s)，5.15(1H，br)，4.48(2H，s)，4.32(2H，m)，4.24(2H，m)，3.64(4H，m)，3.52(2H，s)，2.78(2H，t)，1.73(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例1-129
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基胺
Figure BDA0000049169840001601
在丁醇(24mL)中稀释从制备例1-1-3得到的化合物(1.20g，2.98mmol)、(R)-哌啶-3-基胺(1.03g，5.96mmol)和二异丙基乙胺(1.926g，14.88mmol)，然后在微波反应器中加热至150℃，并搅拌1小时。在减压下蒸馏得到的溶液后，将二氯甲烷(30mL)和二碳酸二叔丁酯(0.97g，4.46mmol)加入反应物，并在减压下蒸馏，以结束反应。使用二氯甲烷和乙酸乙酯的4∶1混合物，通过柱色谱法纯化得到的混合物。将纯化的化合物(1.50g)溶于二氯甲烷(20mL)中，并向其中加入4M HCl/二
Figure BDA0000049169840001602
烷溶液(10mL)。将得到的溶液在室温搅拌30分钟，然后在减压下干燥，得到1.21g标题化合物(第2步；75％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ8.43(2H，br)，7.31(1H，s)，5.22(2H，s)，4.58(1H，d)，4.37(2H，d)，4.32(2H，d)，4.22(1H，d)，3.36(1H，m)，327(1H，br)，3.17(1H，br)，2.78(2H，t)，2.03(1H，br)，1.78(1H，br)，1.68(2H，m)，1.62(1H，m)，1.47(1H，br)，0.93(3H，t)
实施例1-130
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(R)-吡咯烷-3-基-胺
根据与实施例1-45类似的方法，进行从制备例1-1-3得到的化合物(1.40g，3.48mmol)和(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.97g，5.21mmol)的反应。使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物，通过柱色谱法纯化得到的混合物。将纯化的化合物(0.85g)溶于二氯甲烷(20mL)中，并向其中加入4M HCl/二
Figure BDA0000049169840001611
烷溶液(10mL)。在室温搅拌溶液30分钟，然后在减压下干燥，得到0.50g标题化合物(第2步；27％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ7.27(1H，s)，5.17(2H，s)，4.52(2H，br)，4.35(2H，d)，4.25(2H，br)，3.44(1H，m)，3.34(1H，m)，3.0(1H，m)，3.11(1H，m)，2.77(2H，t)，2.17(1H，m)，1.97(1H，m)，1.63(2H，m)，0.93(3H，t)
实施例1-131
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]噻唑-4-甲酸乙酯
将醋酸钯(II)(5.21mg，0.023mmol)、BINAP 17.3mg(0.028mmol)和碳酸铯(113.3mg，0.35mmol)加入到从制备例1-1-3得到的化合物(93.4mg，0.23mmol)和2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(47.9mg，0.28mmol)中。在甲苯(9mL)中稀释得到的混合物，然后在回流下搅拌16小时。将得到的溶液冷却至室温，使用硅藻土过滤，然后通过在减压下蒸馏，除去溶剂。过滤通过加入甲醇而得到的沉淀物，然后干燥，得到30mg标题化合物(24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.47(1H ，s)，7.77(1H，s)，6.94(1H，s)，5.35(2H，s)，4.43(2H，d)，4.40(2H，d)，4.36(2H，q)，2.84(2H，t)，1.74(2H，m)，1.40(3H，t)，1.00(3H，t)
实施例1-132
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]噻唑-4-甲酸
将从实施例1-131得到的化合物(25.4mg，0.047mmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)、甲醇(1mL)和水(0.5mL)中。向其中加入氢氧化锂(3.0mg，0.071mmol)，然后在室温反应4小时。用1N HCl水溶液酸化得到的混合物(pH＝3)，在减压下蒸馏，然后用乙酸乙酯稀释。过滤通过用水洗涤而得到的沉淀物，然后干燥，得到13.8mg标题化合物(57％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)；δ7.75(1H，s)，δ7.22(1H，s)，5.34(2H，s)，4.49(2H，d)，4.39(2H，d)，2.88(2H，t)，1.74(2H，m)，1.00(3H，t)
制备例1-133
1，2，3，4-四氢-吡啶并[3，4-b]吡嗪
Figure BDA0000049169840001622
根据已知的方法(参见Synthesis(8)，1185-1196，2007)，制备标题化合物。
实施例1-133
6-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，3，4，6-四氢-吡啶并[3，4-b]吡嗪
Figure BDA0000049169840001631
将从制备例1-1-3得到的化合物(40.5mg，0.1mmol)和从制备例1-133得到的化合物(27.2mg，0.2mmol)溶于丁醇(2mL)中，在微波反应器中加热至150℃，然后进行反应2小时。将得到的溶液冷却至室温，并在减压下蒸馏。使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物，通过柱色谱法纯化得到的混合物，得到16mg标题化合物(32％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ9.96(1H，br)，9.38(1H，s)，8.9(1H ，d)，7.19(1H，d)，7.12(1H，s)，5.42(2H，s)，4.68(2H，d)，4.54(2H，d)，4.10(2H，t)，3.28(2H，t)，2.86(2H，t)，1.73(2H，m)，0.98(3H，t)
实施例1-134
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪
Figure BDA0000049169840001632
将从制备例1-1-3得到的化合物(48.3mg，0.12mmol)和1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪(32.4mg，0.24mmol)溶于丁醇(2mL)中，然后在微波反应器中加热至150℃，然后进行反应2小时。将得到的溶液冷却至室温，并在减压下蒸馏。使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法纯化得到的混合物，得到2.5mg标题化合物(4％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ10.38(1H，br)，7.54(1H，d)，7.13(1H，s)，6.96(1H，d)，6.60(1H，t)，5.43(2H，s)，4.54(4H，br)，3.89(2H，br)，3.44(2H，br)，2.90(2H，t)，1.77(2H，m)，1.00(3H，t)
制备例1-135-1
3，4-二氢-2H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-6-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840001641
将1，2，3，4-四氢-吡啶并[3，4-b]吡嗪(48.2mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷中，然后向其中逐滴加入二碳酸叔丁酯(85.6mg，0.39mmol)，并在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后使用二氯甲烷和甲醇的90∶10混合物，通过柱色谱法纯化，得到54.2mg标题化合物(65％)。
质量：M+H 235
制备例1-135-2
6-叔丁氧羰基-4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1，2，3，4-四氢-吡啶并[3，4-b]吡嗪-6-
Figure BDA0000049169840001642
Figure BDA0000049169840001643
将醋酸钯(II)(4.3mg，0.02mmol)、BINAP(14.3mg，0.023mmol)和碳酸铯(93.8mg，0.29mmol)加入到从制备例1-1-3得到的化合物(77.3mg，0.19mmol)和从制备例1-135-1得到的化合物(54.2mg，0.23mmol)中。在甲苯(6mL)中稀释得到的混合物，然后在回流下搅拌16小时。将得到的溶液冷却至室温，使用硅藻土过滤，在减压下蒸馏以除去溶剂，然后使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法纯化，得到26.5mg标题化合物(23％)。
1N MR(500MHz，CDCl3)；δ8.93(1H，s)，8.17(1H，d)，8.09(1H，d)，6.89(1H，s)，5.22(2H，s)，4.18(6H，m)，3.88(2H，t)，2.79(2H，t)，1.72(2H，m)，1.53(9H，s)，0.98(3H，t)
实施例1-135
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪
Figure BDA0000049169840001651
将从制备例1-135-2得到的化合物(26.5mg，0.044mmol)冷却至0℃。向其中逐滴加入4N HCl/二
Figure BDA0000049169840001652
烷溶液(4mL)，然后在室温搅拌2小时。在减压下蒸馏得到的混合物，不经过其它纯化过程，得到23mg标题化合物(99％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)；δ8.91(1H，s)，7.90(1H，d)，7.24(1H，s)，6.92(1H，d)，5.21(2H，s)，4.44(2H，d)，4.36(2H，d)，3.68(2H，t)，3.60(2H，t)，2.89(2H，t)，1.78(2H，m)，1.03(3H，t)
制备例2-1-1
2，4-二氯-6-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶
Figure BDA0000049169840001661
根据已知的方法(参见WO 2006/079916)，制备标题化合物。
制备例2-1-2
7-(2-氯-6-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001662
除了使用从制备例2-1-1得到的化合物(44mg，0.2mmol)代替从制备例1-1-1得到的化合物以外，根据与制备例1-1-3同样的方法，制备65mg标题化合物(87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.04(1H，s)，535(2H，s)，4.38(4H，m)，2.61(3H，s)
实施例2-1
4-[6-甲基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840001663
在丁醇(2mL)中稀释从制备例2-1-2得到的化合物(65mg，0.173mmol)和哌嗪-2-酮(35mg，0.346mmol)，然后在微波反应器中加热至150℃，并搅拌2小时。将得到的溶液冷却至室温，并在减压下蒸馏，然后用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用二氯甲烷和甲醇的92∶8混合物，通过柱色谱法纯化，得到49mg标题化合物(64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.84(1H，s)，5.21(2H，s)，4.40(2H，s)，4.36(2H，t)，4.25(2H，t)，3.46(2H，t)，3.46(3H，s)
制备例2-2-1
2，4-二氯-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶
Figure BDA0000049169840001671
根据已知的方法(参见WO 2006/079916)，制备标题化合物。
制备例2-2-2
7-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001672
除了使用从制备例2-2-1得到的化合物(233mg，1.0mmol)代替从制备例1-1-1得到的化合物以外，根据与制备例1-1-3同样的方法，制备380mg标题化合物(98％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.03(1H，s)，5.36(2H，s)，4.38(4H，m)，294(2H，q)，1.54(3H，t)
实施例2-2
4-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840001681
在丁醇(2mL)中稀释从制备例2-2-2得到的化合物(78mg，0.2mmol)和哌嗪-2-酮(40mg，0.4mmol)，然后在微波反应器中加热至150℃，并搅拌2小时。将得到的溶液冷却至室温，并在减压下蒸馏，然后用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法纯化，得到38mg标题化合物(41％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.83(1H，s)，6.18(1H，s)，5.23(2H，s)，4.43(2H，s)，4.35(2H，t)，4.24(2H，t)，45(2H，t)，3.48(2H，m)，2.85(2H，q)，1.35(3H，t)
实施例2-3
3-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-丙-1，2-二醇
Figure BDA0000049169840001682
除了使用3-氨基-1，2-丙二醇(9mg，0.1mmol)代替哌嗪-2-酮以外，根据与实施例2-2同样的方法，制备6mg标题化合物(27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.80(1H，s)，5.35(1H，t)，5.19(2H，s)，4.32(2H，t)，4.21(2H，t)，3.85(1H，m)，3.70～3.50(4H，m)，2.84(2H，q)，1.33(3H，t)
制备例2-4-1
2-{(3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]-四氢-环戊[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氧基}-乙醇
Figure BDA0000049169840001691
除了使用从制备例1-33-1得到的化合物(30mg，0.14mmol)代替哌嗪-2-酮以外，根据与实施例2-2同样的方法，制备11mg标题化合物(28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.79(1H，s)，5.83(1H，d)，5.18(2H，dd)，4.62(1H，d)，4.53(1H，d)，4.48～4.36(4H，m)，4.09(1H，m)，3.95(1H，d)，3.80(2H，t)，3.73～3.59(2H，m)，2.82(2H，q)，2.27(1H，m)，1.91(1H，d)，1.46(3H，s)，1.33(3H，t)，1.26(3H，s)
实施例2-4
(1S，2S，3R，5S)-3-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-5-(2-羟基-乙氧基)-环戊-1，2-二醇
Figure BDA0000049169840001701
除了使用从制备例2-4-1得到的化合物(11mg，0.019mmol)代替从制备例1-33-2得到的化合物以外，根据与实施例1-33同样的方法，制备8mg标题化合物(80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.81(1H，s)，5.19(2H，dd)，4.32(2H，t)，4.22(2H，t)，4.09(2H，m)，4.03(1H，t)，3.91(1H，t)，3.75(2H，t)，3.73～3.60(2H，m)，2.83(2H，q)，2.67(1H，m)，1.61(1H，m)，1.33(3H，t)
实施例2-5
2-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙醇
Figure BDA0000049169840001702
除了使用乙醇胺(12mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，根据与实施例2-2同样的方法，制备27mg标题化合物(66％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.81(1H，s)，5.18(2H，s)，4.34(2H，t)，4.22(2H，t)，3.77(2H，t)，3.56(2H，t)，2.84(2H，q)，1.34(3H，t)
实施例2-6
2-[[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇
Figure BDA0000049169840001711
除了使用二乙醇胺(21mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，根据与实施例2-2同样的方法，制备31mg标题化合物(67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.13(2H，s)，4.31(2H，t)，4.20(2H，t)，3.89(4H，t)，3.80(4H，t)，2.83(2H，q)，1.33(3H，t)
制备例2-7-1
4-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840001712
除了使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(37mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，根据与实施例2-2同样的方法，制备31mg标题化合物(56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.79(1H，s)，5.18(2H，s)，4.34(2H，t)，4.21(2H，t)，3.78(2H，t)，3.50(2H，t)，2.84(2，q)，1.49(9H，s)，1.34(3H，t)
实施例2-7
7-(6-乙基-2-哌嗪-1-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001721
除了使用从制备例2-7-1得到的化合物(31mg，0.058mmol)代替从制备例1-4-1得到的化合物以外，根据与实施例1-4同样的方法，制备30mg标题化合物(100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ9.26(2H，br s)，727(1H，s)，5.16(2H，s)，4.36(2H，t)，4.24(2H，t)，4.15～3.90(2H，m)，3.69(1H，m)，3.48(1H，m)，3.14(2H，br s)，2.84(2H，q)，1.28(3H，t)
制备例2-8-1
{2-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840001722
在丁醇(2mL)中稀释从制备例2-2-2得到的化合物(39mg，0.1mmol)和(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(32mg，0.2mmol)，然后在微波反应器中加热至150℃，并搅拌2小时。将得到的溶液冷却至室温，在减压下蒸馏，并溶于甲醇(5mL)中。向其中加入二碳酸二叔丁酯(218mg，1.0mmol)，并搅拌16小时。在减压下蒸馏得到的混合物，以除去溶剂，然后使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法纯化，得到33mg标题化合物(65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.80(1H，s)，5.25(1H，t)，5.20(2H，s)，5.04(1H，br s)，4.34(2H，t)，4.23(2H，t)，3.53(2H，q)，3.35(2H，q)，2.83(2H，q)，1.43(9H，s)，1.33(3H，t)
实施例2-8
N*1*-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙-1，2-二胺
Figure BDA0000049169840001731
除了使用从制备例2-8-1得到的化合物(31mg，0.058mmol)代替从制备例1-4-1得到的化合物以外，根据与实施例1-4同样的方法，制备31mg标题化合物(100％)。
1H NMR(40MHz，DMSO，d6)；δ8.03(2H ，br s)，7.31(1H，s)，5.23(2H，s)，4.37(2H，m)，3.75～3.43(4H，m)，3.00(2H，m)，2.84(2H，q)，1.28(3H，t)
制备例2-9-1
[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙酸丁酯
Figure BDA0000049169840001732
在丁醇(2mL)中稀释从制备例2-2-2得到的化合物(39mg，0.1mmol)、甘氨酸甲酯的盐酸盐(25mg，0.2mmol)和二异丙基乙胺(26mg，0.2mmol)，然后在微波反应器中加热至150℃，并搅拌2小时。在减压下蒸馏得到的混合物，以除去溶剂，然后使用二氯甲烷和甲醇的93∶7混合物，通过柱色谱法纯化，得到16mg标题化合物(33％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.81(1H，s)，5.41(1H，t)，5.20(2H，s)，4.33(2H，t)，4.27～4.12(4H，m)，2.84(2H，q)，1.63(2H，m)，1.38(2H，m)，1.34(3H，t)，0.92(3H，t)
实施例2-9
[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙酸
Figure BDA0000049169840001741
除了使用从制备例2-9-1得到的化合物(16mg，0.033mmol)代替从实施例1-45得到的化合物以外，根据与实施例1-46同样的方法，制备12mg标题化合物(86％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)；δ7.06(1H，s)，5.19(2H，s)，4.42(2H，t)，4.27(2H，t)，47(2H，s)，2.88(2H，q)，1.35(3H，t)
实施例2-10
7-[6-乙基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001742
除了使用1-甲基哌嗪(20mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，根据与实施例2-2同样的方法，制备45mg标题化合物(100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.81(1H，s)，5.21(2H，s)，4.38(2H，t)，4.23(2H，t)，3.86(4H，t)，287(2H，q)，2.51(4H，t)，238(3H，s)，1.37(3H，t)
(制备例2-11-1
(2，4-二氯-6-异丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶
Figure BDA0000049169840001751
根据已知的方法(参见WO 2006/079916)，制备标题化合物。
制备例2-11-2
7-(2-氯-6-异丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001752
使用从制备例2-11-1得到的化合物(108mg，0.437mmol)和从制备例1-1-2得到的化合物(100mg，0.437mmol)，根据与制备例1-1-3类似的方法，制备139mg标题化合物(79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.03(1H，s)，5.36(2H，s)，4.37(4H，m)，3.25(1H，m)，1.42(3H，s)，1.40(3H，s)
实施例2-11
2-[6-异丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙醇
Figure BDA0000049169840001761
使用从制备例2-11-2得到的化合物(40mg，0.099mmol)和2-氨基乙醇(18mg，0.298mmol)，根据与实施例1-1类似的方法，制备40mg标题化合物(94％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.29(1H，brs)，5.19(2H，s)，4.31(2H，s)，4.19(2H，t)，3.81(2H，m)，3.59(1H，m)，1.35(3H，s)，1.34(3H，s)
实施例2-12
4-[6-异丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840001762
在丁醇(3mL)中稀释从制备例2-11-2得到的化合物(40mg，0.099mmol)和哌嗪-2-酮(30mg，0.298mmol)，然后在微波反应器中加热至150℃，并搅拌1小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后使用二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到40mg 4-[6-异丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮。将40mg得到的4-[6-异丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮溶于二氯甲烷(2mL)中，然后向其中加入4M HCl/二烷溶液(3mL)，并在室温搅拌30分钟。在减压下干燥得到的混合物，得到45mg标题化合物(第2步；90％)。
1H NMR(500MHz，DMSO，d6)；δ8.05(1H，br s)，7.19(1H，s)，5.16(2H，s)，4.37(2H，m)，4.23(2H，m)，4.18(2H，s)，3.89(2H，m)，3.27(2H ，m)，3.18(1H，m)，1.32(3H，s)，1.30(3H，s)
实施例2-13
7-[6-异丙基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001771
使用从制备例2-11-2得到的化合物(40mg，0.099mmol)和1-甲基哌嗪(30mg，0.298mmol)，根据与实施例1-1类似的方法，制备30mg标题化合物(65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.76(1H，s)，5.17(1H，br s)，4.34(2H，t)，4.19(2H，t)，3.82(2H，m)，3.13(1H，m)，2.47(2H，m)，235(3H，s)，1.36(3H，s)，1.35(3H，s)
制备例2-14-1
6-丁基-2，4-二氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶
Figure BDA0000049169840001772
根据已知的方法(参见WO 2006/079916)，制备标题化合物。
制备例2-14-2
7-(6-丁基-2-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001781
使用从制备例2-14-1得到的化合物(100mg，0.383mmol)和从制备例1-1-2得到的化合物(88mg，0.459mmol)，根据与制备例1-1-3类似的方法，制备147mg标题化合物(92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.03(1H，s)，5.36(2H，s)，4.38(4H，m)，2.91(2H，t)，1.73(2H，m)，1.44(2H，m)，0.98(3H，t)
实施例2-14
4-[6-丁基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840001782
使用从制备例2-14-2得到的化合物(40mg，0.096mmol)和哌嗪-2-酮(30mg，0.288mmol)，根据与实施例2-12类似的方法，制备46mg标题化合物(93％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ8.06(1H，br s)，7.25(1H，s)，5.15(2H，s)，4.37(2H，m)，4.23(2H，m)，4.18(2H，s)，3.89(2H，m)，3.27(2H，m)，2.81(2H，t)，1.63(2H，m)，1.35(2H，m)，0.92(3H，t)
实施例2-15
2-[6-丁基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙醇
Figure BDA0000049169840001791
使用从制备例2-14-2得到的化合物(40mg，0.096mmol)和2-氨基乙醇(17mg，0.288mmol)，根据与实施例1-1类似的方法，制备35mg标题化合物(83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.79(1H，s)，5.21(1H，m)，5.19(2H，s)，4.32(2H，m)，4.20(2H ，m)，3.83(2H，m)，3.60(2H，m)，2.80(2H，t)，1.68(2H，m)，1.40(2H，m)，0.94(H，t)
实施例2-16
7-[6-丁基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001792
使用从制备例2-14-2得到的化合物(40mg，0.096mmol)和1-甲基哌嗪(29mg，0.288mmol)，根据与实施例1-1类似的方法，制备35mg标题化合物(76％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ6.75(1H，s)，5.17(1H，s)，4.34(2H ，m)，4.19(2H，m)，3.82(4H，m)，2.80(2H，t)，2.48(4H，m)，2.35(3H，s)，1.68(2H，m)，1.42(2H，m)，0.95(3H，t)
制备例2-17-1
2，4-二氯-6-异丁基-噻吩并[2，3-d]嘧啶
Figure BDA0000049169840001801
根据已知的方法(参见WO 2006/079916)，制备标题化合物。
制备例2-17-2
7-(2-氯-6-异丁基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001802
使用从制备例2-17-1得到的化合物(100mg，0.383mmol)和从制备例1-1-2得到的化合物(105mg，0.459mmol)，根据与制备例1-1-3类似的方法，制备90mg标题化合物(56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.02(1H，s)，5.36(2H，s)，4.39(4H，m)，2.76(2H，d)，1.99(1H，m)，1.01(3H，s)，0.99(3H，s)
实施例2-17
4-[6-异丁基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
使用从制备例2-17-2得到的化合物(30mg，0.072mmol)和哌嗪-2-酮(22mg，0.216mmol)，根据与实施例2-12类似的方法，制备27mg标题化合物(73％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ8.05(1H，br s)，7.24(1H，s)，5.15(2H，s)，4.37(2H，m)，4.22(2H，m)，4.18(2H，s)，3.88(2H，m)，3.27(2H ，m)，2.67(2H，d)，1.95(1H，m)，0.94(3H，s)，0.92(3H，s)
实施例2-18
(R)-1-[6-异丁基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-醇
使用从制备例2-17-2得到的化合物(30mg，0.072mmol)和(R)-吡咯烷-3-醇(27mg，0.022mmol)，根据与实施例1-1类似的方法，制备18mg标题化合物(54％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.75(1H ，s)，5.18(2H，s)，4.60(1H，br s)，4.33(2H，m)，4.20(2H，m)，3.68～3.74(4H，m)，2.65(2H，d)，2.20(1H，m)，2.15(1H，m)，1.95(1H，m)，0.97(3H，s)，0.96(3H，s)
制备例2-19-1
2，4-二氯-6-(3，3，3-三氟丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶
根据已知的方法(参见WO 2006/079916)，制备标题化合物。
制备例2-19-2
7-[2-氯-6-(3，3，3-三氟丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001821
使用从制备例2-19-1得到的化合物(100mg，0.332mmol)和从制备例1-1-2得到的化合物(94mg，0.399mmol)，根据与制备例1-1-3类似的方法，制备110mg标题化合物(43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.14(1H，s)，5.36(2H，s)，4.40(4H，s)，3.20(2H，m)，2.56(2H，m)
实施例2-19
4-[4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-(3，3，3-三氟-丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840001822
使用从制备例2-19-2得到的化合物(30mg，0.066mmol)和哌嗪-2-酮(20mg，0.197mmol)，根据与实施例2-12类似的方法，制备37mg标题化合物(100％)。
1H NMR(400MHz，DSO，d6)；δ8.07(1H，br s)，7.40(1H，s)，5.17(2H，s)，4.36(2H，m)，4.24(2H，m)，4.19(2H，s)，3.88(2H，m)，3.27(2H，m)，3.06(2H，m)，2.72(2H，m)
实施例2-20
(R)-1-[4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-(3，3，3-三氟-丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-醇
Figure BDA0000049169840001831
使用从制备例2-19-2得到的化合物(30mg，0.066mmol)和(R)-吡咯烷-3-醇(24mg，0.197mmol)，根据与实施例1-1类似的方法，制备30mg标题化合物(90％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ7.30(1H，s)，5.09(2H，s)，4.87(2H，d)，4.32(3H，m)，4.17(2H ，m)，3.51(2H，m)，3.01(2H，m)，2.68(2H，m)，1.96(1H，m)，1.84(1H，m)
制备例3-1-1
7-[2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001832
除了使用(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲醇(0.66g，5.0mmol)代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，根据与实施例1-45同样的方法，制备1.03g标题化合物(83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.30(2H，s)，4.57～4.28(7H，m)，4.17(1H，dd)，3.91(1H，dd)，2.84(2H，t)，1.75(2H，m)，1.47(3H，s)，1.39(3H，s)，1.01(3H，t)
实施例3-1
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1，2-二醇
Figure BDA0000049169840001841
将从制备例3-1-1得到的化合物(1.03g，2.07mmol)溶于甲醇(15mL)中，然后向其中加入浓盐酸水溶液(0.8mL)，并搅拌1小时。用10M NaOH水溶液碱化得到的溶液，在减压下蒸馏，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用二氯甲烷和甲醇的90∶10混合物，通过柱色谱法纯化，得到0.89g标题化合物(94％)。
1H MR(400Hz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，5.30(2H，s)，4.48(2H，m)，4.33(4H，m)，4.12(1H，m)，3.75(2H，m)，3.47(1H，br s)，2.83(2H，t)，2.72(1H，br s)，1.74(2H，m)，1.01(3H，t)
制备例3-2-1
(2，2-二甲基-[1，3]二烷-5-基)-甲醇
Figure BDA0000049169840001843
根据已知的方法(参见WO 2006/079916)，制备标题化合物。
制备例3-2-2
7-[2-(2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BDA0000049169840001844
烷-5-基甲氧基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001851
除了使用从制备例3-2-1得到的化合物(146mg，1.0mmol)代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，根据与实施例1-45同样的方法，制备128mg标题化合物(51％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.93(1H，s)，5.30(2H，s)，4.47(2H，d)，4.34(4H，m)，4.08(2H，dd)，3.86(2H，dd)，2.82(2H，t)，2.20(1H，m)，1.74(2H，m)，1.45(3H，s)，1.42(3H，s)，1.00(3H，t)
实施例3-2
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-丙-1，3-二醇
Figure BDA0000049169840001852
除了使用从制备例3-2-2得到的化合物(128mg，0.25mmol)代替从制备例3-1-1得到的化合物以外，根据与实施例3-1同样的方法，制备84mg标题化合物(71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.30(2H ，s)，4.56(2H，d)，4.35(4H，m)，3.88(4H，brs)，3.18(2H，brs)，2.82(2H，t)，2.23(1H，m)，1.74(2H，m)，1.01(3H，t)
制备例3-3-1
2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙醇
根据已知的方法(参见J.Org.Chem.，51，3388(1986))，制备标题化合物。
制备例3-3-2
7-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001862
除了使用从制备例3-3-1得到的化合物(35mg，0.2mmol)代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，根据与实施例1-45同样的方法，制备36mg标题化合物(67％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.92(1H，s)，5.29(2H，s)，4.43(2H，t)，4.36(2H，m)，4.29(2H，m)，3.97(2H，t)，2.81(2H，t)，1.74(2H，m)，1.00(3H，t)，0.87(9H，s)，0.06(6H，s)
实施例3-3
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙醇
Figure BDA0000049169840001863
将从制备例3-3-2得到的化合物(36mg，0.07mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，然后向其中加入1M氟化四丁铵(0.25mL，0.25mmol)，并搅拌2小时。向其中加入乙酸乙酯(20mL)，并用水(10mL)洗涤2次。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到20mg标题化合物(71％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.31(2H，s)，4.51(2H，t)，4.37(2H，m)，4.32(2H，m)，3.98(2H，t)，2.82(2H，t)，1.75(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例3-4
7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001871
除了使用2-甲氧基-乙醇(39mg，0.51mmol)代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，根据与实施例1-45同样的方法，制备32mg标题化合物(73％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.93(1H，s)，5.30(2H，s)，4.53(2H，t)，4.35(2H，m)，4.32(2H，m)，3.77(2H，t)，3.43(3H，s)，282(2H，t)，1.75(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例3-5
7-[6-丙基-2-(四氢-呋喃-3-基氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001872
除了使用四氢呋喃-3-醇(18mg，0.2mmol)代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，根据与实施例1-45同样的方法，制备27mg标题化合物(60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.55(1H，m)，5.29(2H，s)，4.34(4H，m)，4.10(1H，dd)，4.07～3.88(3H，m)，2.84(2H，t)，2.26(2H，m)，1.75(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例3-6
7-[6-丙基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
除了使用(四氢呋喃-2-基)-甲醇(20mg，0.2mmol)代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，根据与实施例1-45同样的方法，制备30mg标题化合物(64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.93(1H，s)，5.30(2H，s)，4.40～4.27(7H，m)，3.94(1H，dd)，3.82(1H，dd)，2.83(2H，t)，2.15～1.70(6H，m)，1.01(3H ，t)
实施例3-7
7-[2-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001882
除了使用1-甲基-吡咯烷-3-醇(20mg，0.2mmol)代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，根据与实施例1-45同样的方法，制备33mg标题化合物(70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.93(1H ，s)，5.44(1H，m)，5.28(2H，s)，4.33(2H，m)，3.03(1H，dd)，2.88～2.72(4H，m)，2.57(1H，dd)，2.41(3H，s)，2.37(1H，m)，2.06(1H，m)，1.75(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例3-8
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙酸甲酯
Figure BDA0000049169840001891
除了使用羟基-乙酸甲酯(19mg，0.21mmol)代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，根据与实施例1-45同样的方法，制备7mg标题化合物(14％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.30(2H，s)，4.92(2H，s)，4.35(2H，m)，4.30(2H，m)，3.77(3H，s)，2.82(2H，t)，1.74(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例3-9
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙酸
将从实施例3-8得到的化合物(4.8mg，0.01mmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)和甲醇(0.5mL)中，然后向其中加入1.0N NaOH水溶液(0.1mL，0.1mmol)，并搅拌1小时。用6.0N HCl水溶液酸化得到的溶液，在减压下蒸馏以除去溶剂，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法纯化，得到3.6mg标题化合物(77％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.80(1H，s)，5.18(2H，br s)，4.73(2H，br s)，4.40-4.20(4H，m)，2.71(2H，t)，1.67(2H，m)，1.00(3H，t)
制备例3-10-1
3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙-1-醇
Figure BDA0000049169840001901
根据已知的方法(参见J.Org.Chem.，51，3388(1986))，制备标题化合物。
制备例3-10-2
7-{2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙氧基]-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
除了使用从制备例3-10-1得到的化合物(126mg，0.66mmol)代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，根据与实施例1-45同样的方法，制备142mg标题化合物(78％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.93(1H，s)，5.31(2H，s)，4.46(2H，t)，4.37(2H，m)，4.33(2H，m)，3.80(2H，t)，2.83(2H，t)，2.02(2H，m)，1.74(2H，m)，1.00(3H，t)，0.88(9H，s)，0.04(6H，s)
实施例3-10
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1-醇
Figure BDA0000049169840001911
将从制备例3-10-2得到的化合物(142mg，0.26mmol)溶于四氢呋喃(7mL)中，然后向其中加入1M氟化四丁铵(0.4mL，0.4mmol)，并搅拌2小时。向其中加入乙酸乙酯(50mL)，并用水(25mL)洗涤2次。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用己烷和乙酸乙酯的1∶2混合物，通过柱色谱法纯化，得到71mg标题化合物(60％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.93(1H，s)，5.30(2H，s)，4.55(2H，t)，4.36(2H，m)，4.32(2H，m)，3.78(2H，t)，2.82(2H，t)，2.04(2H，m)，1.73(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例3-11
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酸
Figure BDA0000049169840001912
将从实施例3-10得到的化合物(19mg，0.04mmol)溶于乙腈(1.5mL)和缓冲液(pH 6.7，1mL)中，然后向其中加入2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧(2mg)、亚氯酸钠(16mg，0.16mmol)和次氯酸钠水溶液(0.05mL)，并搅拌72小时。向其中加入乙酸乙酯(15mL)，并用水(5mL)洗涤2次。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用乙酸乙酯，通过柱色谱法纯化，得到13mg标题化合物(65％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.30(2H，s)，4.64(2H，t)，4.36(2H，m)，4.30(2H，m)，2.88(2H，t)，2.82(2H，t)，1.73(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例3-12
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酸异丙酯
将从实施例3-11得到的化合物(70mg，0.153mmol)溶于异丙醇(10mL)中，然后向其中缓慢地逐滴加入草酰氯(0.5L)，并在回流下搅拌4小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后使用乙酸乙酯和二氯甲烷的1∶4混合物，通过柱色谱法纯化，得到60mg标题化合物(78％)。
1H NMR(400Hz，CDCl3)；δ6.93(1H，s)，5.30(2H，s)，5.05(1H，m)，4.64(2H，t)，4.37(2H，m)，4.30(2H ，m)，2.79～2.85(4H，m)，1.78(2H，m)，1.26(3H，s)，1.24(3H，s)，1.01(3H，t)
实施例3-13
2，2-二甲基-丙酸3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酰氧基甲酯
在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中稀释从实施例3-11得到的化合物(70mg，0.153mmol)和碳酸钾(42mg，0.230mmol)，然后向其中加入新戊酸氯甲酯(33μl，0.230mmol)，并在70℃搅拌4小时。向其中加入乙酸乙酯(50mL)，并用水(50mL)洗涤2次。在减压下蒸馏得到的混合物，然后使用二氯甲烷和乙酸乙酯的1∶4混合物，通过柱色谱法纯化，得到55mg标题化合物(63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.79(2H，s)，5.30(2H，s)，4.66(2H，t)，4.36(2H，m)，4.31(2H，m)，2.90(2H，t)，2.83(2H，t)，1.76(2H，m)，1.20(9H，s)，1.01(3H，t)
制备例3-14-1
3，3-二甲氧基-丙-1-醇
Figure BDA0000049169840001931
在二乙醚(100mL)中稀释3，3-二甲氧基-丙酸甲酯(5g，33.7mmol)，然后冷却至0℃。向其中缓慢地加入氢化铝锂(1.41g，37.2mmol)，并搅拌1小时。向其中依次加入水(1.4mL)、4N NaOH水溶液(1.4mL)和水(4.2mL)，然后搅拌1小时。过滤生成的固体，然后用二乙醚洗涤几次。在减压下蒸馏收集的滤液，得到4.05g标题化合物(99％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ4.54(1H，t)，3.73(2H，t)，3.36(6H，s)，1.87(2H，m)
实施例3-14
7-[2-(3，3-二甲氧基-丙氧基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
除了使用从制备例3-14-1得到的化合物(54mg，0.45mmol)代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，根据与实施例1-45同样的方法，制备76mg标题化合物(70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.92(1H，s)，5.29(2H，s)，4.65(1H，t)，4.43(2H，t)，4.37(2H，m)，4.30(2H，m)，3.36(6H，s)，2.82(2H，t)，2.13(2H，m)，1.74(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例3-15
7-(2-环戊氧基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001941
除了使用环戊醇(17mg，0.2mmol)代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，根据与实施例1-45同样的方法，制备31mg标题化合物(69％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.90(1H，s)，5.39(1H，m)，5.27(2H，s)，4.36(2H，t)，4.29(2H，t)，2.81(2H，t)，2.40～1.58(10H，m)，1.00(3H，t)
实施例3-16
7-(2-苄氧基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001942
除了使用苯甲醇(22mg，0.2mmol)代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，根据与实施例1-45同样的方法，制备11mg标题化合物(23％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.46(2H，d)，7.35(2H，t)，7.29(1H，t)，6.92(1H，s)，5.43(2H，s)，5.27(2H，s)，4.25(4H，s)，2.82(2H，t)，1.74(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例3-17
7-(2-丁氧基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001951
将丁醇(2mL)加入从制备例1-1-3得到的化合物(49mg，0.12mmol)和氰化钠(11.9mg，0.24mmol)，在微波反应器中加热至150℃，并进行反应1小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后使用己烷和乙酸乙酯的2∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到6mg标题化合物(11％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.92(1H，s)，5.28(2H，s),4.36(4H，m)，4.29(2H，m)，2.82(2H，t)，1.81(2H，m)，1.75(2H，m)，1.49(2H，m)，1.00(3H，t)，0.97(3H，t)
制备例3-18-1
[2-((E)-苯乙烯基)-
Figure BDA0000049169840001952
唑-4-基]-乙酸乙酯
Figure BDA0000049169840001953
将(E)-3-苯基丙烯酰胺(25.5g，173mmol)加入4-氯乙酰乙酸乙酯(51.3g，311mmol)，并在100℃搅拌16小时。向其中加入乙酸乙酯(300mL)，并用乙酸乙酯和水萃取得到的混合物，然后在减压下蒸馏，得到29.8mg标题化合物(67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.62(s，1H)，7.52(m，2H)，7.49(d，1H)，7.40～7.33(m，3H)，6.92(d，1H)，4.37(q，2H)，3.64(d，2H)，1.29(t，3H)
制备例3-18-2
(2-羟甲基-
Figure BDA0000049169840001954
唑-4-基)-乙酸乙酯
Figure BDA0000049169840001955
将从制备例3-18-1得到的化合物(10.2g，39.6mmol)溶于四氢呋喃和水的2∶1混合物(300mL)中，然后向其中加入催化量的四氧化锇(102mg，0.40mmol)和高碘酸钠(25.4g，119mmol)。将得到的混合物在室温搅拌16小时，并过滤，然后用水洗涤，并在减压下蒸馏，得到未纯化的醛化合物。将乙醇(50mL)加入得到的化合物中，然后向其中加入硼氢化钠(2.95g，79.3mmol)。将得到的混合物在室温搅拌5小时，在减压下蒸馏以除去乙醇，然后用二氯甲烷和水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法纯化，得到4.50g标题化合物(61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.62(s，1H)，4.71(d，2H)，4.20(q，2H)，3.60(d，2H)，3.07(br s，1H)，1.28(t，3H)
实施例3-18
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-
Figure BDA0000049169840001961
唑-4-基}-乙酸乙酯
除了使用从制备例3-18-2得到的化合物(46mg，0.25mmol)代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，根据与实施例1-45同样的方法，制备24mg标题化合物(35％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.63(1H，s)，6.95(1H，s)，5.46(2H，s)，5.30(2H，s)，4.34(2H，m)，4.30(2H，m)，4.17(2H，q)，3.60(2H，s)，2.82(2H，t)，1.73(2H，m)，1.27(3H，t)，1.00(3H，t)
实施例3-19
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-唑-4-基}-乙酸
Figure BDA0000049169840001971
将从实施例3-18得到的化合物(21mg，0.04mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和甲醇(1mL)中，然后向其中加入1.0N NaOH水溶液(0.1mL，0.1mmol)，并搅拌1小时。用6.0N HCl水溶液酸化得到的溶液，在减压下蒸馏以除去溶剂，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法纯化，得到9mg标题化合物(45％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.78(1H，s)，7.22(1H，s)，5.45(2H，s)，5.26(2H，s)，4.39(2H，m)，4.31(2H，m)，3.55(2H，s)，2.84(2H，t)，1.73(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例3-20
7-[2-(
Figure BDA0000049169840001972
唑-4-基甲氧基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001973
除了使用
Figure BDA0000049169840001974
唑-4-基-甲醇(20mg，0.2mmol)代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，根据与实施例1-45同样的方法，制备30mg标题化合物(64％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.86(1H，s)，7.76(1H，s)，6.94(1H，s)，5.38(2H，s)，5.29(2H，s)，4.32(4H，m)，2.82(2H，t)，1.74(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例3-21
7-{6-丙基-2-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙氧基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001981
除了使用2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙醇(35mg，0.2mmol)代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，根据与实施例1-45同样的方法，制备35mg标题化合物(65％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.13(1H，d)，6.93(1H，s)，6.89(1H，m)，5.29(2H，s)，4.54(2H，t)，4.36(2H，t)，4.30(2H，t)，3.10(2H，t).282(2H，t)，1.74(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例3-22
7-[2-(茚满-2-基氧基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001982
除了使用茚满-2-醇(27mg，0.2mmol)代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，根据与实施例1-45同样的方法，制备21mg标题化合物(42％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.24～7.15(4H，m)，6.93(1H，s)，5.79(1H，m)，5.28(2H，s)，4.34(2H，t)，4.29(2H，t)，3.43(2H，dd)，3.20(2H，dd)，2.83(2H，t)，1.75(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例3-23
7-[6-丙基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001991
除了使用吡啶-2-基-甲醇(22mg，0.2mmol)代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，根据与实施例1-45同样的方法，制备21mg标题化合物(44％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.66(1H，dd)，7.48(1H，d)，7.20(1H，dd)，6.93(1H，s)，5.54(2H，m)，5.28(2H，s)，4.25(2H，t)，4.18(2H，t)，2.81(2H，t)，1.74(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例3-24
7-[6-丙基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840001992
除了使用吡啶-3-基-甲醇(22mg，0.2mmol)代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，根据与实施例1-45同样的方法，制备41mg标题化合物(85％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ8.72(1H，s)，8.54(1H，d)，7.82(1H，d)，7.29(1H，dd)，6.94(1H，s)，5.44(1H，s)，5.28(2H，s)，4.28(4H，m)，2.82(2H，t)，1.74(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例3-25
7-[6-丙基-2-(吡啶-4-基甲氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840002001
除了使用吡啶-4-基-甲醇(22mg，0.2mmol)代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，根据与实施例1-45同样的方法，制备40mg标题化合物(83％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ8.57(2H，d)，7.36(2H，d)，6.93(1H，s)，5.43(2H，s)，5.27(2H，s)，4.29(4H，m)，2.82(2H，t)，1.73(2H，m)，0.99(3H，t)
制备例3-26-1
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840002002
除了使用从制备例1-83-2得到的化合物(35mg，0.2mmol)代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，根据与实施例1-45同样的方法，制备38mg标题化合物(70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.96(1H，s)，5.33(1H，m)，5.30(2H，s)，4.42～4.28(6H，m)，4.05(2H，dd)，2.84(2H，t)，1.75(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例3-26
7-[2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840002011
除了使用从制备例3-26-1得到的化合物(38mg，0.07mmol)代替从制备例1-4-1得到的化合物以外，根据与实施例1-4同样的方法，制备30mg标题化合物(83％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ9.27(1H，br s)，9.08(1H，br s)，7.45(1H，s)，5.39(1H，m)，5.22(2H，s)，4.46～4.26(6H，m)，4.05(2H，m)，2.85(2H，t)，1.68(2H，m)，0.95(3H，t)
实施例3-27
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-醇
将从实施例3-14得到的化合物(66mg，0.14mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后向其中加入对甲苯磺酸水合物(28mg，0.15mmol)，并搅拌1小时。用乙酸乙酯(15mL)稀释得到的混合物，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用己烷和乙酸乙酯的1∶2混合物，通过柱色谱法纯化，得到3.1mg标题化合物(6％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.88(1H，s)，5.34(2H，s)，4.39(4H，m)，2.76(2H，t)，1.70(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例3-28
7-(2-苯氧基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840002021
除了使用苯酚(19mg，0.2mmol)代替哌啶-3-甲酸乙酯以外，根据与实施例1-45同样的方法，制备24mg标题化合物(52％)。
实施例3-29
7-[6-丙基-2-(吡啶-3-基氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840002022
使用从制备例1-1-3得到的化合物(50mg，0.124mmol)和3-羟基吡啶(11.8mg，0.124mmol)，根据与实施例1-45类似的方法，制备10mg标题化合物(17％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.56(1H，m)，8.50(1H，m)，7.55(1H，m)，7.37(1H，m)，6.99(1H，s)，4.26(2H，m)，4.21(2H，m)，2.84(2H，t)，1.75(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例3-30
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840002031
使用从制备例1-1-3得到的化合物(50mg，0.124mmol)和3-羟基-苯甲酸甲酯(19.0mg，0.124mmol)，根据与实施例1-45类似的方法，制备47mg标题化合物(73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.92(1H，m)，7.89(1H，m)，7.49(1H，m)，7.38(1H，m)，697(1H，s)，5.28(2H，s)，4.21(2H，m)，4.17(2H，m)，2.84(2H，t)，1.75(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例3-31
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲酸
Figure BDA0000049169840002032
将从实施例3-30得到的化合物(40mg，0.077mmol)溶于四氢呋喃、水和甲醇的5∶3∶1混合物中，并向其中加入氢氧化锂(6.5mg，0.154mmol)，并在室温搅拌4小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后使用乙酸乙酯和二氯甲烷的1∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到9mg标题化合物(23％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.96(2H，br)，7.48(1H，br)，7.41(1H，br)，6.98(1H，s)，5.28(2H，s)，4.24(2H，m)，4.18(2H，m)，2.83(2H，t)，1.75(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例3-32
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840002041
