KR20190035858A - Egfr 저해제의 약학적 염 및 그 결정형, 제조 방법 및 사용 - Google Patents

Egfr 저해제의 약학적 염 및 그 결정형, 제조 방법 및 사용 Download PDF

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Abstract

본 발명은, EGFR 저해제의 약학적 염 및 그 결정형, 제조 방법 및 사용을 제공한다. 상기 EGFR 저해제의 구조식은 식 I로 표시되는 것이다. 상기 약학적 염은 상기 EGFR 저해제의 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 인산염, 염산염 또는 시트르산염이다. 본 발명의 EGFR 저해제의 약학적 염은 특정한 결정형을 가지고, 관련된 유리(遊離)염기보다 용해성 및 안정성이 높고, 또한 암(특히 비소세포(非小細胞) 폐암)의 치료약의 제조에 적합하며, 생물학적 이용능 및 유효성에 대한 요망에 부응할 수 있다.
Figure pct00019

Description

EGFR 저해제의 약학적 염 및 그 결정형, 제조 방법 및 사용
본 발명은 의약 기술 분야에 해당하며, EGFR 저해제의 약학적 염 및 그 결정형, 제조 방법 및 사용에 관한 것이다.
비소세포(非小細胞) 폐암(NSCLC)의 말기 환자에서는, 상피성장인자 수용체(EGFR) 및 미분화 림프종 키나제(ALK)의 돌연변이에 대한 표적 치료는, 지금의 표준 치료안이 되어 있다. 한편, 암세포는 돌연변이나 성장 패턴의 변화에 의해, EGFR 또는 ALK 저해제의 치료 활성으로부터 벗어날 수 있으므로, 이들 약제의 유효기간은 일반적으로 대단히 짧으며, 9∼11 개월에 약제 내성(耐性)이 생긴다. 아시아의 비소세포 폐암 말기환자에서는, 항(抗)EGFR 치료에 대한 내성 획득의 50%가 T790M 돌연변이에 의해 야기된 것으로 보도되고 있다.
T790M 돌연변이에 의한 약제 내성을 극복하기 위하여, 불가역적(不可逆的) ATP 경합 저해제(예를 들면, HMPL-813, CI-1033, HKI-272, HS-10182 등)는 이미 임상적 연구 단계로 진행하고 있다. 불가역적 저해제는, 수용체 결합 부위에서의 1개의 보존 아미노산 잔기(Cys797)의 머캅토기(SH)와 공유결합을 생성할 수 있는, 마이클(Michael) 부가 반응 가능한 수용체 플래그먼트를 포함한다. 이 저해제와 EGFR 사이에 불가역적 공유결합을 통하여 결합하는 능력은 통상, 가역적 저해제와 EGFR 사이의 결합 능력보다 강하다(Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52: 1231-1236 참조). 그럼에도 불구하고, 상기 불가역적 저해제의 임상시험 결과에 의하면, 이 저해제는, 예를 들면, 오프 타겟 효과에 의한 독성 작용, 저(低)선택성에 의한 부작용 등으로, 환자체내에 있어서 충분한 약물 농도를 달성할 수 없는 등, 아직 해결해야 할 과제가 존재하고 있다. 따라서, 신규 불가역적 EGFR 저해제의 개발은, 중요한 임상적 의의가 있으며, 장래의 광범위한 이용과 결부된다.
아스트라제네카사(AstraZeneca)에 의해 개발되고, 판매되고 있는 AZD9291은, 최초의 제3 세대의 경구(經口), 불가역적, 선택적 EGFR 돌연변이 저해제이며, 활성화형 및 내성 돌연변이형 EGFR에 작용할 수 있다. 즉, AZD9291은, T790M 돌연변이에 의한 약제 내성을 무효화할 수 있다. AZD9291은, 종래의 상피성장인자 수용체 티로신 키나제 저해제(EGFR-TKI)에 대한 내성이나 T790M 돌연변이를 가진 NSCLC 환자에 대하여 양호한 치료 효과를 가진다. 중국특허출원 CN103702990A에는, AZD9291의 화합물 구조가 개시되어 있고, 또한, AZD9291 및 그 약학적 메탄술폰산염의 결정다형(結晶多形)도 기재되어 있다.
제3 세대의 EGFR 저해제로서 독특한 효과를 가지는 현재 판매중인 제품은 AZD9291뿐이므로, 신약의 경쟁은 치열하다. 중국특허출원 CN106132957A에는, 구조에 의해 특정되는 일련의 2-아릴아미노피리딘, 피리미딘 또는 트리아진 유도체가 개시되어 있다. 또한, 동(同) 출원에서는, 전술한 화합물에 대한 세포 레벨의 활성시험이 행해졌고, 그 결과에 의하면, 이들 화합물은 높은 EGFR 저해 활성을 가지면서, 야생형 EGFR에 대한 비교적 낮은 저해 활성을 가지므로, 새로운 항종양약의 개발에 이용할 수 있는 것으로 여겨진다. 그러나, 상기 출원에서는, 원약의 약학적 형태(예를 들면, 염결정형)에 대한 연구 및 보호가 결여되어, 더 한층의 개발·개선이 필요하다.
중국특허출원 CN103702990A 중국특허출원 CN106132957A
Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52: 1231-1236
EGFR 저해제의 원약의 구체적인 약학적 형태와 물리화학적 특성의 관계를 연구하고, 또한 보다 제약에 적합한 EGFR 저해제가 특정한 약학적 형태를 개발하기 위하여, 본 발명은 EGFR 저해제의 약학적 염 및 그 결정형, 제조 방법 및 사용을 제공한다.
본 발명은, 식 I로 표시되는 구조를 가지는 EGFR 저해제와 산에 의해 형성되는 염인, EGFR 저해제의 약학적 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pct00001
상기 산은 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 인산, 염화수소 또는 시트르산이다.
상기 EGFR 저해제의 약학적 염으로서, 그 메탄술폰산염은 결정형 A를 가지고, 상기 결정형 A는, 6.8°±0.2°, 14.0°±0.2°, 21.6°±0.2°의 2θ값에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가진다.