使用从制备例1-1-3得到的化合物(50mg，0.124mmol)和2-羟基-苯甲酸甲酯(19.0mg，0.124mmol)，根据与实施例1-45类似的方法，制备10mg标题化合物(16％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.98(1H，m)，7.59(1H，m)，7.33(1H，m)，7.22(1H，m)，6.94(1H，s)，5.23(2H，s)，4.18(2H，m)，4.12(2H，m)，3.65(3H，s)，2.824(2H，t)，1.75(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例3-33
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲酸
Figure BDA0000049169840002042
使用从实施例3-32得到的化合物(10mg，0.019mmol)，根据与实施例3-31类似的方法，制备0.8mg标题化合物(8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.08(1H，m)，7.62(1H，m)，7.38(1H，m)，7.26(1H，m)，6.96(1H，s)，5.24(2H，s)，4.18(2H，m)，4.16(2H，m)，2.84(2H，t)，1.75(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例3-34
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840002051
使用从制备例1-1-3得到的化合物(50mg，0.124mmol)和4-羟基-苯甲酸甲酯(19.0mg，0.124mmol)，根据与实施例1-45类似的方法，制备30mg标题化合物(47％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ8.08(2H，d)，7.23(2H，d)，6.98(1H，s)，5.28(2H，s)，4.24(2H，m)，4.19(2H，m)，3.93(3H，s)，2.84(2H，t)，1.75(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例3-35
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲酸
使用从实施例3-34得到的化合物(30mg，0.058mmol)，根据与实施例3-31类似的方法，制备10mg标题化合物(34％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ8.15(2H，d)，7.07(2H，d)，7.00(1H，s)，5.31(2H，s)，4.27(2H，m)，4.24(2H，m)，2.85(2H，t)，1.75(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例3-36
7-[6-丙基-2-(吡啶-2-基氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840002061
使用从制备例1-1-3得到的化合物(50mg，0.124mmol)和2-羟基吡啶(11.8mg，0.124mmol)，根据与实施例1-45类似的方法，制备34mg标题化合物(59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.32(1H，m)，7.81(1H，m)，7.18(1H，m)，7.10(1H，d)，6.98(1H，m)，5.27(2H，s)，4.26(2H，m)，4.20(2H，m)，285(2H，t)，1.75(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例3-37
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苄腈
Figure BDA0000049169840002062
使用从制备例1-1-3得到的化合物(50mg，0.124mmol)和3-羟基苄腈(29.57mg，0.248mmol)，根据与实施例1-45类似的方法，制备5mg标题化合物(8％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.71(1，m)，7.4(1H，m)，7.35(1H，m)，7.29(1H，m)，6.98(1H，m)，5.25(2H，s)，4.25(4H，m)，2.84(2H，t)，1.75(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例3-38
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苄腈
Figure BDA0000049169840002071
使用从制备例1-1-3得到的化合物(50mg，0.124mmol)和4-羟基苄腈(29.57mg，0.248mmol)，根据与实施例1-45类似的方法，制备10mg标题化合物(17％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.71(2H，d)，730(2H，d)，7.01(1H，s)，5.31(2H，s)，4.30(2H，m)，4.24(2H，m)，2.86(2H，t)，1.77(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例3-39
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯基}-乙酸甲酯
使用从制备例1-1-3得到的化合物(50mg，0.124mmol)和(4-羟基苯基)-乙酸甲酯(20.6mg，0.248mmol)，根据与实施例1-45类似的方法，制备15mg标题化合物(23％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.30(2H，d)，7.13(2H，d)，6.96(1H，s)，5.26(2H，s)，4.19(2H，m)，4.14(2H，m)，3.73(3H，s)，3.67(2H，s)，2.84(2H，t)，1.74(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例3-40
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯基}-乙酸
Figure BDA0000049169840002081
使用从实施例3-39得到的化合物(12mg，0.023mmol)，根据与实施例3-31类似的方法，制备5mg标题化合物(43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.32(2H，d)，7.10(2H，d)，6.94(1H，s)，5.16(2H，s)，4.18(2H，m)，4.12(2H，m)，3.69(2H，s)，2.83(2H，t)，1.75(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例3-41
3-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯基}-丙酸甲酯
使用从制备例1-1-3得到的化合物(50mg，0.124mmol)和3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯(44.7mg，0.248mmol)，根据与实施例1-45类似的方法，制备42mg标题化合物(62％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.21(2H，d)，708(2H，d)，6.94(1H，s)，5.26(2H，s)，4.22(2H，m)，4.15(2H，m)，3.68(3H，s)，2.98(2H，t)，2.82(2H，t)，2.66(2H，t)，1.76(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例3-42
3-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯基}-丙酸
Figure BDA0000049169840002091
根据与实施例3-31类似的方法，使从实施例3-41得到的化合物(35mg，0.064mmol)反应，得到标题化合物(25mg，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.30(2H，d)，7.03(2H，d)，6.86(1H，s)，4.74(2H，s)，4.31(2H，m)，4.17(2H，m)，3.03(2H，t)，2.84(2H，t)，2.76(2H，t)，1.75(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例3-43
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯氧基}-乙酸甲酯
Figure BDA0000049169840002092
根据与实施例1-45类似的方法，使从制备例1-1-3得到的化合物(50mg，0.124mmol)和(4-羟基苯基)-乙酸甲酯(45.2mg，0.248mmol)反应，得到标题化合物(41mg，60％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.09(2H，d)，6.92(3H，m)，5.26(2H，s)，4.66(2H，s)，4.22(2H，m)，4.14(2H，m)，3.82(3H，s)，2.82(2H，t)，1.73(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例3-44
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯氧基}-乙酸
Figure BDA0000049169840002101
根据与实施例3-31类似的方法，使从实施例3-43得到的化合物(35mg，0.064mmol)反应，得到标题化合物(7mg，21％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.96(4H，br)，6.86(1H，br)，4.90(2H，br)，4.61(2H，br)，4.26(2H，br)，4.13(2H，br)，2.79(2H，br)，1.70(2H，br)，0.98(3H，t)
制备例3-45-1
4-(3-羟基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840002102
将3-哌嗪-1-基-苯酚(1.0g，5.61mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.1g，5.05mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，并在室温搅拌4小时。用1N盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤得到的混合物，然后用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸馏，得到标题化合物(1.0mg，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.11(1H，t)，6.49(1H，m)，6.40(1H，m)，6.35(1H，m)，525(4H，m)，3.57(4H，m)，3.11(4H，m)，1.49(9H，s)
实施例3-45
7-[2-(3-哌嗪-1-基-苯氧基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840002111
用甲苯(5mL)稀释从制备例1-1-3得到的化合物(50mg，0.124mmol)和从制备例3-45-1得到的化合物(69mg，0.248mmol)、醋酸钯(II)(2.79mg，0.012mmol)、BINAP(11.59mg，0.0186mmol)和碳酸铯(61mg，0.186mmol)，然后在回流下搅拌3小时。将得到的溶液冷却至室温，通过硅藻土过滤，在减压下蒸馏以除去溶剂，然后使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到4-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(54mg)。
将这样得到的4-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(54mg，0.084mmol)溶于4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840002112
烷溶液(5mL)中，并搅拌1小时。在减压下蒸馏得到的混合物，并在真空下干燥，得到标题化合物(55mg，第2步：72％)。
1H NMR(500MHz，DMSO，d6)；δ8.95(2H，br)，7.43(1H，s)，7.25(1H，t)，6.81(1H，m)，6.79(1H，m)，6.63(1H，m)，5.12(2H，s)，4.28(2H，m)，4.21(2H，m)，3.34(4H，m)，3.16(4H，m)，2.81(2H，t)，1.63(2H，m)，0.91(3H，t)
制备例3-46-1
4-(4-羟基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840002113
将4-哌嗪-1-基-苯酚(1.0g，5.61mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.1g，5.05mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，并在室温搅拌4小时。用1N盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤得到的混合物，然后用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸馏，得到标题化合物(500mg，32％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.84(2H，d)，6.76(1H，d)，4.87(1H，s)，3.57(4H，m)，2.99(4H，m)，1.48(9H，s)
实施例3-46
7-[2-(4-哌嗪-1-基-苯氧基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840002121
根据与实施例3-45类似的方法，使从制备例1-1-3得到的化合物(50mg，0.124mmol)和从制备例3-46-1得到的化合物(69mg，0.248mmol)反应，得到标题化合物(10mg，第2步：13％)。
1H NMR(500MHz，DMSO，d6)；δ8.93(2H，br)，7.41(1H，s)，7.05(2H，d)，6.99(2H，d)，5.11(2H，s)，4.28(2H，m)，4.21(2H，m)，3.31(4H，m)，3.22(4H，m)，2.80(2H，t)，1.64(2H，m)，0.92(3H，t)
实施例3-47
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲醛
Figure BDA0000049169840002122
将从实施例3-35得到的化合物(30mg，0.059mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，并在0℃向其中逐份加入氢化铝锂(2.71mg，0.071mmol)，然后在室温搅拌1小时。向反应物中连续地加入水(2.71mL)、15％氢氧化钠水溶液(2.71mL)和水(2.13mL)，并停止反应。向其中加入无水硫酸镁，并将得到的混合物搅拌20分钟，然后过滤，并使用乙酸乙酯，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(2.9mg，10％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ10.02(1H，s)，7.95(2H，d)，7.34(2H，d)，7.01(1H，s)，5.31(2H，s)，4.28(2H，m)，4.24(2H，m)，2.86(2H，t)，1.77(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例3-48
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯基}-甲醇
Figure BDA0000049169840002131
根据与实施例3-47同样的方法，使从实施例3-35得到的化合物(30mg，0.059mmol)反应，得到标题化合物(3.8mg，13％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.40(2H，d)，7.16(2H，d)，6.96(1H，s)，5.25(2H，s)，4.74(2H，s)，4.24(2H，m)，4.20(2H，m)，2.84(2H，t)，1.74(2H，m)，1.01(3H，t)
制备例3-49-1
2-氯-6-乙基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
将从制备例2-2-1得到的化合物(500mg，2.14mmol)溶于四氢呋喃和水(1∶1)的混合物(20mL)中，向其中加入氢氧化钾488mg(8.70mmol)，然后搅拌20小时。在减压下蒸馏得到的混合物，以除去四氢呋喃，并用1N HCl水溶液酸化(pH＝4)。过滤得到的固体，用水洗涤，然后干燥，得到标题化合物(450mg，98％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ11.93(1H，br s)，7.18(1H，s)，2.88(2H，q)，1.36(3H，t)
制备例3-49-2
2-烯丙氧基-6-乙基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure BDA0000049169840002141
将无水烯丙醇(25mL)冷却至0℃，切割钠(555mg，24.1mmol)，并加入其中。钠完全溶解后，向其中加入从制备例3-49-1得到的化合物(690mg，3.21mmol)，然后在回流下搅拌12小时。用1N HCl水溶液酸化得到的混合物(pH＝4)。向其中加入水50mL，并用乙酸乙酯100mL萃取2次。用无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下蒸馏，得到标题化合物(750mg，98％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ9.60(1H，br s)，7.05(1H，s)，6.03(1H，m)，5.44(1H，d)，5.32(1H，d)，4.91(2H，d)2.82(2H，q)，1.32(3H，t)
制备例3-49-3
2-(2，3-二羟基-丙氧基)-6-乙基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure BDA0000049169840002142
将从制备例3-49-2得到的化合物(57mg，0.24mmol)溶于四氢呋喃和水(6mL)的1∶1混合物中，并向其中加入4-甲基吗啉N-氧化物(37mg，0.32mmol)和四氧化锇(2.5mg，在100mg叔丁醇中占2.5重量％，0.01mmol)，然后搅拌3小时。向其中加入乙酸乙酯(15mL)，用水(5mL)洗涤得到的混合物2次。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(45mg，69％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.97(1H，s)，4.40(2H，m)，3.97(1H，m)，3.61(2H，m)，3.35(2H，m)，2.77(2H，q)，1.27(3H，t)
制备例3-49-4
乙酸1-乙酰氧基甲基-2-(6-乙基-4-氧代-3，4-二氢-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基)-乙酯
Figure BDA0000049169840002151
将从制备例3-49-3得到的化合物(45mg，0.17mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，向其中加入吡啶(0.2mL，2.47mmol)和乙酸酐(0.1mL，1.06mmol)，并搅拌12小时。在减压下蒸馏得到的混合物，以除去N，N-二甲基甲酰胺，向其中加入乙酸乙酯(15mL)，并用水(5mL)洗涤2次。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(58mg，99％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ11.14(1H，br s)，7.04(1H，s)，5.40(1H，m)，4.67(1H，dd)，4.48(1H，dd)，4.39(1H，dd)，4.24(1H，dd)，2.82(2H，q)，2.10(6H，s)，1.31(3H，t)
制备例3-49-5
乙酸2-乙酰氧基-3-(4-氯-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基)-丙酯
Figure BDA0000049169840002152
将从制备例3-49-4得到的化合物(58mg，0.16mmol)溶于乙腈(3mL)中，向其中加入N，N-二甲基苯胺(0.02mL，0.16mmol)和三氯氧化磷(0.09mL，0.98mmol)，然后在70℃搅拌12小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后使用己烷和乙酸乙酯的5∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(51mg，82％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.97(1H，s)，5.40(1H，m)，4.65(1H，dd)，4.54(1H，dd)，4.45(1H，dd)，4.30(1H，dd)，2.90(2H，q)，2.08(6H，s)，1.38(3H，t)
制备例3-49-6
乙酸2-乙酰氧基-3-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酯
Figure BDA0000049169840002161
在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中稀释从制备例3-49-5得到的化合物(28mg，0.075mmol)和从制备例1-1-2得到的化合物(21mg，0.09mmol)，然后加入二异丙基乙胺(29mg，0.225mmol)，并在80℃搅拌16小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(34mg，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，5.43(1H，m)，5.32(2H，s)，4.59～4.26(8H，m)，2.90(2H ，q)，2.10(3H，s)，2.09(3H，s)，1.37(3H，t)
实施例3-49
3-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1，2-二醇
Figure BDA0000049169840002162
将从制备例3-49-6得到的化合物(11mg，0.022mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和甲醇(0.5mL)中，然后向其中加入1.0N氢氧化钠水溶液(0.066mL，0.066mmol)，并搅拌1小时。用1.0N盐酸水溶液酸化得到的混合物，并在减压下蒸馏以除去溶剂，然后使用甲醇和二氯甲烷的15∶85混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(6mg，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，5.31(2H，s)，4.49(2H，m)，4.35(4H，m)，4.12(1H，m)，3.76(2H，m)，3.37(1H，br s)，2.90(2H，q)，2.62(1H，br s)，1.37(3H，t)
制备例3-50-1
6-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure BDA0000049169840002171
将从制备例3-49-3得到的化合物(30mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃和水(3mL)的1∶1混合物中，然后向其中加入高碘酸钠(32mg，0.15mmol)，并搅拌3小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后向其中加入水，并用乙酸乙酯(15mL)萃取2次。用无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下蒸馏。将浓缩物溶于甲醇(3mL)中，向其中加入硼氢化钠(13mg，0.33mmol)，然后搅拌30分钟。向其中加入1N盐酸水溶液，在减压下蒸馏以除去甲醇，并向其中加入水。用乙酸乙酯(10mL)萃取得到的混合物2次，然后用无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下蒸馏，得到标题化合物(24mg，90％)。
1H NMR(500MHz，DMSO，d6)；δ12.29(1H，br s)，6.92(1H，s)，4.86(1H，br s)，4.32(2H，t)，3.65(2H，m)，275(2H，q)，1.20(3H，t)
制备例3-50-2
乙酸2-(6-乙基-4-氧代-3，4-二氢-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基)-乙酯
Figure BDA0000049169840002172
将从制备例3-50-1得到的化合物(24mg，0.01mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并向其中加入吡啶(0.1mL，0.12mmol)和乙酸酐(0.05mL，0.06mmol)，然后搅拌12小时。在减压下蒸馏得到的混合物，以除去N，N-二甲基甲酰胺，向其中加入乙酸乙酯(10mL)，并用水(5mL)洗涤2次。用无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下蒸馏，得到标题化合物(28mg，99％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ9.28(1H，br s)，7.05(1H，s)，4.62(1H，t)，4.41(2H，t)，2.82(2H，q)，2.09(3H，s)，1.32(3H，t)
制备例3-50-3
乙酸2-(4-氯-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基)-乙酯
将从制备例3-50-2得到的化合物(28mg，0.01mmol)溶于乙腈(2mL)中，向其中加入N，N-二甲基苯胺(0.01mL，0.01mmol)和三氯氧化磷(0.03mL，0.04mmol)，然后在70℃搅拌12小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后使用己烷和乙酸乙酯的5∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(27mg，90％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，4.62(1H，t)，4.43(2H，t)，2.89(2H，q)，2.07(3H，s)，1.37(3H，t)
制备例3-50-4
乙酸2-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙酯
Figure BDA0000049169840002182
在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中蒸馏从制备例3-50-3得到的化合物(27mg，0.09mmol)和从制备例1-1-2得到的化合物(26mg，0.135mmol)，然后向其中加入二异丙基乙胺(23mg，0.18mmol)，在微波反应器中加热至150℃，并搅拌2小时。将得到的混合物冷却至室温，在减压下蒸馏，然后使用甲醇和二氯甲烷的5∶95混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(18mg，44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，5.31(2H，s)，4.60(2H，dd)，4.44(2H，dd)，4.35(4H，m)，2.90(2H，q)，2.09(3H，s).1.37(3H，t)
实施例3-50
2-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙醇
Figure BDA0000049169840002191
将从制备例3-50-4得到的化合物(18mg，0.039mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和甲醇(0.5mL)中，然后向其中加入1.0N氢氧化钠水溶液(0.078mL，0.078mmol)，并搅拌1小时。用1.0N盐酸水溶液酸化得到的混合物，在减压下蒸馏以除去溶剂，然后使用甲醇和二氯甲烷的7∶93混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(15mg，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，5.31(2H，s)，4.52(2H，dd)，4.37(2H，dd)，4.32(2H，dd)，3.99(2H，dd)，2.90(2H，q)，2.65(1H，t)，1.37(3H，t)
实施例3-51
7-(2-苄基硫烷基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840002201
将从制备例1-1-3得到的化合物(40mg，0.1mmol)和苯基-甲硫醇(19mg，0.15mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其中加入DBU(30mg，0.2mmol)，并搅拌16小时。在减压下蒸馏得到的混合物，以除去溶剂，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(16mg，33％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.44(2H，d)，7.30(2H，t)，7.23(1H，t)，6.92(1H，s)，5.24(2H，s)，4.42(2H，s)，4.20(2H，s)，2.84(2H，t)，1.75(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例3-52
7-(2-苯基硫烷基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840002202
根据与实施例1-1类似的方法，使从制备例1-1-3得到的化合物(50mg，0.124mmol)、苯硫酚(27mg，0.248mmol)和DBU 56μL(0.372mmol)反应，得到标题化合物(17mg，29％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.74(2H，d)，7.35～7.32(3H，m)，6.61(1H，s)，4.55(2H，s)，3.92(2H，t)，3.16(2H，t)，2.64(2H，t)，1.63(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例3-53
7-[6-丙基-2-(嘧啶-2-基硫烷基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840002211
根据与实施例1-1类似的方法，使从制备例1-1-3得到的化合物(50mg，0.124mmol)、嘧啶-2-硫醇(27mg，0.248mmol)和DBU(56μL，0.372mmol)反应，得到标题化合物(9mg，15％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.61(2H，d)，7.15(1H，t)，7.01(1H，s)，5.26(2H，s)，4.28(2H，m)，4.22(2H，m)，2.89(2H，t)，1.77(2H，m)，1.01(3H，t)
制备例3-54-1
[叔丁氧羰基-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙酸乙酯
Figure BDA0000049169840002212
将2-氨基乙醇(5.0g，81.85mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，在0℃向其中加入溴乙酸乙酯(11.78mL，106.40mmmol)和三乙胺(17.11mL，122.77mmol)，然后在室温搅拌48小时。过滤得到的混合物，并用四氢呋喃(20mL)洗涤滤液，然后与最初的滤液合并。将二碳酸二叔丁酯(17.86g，81.85mmol)加入合并的溶液，并在减压下在50℃蒸馏，以结束反应。向其中加入甲苯(200mL)，用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤得到的混合物。在减压下蒸馏得到的混合物，并使用乙酸乙酯和己烷的1∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(6.6g，33％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ4.24(2H，q)，3.92～3.97(2H，m)，3.68～3.77(2H，m)，3.36～3.47(3H，m)，1.43～1.47(9H，m)，1.29(3H，t)
制备例3-54-2
(叔丁氧羰基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基)-乙酸乙酯
根据与1-45实施例类似的方法，使从制备例1-1-3得到的化合物(300mg，0.745mmol)和从制备例3-54-1得到的化合物(276mg，1.120mmol)反应，得到标题化合物(190mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.31(2H，m)，4.48～4.52(2H，m)，4.29～4.38(4H，m)，4.04～4.18(4H，m)，3.70(2H，m)，2.85(2H，m)，1.74(2H，m)，1.42～1.62(9H，m)，1.28(3H，t)
实施例3-54
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙氨基}-乙酸乙酯
根据与实施例1-4类似的方法，使从制备例3-54-2得到的化合物(145mg，0.236mmol)反应，得到标题化合物(100mg，77％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ9.41(2H，br s)，7.45(1H，s)，5.24(2H，s)，4.60(2H，m)，4.36(2H，m)，4.31(2H，m)，4.20(2H，q)，4.06(2H，m)，3.42(2H，m)，2.85(2H，t)，1.68(2H，m)，1.24(3H，t)，0.96(3H，t)
制备例3-55
(叔丁氧羰基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基)-乙酸
Figure BDA0000049169840002231
将从制备例3-54-2得到的化合物(45mg，0.073mmol)溶于四氢呋喃、水和甲醇的5∶3∶1混合物中，向其中加入氢氧化锂(0.15mg，0.147mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌2小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后使用甲醇和二氯甲烷的1∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(20mg，47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.30(2H，s)，4.51(2H，m)，4.36(2H，m)，4.32(2H，m)，4.11(2H，m)，3.70(2H，m)，2.82(2H，t)，1.73(2H，m)，1.43(9H，m)，1.01(3H，t)
实施例3-55
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙氨基}-乙酸
Figure BDA0000049169840002232
根据与实施例1-4类似的方法，使从制备例3-55得到的化合物(20mg，0.034mmol)反应，得到标题化合物(15mg，84％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ9.21(2H，br)，7.44(1H，s)，5.24(2H，s)，4.59(2H，m)，4.37(2H，m)，4.31(2H，m)，3.96(2H，m)，3.41(2H，m)，2.83(2H，t)，1.68(2H，m)，0.96(3H，t)
实施例3-56
(环丙烷羰基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基)-乙酸乙酯
Figure BDA0000049169840002241
将从实施例3-54得到的化合物(50mg，0.091mmol)和环丙烷羧酸(8.69μL，0.109mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后向其中加入HBTU(52mg，0.136mmol)。将得到的混合物冷却至0℃，向其中逐滴加入二异丙基乙胺(47.46μL，0.272mmol)，然后在室温搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释得到的混合物，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用乙酸乙酯和己烷的2∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(30mg，57％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，m)，5.30(2H，s)，4.61(1.2H，t)，4.50(0.8H，0.8H)，4.41(0.8H，s)，4.36(2H，m)，4.31(2H，m)，4.13～4.19(3.2H，m)，3.98(1.2H，t)，3.84(0.8H，t)，2.83(2H，m)，1.99(0.6H，m)，1.76(2H，m)，1.52(0.4H，m)，1.26(3H，m)，1.01(5H，m)，0.84(1.2H，m)，0.75(0.8H，m)
实施例3-57
(环丙烷羰基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基)-乙酸
Figure BDA0000049169840002251
根据与制备例3-55类似的方法，使从实施例3-56得到的化合物(30mg，0.052mmol)和氢氧化锂(4.33mg，0.103mmol)反应，得到标题化合物(12mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.28(2H，s)，4.60(1.2H，m)，4.21～4.46(6.8H，m)，3.99(1.2H，m)，3.84(0.8H，m)，2.80(2H，m)，1.84(0.6H，m)，1.73(2H，m)，1.59(0.4H，m)，1.00(5H，m)，0.77～0.88(2H，m)
制备例3-58
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840002252
根据与实施例1-45类似的方法，使从制备例1-1-3得到的化合物(100mg，0.248mmol)和(2-羟基乙基)-氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.496mmol)反应，得到标题化合物(100mg，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，5.31(2H，s)，5.06(1H，br s)，4.42(2H，t)，4.38(2H，m)，4.33(2H，m)，3.55(2H，m)，2.83(2H，t)，1.76(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例3-58
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙胺
根据与实施例1-4类似的方法，使从制备例3-58得到的化合物(140mg，0.265mmo l)反应，得到标题化合物(126mg，102％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ8.18(3H，brs)，7.44(1H，s)，5.23(2H，s)，4.05(2H，m).4.36(2H，m).4.31(2H，m)，3.22(2H，m)，2.85(2H，t)，1.68(2H，m)，0.96(3H，t)
实施例3-59
环丙烷羧酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-酰胺
Figure BDA0000049169840002262
根据与实施例3-56类似的方法，使从实施例3-58得到的化合物(50mg，0.108mmo l)和环丙烷羧酸(10.3μL，0.129mmol)反应，得到标题化合物(40mg，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，6.21(1H，br s)，5.31(2H，s)，4.46(2H，t)，4.37(2H，m)，4.33(2H，m)，3.71(2H，m)，2，86(2H，t)，1.74(2H，m)，1.35(1H，m)，1.01(3H，t)，0.95(2Hm)，0.76(2H，m)
实施例3-60
2-羟基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840002271
根据与实施例3-56类似的方法，使从实施例3-58得到的化合物(50mg，0.108mmol)和羟基乙酸(9.84mg，0.129mmol)反应，得到标题化合物(37mg，71％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.97(1H，br s)，6.93(1H，s)，5.30(2H，s)，4.49(2H，t)，4.36(2H，m)，4.32(2H，m)，4.12(2H，d)，3.76(2H，q)，2.83(2H，t)，2.52(1H，t)，1.75(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例3-61
2，2，2-三氟-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840002272
根据与实施例3-56类似的方法，使从实施例3-58得到的化合物(50mg，0.108mmo l)和三氟乙酸酐(30.0μL，0.216mmol)反应，得到标题化合物(30mg，53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.43(1H，br s)，6.97(1H，s)，5.33(2H，s)，4.57(2H，t)，4.37(2H，m)，4.34(2H，m)，3.79(2H，m)，2.85(2H，t)，1.75(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例3-62
1-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-吡咯烷-2-酮
Figure BDA0000049169840002281
根据与实施例1-45类似的方法，使从制备例1-1-3得到的化合物(50mg，0.124mmol)和1-(2-羟基乙基)-吡咯烷-2-酮(32mg，0.248mmol)反应，得到标题化合物(28mg，46％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.29(1H，br s)，4.51(2H，t)，4.33～4.37(4H，m)，3.70(2H，t)，3.58(2H，t)，2.83(2H，t)，2.37(2H，t)，2.02(2H.m)，1.76(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例3-63
2-甲氧基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840002282
根据与实施例3-56类似的方法，使从实施例3-58得到的化合物(50mg，0.108mmo l)与甲氧基乙酸(9.92μL，0.129mmol)反应，得到标题化合物(20mg，37％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.10(1H，br s)，6.95(1H，s)，5.31(2H，s)，4.49(2H，t)，4.27(2H，m)，4.32(2H，m)，3.90(2H，s)，3.75(2H，q)，3.39(3H，s)，2.84(2H，t)，1.76(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例3-64
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲磺酰胺
Figure BDA0000049169840002291
将从实施例3-58得到的化合物(50mg，0.108mmol)和二异丙基乙胺(56μL，0.323mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在0℃向其中加入甲磺酰氯(10.01μL，0.129mmol)，并在室温搅拌6小时。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤得到的混合物，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸馏。使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物，通过柱色谱法纯化得到的混合物，得到标题化合物(30mg，55％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ7.41(1H，s)，7.28(1H，br s)，5.22(2H，s)，4.35(4H，m)，4.29(2H，m)，3.34(2H，m)，2.95(3H，s)，2.84(2H，t)，1.68(2H，m)，0.96(3H，t)
制备例3-65
({2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基氨甲酰基}-甲基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840002292
根据与实施例3-56类似的方法，使从实施例3-58得到的化合物(50mg，0.108mmol)和叔丁氧羰基氨基乙酸(22.66mg，0.129mmol)反应，得到标题化合物(42mg，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，6.51(1H，br s)，5.31(2H，s)，5.01(1H，br s)，4.47(2H，t)，4.37(2H，m)，4.33(2H，m)，379(2H，d)，3.73(2H，q).2.83(2H，t)，1.76(2H，m)，1.42(9H，s)，1.01(3H，t)
实施例3-65
2-氨基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840002301
根据与实施例1-4类似的方法，使从制备例3-65得到的化合物(42mg，0.718mmol)反应，得到标题化合物(30mg，80％)。
1H NMR(400MHz，DeOD)δ7.42(1H，s)，5.46(2H，s)，4.60(2H，m)，4.50(4H，m)，3.71(4H，m)，2.93(2H，t)，1.76(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例3-66
2-甲磺酰基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840002302
根据与实施例3-56类似的方法，使从实施例3-58得到的化合物(50mg，0.108mmol)和甲磺酰基乙酸(17.87mg，0.129mmol)反应，得到标题化合物(26mg，44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，6.85(1H，br s)，5.31(2H，s)，4.52(2H，t)，4.36(2H，m)，4.32(2H，m)，3.85(2H，s)，3.75(2H，q)，3.08(3H，s).2.84(2H，t)，1.76(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例3-67
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-4-氨磺酰基-丁酰胺
Figure BDA0000049169840002311
根据与实施例3-56类似的方法，使从实施例3-58得到的化合物(50mg，0.108mmo l)和4-氨磺酰基丁酸(21.66mg，0.129mmol)反应，得到标题化合物(30mg，48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ.94(1H，s)，6.39(1H，br s)，5.28(2H，s)，4.49(2H，t)，4.36(2H，m)，4.32(2H，m)，3.66(2H，q)，3.21(2H，t)，2.83(2H，t)，2.45(2，t)，2.22(2H，m)，1.76(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例3-68
环丙烷磺酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-酰胺
Figure BDA0000049169840002312
根据与实施例3-64类似的方法，使从实施例3-58得到的化合物(50mg，0.108mmol)与环丙烷磺酰氯(13μL，0.129mmol)反应，得到标题化合物(33mg，58％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ.96(1H，s)，5.31(2H，s)，4.87(1H，t)，4.53(2H ，t)，4.37(2H，m)，4.33(2H，m)，3.58(2H，q)，2.84(2H，t)，2.46(1H，m)，1.75(2H，m)，1.19(2H，m)，1.01(5H，m)
实施例3-69
C，C，C-三氟-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲磺酰胺
Figure BDA0000049169840002321
根据与实施例3-64类似的方法，使从实施例3-58得到的化合物(50mg，0.108mmol)和三氟甲磺酰氯(13.77μL，0.129mmol)反应，得到标题化合物(25mg，41％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.97(1H，s).5.96(1H，br s)，5.32(2H，s)，4.55(2H，t)4.37(2H，m)，4.33(2H，m)，3.72(2H，m)，2.84(2H，t)，1.75(2H，m)，1.19(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例3-70
吡啶-2-甲酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-酰胺
根据与实施例3-56类似的方法，使从实施例3-58得到的化合物(50mg，0.108mmol)和吡啶-2-甲酸(15.92mg，0.129mmol)反应，得到标题化合物(38mg，66％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.51(1H，br s)，8.51(1H，d)，8.16(1H，d)，7.82(1H，m)，7.40(1H，m)，6.94(1H，s)，5.30(2H，s)，4.60(1H，t)，4.53(2H，t)，4.37(2H，m)，4.33(2H，m)，3.92(2H，q)，2.84(2H，t)，1.76(2H，m)，1.01(3H，t)
制备例4-1-1
2-氨基-5-丙基-噻吩-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840002332
将氰基乙酸甲酯(40.0g，404mmol)、硫(12.9g，404mmol)和三乙胺(28.2mL，202mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中，并向其中缓慢地逐滴加入戊醛(35.0g，404mmol)，维持反应温度50℃。向其中加入乙酸乙酯(200mL)，并用水(200mL)洗涤得到的混合物2次。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用己烷和乙酸乙酯的5∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(518g，64％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.61(1H，s)，5.77(1H，br s)，3.78(3H，s)，2.52(3H，t)，1.58(2H，m)，0.94(3H，s)
制备例4-1-2
4-氧代-6-丙基-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000049169840002341
将从制备例4-1-1得到的化合物(10g，50.18mmol)和氰基甲酸乙酯(4.96g，50.18mmol)溶于二
Figure BDA0000049169840002342
烷(20mL)中，然后冷却至0℃。缓慢地逐滴加入4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840002343
烷溶液(100mL)，并在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏得到的混合物，以除去溶剂，用水稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。用己烷洗涤这样得到的固体化合物几次，得到标题化合物(8g，59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ10.22(1H，br s)，7.28(1H，s)，4.56(2H，q)，2.87(2H，t)，1.77(2H，m)，1.48(3H，t)，1.01(3H，t)
制备例4-1-3
4-氯-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000049169840002344
将从制备例4-1-2得到的化合物(8g，29.8mmol)混悬于三氯氧化磷(30mL)中，然后在回流下搅拌16小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后用二氯甲烷萃取，并使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(8g，93％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.19(1H，s)，4.55(2H，q)，2.97(2H，t)，1.83(2H，m)，1.46(3H，t)，1.03(3H，t)
实施例4-1
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000049169840002351
用N，N-二甲基甲酰胺(20mL)稀释从制备例4-1-3得到的化合物(2.04g，7.71mmol)和从制备例1-1-2得到的化合物(1.80g，7.87mmol)，然后在0℃向其中加入三乙胺(2.34g，23.1mmol)，并在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(2.56g，81％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.11(1H，s)，5.37(2H，s)，4.50(2H，q)，4.43(4H，s)，2.93(2H，t)，1.80(2H，m)，1.45(3H，t)，1.02(3H，t)
实施例4-2
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0000049169840002352
将从实施例4-1得到的化合物(100mg，0.23mmol)溶于四氢呋喃(3mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)中，然后向其中加入氢氧化锂(14mg，0.33mmol)，并在室温反应4小时。用1N盐酸水溶液酸化得到的混合物(pH＝3)，在减压下蒸馏，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下蒸馏，得到标题化合物(88.9mg，95％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.19(1H，s)，5.43(2H，s)，4.50，4.44(4H，two m)，2.95(2H，t)，1.81(2H，m)，1.03(3H，t)
实施例4-3
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0000049169840002361
将从实施例4-2得到的化合物(48.7mg，0.12mmol)、氯化铵(6.95mg，0.13mmol)、EDC(27.2mg，0.14mmol)和HOBT(23.9mg，0.18mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，然后冷却至0℃，并逐滴加入二异丙基乙胺(76.3mg，0.6mmol)。使得到的化合物在室温反应16小时，然后在减压下蒸馏，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(29.9mg，62％)。
1H NMR(00MHz，CDCl3)；δ7.73(1H，s)，7.10(1H，s)，6.40(1H，s)，5.32(2H，s)，4.42(4H，s)，2.91(2H，t)，1.76(2H，m)，1.00(3H，t)
制备例4-4-1
2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840002362
将氰基乙酸甲酯(19.8g，200mmol)、硫(6.4g，200mmol)和三乙胺(10.89mL，107.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中，加热维持反应温度50℃，并向其中缓慢地逐滴加入丁醛(14.7g，204mmol)。将得到的混合物在室温搅拌48小时，向其中加入乙酸乙酯(100mL)，并用水(100mL)洗涤2次。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用己烷和乙酸乙酯的4∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(30.78g，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.61(1H，s)，5.83(1H，br s)，3.79(3H，s)，262(3H，q)，1.23(3H，t)
制备例4-4-2
6-乙基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸甲酯
将从制备例4-4-1得到的化合物(0.43g，2.35mmol)和氰基甲酸甲酯(0.2g，2.35mmo l)溶于二
Figure BDA0000049169840002372
烷(5mL)中，然后冷却至0℃。向其中缓慢地逐滴加入4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840002373
烷溶液(5mL)，并将得到的混合物在室温搅拌16小时。将得到的混合物倒入冷水中，然后用氨水碱化，并用二氯甲烷萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.4g，71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ10.50(1H，br s)，7.27(1H，s)，4.28(3H，s)，2.94(2H，q)，1.39(3H，t)
制备例4-4-3
4-氯-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840002374
将从制备例4-4-2得到的化合物(0.4g，1.68mmol)混悬于三氯氧化磷(10mL)中，然后在回流下搅拌16小时。将得到的混合物冷却至室温，在减压下蒸馏，用二氯甲烷萃取，并用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用己烷和乙酸乙酯的2∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.36g，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.22(1H，s)，4.10(3H，s)，3.05(2H，q)，1.45(3H，t)
制备例4-4-4
6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840002381
在四氢呋喃(4mL)中稀释从制备例4-4-3得到的化合物(100mg，0.39mmo l)和从制备例1-1-2得到的化合物(98mg，0.42mmol)，然后在0℃向其中加入二异丙基乙胺(75mg，0.58mmol)，加热，并在回流下搅拌16小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用乙酸乙酯，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(158mg，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.14(1H，s)，5.39(2H，s)，4.45(4H，s)，4.04(3H，s)，3.01(2H，q)，1.42(3H，t)
制备例4-4-5
{[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羰基]氨基}乙酸甲酯
Figure BDA0000049169840002382
将从制备例4-4-4得到的化合物(59mg，0.14mmol)溶于四氢呋喃和水的1∶1混合物中，向其中加入浓盐酸(2滴)，加热，并在回流下搅拌48小时。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化得到的混合物(pH＝5)，然后在减压下蒸馏。将甘氨酸甲酯盐酸盐(54mg，0.43mmol)、EDC(96mg，0.5mmol)和HOBT(8mg，0.06mmol)加入到所得的混合物中，向其中加入四氢呋喃(4mL)，然后在室温反应48小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用乙酸乙酯，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(55mg，82％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ9.22(1H，m)，7.60(1H，s)，5.37(2H，s)，4.41(4H，m)，4.07(2H，d)，3.67(3H，s)，3.01(2H，q)，1.34(3H，t)
实施例4-4
{[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羰基]氨基}乙酸
将从制备例4-4-5得到的化合物(50mg，0.106mmol)溶于四氢呋喃中，向其中加入浓盐酸(3滴)，然后加热，并在回流下搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化得到的混合物(pH＝4)，然后在减压下蒸馏，然后使用二氯甲烷和甲醇的80∶20混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(46mg，95％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ8.68(1H，br s)，7.59(1H，s)，5.32(2H，s)，4.43.4.38(4H，dd)，3.55(2H，d)3.00(2H，q)，1.34(3H，t)
实施例4-5
6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸(2-羟基-乙基)酰胺
Figure BDA0000049169840002401
将从实施例4-4得到的化合物(30mg，0.066mmol)和氯甲酸异丁酯(10mg，0.073mmol)溶于四氢呋喃中，向其中加入N-甲基吗啉(8mg，0.079mmol)，并在室温搅拌1小时。将硼氢化钠(3mg，0.073mmol)和少量水加入得到的混合物中，并将混合物在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(4mg，14％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.29(1H，m)，7.10(1H，s)，5.33(2H，s)，4.43(4H，m)，3.88(2H，m)，3.69(2H，m)，3.00(2H，q)，1.42(3H，t)
实施例4-6
3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羰基]氨基}丙酸乙酯
Figure BDA0000049169840002402
将从实施例4-2得到的化合物(20.5mg，0.05mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(8.4mg，0.055mmo l)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，然后向其中加入HATU(24.6mg，0.065mmol)。将得到的混合物冷却至0℃，向其中逐滴加入三乙胺(20.1mg，0.2mmol)，并在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(22.9mg，90％)。
1H NMR(00MHz，CDCl3)；δ8.57(1H，m)，7.09(1H，s)，5.34(2H，s)，4.42(4H，s)，4.16(2H，q)，3.75(2H，m)，2.91(2H，t)，2.65(2H，m)，1.79(2H，m)，1.26(3H，t)，1.01(3H，t)
实施例4-7
3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羰基]氨基}丙酸
Figure BDA0000049169840002411
将从实施例4-6得到的化合物(20.7mg，0.04mmol)溶于四氢呋喃(3mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)中，然后向其中加入氢氧化锂(2.55mg，0.06mmol)，并在室温反应4小时。用1N盐酸水溶液酸化得到的混合物(pH＝3)，在减压下蒸馏，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(9.8mg，50％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ8.71(1H，br s)，7.05(1H，s)，5.28(2，s)，4.42，4.38(4H，two m)，3.75(2H，m)，2.88(2H，t)，2.70(2H，m)，1.76(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例4-8
{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羰基]氨基}乙酸乙酯
Figure BDA0000049169840002421
将从实施例4-2得到的化合物(32.5mg，0.08mmol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(12.1mg，0.087mmo l)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，然后向其中加入HATU(39.0mg，0.1mmo l)。将得到的混合物冷却至0℃，向其中逐滴加入三乙胺(31.9mg，0.32mmol)，然后在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(19.8mg，50％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ8.47(1H，m)，7.07(1H，s)，5.32(2H，s)，4.43(4H，s)，4，26(4H，m)，2.89(2H，t)，1.78(2H，m)，1.31(3H，t)，1.02(3H，t)
实施例4-9
{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羰基]氨基}乙酸
将从实施例4-8得到的化合物(17.8mg，0.036mmol)溶于四氢呋喃(3mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)中，然后向其中加入氢氧化锂(2.25mg，0.054mmo l)，并在室温反应3小时。用1N盐酸水溶液小心地酸化得到的混合物(pH＝4～5)，在减压下蒸馏，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(8.2mg，48％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ8.95(1H，m)，6.89(1H，br s)，5.20(2H，s)，4.42(4H，s)，4.34(2H，m)，4.18(2H，m)，2.75(2H，m)，1.67(2H，m)，0.97(3H，m)
实施例4-10
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸(2，3-二羟基-丙基)酰胺
将从实施例4-2得到的化合物(40.5mg，0.098mmol)和3-氨基-1，2-丙二醇(8.1mg，0.089mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，然后向其中加入HATU(43.9mg，0.12mmol)。将得到的混合物冷却至0℃，向其中逐滴加入三乙胺(36mg，0.36mmo l)，然后在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(13.6mg，28％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ8.43(1H，m)，7.08(1H，s)，5.31(2H，m)，4.41(4H，m)，3.93(1H，m)，3.76～3.36(6H，m)，2.91(2H，t)，1.80(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例4-11
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸(2-氰乙基)酰胺
Figure BDA0000049169840002441
将从实施例4-2得到的化合物(60.2mg，0.15mmol)和3-氨基-丙腈(11.25mg，0.16mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，然后向其中加入HATU(72.15mg，0.19mmol)。将得到的混合物冷却至0℃，向其中逐滴加入三乙胺(59.1mg，0.58mmol)，然后在室温搅拌7小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(58.8mg，86％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ8.37(1H，m)，7.10(1H，s)，5.33(2H，m)，4.2(4H，m)，3.76(2H，q)，2.92(2H，t)，2.77(2H，t)，1.78(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例4-12
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]甲酮
将从实施例4-2得到的化合物(40.0mg，0.097mmol)和吡咯烷-3-醇(7.68mg，0.088mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，然后向其中加入HATU(43.6mg，0.11mmol)。将得到的混合物冷却至0℃，向其中逐滴加入三乙胺(35.7mg，0.35mmol)，然后在室温搅拌6小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物。通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(11.8mg，25％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.07(1H，s)，5.32(2H，d)，4.58，4.50(1H，two m)，4.38(4H，m)，3.83～3.59(4H，m)，2.90(2H，t)，2.52(1H，br s)，2.01(2H，m)，1.77(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例4-13
(4-甲基-哌嗪-1-基)-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a.]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]甲酮
将从实施例4-2得到的化合物(30.5mg，0.074mmol)和1-甲基哌嗪(6.7mg，0.067mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，然后向其中加入HATU(33.06mg，0.087mmol)。将得到的混合物冷却至0℃，向其中逐滴加入三乙胺(27.1mg，0.27mmol)，然后在室温搅拌6小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(6.3mg，17％)。
1H NMR(00MHz，CDCl3)；δ7.06(1H，s)，5.33(2H，s)，4.37(4H ，s)，3.86(2H，m)，3.40(2H，m)，2.90(2H，m)，2.53(2H，m)，2.38(2H，m)，232(3H，s)，1.80(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例4-14
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羰基]哌啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0000049169840002461
将从实施例4-2得到的化合物(30.4mg，0.074mmol)和哌啶-3-甲酸乙酯(10.54mg，0.067mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，然后向其中加入HATU(33.14mg，0.087mmol)。将得到的混合物冷却至0℃，向其中逐滴加入三乙胺(27.1mg，0.27mmol)，然后在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下蒸馏，然后使用二氯甲烷和甲醇的98∶2混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(30.6mg，75％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.06(1H，s)，5.31(2H，m)，4.78，4.50(1H，two m)，4.35(4H，m)，4.16(1H，m)，4.02(1H，m)，3.74，3.51(1H，two m)，3.21，2.93(2H，two m)，2.88(2H，m)，2.61(1H，m)，2.15(1H，m)，1.85～1.55(5H，m)，1.26，1.15(3H，two t)，1.00(3H，t)
实施例4-15
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羰基]哌啶-3-甲酸
Figure BDA0000049169840002462
将从实施例4-14得到的化合物(25.6mg，0.046mmol)溶于四氢呋喃(3mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)中，向其中加入氢氧化锂(2.92mg，0.069mmol)，并在室温反应4小时。用1N盐酸水溶液酸化得到的混合物(pH＝3)，在减压下蒸馏，然后用乙酸乙酯和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下蒸馏，然后使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(13.8mg，57％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.41(1H，s)，5.34(2H，d)，4.78，4.50(1H，two m)，4.42(4H，m)，3.73，3.51(1H，two m)，3.21，2.93(2H，two m)，2.96(2H，m)，2.55(1H，m)，2.16(1H，m)，1.87-1.57(5H，m)，1.02(3H，t)
实施例4-16
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸苯基酰胺
Figure BDA0000049169840002471
将从实施例4-2得到的化合物(24mg，0.06mmol)和苯胺(4.9mg，0.053mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，然后向其中加入HATU(26.2mg，0.069mmo l)。将得到的混合物冷却至0℃，向其中逐滴加入三乙胺(21.3mg，0.21mmol)，然后在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下蒸馏，然后使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(20.5mg，72％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ9.82(1H，s)，7.81(2H，d)，7.1(2H，t)，7.17(1H，m)，7.14(1H，s)，5.39(2H，s)，4.50，4.46(4H，two m)，2.95(2H，t)，1.81(2H，m)，1.04(3H，t)
实施例4-17
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸苄基酰胺
Figure BDA0000049169840002481
将从实施例4-2得到的化合物(25.1mg，0.061mmol)和苄胺(5.9mg，0.055mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，然后向其中加入HATU(27.3mg，0.072mmol)。将得到的混合物冷却至0℃，向其中逐滴加入三乙胺(22.3mg，0.22mmol)，然后在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下蒸馏，然后使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(23.1mg，75％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ8.18(1H，m)，7.36(4H，m)，7.29(1H，m)，7.9(1H，s)，5.34(2H，s)，4.70(2H，d)，4.42(4，m)，2.92(2H，t)，1.79(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例4-18
[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]甲醇
将从实施例4-4-4得到的化合物(97mg，0.235mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在0℃向其中缓慢地加入氢化铝锂(10mg，0.258mmol)，然后搅拌1小时。在0℃将水(10μL)、15％氢氧化钠水溶液(10μL)、水(30μL)加入到反应混合物中，并在室温搅拌30分钟。用无水硫酸镁干燥反应混合物，然后在减压下蒸馏，并使用乙酸乙酯，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(20mg，22％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.03(1H，s)，5.33(2H，s)，4.74(2H，s)，4.37(2H，m)，4.33(2H，m)，2.95(2H，t)，1.40(3H，t)
实施例4-19
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]甲醇
Figure BDA0000049169840002491
根据与实施例4-18类似的方法，使从实施例4-1得到的化合物(370mg，0.84mmol)反应，得到标题化合物(128mg，38％)。
1H NMR(500MHz，CDCl2)；δ7.02(1H，s)，5.32(2H，s)，4.72(2H，d)，4.37(2H，m)，4.33(2H，m)，3.48(1H，t)，2.89(2H，t)，1.79(2H，m)，1.02(3H，t)
制备例4-20-1
7-(2-氯甲基-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
将从实施例4-18得到的化合物(48mg，0.125mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后向其中加入对甲苯磺酰氯(59mg，0.150mmol)和三乙胺(35μL，0.250mmol)，并搅拌48小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后使用乙酸乙酯和己烷的1∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(40mg，77％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.04(1H，s)，5.33(2H，s)，4.64(2H，s)，4.40(2H，m)，4.35(2H，m)，2.95(2H，t)，1.39(3H，t)
实施例4-20
(R)-1-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]吡咯烷-3-醇
Figure BDA0000049169840002501
将从制备例4-20-1得到的化合物(40mg，0.099mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(18.41mg，0.149mmol)和碳酸铯(97mg，0.298mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并在60℃搅拌4小时。在减压下蒸馏得到的混合物，并使用二氯甲烷和甲醇的1∶10混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(10mg，22％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.01(1H，s)，5.30(2H，s)，4.37(5H，m)，3.92(2H，dd)，3.15(1H，m)，2.96(4H，m)，2.80(1H，m)，2.63(1H，m)，2.17(1H，m)，2.02(1H，m)，1.85(1H，m)，1.39(3H，t)
制备例4-21-1
7-(2-氯甲基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840002502
根据与制备例4-20-1类似的方法，使从实施例4-19得到的化合物(128mg，0.321mmol)和对甲苯磺酰氯(74mg，0.386mmol)反应，得到标题化合物(40mg，30％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.04(1H，s)，5.33(2H，s)，4.64(2H，s)，4.40(2H，m)，4.35(2H，m)，2.89(2H，t)，1.78(2H，m)，1.39(3H，t)
实施例4-21
(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]吡咯烷-3-醇
Figure BDA0000049169840002511
根据与实施例4-20类似的方法，使从制备例4-21-1得到的化合物(40mg，0.096mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(63mg，0.192mmol)反应，得到标题化合物(30mg，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.01(1H，s)，5.30(2H，s)，4.36(5H，m)，3.91(2H，dd)，3.10(1H，m)，2.84(H，m)，2.63(1H，m)，2.21(1H，m)，1.81(3H，m)，1.02(3H，t)
制备例4-22-1
苯甲酸4-氧代-6-丙基-3，4-二氢-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲酯
Figure BDA0000049169840002512
在二
Figure BDA0000049169840002513
烷(20mL)中稀释从制备例4-1-1得到的化合物(5.0g，25.09mmo l)和苯甲酸氰甲酯(4.45g，27.60mmol)，向其中加入4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840002514
烷溶液(15mL)，并在室温搅拌16小时。过滤这样得到的固体，用水和己烷洗涤，然后干燥，得到标题化合物(6.0g，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ10.82(1H，br s)，8.11(2H，m)，7.61(1H，m)，7.45(2H，m)，6.97(1H，s)，5.26(2H，s)，2.80(2H，t)，1.74(2H，m)，0.99(3H，t)
制备例4-22-2
苯甲酸4-氯-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲酯
Figure BDA0000049169840002521
将从制备例4-22-1得到的化合物(3.0g，9.14mmol)混悬于三氯氧化磷(30mL)中，并在回流下搅拌2小时。在减压下蒸馏得到的混合物，并使用二氯甲烷，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(2.7g，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.13(2H，m)，7.57(1H，m)，7.45(2H，m)，708(1H，s)，5.58(2H，s)，2.92(2H，t)，1.79(2H，m)，1.03(3H，t)
实施例4-22
苯甲酸6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲酯
Figure BDA0000049169840002522
在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中稀释从制备例4-22-2得到的化合物(800mg，2.44mmol)和从制备例1-1-2得到的化合物(613mg，2.68mmol)，然后向其中加入二异丙基乙胺(1.27mL，7.31mmol)，并在70℃搅拌得到的混合物4小时。向其中加入乙酸乙酯(30mL)，并用水(30mL)洗涤得到的混合物2次，然后用无水硫酸镁干燥有机层。在减压下蒸馏有机层，并使用乙酸乙酯和二氯甲烷的1∶4混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(880mg，72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.15(2H，m)，7.62(1H，m)，7.50(2H，m)，7.00(1H，s)，5.50(2H，s)，527(2H，s)，4.12(2H，m)，4.02(2H，m)，2.89(2H，t)，1.77(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例4-23
7-(2-苯氧基甲基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840002531
将从实施例4-19得到的化合物(50mg，0.126mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，并在0℃向其中连续地加入苯酚(15mg，0.163mmol)、三苯基膦(49mg，0.188mmol)和DIAD(0.037mL，0.188mmol)，然后在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏得到的混合物，并使用乙酸乙酯和己烷的1∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(25mg，42％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.26(2H，m)，7.01～6.94(4H，m)，5.28(2H，s)，5.24(2H，s)，4.18(2H，m)，4.08(2H，m)，2.88(2H，t)，1.76(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例4-24
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]苯甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840002541
根据与实施例4-23类似的方法，使从实施例4-19得到的化合物(50mg，0.126mmol)和2-羟基-苯甲酸甲酯(25mg，0.163mmol)反应，得到标题化合物(30mg，45％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.77(1H，m)，7.35(1H，m)，7.01～6.96(4H，m)，5.37(2H，s)，5.29(2H，s)，4.16(2H，m)，4.02(2H，m)，3.92(3H，s)，2.89(2H，t)，1.77(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例4-25
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]苯甲酸
Figure BDA0000049169840002542
将从实施例4-24得到的化合物(30mg，0.056mmol)溶于四氢呋喃、水和甲醇的5∶3∶1混合物中，然后向其中加入氢氧化锂(4.73mg，0.112mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌6小时。在减压下蒸馏得到的混合物，然后使用乙酸乙酯和己烷的混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(4.5mg，15％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.19(1H，m)，7.55(1H，m)，7.17(2H，m)，7.07(1H，s)，5.42(2H，s)，5.37(2H，s)，4.37(4H，m)，2.90(2H，t)，1.79(2H，m)，1.03(3H，t)
制备例4-26-1
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840002551
根据与实施例4-23类似的方法，使从实施例4-19得到的化合物(50mg，0.126mmol)和3-羟基-苯甲酸甲酯(25mg，0.163mmol)反应，得到标题化合物(10mg，15％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.77(1H，m)，7.62(1H，m)，7.33(1H，m)，7.19(1H，m)，7.03(1H，s)，5.30(2H，s)，5.29(2H，s)，4.23(2H，m)，4.16(2H，m)，3.89(3H，s)，2.89(2H，t)，1.78(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例4-26
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]苯甲酸
Figure BDA0000049169840002552
根据与实施例4-25类似的方法，使从制备例4-26-1得到的化合物(10mg，0.019mmol)反应，得到标题化合物(4.5mg，46％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)；δ7.69(1H，s)，7.60(1H，d)，7.35(2H，m)，7.22(1H，m)，5.30(2H，s)，5.26(2H，s)，4.32(4H，t)，2.95(2H，t)，1.85(2H，m)，1.03(3H，t)
制备例4-27-1
N-羟基-丙脒
Figure BDA0000049169840002561
将羟胺盐酸盐(1.32g，19.1mmol)溶于甲醇(20mL)中，然后向其中加入碳酸氢钠(1.6g，19.1mmol)，并在室温搅拌20分钟。向其中加入丙腈(1g，18.2mmol)，加热，在回流下搅拌16小时，然后冷却至室温。通过过滤除去这样得到的盐，在减压下蒸馏滤液，然后使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.12g，70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ4.49(2H，br s)，2.17(2H，m)，1.14(3H，t)
实施例4-27
7-[2-(3-乙基-[1，2，4]
Figure BDA0000049169840002562
二唑-5-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840002563
将从实施例4-2得到的化合物(38.9mg，0.094mmol)溶于二氯甲烷2mL中，并向其中加入草酰氯(35.9mg，0.28mmol)。将反应混合物冷却至0℃后，向其中加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺，并在室温搅拌2小时。在减压下蒸馏反应混合物并干燥后，向其中加入从制备例4-27-1得到的化合物(9.14mg，0.10mmol)和吡啶3mL，混悬，并加热至120℃。在120℃搅拌4小时后，冷却至室温，并在减压下蒸馏，使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(7.5mg，17％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.16(1H，s)，5.42(2H，s)，4.48(4H，m)，2.95(2H，t)，2.91(2H，q)，1.82(2H，m)，1.42(3H，t)，1.04(3H，t)
实施例4-28
7-[2-(3-苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000049169840002571
二唑-5-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840002572
将从实施例4-2得到的化合物(36.4mg，0.088mmol)溶于二氯甲烷2mL中，并向其中加入草酰氯(33.6mg，0.26mmol)。将反应混合物冷却至0℃后，向其中加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺，并在室温搅拌3小时。在减压下蒸馏反应混合物并干燥后，向其中加入N-羟基苯甲脒(15.6mg，0.11mmol)和吡啶3mL，混悬，并加热至120℃。在120℃搅拌4小时后，冷却至室温，并在减压下蒸馏，使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(8.6mg，19％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ8.24(2H，d)，7.51(3H，m)，7.18(1H，s)，5.45(2H，s)，4.50(4H，m)，2.96(2H，t)，1.82(2H，m)，1.05(3H，t)
制备例4-29-1
N-羟基-3-甲氧基丙脒
Figure BDA0000049169840002573
将羟胺的盐酸盐(171.5mg，2.47mmol)溶于甲醇4mL中，向其中加入碳酸氢钠(207.3mg，2.47mmol)，然后在室温搅拌20分钟。向其中加入3-甲氧基丙腈(200mg，2.35mmol)，加热，并在回流下搅拌16小时，然后冷却至室温。过滤并除去所形成的盐。在减压下蒸馏滤液后，使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(164.3mg，59％)。
质量：M+H 119
实施例4-29
7-{2-[3-(2-甲氧基-乙基)-[1，2，4]
Figure BDA0000049169840002581
二唑-5-基]-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
将从实施例4-2得到的化合物(43.0mg，0.10mmol)溶于二氯甲烷3mL中，并向其中加入草酰氯(39.7mg，0.31mmol)。将反应混合物冷却至0℃后，向其中加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺，并在室温搅拌4小时。在减压下蒸馏反应混合物并干燥后，向其中加入从制备例4-29-1得到的化合物(16.0mg，0.14mmol)和吡啶3mL，混悬，并加热至120℃。在120℃搅拌16小时后，冷却至室温，并在减压下蒸馏，使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(8.1mg，16％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.16(1H，s)，5.40(2H，s)，4.47(4H，m)，3.88(2H，t)，3.38(3H，s)，3.15(2H，t)，2.95(2H，t)，1.81(2H，m)，1.05(3H，t)
实施例4-30
2-{5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[1，2，4]
Figure BDA0000049169840002583
二唑-3-基}乙醇
Figure BDA0000049169840002584
将从实施例4-29得到的化合物(47.8mg，0.097mmol)溶于蒸馏的二氯甲烷4mL中，在N2气下冷却至-78℃，然后向其中加入1.0M三溴化硼二氯甲烷溶液(0.18mL，0.18mmol)。将反应混合物缓慢加热至室温，搅拌，然后再冷却至0℃。用饱和氯化铵水溶液终止反应。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(29.1mg，63％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.17(1H，s)，5.43(2H，s)，4.8(4H，m)，4.13(2H，m)，3.15(2H，t)，2.96(2H，t)，2.21(1H，m)，1.82(2H，m)，1.04(3H，t)
制备例4-31-1
N-羟基-3，3-二甲氧基丙脒
Figure BDA0000049169840002591
将羟胺的盐酸盐(126.8mg，1.82mmol)溶于甲醇4mL中，向其中加入碳酸氢钠(153.2mg，1.82mmol)，然后在室温搅拌20分钟。向其中加入3，3-二甲氧基丙腈(200mg，1.74mmol)，加热，并在回流下搅拌16小时，然后冷却至室温。过滤并除去形成的盐。在减压下蒸馏滤液后，使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(224.1mg，87％)。
质量：M+H 149
实施例4-31
7-{2-[3-(2，2-二甲氧基-乙基)-[1，2，4]
Figure BDA0000049169840002592
二唑-5-基]-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840002601
将从实施例4-2得到的化合物(72.0mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷4mL中，并向其中加入草酰氯(66.5mg，0.52mmol)。将反应混合物冷却至0℃后，向其中加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺，并在室温搅拌4小时。在减压下蒸馏反应混合物并干燥后，向其中加入从制备例4-31-1得到的化合物(33.6mg，0.23mmol)和吡啶4mL，混悬，并加热至120℃。在120℃搅拌16小时后，冷却至室温，并在减压下蒸馏，使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(4.2mg，5％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.16(1H，s)，5.43(2H，s)，5.05(1H，t)，4.47(4H，m)，3.39(6H，s)，3.21(2H，d)，2.95(2H，t)，1.82(2H，m)，1.04(3H，t)
制备例4-32-1
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸N′-乙酰基-酰肼
Figure BDA0000049169840002602
将从实施例4-2得到的化合物(32.0mg，0.078mmol)和乙酰肼(6.32mg，0.085mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺2mL中，并向其中加入HATU(38.4mg，0.01mmol)。将反应混合物冷却至0℃后，向其中逐滴加入三乙胺(31.4mg，0.31mmol)，并在室温搅拌5小时。在减压下蒸馏反应混合物后，使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(31.3mg，86％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.00(1H，s)，5.35(2H，s)，4.57(2H，m)，4.41(2H，m)，2.76(2H，t)，2.13(3H，s)，1.82(2H，m)，0.95(3H，t)
实施例4-32
7-[2-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA0000049169840002611
二唑-2-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840002612
将从制备例4-32-1得到的化合物(31.3mg，0.067mmol)溶于二氯甲烷2mL中，向其中加入2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物(11.3mg，0.067mmol)和三乙胺(13.5mg，0.13mmol)，然后在室温搅拌16小时。由于反应未结束，向其中另外加入2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物(11.3mg，0.067mmol)和三乙胺(13.5mg，0.13mmol)，加热至60℃，并搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下蒸馏，使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(2.4mg，8％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.16(1H，s)，5.42(2H，s)，4.48，4.45(4H，two m)，2.94(2H，t)，2.69(3H，s)，1.81(2H，m)，1.04(3H，t)
制备例4-33-1
苯甲酸N′-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羰基]酰肼
Figure BDA0000049169840002621
将从实施例4-2得到的化合物(42.7mg，0.10mmol)、苯甲酰基肼(16.9mg，0.12mmol)、EDC(25.8mg，0.13mmol)和HOBT(18.2mg，0.13mmol)冷却至0℃，并溶于N，N-二甲基甲酰胺4mL中。向其中逐滴加入三乙胺(41.9mg，0.41mmol)。在室温反应16小时并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(52.2mg，95％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.87(2H，m)，7.51(1H，m)，7.43(3H，m)，6.98(1H，s)，5.35(2H，s)，4.58(2H，m)，4.42(3H，m)，2.74(2H，m)，1.64(2H，m)，0.90(3H，t)
实施例4-33
7-[2-(5-苯基-[1，3，4]
Figure BDA0000049169840002622
二唑-2-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840002623
将从制备例4-33-1得到的化合物(56.5mg，0.11mmol)混悬于乙腈4mL中。向其中加入三氯氧化磷(32.7mg，0.21mmol)，加热，并在回流下搅拌4小时。在减压下蒸馏反应混合物后，使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(12.5mg，23％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.21(2H，dd)，7.56(3H，m)，7.15(1H，s)，5.43(2H，s)，4.50(4H，m)，2.94(2H，t)，1.82(2H，m)，1.04(3H，t)
制备例4-34-1
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸N′-(2-氰基乙酰基)酰肼
将从实施例4-2得到的化合物(90.5mg，0.22mmol)、氰基乙酰肼(26.1mg，0.26mmol)、EDC(54.7mg，0.29mmol)和HOBT(38.6mg，0.29mmol)冷却至0℃，并溶于N，N-二甲基甲酰胺5mL中。向其中逐滴加入三乙胺(88.8mg，0.88mmol)。在室温反应16小时并在减压下蒸馏后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(41.0mg，38％)。
质量：M+H 494
实施例4-34
{5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[1，3，4]二唑-2-基}乙腈
Figure BDA0000049169840002633
将从制备例4-34-1得到的化合物(41mg，0.083mmol)混悬于乙腈4mL中。向其中加入三氯氧化磷(25.5mg，0.17mmol)，加热，并在回流下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(3.2mg，8％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.18(1H，s)，5.44(2H，s)，4.48(4H，dd)，4.19(2H，s)，2.96(2H，t)，1.82(2H，m)，1.04(3H，t)
制备例4-35-1
N′-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羰基]肼羧酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840002641
将从实施例4-2得到的化合物(208.2mg，0.5mmol)、肼基甲酸叔丁酯(80.1mg，0.61mmol)、EDC(125.8mg，0.66mmol)和HOBT(88.7mg，0.66mmol)冷却至0℃，并溶于N，N-二甲基甲酰胺10mL中。向其中逐滴加入三乙胺(204mg，2.02mmol)。在室温反应16小时并在减压下蒸馏后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(244.3mg，92％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ10.02(1H，brs)，7.00(1H，s)，6.69(1H，brs)，5.31(2H，s)，4.41(4H，s)，2.86(2H，t)，1.77(2H，m)，1.53(9H，s)，1.03(3H，t)
制备例4-35-2
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸N′-(2-甲氧基乙酰基)酰肼
将从制备例4-35-1得到的化合物(40mg，0.076mmol)冷却至0℃，混悬于4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840002652
烷溶液3mL中，并在室温搅拌3小时。在减压下蒸馏溶剂并干燥后，向其中加入甲氧基乙酸(7.5mg，0.084mmol)和HATU(37.6mg，0.099mmol)，并溶于N，N-二甲基甲酰胺3mL中。将反应混合物冷却至0℃。向其中逐滴加入三乙胺(30.7mg，0.30mmol)，并在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏反应混合物后，使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(36mg，95％)。
质量：M+H 499
实施例4-35
7-[2-(5-甲氧基甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
将从制备例4-35-2得到的化合物(25.5mg，0.05mmol)混悬于乙腈3mL中。向其中加入三氯氧化磷(15.7mg，0.10mmol)，加热，并在回流下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下蒸馏，使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(6.6mg，27％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.16(1H，s)，5.42(2H，s)，4.77(2H，s)，4.48(4H，dd)，3.51(3H，s)，2.95(2H，t)，1.81(2H，m)，1.03(3H，t)
实施例4-36
{5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[1，3，4]
Figure BDA0000049169840002661
二唑-2-基}甲醇
Figure BDA0000049169840002662
将从实施例4-35得到的化合物(13.8mg，0.029mmol)溶于蒸馏的二氯甲烷3mL中，在N2气下冷却至-78℃，然后向其中加入1.0M三溴化硼二氯甲烷溶液(0.055mL，0.055mmol)。将反应混合物缓慢加热至室温，搅拌，然后再冷却至0℃。用饱和氯化铵水溶液终止反应。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(1.6mg，12％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)；δ7.48(1H，s)，5.43(2H，s)，4.86(2H，s)，4.49(4H，s)，2.99(2H，t)，1.81(2H，m)，1.04(3H，t)
制备例4-37-1
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸N′-(3-甲氧基丙酰基)酰肼
Figure BDA0000049169840002671
将从制备例4-35-1得到的化合物(91.6mg，0.17mmol)冷却至0℃，混悬于4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840002672
烷溶液3mL中，并在室温搅拌2小时。在减压下蒸馏溶剂并干燥后，向其中加入3-甲氧基丙酸(19.9mg，0.19mmol)和HATU(86mg，0.23mmol)。将反应混合物溶于N，N-二甲基甲酰胺4mL中，并冷却至0℃。向其中逐滴加入三乙胺(70.4mg，0.7mmol)，并在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏反应混合物后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(46.3mg，52％)。
质量：M+H 513
实施例4-37
7-{2-[5-(2-甲氧基乙基)-[1，3，4]
Figure BDA0000049169840002673
二唑-2-基]-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840002674
将从制备例4-37-1得到的化合物(18.3mg，0.036mmol)混悬于乙腈3mL中。向其中加入三氯氧化磷(6.02mg，0.039mmol)和N，N-二甲基苯胺(4.8mg，0.039mmol)，加热，并在80℃在回流下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸馏反应混合物后，使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(11.1mg，63％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.14(1H，s)，5.41(2H，s)，4.47(4H，dd)，3.89(2H，t)，3.39(3H，s)，3.2(2H，t)，2.92(2H，t)，1.80(2H，m)，1.03(3H，t)
实施例4-38
2-{5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[1，3，4]
Figure BDA0000049169840002681
二唑-2-基}乙醇
Figure BDA0000049169840002682
将从实施例4-37得到的化合物(5.4mg，0.011mmol)溶于蒸馏的二氯甲烷3mL中，在N2气下冷却至-78℃，然后向其中加入1.0M三溴化硼二氯甲烷溶液(0.021mL，0.021mmol)。将反应混合物缓慢加热至室温，搅拌，然后再冷却至0℃。用饱和氯化铵水溶液终止反应。在减压下蒸馏反应混合物后，将形成的盐混悬于二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物中，过滤并去除。在减压下蒸馏滤液后，使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(1.8mg，35％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.15(1H，s)，5.43(2H，s)，4.47(4H，m)，4.17(2H，m)，3.24(2H，t)，2.95(2H，t)，2.59(1H，m)，1.81(2H，m)，1.04(3H，t)
制备例4-39-1
2-({6-丙基-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}羰基)肼羧酰胺
Figure BDA0000049169840002691
将从实施例4-2得到的化合物(48.7mg，0.12mmol)和氨基甲酰肼盐酸盐(11.97mg，0.107mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺4mL中，并向其中加入HATU(53.1mg，0.14mmol)。将反应混合物冷却至0℃，向其中逐滴加入三乙胺(43.4mg，0.43mmol)，并在室温搅拌4小时。在减压下蒸馏反应混合物后，使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(52.7mg，95％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)；δ8.52(1H，d)，8.20(1H，d)，7.31(1H，s)，5.34(2H，s)，4.47，4.42(4H，two m)，3.29(2H，m)，2.88(2H，t)，1.72(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例4-39
5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[1，3，4]
Figure BDA0000049169840002692
二唑-2-基胺
Figure BDA0000049169840002693
将从制备例4-39-1得到的化合物(58mg，0.12mmol)混悬于乙腈4mL中。向其中加入三氯氧化磷(37.9mg，0.25mmol)，加热，并在回流下搅拌9小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸馏反应混合物后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(1.0mg，2％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)；δ7.44(1H，s)，5.40(2H，s)，4.95(2H，s)，4.46(4H，m)，2.98(2H，t)，1.79(2H，m)，1.02(3H，t)
制备例4-40-1
3-氧代-3-{N′-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羰基]肼基}丙酸乙酯
Figure BDA0000049169840002701
将从制备例4-35-1得到的化合物(35.2mg，0.067mmol)冷却至0℃，混悬于4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840002702
烷溶液3mL中，并在室温搅拌1小时。在减压下蒸馏溶剂并干燥后，向其中加入丙二酸单乙酯(9.7mg，0.074mmol)和HATU(33mg，0.087mmol)，并溶于N，N-二甲基甲酰胺3mL中。将反应混合物冷却至0℃。向其中逐滴加入三乙胺(27.1mg，0.27mmol)，并在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏反应混合物后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(24.2mg，67％)。
质量：M+H 541
实施例4-40
{5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[1，3，4]
Figure BDA0000049169840002703
二唑-2-基}乙酸乙酯
Figure BDA0000049169840002711
将从制备例4-40-1得到的化合物(24.2mg，0.045mmol)混悬于乙腈3mL中。向其中加入三氯氧化磷(13.7mg，0.09mmol)，加热，并在回流下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸馏反应混合物后，使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(8.0mg，34％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.15(1H，s)，5.42(2H，s)，4.49，4.46(4H，two m)，4.23(2H，q)，4.10(2H，s)，2.94(2H，t)，1.81(2H，m)，1.28(3H，t)，1.04(3H，t)
实施例4-41
{5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-[1，3，4]二唑-2-基}乙酸
Figure BDA0000049169840002713
将从实施例4-40得到的化合物(7.7mg，0.015mmol)溶于四氢呋喃1.5mL、甲醇1mL和水0.5mL中。向其中加入氢氧化锂(1.2mg，0.03mmol)，并在室温进行反应3小时。用1N盐酸水溶液酸化反应混合物(pH＝3)，在减压下蒸馏，用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的85∶15混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(4mg，55％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)；δ7.45(1H，s)，5.42(2H，s)，4.48(4H，s)，4.02(2H，s)，2.97(2H，t)，1.79(2H，m)，1.03(3H，t)
制备例4-42-1
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸N′-苯基乙酰基酰肼
Figure BDA0000049169840002721
将从制备例4-35-1得到的化合物(71.3mg，0.14mmol)冷却至0℃，混悬于4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840002722
烷溶液3mL中，并在室温搅拌2小时。在减压下蒸馏溶剂并干燥后，向其中加入苯乙酸(20.3mg，0.15mmol)和HATU(66.9mg，0.18mmol)，并溶于N，N-二甲基甲酰胺3mL中。将反应混合物冷却至0℃。向其中逐滴加入三乙胺(54.8mg，0.54mmol)，并在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(53.3mg，73％)。
质量：M+H 545
实施例4-42
7-[2-(5-苄基-[1，3，4]二唑-2-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840002731
将从制备例4-42-1得到的化合物(36mg，0.066mmol)混悬于乙腈4mL中。向其中加入三氯氧化磷(11.2mg，0.073mmol)，加热，并在80℃在回流下搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸馏反应混合物后，使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(3.9mg，11.2％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.37(3H，m)，7.29(2H，m)，7.13(1H，s)，5.40(2H，s)，4.43(4H，m)，4.35(2H，s)，2.93(2H，t)，1.80(2H，m)，1.03(3H，t)
制备例4-43-1
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸N′-(2-环己基乙酰基)酰肼
Figure BDA0000049169840002732
将从制备例4-35-1得到的化合物(75.7mg，0.14mmol)冷却至0℃，混悬于4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840002733
烷溶液3mL中，并在室温搅拌3小时。在减压下蒸馏溶剂并干燥后，向其中加入环己基乙酸(22.5mg，0.158mmol)和HATU(71.1mg，0.19mmol)。将反应混合物溶于N，N-二甲基甲酰胺3mL中，并冷却至0℃。向其中逐滴加入三乙胺(58.2mg，0.58mmol)，并在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(65.1mg，83％)。
质量：M+H 551
实施例4-43
7-[2-(5-环己基甲基-[1，3，4]
Figure BDA0000049169840002741
二唑-2-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840002742
将从制备例4-43-1得到的化合物(65.1mg，0.12mmol)混悬于乙腈4mL中。向其中加入三氯氧化磷(72.5mg，0.47mmol)和N，N-二甲基苯胺(57.3mg，0.47mmol)，加热，并在80℃在回流下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸馏反应混合物后，使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(35.8mg，57％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.14(1H，s)，5.42(2H，s)，4.47(4H，m)，2.94(2H，t)，2.87(2H，d)，1.95(1H，m)，1.84～1.71(6H，m)，1.68(1H，m)，1.29～1.07(5H，m)，1.04(3H，t)
制备例4-44-1
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-腈
Figure BDA0000049169840002743
将从制备例1-1-3得到的化合物(88mg，0.22mmol)和氰化钠(21.4mg，0.44mmol)溶于二甲亚砜2mL和水2mL中。向其中加入催化量的1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷，加热，并在90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(68.2mg，79.4％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.15(1H，s)，5.38(2H，s)，4.40(4H，s)，2.95(2H，t)，1.80(2H，m)，1.03(3H，t)
实施例4-44
7-[6-丙基-2-(1H-四唑-5-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840002751
在微波反应器中，将从制备例4-44-1得到的化合物(7.9mg，0.02mmol)、氯化铵(1.1mg，0.02mmol)和叠氮化钠加热至100℃。进行反应5小时。将反应混合物冷却至室温，并混悬于二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物中，并过滤，得到滤液。使用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(7.8mg，87％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)；δ7.36(1H，s)，5.43(2H，s)，4.50(4H，s)，2.95(2H，t)，1.80(2H，m)，1.03(3H，t)
制备例4-45
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-硫代羟酰胺
将从实施例4-3得到的化合物(62.4mg，0.15mmol)和Lawesson试剂(67.5mg，0.17mmol)混悬于苯4mL中，并在回流下搅拌16小时。在减压下蒸馏后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的90∶10混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(39.5mg，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.15(1H，br)，7.73(1H，br)，7.12(1H，s)，5.36(2H，s)，4.46(4H，br)，2.93(2H，t)，1.79(2H，m)，1.03(3H，t)
实施例4-45
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]噻唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000049169840002762
将从制备例4-45得到的化合物(20.9mg，0.049mmol)溶于二
Figure BDA0000049169840002763
烷4mL中。向其中加入3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(9.1mg，0.046mmol)，加热，并在回流下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸馏反应混合物后，使用二氯甲烷和甲醇的90∶10混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(14.5mg，57％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ8.30(1H，s)，7.07(1H，s)，5.37(2H，s)，4.45(6H，m)，2.89(2H，t)，1.77(2H，m)，1.42(3H，t)，1.01(3H，t)
实施例4-46
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]噻唑-4-甲酸
Figure BDA0000049169840002771
将从实施例4-45得到的化合物(12.4mg，0.024mmol)溶于四氢呋喃1.5mL、甲醇1mL和水0.5mL中。向其中加入氢氧化锂(1.5mg，0.036mmol)，并在室温进行反应4小时。用1N盐酸水溶液酸化反应混合物(pH＝3)，在减压下蒸馏，用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的85∶15混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(7.3mg，62％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)；δ8.21(1H，s)，7.36(1H，s)，5.34(2H，s)，4.45(4H，br)，2.92(2H，t)，1.76(2H，m)，1.01(3H，t)
制备例4-47-1
(R)-2-氨基-3-(4-甲氧基-苄基硫烷基)丙酸甲酯
Figure BDA0000049169840002772
将(R)-2-氨基-3-(4-甲氧基-苄基硫烷基)丙酸(270.1mg，1.12mmol)溶于甲醇5mL中，并冷却至0℃。向其中缓慢地逐滴加入三甲基甲硅烷基氯(364.8mg，3.36mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。通过用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏，得到标题化合物(178.8mg，63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.27(2H，d)，6.88(2H，d)，3.84(3H，s)，3.77(3H，s)，3.74(2H，s)，3.63(1H，q)，2.85(1H，m)，2.68(1H，m)
制备例4-47-2
(R)-3-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羰基]氨基}丙酸甲酯
Figure BDA0000049169840002781
将从实施例4-2得到的化合物(134.7mg，0.33mmol)和从制备例4-47-1得到的化合物(75.8mg，0.3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺4mL中。向其中加入HATU(146.7mg，0.39mmol)，并将反应混合物冷却至0℃。向其中逐滴加入三乙胺(120.2mg，1.19mmol)，并在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的93∶7混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(191mg，99.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.61(1H，d)，7.17(2H，d)，7.11(1H，s)，6.74(2H，d)，5.30(2H，s)，4.97(1H，m)，4.41(4H，br)，3.77(3H，s)，3.69(5H，br)，3.03(2H，m)，2.91(2H，t)，1.75(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例4-47
(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840002791
将从制备例4-47-2得到的化合物(191mg，0.29mmol)溶于二氯甲烷7mL中。向其中逐滴加入五氯化磷(122.4mg，0.59mmol)，并在室温搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的93∶7混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(48.4mg，32.3％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.07(1H，s)，5.39(1H，t)，5.34(2H，s)，4.43(2H，br)，4.37(2H，d)，3.79(3H，s)，3.67(1H，t)，3.61(1H，t)，2.89(2H，t)，1.79(2H，m)，1.00(3H，t)
制备例4-48-1
(S)-2-叔丁氧羰基氨基-琥珀酸4-异丙酯1-甲酯
Figure BDA0000049169840002792
将(S)-2-叔丁氧羰基氨基-琥珀酸1-甲酯(76.7g，310mmol)溶于二氯甲烷770mL中。向其中加入异丙醇(37.3g，620mmol)和4-N，N-二甲氨基吡啶(49.2g，403mmol)，并冷却至0℃。然后，向其中加入EDC(71.3g，372mmol)，在室温搅拌16小时，并用0.5N盐酸洗涤2次。通过用无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下蒸馏，得到标题化合物(88g，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ5.50(1H，br)，5.00(1H，m)，4.58(1H，br)，3.45(3H，s)，2.90(1H，q)，2.77(1H，q)，1.47(9H，s)，1.23(6H，d)
制备例4-48-2
(S)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-丁酸异丙酯
Figure BDA0000049169840002801
将从制备例4-48-1得到的化合物(88g，304mmol)溶于甲醇633mL中，并冷却至0℃。向其中缓慢地加入硼氢化钠(23g，608mmol)。在0℃搅拌30分钟后，用10％氯化铵水溶液终止反应，并向其中加入1N盐酸。使用甲苯和乙酸乙酯的1∶3混合物萃取2次。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(60.6mg，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ5.34(1H，br)，5.12(1H，m)，4.11(1H，m)，3.84(2H，d)，2.69(2H，d)，1.58(9H，s)，1.38(6H，d)
制备例4-48-3
(S)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)丁酸异丙酯
将从制备例4-48-2得到的化合物(60.6g，232mmol)溶于二氯甲烷600mL中，并冷却至0℃。向其中缓慢地加入甲磺酰氯(29.2g，255mmol)。在0℃搅拌1小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，在减压下蒸馏，并加入到溶液中，所述溶液通过将(4-甲氧基苯基)甲硫醇(42.9g，278mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺500mL中并加入在-20℃的氢化钠(6.67g，278mmol)来制备，将反应混合物在室温搅拌3小时，并在减压下蒸馏。然后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用饱和氯化铵水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥反应混合物并在减压下蒸馏后，使用己烷和乙酸乙酯的5∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(54.1g，59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.25(2H，d)，6.87(2H，d)，5.13(1H，br)，5.01(1H，p)，4.14(1H，q)，3.83(3H，s)，3.74(2H，s)，2.58(4H，m)，1.49(9H，s)，1.28(3H，s)，1.26(6H，d)
制备例4-48-4
(S)-3-氨基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)丁酸异丙酯盐酸化物
Figure BDA0000049169840002811
将从制备例4-48-3得到的化合物(54.1g，136mmol)溶于二乙醚150mL中，并冷却至0℃。向其中加入4.0N盐酸二乙醚237mL。通过在室温搅拌1小时，并在减压下蒸馏，得到标题化合物(43.2g，100％)。
质量：M+H 333
制备例4-48-5
(R)-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羰基]氨基}-丁酸异丙酯
Figure BDA0000049169840002812
将从实施例4-2得到的化合物(300mg，0.73mmol)、从制备例4-48-4得到的化合物(220.8mg，0.66mmol)、EDC(164.8mg，0.86mmol)和HOBT116.2mg(0.86mmol)冷却至0℃，并溶于N，N-二甲基甲酰胺10mL中。向其中加入三乙胺(267.7mg，2.65mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，在减压下蒸馏，用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液、1N盐酸和盐水连续洗涤。通过用无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下蒸馏，得到标题化合物(438g，96％)。
质量：M+H 691
实施例4-48
{(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}乙酸异丙酯
Figure BDA0000049169840002821
将从制备例4-48-5得到的化合物(438mg，0.63mmol)溶于二氯甲烷20mL中。向其中逐滴加入五氯化磷(263.7mg，1.27mmol)，并在室温搅拌16小时。将反应混合物倒入二乙醚中，过滤形成的固体化合物，并干燥。使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(172.2mg，49％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.04(1H，s)，5.35(2H，s)，5.07(1H，m)，5.05(1H，m)，4.44(2H，d)，4.37(2H，d)，3.61(1H，t)，3.16(2H，m)，2.90(2H，t)，2.67(1H，m)，1.78(6H，m)，1.25(2H，d)，1.02(3H，t)
实施例4-49
{(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}乙酸
将从实施例4-48得到的化合物(36.7mg，0.068mmol)溶于四氢呋喃1.5mL、甲醇1mL和水0.5mL中。向其中加入氢氧化锂(4.3mg，0.1mmol)，并在室温进行反应4小时。用1N盐酸水溶液酸化反应混合物(pH＝3)，并在减压下蒸馏，使用二氯甲烷和甲醇的85∶15混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(18mg，53％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)；δ7.42(1H，s)，5.38(2H，s)，5.22(H，br)，4.45(4H，br)，4.09(1H，t)，3.50(1H，t)，2.90(2H，t)，2.85(1H，br)，2.75(1H，br)，1.71(2H，m)，0.94(3H，t)
实施例4-50
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]噻唑-4-基}甲醇
Figure BDA0000049169840002832
将从实施例4-45得到的化合物(57.6mg，0.11mmol)溶于蒸馏的四氢呋喃4mL中，并冷却至0℃。向其中缓慢地逐滴加入硼氢化锂(2.0M四氢呋喃溶液)(0.11mL，0.22mmol)，并在室温进行反应2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，并用乙酸乙酯进行萃取，随后用盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(4.6mg，9％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.39(1H，s)，7.06(1H，s)，5.37(2H，s)，4.90(2H，d)，4.46(2H，d)，4.40(2H，d)，2.89(2H，t)，2.40(1H，t)，1.77(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例4-51
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]噻唑-4-基}乙酸乙酯
Figure BDA0000049169840002841
将从制备例4-45得到的化合物(30.4mg，0.071mmol)溶于乙醇5mL中。向其中加入4-氯乙酰乙酸乙酯(11.8mg，0.071mmol)，加热，并在回流下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸馏反应混合物后，使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，进行柱色谱法。使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物，通过另外的柱色谱法，得到标题化合物(11.5mg，30％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.40(1H，s)，δ7.03(1H，s)，532(2H，s)，4.44(2H，d)，4.37(2H，d)，4.18(2H，q)，4.00(2H，s)，2.87(2H，t)，1.76(2H，m)，1.26(3H，t)，1.02(3H，t)
实施例4-52
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]噻唑-4-基}乙酸
Figure BDA0000049169840002851
将从实施例4-51得到的化合物(10.4mg，0.019mmol)溶于四氢呋喃1.5mL、甲醇1mL和水0.5mL中。向其中加入氢氧化锂(1.62mg，0.039mmol)，并在室温进行反应4小时。用1N盐酸水溶液酸化反应混合物(pH＝3)，并在减压下蒸馏。使用二氯甲烷和甲醇的85∶15混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(8.3mg，84％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)；δ7.9(1H，br)，7.34(1H，s)，5.33(2H，s)，4.40(4H，br)，3.96(2H，br)，2.84(2H，br)，1.65(2H，br)，0.95(3H，br)
制备例4-53-1
(4-羟基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酸乙酯
Figure BDA0000049169840002852
将从制备例4-1-1得到的化合物(2.28g，11.4mmol)和氰基乙酸乙酯(1.29g，11.4mmol)溶于二
Figure BDA0000049169840002853
烷10mL中，并冷却至0℃。向其中缓慢地逐滴加入4.0N盐酸二