또한, 상기 결정형 A는, 13.5°±0.2°, 15.6°±0.2°, 18.1°±0.2°, 24.0°±0.2°의 2θ값 중 적어도 1개에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가진다.
또한, 상기 결정형 A는, 5.8°±0.2°, 11.5°±0.2°, 12.0°±0.2°, 14.8°±0.2°, 17.2°±0.2°, 17.5°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.0°±0.2°, 22.2°±0.2°, 24.6°±0.2°, 27.2°±0.2°, 27.7°±0.2°의 2θ값 중 적어도 1개에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가진다.
상기 EGFR 저해제의 약학적 염으로서, 그 p-톨루엔술폰산염은 결정형 B를 가지고, 상기 결정형 B는, 10.6°±0.2°, 15.1°±0.2°, 18.1°±0.2°, 22.4°±0.2°, 24.8°±0.2°의 2θ값에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가진다.
또한, 상기 결정형 B는, 7.8°±0.2°, 10.2°±0.2°, 12.9°±0.2°, 18.7°±0.2°, 21.0°±0.2°, 21.4°±0.2°, 23.7°±0.2°의 2θ값 중 적어도 1개에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가진다.
또한, 상기 결정형 B는, 11.2°±0.2°, 11.7°±0.2°, 14.2°±0.2°, 16.1°±0.2°, 16.5°±0.2°, 19.7°±0.2°, 23.2°±0.2°, 24.3°±0.2°, 26.9°±0.2°, 28.0°±0.2°, 29.5°±0.2°의 2θ값 중 적어도 1개에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가진다.
상기 EGFR 저해제의 약학적 염으로서, 그 인산염은 결정형 C를 가지고, 상기 결정형 C는, 14.1°±0.2°, 16.0°±0.2°, 25.3°±0.2°의 2θ값에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가진다.
또한, 상기 결정형 C는, 8.9°±0.2°, 19.9°±0.2°, 22.7°±0.2°의 2θ값 중 적어도 1개에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가진다.
또한, 상기 결정형 C는, 11.2°±0.2°, 11.9°±0.2°, 12.6°±0.2°, 16.8°±0.2°, 17.8°±0.2°, 20.5°±0.2°, 21.4°±0.2°, 22.1°±0.2°, 23.2°±0.2°, 23.8°±0.2°, 24.5°±0.2°, 26.0°±0.2°, 28.2°±0.2°의 2θ값 중 적어도 1개에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가진다.
상기 EGFR 저해제의 약학적 염으로서, 그 염산염은 결정형 D를 가지고, 상기 결정형 D는, 7.8°±0.2°, 9.8°±0.2°, 16.2°±0.2°, 21.3°±0.2°, 26.3°±0.2°, 27.6°±0.2°의 2θ값에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가진다.
또한, 상기 결정형 D는, 16.0°±0.2°, 17.1°±0.2°, 18.2°±0.2°, 21.9°±0.2°, 22.5°±0.2°, 24.6°±0.2°, 25.8°±0.2°의 2θ값 중 적어도 1개에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가진다.
또한, 상기 결정형 D는, 13.8°±0.2°, 14.5°±0.2°, 15.5°±0.2°, 16.7°±0.2°, 20.5°±0.2°, 23.5°±0.2°의 2θ값 중 적어도 1개에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가진다.
상기 EGFR 저해제의 약학적 염으로서, 그 시트르산염은 결정형 E를 가지고, 상기 결정형 E는, 5.4°±0.2°, 12.0°±0.2°, 21.2°±0.2°의 2θ값에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가진다.
또한, 상기 결정형 E는, 10.8°±0.2°, 17.5°±0.2°, 24.9°±0.2°, 25.4°±0.2°의 2θ값 중 적어도 1개에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가진다.
또한, 상기 결정형 E는, 9.0°±0.2°, 12.4°±0.2°, 13.3°±0.2°, 16.0°±0.2°, 20.4°±0.2°의 2θ값 중 적어도 1개에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가진다.
상기 EGFR 저해제의 약학적 염으로서, 비정질(amorphous) 인산염이며, 도 7에 나타낸 분말 X선 회절 스펙트럼의 특징 피크를 가진다.
본 발명은 또한, 상기 EGFR 저해제 및 상기 산을 사용하여 알코올계 용매 중 또는 수중에서 염을 형성시키고, 케톤계 용매를 첨가하여 결정화시킴으로써, 상기 EGFR 저해제의 약학적 염의 결정형을 얻는 것을 포함하는, 상기 EGFR 저해제의 약학적 염의 결정형의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 알코올계 용매의 탄소 원자수는 1∼6이며, 상기 케톤계 용매의 탄소 원자수는 3∼6이다.
본 발명은 또한, 암치료약을 제조하기 위한 상기 EGFR 저해제의 약학적 염의 사용, 바람직하게는 비소세포 폐암 치료약을 제조하기 위한 사용을 제공한다.
본 발명은 또한, 식 I로 표시되는 EGFR 저해제와 인산으로 형성되는 염이며, 도 7에 나타낸 분말 X선 회절 스펙트럼의 특징 피크를 가지는 비정질의 EGFR 저해제 인산염, 및 암치료약을 제조하기 위한 상기 비정질의 EGFR 저해제 인산염의 사용, 바람직하게는 비소세포 폐암 치료약을 제조하기 위한 사용을 제공한다.
본 발명은, EGFR 저해제(N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드)의 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 인산염, 염산염 또는 시트르산염을 제공한다. 특별한 결정형에 의해, 이들 약학적 염은, 관련되는 유리(遊離)염기보다 높은 용해도 및 안정성을 가지고, 보다 의약 개발에 적합하며, 생물학적 이용 능력 및 유효성에 대한 요망에 부응할 수 있다.
또한, EGFR 저해제의 유리염기 형태와 비교하여, 본 발명에서 제공하는 EGFR 저해제의 약학적 염(메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 인산염, 염산염, 시트르산염)은 모래형이거나 입상(粒狀)이며, 제제(製劑)의 가공이나 취급의 관점에서 보다 바람직하다.
도 1은, 결정형 A의 형태의 EGFR 저해제 메탄술폰산염의 XRPD 패턴이다.
도 2는, 결정형 A의 형태의 EGFR 저해제 메탄술폰산염의 DSC 패턴이다.