Figure BDA0000049169840002854
烷溶液11mL，并在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏除去溶剂后，用水稀释剩余的残余物，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取几次。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用己烷和乙酸乙酯的7∶3～1∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(1.69g，53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ11.04(1H，br)，7.14(1H，s)，4.24(2H，q)，3.30(2H，s)，2.80(2H，t)，1.70(2H，m)，1.29(3H，t)，0.98(3H，t)
制备例4-53-2
(4-氯-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酸乙酯
Figure BDA0000049169840002861
将从制备例4-53-1得到的化合物(1.69g，6.03mmol)混悬于三氯氧化磷20mL中，并在回流下搅拌6小时。在减压下蒸馏反应混合物后，使用己烷和乙酸乙酯的7∶3混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(1.65g，92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.07(1H，s)，4.19(2H，q)，4.06(2H，s)，2.90(2H，t)，1.76(2H，m)，1.24(3H，t)，1.01(3H，t)
制备例4-53
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸乙酯
Figure BDA0000049169840002862
用N，N-二甲基甲酰胺20mL稀释从制备例4-53-2得到的化合物(1.65g，5.51mmol)和从制备例1-1-2得到的化合物(1.26g，5.51mmol)。在0℃向其中加入三乙胺(1.67g，16.5mmol)，并在室温搅拌16小时。由于反应未结束，在60℃进行反应4天，随后冷却至室温，并在减压下蒸馏。用乙酸乙酯稀释剩余的残余物，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物、以及二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(1.74g，70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.00(1H，s)，5.29(2H，s)，4.36(2H，d)，4.30(2H，d)，4.19(2H，q)，3.88(2H，s)，2.86(2H，t)，1.75(2H，m)，1.25(3H，t)，1.00(3H，t)
实施例4-54
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸
Figure BDA0000049169840002871
将从实施例4-53得到的化合物(1.7g，3.75mmol)溶于四氢呋喃18mL、甲醇12mL和水6mL中。向其中加入氢氧化锂(315mg，7.5mmol)，并在室温进行反应4小时。在减压下蒸馏反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤，以除去杂质。用1N盐酸水溶液酸化水层(pH＝3)后，向其中加入乙酸乙酯，以形成沉淀物。通过过滤和干燥形成的沉淀物，得到标题化合物(1.41g，88％)。
1H NMR(500MHz，DMSO，d6)；δ12.45(1H，br)7.46(1H，s)，5.19(2H，s)，4.34(2H，d)，4.26(2H，d)，3.71(2H，s)，2.85(2H，t)，1.66(2H，m)，0.91(3H，t)
实施例4-55
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙酰胺
Figure BDA0000049169840002872
将从实施例4-54得到的化合物(500mg，1.17mmol)、氯化铵(70mg，1.29mmol)、EDC(270mg，1.41mmol)和HOBT(238mg，0.18mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺40mL中，并冷却至0℃。向其中逐滴加入二异丙基乙胺(759mg，5.87mmol)。在室温进行反应16小时，随后在减压下蒸馏。用乙酸乙酯稀释剩余的残余物，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(430mg，86％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ7.70(1H，s)，7.40(1H，br)，6.99(1H，br)，5.23(2H，s)，4.38(2H，d)，4.30(2H，d)，3.60(2H，s)，2.88(2H，t)，1.67(2H，m)，0.94(3H，t)
实施例4-56
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-硫代乙酰胺
Figure BDA0000049169840002881
将从实施例4-55得到的化合物(400mg，0.94mmol)、Lawesson试剂(457mg，1.13mmol)加入苯20mL中，并在回流下搅拌18小时。在减压下蒸馏反应溶液，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的90∶10混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(285mg，69％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)；δ7.35(1H，s)，5.33(2H，s)，4.45(2H，d)，4.39(2H，d)，3.80(2H，s)，2.95(2H，t)，1.79(2H，m)，1.03(3H，t)
实施例4-57
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]-噻唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000049169840002891
将从实施例4-56得到的化合物(180mg，0.41mmol)和3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(79mg，0.41mmol)溶于二
Figure BDA0000049169840002892
烷10mL中，并在回流下搅拌13小时。在减压下蒸馏反应溶液，用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(70mg，33％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.12(1H，s)，7.01(1H，s)，5.29(2H，s)，4.67(2H，s)，4.41(2H，q)，4.29(4H，br)，2.87(2H，t)，1.73(2H，m)，1.39(3H，t)，1.01(3H，t)
实施例4-58
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]-噻唑-4-甲酸
Figure BDA0000049169840002893
将从实施例4-57得到的化合物(25mg，0.048mmol)溶于四氢呋喃、水和甲醇的3∶2∶1混合物中。向其中加入氢氧化锂(4mg，0.096mmol)，并在室温搅拌5小时。用1N盐酸水溶液酸化反应混合物(pH＝4)，并在减压下蒸馏。使用二氯甲烷和甲醇的90∶10混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(5mg，21％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)；δ7.80(1H，br)，7.21(1H，s)，5.13(2H，br)，4.57(2H，br)，4.37(2H，br)，4.25(2H，br)，2.82(2H，t)，1.67(2H，m)，0.95(3H，t)
实施例4-59
2-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-噻唑-4-基}-乙醇
Figure BDA0000049169840002901
类似于在实施例4-50中所述的方法，使用从实施例4-51得到的化合物(45mg，0.084mmol)和硼氢化锂(2.0M四氢呋喃溶液)(0.084mL，0.17mmol)，得到标题化合物(7mg，17％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ7.20(1H，s)，7.03(1H，s)，5.35(2H，s)，4.45(2H，d)，4.39(2H，d)，4.03(2H，t)，3.06(2H，t)，285(2H，t)，1.76(2H，m)，1.02(3H，t)
制备例5-1-1
氰基-丙酰基氨基-乙酸乙酯
Figure BDA0000049169840002902
将氰基-肟基-乙酸乙酯(20g，140mmol)溶于碳酸氢钠水溶液160mL和水200mL中。向其中加入硫代硫酸钠(73.5g，422mmol)，并在40℃搅拌1小时。将盐水250mL加入到反应混合物中，并用二氯甲烷500mL萃取4次。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，得到氨基-氰基-乙酸乙酯(6.37g，35％)，溶于二氯甲烷150mL中，并冷却至0℃。向其中加入吡啶(3.93g，49.7mmol)和丙酰氯(4.6g，49.7mmol)，并在室温搅拌12小时。将二氯甲烷250mL加入到反应混合物中，并用水200mL洗涤2次。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，通过在醚和无水硫酸镁的混合物中重结晶，得到标题化合物(3.93g，43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.33(1H，d)，5.54(1H，d)，4.37(2H，q)，2.35(2H，q)，1.37(3H，t)，1.20(3H，t)
制备例5-1-2
5-氨基-2-乙基-噻唑-4-甲酸乙酯
将从制备例5-1-1得到的化合物(4.37g，23.7mmol)溶于苯60mL中。向其中加入无水Lawesson试剂(4.8g，11.9mmol)，并在回流下搅拌12小时。在减压下蒸馏反应混合物后，使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(2.61g，55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ5.92(2H，brs)，4.38(2H，q)，2.87(2H，q)，1.40(3H，t)，1.30(3H，t)
制备例5-1-3
2-乙基-5-苯氧基羰基氨基-噻唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000049169840002912
将从制备例5-1-2得到的化合物(0.19g，0.95mmol)溶于二氯甲烷10mL中。向其中加入吡啶(0.12g，1.42mmol)和氯甲酸苯酯(0.16g，1.04mmol)，并搅拌48小时。将反应混合物加入水15mL中，并用二氯甲烷25mL萃取3次。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和乙腈的90∶10混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(265mg，87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ10.40(1H，brs)，7.43-7.39(2H，m)，7.29-7.20(3H，m)，4.50(2H，q)，2.99(2H，q)，1.44(3H，t)，1.37(3H，t)
制备例5-1-4
2-乙基-5-脲基-噻唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000049169840002921
将从制备例5-1-3得到的化合物(4.44g，13.86mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺50mL中。向其中加入饱和氨水40mL，并搅拌12小时。在减压下蒸馏反应混合物，并在己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物中固化。使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物洗涤在减压下过滤而得到的固体，并干燥，得到标题化合物(2.85g，85％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，d6)；δ7.15(2H，brs)，4.31(2H，q)，2.80(2H，q)，1.31(3H，t)，1.24(3H，t)
制备例5-1-5
2-乙基-4H-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5，7-二酮
将从制备例5-1-4得到的化合物(0.42g，1.74mmol)加入乙醇钠溶液中，后者通过将钠(0.08g，3.48mol)溶解在乙醇15mL中来制备。在室温过滤形成的固体，干燥，再溶于水中，并用6N盐酸水溶液酸化(pH＝3)。过滤通过酸化得到的固体，洗涤，并干燥，得到标题化合物(0.24g，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.25(2H，q)，1.51(3H，t)
制备例5-1-6
5，7-二氯-2-乙基-噻唑并[5，4-d]嘧啶
Figure BDA0000049169840002923
将从制备例5-1-5得到的化合物(2.18g，11mmol)混悬于三氯氧化磷15mL中，并在回流下搅拌16小时。在减压下蒸馏反应混合物后，使用己烷和乙酸乙酯的5∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(2.35g，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.25(2H，q)，1.51(3H，t)
制备例5-1-7
5-氯-2-乙基-7-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶
Figure BDA0000049169840002931
除了使用从制备例5-1-6得到的化合物(234mg，1mmol)代替从制备例1-1-1得到的化合物以外，通过与在制备例1-1-3中所述同样的方法，得到标题化合物(333mg，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ5.90(2H，brs)，4.77(2H，brs)，4.35(2H，t)，3.11(2H，q)，1.46(3H，t)
实施例5-1
4-[2-乙基-7-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840002932
用丁醇2mL稀释从制备例5-1-7得到的化合物(39mg，0.1mmol)和哌嗪-2-酮(20mg，0.2mmol)，在微波反应器中加热至150℃，并搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，在减压下蒸馏，用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的92∶8混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(39mg，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.56(1H，brs)，570(2H，brs)，4.77(2H，brs)，4.43(2H，s)，4.32(2H，t)，4.05(2H，t)，3.48(2H，m)，3.01(2H，q)，1.41(3H，t)
实施例5-2
2-[2-乙基-7-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基氨基]-乙醇
Figure BDA0000049169840002941
除了使用乙醇胺(12mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，通过与在实施例5-1中所述同样的方法，得到标题化合物(40mg，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ5.63(2H，brs)，5.44(1H，t)，4.78(2H，t)，4.30(2H，t)，3.83(2H，t)，3.60(2H，dd)，2.98(2H，q)，1.39(3H，t)
实施例5-3
2-乙基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-7-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶
除了使用1-甲基-哌嗪(20mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，通过与在实施例5-1中所述同样的方法，得到标题化合物(44mg，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ5.59(2H，brs)，4.83(2H，t)，4.31(2H，t)，3.83(4H，t)，2.99(2H，q)，2.47(4H，t)，2.35(3H，s)，1.40(3H，t)
制备例5-4-1
丁酰基氨基-氰基-乙酸乙酯
Figure BDA0000049169840002951
除了使用丁酰氯(10.96mL，106mmol)代替丙酰氯以外，通过与在制备例5-1-1中所述同样的方法，得到标题化合物(4.6mg，16％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.18(1H，d)，5.54(1H，d)，4.35(2H，q)，2.28(2H，t)，1.70(2H，m)，1.36(3H，t)，0.98(3H，t)
制备例5-4-2
5-氨基-2-丙基-噻唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000049169840002952
除了使用从制备例5-4-1得到的化合物(4.056g，20.46mmo l)代替从制备例5-1-1得到的化合物以外，通过与在制备例5-1-2中所述同样的方法，得到标题化合物(2.806g，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ5.87(2H，brs)，4.37(2H，q)，2.61(2H，t)，1.72(2H，m)，1.37(3H，t)，0.97(3H，t)
制备例5-4-3
5-苯氧基羰基氨基-2-丙基-噻唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000049169840002953
除了使用从制备例5-4-2得到的化合物(777mg，3.63mmol)代替从制备例5-1-2得到的化合物以外，通过与在制备例5-1-3中所述同样的方法，得到标题化合物(788mg，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ10.40(1H，brs)，7.42-7.39(2H，m)，7.28-7.20(3H，m)，4.48(2H，q)，2.92(2H，t)，1.78(2H，m)，1.45(3H，t)，1.00(3H，t)
制备例5-4-4
2-丙基-5-脲基-噻唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000049169840002961
除了使用从制备例5-4-3得到的化合物(788mg，2.36mmol)代替从制备例5-1-3得到的化合物以外，通过与在制备例5-1-4中所述同样的方法，得到标题化合物(521mg，86％)。
1H NMR(400MHz，DMSO.d6)；δ10.01(1H，s)，7.15(2H，brs)，4.32(2H，q)，2.77(2H，t)，1.68(2H，m)，1.33(3H，t)，0.94(3H，t)
制备例5-4-5
2-丙基-4H-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5，7-二酮
Figure BDA0000049169840002962
除了使用从制备例5-4-4得到的化合物(363mg，1.41mmol)代替从制备例5-1-4得到的化合物以外，通过与在制备例5-1-5中所述同样的方法，得到标题化合物(221mg，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ11.73(1H，brs)，11.19(1H，s)，2.85(2H，t)，1.67(2H，m)，0.91(3H，t)
制备例5-4-6
5，7-二氯-2-丙基-噻唑并[5，4-d]嘧啶
除了使用从制备例5-4-5得到的化合物(410mg，1.94mmol)代替从制备例5-1-5得到的化合物以外，通过与在制备例5-1-6中所述同样的方法，得到标题化合物(481mg，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.16(2H，t)，1.95(2H，m)，1.09(3H，t)
制备例5-4-7
5-氯-2-丙基-7-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶
Figure BDA0000049169840002972
类似于在制备例1-1-3中所述的方法，使用从制备例5-4-6得到的化合物(0.79g，3.18mmol)和从制备例1-1-2得到的化合物(0.734g，3.82mmol)，得到标题化合物(0.77g，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ5.89(2H，br)，4.77(2H，br)，4.33(2H，t)，3.03(2H，t)，1.84(2H，m)，1.05(3H，t)
实施例5-4
4-[2-丙基-7-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840002981
用丁醇2mL稀释从制备例5-4-7得到的化合物(40mg，0.01mmol)和哌嗪-2-酮(20mg，0.2mmol)，加热至150℃，并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下蒸馏，用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的92∶8混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(37mg，79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.60(1H，brs)，5.70(2H，brs)，4.77(2H，brs)，4.43(2H，s)，4.31(2H，t)，4.05(2H，t)，3.49(2H，m)，2.95(2H，t)，1.84(2H，m)，1.05(3H，t)
实施例5-5
(S)-1-[2-丙基-7-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-吡咯烷-3-基胺
Figure BDA0000049169840002982
除了使用3-(S)-Boc-氨基吡咯烷(37mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，通过与在实施例5-4中所述同样的方法，得到标题化合物(28mg，62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ5.61(2H，m)，4.79(2H，m)，4.29(2H，t)，3.88～3.72(3H，m)，3.61(1H，m)，3.42(1H，dd)，2.91(2H，t)，2.22(1H，m)，1.95～1.76(3H，m)，1.03(3H，t)
实施例5-6
(S)-1-[2-丙基-7-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-哌啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0000049169840002991
将从制备例5-4-7得到的化合物(51mg，0.126mmol)、哌啶-3-(S)-甲酸乙酯(40mg，0.252mmol)、醋酸钯(II)(3mg，0.013mmol)、BINAP(9mg，0.015mmol)和碳酸铯(62mg，0.189mmol)溶于甲苯5mL中，并在回流下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。通过在减压下蒸馏除去溶剂。使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(16mg，24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ5.62(2H，m)，4.85～4.67(3H，m)，4.48(1H，m)，4.32(2H，t)，4.16(2H，q)，3.24(1H，dd)，3.07(1H，m)，2.93(2H，t)，2.51(1H，m)，2.08(1H，m)，1.88～1.68(4H ，m)，1.54(1H，m)，1.28(3H，t)，1.04(3H，t)
实施例5-7
(S)-1-[2-丙基-7-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-哌啶-3-甲酸
Figure BDA0000049169840002992
将从实施例5-6得到的化合物(13mg，0.024mmol)溶于四氢呋喃3mL和甲醇0.5mL中。向其中加入1.0M氢氧化钠水溶液(0.072mL，0.072mmol)，并搅拌16小时。用1.0M盐酸水溶液酸化反应混合物，并在减压下蒸馏以除去溶剂。用乙酸乙酯稀释剩余的混合物，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的98∶2混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(9mg，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ5.62(2H，m)，4.91～4.68(3H，m)，4.49(1H，d)，4.32(2H，t)，3.29(1H，dd)，3.09(1H，t)，2.92(2H，t)，2.57(1H，m)，2.14(1H，m)，1.89～1.72(4H，m)，1.55(1H，m)，1.04(3H，t)
制备例6-1-1
3-五氟乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840003001
通过下述参考文献的方法(参见，Journal of Medicinal Chemistry2005，48(1)，141～151)，合成标题化合物。
制备例6-1-2
7-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-五氟乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840003002
将从制备例2-2-1得到的化合物(47mg，0.2mmol)和从制备例6-1-1得到的化合物(58mg，0.24mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺5mL中。向其中加入二异丙胺(65mg，0.5mmol)，并搅拌16小时。用无水硫酸镁干燥有机层后，并在减压下蒸馏，以固化，通过用二乙醚净化固体，得到标题化合物(68mg，77％)。
1H MMR(400MHz，CDCl3)；δ7.05(1H，s)，5.38(2H，s)，4.40(4H，m)，2.95(2H，q)，1.39(3H，t)
实施例6-1
4-[6-乙基-4-(3-五氟乙基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
将从制备例6-1-2得到的化合物(34mg，0.077mmol)和哌嗪-2-酮(15mg，0.154mmol)溶于丁醇2mL中，在微波反应器中加热至150℃，并搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，在减压下蒸馏，用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的92∶8混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(23mg，59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.83(2H，s)，5.24(2H，s)，4.41(2H，s)，4.39(2H，t)，4.24(2H，t)，4.05(2H，t)，3.48(2H ，m)，2.85(2H，q)，1.35(3H，t)
实施例6-2
3-[6-乙基-4-(3-五氟乙基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-丙-1，2-二醇
Figure BDA0000049169840003012
除了使用3-氨基-1，2-丙二醇(14mg，0.15mmol)代替哌嗪-2-酮以外，通过与在实施例6-1中所述同样的方法，得到标题化合物(26mg，70％)。
1H MMR(400MHz，CDCl3)；δ6.82(1H，s)，5.22(2H，s)，5.20(1H，m)，4.36(2H，t)，4.21(2H，t)，3.84((1H，m)，3.68～3.52(4H，m)，3.39(1H，brs)，2.84(2H，q)，1.34(3H，t)
制备例6-3-1
乙酸2-乙酰氧基-3-[6-乙基-4-(3-五氟乙基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酯
将从制备例3-49-5得到的化合物(37mg，0.1mmol)和从制备例6-1-1得到的化合物(29mg，0.12mmol)溶于丁醇5mL中。向其中加入二异丙基乙胺(32mg，0.25mmol)，加热至160℃，并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下蒸馏，用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用己烷和乙酸乙酯的1∶2混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(46mg，79％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)；δ6.96(1H，s)，5.43(1H，m)，5.34(2H，s)，4.60～4.26(8H，m)，2.90(2H，q)，2.10(3H ，s)，2.09(3H，s)，1.37(3H ，t)
实施例6-3
3-[6-乙基-4-(3-五氟乙基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1，2-二醇
Figure BDA0000049169840003031
除了使用从制备例6-3-1得到的化合物(46mg，0.08mmol)代替从制备例3-49-6得到的化合物以外，通过与在实施例3-49中所述同样的方法，得到标题化合物(46mg，96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.97(1H，s)，5.34(2H，s)，4.50(2H，m)，4.41(2H，t)，4.31(2H，t)，4.12(1H，m)，3.75(2H，m)，3.13(1H，brs)，2.90(2H，q)，2.33(1H，brs)，1.37(3H，t)
制备例6-4-1
7-(2-氯-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-五氟乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
除了使用从制备例1-1-1得到的化合物(49mg，0.2mmol)代替从制备例2-2-1得到的化合物以外，通过与在制备例6-1-2中所述同样的方法，得到标题化合物(89mg，98％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)；δ7.05(1H，s)，.38(2H，s)，4.40(4H，m)，2.89(2H，t)，1.77(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例6-4
4-[4-(3-五氟乙基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840003041
将从制备例6-4-1得到的化合物(45mg，0.1mmol)和哌嗪-2-酮(20mg，0.2mmol)溶于丁醇2mL中。在微波反应器中将反应混合物加热至150℃，并搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，在减压下蒸馏，用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(34mg，65％)。
1H NMR(400Mz，CDCl3)；δ6.83(1H，s)，6.70(1H，s)，5.24(2H，s)，4.42(2H，s)，4.39(2H，t)，4.24(2H，t)，4.05(2H，t)，3.48(1H，m)，2.79(2H，t)，1.73(2H，m)，1.00(3H，t)
制备例6-5-1
4-[4-(3-五氟乙基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840003042
除了使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(37mg，0.2mmol)代替哌嗪-2-酮以外，通过与在实施例6-4中所述同样的方法，得到标题化合物(40mg，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.79(1H，s)，5.19(2H，s)，4.38(2H，t)，4.19(2H，t)，3.79(4H，t)，3.49(4H，t)，78(2H，t)，1.72(2H，m)，1.49(9H，s)，1.00(3H，t)
实施例6-5
3-五氟乙基-7-(2-哌嗪-1-基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840003051
除了使用40mg(0.066mmol)从制备例6-5-1得到的化合物代替从制备例1-4-1得到的化合物以外，通过与实施例1-4同样的方法，得到30mg(79％)标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSOd6)；δ9.01(2H，brs)，7.28(1H，s)，5.17(2H，s)，4.39(2H，t)，4.23(2H，t)，3.94(4H ，t)，3.15(4H，brs)，2.79(2H，t)，1.66(2H，m)，0.95(3H，t)
实施例6-6
7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-五氟乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840003052
除了使用18mg(0.2mmol)1-甲基-哌嗪代替哌嗪-2-酮以外，通过与实施例6-4同样的方法，得到43mg(93％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.77(1H，s)，5.18(2H，s)，4.38(2H，t)，4.18(2H，t)，3.82(4H，t)，2.78(2H，t)，2.47(4H，t)，2.34(3H，s)，1.72(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例6-7
2-[4-(3-五氟乙基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙醇
Figure BDA0000049169840003061
除了使用11mg(0.2mmol)乙醇胺代替哌嗪-2-酮以外，通过与实施例6-4同样的方法，得到35mg(81％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.80(1H，s)，5.37(1H，t)，5.19(2H，s)，4.36(2H，t)，4.19(2H，t)，3.82(2H，t)，3.60(2H，dd)，2.77(2H，t)，1.71(2H，m)，0.99(3H，t)
制备例6-8-1
7-[2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-五氟乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
在3ml甲苯中稀释45mg(0.1mmol)从制备例6-4-1得到的化合物、26mg(0.2mmol)(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲醇、2.2mg(0.01mmol)醋酸钯(II)、7.5mg(0.012mmol)BINAP和49mg(0.15mmol)碳酸铯，并在搅拌下回流3小时。将反应溶液冷却至室温，并使用氟镁石过滤，随后通过真空蒸馏除去溶剂。使用己烷和乙酸乙酯的3∶2混合物，通过柱色谱法纯化，得到28mg(51％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，5.33(2H，s)，4.57～4.27(7H，m)，4.17(1H，dd)，3.91(1H，dd)，2.83(2H，t)，1.75(2H，m)，1.47(3H，s)，1.39(3H，s)，1.01(3H，t)
实施例6-8
3-[4-(3-五氟乙基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1，2-二醇
Figure BDA0000049169840003071
除了使用28mg(0.051mmol)从制备例6-8-1得到的化合物代替从制备例3-1-1得到的化合物以外，通过与实施例3-1同样的方法，得到22mg(85％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H ，s)，5.33(2H，s)，4.48(2H，m)，4.41(2H，t)，4.32(2H，t)，4.12(1H，m)，3.77(2H，m)，2.83(2H，t)，1.74(2H，m)，1.01(3H，t)
制备例6-9-1
7-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}-3-五氟乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840003072
除了使用35mg(0.2mmol)从制备例3-3-1得到的化合物代替(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲醇以外，通过与制备例6-8-1同样的方法，得到35mg(59％)标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.86(1H，s)，5.23(2H，s)，4.36(2H，t)，4.32(2H，t)，4.21(2H，t)，3.90(2H，t)，2.74(2H，t)，1.66(2H，m)，0.96(3H，t)，0.80(9H，s)，0.01(6H，s)
实施例6-9
2-[4-(3-五氟乙基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙醇
Figure BDA0000049169840003081
除了使用35mg(0.059mmol)从制备例6-9-1得到的化合物代替从制备例3-3-2得到的化合物以外，通过与实施例3-3同样的方法，得到27mg(96％)标题化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)；δ6.96(1H，s)，5.33(2H，s)，4.52(2H，dd)，4.41(2H，t)，4.32(2H，t)，3.99(2H，t)，2.83(2H，t)，2.77(1H，brs)，1.75(2H，m)，1.01(3H，t)
制备例6-10-1
7-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840003082
除了使用30mg(0.24mmol)从制备例1-75-1得到的化合物代替从制备例6-1-1得到的化合物以外，通过与制备例6-1-2同样的方法，得到52mg(81％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.25(1H，s)，7.12(1H，s)，5.38(2H ，s)，4.38(4H，m)，2.98(2H，q)，1.43(3H，t)
实施例6-10
4-[4-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840003091
除了使用52mg(0.162mmol)从制备例6-10-1得到的化合物代替从制备例6-1-2得到的化合物以外，通过与实施例6-1同样的方法，得到35mg(56％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.18(1H，s)，6.87(2H ，s)，6.21(1H，brs)，5.21(2H，s)，4.43(2H，s)，4.25(4H，m)，4.05(2H，t)，3.48(2H，m)，2.85(2H，q)，1.34(3H，t)
制备例6-11-1
乙酸2-乙酰氧基-3-[4-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酯
Figure BDA0000049169840003092
除了使用15mg(0.12mmol)从制备例1-75-1得到的化合物代替从制备例6-1-1得到的化合物以外，通过与制备例6-3-1同样的方法，得到28mg(61％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.19(1H，s)，6.99(1H，s)，5.43(1H，m)，5.29(2H，s)，4.60～4.24(8H，m)，2.89(2H，q)，2.10(3H，s)，2.08(3H，s)，1.36(3H，t)
实施例6-11
3-[4-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1，2-二醇
Figure BDA0000049169840003101
除了使用28mg(0.061mmol)从制备例6-11-1得到的化合物代替从制备例3-49-6得到的化合物以外，通过与实施例3-49同样的方法，得到22mg(96％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)；δ8.53(1H，s)，7.24(1H，s)，5.27(2H，s)，4.49(1H，dd)，4.45～4.30(5H，m)，4.02(1H，m)，3.75(2H，m)，3.13(1H，brs)，2.94(2H，q)，1.38(3H，t)
制备例6-12-1
3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
通过已知专利的方法(参考文献：WO 03/004498)合成。
制备例6-12-2
7-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840003111
除了使用33mg(0.24mmol)从制备例6-12-1得到的化合物代替从制备例6-1-1得到的化合物以外，通过与制备例6-1-2同样的方法，得到59mg(88％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.06(1H，s)，5.28(2H，s)，4.34(2H，t)，4.10(2H，t)，2.93(2H，q)，2.46(3H，s)，1.38(3H，t)
实施例6-12
4-[6-乙基-4-(3-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
除了使用59mg(0.176mmol)从制备例6-12-2得到的化合物代替从制备例6-1-2得到的化合物以外，通过与实施例6-1同样的方法，得到50mg(71％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.87(1H ，s)，5.13(2H，s)，4.40(2H，s)，4.22(2H，t)，4.08(2H，t)，4.03(2H，t)，3.46(2H，t)，2.85(2H，q)，1.34(3H，t)
制备例6-13-1
乙酸2-乙酰氧基-3-[6-乙基-4-(3-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酯
Figure BDA0000049169840003121
除了使用17mg(0.12mmol)从制备例6-12-1得到的化合物代替从制备例6-1-1得到的化合物以外，通过与制备例6-3-1同样的方法，得到30mg(64％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.98(1H，s)，5.43(1H，m)，5.24(2H，s)，4.53(2H，m)，4.45(1H，dd)，4.34～4.26(3H，m)，4.09(2H，t)，2.88(2H，q)，2.45(3H，s)，2.10(3H，s)，2.08(3H，s)，1.36(3H，t)
实施例6-13
3-[6-乙基-4-(3-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1，2-二醇
Figure BDA0000049169840003122
除了使用30mg(0.063mmol)从制备例6-13-1得到的化合物代替从制备例3-49-6得到的化合物以外，通过与实施例3-49同样的方法，得到24mg(96％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)；δ6.99(1H，s)，5.24(2H，s)，4.50(1H，m)，4.31(2H，t)，4.09(1H，m)，4.08(2H，t)，3.73(1H ，m)，327(1H ，d)，2.89(2H，q)，2.46(1H，d)，2.44(3H，s)，1.36(3H，t)
制备例6-14-1
7-(2-氯-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840003131
除了使用100mg(0.72mmol)从制备例6-12-1得到的化合物代替从制备例1-1-2得到的化合物以外，通过与制备例1-1-3同样的方法，得到186mg(87％)标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.06(1H，s)，5.31(2H，s)，4.40(2H，t)，4.20(2H，t)，2.87(2H ，t)，2.55(3H，s)，1.76(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例6-14
4-[4-(3-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840003132
在2ml丁醇中稀释40mg(0.115mmol)从制备例6-14-1得到的化合物和35mg(0.35mmol)哌嗪-2-酮，随后加热至150℃，并在微波反应器中搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，并进行真空蒸馏。使用甲醇和二氯甲烷的5∶59混合物，通过柱色谱法纯化。在2ml二氯甲烷中稀释纯化并分离出的浓缩物，并加入0.3ml 2N盐酸二乙醚溶液，随后搅拌1小时。通过真空蒸馏除去溶剂，得到固体，并用醚洗涤。得到40mg(85％)标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO，d6)；δ8.01(1H，brs)，7.20(1H，s)，5.15(2H，s)，4.40(2H，t)，4.20(2H，t)，4.08(2H，t)，4.03(2H，t)，3.46(2H，t)，2.75(2H，t)，2.50(3H，s)，1.65(2H，m)，0.90(3H，t)
制备例6-15-1
7-[2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840003141
除了使用40mg(0.11mmol)从制备例6-14-1得到的化合物代替从制备例6-4-1得到的化合物以外，通过与制备例6-8-1同样的方法，得到38mg(75％)标题化合物。
质量：M+H 445
实施例6-15
3-[4-(3-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1，2-二醇
Figure BDA0000049169840003142
除了使用41mg(0.092mmol)从制备例6-15-1得到的化合物代替从制备例3-1-1得到的化合物以外，通过与实施例3-1同样的方法，得到30mg(79％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，5.18(2H，s)，4.47(2H，m)，4.28(2H，t)，4.12(1H，m)，4.07(2H，t)，3.76(2H，m)，2.80(2H，t)，2.42(3H，s)，1.72(2H，m)，1.00(3H，t)
制备例6-16-1
7-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840003151
在5ml甲苯中稀释40mg(0.12mmol)从制备例6-14-1得到的化合物、40mg(0.22mmol)从制备例3-3-1得到的化合物、2mg(0.009mmol)醋酸钯(II)、7mg(0.011mmol)BINAP和56mg(0.17mmol)碳酸铯，并在搅拌下回流3小时。将反应溶液冷却至室温，并使用氟镁石过滤，随后通过真空蒸馏除去溶剂。使用甲醇和二氯甲烷的10∶90混合物，通过柱色谱法纯化，得到36mg(64％)标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.95(1H ，s)，5.21(2H，s)，4.43(2H ，t)，4.27(2H，t)，4.08(2H，t)，3.97(2H，t)，2.80(2H，t)，2.44(3H，s)，1.74(2H，m)，0.99(3H，t)，0.88(9H，s)，0.06(6H，s)
实施例6-16
2-[4-(3-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙醇
将36mg(0.074mmol)从制备例6-16-1得到的化合物溶于5ml四氢呋喃中，并加入0.37mL(0.37mmol)1M氟化四丁铵，随后搅拌1小时。加入20ml乙酸乙酯，并用10ml水洗涤反应溶液2次。用无水硫酸镁干燥有机层，并进行真空蒸馏。使用甲醇和二氯甲烷的7.5∶92.5混合物，通过柱色谱法，得到15mg(56％)标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.97(1H，s)，5.23(2H，s)，4.51(2H，t)，4.30(2H，m)，4.11(2H，m)，3.97(2H，t)，2.81(2H，t)，2.46(3H，s)，1.72(2H，m)，1.00(3H，t)
制备例6-17-1
7-{2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙氧基]-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840003161
除了使用63mg(0.43mmol)从制备例3-10-1得到的化合物代替从制备例3-3-1得到的化合物以外，通过与制备例6-16-1同样的方法，得到79mg(78％)标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.30(2H，s)，4.44(2H，t)，4.39(2H，t)，4.26(2H，t)，3.80(2H，t)，2.83(2H，t)，2.66(3H，s)，2.01(2H，m)，1.74(2H，m)，1.00(3H，t)，0.88(9H，s)，0.04(6H，s)
实施例6-17
3-[4-(3-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1-醇
Figure BDA0000049169840003162
除了使用79mg(0.16mmol)从制备例6-17-1得到的化合物代替从制备例6-16-1得到的化合物以外，通过与实施例6-16同样的方法，得到40mg(66％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.00(1H，s)，5.29(2H，s)，4.58(2H，t)，4.37(2H，t)，4.17(2H，t)，3.81(2H，t)，2.85(2H，t)，2.55(3H，s)，2.06(2H，m)，1.76(2H，m)，1.04(3H，t)
制备例6-18-1
7-[2-(2，2-二甲基-[1，3]二烷-5-基甲氧基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840003172
除了使用73mg(0.38mmol)从制备例3-2-1得到的化合物代替从制备例3-3-1得到的化合物以外，通过与制备例6-16-1同样的方法，得到68mg(69％)标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，5.24(2H，s)，4.44(2H，d)，4.32(2H，t)，4.14(2H，t)，4.08(2H，dd)，387(2H，dd)，2.81(2H，t)，2.50(3H，s)，2.22(1H，m)，1.74(2H，m)，1.39(6H，s)，1.00(3H，t)
实施例6-18
2-[4-(3-甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-丙-1，3-二醇
Figure BDA0000049169840003173
除了使用68mg(0.15mmol)从制备例6-18-1得到的化合物代替从制备例3-1-1得到的化合物以外，通过与实施例3-1同样的方法，得到43mg(69％)标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO，d6)；δ7.33(1H，s)，5.05(2H，s)，4.49(2H，t)，4.24(2H，d)，4.19(2H，t)，4.05(2H ，t)，3.48(4H，m)，2.80(2H，t)，2.29(3H，s)，1.94(1H ，m)，1.64(2H，m)，0.92(3H，t)
制备例6-19-1
3-苯基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
通过已知出版物的方法(参考文献：Orgamic Letters 2005，7(6)，1039-1042)合成。
制备例6-19-2
7-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-苯基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840003182
除了使用48mg(0.24mmol)从制备例6-19-1得到的化合物代替从制备例6-1-1得到的化合物以外，通过与制备例6-1-2同样的方法，得到78mg(99％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.74(2H，m)，7.54(3H，m)，7.12(1H，s)，5.43(2H，s)，4.34(4H，s)，2.95(2H ，q)，1.40(3H，t)
实施例6-19
4-[6-乙基-4-(3-苯基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840003191
除了使用79mg(0.2mmol)从制备例6-19-2得到的化合物代替从制备例6-1-2得到的化合物以外，通过与实施例6-1同样的方法，得到69mg(75％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.73(2H，m)，7.52(3H，m)，6.90(1H，s)，6.67(1H，br s)，5.30(2H，s)，4.43(2H，s)，4.30(2H，t)，4.21(2H，t)，4.06(2H，t)，3.49(2H，m)，285(2H，q)，1.35(3H，t)
制备例6-20-1
2-氯-4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶
Figure BDA0000049169840003192
除了使用30mg(0.24mmol)从制备例1-77-1得到的化合物代替从制备例6-1-1得到的化合物以外，通过与制备例6-1-2同样的方法，得到54mg(84％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.11(1H，s)，7.07(1H，s)，6.92(1H ，s)，5.20(2H，s)，4.36(2H，t)，4.21(2H，t)，2.91(2H，q)，1.37(3H，t)
实施例6-20
4-[4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840003201
除了使用54mg(0.169mmol)从制备例6-20-1得到的化合物代替从制备例6-1-2得到的化合物以外，通过与实施例6-1同样的方法，得到47mg(69％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.04(1H，s)，6.90(1H，s)，6.89(1H，s)，6.82(1H，brs)，5.08(2H，s)，4.43(2H，s)，4.24(2H，t)，4.18(2H，t)，4.04(2H，t)，3.47(2H，m)，2.83(2H，q)，1.33(3H，t)
制备例6-21-1
乙酸2-乙酰氧基-3-[4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酯
Figure BDA0000049169840003202
除了使用15mg(0.12mmol)从制备例1-77-1得到的化合物代替从制备例6-1-1得到的化合物以外，通过与制备例6-3-1同样的方法，得到20mg(43％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.06(1H，s)，7.02(1H，s)，6.91(1H，s)，5.43(1H，m)，5.16(2H，s)，4.60～4.26(6H，m)，4.20(2H，t)，2.87(2H，q)，2.10(3H，s)，2.08(3H，s)，1.35(3H，t)
实施例6-21
3-[4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1，2-二醇
Figure BDA0000049169840003211
除了使用20mg(0.044mmol)从制备例6-21-1得到的化合物代替从制备例3-49-6得到的化合物以外，通过与制备例3-49同样的方法，得到13mg(76％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)；δ7.22(1H，s)，7.12(1H，s)，7.01(1H，s)，5.11(2H，s)，4.48(1H，dd)，4.40～4.24(5H，m)，4.02(2H，m)，3.75～3.62(2H，m)，2.92(2H，q)，1.37(3H，t)
制备例6-22-1
2-氯-6-乙基-4-(2-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶
Figure BDA0000049169840003212
除了使用46mg(0.24mmol)从制备例1-78-1得到的化合物代替从制备例6-1-1得到的化合物以外，通过与制备例6-1-2同样的方法，得到77mg(99％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.27(1H ，s)，7.06(1H，s)，5.22(2H，s)，4.38(2H，t)，4.26(2H，t)，2.91(2H，q)，1.37(3H，t)
实施例6-22
4-[6-乙基-4-(2-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
除了使用30mg(0.077mmol)从制备例6-22-1得到的化合物代替从制备例6-1-2得到的化合物以外，通过与实施例6-1同样的方法，得到27mg(77％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.25(1H，s)，6.86(1H，s)，6.74(1H，brs)，5.10(2H，s)，4.42(2H，s)，4.24(4H，m)，4.04(2H，t)，3.47(2H，m)，282(2H，q)，1.33(3H，t)
制备例6-23-1
乙酸2-乙酰氧基-3-[6-乙基-4-(2-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酯
Figure BDA0000049169840003222
除了使用12mg(0.065mmol)从制备例1-78-1得到的化合物代替从制备例6-1-1得到的化合物以外，通过与制备例6-3-1同样的方法，得到21mg(75％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.27(1H，s)，6.80(1H，s)，5.43(1H，m)，5.18(2H，s)，4.60～4.22(8H，m)，2.87(2H，q)，2.10(3H，s)，2.08(3H，s)，1.29(3H，t)
实施例6-23
3-[6-乙基-4-(2-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1，2-二醇
除了使用21mg(0.04mmol)从制备例6-23-1得到的化合物代替从制备例3-49-6得到的化合物以外，通过与实施例3-49同样的方法，得到17mg(94％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.21(1H，s)，6.92(1H，s)，5.11(2H，s)，4.43(2H，m)，4.28(2H，t)，4.19(2H，t)，4.08(1H，m)，3.78～3.64(3H，m)，300(1H，brs)，2.81(2H，q)，1.29(3H，t)
制备例6-24-1
2-氯-6-乙基-4-(1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶
Figure BDA0000049169840003232
除了使用47mg(0.24mmol)从制备例1-76-1得到的化合物代替从制备例6-1-1得到的化合物以外，通过与制备例6-1-2同样的方法，得到50mg(78％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.43(1H，m)，7.02(1H，s)，4.93(2H，s)，4.14(2H，s)，3.10～2.85(4H，m)，1.37(3H，t)
实施例6-24
4-[6-乙基-4-(1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840003241
除了使用50mg(0.156mmol)从制备例6-24-1得到的化合物代替从制备例6-1-2得到的化合物以外，通过与实施例6-1同样的方法，得到27mg(45％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.43(1H，s)，6.86(1H，s)，6.65(1H，brs)，4.83(2H，s)，4.47(2H，s)，4.05(4H，m)，3.48(2H，m)，3.01(2H，t)，2.84(2H，q)，1.33(3H，t)
制备例6-25-1
乙酸2-乙酰氧基-3-[6-乙基-4-(1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酯
Figure BDA0000049169840003242
除了使用24mg(0.12mmol)从制备例1-76-1得到的化合物代替从制备例6-1-1得到的化合物以外，通过与制备例6-3-1同样的方法，得到20mg(43％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.44(1H，s)，6.95(1H，s)，5.43(1H，m)，4.90(2H，s)，4.63～4.42(3H，m)，4.30(1H，dd)，4.12(2H，t)，3.03(2H，t)，2.88(2H，q)，2.09(3H，s)，2.08(3H，s)，1.35(3H，t)
实施例6-25
3-[6-乙基-4-(1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1，2-二醇
除了使用20mg(0.044mmol)从制备例6-25-1得到的化合物代替从制备例3-49-6得到的化合物以外，通过与实施例3-49同样的方法，得到15mg(88％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)；δ7.50(1H，s)，7.20(1H，s)，4.96(2H，s)，4.47(1H，dd)，4.37(1H，dd)，4.19(2H，t)，4.02(1H ，m)，3.69(2H，m)，2.99(2H，t)，2.92(2H，q)，1.37(3H，t)
制备例6-26-1
3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶盐酸化物
Figure BDA0000049169840003252
通过已知专利的方法(参考文献：WO 2004/064778)合成。
制备例6-26-2
2-氯-6-乙基-4-(3-三氟甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶
Figure BDA0000049169840003253
除了使用55mg(0.24mmol)从制备例6-26-1得到的化合物代替从制备例6-1-1得到的化合物以外，通过与制备例6-1-2同样的方法，得到77mg(99％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.30(1H，brs)，700(1H，s)，4.97(2H，s)，4.18(2H，t)，3.04(2H，t)，2.93(2H，q)，1.38(3H，t)
实施例6-26
4-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840003261
除了使用39mg(0.1mmol)从制备例6-26-2得到的化合物代替从制备例6-1-2得到的化合物以外，通过与实施例6-1同样的方法，得到31mg(69％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ11.37(1H，brs)，6.84(1H，s)，6.54(1H，s)，4.88(2H，s)，4.45(2H，s)，4.05(4H，m)，3.47(1H，m)，2.99(2H，t)，2.84(2H，q)，1.33(3H，t)
制备例6-27-1
2-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
Figure BDA0000049169840003262
除了使用32mg(0.24mmol)1，2，3，4-四氢-异喹啉代替从制备例6-1-1得到的化合物以外，通过与制备例6-1-2同样的方法，得到65mg(98％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.30～7.18(4H，m)，7.09(1H，s)，4.98(2H，s)，4.09(2H，t)，3.05(2H，t)， 2.90(2H，q)，1.36(3H，t)
实施例6-27
4-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840003271
除了使用20mg(0.06mmol)从制备例6-27-1得到的化合物代替从制备例6-1-2得到的化合物以外，通过与实施例6-1同样的方法，得到15mg(63％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.26～7.14(4H，m)，6.93(1H，s)，6.46(1H ，brs)，4.92(2H，s)，4.49(2H，s)，4.04(4H，m)，3.47(2H，m)，3.03(2H，t)，2.8(2H，q)，1.33(3H，t)
制备例6-28-1
2-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
Figure BDA0000049169840003272
除了使用55mg(0.24mmol)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉代替从制备例6-1-1得到的化合物以外，通过与制备例6-1-2同样的方法，得到77mg(99％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.08(1H，s)，6.73(1H，s)，6.70(1H，s)，4.93(2H，s)，4.08(2H，t)，3.88(6H，s)，2.98(2H，t)，2.92(2H，q)，1.26(3H，t)
实施例6-28
4-[4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840003281
除了使用39mg(0.1mmol)从制备例6-28-1得到的化合物代替从制备例6-1-2得到的化合物以外，通过与实施例6-1同样的方法，得到34mg(76％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.92(1H，s)，6.72(1H，s)，6.68(1H，s)，6.59(1H，brs)，4.84(2H，s)，4.49(2H，s)，4.06(2H，t)，4.00(2H，t)，3.90(3H，s)，3.38(2H，t)，3.48(2H，m)，2.95(2H，t)，2.84(2H，q)，1.33(3H，t)
制备例6-29-1
2-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉
Figure BDA0000049169840003282
除了使用41mg(0.24mmol)2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉代替从制备例6-1-1得到的化合物以外，通过与制备例6-1-2同样的方法，得到72mg(97％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.87(1H，s)，7.52(1H，d)，7.36(1H，d)，7.20(1H，t)，7.14(1H，t)，7.07(1H，s)，5.05(2H，s)，4.20(2H，t)，3.07(2H，t)，2.94(2H，q)，1.39(3H，t)
实施例6-29
4-[6-乙基-4-(1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840003291
除了使用72mg(0.195mmol)从制备例6-29-1得到的化合物代替从制备例6-1-2得到的化合物以外，通过与实施例6-1同样的方法，得到34mg(40％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.18(1H，s)，7.51(1H，d)，7.36(1H，d)，7.17(1H，t)，7.12(1H，t)，6.89(1H，s)，6.55(1H，s)，4.07(2H，t)，4.04(2H，t)，3.46(2H，m)，2.84(2H，q)，1.34(3，t)
制备例6-30-1
4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶盐酸化物
Figure BDA0000049169840003292
通过已知专利的方法(参考文献：WO 2006/104356)合成。
制备例6-30-2
7-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶
除了使用51mg(0.214mmol)从制备例6-30-1得到的化合物代替从制备例6-1-1得到的化合物以外，通过与制备例6-1-2同样的方法，得到21mg(30％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.21(1H，s)，7.13(1H，s)，5.23(2H，s)，4.25(2H，t)，3.30(2H，t)，2.98(2H，q)，1.43(3H，t)
实施例6-30
4-[6-乙基-4-(4-三氟甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840003302