도 3은, 결정형 B의 형태의 EGFR 저해제 p-톨루엔술폰산염의 XRPD 패턴이다.
도 4는, 결정형 B의 형태의 EGFR 저해제 p-톨루엔술폰산염의 DSC 패턴이다.
도 5는, 결정형 C의 형태의 EGFR 저해제 인산염의 XRPD 패턴이다
도 6은, 결정형 C의 형태의 EGFR 저해제 인산염의 DSC 패턴이다.
도 7은 비정질 형태의 EGFR 저해제 인산염의 XRPD 패턴이다.
도 8은, 결정형 D의 형태의 EGFR 저해제 염산염의 XRPD 패턴이다.
도 9는, 결정형 D의 형태의 EGFR 저해제 염산염의 DSC 패턴이다.
도 10은, 결정형 E의 형태의 EGFR 저해제 시트르산염의 XRPD 패턴이다.
도 11은, 결정형 E의 형태의 EGFR 저해제 시트르산염의 DSC 패턴이다.
도 12는, 결정형 A의 형태의 EGFR 저해제 메탄술폰산염의 안정성 시험 결과(XRPD의 비교)이며, 아래로부터 순서대로 시료의 초기 시점에서 측정한 XRPD 패턴, 40℃/75%RH의 조건 하에서 시료를 1개월 보관한 후에 측정한 XRPD 패턴이다.
도 13은, 결정형 B의 형태의 EGFR 저해제 p-톨루엔술폰산염의 안정성 시험 결과(XRPD의 비교)이며, 아래로부터 순서대로 시료의 초기 시점에서 측정한 XRPD 패턴, 40℃/75%RH의 조건 하에서 시료를 1개월 보관한 후에 측정한 XRPD 패턴이다.
도 14는, 결정형 C의 형태의 EGFR 저해제 인산염의 안정성 시험 결과(XRPD의 비교)이며, 아래로부터 순서대로 시료의 초기 시점에서 측정한 XRPD 패턴, 40℃/75%RH의 조건 하에서 시료를 1개월 보관한 후에 측정한 XRPD 패턴이다.
도 15는 비정질 형태의 EGFR 저해제 인산염의 안정성 시험 결과(XRPD의 비교)이며, 아래로부터 순서대로 시료의 초기 시점에서 측정한 XRPD 패턴, 40℃/75%RH의 조건 하에서 시료를 1개월 보관한 후에 측정한 XRPD 패턴이다.
도 16은, 결정형 D의 형태의 EGFR 저해제 염산염의 안정성 시험 결과(XRPD의 비교)이며, 아래로부터 순서대로 시료의 초기 시점에서 측정한 XRPD 패턴, 40℃/75%RH의 조건 하에서 시료를 1개월 보관한 후에 측정한 XRPD 패턴이다.
도 17은, 결정형 E의 형태의 EGFR 저해제 시트르산염의 안정성 시험 결과(XRPD의 비교)이며, 아래로부터 순서대로 시료의 초기 시점에서 측정한 XRPD 패턴, 40℃/75%RH의 조건 하에서 시료를 1개월 보관한 후에 측정한 XRPD 패턴이다.
도 18은, 유리염기 형태의 EGFR 저해제의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 19는, 유리염기 형태의 EGFR 저해제의 질량 스펙트럼이다.
도 20은, 결정형 A의 형태의 EGFR 저해제 메탄술폰산염의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 21은, 결정형 B의 형태의 EGFR 저해제 p-톨루엔술폰산염의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 22는, 결정형 C의 형태의 EGFR 저해제 인산염의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 23은, 결정형 D의 형태의 EGFR 저해제 염산염의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 24는, 결정형 E의 형태의 EGFR 저해제 시트르산염의 1H-NMR 스펙트럼이다.
본 발명은, EGFR 저해제의 약학적 염을 제공하고, 상기 EGFR 저해제의 구조식은 식 I로 표시되는 것이다(화학명 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드).
[화학식 2]
Figure pct00002
상기 약학적 염으로서, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 인산염, 염산염또는 시트르산염을 예로 들 수 있다.
특별히 언급하지 않는 한, 본 발명에서의 EGFR 저해제란, 상기 화합물을 의미한다.
본 발명은 또한, 상기 EGFR 저해제의 약학적 염의 결정형을 제공한다.
상기 약학적 염이 메탄술폰산염인 경우, 상기 결정형은 결정형 A이며, 본 발명의 일실시형태에 있어서, 5.8°±0.2°, 6.8°±0.2°, 11.5°±0.2°, 12.0°±0.2°, 13.5°±0.2°, 14.0°±0.2°, 14.8°±0.2°, 15.6°±0.2°, 17.2°±0.2°, 17.5°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.0°±0.2°, 21.6°±0.2°, 22.2°±0.2°, 24.0°±0.2°, 24.6°±0.2°, 27.2°±0.2°, 27.7°±0.2°의 2θ값에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가진다. 또한, 상기 결정형 A의 분말 X선 회절 패턴은 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같다. 또한, 본 발명의 실시형태에 있어서, 상기 결정형 A의 시차 주사 열량 측정 패턴은 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같다.
상기 약학적 염이 p-톨루엔술폰산염인 경우, 상기 결정형은 결정형 B이며, 본 발명의 일실시형태에 있어서, 7.8°±0.2°, 10.2°±0.2°, 10.6°±0.2°, 11.2°±0.2°, 11.7°±0.2°, 12.9°±0.2°, 14.2°±0.2°, 15.1°±0.2°, 16.1°±0.2°, 16.5°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.7°±0.2°, 19.7°±0.2°, 21.0°±0.2°, 21.4°±0.2°, 22.4°±0.2°, 23.2°±0.2°, 23.7°±0.2°, 24.3°±0.2°, 24.8°±0.2°, 26.9°±0.2°, 28.0°±0.2°, 29.5°±0.2°의 2θ값에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가진다. 또한, 상기 결정형 B의 분말 X선 회절 패턴은 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같다. 또한, 상기 결정형 B의 시차 주사 열량 측정 패턴은 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같다.
상기 약학적 염이 인산염인 경우, 상기 결정형은 결정형 C이며, 본 발명의 일실시형태에 있어서, 8.9°±0.2°, 11.2°±0.2°, 11.9°±0.2°, 12.6°±0.2°, 14.1°±0.2°, 16.0°±0.2°, 16.8°±0.2°, 17.8°±0.2°, 19.9°±0.2°, 20.5°±0.2°, 21.4°±0.2°, 22.1°±0.2°, 22.7°±0.2°, 23.2°±0.2°, 23.8°±0.2°, 24.5°±0.2°, 25.3°±0.2°, 26.0°±0.2°, 28.2°±0.2°의 2θ값에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가진다. 또한, 상기 결정형 C의 분말 X선 회절 패턴은 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같다. 또한, 상기 결정형 C의 시차 주사 열량 측정 패턴은 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같다.
상기 약학적 염이 염산염인 경우, 상기 결정형은 결정형 D이며, 본 발명의 일실시형태에 있어서, 7.8°±0.2°, 9.8°±0.2°, 13.8°±0.2°, 14.5°±0.2°, 15.5°±0.2°, 16.0°±0.2°, 16.2°±0.2°, 16.7°±0.2°, 17.1°±0.2°, 18.2°±0.2°, 20.5°±0.2°, 21.3°±0.2°, 21.9°±0.2°, 22.5°±0.2°, 23.5°±0.2°, 24.6°±0.2°, 25.8°±0.2°, 26.3°±0.2°, 27.6°±0.2°의 2θ값에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가진다. 또한, 상기 결정형 D의 분말 X선 회절 패턴은 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같다. 또한, 상기 결정형 D의 시차 주사 열량 측정 패턴은 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같다.
상기 약학적 염이 시트르산염인 경우, 상기 결정형은 결정형 E이며, 5.4°±0.2°, 9.0°±0.2°, 10.8°±0.2°, 12.0°±0.2°, 12.4°±0.2°, 13.3°±0.2°, 16.0°±0.2°, 17.5°±0.2°, 20.4°±0.2°, 21.2°±0.2°, 24.9°±0.2°, 25.4°±0.2°의 2θ값에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가진다. 또한, 상기 결정형 E의 분말 X선 회절 패턴은 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같다. 또한, 상기 결정형 E의 시차 주사 열량 측정 패턴은 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같다.
상기 EGFR 저해제의 약학적 염의 결정형의 제조 방법은, 유리염기 형태의 EGFR 저해제와 산을 사용하여 알코올계 용매 중 또는 수중에서 염을 형성시킨 후, 케톤계 용매를 첨가하여(바람직하게는 적하(適下)하여) 결정화시킴으로써, 상기 EGFR 저해제의 약학적 염의 결정형을 얻는 것을 포함한다. 유리염기 형태의 EGFR 저해제와 산은, 바람직하게는 등몰로 염을 형성한다.
바람직하게는, 상기 알코올계 용매의 탄소 원자수는 1∼6이다. 보다 바람직하게는, 상기 알코올계 용매는 메탄올 또는 에탄올이다.
바람직하게는, 상기 제조 방법에 있어서, 상기 알코올계 용매와 상기 EGFR 저해제의 첨가량의 비는 2ml∼5ml:1g이며, 바람직하게는 3ml:1g이다.
바람직하게는, 상기 제조 방법에 있어서, 상기 케톤계 용매의 탄소 원자수는 3∼6이며, 보다 바람직하게는, 상기 케톤계 용매는 아세톤이다.
바람직하게는, 상기 제조 방법에 있어서, 상기 케톤계 용매와 상기 EGFR 저해제의 첨가량의 비는 10ml∼30ml:1g이며, 바람직하게는 20ml:1g이다.
상기 EGFR 저해제 인산염(비정질)의 제조 방법은, 유리염기 형태의 EGFR 저해제와 인산을, 염을 형성시킨 후, 케톤계 용매를 첨가하여 고체를 석출(析出)시키는 것을 포함한다.
유리염기 형태의 EGFR 저해제와 인산은, 바람직하게는 등몰로 염을 형성한다. 바람직하게는, 상기 제조 방법에 있어서, 상기 케톤계 용매의 탄소 원자수는 3∼6이며, 보다 바람직하게는, 상기 케톤계 용매는 아세톤이다.
본 발명의 구체적인 실시형태에 있어서, 이하, 도면 및 구체적인 실시예를 사용하여 본 발명의 구성을 더욱 설명한다. 이하의 실시예는 본 발명을 해석·설명하기 위한 것에 불과하며, 본 발명의 권리 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에서의 영어 약어의 의미는 하기와 같다.
XRPD: 분말 X선 회절.
DSC: 시차 주사 열량 측정.
1H-NMR: 프로톤 핵자기공명.
LC-MS: 액체 크로마토그래피 질량 분석.
이하의 실시예에서 사용한 EGFR 저해제는 자체 제조한 것이며, 순도 99.7%이며, 외관이 담황색의 입상 고체이다. 제조 방법은 중국특허출원 CN106132957A를 참조하였고, 구조 확인 데이터를 이하에 나타낸다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ10.30(1H, s), 9.67(1H, s), 9.32(1H, s), 8.56∼8.54(1H, dd), 8.47∼8.46(1H, d), 8.25∼8.24(1H, d), 8.05∼8.03(1H, d), 7.73(1H, s), 7.32∼7.29(1H, dd), 7.08(1H, s), 6.53∼6.38(2H, m), 5.87∼5.84(1H, dd), 4.02(3H, s), 3.93(3H, s), 2.92∼2.89(2H, t), 2.72(3H, s), 2.30(2H, s), 2.24(6H, s)(도 18 참조).
ESI-MS: m/z501.2[M＋H]＋, 251.2[M＋2H]2＋(도 19 참조).
[실시예 1] EGFR 저해제 메탄술폰산염(결정형 A).
실온 하에서, 유리염기 형태의 EGFR 저해제(12.0g, 24mmol)를 중량을 측정하여 취하여 500mL 1구 플라스크에 넣고, 에탄올 36mL를 가하였다. 메탄술폰산(2.32g, 24mmol)을 가하고, 40∼50 ℃에서 교반하여 용해시켰다. 그 후, 아세톤240mL를 적하하고, 0∼5 ℃에서 교반하여, 회색의 고체를 석출시켰다. 감압 여과하고, 케이크를 소량의 아세톤으로 씻어 세정하고, 진공 오븐에 의해 60℃에서 건조시켜, 옅은 다색(茶色)의 고체를 얻었다(10.1g, 순도 99.0%, 수분 0.97%, 융점 150.5∼152.8 ℃).