除了使用21mg(0.053mmol)从制备例6-30-2得到的化合物代替从制备例6-1-2得到的化合物以外，通过与实施例6-1同样的方法，得到6mg(24％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.08(1H，s)，6.83(1H，s)，6.27(1H，brs)，5.01(2H，s)，4.39(2H，s)，4.03(2H，t)，3.99(2H，t)，3.42(2H，m)，3.16(2H，t)，2.78(2H，q)，1.27(3H，t)
制备例6-31-1
2，4-二-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶盐酸化物
通过已知专利的方法(参考文献：WO 2006/104356)合成。
制备例6-31-2
7-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，4-二-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶
Figure BDA0000049169840003312
除了使用74mg(0.24mmol)从制备例6-31-1得到的化合物代替从制备例6-1-1得到的化合物以外，通过与制备例6-1-2同样的方法，得到70mg(74％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.09(1H，s)，5.27(2H，s)，4.23(2H，t)，3.35(2H，t)，2.96(2H，q)，1.40(3H，t)
实施例6-31
4-[4-(2，4-二-三氟甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840003313
除了使用33mg(0.07mmol)从制备例6-31-2得到的化合物代替从制备例6-1-2得到的化合物以外，通过与实施例6-1同样的方法，得到21mg(57％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.88(1H，s)，6.35(1H，brs)，5.30(2H，s)，4.46(2H，s)，4.12(2H，t)，4.06(2H，t)，3.48(2H，m)，3.31(2H，t)，2.87(2H，q)，1.35(3H，t)
制备例6-32-1
3-(4-氯-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基)-丙-1，2-二醇
Figure BDA0000049169840003321
除了使用101mg(0.271mmol)从制备例3-49-5得到的化合物代替从制备例3-49-6得到的化合物以外，通过与实施例3-49同样的方法，得到43mg(55％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.96(1H，s)，4.51(2H，m)，4.18(1H，m)，3.80(2H，m)，3.20(1H，brs)，2.91(2H，q)，2.54(1H，brs)，1.38(3H，t)
实施例6-32
3-[4-(2，4-二-三氟甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1，2-二醇
将20mg(0.07mmol)从制备例6-32-1得到的化合物和32mg(0.105mmol)从制备例6-31-1得到的化合物溶于2ml丁醇中，并加入27mL(0.105mmol)二异丙基乙胺，随后在微波反应器中在150℃搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，并进行真空蒸馏。用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，并进行真空蒸馏。使用甲醇和二氯甲烷的8∶92混合物，通过柱色谱法纯化，得到16mg(43％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.00(1H，s)，5.24(2H，s)，4.51(2H，m)，4.20(2H，t)，4.12(1H，m)，3.76(2H，m)，3.33(2H，t)，2.91(2H，q)，1.37(3H，t)
制备例6-33-1
7-(2-氯-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，4-二-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶
Figure BDA0000049169840003331
将247mg(1mmol)从制备例1-1-1得到的化合物和369mg(1.2mmol)从制备例6-31-1得到的化合物溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺中，并加入388mL(3mmol)二异丙基乙胺，随后搅拌16小时。真空蒸馏反应溶液后，用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，并进行真空蒸馏。使用己烷和乙酸乙酯的5∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到367mg(76％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.09(1H，s)，5.27(2H，s)，4.23(2H，t)，3.34(2H，t)，2.89(2H，t)，1.78(2H，m)，1.03(3H，t)
实施例6-33
4-[4-(2，4-二-三氟甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840003341
除了使用48mg(0.1mmol)从制备例6-33-1得到的化合物代替从制备例6-1-2得到的化合物以外，通过与实施例6-1同样的方法，得到38mg(69％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.88(1H，s)，6.72(1H，brs)，5.15(2H，s)，4.45(2H，s)，4.12(2H，t)，4.05(2H，t)，3.48(2H，m)，3.31(2H，t)，2.81(2H，t)，1.74(2H，m)，1.01(3H，t)
制备例6-34-1
7-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶
Figure BDA0000049169840003342
除了使用34mg(0.136mmol)从制备例1-80-1得到的化合物代替从制备例6-1-1得到的化合物以外，通过与制备例6-1-2同样的方法，得到27mg(57％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.10(1H，s)，5.13(2H，s)，4.19(2H，t)，3.20(2H，t)，2.93(2H，q)，2.79(3H，s)，1.38(3H，t)
实施例6-34
4-[6-乙基-4-(2-甲基-4-三氟甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840003351
除了使用27mg(0.065mmol)从制备例6-34-1得到的化合物代替从制备例6-1-2得到的化合物以外，通过与实施例6-1同样的方法，得到17mg(55％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.90(1H，s)，6.42(1H，br s)，5.02(2H，s)，4.46(2H，s)，4.07(4H，m)，3.48(2H，m)，3.18(2H，t)，2.85(2H，q)，2.78(3H，s)，1.344(3H，t)
实施例6-35
3-[6-乙基-4-(2-甲基-4-三氟甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙-1，2-二醇
Figure BDA0000049169840003352
除了使用15mg(0.06mmol)从制备例1-80-1得到的化合物代替从制备例6-31-1得到的化合物以外，通过与实施例6-32同样的方法，得到6mg(21％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.03(1H，s)，5.11(2H，s)，4.51(2H，m)，4.15(2H，t)，4.12(1H，m)，3.74(2H，m)，3.42(1H，brs)，3.19(2H，t)，2.89(2H，q)，2.78(3H，s)，2.57(1H，brs)，1.36(3H，t)
制备例6-36-1
7-(2-氯-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶
Figure BDA0000049169840003361
除了使用122mg(0.48mmol)从制备例1-80-1得到的化合物代替从制备例6-31-1得到的化合物以外，通过与制备例6-33-1同样的方法，得到151mg(88％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.11(1H，s)，5.18(2H，s)，4.19(2H，t)，2.87(2H，t)，2.79(3H，s)，1.76(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例6-36
4-[4-(2-甲基-4-三氟甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840003362
除了使用43mg(0.1mmol)从制备例6-36-1得到的化合物代替从制备例6-1-2得到的化合物以外，通过与实施例6-1同样的方法，得到38mg(78％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.90(1H，s)，6.50(1H，s)，5.02(2H，s)，4.50(2H，s)，4.07(2H，q)，3.48(2H，m)，3.18(2H，t)，2.77(2H，t)，2.77(3H，s)，1.73(2H，m)，1.00(3H，t)
制备例6-37-1
2-苯基-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶盐酸化物
通过已知专利的方法(参考文献：WO 2006/104356)合成。
制备例6-37-2
7-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2-苯基-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶
Figure BDA0000049169840003372
除了使用61mg(0.193mmol)从制备例1-37-1得到的化合物代替从制备例6-1-1得到的化合物以外，通过与制备例6-1-2同样的方法，得到49mg(64％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.49(2H，m)，7.51(3H，m)，7.13(1H，s)，5.22(2H，s)，4.22(2H，t)，3.27(2H，t)，2.96(2H，q)，1.04(3H，t)
实施例6-37
4-[6-乙基-4-(2-苯基-4-三氟甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840003381
除了使用25mg(0.053mmol)从制备例6-37-2得到的化合物代替从制备例6-1-2得到的化合物以外，通过与实施例6-1同样的方法，得到13mg(45％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.56(2H，m)，7.56(3H，m)，6.97(1H，s)，6.30(1H，br s)，5.14(2H，s)，4.55(2H，s)，4.14(4H，m)，3.53(2H，m)，3.28(2H，t)，2.92(2H，q)，1.04(3H，t)
制备例6-38-1
7-(2-氯-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2-苯基-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶
Figure BDA0000049169840003382
除了使用379mg(1.2mmol)从制备例6-37-1得到的化合物代替从制备例6-31-1得到的化合物以外，通过与制备例6-33-1同样的方法，得到408mg(83％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.50(2H，m)，7.52(3H，m)，7.12(1H，s)，5.22(2H，s)，4.22(2H，t)，3.27(2H，t)，2.90(2H，t)，1.79(2H，m)，1.04(3H，t)
实施例6-38
4-[4-(2-苯基-4-三氟甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
除了使用49mg(0.1mmol)从制备例6-38-1得到的化合物代替从制备例6-1-2得到的化合物以外，通过与实施例6-1同样的方法，得到34mg(62％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)；δ8.50(2H，m)，7.52(3H，m)，6.95(1H ，s)，5.22(2H ，s)，4.22(2H，t)，3.27(2H，t)，2.90(2H，t)，1.79(2H，m)，1.04(3H，t)
制备例6-39-1
2-呋喃-3-基-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶盐酸化物
Figure BDA0000049169840003392
通过已知专利的方法(参考文献：WO 2006/104356)合成。
制备例6-39-2
7-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2-呋喃-3-基-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶
Figure BDA0000049169840003401
除了使用73mg(0.24mmol)从制备例1-39-1得到的化合物代替从制备例6-1-1得到的化合物以外，通过与制备例6-1-2同样的方法，得到91mg(98％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.30(1H，s)，7.52(1H，s)，7.11(1H，s)，7.09(1H，s)，5.15(2H，s)，4.19(2H，t)，23(2H，t)，2.96(2H，q)，1.40(3H，t)
实施例6-39
4-[6-乙基-4-(2-呋喃-3-基-4-三氟甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000049169840003402
用2ml丁醇稀释28mg(0.06mmol)从制备例6-39-2得到的化合物和12mg(0.12mmol)哌嗪-2-酮，随后加热至150℃，并在微波反应器中搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，并进行真空蒸馏。用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，并进行真空蒸馏。使用甲醇和二氯甲烷的8∶92混合物，通过柱色谱法纯化，得到12mg(38％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.32(1H，s)，7.51(1H，s)，7.11(1H，s)，6.91(1H，s)，6.28(1H，br s)，5.02(2H，s)，4.50(2H，s)，4.08(4H，t)，3.49(2H ，m)，3.20(2H，t)，2.87(2H，q)，1.36(3H，t)
实施例6-40
3-[6-乙基-4-(2-呋喃-3-基-4-三氟甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-丙-1，2-二醇
Figure BDA0000049169840003411
除了使用11mg(0.12mmol)3-氨基-丙-1，2-二醇代替哌嗪-2-酮以外，通过与制备例6-39同样的方法，得到11mg(35％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.29(1H，s)，7.51(1H，s)，7.08(1H，s)，6.90(1H，s)，5.24(1H，t)，5.02(2H，s)，4.07(4H，t)，3.85(1H，m)，3.62(4H，m)，3.17(2H，t)，2.86(2H，q)，1.34(3H，t)
制备例6-41-1
3-氧代-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯
Figure BDA0000049169840003412
通过已知出版物的方法(参考文献：J.Med.Chem.2006，49，7843～7853)合成。
制备例6-41-2
2-甲基-3-氧代-1，2，3，4，5，7-六氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
将0.37g(1.36mmol)从制备例6-41-1得到的化合物溶于10ml甲苯中，随后加入94mg(2.04mmol)甲肼，并在搅拌下回流16小时。将反应溶液冷却至室温，并通过真空蒸馏除去溶剂。使用甲醇和二氯甲烷的10∶90混合物，通过柱色谱法纯化，得到0.26g(74％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)；δ4.39(2H，s)，3.63(2H，s)，3.48(3H，s)，2.40(2H，t)，1.50(9H，s)
制备例6-41-3
2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-酮盐酸化物

将256mg(1.01mmol)从制备例6-41-2得到的化合物溶于10ml 4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840003423
烷溶液中，随后搅拌1小时。通过真空蒸馏除去溶剂，得到固体，并用二乙醚洗涤。得到190mg(99％)标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)；δ4.40(2H ，s)，3.75(3H，s)，3.51(2H，t)，2.82(2H，t)
制备例6-41-4
6-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-酮
Figure BDA0000049169840003431
在5ml N，N-二甲基甲酰胺中稀释35mg(0.15mmol)从制备例2-2-1得到的化合物和34mg(0.18mmol)从制备例6-41-3得到的化合物，并加入97mg(0.75mmol)二异丙基乙胺，随后搅拌4小时。真空蒸馏反应溶液后，用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，并进行真空蒸馏。使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物，通过柱色谱法纯化，得到20mg(38％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.97(1H，s)，4.82(2H，s)，4.02(2H，t)，3.59(3H，s)，2.86(2H，q)，2.67(2H，t)，1.32(3H，t)
实施例6-41
6-[6-乙基-2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-酮
Figure BDA0000049169840003432
在2ml丁醇中稀释20mg(0.057mmol)从制备例6-41-4得到的化合物和11mg(0.114mmol)哌嗪-2-酮，随后加热至150℃，并在微波反应器中搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，并进行真空蒸馏。用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，并进行真空蒸馏。使用甲醇和二氯甲烷的15∶85混合物，通过柱色谱法纯化，得到7mg(29％)标题化合物。
1H NMR(400MHHz，CDCl3)；δ6.81(1H，s)，6.72(1H，brs)，4.67(2H，s)，4.35(2H，s)，3.98(2H，t)，3.88(2H，t)，3.57(3H，s)，3.44(2H，m)，2.80(2H，q)，2.56(2H，t)，1.30(3H，t)
制备例6-42-1
乙酸2-乙酰氧基-3-[6-乙基-4-(2-甲基-3-氧代-1，2，3，4，5，7-六氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酯
Figure BDA0000049169840003441
除了使用14mg(0.072mmol)从制备例6-41-3得到的化合物代替从制备例6-1-1得到的化合物以外，通过与制备例6-3-1同样的方法，得到11mg(37％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.90(1H，s)，5.43(1H，m)，4.77(2H，m)，4.58～4.42(3H，m)，4.25(1H，dd)，3.97(2H，t)，3.54(3H，s)，2.86(2H，q)，2.63(2H，t)，2.09(3H，s)，2.08(3H，s)，1.32(3H，t)
实施例6-42
6-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-酮
Figure BDA0000049169840003442
除了使用11mg(0.022mmol)从制备例6-42-1得到的化合物代替从制备例3-49-6得到的化合物以外，通过与制备例3-49同样的方法，得到6mg(67％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)；δ7.14(1H，s)，4.83(2H，s)，4.46(1H，dd)，4.35(1，dd)，4.08(2H，t)，4.01(2H，t)，3.69(2H，m)，3.51(3H，s)，2.92(2H，q)，2.63(2H，t)，1.36(3H，t)
制备例6-43-1
2-(2-羟基-乙基)-3-氧代-1，2，3，4，5，7-六氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840003451
除了使用160mg(2.1mmo l)2-肼基-乙醇代替甲肼以外，通过与制备例6-41-2同样的方法，得到297mg(75％)标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)；δ4.35(2H，s)，3.98(2H，br s)，3.90(2H，m)，3.58(2H，t)，2.40(2H，br s)，1.46(9H，s)
制备例6-43-2
2-(2-羟基-乙基)-1，2，4，5，6，7-六氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-酮盐酸化物
Figure BDA0000049169840003452
除了使用297mg(1.05mmol)从制备例6-43-1得到的化合物代替从制备例6-41-2得到的化合物以外，通过与制备例6-41-3同样的方法，得到297mg(75％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)；δ4.39(2H，s)，4.19(2H，t)，3.84(2H，t)，3.51(2H，t)，2.82(2H，t)
制备例6-43-3
6-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2-(2-羟基-乙基)-1，2，4，5，6，7-六氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-酮
Figure BDA0000049169840003461
除了使用40mg(0.18mmol)从制备例6-43-2得到的化合物代替从制备例6-41-3得到的化合物以外，通过与制备例6-41-4同样的方法，得到38mg(67％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.00(1H，s)，4.82(2H，s)，4.09(2H，t)，4.00(2H，t)，3.93(2H，t)，2.88(2H，q)，2.69(2H，t)，1.33(3H，t)
实施例6-43
6-[6-乙基-2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-(2-羟基-乙基)-1，2，4，5，6，7-六氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-酮
Figure BDA0000049169840003462
除了使用38mg(0.1mmol)从制备例3-43-3得到的化合物代替从制备例6-1-2得到的化合物以外，通过与实施例6-1同样的方法，得到23mg(52％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)；δ6.86(1H，s)，4.68(2H，s)，4.36(2H，s)，4.04～3.92(6H，m)，3.85(2H，t)，3.44(2H，t)，2.84(2H，q)，2.59(2H，t)，1.32(3H，t)
制备例6-44-1
3-氧代-2-苯基-1，2，3，4，5，7-六氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
除了使用227mg(2.1mmol)苯肼代替甲肼以外，通过与制备例6-41-2同样的方法，得到190mg(43％)标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.86(1H，d)，7.66(1H，d)，7.40(2H，t)，7.20(1H，t)，4.42(2H，s)，3.62(2H，brs)，2.43(2H，brs)，1.47(9H，s)
制备例6-44-2
2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-酮盐酸化物
Figure BDA0000049169840003472
除了使用190mg(0.6mmol)从制备例6-44-1得到的化合物代替从制备例6-41-2得到的化合物以外，通过与制备例6-41-3同样的方法，得到150mg(99％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)；δ7.63(2H，d)，7.47(2H，t)，7.36(1H，t)，4.30(2H，s)，3.50(2H，t)，2.82(2H，t)
制备例6-44-3
6-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-酮
Figure BDA0000049169840003481
除了使用45mg(0.18mmol)从制备例6-44-2得到的化合物代替从制备例6-41-3得到的化合物以外，通过与制备例6-41-4同样的方法，得到22mg(35％)标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.70(2H，d)，7.43(2H，t)，7.26(1H，t)，7.10(1H，s)，4.91(2H，s)，4.10(2H，t)，2.93(2H，q)，2.74(2H，t)，1.37(3H，t)
实施例6-44
6-[6-乙基-2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-酮
除了使用22mg(0.053mmol)从制备例6-43-3得到的化合物代替从制备例6-1-2得到的化合物以外，通过与实施例6-1同样的方法，得到9mg(36％)标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.79(2H，d)，7.39(2H，t)，7.18(1H，t)，6.81(1H，s)，6.72(1H，br s)，4.69(2H，brs)，4.30(2H，s)，3.94(2H，brs)，3.87(2H，t)，3.39(2H，br s)，2.82(2H，q)，2.60(2H，t)，1.30(3H，t)
实施例7-1
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-丁酰胺的盐酸盐
Figure BDA0000049169840003491
根据与在实施例1-105中所述同样的方法，使用从实施例1-14得到的化合物(100mg，0.190mmol)和丁酸酐(0.062ml，0.381mmol)进行反应。然后，通过与在实施例1-4中所述同样的方法，处理得到的混合物，得到标题化合物(71mg，67％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ8.14(1H，d)，7.36(1H，s)，5.26(2H，s)，4.37(3H，br)，4.33(3H，br)，3.67～3.78(3H，br)，3.44(1H，br)，2.79(2H，t)，2.16(1H，m)，2.04(2H，t)，1.90(1H，m)，1.65(2H，m)，1.47(2H，m)，0.93(3H，t)，0.83(3H，t)
实施例7-2
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-异丁酰胺的盐酸盐
Figure BDA0000049169840003492
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例1-14中得到的化合物(100mg，0.190mmol)和异丁酸(0.021ml，0.228mmol)进行反应。然后，通过与在实施例1-4中所述同样的方法，处理得到的混合物，得到标题化合物(71mg，67％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ8.06(1H，d)，7.34(1H，s)，5.24(2H，s)，4.36(3H，br)，4.31(3H，br)，3.64～3.78(3H，br)，3.39(1H，br)，2.79(2H，t)，2.33(1H，m)，2.16(1H，m)，1.88(1H，m)，1.63(2H，m)，0.98(6H，d)，0.93(3H，t)
实施例7-3
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺的盐酸盐
根据与在实施例1-105中所述同样的方法，使用从实施例1-13中得到的化合物(100mg，0.190mmol)和乙酸酐(0.036ml，0.380mmol)进行反应。然后，通过与在实施例1-4中所述同样的方法，处理得到的混合物，得到标题化合物(75mg，74％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ8.20(1H，d)，7.36(1H，s)，5.26(2H，s)，4.37(3H，br)，4.33(3H，br)，3.65～3.77(3H，br)，3.39(1H，br)，2.79(2H，t)，2.16(1H，m)，1.90(1H，m)，1.82(3H，s)，1.63(2H，m)，0.93(3H，t)
实施例7-4
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-丁酰胺的盐酸盐
Figure BDA0000049169840003511
根据与在实施例1-105中所述同样的方法，使用从实施例1-13中得到的化合物(100mg，0.190mmol)和丁酸酐(0.062ml，0.381mmol)进行反应。然后，通过与在实施例1-4中所述同样的方法，处理得到的混合物，得到标题化合物(69mg，65％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ8.14(1H，d)，7.36(1H，s)，5.26(2H，s)，4.37(3H，br)，4.33(3H，br)，3.67～3.78(3H，br)，3.44(1H，br)，2.79(2H，t)，2.16(1H，m)，2.04(2H，t)，1.90(1H，m)，1.65(2H，m)，1.47(2H，m)，0.93(3H，t)，0.83(3H，t)
实施例7-5
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-异丁酰胺的盐酸盐
Figure BDA0000049169840003512
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例1-13中得到的化合物(100mg，0.190mmol)和异丁酸(0.021ml，0.228mmol)进行反应。然后，通过与在实施例1-4中所述同样的方法，处理得到的混合物，得到标题化合物(71mg，67％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ8.06(1H，d)，7.34(1H，s)，5.24(2H，s)，4.36(3H，br)，4.31(3H，br)，3.64～3.78(3H，br)，3.39(1H，br)，2.79(2H，t)，2.33(1H，m)，2.16(1H，m)，1.88(1H，m)，1.63(2H，m)，0.98(6H，d)，0.93(3H，t)
实施例7-6
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-乙酰胺的盐酸盐
Figure BDA0000049169840003521
根据与在实施例1-105中所述同样的方法，使用从实施例1-129中得到的化合物(102mg，0.190mmol)和乙酸酐(0.036ml，0.380mmol)进行反应。然后，通过与在实施例1-4中所述同样的方法，处理得到的混合物，得到标题化合物(75mg，72％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ7.85(1H，d)，7.26(1H，s)，5.16(2H，s)，4.35(3H，br)，4.21(3H，br)，3.66(1H，br)，3.20(1H，br)，3.04(1H，br)，2.77(2H，t)，1.76～1.85(5H，br)，1.62(2H，m)，1.45(2H，m)，0.93(3H，t)
实施例7-7
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-丁酰胺的盐酸盐
Figure BDA0000049169840003531
根据与在实施例1-105中所述同样的方法，使用从实施例1-129中得到的化合物(102mg，0.190mmol)和丁酸酐(0.062ml，0.381mmol)进行反应。然后，通过与在实施例1-4中所述同样的方法，处理得到的混合物，得到标题化合物(70mg，64％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ7.76(1H，d)，7.25(1H，s)，5.16(2H，s)，4.36(3H，br)，4.23(3H，br)，3.68(1H，br)，3.19(1H，br)，3.05(1H，br)，2.77(2H，t)，2.02(2H，t)，1.84(1H，br)，1.77(1H，br)，1.64(2H，m)，1.47(4H，m)，0.93(3H，t)，0.82(3H，t)
实施例7-8
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-异丁酰胺的盐酸盐
Figure BDA0000049169840003532
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例1-129中得到的化合物(102mg，0.190mmol)和异丁酸(0.021ml，0.228mmol)进行反应。然后，通过与在实施例1-4中所述同样的方法，处理得到的混合物，得到标题化合物(20mg，18％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ7.69(1H，d)，7.26(1H，s)，5.11(2H，s)，4.37(2H，br)，4.24(4H，br)，3.67(1H，br)，3.26(1H，br)，3.14(1H，br)，2.77(2H，t)，2.34(1H，m)，1.79(2H，br)，1.64(2H，m)，1.48(2H，br)，0.93(9H，m)
实施例7-9
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-乙酰胺的盐酸盐
Figure BDA0000049169840003541
根据与在实施例1-105中所述同样的方法，使用从实施例1-125中得到的化合物(102mg，0.190mmol)和乙酸酐(0.036ml，0.380mmol)进行反应。然后，通过与在实施例1-4中所述同样的方法，处理得到的混合物，得到标题化合物(73mg，71％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ7.85(1H，d)，7.26(1H，s)，5.16(2H，s)，4.35(3H，br)，4.21(3H，br)，3.66(1H，br)，3.20(1H，br)，3.04(1H，br)，2.77(2H，t)，1.76～1.85(5H，br)，1.62(2H，m)，1.45(2H，m)，0.93(3H，t)
实施例7-10
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-丁酰胺的盐酸盐
Figure BDA0000049169840003551
根据与在实施例1-105中所述同样的方法，使用从实施例1-125得到的化合物(102mg，0.190mmol)和丁酸酐(0.062ml，0.381mmol)，得到标题化合物(68mg，62％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ7.76(1H，d)，7.25(1H，s)，5.16(2H，s)，4.36(3H，br)，4.23(3H，br)，3.68(1H，br)，3.19(1H，br)，3.05(1H，br)，2.77(2H，t)，2.02(2H，t)，1.84(1H，br)，1.77(1H，br)，1.64(2H，m)，1.47(4H，m)，0.93(3H，t)，0.82(3H，t)
实施例7-11
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-异丁酰胺的盐酸盐
Figure BDA0000049169840003552
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例1-125得到的化合物(102mg，0.190mmol)和异丁酸(0.021ml，0.228mmol)，得到标题化合物(27mg，25％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ7.69(1H，d)，7.26(1H，s)，5.11(2H，s)，4.37(2H，br)，4.24(4H，br)，3.67(1H，br)，3.26(1H，br)，3.14(1H，br)，2.77(2H，t)，2.34(1H，m)，1.79(2H，br)，1.64(2H，m)，1.48(2H，br)，0.93(9H，m)
实施例7-12
N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-乙酰胺的盐酸盐
Figure BDA0000049169840003561
根据与在实施例1-105中所述同样的方法，使用从实施例1-69中得到的化合物(102mg，0.190mmol)和乙酸酐(0.036ml，0.380mmol)进行反应。然后，通过与在实施例1-4中所述同样的方法，处理得到的混合物，得到标题化合物(85mg，81％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ7.84(1H，d)，7.29(1H，s)，5.19(2H，s)，4.46(2H，d)，4.35(2H，t)，4.27(2H，t)，3.84(1H，br)，3.11(2H，t)，2.78(2H，t)，1.80(5H，d)，1.62(2H，t)，1.30(2H，m)，0.93(3H，t)
实施例7-13
N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-丁酰胺的盐酸盐
Figure BDA0000049169840003571
根据与在实施例1-105中所述同样的方法，使用从实施例1-69中得到的化合物(102mg，0.190mmol)和丁酸酐(0.062ml，0.381mmol)进行反应。然后，通过与在实施例1-4中所述同样的方法，处理得到的混合物，得到标题化合物(66mg，61％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ7.73(1H，d)，7.27(1H，s)，5.16(2H，s)，4.46(2H，d)，4.35(2H，t)，4.24(2H，t)，3.85(1H，br)，3.07(2H，t)，2.77(2H，t)，2.01(2H，t)，1.79(2H，br)，1.62(2H，m)，1.46(2H，m)，1.29(2H，br)，0.93(3H，t)，0.83(3H，t)
实施例7-14
N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-异丁酰胺的盐酸盐
Figure BDA0000049169840003572
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例1-69中得到的化合物(102mg，0.190mmol)和异丁酸(0.021ml，0.228mmol)进行反应。然后，通过与在实施例1-4中所述同样的方法，处理得到的混合物，得到标题化合物(26mg，24％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ7.61(1H，d)，7.23(1H，s)，5.13(2H，s)，4.46(2H，d)，4.36(2H，t)，4.21(2H，t)，3.80(1H，br)，3.02(2H，t)，2.76(2H，t)，2.28(1H，m)，1.77(2H，br)，1.63(2H，m)，1.30(2H，br)，0.98(6H，d)，0.93(3H，t)
实施例7-15
1-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-丁-1-酮的盐酸盐
根据与在实施例1-105中所述同样的方法，使用从实施例1-4中得到的化合物(100mg，0.190mmol)和丁酸酐(0.036ml，0.380mmol)进行反应。然后，通过与在实施例1-4中所述同样的方法，处理得到的混合物，得到标题化合物(30mg，28％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ7.27(1H，s)，5.17(2H，s)，4.35(2H，t)，4.25(2H，t)，3.77(2H，br)，3.72(2H，br)，3.54(4H，br)，2.77(2H，t)，2.32(2H，t)，1.64(2H，m)，1.51(2H，m)，0.89(6H，m)
实施例7-16
2-甲基-1-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮的盐酸盐
Figure BDA0000049169840003591
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例1-4中得到的化合物(100mg，0.190mmol)和异丁酸(0.021ml，0.228mmol)进行反应。然后，通过与在实施例1-4中所述同样的方法，处理得到的混合物，得到标题化合物(29mg，27％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ7.29(1H，s)，5.19(2H，s)，4.37(2H，t)，4.26(2H，t)，3.79(2H，br)，3.74(2H，br)，3.56(4H，br)，2.90(1H，m)，2.78(2H，t)，1.64(2H，m)，1.03(6H，d)，0.93(3H，t)
实施例7-17
N-{4-羟基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840003592
根据与在实施例1-105中所述同样的方法，使用从实施例1-114得到的化合物(200mg，0.369mmol)和乙酸酐(0.038ml，0.369mmol)，得到标题化合物(30mg，16％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)；δ6.95(1H，s)，5.08(2H，s)，4.30(2H，t)，4.18(4H，br)，3.83(1H，m)，3.72(1H，m)，3.48(2H，br)，2.74(2H，t)，1.85(3H，s)，1.66(2H，m)，0.93(3H，t)
实施例7-18
乙酸4-乙酰基氨基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-酯
Figure BDA0000049169840003601
根据与在实施例1-105中所述同样的方法，使用从实施例1-114得到的化合物(200mg，0.369mmol)和乙酸酐(0.038ml，0.369mmol)，得到标题化合物(35mg，17％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.76(1H，s)，6.23(1H，br)，5.10(2H，s)，4.50(1H，d)，4.25(4H，br)，4.13(2H，br)，3.96(2H，m)，3.63(2H，m)，2.79(2H，t)，2.06(3H，s)，2.00(3H，s)，1.72(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例7-19
N-{4-羟基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-丁酰胺
Figure BDA0000049169840003611
根据与在实施例1-105中所述同样的方法，使用从实施例1-114得到的化合物(200mg，0.369mmol)和丁酸酐(0.067ml，0.406mmol)，得到标题化合物(30mg，15％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.09(1H，s)，5.21(2H，s)，4.63(1H，br)，4.43(2H，t)，4.32(4H，m)，3.96(1H，q)，3.83(1H，q)，3.60(2H，br)，2.86(2H，t)，2.21(2H，t)，1.81(2H，m)，1.70(2H，m)，1.22(3H，t)，0.97(3H，t)
实施例7-20
N-{4-羟基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-异丁酰胺
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例1-114得到的化合物(200mg，0.409mmol)和异丁酸(0.041ml，0.443mmol)，得到标题化合物(90mg，45％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)；δ7.08(1H，s)，5.21(2H，s)，4.56(1H，br)，4.43(2H，t)，4.32(4H，m)，3.97(1H，q)，3.84(1H，q)，3.62(2H，br)，2.86(2H，t)，2.51(1H，m)，1.81(2H，m)，1.20(6H，m)，1.05(3H，t)
实施例7-21
N-{4-羟基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure BDA0000049169840003621
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例1-114得到的化合物(200mg，0.370mmol)和叔丁酸(0.045g，0.443mmol)，得到标题化合物(30mg，15％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，6.27(1H，br)，5.17(2H，s)，4.91(1H，br)，4.34(2H，br)，4.28(2H，m)，4.16(2H，br)，4.09(1H，q)，3.95(1H，q)，3.64(1H，br)，3.54(1H，br)，2.82(2H，t)，1.79(2H，m)，1.23(9H，s)，1.07(3H，t)
实施例7-22
2-羟基-N-{4-羟基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例1-114得到的化合物(200mg，0.370mmol)和羟乙酸(0.034g，0.443mmol)，得到标题化合物(25mg，13％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.19(1H，br)，6.74(1H，s)，5.12(2H，s)，4.60(1H，br)，4.38(4H，m)，4.17(4H，br)，4.06(1H，q)，3.95(1H，q)，3.53(3H，br)，2.76(2H，t)，1.72(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例7-23
2-羟基-N-{4-羟基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-2-甲基-丙酰胺
Figure BDA0000049169840003632
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例1-114得到的化合物(200mg，0.370mmol)和2-羟基异丁酸(0.046g，0.443mmol)，得到标题化合物(42mg，20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.30(1H，d)，6.74(1H，s)，5.11(2H，s)，4.84(1H，br)，4.35(4H，m)，4.16(2H，t)，4.06(1H，q)，3.92(1H，q)，3.84(1H，br)，3.56(1H，m)，2.76(2H，t)，1.74(2H，m)，1.44(6H，s)，1.00(3H，t)
实施例7-24
3-羟基-2-羟甲基-N-{4-羟基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-2-甲基-丙酰胺
Figure BDA0000049169840003641
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例1-114得到的化合物(200mg，0.370mmol)和2，2-二-羟甲基丙酸(0.06g，0.443mmol)，得到标题化合物(37mg，17％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.80(1H，br)，6.72(1H，s)，5.19(1H，br)，5.08(2H，s)，4.56(2H，br)，4.35(2H，br)，4.26(2H，br)，4.15(2H，br)，4.01(1H，br)，3.89(1H，br)，3.77(4H，br)，3.56(2H，br)，2.77(2H，t)，1.76(2H，m)，1.11(3H，t)，1.03(3H，t)
实施例7-25
3-羟基-N-{4-羟基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure BDA0000049169840003651
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例1-114得到的化合物(200mg，0.370mmol)和2，2-二甲基-3-羟基丙酸(0.052g，0.443mmol)，得到标题化合物(45mg，21％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.11(1H，d)，6.73(1H，s)，5.09(2H，s)，4.32(4H，m)，4.11(2H，br)，4.05(1H，q)，3.92(1H，q)，3.44～3.59(4H，m)，2.77(2H，t)，1.75(2H，m)，1.17(6H，s)，1.01(3H，t)
制备例7-26-1
六氢-吡咯并[3，4-d]唑-2-酮的盐酸盐
Figure BDA0000049169840003653
将从制备例1-114-3得到的化合物(0.12g，0.593mmol)溶于二氯乙烷30mL中。向其中加入二异丙基乙胺(0.31mL，1.78mmol)和羰基二咪唑(0.192g，1.19mmol)，并搅拌16小时。在减压下蒸馏反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，得到标题化合物(60mg，61.2％)。
实施例7-26
(S)-5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-六氢-吡咯并[3，4-d]
Figure BDA0000049169840003654
唑-2-酮
Figure BDA0000049169840003661
根据与在实施例1-1中所述同样的方法，使用从制备例7-26-1得到的化合物(60mg，0.365mmol)和从制备例1-1-3得到的化合物(0.14g，0.365mmo l)，得到标题化合物(9mg，5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.79(1H，s)，6.08(1H，br)，5.23(1H，br)，5.11(2H，d)，4.48(1H，t)，4.31(3H，m)，4.19(2H，t)，4.10(2H，d)，3.52(1H，m)，3.39(1H，m)，2.77(2H，t)，1.68(2H，m)，0.91(3H，t)
制备例7-27-1
3，4-二叠氮基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840003662
在二氯甲烷30mL中稀释2，5-二氢-1H-吡咯(1.3g，18.70mmol)和二碳酸二叔丁酯(6.12g，28.05mmol)，并在室温搅拌2小时。在减压下蒸馏反应混合物，并使用己烷和乙酸乙酯的5∶1混合物，通过柱色谱法纯化。将纯化的化合物(3.0g，17.73mmol)溶于四氢呋喃和水的3∶1混合物(60ml)中。向其中加入四氧化锇(3.61ml，2mol％)和N-甲基吗啉氧化物(2.91g，24.82mmol)，并在室温搅拌16小时。通过硅藻土过滤反应溶液，然后在减压下蒸馏滤液。将剩余的残余物溶于二氯甲烷80mL中，并冷却至0℃。向其中缓慢地加入二异丙基乙胺(9.77ml，56.09mmol)和甲磺酰氯(3.18ml，41.13mmol)。在室温进行反应2小时，随后用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，在减压下蒸馏，并用二甲基甲酰胺40mL稀释，将叠氮化钠(7.29g，112.18mmol)加入反应溶液，然后在80℃进行反应16小时。在减压下蒸馏反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用己烷和乙酸乙酯的5∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(2.6g，第4步：54％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ4.15(2H，t)，3.75(2H，t)，3.38～3.50(2H，m)，1.46(9H，s)
制备例7-27-2
3，4-二氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的三盐酸盐
Figure BDA0000049169840003671
将从制备例7-28-1得到的化合物(2.5g，9.716mmol)溶于甲醇40mL中。向其中加入Pd/C(碳载钯)(0.25g，10重量％)，进行氢化。通过硅藻土过滤反应混合物，并在减压下蒸发。用二氯甲烷30mL稀释剩余的残余物。向其中加入4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840003672
烷溶液10mL，并搅拌1小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂并固化后，通过用二乙醚净化固体，得到标题化合物(1.5g，73％)。
MS(M+1)：102.1
实施例7-27
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3，4-二胺的二盐酸盐
Figure BDA0000049169840003681
根据与在实施例1-1中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(560mg，1.393mmol)、从制备例7-28-2得到的化合物(440mg，2.09mmol)和二异丁胺(1.21ml，6.965mmol)，进行反应。在减压下蒸馏反应混合物以除去溶剂后，向其中加入二碳酸二叔丁酯(0.912g，4.179mmol)，用二氯甲烷30mL稀释，并在室温搅拌2小时。在减压下蒸馏反应溶液后，使用二氯甲烷和乙酸乙酯的4∶1混合物，通过柱色谱法进行纯化。用二氯甲烷30mL稀释剩余的残余物。向其中加入4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840003682
烷溶液10mL，并搅拌1小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂并固化后，通过用二乙醚净化固体，得到标题化合物(230mg，31％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ6.82(1H，s)，5.22(2H，s)，4.80(2H，br)，4.38(1H，br)，4.37(2H，t)，4.25(2H，t)，3.95(2H，br)，3.50(2H，br)，2.81(2H，t)，1.76(2H，m)，1.04(3H，t)
实施例7-28
N-{4-乙酰基氨基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840003691
根据与在实施例1-105中所述同样的方法，使用从实施例7-28得到的化合物(150mg，0.278mmol)和乙酸酐(0.053g，0.556mmol)，得到标题化合物(50mg，33％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.46(2H，br)，6.62(1H，s)，4.78(2H，br)，4.50(2H，br)，3.90(6H，br)，3.48(2H，br)，2.82(2H，t)，2.08(6H，s)，1.78(2H，m)，1.10(3H，t)
实施例7-29
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840003692
根据与在实施例1-105中所述同样的方法，使用从实施例3-58得到的化合物(88mg，0.190mmol)和乙酸酐(0.036g，0.380mmol)，得到标题化合物(51mg，57％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，6.07(1H，br)，5.31(2H，s)，4.44(2H，t)，4.37(2H，t)，4.33(2H，t)，3.66(2H，m)，2.82(2H，t)，1.99(3H，s)，1.71(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例7-30
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-丁酰胺
Figure BDA0000049169840003701
根据与在实施例1-105中所述同样的方法，使用从实施例3-58得到的化合物(88mg，0.190mmol)和丁酸酐(0.062g，0.380mmol)，得到标题化合物(61mg，65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，6.06(1H，br)，5.31(2H，s)，4.44(2H，t)，4.37(2H，t)，4.33(2H，t)，3.68(2H，m)，2.82(2H，t)，2.14(2H，t)，1.73(2H，m)，1.61(2H，m)，1.00(3H，t)，0.91(3H，t)
实施例7-31
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-异丁酰胺
Figure BDA0000049169840003702
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例3-58得到的化合物(100mg，0.190mmol)和异丁酸(0.021mL，0.228mmol)，得到标题化合物(10mg，11％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，6.09(1H，br)，5.32(2H，s)，4.45(2H，t)，4.37(2H，t)，4.33(2H，t)，3.68(2H，m)，2.82(2H，t)，2.32(1H，m)，1.73(2H，m)，1.14(6H，d)，0.87(3H，t)
实施例7-32
2-羟基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙酰胺
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例3-58得到的化合物(100mg，0.206mmol)和羟乙酸(0.019g，0.247mmol)，得到标题化合物(40mg，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.36(1H，t)，6.92(1H，s)，5.27(2H，s)，4.48(2H，t)，4.38(5H，d)，4.12(2H，br)，3.74(2H，m)，2.83(2H，t)，1.78(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例7-33
2-羟基-2-甲基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-丙酰胺
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例3-58得到的化合物(100mg，0.206mmol)和2-羟基异丁酸(0.026g，0.247mmol)，得到标题化合物(65mg，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.41(1H，br)，6.72(1H，s)，5.29(2H，s)，4.48(2H，t)，4.38(4H，m)，3.71(2H，m)，3.14(1H，br)，2.84(2H，t)，1.79(2H，m)，1.44(6H，s)，0.85(3H，t)
实施例7-34
3-羟基-2-羟甲基-2-甲基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-丙酰胺
Figure BDA0000049169840003721
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例3-58得到的化合物(100mg，0.206mmol)和2，2-二-羟甲基丙酸(0.033g，0.247mmol)，得到标题化合物(30mg，27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.46(1H，br)，6.97(1H，s)，5.29(2H，s)，4.49(2H，t)，4.37(4H，m)，3.78(6H，m)，3.64(2H，br)，3.02(1H，br)，2.84(2H，t)，1.79(2H，m)，1.06(3H，s)，0.90(3H，t)
实施例7-35
3-羟基-2，2-二甲基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-丙酰胺
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例3-58得到的化合物(100mg，0.206mmol)和2，2-二甲基-3-羟基丙酸(0.03g，0.247mmol)，得到标题化合物(70mg，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.99(1H，s)，6.68(1H，br)，5.36(2H，s)，4.54(2H，t)，4.42(4H，m)，3.75(2H，q)，3.58(2H，d)，3.16(1H，t)，2.90(2H，t)，1.82(2H，m)，1.21(6H，s)，0.90(3H，t)
制备例7-36-1
(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
根据与在实施例1-45中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(2.23mg，5.54mmol)和(R)-2-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.23g，11.08mmol)，得到标题化合物(424mg，14％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.32(2H，s)，4.39(4H，br)，4.22(3H，br)，3.41(2H，br)，2.81(2H，t)，1.74～1.96(4H，br)，1.72(2H，m)，1.46(9H，s)，0.99(3H，t)
实施例7-37
7-[6-丙基-2-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪的盐酸盐
Figure BDA0000049169840003741
在二氯甲烷30mL中稀释从制备例7-36-1得到的化合物(424mg，0.747mmol)。向其中加入4.0M盐酸4mL，并搅拌1小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂并固化后，通过用二乙醚净化固体，得到标题化合物(370mg，98％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ9.40(1H，br)，8.93(1H，br)，7.42(1H，s)，5.21(2H，s)，4.53(1H，m)，4.40(1H，m)，4.33(2H，t)，4.28(2H，t)，3.89(1H，br)，3.17(2H，br)，2.80(2H，t)，2.09(1H，m)，1.88(2H，m)，1.64(3H，m)，0.91(3H，t)
制备例7-37-1
(S)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
根据与在实施例1-45中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(2.13mg，5.29mmol)和(S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.13g，10.59mmol)，得到标题化合物(1.2g，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.32(2H，s)，4.39(4H，br)，4.22(3H，br)，3.41(2H，br)，2.81(2H，t)，1.74～1.96(4H，br)，1.72(2H，m)，1.46(9H，s)，0.99(3H，t)
实施例7-37
7-[6-丙基-2-((S)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪的盐酸盐
Figure BDA0000049169840003752
在二氯甲烷30mL中稀释从制备例7-37-1得到的化合物(400mg，0.705mmol)。向其中加入4.0M盐酸4mL，并搅拌1小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂并固化后，通过用二乙醚净化固体，得到标题化合物(355mg，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ9.40(1H，br)，8.93(1H，br)，7.42(1H，s)，5.21(2H，s)，4.53(1H，m)，4.40(1H，m)，4.33(2H，t)，4.28(2H，t)，3.89(1H，br)，3.17(2H，br)，2.80(2H，t)，2.09(1H，m)，1.88(2H，m)，1.64(3H，m)，0.91(3H，t)
制备例7-38-1
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840003761
根据与在实施例1-45中所述同样的方法，使用从实施例1-1-3得到的化合物(2.13mg，5.29mmol)和(2-氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(3.02g，7.49mmol)，得到标题化合物(650mg，16％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.79(1H，s)，5.19(2H，s)，4.33(2H，t)，4.22(2H，t)，3.51(2H，t)，3.34(2H，t)，2.76(2H，t)，1.69(2H，m)，1.42(9H，s)，0.98(3H，t)
实施例7-38
N-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙-1，2-二胺的盐酸盐
Figure BDA0000049169840003762
在二氯甲烷30mL中稀释从制备例7-38-1得到的化合物(650mg，1.234mmol)。向其中加入4.0M盐酸4mL，并搅拌1小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂并固化后，通过用二乙醚净化固体，得到标题化合物(580mg，94％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ8.17(3H，br)，7.38(1H，s)，5.22(2H，s)，4.37(4H，br)，3.57(2H，br)，3.00(2H，br)，2.80(2H，t)，1.64(2H，m)，0.93(3H，t)
制备例8-1-1
(R)-3-氰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840003771
在二氯甲烷50mL中稀释(S)-吡咯烷-3-醇(2g，22.96mmol)和二碳酸二叔丁酯(7.515g，34.44mmol)，并在室温搅拌2小时。在减压下蒸馏反应溶液后，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物，进行柱色谱法纯化。将纯化的化合物(4.3g，22.96mmol)溶于二氯甲烷70mL中，并冷却至0℃。向其中缓慢地加入二异丙基乙胺(6mL，34mmol)和甲磺酰氯(1.93mL，25mmol)。在室温进行反应2小时，然后用水和盐水洗涤反应混合物。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，用二甲基甲酰胺70mL稀释剩余的残余物。将氰化钠(3.38g，69mmol)加入反应溶液，并在80℃进行反应16小时。在减压下蒸馏得到的混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(2g，第3步：44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.68(1H，br)，3.58(2H，br)，3.45(1H，br)，3.12(1H，m)，2.31(1H，m)，2.22(1H，br)，1.47(9H，s)
制备例8-1-2
(R)-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
Figure BDA0000049169840003772
将从制备例8-1-1得到的化合物(2g，10mmol)溶于盐酸10mL中，并在100℃进行反应4小时。将通过在减压下蒸馏反应溶液而得到的剩余的残余物溶于甲醇20mL中，并冷却至0℃。向其中缓慢地加入三甲基甲硅烷基氯(5.17mL，40.8mmol)。在室温进行反应16小时，并通过在减压下蒸馏除去溶剂。用二氯甲烷50mL稀释反应混合物，向其中加入二异丙基乙胺(14mL，80mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.4g，11mmol)，并在室温搅拌2小时。在减压下蒸馏反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用己烷和乙酸乙酯的3∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(1.5g，第3步：65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.69(3H，s)，3.45～3.66(3H，br)，3.33(1H，br)，3.04(1H，br)，2.11(2H，br)，1.44(9H，s)
制备例8-1-3