상기 제품의 구조 확인 데이터를 이하에 나타낸다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ9.47(1H, s), 9.39(1H, s), 9.30(1H, s), 9.15(1H, s), 8.62(1H, s), 8.56∼8.55(1H, d), 8.48∼8.47(1H, d), 8.25∼8.24(1H, d), 8.06∼8.04(1H, d), 7.76(1H, s), 7.33∼7.30(1H, m), 7.06(1H, s), 6.83∼6.79(1H, dd), 6.46∼6.41(1H, d), 5.89∼5.86(1H, d), 4.00(3H, s), 3.95(3H, s), 3.27(4H, m), 2.84(6H, s), 2.64(3H, s), 2.29(3H, s)(도 20 참조).
ESI-MS: m/z501.2[M＋H]＋, 251.2[M＋2H]2＋.
분석한 결과, 본 실시예에서 얻어진 고체는 EGFR 저해제 메탄술폰산염인 것을 알았다. 이 결정형을 결정형 A라고 한다. 이 결정형의 XRPD 데이터를 표 1에 나타내고, XRPD 패턴을 도 1에 나타내고, DSC 패턴을 도 2에 나타낸다.
표 1. EGFR 저해제 메탄술폰산염(결정형 A)의 XRPD 데이터
Figure pct00003
Figure pct00004
[실시예 2] EGFR 저해제 p-톨루엔술폰산염(결정형 B).
실온 하에서, 유리염기 형태의 EGFR 저해제(9.0g, 18mmol)를 중량을 측정하여 취하여 500mL 1구 플라스크에 넣고, 에탄올 27mL를 가하였다. p-톨루엔술폰산 일수화물(4.56g, 18mmol)을 가하고, 40∼50 ℃에서 교반하여 용해시켰다. 그 후, 아세톤 240mL를 적하하고, 회색의 고체를 석출시켰다. 감압 여과하고, 케이크를 소량의 아세톤으로 씻어 세정하고 건조시켜, 담갈색의 고체를 얻었다(10.1g, 순도 98.7%, 수분 0.57%, 융점 240.1∼243.2 ℃).
상기 제품의 구조 확인 데이터를 이하에 나타낸다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ9.47(1H, s), 9.37(1H, s), 9.24(1H, s), 9.14(1H, s), 8.56∼8.55(1H, d), 8.48∼8.47(1H, d), 8.24∼8.23(1H, d), 8.07∼8.05(1H, d), 7.77(1H, s), 7.50∼7.49(2H, d), 7.30∼7.29(1H, m), 7.06(1H, s), 6.80∼6.76(1H, dd), 6.45∼6.41(1H, d), 5.88∼5.86(1H, d), 4.00(3H, s), 3.95(3H, s), 3.27(4H, m), 2.84(3H, s), 2.64(3H, s), 2.29(3H, s)(도 21 참조).
ESI-MS: m/z501.2[M＋H]＋, 251.2[M＋2H]2＋.
분석한 결과, 본 실시예에 의해 얻어진 고체는 EGFR 저해제 p-톨루엔술폰산염인 것을 알았다. 이 결정형을 결정형 B라고 한다. 이 결정형의 XRPD 데이터를 표 2에 나타내고, XRPD 패턴을 도 3에 나타내고, DSC 패턴을 도 4에 나타낸다.
표 2. EGFR 저해제 p-톨루엔술폰산염(결정형 B)의 XRPD 데이터
Figure pct00005
Figure pct00006
[실시예 3] EGFR 저해제 인산염(결정형 C).
실온 하에서, 유리염기 형태의 EGFR 저해제(3.0g, 6mmol)를 중량을 측정하여 취하여 250mL 1구 플라스크에 넣고, 에탄올 9mL를 가하였다. 85wt%의 인산 수용액(0.69g, 인산으로서 6mmol)을 가하고, 2시간 교반하여 용해시켰다. 그 후, 아세톤 60mL를 적하하고, 회색의 고체를 석출시켰다. 감압 여과하고, 케이크를 소량의 아세톤으로 씻어 세정하고 건조시켜, 갈색의 고체를 얻었다(3.5g, 순도 97.9%, 수분 1.07%, 융점 182.5∼184.8 ℃).
상기 제품의 구조 확인 데이터를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.11(1H, s), 9.60(1H, s), 9.27(1H, s), 8.56∼8.54(1H, d), 8.47∼8.46(1H, d), 8.24∼8.23(1H, d), 8.05∼8.03(1H, d), 7.73(1H, s), 7.32∼7.29(1H, m), 7.06(1H, s), 6.69∼6.64(1H, dd), 6.42∼6.38(1H, d), 5.85∼5.82(1H, dd), 4.02(3H, s), 3.94(3H, s), 3.04∼3.01(2H, m), 2.69(3H, s), 2.64(2H, s), 2.42(6H, s)(도 22 참조).
ESI-MS: m/z501.2[M＋H]＋, 251.2[M＋2H]2＋.
분석한 결과, 본 실시예에 의해 얻어진 고체는 EGFR 저해제 인산염인 것을 알았다. 이 결정형을 결정형 C라고 한다. 이 결정형의 XRPD 데이터를 표 3에 나타내고, XRPD 패턴을 도 5에 나타내고, DSC 패턴을 도 6에 나타낸다.
표 3. EGFR 저해제 인산염(결정형 C)의 XRPD 데이터
Figure pct00007
Figure pct00008
[실시예 4] EGFR 저해제 인산염(비정질)
실온 하에서, 유리염기 형태의 EGFR 저해제(9.0g, 18mmol)를 중량을 측정하여 취하여 500mL 1구 플라스크에 넣고, 85wt%의 인산 수용액(2.08g, 인산으로서 18mmol)을 가하고, 40∼50 ℃에서 교반하여 용해시켰다. 그 후, 아세톤 180mL를 적하하고, 회색의 고체를 석출시켰다. 감압 여과하고, 케이크를 소량의 아세톤으로 씻어 세정하고 건조시켜, 옅은 회색의 고체를 얻었다(11.0g, 순도 98.5%).