(R)-3-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将从制备例8-1-2得到的化合物(1.5g，6.542mmol)溶于四氢呋喃40mL中，并冷却至0℃。向其中缓慢地加入硼氢化锂2.0M的四氢呋喃溶液(6.54mL，13.08mmol)，并在室温进行反应16小时。用1N盐酸溶液中和反应溶液，在减压下蒸馏，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，得到标题化合物(1.0g，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.65(2H，br)，3.36～3.53(3H，br)，3.15(1H，br)，2.43(1H，br)，2.00(2H，br)，1.65(1H，br)，1.49(9H，s)
制备例8-1-4
(S)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840003782
将从制备例8-1-3得到的化合物(2.26g，11.23mmol)溶于二氯甲烷80mL中，并冷却至0℃。向其中缓慢地加入二异丙胺(2.94mL，16.84mmol)和甲磺酰氯(0.96mL，12.35mmol)。在室温进行反应2小时，然后用水和盐水洗涤反应混合物。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，用二甲基甲酰胺50mL稀释剩余的残余物。向其中加入叠氮化钠(2.19g，12.35mmol)，并在80℃进行反应16小时。在减压下蒸馏反应混合物，并用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用己烷和乙酸乙酯的5∶1混合物，进行柱色谱法纯化。将纯化的化合物(2g，8.84mmol)溶于甲醇20mL中，并向其中加入Pd/C(碳载钯)(0.2g，10重量％)，进行氢化。通过硅藻土过滤反应混合物，通过在减压下蒸发而不经进一步纯化，得到标题化合物(2g，89％)。
制备例8-1-5
C-(S)-1-吡咯烷-3-基-甲胺的二盐酸盐
Figure BDA0000049169840003791
用二氯甲烷30mL稀释从制备例8-1-4得到的化合物1.2g(5.99mmol)。向其中加入4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840003792
烷溶液10mL，并搅拌1小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂并固化后，通过用二乙醚净化固体，得到标题化合物(1.0g，96％)。
MS(M+1)：101.2
制备例8-1-6
{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯
根据与在实施例1-1中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(1.3g，3.25mmol)、从制备例8-1-5得到的化合物(1g，4.43mmol)和二异丁胺(2.83mL，16.26mmol)进行反应。在减压下蒸馏反应混合物以除去溶剂后，向其中加入二碳酸二叔丁酯(1.42g，6.50mmol)，用二氯甲烷30mL稀释，并搅拌2小时。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和乙酸乙酯的4∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(400mg，第2步：22％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ6.76(1H，s)，5.18(2H，s)，4.68(1H，br)，4.35(2H，t)，4.19(2H，t)，3.74(2H，m)，3.55(1H，m)，3.27(2H，m)，3.19(1H，m)，2.79(2H，t)，2.50(1H，m)，2.10(1H，m)，1.75(2H，m)，1.45(9H，s)，1.01(3H，t)
制备例8-1-7
C-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-甲胺的盐酸盐
用二氯甲烷30mL稀释从制备例8-1-6得到的化合物(400mg，0.706mmol)。向其中加入4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840003811
烷溶液4mL，并搅拌1小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂并固化后，通过用二乙醚净化固体，得到标题化合物(350mg，98％)。
MS(M+1)：467.4
实施例8-1
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基甲基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840003812
根据与在实施例1-105中所述同样的方法，使用从制备例8-1-7得到的化合物(100mg，0.206mmol)和乙酸酐(0.02mL，0.206mmol)，得到标题化合物(60mg，57％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.82(1H，s)，6.30(1H，br)，5.14(2H，s)，4.35(2H，t)，4.20(2H，t)，3.76(2H，m)，3.53(1H，m)，3.43(1H，m)，3.29(2H，m)，2.78(2H，t)，2.58(1H，m)，2.18(1H，m)，2.02(3H，s)，1.77(3H，m)，0.99(3H，t)
实施例8-2
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基甲基}-丁酰胺
根据与在实施例1-105中所述同样的方法，使用从制备例8-1-7得到的化合物(100mg，0.206mmol)和丁酸酐(0.034mL，0.206mmol)，得到标题化合物(45mg，41％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.92(1H，br)，5.17(2H，s)，4.36(2H，t)，4.22(2H，t)，3.78(2H，m)，3.57(2H，m)，3.31(2H，m)，2.80(2H，t)，2.58(1H，m)，2.22(2H，m)，2.14(1H，m)，1.79(5H，m)，1.03(6H，m)
实施例8-3
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基甲基}-异丁酰胺
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从制备例8-1-7得到的化合物(100mg，0.206mmol)和异丁酸(0.023mL，0.247mmol)，得到标题化合物(50mg，45％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.88(1H，br)，5.17(2H，s)，4.36(2H，t)，4.26(2H，t)，3.78(2H，m)，3.57(2H，m)，3.31(2H，m)，2.82(2H，t)，2.60(1H，m)，2.45(1H，m)，2.16(1H，m)，1.79(3H，m)，1.20(6H，d)，1.03(3H，t)
制备例8-4-1
(S)-3-氰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840003831
用二氯甲烷50mL稀释(R)-吡咯烷-3-醇7.7g(62.31mmol)和二碳酸二叔丁酯(20.40g，93.46mmol)，并在室温搅拌2小时。在减压下蒸馏反应溶液后，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物，进行柱色谱法纯化。将纯化的化合物(11.4g，61.0mmol)溶于二氯甲烷70mL中，并冷却至0℃。向其中缓慢地加入二异丙基乙胺(15.904mL，91.3mmol)和甲磺酰氯(5.19mL，67mmol)。在室温进行反应2小时，然后用水和盐水洗涤反应混合物。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，用二甲基甲酰胺100mL稀释剩余的残余物。向其中加入氰化钠(8.97g，183mmol)，并在80℃进行反应16小时。在减压下蒸馏反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(3.7g，第3步：30.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.68(1H，br)，3.58(2H，br)，3.45(1H，br)，3.12(1H，m)，2.31(1H，m)，2.22(1H，br)，1.47(9H，s)
制备例8-4-2
(S)-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
Figure BDA0000049169840003832
将从制备例8-4-1得到的化合物(3g，15.29mmol)溶于盐酸18mL中，并在100℃进行反应4小时。在减压下蒸馏反应溶液后，将剩余的残余物溶于甲醇20mL中，并冷却至0℃。向其中缓慢地加入三甲基甲硅烷基氯(7.76mL，61.15mmol)。在室温进行反应16小时后，通过在减压下蒸馏除去溶剂。用二氯甲烷50mL稀释反应混合物。向其中加入二异丙基乙胺(21.30mL，122.3mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.67g，16.82mmol)，并在室温搅拌2小时。在减压下蒸馏反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用己烷和乙酸乙酯的3∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(2.6g，第3步：74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.69(3H，s)，3.45～3.66(3H，br)，3.33(1H，br)，3.04(1H，br)，2.11(2H，br)，1.44(9H，s)
制备例8-4-3
(S)-3-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840003841
将从制备例8-4-2得到的化合物(2.6g，11.34mmol)溶于四氢呋喃40mL中，并冷却至0℃。向其中缓慢地加入硼氢化锂2.0M的四氢呋喃溶液(11.34mL，22.68mmol)，并在室温进行反应16小时。用1N盐酸中和反应溶液，在减压下蒸馏，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，得到标题化合物(1.1g，48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.65(2H，br)，3.36～3.53(3H，br)，3.15(1H，br)，2.43(1H，br)，2.00(2H，br)，1.65(1H，br)，1.49(9H，s)
制备例8-4-4
(R)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840003842
将从制备例8-4-3得到的化合物(6.0g，29.81mmol)溶于二氯甲烷100mL中，并冷却至0℃。向其中缓慢地加入二异丙基乙胺(7.8mL，44.72mmol)和甲磺酰氯(2.54mL，32.79mmol)。在室温进行反应2小时，然后用水和盐水洗涤反应混合物。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，用二甲基甲酰胺100mL稀释剩余的残余物。将叠氮化钠(5.814g，89.43mmol)加入反应溶液，并在80℃进行反应16小时。在减压下蒸馏反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用己烷和乙酸乙酯的5∶1混合物，进行柱色谱法纯化。将纯化的化合物(4.5g，19.9mmol)溶于甲醇50mL中。向其中加入Pd/C(碳载钯)(0.5g，10重量％)，进行氢化。通过硅藻土过滤反应混合物，通过在减压下蒸发而不经进一步纯化，得到标题化合物(4g，67％)。
制备例8-4-5
C-(R)-1-吡咯烷-3-基-甲胺的二盐酸盐
将从制备例8-4-4得到的化合物(1.5g，7.49mmol)溶于二氯甲烷30mL中。向其中加入4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840003852
烷溶液10mL，并搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂并固化后，通过用二乙醚净化固体，得到标题化合物(1.0g，77％)。
MS(M+1)：101.2
制备例8-4-6
{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840003861
根据与在实施例1-1中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(1.2g，2.96mmol)、从制备例8-4-5得到的化合物(1g，4.43mmol)和二异丁胺(2.6mL，14.78mmol)进行反应。在减压下蒸馏反应混合物以除去溶剂后，向其中加入二碳酸二叔丁酯(1.29g，5.91mmol)，用二氯甲烷30mL稀释，并在室温搅拌2小时。在减压下蒸馏反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和乙酸乙酯的4∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(250mg，第2步：15％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ6.76(1H，s)，5.18(2H，s)，4.68(1H，br)，4.35(2H，t)，4.19(2H，t)，3.74(2H，m)，3.55(1H，m)，3.27(2H，m)，3.19(1H，m)，2.79(2H，t)，2.50(1H，m)，2.10(1H，m)，1.75(2H，m)，1.45(9H，s)，1.01(3H，t)
制备例8-4-7
C-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-甲胺的盐酸盐
Figure BDA0000049169840003862
用二氯甲烷30mL稀释从制备例8-4-6得到的化合物(250mg，0.441mmol)。向其中加入4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840003871
烷溶液4mL，并搅拌1小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂并固化后，通过用二乙醚净化固体，得到标题化合物(235mg，99％)。
MS(M+1)：467.4
实施例8-4
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基甲基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840003872
根据与实施例1-105同样的方法，使用从制备例8-4-7得到的化合物(80mg，0.165mmol)和乙酸酐(0.016mL，0.165mmol)，得到标题化合物(20mg，24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.82(1H，s)，6.30(1H，br)，5.14(2H，s)，4.35(2H，t)，4.20(2H，t)，3.76(2H，m)，3.53(1H，m)，3.43(1H，m)，3.29(2H，m)，2.78(2H，t)，2.58(1H，m)，2.18(1H，m)，2.02(3H，s)，1.77(3H，m)，0.99(3H，t)
实施例8-5
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基甲基}-丁酰胺
Figure BDA0000049169840003881
根据与实施例1-105同样的方法，使用从制备例8-4-7得到的化合物(80mg，0.165mmol)和丁酸酐(0.027mL，0.165mmol)，得到标题化合物(25mg，28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.92(1H，br)，5.17(2H，s)，4.36(2H，t)，4.22(2H，t)，3.78(2H，m)，3.57(2H，m)，3.31(2H，m)，2.80(2H，t)，2.58(1H，m)，2.22(2H，m)，2.14(1H，m)，1.79(5H，m)，1.03(6H，m)
实施例8-6
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基甲基}-异丁酰胺
Figure BDA0000049169840003882
根据与实施例1-86同样的方法，使用从制备例8-4-7得到的化合物(80mg，0.165mmol)和异丁酸酐(0.018mL，0.198mmol)，得到标题化合物(30mg，34％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.88(1H，br)，5.17(2H，s)，4.36(2H，t)，4.26(2H，t)，3.78(2H，m)，3.57(2H，m)，3.31(2H，m)，2.82(2H，t)，2.60(1H，m)，2.45(1H，m)，2.16(1H，m)，1.79(3H，m)，1.20(6H，d)，1.03(3H，t)
制备例8-7-1
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840003891
根据与实施例1-45同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(2.13g，5.29mmol)和(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.02g，7.49mmol)，得到标题化合物(650mg，16％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.79(1H，s)，5.19(2H，s)，4.33(2H，t)，4.22(2H，t)，3.51(2H，t)，3.34(2H，t)，2.76(2H，t)，1.69(2H，m)，1.42(9H，s)，0.98(3H，t)
制备例8-7-2
N-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙-1，2-二胺的盐酸盐
Figure BDA0000049169840003892
用二氯甲烷30mL稀释从制备例8-7-1得到的化合物(650mg，1.234mmol)。向其中加入4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840003893
烷溶液4mL，并搅拌1小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂并固化后，通过用二乙醚净化固体，得到标题化合物(580mg，94％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)；δ8.17(3H，br)，7.38(1H，s)，5.22(2H，s)，4.37(4H，br)，3.57(2H，br)，3.00(2H，br)，2.80(2H，t)，1.64(2H，m)，0.93(3H，t)
实施例8-7
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840003901
根据与实施例1-105同样的方法，使用从制备例8-7-2得到的化合物(95mg，0.190mmol)和乙酸酐(0.036mL，0.380mmol)，得到标题化合物(55mg，62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.82(1H，s)，5.24(1H，br)，5.20(2H，s)，4.32(2H，t)，4.22(2H，t)，3.54(2H，t)，3.43(2H，t)，2.77(2H，t)，1.97(3H，s)，1.68(2H，m)，0.98(3H，t)
实施例8-8
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙基}-丁酰胺
Figure BDA0000049169840003902
根据与实施例1-105同样的方法，使用从制备例8-7-2得到的化合物(95mg，0.190mmol)和丁酸酐(0.062mL，0.380mmol)，得到标题化合物(63mg，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.82(1H，s)，5.24(1H，br)，5.20(2H，s)，4.32(2H，t)，4.22(2H，t)，3.56(2H，t)，3.45(2H，t)，2.77(2H，t)，2.12(2H，t)，1.70(2H，m)，1.60(2H，m)，0.98(3H，t)，0.88(3H，t)
实施例8-9
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙基}-异丁酰胺
Figure BDA0000049169840003911
根据与实施例1-86同样的方法，使用从制备例8-7-2得到的化合物(95mg，0.190mmol)和异丁酸酐(0.021mL，0.228mmol)，得到标题化合物(70mg，74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.81(1H，s)，5.20(2H，s)，4.32(2H，t)，4.21(2H，t)，3.55(2H，t)，3.45(2H，t)，2.77(2H，t)，2.30(1H，m)，1.70(2H，m)，1.11(6H，d)，0.98(3H，t)
实施例8-10
1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酮
Figure BDA0000049169840003921
根据与实施例1-105同样的方法，使用从实施例1-83得到的化合物(97mg，0.190mmol)和乙酸酐(0.036mL，0.380mmol)，得到标题化合物(45mg，49％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.82(1H，s)，5.19(2H，s)，4.70(1H，m)，4.48(1H，t)，4.39(1H，t)，4.31(2H，t)，4.20(2H，t)，3.97(1H，m)，3.90(1H，m)，2.77(2H，t)，1.90(3H，s)，1.69(2H，m)，0.98(3H，t)
实施例8-11
1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-氮杂环丁烷-1-基}-丁-1-酮
Figure BDA0000049169840003922
根据与实施例1-105同样的方法，使用从实施例1-83得到的化合物(97mg，0.190mmol)和丁酸酐(0.062mL，0.380mmol)，得到标题化合物(61mg，63％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.82(1H，s)，5.18(2H，s)，4.68(1H，m)，4.48(1H，t)，4.3d7(1H，t)，4.31(2H，t)，4.20(2H，t)，3.95(1H，m)，3.89(1H，m)，2.77(2H，t)，2.07(2H，t)，1.71(2H，m)，1.65(2H，m)，0.99(3H，t)，0.95(3H，t)
实施例8-12
2-甲基-1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-氮杂环丁烷-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0000049169840003931
根据与实施例1-86同样的方法，使用从实施例1-83得到的化合物(20mg，0.039mmol)和异丁酸酐(0.004mL，0.047mmol)，得到标题化合物(2mg，10％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.82(1H，s)，5.23(1H，t)，5.19(2H，d)，4.71(1H，m)，4.50(1H，t)，4.38(1H，m)，4.32(2H，t)，4.21(2H，t)，3.97(1H，m)，3.87(1H，m)，2.77(2H，t)，2.43(1H，m)，1.70(2H，m)，1.10(6H，d)，0.98(3H，t)
实施例8-13
1-{(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮
Figure BDA0000049169840003932
根据与实施例1-105同样的方法，使用从实施例1-126得到的化合物(200mg，0.409mmol)和乙酸酐(0.043mL，0.45mmol)，得到标题化合物(95mg，47％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ7.21(1H，s)，7.19(1H，br)，5.13(2H，s)，4.50(1H，m)，4.37(2H，br)，4.21(2H，br)，3.77(1H，m)，3.63(1H，m)，3.53(1H，m)，3.36(1H，m)，2.80(2H，t)，2.21(1H，m)，1.95(4H，m)，1.71(2H，m)，0.98(3H，t)
实施例8-14
1-{(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丁-1-酮
Figure BDA0000049169840003941
根据与实施例1-105同样的方法，使用从实施例1-126得到的化合物(200mg，0.409mmol)和丁酸酐(0.074mL，0.45mmol)，得到标题化合物(83mg，39％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ7.21(1H，s)，7.19(1H，br)，5.14(2H，s)，4.45(1H，m)，4.37(2H，br)，4.22(2H，br)，3.76(1H，m)，3.63(1H，m)，3.49(1H，m)，3.32(1H，m)，2.80(2H，t)，2.24(3H，t)，1.96(1H，m)，1.71(2H，m)，1.56(2H，m)，0.98(3H，t)，0.89(3H，t)
实施例8-15
2-甲基-1-{(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0000049169840003951
根据与实施例1-86同样的方法，使用从实施例1-126得到的化合物(200mg，0.409mmol)和异丁酸(0.046mL，0.491mmol)，得到标题化合物(55mg，26％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ7.21(1H，s)，7.18(1H，br)，5.12(2H，s)，4.45(1H，m)，4.36(2H，t)，4.21(2H，t)，3.81(1H，m)，3.69(2H，m)，3.26(1H，m)，3.32(1H，m)，2.79(2H，t)，2.69(1H，m)，2.21(1H，m)，1.97(1H，m)，1.70(2H，m)，1.01(3H，t)，0.96(6H，d)
实施例8-16
1-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮
Figure BDA0000049169840003952
根据与实施例1-105同样的方法，使用从实施例1-130得到的化合物(50mg，0.102mmol)和乙酸酐(0.01mL，0.112mmol)，得到标题化合物(10mg，20％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ7.21(1H，s)，7.19(1H，br)，5.13(2H，s)，4.50(1H，m)，4.37(2H，br)，4.21(2H，br)，3.77(1H，m)，3.63(1H，m)，3.53(1H，m)，3.36(1H，m)，2.80(2H，t)，2.21(1H，m)，1.95(4H，m)，1.71(2H，m)，0.98(3H，t)
实施例8-17
1-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丁-1-酮
根据与实施例1-105同样的方法，使用从实施例1-130得到的化合物(50mg，0.102mmol)和丁酸酐(0.02mL，0.112mmol)，得到标题化合物(27mg，51％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ7.21(1H，s)，7.19(1H，br)，5.14(2H，s)，4.45(1H，m)，4.37(2H，br)，4.22(2H，br)，3.76(1H，m)，3.63(1H，m)，3.49(1H，m)，3.32(1H，m)，2.80(2H，t)，2.24(3H，t)，1.96(1H，m)，1.71(2H，m)，1.56(2H，m)，0.98(3H，t)，0.89(3H，t)
实施例8-18
2-甲基-1-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0000049169840003962
根据与实施例1-86同样的方法，使用从实施例1-130得到的化合物(50mg，0.102mmol)和异丁酸(0.012mL，0.123mmol)，得到标题化合物(21mg，39％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ7.21(1H，s)，7.18(1H，br)，5.12(2H，s)，4.45(1H，m)，4.36(2H，t)，4.21(2H，t)，3.81(1H，m)，3.69(2H，m)，3.26(1H，m)，3.32(1H，m)，2.79(2H，t)，2.69(1H，m)，2.21(1H，m)，1.97(1H，m)，1.70(2H，m)，1.01(3H，t)，0.96(6H，d)
制备例8-19-1
(S)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840003971
根据与实施例1-45同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(1.1g，2.72mmol)和从制备例8-1-4得到的化合物(0.6g，3.00mmol)，得到标题化合物(200mg，13％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ6.79(1H，s)，5.18(2H，s)，4.95(1H，br)，4.35(2H，t)，4.21(2H，t)，3.46(4H，m)，3.14～3.33(2H，m)，2.80(2H，t)，2.51(1H，m)，2.00(1H，br)，1.77(3H，m)，1.46(9H，s)，1.02(3H，t)
制备例8-19-2
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(R)-1-吡咯烷-3-基甲胺的盐酸盐
用二氯甲烷30mL稀释从制备例8-19-1得到的化合物(200mg，0.353mmol)。向其中加入4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840003982
烷溶液4mL，并搅拌1小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂并固化后，通过用二乙醚净化固体，得到标题化合物(150mg，85％)。
MS(M+1)：467.4
实施例8-19
1-((S)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-乙酮
Figure BDA0000049169840003983
根据与实施例1-105同样的方法，使用从制备例8-19-2得到的化合物(50mg，0.111mmol)和乙酸酐(0.01mL，0.111mmol)，得到标题化合物(18mg，32％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.82(1H，s)，5.19(2H，s)，4.36(2H，t)，4.24(2H，t)，3.70(2H，m)，3.41～3.57(3H，m)，3.28(1H，m)，2.80(2H，t)，2.65(1H，m)，2.19(1H，m)，2.04(3H，d)，1.84(1H，m)，1.73(2H，m)，1.32(1H，m)，1.00(3H，t)
实施例8-20
1-((S)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-丁-1-酮
Figure BDA0000049169840003991
根据与实施例1-105同样的方法，使用从制备例8-19-2得到的化合物(50mg，0.111mmol)和丁酸酐(0.02mL，0.111mmol)，得到标题化合物(20mg，33％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.83(1H，s)，5.21(2H，s)，4.38(2H，t)，4.25(2H，t)，3.74(2H，m)，3.44～3.53(3H，m)，3.24～3.29(1H，m)，2.82(2H，t)，2.51～2.65(1H，m)，2.28(2H，q)，2.07～2.17(1H，m)，1.64～1.85(5H，m)，1.04(6H，m)
实施例8-21
2-甲基-1-((S)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-丙-1-酮
Figure BDA0000049169840003992
根据与实施例1-86同样的方法，使用从制备例8-19-2得到的化合物(50mg，0.111mmol)和异丁酸(0.012mL，0.133mmol)，得到标题化合物(20mg，33％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.80(1H，s)，5.18(2H，s)，4.35(2H，t)，4.21(2H，t)，3.69(2H，m)，3.45～3.52(2H，m)，3.31(1H，m)，2.80(2H，t)，2.50～2.65(2H，m)，2.15(1H，m)，1.66～1.83(4H，m)，1.13(6H，d)，1.00(3H，t)
制备例8-22-1
(R)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840004001
根据与实施例1-45同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(1.68g，4.16mmol)和从制备例8-4-4得到的化合物(1.0g，4.993mmol)，得到标题化合物(700mg，30％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ6.79(1H，s)，5.18(2H，s)，4.95(1H，br)，4.35(2H，t)，4.21(2H，t)，3.46(4H，m)，3.14～3.33(2H，m)，2.80(2H，t)，2.51(1H，m)，2.00(1H，br)，1.77(3H，m)，1.46(9H，s)，1.02(3H，t)
制备例8-22-2
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(S)-1-吡咯烷-3-基甲胺的盐酸盐
Figure BDA0000049169840004011
用二氯甲烷30mL稀释从制备例8-22-1得到的化合物(700mg，1.235mmol)。向其中加入4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840004012
烷溶液4mL，并搅拌1小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂并固化后，通过用二乙醚净化固体，得到标题化合物(600mg，97％)。
MS(M+1)：467.4
实施例8-22
1-((R)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-乙酮
Figure BDA0000049169840004013
根据与实施例1-105同样的方法，使用从制备例8-22-2得到的化合物(100mg，0.222mmol)和乙酸酐(0.02mL，0.222mmol)，得到标题化合物(35mg，31％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.82(1H，s)，5.19(2H，s)，4.36(2H，t)，4.24(2H，t)，3.70(2H，m)，3.41～3.57(3H，m)，3.28(1H，m)，2.80(2H，t)，2.65(1H，m)，2.19(1H，m)，2.04(3H，d)，1.84(1H，m)，1.73(2H，m)，1.32(1H，m)，1.00(3H，t)
实施例8-23
1-((R)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-丁-1-酮
Figure BDA0000049169840004021
根据与实施例1-105同样的方法，使用从制备例8-22-2得到的化合物(100mg，0.222mmol)和丁酸酐(0.04mL，0.222mmol)，得到标题化合物(40mg，33％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.83(1H，s)，5.21(2H，s)，4.38(2H，t)，4.25(2H，t)，3.74(2H，m)，3.44～3.53(3H，m)，3.24～3.29(1H，m)，2.82(2H，t)，2.51～2.65(1H，m)，2.28(2H，q)，2.07～2.17(1H，m)，1.64～1.85(5H，m)，1.04(6H，m)
实施例8-24
2-甲基-1-((R)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-丙-1-酮
Figure BDA0000049169840004022
根据与实施例1-86同样的方法，使用从制备例8-22-2得到的化合物(100mg，0.223mmol)和异丁酸(0.025mL，0.267mmol)，得到标题化合物(37mg，31％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.80(1H，s)，5.18(2H，s)，4.35(2H，t)，4.21(2H，t)，3.69(2H，m)，3.45～3.52(2H，m)，3.31(1H，m)，2.80(2H，t)，2.50～2.65(2H，m)，2.15(1H，m)，1.66～1.83(4H，m)，1.13(6H，d)，1.00(3H，t)
实施例8-25
1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酮
Figure BDA0000049169840004031
根据与实施例1-105同样的方法，使用从实施例3-26得到的化合物(90mg，0.190mmol)和乙酸酐(0.036mL，0.380mmol)，得到标题化合物(40mg，44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.96(1H，s)，5.38(1H，m)，5.30(2H，d)，4.53(1H，m)，4.31～4.35(5H，m)，4.22(1H，m)，4.12(1H，m)，2.83(2H，t)，1.91(3H，s)，1.73(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例8-26
1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-氮杂环丁烷-1-基}-丁-1-酮
Figure BDA0000049169840004041
根据与实施例1-105同样的方法，使用从实施例3-26得到的化合物(90mg，0.190mmol)和丁酸酐(0.062mL，0.380mmol)，得到标题化合物(50mg，52％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.96(1H，s)，5.38(1H，m)，5.31(2H，d)，4.53(1H，m)，4.31～4.42(5H，m)，4.23(1H，m)，4.14(1H，m)，2.83(2H，t)，2.08(2H，t)，1.73(2H，m)，1.63(2H，m)，1.00(3H，t)，0.94(3H，t)
实施例8-27
2-甲基-1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-氮杂环丁烷-1-基}-丙-1-酮
根据与实施例1-86同样的方法，使用从实施例3-26得到的化合物(90mg，0.190mmol)和异丁酸(0.021mL，0.228mmol)，得到标题化合物(65mg，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.96(1H，s)，5.39(1H，m)，5.31(2H，d)，4.54(1H，m)，4.31～4.44(5H，m)，4.26(1H，m)，4.09(1H，m)，2.83(2H，t)，2.43(1H，m)，1.73(2H，m)，1.10(6H，d)，1.00(3H，t)
制备例8-28-1
(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840004051
根据与实施例1-45同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(2.23g，5.54mmol)和(R)-2-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.23g，11.08mmol)，得到标题化合物(424mg，14％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.32(2H，s)，4.39(4H，br)，4.22(3H，br)，3.41(2H，br)，2.81(2H，t)，1.74～1.96(4H，br)，1.72(2H，m)，1.46(9H，s)，0.99(3H，t)
制备例8-28-2
7-[6-丙基-2-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪的盐酸盐
Figure BDA0000049169840004052
用二氯甲烷30mL稀释从制备例8-28-1得到的化合物(424mg，0.747mmol)。向其中加入4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840004053
烷溶液4mL，并搅拌1小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂并固化后，通过用二乙醚净化固体，得到标题化合物(370mg，98％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ9.40(1H，br)，8.93(1H，br)，7.42(1H，s)，5.21(2H，s)，4.53(1H，m)，4.40(1H，m)，4.33(2H，t)，4.28(2H，t)，3.89(1H，br)，3.17(2H，br)，2.80(2H，t)，2.09(1H，m)，1.88(2H，m)，1.64(3H，m)，0.91(3H，t)
实施例8-28
1-{(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-乙酮
Figure BDA0000049169840004061
根据与实施例1-105同样的方法，使用从制备例8-28-2得到的化合物(96mg，0.190mmol)和乙酸酐(0.036mL，0.380mmol)，得到标题化合物(50mg，52％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.31(2H，s)，4.62(1H，m)，4.26～4.50(6H，m)，3.44～3.57(2H，m)，2.80(2H，t)，2.12(2H，m)，2.06(3H，s)，1.97(1H，br)，1.70(3H，m)，0.99(3H，t)
实施例8-29
1-{(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-丁-1-酮
Figure BDA0000049169840004071
根据与实施例1-105同样的方法，使用从制备例8-28-2得到的化合物(96mg，0.190mmol)和丁酸酐(0.062mL，0.380mmol)，得到标题化合物(30mg，29％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.32(2H，s)，4.64(1H，m)，4.24～4.51(6H，m)，3.45～3.54(2H，m)，2.80(2H，t)，2.49(0.4H，t)，2.22(1.6H，t)，2.12(2H，br)，1.98(2H，br)，1.70(2H，m)，1.62(2H，m)，1.00(3H，t)，0.93(3H，t)
实施例8-30
2-甲基-1-{(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮
根据与实施例1-86同样的方法，使用从制备例8-28-2得到的化合物(96mg，0.190mmol)和异丁酸(0.021mL，0.228mmol)，得到标题化合物(60mg，59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.93(1H，s)，5.31(2H，s)，4.60(1H，m)，4.25～4.50(6H，m)，3.48～3.59(2H，m)，2.80(2H，t)，2.62(1H，t)，2.12(1.7H，m)，1.99(2.3H，br)，1.72(2H，m)，1.06(6H，m)0.99(3H，t)
制备例8-31-1
(S)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
根据与实施例1-45同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(2.13g，5.29mmol)和(S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.13g，10.59mmol)，得到标题化合物(1.2g，40％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.32(2H，s)，4.39(4H，br)，4.22(3H，br)，3.41(2H，br)，2.81(2H，t)，1.74～1.96(4H，br)，1.72(2H，m)，1.46(9H，s)，0.99(3H，t)
制备例8-31-2
7-[6-丙基-2-((S)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪的盐酸盐
Figure BDA0000049169840004091
用二氯甲烷30mL稀释从制备例8-31-1得到的化合物(400mg，0.705mmol)。向其中加入4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840004092
烷溶液4mL，并搅拌1小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂并固化后，通过用二乙醚净化固体，得到标题化合物(355mg，100％)。
实施例8-31
1-{(S)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-乙酮
Figure BDA0000049169840004093
根据与实施例1-105同样的方法，使用从制备例8-31-2得到的化合物(96mg，0.190mmol)和乙酸酐(0.036mL，0.380mmol)，得到标题化合物(46mg，47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.31(2H，s)，4.62(1H，m)，4.26～4.50(6H，m)，3.44～3.57(2H，m)，2.80(2H，t)，2.12(2H，m)，2.06(3H，s)，1.97(1H，br)，1.70(3H，m)，0.99(3H，t)
实施例8-32
1-{(S)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-丁-1-酮
Figure BDA0000049169840004101
根据与实施例1-105同样的方法，使用从制备例8-31-2得到的化合物(96mg，0.190mmol)和丁酸酐(0.062mL，0.380mmol)，得到标题化合物(70mg，68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.32(2H，s)，4.64(1H，m)，4.24～4.51(6H，m)，3.45～3.54(2H，m)，2.80(2H，t)，2.49(0.4H，t)，2.22(1.6H，t)，2.12(2H，br)，1.98(2H，br)，1.70(2H，m)，1.62(2H，m)，1.00(3H，t)，0.93(3H，t)
实施例8-33
2-甲基-1-{(S)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0000049169840004111
根据与实施例1-86同样的方法，使用从制备例8-31-2得到的化合物(96mg，0.190mmol)和异丁酸(0.021mL，0.380mmol)，得到标题化合物(50mg，49％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.93(1H，s)，5.31(2H，s)，4.60(1H，m)，4.25～4.50(6H，m)，3.48～3.59(2H，m)，2.80(2H，t)，2.62(1H，t)，2.12(1.7H，m)，1.99(2.3H，br)，1.72(2H，m)，1.06(6H，m)0.99(3H，t)
制备例8-34-1
(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840004112
根据与实施例1-45同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(1.64g，4.065mmol)和从制备例8-1-3得到的化合物(0.9g，4.472mmol)，得到标题化合物(600mg，26％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)；δ7.08(1H，s)，5.34(2H，s)，4.43(2H，t)，4.36(2H，t)，3.67(2H，m)，3.14～3.53(4H，m)，2.88(2H，t)，2.78(1H，br)，2.13(1H，br)，2.00(1H，br)，1.77(3H，m)，1.50(9H，s)，1.07(3H，t)
制备例8-34-2
7-[6-丙基-2-((R)-1-吡咯烷-3-基甲氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪的盐酸盐
Figure BDA0000049169840004121
用二氯甲烷30mL稀释从制备例8-34-1得到的化合物(600mg，1.06mmol)。向其中加入4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840004122
烷溶液4mL，并搅拌1小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂并固化后，通过用二乙醚净化固体，得到标题化合物(500mg，94％)。
MS(M+1)：467.4
实施例8-34
1-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-乙酮
Figure BDA0000049169840004123
根据与实施例1-105同样的方法，使用从制备例8-34-2得到的化合物(100mg，0.222mmol)和乙酸酐(0.02mL，0.222mmol)，得到标题化合物(45mg，40％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.96(1H，s)，5.30(2H，s)，4.26～4.46(6H，m)，3.74(2H，m)，3.36～3.51(2H，m)，2.86(2H，t)，2.80(1H，m)，2.25(1H，m)，2.06(3H，s)，1.98(1H，m)，1.80(1H，m)，1.78(2H，m)，1.03(3H，t)
实施例8-35
1-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-丁-1-酮
Figure BDA0000049169840004131
根据与实施例1-105同样的方法，使用从制备例8-34-2得到的化合物(100mg，0.222mmol)和丁酸酐(0.04mL，0.222mmol)，得到标题化合物(32mg，27％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.96(1H，s)，5.31(2H，s)，4.23～4.56(6H，m)，3.68～3.77(2H，m)，3.34～3.50(2H，m)，2.86(2H，t)，2.75(1H，m)，2.34(1H，m)，2.23(2H，t)，1.95～2.20(2H，m)，1.62～1.81(4H，m)，1.03(3H，t)，0.96(3H，m)
实施例8-36
2-甲基-1-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0000049169840004141
根据与实施例1-86同样的方法，使用从制备例8-34-2得到的化合物(100mg，0.222mmol)和异丁酸(0.025mL，0.267mmol)，得到标题化合物(80mg，67％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.30(2H，s)，4.25～4.46(6H，m)，3.66～3.80(2H，m)，3.34～3.56(2H，m)，2.85(2H，t)，2.82(1H，m)，2.68(1H，m)，2.09～2.23(1H，m)，1.76～1.98(1H，m)，1.78(2H，m)，1.14(6H，d)，1.03(3H，t)
制备例8-37-1
(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840004142
根据与实施例1-45同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(0.91g，2.258mmol)和从制备例8-4-3得到的化合物(0.5g，2.484mmol)，得到标题化合物(500mg，39％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)；δ7.08(1H，s)，5.34(2H，s)，4.43(2H，t)，4.36(2H，t)，3.67(2H，m)，3.14～3.53(4H，m)，2.88(2H，t)，2.78(1H，br)，2.13(1H，br)，2.00(1H，br)，1.77(3H，m)，1.50(9H，s)，1.07(3H，t)
制备例8-37-2
7-[6-丙基-2-((S)-1-吡咯烷-3-基甲氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪的盐酸盐
Figure BDA0000049169840004151
用二氯甲烷30mL稀释从制备例8-37-1得到的化合物(500mg，0.881mmol)。向其中加入4.0M盐酸二烷溶液4mL，并搅拌1小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂并固化后，通过用二乙醚净化固体，得到标题化合物(420mg，95％)。
MS(M+1)：467.4
实施例8-37
1-{(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-乙酮
根据与实施例1-105同样的方法，使用从制备例8-37-2得到的化合物(100mg，0.222mmol)和乙酸酐(0.02mL，0.222mmol)，得到标题化合物(30mg，27％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.96(1H，s)，5.30(2H，s)，4.26～4.46(6H，m)，3.65～3.77(2H，m)，3.33～3.53(2H，m)，2.86(2H，t)，2.80(1H，m)，2.25(1H，m)，2.06(3H，s)，1.98(1H，m)，1.80(1H，m)，1.78(2H，m)，1.03(3H，t)
实施例8-38
1-{(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-丁-1-酮
Figure BDA0000049169840004161
根据与实施例1-105同样的方法，使用从制备例8-37-2得到的化合物(100mg，0.222mmol)和丁酸酐(0.04mL，0.222mmol)，得到标题化合物(35mg，29％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.96(1H，s)，5.31(2H，s)，4.23～4.56(6H，m)，3.68～3.77(2H，m)，3.34～3.50(2H，m)，2.86(2H，t)，2.75(1H，m)，2.34(1H，m)，2.23(2H，t)，1.95～2.20(2H，m)，1.62～1.81(4H，m)，1.04(3H，t)，0.96(3H，m)
实施例8-39
2-甲基-1-{(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮
Figure BDA0000049169840004171
根据与实施例1-86同样的方法，使用从制备例8-37-2得到的化合物(100mg，0.222mmol)和异丁酸(0.025mL，0.267mmol)，得到标题化合物(40mg，34％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.30(2H，s)，4.25～4.46(6H，m)，3.66～3.80(2H，m)，3.34～3.56(2H，m)，2.85(2H，t)，2.82(1H，m)，2.68(1H，m)，2.09～2.23(1H，m)，1.76～1.98(1H，m)，1.78(2H，m)，1.14(6H，d)，1.03(3H，t)
实施例9-1
{4-羟基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸乙酯
将从实施例1-114得到的化合物(200mg，0.369mmol)溶于二氯甲烷30mL中，并冷却至0℃。向其中加入三乙胺(0.15mL，1.108mmol)和氯甲酸乙酯(0.035mL，0.369mmol)，并在室温搅拌3小时。在减压下蒸馏反应溶液，用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(130mg，65.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.38(1H，br)，7.21(1H，s)，5.29(1H，d)，5.14(2H，s)，4.36(2H，t)，4.20(2H，t)，4.11(1H，br)，3.99(2H，q)，3.89(1H，br)，3.73(2H，br)，3.42(2H，br)，2.76(2H，t)，1.63(2H，m)，1.16(3H，t)，0.94(3H，t)
实施例9-2
{4-羟基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840004181
将从实施例1-114得到的化合物(800mg，1.478mmol)溶于二氯甲烷100mL中，并冷却至0℃。向其中加入三乙胺(0.62mL，4.433mmol)和氯甲酸甲酯(0.126mL，1.625mmol)，并在室温搅拌3小时。在减压下蒸馏反应溶液，用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(540mg，69.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.75(1H，s)，5.52(1H，br)，5.11(2H，s)，4.37(1H，br)，4.27(2H，t)，4.14(2H，t)，4.09(1H，t)，3.91(1H，q)，3.86(1H，q)，3.67(3H，s)，3.49(2H，m)，2.74(2H，t)，1.62(2H，m)，0.93(3H，t)
实施例9-3
{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000049169840004191
将从实施例1-14得到的化合物(200mg，0.381mmol)溶于二氯甲烷30mL中，并冷却至0℃。向其中加入三乙胺(0.16mL，1.142mmol)和氯甲酸乙酯(0.04mL，0.381mmol)，并在室温搅拌3小时。在减压下蒸馏反应溶液，用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(56mg，28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.19(2H，s)，4.77(1H，br)，4.36(1H，br)，4.33(2H，t)，4.19(2H，t)，4.12(2H，m)，3.83(1H，m)，3.65(2H，m)，3.48(1H，q)，2.76(2H，t)，2.23(1H，m)，1.94(1H，m)，1.69(2H，m)，1.25(3H，t)，0.98(3H，t)
实施例9-4
{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA0000049169840004201
将从实施例1-14得到的化合物(200mg，0.381mmol)溶于二氯甲烷30mL中，并冷却至0℃。向其中加入三乙胺(0.16mL，1.142mmol)和氯甲酸4-氟苯酯(0.05mL，0.381mmol)，并在室温搅拌3小时。在减压下蒸馏反应溶液，用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(200mg，88.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.06～7.15(4H，m)，6.83(1H，s)，5.24(2H，s)，4.49(1H，m)，4.37(2H，t)，4.25(2H，t)，3.92(1H，m)，3.74(2H，m)，3.63(1H，m)，2.81(2H，t)，2.35(1H，m)，2.09(1H，m)，1.72(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例9-5
环戊烷羧酸{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺
Figure BDA0000049169840004202
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例1-14得到的化合物(200mg，0.381mmol)和环戊烷羧酸(0.05mL，0.456mmol)，得到标题化合物(65mg，31.1％)。
1H NMR(400MHz，CDC l3)；δ6.82(1H，s)，5.62(1H，d)，5.23(2H，s)，4.64(1H，m)，4.37(2H，t)，4.24(2H，t)，3.88(1H，m)，3.69(2H，t)，3.47(1H，q)，2.80(2H，t)，2.49(1H，m)，2.28(1H，m)，1.97(1H，m)，1.64～1.88(8H，m)，1.61(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例9-6
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000049169840004211
将从实施例3-58得到的化合物(200mg，0.411mmol)溶于二氯甲烷30mL中，并冷却至0℃。向其中加入三乙胺(0.17mL，1.142mmol)和氯甲酸乙酯(0.04mL，0.411mmol)，并在室温搅拌3小时。在减压下蒸馏反应溶液，用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(120mg，58.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.99(1H，s)，5.35(2H，s)，5.20(1H，br)，4.48(2H，t)，4.41(2H，t)，4.36(2H，t)，4.13(2H，q)，3.65(2H，q)，2.86(2H，t)，1.75(2H，m)，1.26(3H，t)，1.04(3H，t)
实施例9-7
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA0000049169840004221
将从实施例3-58得到的化合物(200mg，0.411mmol)溶于二氯甲烷30mL中，并冷却至0℃。向其中加入三乙胺(0.17mL，1.234mmol)和氯甲酸4-氟苯酯(0.06mL，0.411mmol)，并在室温搅拌3小时。在减压下蒸馏反应溶液，用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(130mg，55.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.99(1H，s)，5.35(2H，s)，5.20(1H，br)，4.48(2H，t)，4.41(2H，t)，4.36(2H，t)，4.13(2H，q)，3.65(2H，q)，2.86(2H，t)，1.75(2H，m)，1.26(3H，t)，1.04(3H，t)
实施例9-8
环戊烷羧酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-酰胺
Figure BDA0000049169840004222
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例3-58得到的化合物(200mg，0.411mmol)和环戊烷羧酸(0.054mL，0.494mmol)，得到标题化合物(65mg，30.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.96(1H，s)，6.24(1H，br)，5.30(2H，s)，4.44(2H，t)，4.38(2H，t)，4.34(2H，t)，3.66(2H，q)，2.79(2H，t)，2.49(1H，m)，1.63～1.88(8H，m)，1.51(2H，m)，0.96(3H，t)
实施例9-9
环己烷羧酸{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺
Figure BDA0000049169840004231
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例1-14得到的化合物(200mg，0.381mmol)和环己烷羧酸(0.06mL，0.456mmol)，得到标题化合物(80mg，37.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.77(1H，s)，6.32(1H，d)，5.09(2H，s)，4.54(1H，m)，4.28(2H，t)，4.08(2H，t)，3.79(1H，m)，3.57(2H，m)，3.41(1H，q)，2.75(2H，t)，2.19(1H，m)，2.07(1H，m)，1.92(1H，m)，1.61～1.86(7H，m)，1.38(2H，m)，1.16～1.35(5H，m)，0.98(3H，t)
实施例9-10
环己烷羧酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-酰胺
Figure BDA0000049169840004241
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例3-58得到的化合物(200mg，0.411mmol)和环己烷羧酸(0.06mL，0.494mmol)，得到标题化合物(43mg，19.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.97(1H，s)，6.22(1H，br)，5.32(2H，s)，4.45(2H，t)，4.39(2H，t)，4.36(2H，t)，3.67(2H，q)，2.83(2H，t)，2.05(1H，m)，1.65～1.86(7H，m)，1.14～1.47(5H，m)，0.98(3H，t)
实施例9-11
5-氯-噻吩-2-甲酸{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺
Figure BDA0000049169840004242
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例1-14得到的化合物(200mg，0.381mmol)和5-氯噻吩-2-甲酸(0.074g，0.456mmol)，得到标题化合物(150mg，66.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.56(1H，d)，7.49(1H，m)，6.79(1H，d)，6.70(1H，s)，4.94(2H，s)，4.72(1H，br)，4.11(2H，br)，3.98(2H，br)，3.75(1H，m)，3.60(3H，br)，2.78(2H，t)，2.23(1H，m)，2.13(1H，m)，1.70(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例9-12
5-氯-噻吩-2-甲酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-酰胺
Figure BDA0000049169840004251
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例3-58得到的化合物(200mg，0.411mmol)和5-氯噻吩-2-甲酸(0.08g，0.494mmol)，得到标题化合物(64mg，27.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.28(1H，s)，6.94(2H，br)，6.84(1H，d)，5.29(2H，s)，4.54(2H，t)，4.37(2H，t)，4.31(2H，t)，3.80(2H，q)，2.80(2H，t)，1.70(2H，m)，0.96(3H，t)
实施例9-13
3，4，5-三氟-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-苯甲酰胺
Figure BDA0000049169840004252
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例1-14得到的化合物(200mg，0.381mmol)和3，4，5-三氟苯甲酸(0.08g，0.456mmol)，得到标题化合物(125mg，53.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.47(2H，m)，6.75(1H，s)，6.61(1H，br)，5.09(2H，s)，4.77(1H，br)，4.21(2H，t)，4.12(2H，t)，3.85(1H，m)，3.62(3H，m)，2.78(2H，t)，2.31(1H，m)，2.12(1H，m)，1.69(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例9-14
3，4，5-三氟-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-苯甲酰胺
Figure BDA0000049169840004261
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例3-58得到的化合物(200mg，0.411mmol)和3，4，5-三氟苯甲酸(0.087g，0.494mmol)，得到标题化合物(66mg，27.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.44(3H，m)，6.95(1H，s)，5.29(2H，s)，4.57(2H，t)，4.37(2H，t)，4.34(2H，t)，3.83(2H，q)，2.80(2H，t)，1.70(2H，m)，0.99(3H，t)
制备例9-15-1
{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸4-硝基-苯酯
Figure BDA0000049169840004271