상기 제품의 구조 확인 데이터를 이하에 나타낸다.
ESI-MS: m/z501.2[M＋H]＋, 251.2[M＋2H]2＋.
분석한 결과, 본 실시예에 의해 얻어진 고체는 EGFR 저해제 인산염의 비정질 분말인 것을 알았다. 그 XRPD 패턴을 도 7에 나타낸다.
[실시예 5] EGFR 저해제 염산염(결정형 D).
실온 하에서, 유리염기 형태의 EGFR 저해제(15.0g, 30mmol)를 중량을 측정하여 취하여 500mL1구 플라스크에 넣고, 진한 염산(2.5mL, 염화수소로서 30mmol)의 에탄올(45mL) 용액을 가하고, 40∼50 ℃에서 교반하여 용해시켰다. 그 후, 아세톤 360mL를 적하하고, 회색의 고체를 석출시켰다. 감압 여과하고, 케이크를 소량의 아세톤으로 씻어 세정하고 건조시켜, 갈색의 고체를 얻었다(15g, 순도 99.2%, 수분 0.77%, 융점 250.5℃∼152.8℃).
상기 제품의 구조 확인 데이터를 이하에 나타낸다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.55(1H, s), 9.76(1H, s), 9.46(1H, s), 9.17(1H, s), 8.56∼8.55(1H, d), 8.47∼8.46(1H, d), 8.23(1H, s), 8.06(1H, s), 7.77(1H, s), 7.35∼7.28(2H, d), 7.01(1H, s), 6.62∼6.38(1H, dd), 5.82∼5.79(1H, d), 4.00(3H, s), 3.95(3H, s), 3.28(4H, s), 2.76∼2.75(6H, s), 2.61(3H, s)(도 23 참조).
ESI-MS: m/z501.2[M＋H]＋, 251.2[M＋2H]2＋.
분석한 결과, 본 실시예에서 얻어진 고체는 EGFR 저해제 염산염인 것을 알았다. 이 결정형을 결정형 D라고 한다. 이 결정형의 XRPD 데이터를 표 4에 나타내고, XRPD 패턴을 도 8에 나타내고, DSC 패턴을 도 9에 나타낸다.
표 4. EGFR 저해제 염산염(결정형 D)의 XRPD 데이터
Figure pct00009
Figure pct00010
[실시예 6] EGFR 저해제 시트르산염(결정형 E).
실온 하에서, 유리염기 형태의 EGFR 저해제(10.0g, 20mmol)를 중량을 측정하여 취하여 500mL 1구 플라스크에 넣고, 에탄올 30mL를 가하였다. 시트르산 일수화물(4.2g, 20mmol)을 가하고, 40∼50 ℃에서 교반하여 용해시켰다. 그 후, 아세톤 200mL를 적하하고, 회색의 고체를 석출시켰다. 감압 여과하고, 케이크를 소량의 아세톤으로 씻어 세정하고 건조시켜, 옅은 회색의 고체를 얻었다(11.3g, 순도 98.9%, 수분 0.97%, 융점 193.1∼195.6 ℃).
상기 제품의 구조 확인 데이터를 이하에 나타낸다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ11.5∼10.5(4H, s), 9.68(1H, s), 9.54(1H, s), 9.20(1H, s), 8.56∼8.55(1H, d), 8.48∼8.47(1H, d), 8.24∼8.23(1H, d), 7.75(1H, s), 7.32∼7.30(1H, d), 7.07(1H, s), 6.69∼6.67(1H, dd), 6.44∼6.40(1H, d), 5.89∼5.86(1H, d), 4.01(3H, s), 3.95(3H, s), 3.13(3H, m), 2.95(2H, s), 2.64∼2.59(10H, s), 2.57(2H, s)(도 24 참조).
ESI-MS: m/z501.2[M＋H]＋, 251.2 [M＋2H]2＋.
분석한 결과, 본 실시예에서 얻어진 고체는 EGFR 저해제 시트르산염인 것을 알았다. 이 결정형을 결정형 E라고 한다. 이 결정형의 XRPD 데이터를 표 5에 나타내고, XRPD 패턴을 도 10에 나타내고, DSC 패턴을 도 11에 나타낸다.
표 5. EGFR 저해제 시트르산염(결정형 E)의 XRPD 데이터
Figure pct00011
[실시예 7] 결정형의 흡습성(吸濕性)에 대한 연구
실시예 1∼3 및 5∼6에서의 각 결정 형태의 EGFR 저해제의 약학적 염, 실시예 4에서의 비정질 형태의 EGFR 저해제 인산염, 및 유리염기 형태의 EGFR 저해제에 대하여, 흡습성의 비교 연구를 행하였다. 「중국 약전」 2015년판 통칙 9103의 방법(25℃±1℃의 온도, 80%±2%의 상대 습도)으로 실험했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
표 6. EGFR 저해제의 각 약학적 염의 흡습성에 대한 연구
Figure pct00012
결과에 의하면, 25℃/RH80%의 조건 하에서는, 본 발명에 따른 EGFR 저해제의 약학적 염의 결정형 6개 중, p-톨루엔술폰산염의 결정형 B, 염산염의 결정형 D 및 비정질 인산염은 모두 유리염기 형태의 EGFR 저해제보다 흡습성이 낮고, 시트르산염의 결정형 E는 그것과 동등한 흡습성을 가지고, 메탄술폰산염의 결정형 A 및 인산염의 결정형 C는 그것보다 흡습성이 높다.
[흡습성 특징의 기술(記述)과 흡습성 중량 증가의 정의](중국 약전 2015년판통칙 9103「약품 흡습성 시험 지도 원칙」 참조)
조해성(潮解性): 충분한 수분을 흡수하면, 액체가 된다.
고흡습성: 흡습에 의한 중량 증가가 15% 이상이다.
흡습성 있음: 흡습에 의한 중량 증가가 15% 미만 2% 이상이다.
저흡습성: 흡습에 의한 중량 증가가 2% 미만 0.2% 이상이다.