将从实施例1-114得到的化合物(1g，1.900mmol)溶于二氯甲烷100mL中，并冷却至0℃。向其中加入三乙胺(0.8mL，5.710mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.422g，2.094mmol)，并在室温搅拌3小时。在减压下蒸馏反应溶液，用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和乙酸乙酯的3∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(600mg，51.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.24(2H，d)，7.32(2H，d)，6.79(1H，s)，5.31(1H，br)，5.30(2H，s)，4.46(1H，br)，4.33(2H，t)，4.21(2H，t)，3.89(1H，q)，3.72(2H，t)，3.62(1H，q)，2.77(2H，t)，2.33(1H，m)，2.05(1H，m)，1.69(2H，m)，0.98(3H，t)
实施例9-15
1-环戊基-3-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲
Figure BDA0000049169840004272
将从制备例9-15-1得到的化合物(100mg，0.177mmol)溶于二氯甲烷30mL中，并冷却至0℃。向其中加入三乙胺(0.075mL，0.5322mmol)和环戊胺(0.017mL，0.1774mmol)，并在室温搅拌3小时。在减压下蒸馏反应溶液，用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(70mg，70.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.73(1H，s)，5.58(1H，br)，5.26(1H，br)，5.06(2H，br)，4.42(1H，m)，4.28(2H，t)，4.10(2H，m)，4.00(1H，m)，3.77(1H，q)，3.53(2H，m)，3.36(1H，br)，2.73(2H，t)，2.18(1H，m)，1.87(3H，m)，1.70(2H，t)，1.53～1.69(4H，m)，1.35(2H，m)，0.98(3H，t)
实施例9-16
1-(3，4-二氟-苯基)-3-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲
Figure BDA0000049169840004281
将从制备例9-15-1得到的化合物(100mg，0.177mmol)溶于二氯甲烷30mL中，并冷却至0℃。向其中加入三乙胺(0.075mL，0.5322mmol)和3，4-二氟苯胺(0.018mL，0.1774mmol)，并在室温搅拌3小时。在减压下蒸馏反应溶液，用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(62mg，57.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.98(1H，d)，7.34(1H，m)，6.86(2H，m)，6.69(1H，s)，6.43(1H，br)，5.00(2H，br)，4.45(1H，br)，4.24(2H，t)，4.06(2H，m)，3.71(1H，q)，3.57(2H，m)，3.45(1H，m)，2.70(2H，t)，2.17(1H，m)，1.95(1H，m)，1.63(2H，m)，0.97(3H，t)
实施例9-17
将从制备例9-15-1得到的化合物(100mg，0.177mmol)溶于二氯甲烷30mL中，并冷却至0℃。向其中加入三乙胺(0.075mL，0.5322mmol)和5-氯噻吩-2-磺酰胺(0.035g，0.1774mmol)，并在室温搅拌3小时。在减压下蒸馏反应溶液，用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(60mg，50.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.45(1H，d)，6.76(3H，br)，5.07(2H，s)，4.37(1H，br)，4.29(2H，br)，4.13(2H，br)，3.72(1H，m)，3.58(2H，br)，3.46(1H，br)，2.70(2H，t)，2.17(1H，m)，1.93(1H，m)，1.63(2H，m)，0.94(3H，t)
实施例9-18
{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840004292
将从实施例1-14得到的化合物(200mg，0.381mmol)溶于二氯甲烷30mL中，并冷却至0℃。向其中加入三乙胺(0.16mL，1.142mmol)和氯甲酸甲酯(0.03mL，0.381mmol)，并在室温搅拌3小时。在减压下蒸馏反应溶液，用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(155mg，80.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.52(1H，br)，5.30(2H，s)，4.50(1H，br)，4.31(2H，br)，4.17(2H，t)，3.80(1H，m)，3.59(5H，m)，3.52(1H，br)，2.75(2H，t)，2.20(1H，m)，1.95(1H，m)，1.67(2H，m)，0.97(3H，t)
实施例9-19
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840004301
将从实施例3-58得到的化合物(160mg，0.329mmol)溶于二氯甲烷30mL中，并冷却至0℃。向其中加入三乙胺(0.17mL，1.234mmol)和氯甲酸甲酯(0.025mL，0.411mmol)，并在室温搅拌3小时。在减压下蒸馏反应溶液，用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(100mg，50.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.96(1H，s)，5.40(1H，br)，5.29(2H，s)，4.38(2H，t)，4.33(2H，t)，4.34(2H，t)，3.62(3H，s)，3.53(2H，m)，2.81(2H，t)，1.70(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例9-20
{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840004311
将从实施例1-13得到的化合物(100mg，0.190mmol)溶于二氯甲烷30mL中，并冷却至0℃。向其中加入三乙胺(0.08mL，0.571mmol)和氯甲酸甲酯(0.02mL，0.190mmol)，并在室温搅拌3小时。在减压下蒸馏反应溶液，用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(80mg，82.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.52(1H，br)，5.30(2H，s)，4.50(1H，br)，4.31(2H，br)，4.17(2H，t)，3.80(1H，m)，3.59(5H，m)，3.52(1H，br)，2.75(2H，t)，2.20(1H，m)，1.95(1H，m)，1.67(2H，m)，0.97(3H，t)
实施例9-21
N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-甲酰胺
Figure BDA0000049169840004321
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例1-14得到的化合物(100mg，0.190mmol)和甲酸(0.01mL，0.228mmol)，得到标题化合物(37mg，40.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.17(1H，s)，6.77(1H，s)，6.21(1H，br)，5.14(2H，s)，4.63(1H，br)，4.26(2H，t)，4.17(2H，t)，3.81(1H，m)，3.62(2H，t)，3.51(1H，m)，2.75(2H，t)，2.25(1H，m)，1.98(1H，m)，1.67(2H，m)，0.98(3H，t)
实施例9-22
N-{(R)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-甲酰胺
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例1-13得到的化合物(100mg，0.190mmol)和甲酸(0.01mL，0.228mmol)，得到标题化合物(41mg，45.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.17(1H，s)，6.77(1H，s)，6.21(1H，br)，5.14(2H，s)，4.63(1H，br)，4.26(2H，t)，4.17(2H，t)，3.81(1H，m)，3.62(2H，t)，3.51(1H，m)，2.75(2H，t)，2.25(1H，m)，1.98(1H，m)，1.67(2H，m)，0.98(3H，t)
实施例9-23
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲酰胺
Figure BDA0000049169840004331
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例3-58得到的化合物(100mg，0.206mmol)和甲酸(0.01mL，0.247mmol)，得到标题化合物(55mg，60.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.22(1H，s)，6.95(1H，s)，6.14(1H，br)，5.31(2H，s)，4.47(2H，t)，4.36(2H，t)，4.33(2H，t)，3.73(2H，q)，2.82(2H，t)，1.71(2H，m)，1.00(3H，t)
制备例9-24-1
N-甲基-N-(S)-吡咯烷-3-基-乙酰胺的盐酸盐
Figure BDA0000049169840004332
用二氯甲烷30mL稀释(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，1.074mmol)和乙酸酐(0.1mL，1.074mmol)。向其中缓慢地加入三乙胺(0.75mL，5.369mmol)，并搅拌16小时。在减压下蒸馏反应混合物后，溶于二甲基甲酰胺20mL中，并冷却至0℃，向其中加入氢化钠(26.0mg，0.651mmol)，并进行反应30分钟。将碘甲烷(0.041mL，0.651mmol)加入到反应混合物中，并进行反应16小时。在减压下蒸馏得到的溶液，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用己烷和乙酸乙酯的3∶1混合物，进行柱色谱法纯化。用二氯甲烷30mL稀释纯化的化合物。向其中加入4.0M盐酸二
Figure BDA0000049169840004341
烷溶液1mL，并搅拌1小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂并固化后，通过用二乙醚净化固体，得到标题化合物(70mg，96％)。
MS(M+1)：143.5
实施例9-24
N-甲基-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
根据与实施例1-1同样的方法，使用从制备例9-24-1得到的化合物(70mg，0.392mmol)、从制备例1-1-3得到的化合物(160mg，0.392mmol)和二异丙基乙胺(0.14mL，16.26mmol)，得到标题化合物(30mg，15％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.79(1H，s)，5.36(1H，br)，5.19(2H，s)，4.52(1H，br)，4.33(2H，br)，4.19(2H，t)，3.78(2H，m)，3.41(2H，m)，2.89(3H，d)，2.72(2H，t)，2.10～2.21(4H，m)，2.00(1H，m)，1.68(2H，m)，0.91(3H，t)
制备例9-25-1
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸4-硝基-苯酯
Figure BDA0000049169840004351
将从实施例3-58得到的化合物(300mg，0.617mmol)溶于二氯甲烷50mL中，并冷却至0℃。向其中加入三乙胺(0.26mL，1.851mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.137g，0.679mmol)，并在室温搅拌3小时。在减压下蒸馏反应溶液，用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和乙酸乙酯的2∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(300mg，90.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.23(2H，d)，7.30(2H，d)，6.96(1H，s)，5.74(1H，t)，5.32(2H，s)，4.53(1H，t)，4.37(2H，t)，4.33(2H，t)，3.71(2H，q)，2.83(2H，t)，1.72(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例9-25
1-甲基-3-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-脲
Figure BDA0000049169840004352
将从制备例9-25-1得到的化合物(70mg，0.130mmol)溶于二氯甲烷30mL中，并冷却至0℃。向其中加入三乙胺(0.06mL，0.390mmol)和2M甲胺的四氢呋喃溶液(0.06mL，0.130mmol)，并在室温搅拌3小时。在减压下蒸馏反应溶液，用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(60mg，95.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.31(2H，s)，4.85(1H，br)，4.44(2H，t)，4.36(2H，t)，4.32(2H，t)，3.61(2H，q)，2.82(2H，t)，2.78(3H，d)，1.72(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例9-26
吡咯烷-1-甲酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-酰胺
Figure BDA0000049169840004361
将从制备例9-25-1得到的化合物(50mg，0.093mmol)溶于二氯甲烷30mL中，并冷却至0℃。向其中加入三乙胺(0.04mL，0.279mmol)和吡咯烷(0.01mL，0.093mmol)，并在室温搅拌3小时。在减压下蒸馏反应溶液，用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(50mg，100.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，5.30(2H，s)，4.95(1H，br)，4.46(2H，t)，4.34(2H，t)，4.32(2H，t)，3.67(2H，q)，3.31(4H，br)，2.81(2H，t)，1.87(4H，br)，1.70(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例9-27
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-脲
Figure BDA0000049169840004371
将从制备例9-25-1得到的化合物(150mg，0.279mmol)溶于二氯甲烷30mL中，并冷却至0℃。向其中加入三乙胺(0.04mL，0.836mmol)和7N氨水甲醇溶液(0.1mL，0.4178mmol)，并在室温搅拌3小时。在减压下蒸馏反应溶液，用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(46mg，35.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.90(1H，s)，5.76(1H，br)，5.26(2H，s)，4.41(2H，t)，4.36(2H，t)，4.30(2H，t)，3.57(2H，q)，2.78(2H，t)，1.68(2H，m)，0.98(3H，t)
实施例9-28
N-{4-羟基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-甲酰胺
Figure BDA0000049169840004372
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例1-114得到的化合物(1g，1.847mmol)和甲酸(0.09mL，2.216mmol)，得到标题化合物(270mg，30.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.22(1H，s)，6.95(1H，s)，6.14(1H，br)，5.31(2H，s)，4.47(2H，t)，4.36(2H，t)，4.33(2H，t)，3.73(2H，q)，2.82(2H，t)，1.71(2H，m)，1.00(3H，t)
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.14(1H，s)，6.83(1H，br)，6.74(1H，s)，5.09(2H，s)，4.33(2H，m)，4.24(2H，t)，4.11(2H，t)，3.99(1H，m)，3.89(1H，m)，3.51(2H，m)，2.73(2H，t)，1.66(2H，m)，0.97(3H，t)
实施例9-29
N-{4-氯-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840004381
将从实施例7-17得到的化合物(60mg，0.131mmol)溶于甲苯20mL中。向其中加入三氯氧化磷(0.05mL，0.526mmol)，并在100℃进行反应3小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下蒸馏，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(6.4mg，10％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.77(1H，s)，6.15(1H，br)，5.10(2H，s)，4.54(1H，br)，4.43(1H，br)，4.22(2H，br)，4.01～4.15(5H，m)，3.88(1H，m)，3.60(1H，d)，2.78(2H，t)，2.02(3H，s)，1.70(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例9-30
7-[2-(2-甲基-3a，4，6，6a-四氢-吡咯并[3，4-d]
Figure BDA0000049169840004382
唑-5-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840004391
将从实施例7-17得到的化合物(130mg，0.285mmol)溶于二氯甲烷50mL中，并冷却至0℃。向其中缓慢地加入二异丙基乙胺(0.075mL，0.427mmol)和甲磺酰氯(0.025mL，0.313mmol)。在室温进行反应1小时后，加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯，进行另外的反应3小时，然后用水和盐水洗涤反应混合物。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(52mg，37.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.80(1H，s)，5.19(2H，s)，5.09(1H，m)，4.71(1H，t)，4.34(2H，t)，4.19(2H，t)，4.08(1H，d)，3.92(1H，d)，3.50(2H，m)，2.76(2H，t)，1.96(3H，s)，1.65(2H，m)，0.97(3H，t)
实施例9-31
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙基}-甲酰胺
Figure BDA0000049169840004392
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例7-38得到的化合物(90mg，0.180mmol)和甲酸(0.008mL，0.216mmol)，得到标题化合物(19mg，23.2％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ8.15(1H，s)，6.78(1H，d)，5.43(1H，br)，5.11(2H，d)，4.30(2H，t)，4.20(2H，t)，3.55(2H，t)，3.46(2H，t)，2.73(2H，q)，1.67(2H，m)，0.96(3H，t)
实施例9-32
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙基}-氨基甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840004401
将从实施例7-38得到的化合物(90mg，0.180mmol)溶于二氯甲烷20mL中，并冷却至0℃。向其中加入三乙胺(0.075mL，0.180mmol)和氯甲酸甲酯(0.014mL，0.180mmol)，并在室温搅拌3小时。在减压下蒸馏反应溶液，用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(66mg，76.0％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.98(1H，s)，5.67(2H，br)，5.25(2H，s)，4.33(2H，t)，4.14(2H，t)，3.64(3H，s)，3.53(2H，m)，3.39(2H，q)，2.74(2H，t)，1.66(2H，m)，0.94(3H，t)
实施例9-33
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-咪唑烷-2-酮
Figure BDA0000049169840004411
将从实施例7-38得到的化合物(100mg，0.206mmol)溶于二氯甲烷20mL中，并冷却至0℃。向其中加入三乙胺(0.086mL，0.618mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.046g，0.269mmol)，并在室温搅拌3小时。将反应溶液冷却至0℃。向其中加入三乙胺(0.086mL，0.618mmol)和7N氨水甲醇溶液(0.05mL，0.309mmol)，并在室温搅拌3小时。在减压下蒸馏反应溶液，用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(45mg，46.4％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)；δ7.39(1H，s)，5.67(2H，br)，5.25(2H，s)，4.39(2H，t)，4.29(2H，t)，3.98(2H，t)，3.38(2H，m)，2.83(2H，t)，1.67(2H，m)，0.94(3H，t)
实施例9-34
7-[6-丙基-2-(3a，4，6，6a-四氢-吡咯并[3，4-d]
Figure BDA0000049169840004412
唑-5-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840004413
根据与在实施例9-30中所述同样的方法，使用从实施例9-28得到的化合物(120mg，0.242mmol)，得到标题化合物(9mg，9.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.26(1H，s)，6.79(1H，br)，6.72(1H，s)，5.19(1H，br)，5.01(2H，s)，4.59(1H，br)，3.92～4.16(7H，m)，3.71(1H，br)，2.78(2H，t)，1.70(2H，m)，0.97(3H，t)
实施例9-35
7-(2-甲氧基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840004421
根据与在实施例1-45中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(500mg，1.241mmol)和甲醇(0.08mL，1.862mmol)，得到标题化合物(200mg，41％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.93(1H，s)，5.29(2H，s)，4.36(2H，t)，4.29(2H，t)，4.00(3H，s)，2.81(2H，t)，1.72(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例9-36
7-(2-乙氧基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840004422
根据与在实施例1-45中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(200mg，0.497mmol)和乙醇(0.044mL，0.745mmol)，得到标题化合物(61mg，30％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.93(1H，s)，5.29(2H，s)，4.40(2H，t)，4.36(2H，t)，4.29(2H，t)，2.81(2H，t)，1.71(2H，m)，1.30(3H，t)，1.00(3H，t)
实施例9-37
7-(2-叠氮基-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840004431
将从制备例1-1-3得到的化合物(2.0g，4.965mmol)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮30mL和水10mL中。向其中加入叠氮化钠(1.614g，24.824mmol)，并在150℃进行反应24小时。在减压下蒸馏反应溶液，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用己烷和乙酸乙酯的2∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(1.2g，59％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.99(1H，s)，5.30(2H，s)，4.38(2H，t)，4.33(2H，t)，2.85(2H，t)，1.72(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例9-38
6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
Figure BDA0000049169840004441
将从实施例9-37得到的化合物(310mg，0.757mmol)溶于四氢呋喃30mL中，并冷却至0℃。向其中缓慢地加入三甲基膦1M的四氢呋喃溶液(1.04mL，0.91mmol)，并进行反应16小时。在减压下蒸馏反应溶液，用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下蒸馏，得到标题化合物(270mg，93％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)；δ7.14(1H，s)，6.31(2H，s)，5.06(2H，s)，4.31(2H，t)，4.14(2H，t)，2.70(2H，t)，1.61(2H，m)，0.91(3H，t)
实施例9-39
N-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙酰胺
Figure BDA0000049169840004442
将从实施例9-38得到的化合物(300mg，0.783mmol)溶于吡啶30mL中，并冷却至0℃。向其中缓慢地加入乙酰氯(0.11mL，1.565mmol)，并进行反应16小时。在减压下蒸馏反应溶液，用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和乙酸乙酯的2∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(47mg，14.2％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)；δ6.96(1H，s)，5.29(2H，s)，4.39(2H，t)，4.30(2H，t)，2.84(2H，t)，2.49(3H，s)，1.69(2H，m)，0.98(3H，t)
制备例9-40-1
(2-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将从制备例1-1-3得到的化合物(2g，4.965mmol)和N*1*-甲基-乙-1，2-二胺(0.73g，9.93mmol)溶于正丁醇50mL中。在150℃进行反应16小时。在减压下蒸馏反应溶液后，用二氯甲烷40mL稀释剩余的残余物。向其中加入三乙胺(2.1mL，14.89mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.25g，14.89mmol)，然后进行反应3小时。在减压下蒸馏反应溶液后，使用己烷和乙酸乙酯的3∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(1.54g，57.5％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.77(1H，s)，5.17(2H，s)，5.04(1H，br)，4.33(2H，t)，4.22(2H，t)，3.70(2H，t)，3.31(2H，q)，3.17(3H，s)，2.75(2H，t)，1.69(2H，m)，1.38(9H，s)，0.97(3H，t)
制备例9-40-2
N*1*-甲基-N*1*-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙-1，2-二胺的盐酸盐
根据与在实施例1-4中所述同样的方法，使用从制备例9-40-1得到的化合物(1.54g，2.849mmol)，得到标题化合物(1.21g，90％)。
MS(M+1)：441.2
实施例9-40
N-(2-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-氨基}-乙基)-乙酰胺
Figure BDA0000049169840004462
根据与在实施例1-105中所述同样的方法，使用从制备例9-40-2得到的化合物(200mg，0.419mmol)和乙酸酐(0.053mL，0.567mmol)，得到标题化合物(80mg，40％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.01(1H，s)，5.16(2H，s)，4.32(2H，t)，4.23(2H，t)，3.72(2H，t)，3.40(2H，q)，3.18(3H，s)，2.77(2H，t)，1.87(3H，s)，1.68(2H，m)，0.98(3H，t)
实施例9-41
N-(2-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-氨基}-乙基)-甲酰胺
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从制备例9-40-2得到的化合物(200mg，0.419mmol)和甲酸(0.036mL，0.946mmol)，得到标题化合物(57mg，30％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ8.14(1H，s)，6.77(1H，s)，5.15(2H，s)，4.30(2H，t)，4.23(2H，t)，3.75(2H，t)，3.48(2H，q)，3.18(3H，s)，2.76(2H，t)，1.68(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例9-42
(2-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840004472
将从制备例9-40-2得到的化合物(200mg，0.419mmol)溶于二氯甲烷30mL中，并冷却至0℃。向其中加入三乙胺(0.198mL，1.258mmol)和氯甲酸甲酯(0.044mL，0.567mmol)，并在室温搅拌3小时。在减压下蒸馏反应溶液，用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(130mg，62.2％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.17(2H，s)，4.31(2H，t)，4.23(2H，t)，3.73(2H，t)，3.63(3H，s)，3.38(2H，q)，3.18(3H，s)，2.76(2H，t)，1.68(2H，m)，0.98(3H，t)
实施例9-43
7-(6-丙基-2-[1，2，4]三唑-1-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840004481
将从制备例1-1-3得到的化合物(0.30g，0.74mmol)和1，2，4-三唑(0.07g，1.04mmol)溶于甲苯5mL中。向其中加入碳酸钠(0.11g，1.04mmol)、二(二亚苄基丙酮)二钯(40mg，0.044mmol)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基黄嘌呤(40mg，0.066mmol)，并在回流下搅拌4小时。反应结束后，向其中加入二氯甲烷20mL，并通过硅藻土过滤以除去固体。用水10mL洗涤滤出的固体。浓缩操作后进行柱色谱法(展开溶液：5％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(0.22g，0.50mmol，收率：68％)，为白色固体形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.16(1H，s)，8.16(1H，s)，7.10(1H，s)，5.42(2H，s)，4.47(4H，br)，2.92(2H，t)，2.79(2H，t)，1.82(2H，m)，1.05(3H，t)
制备例9-44-1
2-[1，2，4]三唑-1-基-乙醇
Figure BDA0000049169840004482
将1，2，4-三唑钠(1.50g，16.47mmol)和2-氯乙醇(2.65g，32.95mmo l)溶于甲醇30mL中，并在回流下搅拌8小时。反应结束后，除去溶剂。用乙酸乙酯稀释剩余的残余物，并用水洗涤。用硫酸镁干燥反应混合物，通过浓缩操作，得到标题化合物(0.45g，3.98mmol，收率：24％)，为黄色液体形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.15(1H，s)，7.95(1H，s)，4.34(2H，t)，4.11(2H，m)，2.28(1H，br)
实施例9-44
7-[6-丙基-2-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840004491
根据与在实施例9-43中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(0.30g，0.74mmol)和代替1，2，4-三唑的从制备例9-44-1得到的2-[1，2，4]三唑-1-基-乙醇(117mg，1.04mmol)进行反应，然后，通过与实施例9-43所述同样的处理工序，得到标题化合物(160mg，0.33mmol，收率：45％)，为白色固体形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.20(1H，s)，7.95(1H，s)，6.94(1H，s)，5.30(2H，s)，4.77(2H，t)，4.61(2H，t)，4.36(2H，t)4.32(2H，t)，2.83(2H，t)，1.78(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例9-45
[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺
Figure BDA0000049169840004501
根据与在实施例9-43中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(0.30g，0.74mmol)和代替1，2，4-三唑的从制备例9-44-1得到的2-(1H-咪唑-4-基)-乙胺(115mg，1.04mmol)进行反应，然后通过与实施例9-43所述同样的处理工序，得到标题化合物(107mg，0.22mmol，收率：30％)，为白色固体形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.61(1H，s)，6.85(1H，s)，6.79(1H，s)，5.31(1H，m)，5.16(2H，s)，4.31(2H，t)，4.21(2H，t)，3.66(2H，m)，2.90(2H，t)，2.77(2H，t)，1.75(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例9-46
2-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-乙胺
Figure BDA0000049169840004502
根据与在实施例9-43中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(0.30g，0.74mmol)和代替1，2，4-三唑的从制备例9-44-1得到的2-(1H-咪唑-4-基)-乙胺(115mg，1.04mmol)进行反应，然后通过与实施例9-43所述同样的处理工序，得到标题化合物(125mg，0.25mmol，收率：35％)，为白色固体形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.40(1H，s)，7.64(1H，s)，6.97(1H，s)，5.30(2H，s)，4.41(2H，t)，4.39(2H，t)，3.32(2H，t)，2.95(2H，m)，2.86(2H，t)，2.77(2H，t)，1.75(2H，m，1.01(3H，t)
实施例9-47
7-[2-(3-硝基-吡咯-1-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
根据与在实施例9-43中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(0.30g，0.74mmol)和代替1，2，4-三唑的从制备例9-44-1得到的3-硝基吡咯(117mg，1.04mmol)进行反应，然后通过与实施例9-43所述同样的处理工序，得到标题化合物(150mg，0.31mmol，收率：42％)，为白色固体形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.56(1H，s)，7.73(1H，s)，7.07(1H，s)，6.87(1H，s)，5.41(2H，s)，4.47(4H，br)，2.91(2H，t)，1.79(2H，m)，1.04(3H，t)
实施例9-48
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑-3-基胺
Figure BDA0000049169840004521
将从实施例9-47得到的化合物(50mg，0.10mmol)溶于乙酸乙酯10mL中。向其中加入氯化锡水合物(0.10g，0.40mmol)和少量浓盐酸，并在室温搅拌。反应结束后，用乙酸乙酯稀释得到的混合物，用水和碳酸氢钠洗涤，干燥，并浓缩。通过制备型HPLC和冷冻干燥，得到标题化合物(10mg，0.02mmol，收率：22％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，TFA盐)；δ7.80(2H，m)，7.54(1H，s)，6.33(1H，m)，5.34(2H，s)，4.40(4H，br)，2.90(2H，t)，1.73(2H，m)，0.98(3H，t)
实施例9-49
N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840004522
将从实施例9-48得到的化合物(0.25g，0.56mmol)溶于二氯甲烷5mL中。向其中加入三乙胺(0.16g，1.66mmol)，并在0℃向其中缓慢地逐滴加入乙酸酐(57mg，0.56mmol)。反应结束后，用二氯甲烷稀释得到的混合物，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。除去溶剂后，通过柱色谱法(展开溶液：乙酸乙酯和正己烷的2∶1混合物)得到标题化合物(20mg，0.04mmol，收率：7％)，为白色固体形式。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ9.92(1H，s)，7.98(1H，d)，7.66(1H，m)，7.48(1H，s)，5.37(2H，s)，4.40(2H，m)，4.38(2H，m)，2.89(2H，t)，1.73(2H，m)，0.97(3H，t)
制备例9-50-1
2-(吡嗪-2-基氨基)-乙醇
Figure BDA0000049169840004531
将2-氯吡嗪(1.0g，8.73mmol)加入单乙醇胺(1.08g，17.46mmol)中，并在没有溶剂存在下在回流下搅拌。反应结束后，浓缩操作后进行柱色谱法(展开溶液：10％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(1.21g，8.70mmol，收率：99％)，为黄色液体形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.95(2H，s)，7.82(1H，s)，4.99(1H，br)，3.85(2H，t)，3.58(2H，m)，3.16(1H，br)
实施例9-50
2-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡嗪-2-基-氨基}-乙醇
Figure BDA0000049169840004532
根据与在实施例9-43中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(0.30g，0.74mmol)和代替1，2，4-三唑的从制备例9-50-1得到的2-(吡嗪-2-基氨基)-乙醇(145mg，1.04mmol)进行反应，然后通过与实施例9-43所述同样的处理工序，得到标题化合物(150mg，0.30mmol，收率：41％)，为白色固体形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.05(1H，s)，8.30(1H，m)，8.24(1H，d)，6.93(1H，s)，5.21(2H，s)，4.92(1H，m)，4.46(2H，m)，4.29(2H，m)，4.19(2H，m)，3.92(2H，m)，2.84(2H，t)，1.73(2H，m)，1.04(3H，t)
制备例9-51-1
3-(2-羟基-乙基)-咪唑烷-2，4-二酮
Figure BDA0000049169840004541
将乙内酰脲(3.0g，29.98mmol)溶于二甲基甲酰胺30mL中。向其中加入2-氯乙醇(2.65g，32.97mmol)和碳酸钾(4.56g，32.97mmol)，并搅拌加热至100℃。反应结束后，除去溶剂。用乙酸乙酯稀释剩余的残余物，用1N盐酸水溶液和水洗涤，并用硫酸镁干燥。通过浓缩操作，得到标题化合物(0.5g，3.47mmol，收率：12％)，为黄色液体形式。
MS(M+1)：145.2
实施例9-51
3-(2-羟基-乙基)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-咪唑烷-2，4-二酮
Figure BDA0000049169840004542
根据与在实施例9-43中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(0.30g，0.74mmol)和代替1，2，4-三唑的从制备例9-51-1得到的3-(2-羟基-乙基)-咪唑啉-2，4-二酮(150mg，1.04mmol)进行反应，然后通过与实施例9-43所述同样的处理工序，得到标题化合物(230mg，0.45mmol，收率：61％)，为白色固体形式。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ7.48(1H，s)，5.32(2H，s)，4.83(1H，t)，4.53(2H，s)，4.41(2H，m)，4.36(2H，m)，3.56(4H，m)，2.87(2H，t)，1.72(2H，m)，0.98(3H，t)
实施例9-52
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑-3-基胺
Figure BDA0000049169840004551
根据与在实施例9-43中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(0.30g，0.74mmol)和代替1，2，4-三唑的3-氨基吡唑(86mg，1.04mmol)进行反应，然后通过与实施例9-43所述同样的处理工序，得到标题化合物(60mg，0.13mmol，收率：18％)，为白色固体形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.27(1H，d)，6.97(1H，s)，5.97(1H，d)，5.32(2H，s)，4.40(2H，m)，4.37(2H，m)，4.03(2H，br)，2.86(2H，t)，1.78(2H，m)，1.04(3H，t)
实施例9-53
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(1H-吡唑-3-基)-胺
Figure BDA0000049169840004561
根据与在实施例9-43中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(0.30g，0.74mmol)和代替1，2，4-三唑的3-氨基吡唑(86mg，1.04mmol)进行反应，然后通过与实施例9-43所述同样的处理工序，得到标题化合物(40mg，0.09mmol，收率：12％)，为白色固体形式。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ12.16(1H，s)，9.34(1H，br)，7.59(1H，br)，6.56(1H，br)，5.18(2H，s)，4.39(2H，m)，4.24(2H，m)，2.80(2H，t)，1.67(2H，m)，0.98(3H，t)
实施例9-54
N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840004562
根据与在实施例9-49中所述同样的方法，使用从实施例9-52得到的化合物(0.25g，0.56mmol)，得到标题化合物(10mg，0.02mmol，收率：3％)，为白色固体形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.18(1H，d)，7.52(1H，s)，7.17(1H，d)，6.89(1H，s)，5.25(2H，s)，4.39(2H，m)，4.28(2H，m)，2.83(2H，t)，1.74(2H，m)，1.04(3H，t)
实施例9-55
7-[2-(4-甲基-吡唑-1-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840004571
根据与在实施例9-43中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(1.0g，2.48mmol)和代替1，2，4-三唑的4-甲基吡唑(285mg，3.48mmol)进行反应，然后通过与实施例9-43所述同样的处理工序，得到标题化合物(860mg，1.91mmol，收率：77％)，为白色固体形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.26(1H，s)，7.62(1H，s)，7.01(1H，s)，5.35(2H，s)，4.42(2H，br)，2.89(2H，t)，1.81(2H，m)，1.05(3H，t)
实施例9-56
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-基胺
Figure BDA0000049169840004572
根据与在实施例9-43中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(1.0g，2.48mmol)和代替1，2，4-三唑的4-氨基-1H-吡唑(289mg，3.48mmol)进行反应，然后通过与实施例9-43所述同样的处理工序，得到标题化合物(100mg，0.22mmol，收率：9％)，为白色固体形式。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ7.91(1H，s)，7.49(1H，s)，7.36(1H，s)，5.31(2H，s)，4.41(2H，m)，4.38(2H，m)，4.32(2H，br)，2.90(2H，t)，1.71(2H，m)，0.98(3H，t)
实施例9-57
N-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840004581
根据与在实施例9-49中所述同样的方法，使用从实施例9-56得到的化合物(0.10g，0.22mmol)，得到标题化合物(20mg，0.04mmol，收率：18％)，为白色固体形式。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ10.20(1H，s)，8.76(1H，s)，7.79(1H，s)，7.54(1H，s)，5.34(2H，s)，4.42(2H，m)，4.40(2H，m)，2.91(2H，t)，2.04(3H，s)，1.74(2H，m)，0.98(3H，t)
实施例9-58
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(1H-吡唑-4-基)-胺
Figure BDA0000049169840004582
根据与在实施例9-43中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(1.0g，2.48mmol)和代替1，2，4-三唑的4-氨基-1H-吡唑(289mg，3.48mmol)进行反应，然后通过与实施例9-43所述同样的处理工序，得到标题化合物(75mg，0.17mmol，收率：7％)，为白色固体形式。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ12.45(1H，br)，9.14(1H，s)，7.84(1H，br)，7.51(1H，br)，7.24(1H，s)，5.16(2H，s)，4.41(2H，m)，4.38(2H，m)，2.81(2H，t)，1.69(2H，m)，0.98(3H，t)
实施例9-59
3-[4-(8-氧代-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酸
Figure BDA0000049169840004591
将从实施例3-10得到的化合物(100mg，0.226mmol)溶于乙腈3mL和pH 6.7的缓冲溶液2mL中。向其中加入2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基10mg、氯化钠(61mg，0.678mmol)和次氯酸钠水溶液0.05mL，并搅拌24小时。将乙酸乙酯15mL加入到所得的混合物中，并用水5mL洗涤2次。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用乙酸乙酯，通过柱色谱法得到标题化合物(22mg，21％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.73(1H，s)，4.70-4.63(6H，m)，2.89-2.79(4H，m)，1.77-1.68(2H，m)，1.01-0.96(3H，m)
实施例9-60
7-{6-丙基-2-[(S)-3-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮
Figure BDA0000049169840004601
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例1-57得到的化合物(130mg，0.27mmol)和吡咯烷(0.038ml，0.54mmol)，得到标题化合物(15mg，11％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)；δ6.93(1H，s)，5.05(2H，s)，4.30-4.14(4H，m)，3.75-3.26(9H，m)，2.72-2.68(2H，m)，2.17-2.04(2H，m)，1.95-1.80(4H，m)，1.78-1.57(2H，m)，0.90(3H，t)
实施例9-61
3-[6-丙酰基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酸
Figure BDA0000049169840004602
根据与在实施例9-59中所述同样的方法，使用从实施例3-10得到的化合物(100mg，0.226mmol)，得到标题化合物(35mg，33％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.04(1H，s)，5.41(2H，s)，4.67(2H，t)，4.44(4H，s)，3.06-3.00(2H，m)，2.86-2.82(2H，m)，1.27(3H，t)
实施例9-62
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸丁基酰胺
Figure BDA0000049169840004611
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例1-57得到的化合物(100mg，0.21mmol)和丁胺(0.031ml，0.42mmol)，得到标题化合物(60mg，53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.76(1H，s)，5.62(2H，br)，5.22-5.12(2H，m)，4.34-4.18(4H，m)，3.90-3.89(2H，m)，3.74-3.69(1H，m)，3.59-3.49(1H，m)，3.31-3.23(2H，m)，2.98-2.91(1H，m)，2.80-2.75(2H，m)，2.32-2.22(2H，m)，1.76-1.67(2H，m)，1.54-1.47(2H，m)，1.40-1.34(2H，m)，1.01-0.91(6H，m)
实施例9-63
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000049169840004612
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例1-57得到的化合物(100mg，0.21mmol)和N-甲基丁胺(0.052ml，0.42mmol)，得到标题化合物(41mg，36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.78(1H，s)，5.20-5.11(2H，m)，4.35-4.18(4H，m)，3.91-3.57(4H，m)，3.41-2.74(8H，m)，2.31-2.15(2H，m)，1.74-1.29(6H，m)，1.01-0.91(6H，m)
实施例9-64
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸环戊基酰胺
Figure BDA0000049169840004621
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例1-57得到的化合物(100mg，0.21mmol)和环戊胺(0.042ml，0.42mmol)，得到标题化合物(46mg，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.76(1H，s)，5.74(2H，d)，5.21-5.11(2H，m)，4.35-4.32(2H，m)，4.25-4.18(3H，m)，3.89-3.78(2H，m)，3.71-3.67(1H，m)，3.57-3.50(1H，m)，2.95-2.90(1H，m)，2.76(2H，t)，2.29-2.18(2H，m)，2.04-1.97(2H，m)，1.74-1.58(6H，m)，1.43-1.36(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例9-65
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酸环己基-甲基-酰胺
Figure BDA0000049169840004631
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例1-57得到的化合物(100mg，0.21mmol)和N-甲基环己胺(0.049ml，0.42mmol)，得到标题化合物(96mg，79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.77(1H，s)，5.20-5.11(2H，m)，4.45(1H，br)，4.34(2H，t)，4.19(3H，t)，3.93-3.57(4H，m)，3.34-3.30(1H，m)，2.95(1.6H，s)，2.84(1.3H，s)，2.76(2H，t)，2.34-2.12(2H，m)，1.91-1.53(8H，m)，1.45-1.34(3H，m)，1.21-1.08(1H，m)，0.99(3H，t)
实施例9-66
N-甲基-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酰胺
Figure BDA0000049169840004632
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用包含在四氢呋喃中的从实施例3-11得到的化合物(30mg，0.066mmol)和2M甲胺(0.043mL，0.086mmol)，得到标题化合物(19mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.97(1H，s)，6.69(1H，br)，5.30(2H，s)，4.62(2H，t)，4.41-4.33(4H，m)，2.86-2.80(5H，m)，2.70-2.66(2H，t)，1.80-1.71(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例9-67
N，N-二甲基-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酰胺
Figure BDA0000049169840004641
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用包含在四氢呋喃中的从实施例3-11得到的化合物(100mg，0.22mmol)和2M二甲胺(0.14mL，0.29mmol)，得到标题化合物(45mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，5.29(2H，s)，4.70(2H，t)，4.39-4.31(4H，m)，3.05(2H，s)，2.96(2H，s)，2.88-2.79(4H，m)，1.79-1.70(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例9-68
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮
Figure BDA0000049169840004642
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例3-11得到的化合物(100mg，0.22mmol)和吡咯烷(0.029ml，0.29mmol)，得到标题化合物(70mg，65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，5.29(2H，s)，4.71(2H，t)，4.39-4.31(4H，m)，3.47(4H，t)，2.84-2.79(4H，m)，2.02-1.72(6H，m)，1.01(3H，t)
实施例9-69
N-环戊基-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酰胺
Figure BDA0000049169840004651
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例3-11得到的化合物(100mg，0.22mmol)和环戊胺(0.042ml，0.42mmol)，得到标题化合物(70mg，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，5.97-5.95(1H，m)，5.29(2H，s)，4.64(2H，t)，4.38-4.32(4H，m)，4.23-4.15(1H，m)，2.85(3H，t)，2.65(3H，t)，2.01-1.92(3H，m)，1.79-1.53(6H，m)，1.42-1.34(2H，m)，1.01(3H，t)
实施例9-70
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酰胺
Figure BDA0000049169840004652
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例3-11得到的化合物(50mg，0.11mmol)和氯化铵(12mg，0.22mmol)，得到标题化合物(32mg，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.01(1H，s)，5.31(2H，s)，4.63(2H，t)，4.41-4.34(4H，m)，2.87-2.71(4H，m)，1.81-1.68(2H，m)，1.04-0.96(3H，m)
实施例9-71
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙腈
用氯甲烷5mL稀释从实施例9-70得到的化合物(120mg，0.263mmol)。在0℃向其中加入三氟乙酸(74
Figure BDA0000049169840004662
0.527mmol)，并搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用甲醇和二氯甲烷的3∶97混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(66mg，57％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.98(1H，s)，5.30(2H，s)，4.6；2-4.59(2H，m)，4.39-4.34(4H，m)，3.00-2.68(4H，m)，1.80-1.67(2H，m)，1.04-0.95(3H，m)
制备例9-72-1
N′-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-羰基}-肼羧酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840004671
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例1-57得到的化合物(200mg，0.415mmol)和叔丁基卡巴肼(82mg，0.623mmol)，得到标题化合物(70mg，28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.14(1H，br)，6.76(2H，s)，5.15-5.14(2H，m)，4.34-4.17(4H，m)，3.90-3.74(3H，m)，3.58-3.56(1H，m)，3.10-3.06(1H，m)，2.76(2H，t)，2.30-2.23(2H，m)，1.73-1.68(2H，m)，1.46(9H，s)，0.99(3H，t)
实施例9-72
(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-甲酰肼的盐酸盐
Figure BDA0000049169840004672
通过与在实施例1-4中所述同样的方法，处理从制备例9-72-1得到的化合物(70mg，0.118mmol)，得到标题化合物(50mg，79％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ11.28(1H，s)，7.30(1H，s)，5.22-5.20(2H，m)，4.37-4.27(4H，m)，3.70-3.17(8H，m)，2.81-2.78(2H，m)，2.33-2.13(2H，m)，1.70-1.64(2H，m)，0.95(3H，t)
制备例9-73-1
N′-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酰基}-肼羧酸叔丁酯
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从实施例3-11得到的化合物(150mg，0.329mmol)和叔丁基卡巴肼(67mg，0.494mmol)，得到标题化合物(90mg，48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.49(1H，s)，6.94(1H，s)，6.89(1H，s)5.28(2H，s)，4.66(2H，t)，4.37-4.32(4H，m)，2.96-2.77(4H，m)，1.82-1.69(2H，m)，1.44(9H，s)，1.03(3H，t)
实施例9-73
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酰肼的盐酸盐
Figure BDA0000049169840004682
通过与在实施例1-4中所述同样的方法，处理从制备例9-73-1得到的化合物(90mg，0.158mmol)，得到标题化合物(20mg，25％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)；δ7.61(1H，s)，5.66(2H，s)，5.20-4.95(2H，m)，4.71-4.60(4H，m)，2.99(4H，br)，1.81(2H，br)，1.06(3H，br))
制备例9-74-1
(2-羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840004691
用四氢呋喃150mL稀释DL-1-氨基-2-丙醇(5g，66.57mmol)。向其中加入二碳酸二叔丁酯(18.9g，86.6mmol)，并在室温搅拌24小时。在减压下蒸馏反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用己烷和乙酸乙酯的1∶4混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(11g，63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ4.97(1H，br)，3.91-3.88(1H，m)，3.29-3.24(1H，m)3.04-2.97(1H，m)，2.48(1H，br)，1.45(9H，s)，1.18(3H，d)
制备例9-74-2
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840004692
根据与在实施例1-45中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(3g，7.54mmol)和从制备例9-74-1得到的化合物(1.96g，11.18mmol)，得到标题化合物(2.48g，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.30-5.25(3H，m)，4.98(1H，br)，4.37-4.34(4H，m)3.51-3.35(2H，m)，2.83(2H，t)，1.80-1.70(2H，m)，1.42(9H，s)，1.37(3H，d)，1.01(3H，t)
制备例9-74-3
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙胺的盐酸盐
Figure BDA0000049169840004701
通过与在实施例1-4中所述同样的方法，处理从制备例9-74-2得到的化合物(2.48g，4.58mmol)，得到标题化合物(2.19g，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ8.37-8.28(3H，m)，7.44(1H，s)，5.42-5.38(1H，m)，5.25(2H，s)4.44-4.28(4H，m)，3.17-3.08(2H，m)，2.87-2.83(2H，m)，1.74-1.65(2H，m)，1.36-1.31(3H，m)，0.96(3H，t)
实施例9-74
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-甲酰胺
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，通过处理从制备例9-74-3得到的化合物(200mg，0.42mmol)和甲酸(25mg，0.53mmol)，得到标题化合物(22mg，11％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.20(2H，d)，6.95(1H，s)，6.41(1H，br)，5.37-5.16(3H，m)，4.50-4.30(4H，m)，3.75-3.69(1H，m)，3.55-3.43(1H，m)，2.85-2.83(2H，m)1.79-1.68(2H，m)，1.39(3H，d)，1.01(3H，t)
制备例9-75-1
(2-羟基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840004711
用四氢呋喃150mL稀释DL-1-氨基-2-丙醇(5g，66.57mmol)。向其中加入二碳酸二叔丁酯(18.9g，86.6mmol)，并在室温搅拌24小时。在减压下蒸馏反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用己烷和乙酸乙酯的1∶4混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(11g，63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ4.71(1H，br)，3.77(1H，br)，3.66-3.61(1H，m)，3.53-3.48(1H，m)2.81(1H，br)，1.45(9H，s)，1.16(3H，d)
制备例9-75-2
{1-甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
根据与在实施例1-45中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(3g，7.54mmol)和从制备例9-75-1得到的化合物(1.96g，11.18mmol)，得到标题化合物(2.9g，72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.31(2H，s)，4.38-4.35(5H，m)，4.28-4.24(1H，m)4.15-4，09(1H，m)，2.83(2H，t)，1.78-1.72(2H，m)，1.43(9H，s)，1.30-1.24(3H，m)，1.01(3H，t)
制备例9-75-3
1-甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙胺的盐酸盐
Figure BDA0000049169840004721
根据与在实施例1-4中所述同样的方法，通过处理从制备例9-75-2得到的化合物(2.9g，5.35mmol)，得到标题化合物(2.56g，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ8.38(1H，br)，7.45(1H，s)，5.26(2H，s)，4.50-4.29(2H，m)3.71-3.63(1H，m)，2.85(2H，t)，1.74-1.65(2H，m)，1.32(3H，d)，0.96(3H，t)
实施例9-75
N-{1-甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲酰胺
Figure BDA0000049169840004722