흡습성 없음 또는 실질적으로 흡습성 없음: 흡습에 의한 중량 증가가 0.2% 미만이다.
[실시예 8] 결정형의 용해성에 대한 연구
중국 약전 및 생물약제학 분류 시스템(BCS)의 요건에 비추어, 실시예 1∼3 및 5∼6에서의 각 결정 형태의 EGFR 저해제의 약학적 염을 분류한다.
(a) 중국 약전 2015년판의 범례에서의 용해성 관련 요건
표 7. 중국 약전의 범례에서의 용해성 관련 요건
Figure pct00013
(b) BCS에서의 용해성 관련 요건
Do=(Mo/Vo)/Cs;
여기서, Do는 용량지수(指數)이며, Mo는 1회당의 약품의 최고용량이며(옥테티니브의 용량을 참고로 하여 가령 80mg으로 함), Vo는 약품용해에 필요한 체액의 체적(약 250ml)이며, Cs는 약품의 포화용해도이다.
Do≤1인 경우에는 고용해성으로 하고, Do>1인 경우에는 저용해성으로 한다.
(c) 실험 경과 및 결과
EGFR 저해제의 유리염기를 대조군으로 하고, 농도와 피크 면적에 대하여 선형회귀분석을 행하고, 0.025∼1.5 mg/ml의 범위에서, 대응하는 1원1차방정식A=19775.0411c＋2.4256을 얻었고, r=1.0000이었다.
물을 용매로 하고, 실시예 1∼3 및 5∼6에서 제작된 EGFR 저해제의 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 인산염, 염산염 및 시트르산염을 각각 적량 취하여 포화용액을 조제했다. 각각 1시간, 4시간, 24시간 보관한 후, 샘플링하여 분석하고, 1원1차방정식에 의해 포화 상태 시의 각 시료의 농도를 산출하여 결과를 표 8에 나타낸다.
표 8. EGFR 저해제의 각 약학적 염의 수중에서 용해성에 대한 분류의 결과
Figure pct00014
인공 위액을 용매로 하고, 실시예 1∼6에서 제작된 EGFR 저해제의 메탄술폰산염(결정형 A), p-톨루엔술폰산염(결정형 B), 인산염(결정형 C), 인산염(비정질), 염산염(결정형 C) 및 시트르산염(결정형 E)을 각각 적량 취하여 포화용액을 조제했다. 각각 1시간, 4시간, 24시간 보관한 후, 샘플링하여 분석하고, 1원1차방정식에 의해 포화 상태 시의 각 시료의 농도를 산출하여 결과를 표 9에 나타낸다.
표 9. EGFR 저해제의 각 약학적 염의 인공 위액에서의 용해성에 대한 분류의 결과
Figure pct00015
(d) 결론
본 발명에서 제작된 EGFR 저해제의 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 인산염(결정형 C), 인산염(비정질), 염산염 및 시트르산염의 6개의 약학적 염 및 EGFR 저해제의 유리염기는 모두, 인공 위액에서의 용해도가 수중에서의 용해도보다 높고, 또한, 모두 현저한 분해는 생기지 않았다. 또한, 물과 인공 위액의 양쪽에 있어서, 본 발명에서 제작된 약학적 염의 용해도는 유리염기의 용해도보다 훨씬 높고, 염의 형성에 의해, 유리염기의 용해도가 낮은 문제가 개선된 것을 알았다. BCS 용해성 기준에 의하면, 5개의 약학적 염은 물 및 인공 위액에서의 Do값이 1 미만이었다. 중국 약전 2015년판의 범례에서의 용해도를 참조하여 분류한 결과, EGFR 저해제의 메탄술폰산염, 인산염(결정형 C), 인산염(비정질) 및 시트르산염은, 물 및 인공 위액에서의 용해도가 높는 것을 알았다.
[실시예 11] 결정형의 안정성에 대한 연구
실시예 1∼6에서의 6개의 EGFR 저해제의 약학적 염을 40℃/75%RH의 조건 하에서 보관함으로써, 1개월의 가속 안정성 연구를 행하였다. 0개월 말, 1 개월말에 각각 1회 샘플링하고, 시료의 형상, 순도 및 결정형의 안정성(XRPD 패턴)을 중점적으로 관찰하고, 결과를 표 10에 나타낸다. 메탄술폰산염 결정형 A의 안정성 결과를 도 12에 나타내고, p-톨루엔술폰산염 결정형 B의 안정성 결과를 도 13에 나타내고, 인산염 결정형 C의 안정성 결과를 도 14에 나타내고, 인산염 비정질 분말의 안정성 결과를 도 15에 나타내고, 염산염 결정형 D의 안정성 결과를 도 16에 나타내고, 시트르산염 결정형 E의 안정성 결과를 도 17에 나타낸다.
표 10. EGFR 저해제의 각 약학적 염의 안정성 결과
Figure pct00016
실험 결과에 의하면, 실험 조건 하에서 1개월 보관한 후, 본 발명의 6개의 EGFR 저해제의 약학적 염은 모두 안정하며, 변화가 없고, 양호한 안정성을 나타내었다. 안정이란, 액체 크로마토그래피, XRPD 등의 분석 수단을 사용한 결과, 분해가 발생하고 있지 않고, 다른 결정형으로의 전이도 확인되지 않은 것을 일컫는다.
전술한 흡습성, 용해성 및 안정성의 연구 결과로부터, 본 발명의 EGFR 저해제의 약학적 염 및 그 특정한 결정형은, 우수한 물리화학적 특성을 가지고, 보다 의약 개발에 적합하며, 생물학적 이용 능력 및 유효성 등에 대한 요망에 부응할 수 있다.
이상의 실시예는, 본 발명의 바람직한 실시예에 지나지 않으며, 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 이상의 실시예를 사용하여 본 발명을 상세하게 설명하였으나, 전술한 각 실시예에 기재된 발명을 변경하거나, 그 구성의 일부를 동등한 것으로 치환하는 것이 가능한 것은, 당업자는 이해할 수 있다. 본 발명의 취지를 벗어나지 않는 범위 내에서 행해지는 모든 변경, 동등한 변형이나 개선은 모두, 본 발명의 권리 범위에 포함된다.

Claims (22)

  1. 하기 식 I로 표시되는 구조를 가지는 EGFR 저해제와, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 인산, 염화수소 또는 시트르산인 산으로 형성된 염인, EGFR 저해제의 약학적 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00017
    .
  2. 제1항에 있어서,
    상기 메탄술폰산염은 결정형 A를 가지고, 상기 결정형 A는, 6.8°±0.2°, 14.0°±0.2°, 21.6°±0.2°의 2θ값에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가지는, EGFR 저해제의 약학적 염.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 결정형 A는, 13.5°±0.2°, 15.6°±0.2°, 18.1°±0.2°, 24.0°±0.2°의 2θ값 중 적어도 1개에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가지는, EGFR 저해제의 약학적 염.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    상기 결정형 A는, 5.8°±0.2°, 11.5°±0.2°, 12.0°±0.2°, 14.8°±0.2°, 17.2°±0.2°, 17.5°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.0°±0.2°, 22.2°±0.2°, 24.6°±0.2°, 27.2°±0.2°, 27.7°±0.2°의 2θ값 중 적어도 1개에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가지는, EGFR 저해제의 약학적 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 p-톨루엔술폰산염은 결정형 B를 가지고, 상기 결정형 B는, 10.6°±0.2°, 15.1°±0.2°, 18.1°±0.2°, 22.4°±0.2°, 24.8°±0.2°의 2θ값에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가지는, EGFR 저해제의 약학적 염.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 결정형 B는, 7.8°±0.2°, 10.2°±0.2°, 12.9°±0.2°, 18.7°±0.2°, 21.0°±0.2°, 21.4°±0.2°, 23.7°±0.2°의 2θ값 중 적어도 1개에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가지는, EGFR 저해제의 약학적 염.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    상기 결정형 B는, 11.2°±0.2°, 11.7°±0.2°, 14.2°±0.2°, 16.1°±0.2°, 16.5°±0.2°, 19.7°±0.2°, 23.2°±0.2°, 24.3°±0.2°, 26.9°±0.2°, 28.0°±0.2°, 29.5°±0.2°의 2θ값 중 적어도 1개에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가지는, EGFR 저해제의 약학적 염.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 인산염은 결정형 C를 가지고, 상기 결정형 C는, 14.1°±0.2°, 16.0°±0.2°, 25.3°±0.2°의 2θ값에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가지는, EGFR 저해제의 약학적 염.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 결정형 C는, 8.9°±0.2°, 19.9°±0.2°, 22.7°±0.2°의 2θ값 중 적어도 1개에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가지는, EGFR 저해제의 약학적 염.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    상기 결정형 C는, 11.2°±0.2°, 11.9°±0.2°, 12.6°±0.2°, 16.8°±0.2°, 17.8°±0.2°, 20.5°±0.2°, 21.4°±0.2°, 22.1°±0.2°,, 23.2°±0.2°, 23.8°±0.2°, 24.5°±0.2°, 26.0°±0.2°, 28.2°±0.2°의 2θ값 중 적어도 1개에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가지는, EGFR 저해제의 약학적 염.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 염산염은 결정형 D를 가지고, 상기 결정형 D는, 7.8°±0.2°, 9.8°±0.2°, 16.2°±0.2°, 21.3°±0.2°, 26.3°±0.2°, 27.6°±0.2°의 2θ값에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가지는, EGFR 저해제의 약학적 염.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 결정형 D는, 16.0°±0.2°, 17.1°±0.2°, 18.2°±0.2°, 21.9°±0.2°, 22.5°±0.2°, 24.6°±0.2°, 25.8°±0.2°의 2θ값 중 적어도 1개에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가지는, EGFR 저해제의 약학적 염.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    상기 결정형 D는, 13.8°±0.2°, 14.5°±0.2°, 15.5°±0.2°, 16.7°±0.2°, 20.5°±0.2°, 23.5°±0.2°의 2θ값 중 적어도 1개에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가지는, EGFR 저해제의 약학적 염.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 시트르산염은 결정형 E를 가지고, 상기 결정형 E는, 5.4°±0.2°, 12.0°±0.2°, 21.2°±0.2°의 2θ값에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가지는, EGFR 저해제의 약학적 염.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 결정형 E는, 10.8°±0.2°, 17.5°±0.2°, 24.9°±0.2°, 25.4°±0.2°의 2θ값 중 적어도 1개에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가지는, EGFR 저해제의 약학적 염.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    상기 결정형 E는, 9.0°±0.2°, 12.4°±0.2°, 13.3°±0.2°, 16.0°±0.2°, 20.4°±0.2°의 2θ값 중 적어도 1개에, 분말 X선 회절 패턴에서의 특징 피크를 가지는, EGFR 저해제의 약학적 염.
  17. 제1항에 있어서,
    도 7에 나타낸 분말 X선 회절 스펙트럼의 특징 피크를 가지는 비정질(amorphous) 인산염인, EGFR 저해제의 약학적 염.
  18. 상기 EGFR 저해제 및 상기 산을 사용하여 알코올계 용매 중 또는 수중에서 염을 형성시키고, 케톤계 용매를 첨가하여 결정화시킴으로써, 상기 EGFR 저해제의 약학적 염의 결정형을 얻는 것을 포함하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 EGFR 저해제의 약학적 염의 결정형의 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 알코올계 용매의 탄소 원자수는 1∼6이며, 상기 케톤계 용매의 탄소 원자수는 3∼6인, 제조 방법.
  20. 바람직하게는 비소세포(非小細胞) 폐암 치료약을 제조하기 위한 사용인, 암치료약을 제조하기 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 EGFR 저해제의 약학적 염의 사용.
  21. 하기 식 I로 표시되는 EGFR 저해제와, 인산으로 형성된 염으로서, 도 7에 나타낸 분말 X선 회절 스펙트럼의 특징 피크를 가지는, 비정질의 EGFR 저해제 인산염:
    [화학식 2]
    Figure pct00018
    .
  22. 바람직하게는 비소세포 폐암 치료약을 제조하기 위한 사용인, 암치료약을 제조하기 위한 제21항에 기재된 비정질의 EGFR 저해제 인산염의 사용.
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