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，通过处理从制备例9-75-3得到的化合物(200mg，0.42mmol)和甲酸(25mg，0.53mmol)，得到标题化合物(59mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.19-8.16(1H，m)，6.95(1H，s)，6.03(1H，d)，5.35-5.27(2H，m)，4.51-4.33(7H，m)，2.85-2.82(2H，m)，1.79-1.71(2H，m)，1.35(3H，d)，1.01(3H，t)
实施例9-76
N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840004731
根据与在实施例1-22中所述同样的方法，通过处理从制备例9-74-3得到的化合物(200mg，0.42mmol)，得到标题化合物(148mg，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.98(1H，s)，6.54-6.51(1H，m)，5.35-5.26(3H，m)，4.38-4.32(4H，m)，3.70-3.64(1H，m)，3.47-3.49(1H，m)，2.83(2H，t)1.98-1.97(3H，m)，1.81-1.70(2H，m)，1.39-1.30(3H，m)，1.01(3H，t)
实施例9-77
N-{1-甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙酰胺
根据与在实施例1-22中所述同样的方法，通过处理从制备例9-75-3得到的化合物(200mg，0.42mmol)，得到标题化合物(139mg，68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.98(1H，s)，6.46(1H，d)，5.35-5.26(2H，m)，4.40-4.22(7H，m)，2.83(2H，t)，1.99(3H，s)，1.79-1.70(2H，m)，1.31-1.30(m，3H)，1.01(3H，t)
制备例9-78-1
(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
根据与在制备例9-75-1中所述同样的方法，通过处理2-氨基-2-甲基-1-丙醇(3g，33.65mmol)，得到标题化合物(4.8g，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ4.73(1H，br)，4.15-4.10(1H，br)，3.58-3.57(2H，m)，1.43(9H，s)，1.28-1.25(6H，m)
制备例9-78-2
{1，1-二甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840004742
根据与在实施例1-45中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(3g，7.54mmol)和从制备例9-78-1得到的化合物(2.11g，11.18mmol)，得到标题化合物(2.44g，59％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ7.39(1H，s)，6.62(1H，br)，5.22(2H，s)，4.39-4.28(6H，m)2.84(2H，t)，1.73-1.64(2H，m)，1.34(9H，s)，1.27(6H，s)，0.96(3H，t)
制备例9-78-3
1，1-二甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙胺的盐酸盐
Figure BDA0000049169840004751
根据与在实施例1-4中所述同样的方法，通过处理从制备例9-78-2得到的化合物(2.44g，4.39mmol)，得到标题化合物(2.16g，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ8.38(1H，s)，7.45(1H，s)，5.26(2H，s)，4.44-4.33(6H，m)2.85(2H，t)，1.75-1.65(2H，m)，1.37(6H，s)，0.96(3H，t)
实施例9-78
N-{1，1-二甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲酰胺
Figure BDA0000049169840004752
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，通过处理从制备例9-78-3得到的化合物(300mg，0.61mmol)和甲酸(84mg，1.83mmol)，得到标题化合物(177mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.79(1H，s)，5.16(2H，s)，5.08(1H，s)，4.34-4.32(2H，m)，4.21-4.18(2H，m)，3.71(2H，s)，2.76(2H，t)，1.75-1.66(2H，m)，1.39(1H，s)，1.01(3H，t)
实施例9-79
N-{1，1-二甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840004761
根据与在实施例1-22中所述同样的方法，通过处理从制备例9-78-3得到的化合物(200mg，0.41mmol)，得到标题化合物(58mg，28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.99(1H，s)，6.31(1H，s)，5.32(2H，s)，4.46(2H，s)，4.41-4.37(4H，m)，2.83(2H，t)，1.92(3H，s)，1.80-1.70(2H，m)，1.47(6H，s)，1.01(3H，t)
实施例9-80
{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-氨基甲酸甲酯
用二氯甲烷5mL稀释从制备例9-78-3得到的化合物(200mg，0.42mmol)。在0℃向其中加入三乙胺(0.3mL，0.21mmol)和氯甲酸甲酯(80
Figure BDA0000049169840004763
0.84mmol)，并搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用甲醇和二氯甲烷的5∶95混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(119mg，57％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，5.46-5.10(4H，m)，4.39-4.30(4H，m)，3.64(3H，s)，3.58-3.36(2H，m)，2.83(2H，t)，1.80-1.70(2H，m)，1.39-1.31(3H，m)，1.01(3H，t)
实施例9-81
{1-甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840004771
根据与在实施例9-80中所述同样的方法，通过处理从制备例9-75-3得到的化合物(200mg，0.42mmol)，得到标题化合物(88mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，5.34-5.26(2H，m)，5.16(1H，br)，4.39-4.30(6H，m)，4.13(1H，br)，3.65-3.63(3H，m)，2.83(2H，t)，1.80-1.70(2H，m)，1.31(3H，d)，1.01(3H，t)
实施例9-82
{1，1-二甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840004781
根据与在实施例9-80中所述同样的方法，通过处理从制备例9-78-3得到的化合物(200mg，0.42mmol)，得到标题化合物(38mg，18％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.30(2H，s)，5.16(1H，s)，4.40-4.30(6H，m)，3.59(3H，s)，2.85-2.79(2H，m)，1.80-1.70(2H，m)，1.45(6H，s)，1.01(3H，t)
实施例9-83
7-[2-(2-氟-乙氧基)-6-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
根据与在实施例1-45中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(500mg，1.24mmol)和2-氟乙醇(119mg，1.86mmol)，得到标题化合物(144mg，27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，5.31(2H，s)，4.85-4.83(1H，m)，4.73-4.71(1H，m)，4.68-4.66(1H，m)，4.61-4.59(1H，m)，4.38-4.32(4H，m)，2.86-2.82(2H，t)，1.80-1.70(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例9-84
7-[6-丙基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840004791
根据与在实施例1-45中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(500mg，1.24mmol)和2，2，2-三氟乙醇(0.2mL，1.86mmol)，得到标题化合物(240mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.98(1H，s)，5.33(2H，s)，4.84-4.78(2H，m)，4.37-4.36(4H，m)，2.87-2.83(2H，m)，1.79-1.73(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例9-85
1-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-吡咯烷-2-酮
根据与在实施例1-45中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(1g，2.48mmol)和1-(3-羟基丙基)-2-吡咯烷酮(390mg，2.73mmol)，得到标题化合物(1.09g，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.93(1H，s)，5.30(2H，s)，4.39(4H，m)，4.32(2H，m)，3.46(4H，m)，2.83(2H，t)，2.38(2H，t)，2.08(4H，m)，1.76(2H，m)，1.03(3H，t)
制备例9-86-1
(3-羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
用二氯甲烷10mL稀释氨基-1-丙醇(1g，13.3mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.9g，13.3mmol)，并在室温搅拌2小时。在减压下蒸馏反应混合物后，使用己烷和乙酸酯的1∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(2.26g，97％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.66(2H，m)，3.29(2H，m)，2.89(1H，m)，1.66(2H，m)，1.45(2H，m)
制备例9-86-2
{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840004802
根据与在实施例1-45中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(4.59g，11.4mmol)和从制备例9-86-1得到的化合物(2.2g，12.5mmol)，得到标题化合物(3g，58％)。
MS(M+1)：456.7
制备例9-86-3
3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙胺的盐酸盐
Figure BDA0000049169840004811
根据与在实施例1-4中所述同样的方法，通过处理从制备例9-86-2得到的化合物(1g，2.19mmol)，得到标题化合物(1.0g，96％)。
MS(M+1)：478.9
实施例9-86
{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-氨基甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840004812
用二氯甲烷3mL稀释从制备例9-86-3得到的化合物(100mg，0.21mmol)、氯甲酸甲酯(0.016mL，0.21mmol)和三乙胺，并在室温搅拌16小时。在减压下蒸馏反应混合物后，使用甲醇和二氯甲烷的混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(56mg，54％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.30(2H，s)，4.45(2H，t)，4.38(2H，t)，4.32(2H，t，3.67(3H，s)3.38(2H，m)，2.83(2H，t)，2.38(2H，t)，2.02(2H，m)，1.75(2H，m)，1.03(3H，t)
实施例9-87
N-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840004821
根据与在实施例1-105中所述同样的方法，使用从制备例9-86-3得到的化合物(80mg，0.165mmol)和乙酸酐(0.016mL，0.165mmol)，得到标题化合物(20mg，24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.30(2H，s)，4.45(2H，t)，4.36(2H，t)，4.32(2H，t)，3.42(2H，m)，2.85(2H，t)，2.02(5H，m)，1.85(2H，m)，1.03(3H，t)
制备例9-88-1
(4-羟基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840004822
根据与在制备例9-86-1中所述同样的方法，使用4-氨基-1-丁醇(1g，11.2mmol)和二碳酸叔丁酯(2.45g，11.2mmol)，得到标题化合物(2.05g，97％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ3.66(2H，m)，3.15(2H，m)，1.58(4H，m)，1.43(9H，s)
制备例9-88-2
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯
根据与在实施例1-45中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(1.89g，4.7mmol)和从制备例9-88-1得到的化合物(980mg，5.18mmol)，得到标题化合物(900mg，38％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.30(2H，s)，4.59(2H，t)，4.15(2H，t)，3.19(2H，m)，3.67(3H，s)2.84(2H，t)，1.86(2H，m)，1.78(2H，m)，1.67(2H，m)，1.43(9H，s)1.03(3H，t)
制备例9-88-3
4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丁胺的盐酸盐
Figure BDA0000049169840004832
根据与在实施例1-4中所述同样的方法，通过处理从制备例9-88-2得到的化合物(900mg，1.62mmol)，得到标题化合物(765mg，96％)。
MS(M+1)：491.97
实施例9-88
{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丁基}-氨基甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840004841
根据与在实施例9-86中所述同样的方法，使用从制备例9-88-3得到的化合物(100mg，0.20mmol)和氯甲酸甲酯(0.015mL，0.20mmol)，得到标题化合物(50mg，49％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，5.29(2H，s)，4.37(4H，m)，4.32(2H，t)，3.66(3H，s)，3.27(2H，m)，2.85(2H，t)，1.85(2H，m)，1.76(2H，m)，1.03(3H，t)
实施例9-89
N-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丁基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840004842
根据与在实施例1-105中所述同样的方法，使用从制备例9-88-3得到的化合物(100mg，0.20mmol)和乙酸酐(0.016mL，0.20mmol)，得到标题化合物(45mg，47％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.93(1H，s)，5.28(2H，s)，4.38(4H，m)，4.36(2H，t)，3.34(2H，m)，2.83(2H，t)，1.97(3H，s)，1.73(2H，m)，1.71(4H，m)1.03(3H，t)
实施例9-90
N-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙基}-甲酰胺
Figure BDA0000049169840004851
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从制备例9-86-3得到的化合物(100mg，0.21mmol)和甲酸(0.009mL，0.23mmol)，得到标题化合物(10mg，11％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.20(1H，s)6.94(1H，s)，5.29(2H，s)，4.47(2H，t)，4.37(2H，t)，4.33(2H，t)，3.49(2H，m)，2.85(2H，t)，2.05(2H，m)，1.76(2H，m)，1.03(3H，t)
实施例9-91
N-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-丁基}-甲酰胺
Figure BDA0000049169840004852
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从制备例9-86-3得到的化合物(100mg，0.20mmol)和甲酸(0.009mL，0.20mmol)，得到标题化合物(10mg，10.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.19(1H，s)，6.93(1H，s)，5.30(2H，s)，4.39(4H，m)，4.32(2H，t)，3.40(2H，m)，2.83(2H，t)，1.87(2H，m)，1.74(4H，m)，1.03(3H，t)
实施例9-92
7-[6-丙基-2-(3-吡咯-1-基-丙氧基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
Figure BDA0000049169840004861
根据与在实施例1-45中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(290mg，0.72mmol)和1-(3-羟基丙基)-吡咯(390mg，0.8mmol)，得到标题化合物(100mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.94(1H，s)，6，68(2H，m)，6.13(2H，m)5.29(2H，s)，4.32(6H，m)，4.12(2H，t)，3.46(4H，m)，2.85(2H，t)，2.25(2H，m)，2.08(4H，m)，1.79(2H，m)，1.03(3H，t)
制备例9-93-1
[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840004862
在二甲基甲酰胺中稀释[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(10g，36mmol)。在0℃向其中加入氢化钠(2.16g，54mmol)，并搅拌30分钟。然后，在0℃向其中加入碘甲烷(2.5mL，40mmol)，并搅拌。在减压下蒸馏反应混合物后，使用己烷和乙酸酯的1∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(7.2g，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.65(2H，m)，3.25(2H，m)，1.56(9H，s)，0.84(2H，s)，0(6H，s)，
制备例9-93-2
(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840004871
通过与在实施例1-4中所述同样的方法处理化合物(7.2g，25mmol)后，根据与在制备例9-86-1中所述同样的方法，使用二碳酸叔丁酯(11.5g，25mmol)，得到标题化合物(2.8g，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.15(2H，d)，3.09(2H，d)，2.93(3H，s)，1.62(9H，s)
制备例9-93-3
甲基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840004872
使用从制备例9-93-2得到的化合物(1.9g，11.7mmol)和从制备例1-1-3得到的化合物(4.3g，10.7mmol)，得到标题化合物(3.8g，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，5.31(2H，s)，4.49(2H，m)，4.37(4H，m)，3.63(2H，m)，2.97(3H，s)，2.83(2H，t)，1.76(2H，m)，1.47(9H，s)，1.03(3H，t)
制备例9-93-4
甲基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-胺的盐酸盐
Figure BDA0000049169840004881
通过与在实施例1-4中所述同样的方法，处理从制备例9-93-3得到的化合物(3.8g，7.0mmol)，得到标题化合物(2.67g，80％)。
MS(M+1)：478.94
实施例9-93
N-甲基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲酰胺
Figure BDA0000049169840004882
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从制备例9-93-4得到的化合物(22mg，0.043mmol)和甲酸(0.009mL，0.052mmol)，得到标题化合物(5mg，25％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.08(1H，d)6.95(1H，s)，5.31(2H，s)，4.52(4H，m)，4.33(4H，m)，3.77(1H，t)，3.67(1H，t)，3.01(1H，d)，2.83(2H，t)，1.76(2H，m)，1.03(3H，t)
制备例9-94-1
(S)-3-乙氧基羰基氨基-吡咯烷-1-甲酸苄酯
Figure BDA0000049169840004891
用四氢呋喃稀释根据与在实施例1-4中所述同样的方法处理(S)-3-叔丁氧羰基氨基-吡咯烷-1-甲酸苄酯而得到的标题化合物(2g，9.9mmol)。然后，与溴乙酸乙酯(1.6g，9.9mmol)和三乙胺一起，搅拌反应混合物。在减压下蒸馏反应混合物后，使用己烷和乙酸酯的1∶2混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(1.52g，70％)。
MS(M+1)：306.36
制备例9-94-2
(S)-3-[叔丁氧羰基-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸(E)-((Z)-2-丙烯基)-戊-2，4-二烯酯
Figure BDA0000049169840004892
在四氢呋喃中稀释从制备例9-94-1得到的化合物(1.52g，4.96mmol)，并与硼氢化锂(2.0M，在四氢呋喃中)(3.72mL，7.44mmol)一起在0℃搅拌。根据与在制备例9-86-1中所述同样的方法，使用二碳酸叔丁酯(957mg，4.38mmol)，得到标题化合物(850mg，54％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.36(5H，m)，5.13(2H，s)，4.50(1H，m)，3.69(5H，m)，3.35(5H，m)，1.46(9H，s)
制备例9-94-3
(2-羟基-乙基)-(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840004893
在甲醇中稀释从制备例9-94-2得到的化合物(850mg，1.37mmol)，并与Pd/C(碳载钯)(85mg，0.137mmol)一起搅拌，进行氢化。除去Pd/C后，通过在减压下蒸馏反应混合物，得到标题化合物(400mg，75％)。
MS(M+1)：231.31
制备例9-94-4
(2-羟基-乙基)-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840004901
根据与在实施例1-1中所述同样的方法，在正丁醇中稀释从制备例9-94-3得到的化合物(400mg，1.73mmol)，使用从制备例1-1-3得到的化合物(699mg，1.73mmol)和三乙胺，并在120℃在回流下搅拌16小时。通过在减压下蒸馏反应混合物，得到标题化合物(720mg，72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.77(1H，s)，5.23(2H，s)，5.17(1H，m)，4.68(2H，m)，4.19(2H，m)，3.79(4H，m)，3.43(4H，m)，2.78(2H，t)，2.18(1H，m)，1.75(2H，q)，1.69(9H，s)，1.01(3H，t)
制备例9-94-5
2-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基氨基}-乙醇的盐酸盐
Figure BDA0000049169840004911
根据与在实施例1-4中所述同样的方法，通过处理从制备例9-94-4得到的化合物(720mg，1.2mmol)，得到标题化合物(600mg，94％)。
MS(M+1)：534.02
实施例9-94
(2-羟基-乙基)-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840004912
根据与在实施例9-86中所述同样的方法，使用从制备例9-94-5得到的化合物(100mg，0.19mmol)和氯甲酸甲酯(0.015mL，0.19mmol)，得到标题化合物(20mg，20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.98(1H，s)，5.17(2H，s)，4.68(1H，m)，4.33(2H，m)，4.20(2H，m)，3.77(7H，m)，3.46(4H，m)，2.76(2H，t)，2.18(2H，m)，1.73(2H，m)，0.99(3H，t)
实施例9-95
甲基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840004921
根据与在实施例9-86中所述同样的方法，使用从制备例9-93-4得到的化合物(100mg，0.19mmol)和氯甲酸甲酯(0.018mL，0.19mmol)，得到标题化合物(10mg，10％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.93(1H，s)，5.29(2H，s)，4.37(2H，m)，4.35(4H，m)，3.68(3H，s)，3.65(2H，m)，3.01(3H，d)，2.83(2H，t)，1.76(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例9-96
N-(2-羟基-乙基)-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840004922
根据与在实施例1-105中所述同样的方法，使用从制备例9-94-5得到的化合物(100mg，0.20mmol)和乙酸酐(0.016mL，0.20mmol)，得到标题化合物(10mg，10％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.79(1H，s)，5.20(2H，s)，4.50(2H，m)，4.33(4H，m)，3.89(2H，m)，3.50(4H，m)，2.78(2H，t)，2.76(2H，t)，2.17(3H，m)，2.03(2H，m)，1.73(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例9-97
N-甲基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840004931
根据与在实施例1-105中所述同样的方法，使用从制备例9-93-4得到的化合物(100mg，0.20mmol)和乙酸酐(0.018mL，0.20mmol)，得到标题化合物(10mg，10％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ6.93(1H，s)，5.28(2H，s)，4.49(2H，m)，4.33(4H，m)，3.74(2H，m)，3.65(2H，m)，3.05(3H，d)，2.83(2H，m)，2.05(3H，m)1.73(2H，m)，1.02(3H，t)
制备例9-98-1
[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840004932
在二氯甲烷中稀释根据与在制备例9-86-1中所述同样的方法使用二乙醇胺(5g，47mmol)和二碳酸叔丁酯(10.25g，47mmol)得到的标题化合物(9.6g，99％)。然后，与叔丁基二甲基甲硅烷基氯(7.1g，47mmol)和咪唑(6.4g，94mmol)一起，在0℃搅拌反应混合物。在减压下蒸馏反应混合物后，使用己烷和乙酸酯的1∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(12g，80％)。
MS(M+1)：320.52
制备例9-98-2
[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基})-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000049169840004941
根据与在实施例1-45中所述同样的方法，使用从制备例9-98-1得到的化合物(1.43g，4.5mmol)和从制备例1-1-3得到的化合物(2g，4.96mmol)，得到标题化合物(1.3g，43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.9(1H，s)，5.27(2H，s)，4.45(2H，m)，4.32(4H，m)，3.67(4H，m)，3.38(2H，m)，2.83(2H，t)，1.72(2H，m)，1.41(9H，s)，1.02(3H，t)，0.96(9H，s)，0(6H，s)
制备例9-98-3
2-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙氨基}-乙醇的盐酸盐
根据与在实施例1-4中所述同样的方法，通过处理从制备例9-98-2得到的化合物(1.3g，7.0mmol)，得到标题化合物(900mg，90％)。
MS(M+1)：508.97
实施例9-98
(2-羟基-乙基)-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840004952
根据与在实施例9-86中所述同样的方法，使用从制备例9-98-3得到的化合物(100mg，0.19mmol)和氯甲酸甲酯(0.015mL，0.19mmol)，得到标题化合物(20mg，20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，5.30(2H，s)，4.54(2H，m)，4.32(4H，m)，3.80(2H，m)，3.70(3H，s)，3.56(2H，m)，2.83(2H，t)，1.76(2H，m)，1.02(3H，t)
制备例9-99-1
3-(2-羟基-乙基)-
Figure BDA0000049169840004953
唑烷-2-酮
Figure BDA0000049169840004961
在四氢呋喃中稀释二乙醇胺(6g)，并与氢化钠和叔丁基二甲基甲硅烷基氯一起在0℃搅拌。通过根据与在实施例1-4中所述同样的方法进行处理，得到标题化合物(2.0g，90％)。
MS(M+1)：132.13
实施例9-99
3-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-
Figure BDA0000049169840004962
唑烷-2-酮
Figure BDA0000049169840004963
根据与在实施例1-45中所述同样的方法，使用从制备例9-99-1得到的化合物(179mg，1.37mmol)和从制备例1-1-3得到的化合物(0.5g，1.24mmol)，得到标题化合物(130mg，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，5.31(2H，s)，4.56(2H，t)，4.33(6H，m)，3.78(2H，t)，3.69(2H，t)，2.88(2H，t)，1.76(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例9-100
乙酸2-(乙酰基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基)-乙酯
Figure BDA0000049169840004971
根据与在实施例1-105中所述同样的方法，使用从制备例9-98-3得到的化合物(100mg，0.20mmol)和乙酸酐(0.018mL，0.20mmol)，得到标题化合物(20mg，18％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.97(1H，s)，5.31(2H，s)，4.54(2H，m)，4.36(4H，m)，4.24(2H，t)，3.78(2H，m)，3.69(2H，m)，2.20-2.14(3H，d)，1.76(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例9-101
N-(2-羟基-乙基)-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-甲酰胺
根据与在实施例1-86中所述同样的方法，使用从制备例9-98-3得到的化合物(100mg，0.20mmol)和甲酸(0.008mL，0.22mmol)，得到标题化合物(5mg，5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.15(1H，d)，6.96(1H，s)，5.30(2H，s)，4.58(2H，m)，4.32(4H，m)，3.83(2H，t)，3.75(2H，m)，2.88(2H，t)，1.75(2H，m)，1.02(3H，t)
实施例9-102
N-(2-羟基-乙基)-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙酰胺
Figure BDA0000049169840004981
根据与在实施例1-105中所述同样的方法，使用从制备例9-98-3得到的化合物(100mg，0.20mmol)和乙酸酐(0.018mL，0.20mmol)，得到标题化合物(5mg，5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.97(1H，d)，5.31(2H，s)，4.60(1H，t)，4.54(1H，t)，4.37(2H，d)，4.32(2H，d)，3.80(4H，m)，3.71(1H，t)，3.63(1H，t)，2.86(2H，m)2.16(3H，d)，1.75(2H.m)，1.02(3H，t)
实施例9-103
3-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-氨基}-丙腈
Figure BDA0000049169840004982
根据与在实施例1-1中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(1.0g，2.48mmol)和N-甲基-β-丙氨酸腈(0.46mL，4.96mmol)，得到标题化合物(300mg，27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.80(1H，s)，5.18(2H，s)，4.34(2H，m)，4.22(2H，m)，3.92(2H，t)，3.27(3H，s)，2.79(2H，t)，2.70(2H，t)，1.72(2H，m)，1.00(3H，t)
制备例9-104-1
3-甲氨基-丙酰胺
Figure BDA0000049169840004991
将氢氧化钾(6.0g，107.14mmol)溶于叔丁醇15mL中。向其中缓慢地逐滴加入N-甲基-β-丙氨酸腈，并在90℃进行反应1小时。从反应溶液中除去固体物质后，将反应溶液冷却至-15℃，并向其中加入水5mL。通过在减压下蒸馏反应溶液，得到标题化合物(3.03g，81.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.53(1H，br)，5.52(1H，br)，2.84(2H，t)，2.44(3H，s)，2.37(2H，t)
实施例9-104
3-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-氨基}-丙酰胺
Figure BDA0000049169840004992
根据与在实施例1-1中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(0.5g，1.24mmol)和从制备例9-104-1得到的化合物(253mg，2.48mmol)，得到标题化合物(396mg，68.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.79(1H，s)，6.58(1H，br)，5.30(1H，br)，5.17(2H，s)，4.25(4H，m)，3.88(2H，t)，3.17(3H，s)，2.78(2H，t)，2.50(2H，t)，1.71(2H，m)，1.00(3H，t)
制备例9-105-1
2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙醇
Figure BDA0000049169840005001
根据与在实施例1-45中所述同样的方法，使用乙二醇(0.55mL，9.92mmol)和从制备例1-1-3得到的化合物(2.0g，4.96mmol)，得到标题化合物(1.30g，61.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ6.95(1H，s)，5.31(2H，s)，4.77(1H，br)，4.51(2H，t)，4.37(2H，t)，4.30(2H，t)，3.97(2H，t)，2.80(2H，t)，1.72(2H，m)，1.00(3H，t)
实施例9-105
3-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基}-咪唑烷-2，4-二酮
Figure BDA0000049169840005002
将从制备例9-105-1得到的化合物(1.3g，3.03mmol)溶于二氯甲烷50mL中。向其中加入三乙胺(0.84mL，6.06mmol)，并冷却至0℃。将甲磺酰氯(0.26mL，3.33mmol)缓慢地加入反应溶液，并进行反应30分钟。然后，用水和盐水洗涤反应溶液，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发。将剩余的残余物溶于二甲基甲酰胺30mL中。然后，向其中加入乙内酰脲(129mg，1.29mmol)和碳酸钾(150.65mg，1.09mmol)，并在70℃进行反应16小时。在减压下蒸馏反应溶液，用乙酸乙酯稀释，并用水和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥并在减压下蒸馏后，使用二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(208.1mg，41.2％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)；δ8.01(1H，s)，7.31(1H，s)，5.15(2H，s)，4.33(2H，m)，4.24(2H，m)，4.06(2H，m)，3.75(4H，s)，2.79(2H，t)，1.63(2H，m)，0.94(3H，t)
实施例9-106
2-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-氨基}-乙醇
Figure BDA0000049169840005011
根据与在实施例1-1中所述同样的方法，使用从制备例1-1-3得到的化合物(3.0g，7.45mmol)和2-(甲氨基)乙醇(1.2mL，14.90mmol)，得到标题化合物(3.12g，94.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.77(1H，s)，5.18(2H，s)，4.34(2H，m)，4.21(2H，m)，3.86(2H，m)，3.79(2H，m)，3.22(3H，s)，2.77(2H，t)，1.71(2H，m)，0.98(3H，t)
实施例9-107
[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-氨基甲酸甲酯
Figure BDA0000049169840005021
将从实施例9-38得到的化合物(1g，2.61mmol)和三乙胺(0.79g，7.83mmol)溶于二氯甲烷20mL中。向其中缓慢地逐滴加入光气(0.52g，5.21mmol)(20％甲苯溶液)，并在室温搅拌1小时。在减压下除去溶剂后，将剩余的残余物溶于甲醇10mL中。向其中加入甲醇钠(0.46g，2.61mmol)，并在回流下搅拌3小时。反应结束后，在减压下除去溶剂。通过柱色谱法(展开溶液：5％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(0.13g，0.29mmol，收率：11％)，为黄色固体形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.37(1H，s)，6.97(1H，s)，5.32(2H，s)，4.43(2H，m)，4.38(2H，m)，3.81(3H，s)，2.85(2H，t)，1.75(2H，m)，1.01(3H，t)
实验例1.血小板聚集的抑制
用于聚集研究的血小板制品
人血小板聚集反应试验是证实试验化合物是否是ADP受体的激动剂或拮抗剂的功能实验方法。试验化合物有效地抑制由ADP引起的血小板聚集反应，所述ADP是众所周知的激动剂。从全血分离的血小板产品购自Chung-Nam血液中心(Dae-joen，South Korea)。所述血小板从400ml含有56ml CPDA-1抗凝血药的全血中分离。为了分离血小板产品，将400ml全血在260Xg离心5分钟，然后将得到的PRP(富含血小板的血浆)继续在370Xg离心6分钟。用45ml血浆混悬血小板沉淀物(109/mL)，然后在22℃储血器中搅拌1小时，以使它稳定化。在24小时内，将稳定化的血小板产品用于实验。将PC(血小板浓缩物)轻轻转移至新的50ml的falcon试管。使用动物血细胞计数器(ABC Vet，ABX diagnostics，France)，计数血小板的数目。在室温在1500g离心从相同供体收集的30ml体积的PC10min，以制备缺乏血小板血浆(PPP)。通过用PPP稀释，将血小板数调整至3～4×108/mL的血小板数目。
对ADP-诱导的聚集的抑制效果的评价
在室温、在96孔平底平板(Costar，USA)中测定了对ADP-诱导的聚集的抑制。以188
Figure BDA0000049169840005031
的体积，将稀释的血小板等分进96孔平板的每个孔中。向每个孔中加入2体积的溶于DMSO溶液中的试验化合物，得到0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30μM的终浓度。立即在振荡器上、在1050rpm，混合包含试验化合物的血小板1min，并在室温温育20min。然后，加入10μL体积的400μM ADP：在0.2mL/孔的总反应体积中，终浓度为20μM ADP。在室温振荡平板3min后，使用微孔板读数器(Softmax，Molecular Devices)，在595nm处测定样品的吸光度。
Ki的计算
为了计算ADP的EC50，通过加入代替拮抗剂的赋性剂(DMSO)，完成ADP的系列稀释物的剂量依赖性的曲线。从与没有拮抗剂的0至20μM之间的ADP对照的吸光度结果相比在3min反应温育中在595nm处吸光度的增加，计算聚集的抑制。使用Prism软件(GraphPad，San Diego CA)，通过非线性回归分析，衍生出S形剂量效应曲线和Ki。在下面的表1中，显示了一些测得的效能(模仿-人PRP，Ki)。
[表1]
NT：未试验
Figure BDA0000049169840005033
Figure BDA0000049169840005041
Figure BDA0000049169840005043
Figure BDA0000049169840005051
Figure BDA0000049169840005052
Figure BDA0000049169840005053
Figure BDA0000049169840005061
  实施例编号   模仿-人PRP   实施例编号   模仿-人PRP
  (Ki，μM)   (Ki，μM)
  4-4   NT   4-23   6.85
  4-5   NT   4-24   8.1
  4-6   1.2   4-25   1.9
  4-7   0.32   4-26   2.1
  4-8   0.55   4-27   1.5
  4-9   5.1   4-28   0.67
  4-10   0.2   4-29   0.48
  4-11   0.6   4-30   0.83
  4-12   0.095   4-31   ＞4
  4-13   1.8   4-32   0.15
  4-14   0.46   4-33   0.1
  4-15   0.69   4-34   0.013
  4-16   ＞4   4-35   0.03
  4-17   1.6   4-36   0.3
  4-18   1.6   4-37   0.25
  4-19   0.25   4-38   0.25
  4-20   NT   4-39   0.16
  4-21   0.14   4-40   0.27
  4-22   1.6   4-41   0.7
*“A％@BμM”是指在BμM浓度时A％抑制。
Figure BDA0000049169840005081
Figure BDA0000049169840005082
Figure BDA0000049169840005083
Figure BDA0000049169840005091
Figure BDA0000049169840005092
Figure BDA0000049169840005093
Figure BDA0000049169840005101
Figure BDA0000049169840005102
实验例2.人P2Y12受体与[ 3 H]2-Mes-ADP的细胞膜结合试验
通过在表达P2Y12受体的HEK细胞中的[3H]-2MesADP结合，测量了试验化合物是否结合P2Y12受体。通过上面的试验，可以知道根据试验化合物的用量的效能，所述实验即与P2Y12受体的竞争性结合试验，其中用放射性同位素标记结合物(2-Mes-ADP)，然后测量对放射性标记物的结合的抑制程度。
P2Y12膜蛋白级分的制备
用含有蛋白酶抑制剂混合液的低渗缓冲液(10mM HEPES，10mM NaCl，1mM EDTA，1mM EGTA pH 7.4)重新悬浮收获的P2Y12细胞。在冰上温育15min后，在冰上匀浆化细胞(Glass/Teflon匀浆器；1,000rpm，10次打击)。在500Xg离心15min，取出上清液，然后在30,000rpm重新离心上清液30min。将膜沉淀物调整至1mg/mL浓度，并在-80℃储存。
P2Y12受体与[ 3 H]2-Mes-ADP的细胞膜结合试验
将100μL体积的200μg膜蛋白质等分进96孔平板。向每个孔中加入50μL体积的试验化合物和[3H]2-Mes-ADP(最终：1nM)。在室温温育0.2ml/孔的总反应物1小时。使用96孔细胞收获器，通过GF/B过滤器过滤，终止反应。用冰冷的洗涤缓冲液(10mM HEPES，pH 7.4，138mM NaCl)洗涤过滤器10次。在闪烁计数器中计数结合到P2Y12受体膜上的放射性。用不含化合物的试验组的CPM测定总结合，用含有10μM 2-Mes-ADP的试验组的CPM测定非特异性结合。在下面的表2中，显示了各个试验化合物的结合活性(μM)。如下计算结合抑制百分比：
[100-(在有实验物质存在下的特异性结合/在没有实验物质存在下的特异性结合×100)]。
[表2]
NT：未试验
Figure BDA0000049169840005111
Figure BDA0000049169840005121
Figure BDA0000049169840005122
Figure BDA0000049169840005123
Figure BDA0000049169840005131
Figure BDA0000049169840005132
Figure BDA0000049169840005142
*“A％@BμM”是指在BμM浓度时A％抑制。
Figure BDA0000049169840005143
Figure BDA0000049169840005151
*“A％@BμM”是指在BμM浓度时A％抑制。
Figure BDA0000049169840005161
*“A％@BμM”是指在BμM浓度时A％抑制。

Claims (7)

1.具有下式1的化合物或其药学可接受的盐：
[式1]
其中
X表示N或C，
T表示N或C，
环Q表示3-7元芳族环，其包含0-3个氮原子作为环成员，且任选地苯并稠合，其中所述芳族环可任选被下述取代基取代：氧代；烷基；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基；芳基；或3-7元杂芳基，其包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，
P表示任选被卤素取代的烷基，且
R表示选自下述的基团：
(i)-烷基-R1
其中R1选自：羟基；羧基；氨甲酰基；硫代氨甲酰基；烷氧基羰基；任选被羧基或烷氧基羰基取代的芳氧基；芳基羰基氧基；3-7元杂芳基，其包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，且任选被羧基或烷氧基羰基取代；和3-7元杂环，其包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，且任选被羟基取代，
(ii)-NR2R3
其中每个R2和R3独立地选自：氢；任选被下述取代基取代的烷基：氨基(所述氨基任选被甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基或氨甲酰基取代)，氰基，氨甲酰基，羟基，羧基，羟基芳基，烷氧基，烷氧基羰基，羟基烷氧基，包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-7元杂环(所述杂环任选被氧代、芳烷基、烷基羰基或烷氧基羰基取代)，或包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-7元杂芳基；烷基羰基；甲酰基；烷氧基羰基；氨甲酰基；任选被羟基或羟基烷氧基取代的环烷基；包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-7元杂环(所述杂环任选被烷基羰基取代)；芳基；芳烷基；3-7元杂芳基，其包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，且任选被羧基或烷氧基羰基取代，
(iii)-O-R4
其中R4选自：
(a)氢，
(b)任选被下述取代基取代的烷基：羟基；烷氧基；氨基(所述氨基任选被下述取代基取代：烷基、羟基烷基、烷基羰基氧基烷基、甲酰基、烷基羰基、氨甲酰基、烷基氨基羰基或烷氧基羰基)；卤素；氰基；氨甲酰基；肼基羰基；羧基；氧代；烷基羰基氧基烷氧基；任选被卤素取代的芳基；3-7元杂芳基，其包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，且任选被羧基烷基或烷氧基羰基烷基取代；3-7元杂环，其包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，且任选被氧代、烷基羰基或烷氧基羰基取代；3-7元杂芳基羰基氨基，其在杂芳基中包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，且任选被卤素取代；3-7元杂环基羰基，其在杂环中包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子；3-7元杂环基羰基氨基，其在杂环中包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子；任选被卤素取代的芳氧基羰基氨基；环烷基氨基羰基；或任选被卤素取代的芳基羰基氨基，
(c)任选地苯并稠合的环烷基，
(d)任选被烷氧基羰基或羧基取代的烷基氨基烷基，
(e)环烷基羰基氨基烷基，
(f)环烷基磺酰基氨基烷基，
(g)任选被下述取代基取代的烷基羰基氨基烷基：羟基、卤素、氨基、烷氧基、烷基磺酰基或氨基磺酰基，
(h)任选被卤素取代的烷基磺酰基氨基烷基，
(i)任选被下述取代基取代的芳基：氰基；甲酰基；羧基；烷氧基羰基；羟基烷基；羧基烷基；烷氧基羰基烷基；羧基烷氧基；烷氧基羰基烷氧基；或3-7元杂环，其包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，
(j)3-7元杂环，其包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，且任选被烷基或烷基羰基取代，
(k)3-7元杂芳基，其包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，
(iv)-S-R5
其中R5选自：芳基，芳烷基，或包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-7元杂芳基，
(v)-C(＝O)-R6
其中R6选自：羟基；烷氧基；氨基；任选被氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基或芳基取代的烷基氨基；芳基氨基；和3-7元杂环，其包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，且任选被羟基、羧基、烷基或烷氧基羰基取代，
(vi)包含1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-7元杂芳基，所述杂芳基任选被一个或多个选自下述的取代基取代：烷基、氨基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、羧基和硝基，其中所述取代基是未取代的，或被下述取代基单或双取代：羟基、氰基、羧基、烷氧基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、环烷基、芳基或氨基，
(vii)饱和或部分不饱和单个的或稠合的3-10元杂环，其包含1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，所述杂环通过环成员氮连接至主链，且任选被一个或多个选自下述的取代基取代：
(a)羟基、卤素、氧代、氰基、羧基、肟基、肼基羰基，
(b)未取代的或独立地被下述取代基单或双取代的氨基：烷基(所述烷基任选被羟基取代)、甲酰基、烷基羰基或烷氧基羰基，
(c)未取代的或被下述取代基单或双取代的氨甲酰基：烷基、环烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基或芳烷基磺酰基，
(d)任选被芳基取代的烷氧基亚氨基，
(e)任选被下述取代基取代的烷基：羟基、卤素或氨基(所述氨基任选被烷基羰基或烷氧基羰基取代)，
(f)烷氧基，
(g)任选被羟基或卤素取代的烷基羰基，
(h)任选被烷基羰基氧基取代的烷氧基羰基，
(i)烷基磺酰基，
(j)烷基羰基氧基，
(k)任选被下述取代基取代的烷基羰基氨基：羟基；氨基；氰基；卤素；烷氧基；或3-7元杂芳基，其包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，且任选被氨基取代，
(l)环烷基羰基氨基，
(m)3-7元杂芳基羰基氨基，其在杂芳基中包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，且任选被卤素取代，
(n)烷基磺酰基氨基，
(o)任选被羟基取代的芳基，
(p)环烷基，
(q)环烷基烷基，
(r)任选被卤素取代的芳氧基羰基氨基，
(s)任选被卤素取代的芳基羰基氨基，
(t)环烷基氨基羰基氨基，
(u)任选被卤素取代的芳基氨基羰基氨基，
(v)3-7元杂芳基磺酰基氨基羰基氨基，其在杂芳基中包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，且任选被卤素取代，且
(w)3-7元杂环基羰基，其在杂环中包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子；
(viii)叠氮基。
2.根据权利要求1的具有式1的化合物或其药学可接受的盐，其中P、Q、R、T和X如下所定义：
X表示N或C，
T表示N或C，
环Q表示3-7元芳族环，其包含0-3个氮原子作为环成员，且任选地苯并稠合，其中所述芳族环可任选被下述取代基取代：氧代；烷基；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基；芳基；或3-7元杂芳基，其包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，
P表示任选被卤素取代的C1-C6-烷基，且
R表示选自下述的基团：
(i)-C1-C6-烷基-R1
其中R1选自：羟基；羧基；氨甲酰基；硫代氨甲酰基；C1-C6-烷氧基羰基；任选被羧基或C1-C6-烷氧基羰基取代的C6-C10-芳氧基；C6-C10-芳基羰基氧基；5-6元杂芳基，其包含1-2个选自氮原子和硫原子的杂原子，且任选被羧基或C1-C6-烷氧基羰基取代；和5-6元杂环，其包含1-2个氮原子，且任选被羟基取代，
(ii)-NR2R3
其中每个R2和R3独立地选自：氢；任选被下述取代基取代的C1-C6-烷基：氨基(所述氨基任选被氨甲酰基取代)，羟基，羧基，羟基-C6-C10-芳基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基羰基，羟基-C1-C6-烷氧基，或包含1-2个选自氮原子和硫原子的杂原子的5-6元杂环(所述杂环任选被氧代或C6-C10-芳基-C1-C6-烷基取代)；任选被羟基或羟基-C1-C6-烷氧基取代的C3-C6-环烷基；包含1-2个氮原子的4-6元杂环；C6-C10-芳基；C6-C10-芳基-C1-C6-烷基；5-6元杂芳基，其包含1-2个选自氮原子和硫原子的杂原子，且任选被羧基或C1-C6-烷氧基羰基取代，
(iii)-O-R4
其中R4选自：
(a)氢，
(b)任选被下述取代基取代的C1-C6-烷基：羟基；C1-C6-烷氧基；氨基(所述氨基任选被甲酰基或C1-C6-烷基羰基取代)；氧代；C1-C6-烷基羰基氧基-C1-C6-烷氧基；任选被卤素取代的C6-C10-芳基；5-6元杂芳基，其包含1-2个选自氮原子和氧的杂原子，且任选被羧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基取代；4-6元杂环，其包含1-2个选自氮原子和氧原子的杂原子，且任选被氧代取代；或在杂芳基中包含1-2个氮原子的5-6元杂芳基羰基氨基，
(c)任选地苯并稠合的C3-C6-环烷基，
(d)任选被下述取代基取代的C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基：C1-C6-烷氧基羰基或羧基，
(e)C3-C6-环烷基羰基氨基-C1-C6-烷基，
(f)C3-C6-环烷基磺酰基氨基-C1-C6-烷基，
(g)任选被下述取代基取代的C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C6-烷基：羟基、卤素、氨基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基或氨基磺酰基，
(h)任选被卤素取代的C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C6-烷基，
(i)任选被下述取代基取代的C6-C10-芳基：氰基；甲酰基；羧基；C1-C6-烷氧基羰基；羟基-C1-C6-烷基；羧基-C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基；羧基-C1-C6-烷氧基；C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷氧基；或包含1-2个氮原子的5-6元杂环，
(j)4-6元杂环，其包含1-2个选自氮原子和氧原子的杂原子，且任选被C1-C6-烷基取代，
(k)包含1-2个氮原子的5-6元杂芳基，
(iv)-S-R5
其中R5选自：C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C6-烷基或包含1-2个氮原子的5-6元杂芳基，
(v)-C(＝O)-R6
其中R6选自：羟基；C1-C6-烷氧基；氨基；任选被氰基、羟基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基或C6-C10-芳基取代的C1-C6-烷基氨基；C6-C10-芳基氨基；和5-6元杂环，其包含1-2个氮原子，且任选被羟基、羧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基羰基取代，
(vi)5-6元杂芳基，其包含2-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，所述杂芳基任选被一个或多个选自下述的取代基取代：C1-C6-烷基、氨基、羧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基和C6-C10-芳基，其中所述取代基是未取代的或被下述取代基单或双取代：羟基、氰基、羧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C3-C6-环烷基或C6-C10-芳基，
(vii)饱和或部分不饱和单个的或稠合的3-10元杂环，其包含1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，所述杂环通过环成员氮连接至主链，且任选被一个或多个选自下述的取代基取代：
(a)羟基、氧代、氰基、羧基、肟基，
(b)未取代的或被下述取代基单或双取代的氨基：C1-C6-烷基(所述烷基任选被羟基取代)或C1-C6-烷氧基羰基，
(c)未取代的或被下述取代基单或双取代的氨甲酰基：C1-C6-烷基、羟基、羟基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基或C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺酰基，
(d)任选被C6-C10-芳基取代的C1-C6-烷氧基亚氨基，
(e)任选被羟基、卤素或氨基取代的C1-C6-烷基，
(f)C1-C6-烷氧基，
(g)任选被羟基或卤素取代的C1-C6-烷基羰基，
(h)任选被C1-C6-烷基羰基氧基取代的C1-C6-烷氧基羰基，
(i)C1-C6-烷基磺酰基，
(j)C1-C6-烷基羰基氧基，
(k)任选被下述取代基取代的C1-C6-烷基羰基氨基：羟基；氨基；氰基；卤素；C1-C6-烷氧基；或5-6元杂芳基，其包含1-2个选自氮原子和硫原子的杂原子，且任选被氨基取代，
(l)C3-C6-环烷基羰基氨基，
(m)5-6元杂芳基羰基氨基，其在杂芳基中包含1-2个选自氮原子和氧原子的杂原子，
(n)C1-C6-烷基磺酰基氨基，
(o)任选被羟基取代的C6-C10-芳基，
(p)C3-C6-环烷基，和
(q)C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基。
3.根据权利要求1的具有式1的化合物或其药学可接受的盐，其中：
T表示N或C，
P表示任选被氟取代的C1-C4-烷基，
取代基
Figure FDA0000049169830000081
任选被1-2个选自下述的取代基取代：氧代；任选被氟取代的C1-C4-烷基；羟基-C1-C4-烷基；C1-C4-烷氧基；苯基；和呋喃基，并表示选自下述结构的杂环：
Figure FDA0000049169830000082
且
R表示选自下述的基团：
(i)-C1-C4-烷基-R1
其中R1选自：羟基；羧基；氨甲酰基；硫代氨甲酰基；C1-C4-烷氧基羰基；任选被羧基或C1-C4-烷氧基羰基取代的苯氧基；苯甲酰氧基；噻唑基，其包含1-2个选自氮原子和硫原子的杂原子，且任选被羧基或C1-C4-烷氧基羰基取代；和任选被羟基取代的吡咯烷基，
(ii)-NR2R3
其中每个R2和R3独立地选自：氢；任选被下述取代基取代的C1-C4-烷基：氨基(所述氨基任选被氨甲酰基取代)，羟基，羧基，羟基苯基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基羰基，羟基-C1-C4-烷氧基，或任选被氧代或苄基取代的吡咯烷基或噻唑烷基；任选被羟基或羟基-C1-C4-烷氧基取代的C3-C6-环烷基；包含1个氮原子的4-5元杂环；吡唑基；苯基；苄基；嘧啶基；和任选被羧基或C1-C4-烷氧基羰基取代的噻唑基，
(iii)-O-R4
其中R4选自：
(a)氢，
(b)任选被下述取代基取代的C1-C4-烷基：羟基；C1-C4-烷氧基；氨基(所述氨基任选被甲酰基或C1-C4-烷基羰基取代)；氧代；C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷氧基；任选被卤素取代的苯基；吡啶基；任选被羧基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基取代的
Figure FDA0000049169830000091
唑基；5-元杂环，其包含1个选自氮原子和氧原子的杂原子，且任选被氧代取代；或吡啶基羰基氨基，
(c)任选地苯并稠合的C5-C6-环烷基，
(d)任选被下述取代基取代的C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基：C1-C4-烷氧基羰基或羧基，
(e)C5-C6-环烷基羰基氨基-C1-C4-烷基，
(f)C5-C6-环烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷基，
(g)任选被下述取代基取代的C1-C4-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基：羟基、卤素、氨基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基或氨基磺酰基，
(h)任选被卤素取代的C1-C4-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷基，
(i)任选被下述取代基取代的苯基：氰基；甲酰基；羧基；C1-C4-烷氧基羰基；羟基-C1-C4-烷基；羧基-C1-C4-烷基；C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基；羧基-C1-C4-烷氧基；C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷氧基；或哌嗪基，
(j)四氢呋喃基；任选被C1-C4-烷基取代的吡咯烷基；或氮杂环丁基，
(k)吡啶基，
(iv)-S-R5
其中R5选自：苯基、苄基和嘧啶基，
(v)-C(＝O)-R6
其中R6选自：羟基；C1-C4-烷氧基；氨基；任选被氰基、羟基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基或苯基取代的C1-C4-烷基氨基；苯基氨基；和任选被羟基、羧基、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基羰基取代的吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基，
(vi)任选被一个或多个选自下述的取代基取代的
Figure FDA0000049169830000101
二唑基、异
Figure FDA0000049169830000102
二唑基、四唑基、噻唑基或吡唑基：C1-C4-烷基、氨基、羧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基和苯基，其中所述取代基是未取代的，或被下述取代基单或双取代：羟基、氰基、羧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基、C3-C6-环烷基或苯基，
(vii)杂环，其选自下述结构，且任选被一个或多个选自组(a)至(q)的取代基取代：
(a)羟基、氧代、氰基、羧基、肟基，
(b)未取代的或被下述取代基单或双取代的氨基：C1-C4-烷基(所述烷基任选被羟基取代)或C1-C4-烷氧基羰基，
(c)未取代的或被下述取代基单或双取代的氨甲酰基：C1-C4-烷基、羟基、羟基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基或苄基磺酰基，
(d)任选被苯基取代的C1-C4-烷氧基亚氨基，
(e)任选被下述取代基取代的C1-C4-烷基：羟基、卤素或氨基，
(f)C1-C4-烷氧基，
(g)任选被羟基或卤素取代的C1-C4-烷基羰基，
(h)任选被C1-C4-烷基羰基氧基取代的C1-C4-烷氧基羰基，
(i)C1-C4-烷基磺酰基，
(j)C1-C4-烷基羰基氧基，
(k)任选被下述取代基取代的C1-C6-烷基羰基氨基：羟基；氨基；氰基；卤素；C1-C4-烷氧基；或任选被氨基取代的噻唑基、咪唑基或吡啶基，
(l)C3-C6-环烷基羰基氨基，
(m)吡啶基羰基氨基或呋喃基羰基氨基，
(n)C1-C4-烷基磺酰基氨基，
(o)任选被羟基取代的苯基，
(p)C3-C6-环烷基，和
(q)C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基。
4.用于预防和治疗血管疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1的具有式1的化合物或其药学可接受的盐、和药学可接受的载体。
5.根据权利要求4的药物组合物，其中所述组合物用于抑制与血栓形成有关的循环系统疾病，所述血栓形成源于：血小板聚集；血小板分离加速；抗血栓药；包括皮肤和肌瓣的整型外科；或生物体中的机械诱导的血小板活化。
6.根据权利要求4的药物组合物，其中所述血管疾病选自：稳定型或不稳定型心绞痛、动脉粥样硬化的初期动脉血栓性并发症、短暂性脑缺血发作、周围血管疾病、使用或不使用血栓溶解剂的心肌梗塞、由动脉粥样硬化疾病的累及所引起的动脉并发症、手术或机械损伤的血栓性并发症、弥散性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征、脓毒症的血栓性并发症、成人呼吸窘迫综合征、肝素诱发的血小板减少症、先兆子痫、子痫、深部静脉血栓形成、静脉内血栓形成、血小板减少症、骨髓增生病、镰状细胞性贫血、旁路阻塞、脉管炎、动脉炎、肾小球肾炎、血管损伤或炎症的继发性血栓形成、偏头痛持续状态、雷诺现象、血小板粥样斑形成和进展、缩窄和再狭窄、和炎症、哮喘、中枢神经疾病、或与血小板和血小板诱导的因子相关的肿瘤生长和延伸。
7.根据权利要求4的药物组合物，其中所述血管疾病选自：静脉血栓、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉和脑动脉血栓形成、心肌梗塞、中风、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、血栓性脑卒中、短暂性脑缺血发作、周围血管疾病、以及稳定型和不稳定型心绞痛。
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