CN109384739A - 一种可比司他新晶型及其制备方法 - Google Patents

一种可比司他新晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种可比司他新晶型I及其制备方法。本发明所提供的制备方法制得的可比司他晶型I具有良好的稳定性，不易吸潮，常规条件下储存稳定，适合工业化应用。同时，本发明所提供的制备方法，对可比司他的纯化效果明显，重复性好。

Description

一种可比司他新晶型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及可比司他新晶型及其制备方法。
背景技术：
可比司他(英文名Cobicistat)是由吉利德开发的一种新型的药代动力学增强剂，该药物本身无抗HIV活性，但可以通过抑制人体内代谢药物的主要酶-CYP3A来提高抗HIV药物的需要浓度。商品名于2013年9月25日获欧盟上市批准，剂量为150mg的片剂，每日一次，适于与HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦(atazanavir，300mg，每日一次)或地瑞那韦(darunavir，800mg，每日一次)联合用药，用于治疗HIV-1感染。
可比司他化学名称为(3R,6R,9S)-12-甲基-13-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-9-[2-(4-吗啉基)乙基]-8,11-二氧代-3,6-双(苯基甲基)-2,7,10,12-四氮杂十三烷酸-5-噻唑甲醇酯，分子式为C40H53N7O5S2，分子量为776.02，化学结构式如式A所示：
专利文献WO2008/103949A1、WO2008/010921A2、WO2010/115000A2及WO2013/116715A1公开了可比司他及其制备方法。
专利文献WO2012/151165A1公开了可比司他无定型物及其制备方法，还公开了可比司他的柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、盐酸盐、乳酸盐、磷酸盐、硫酸盐、苹果酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、甲苯磺酸盐、氢溴酸盐、二氯乙酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐、马尿酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酮无二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、乙二磺酸盐、邻苯甲酰亚胺盐、抗坏血酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐。这些盐都容易吸湿成油状物，油状物流动性差，难以应用于制剂，工业化生产。
专利文献WO2014/105777A1公开了无定型的可比司他甲磺酸盐、乙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、水杨酸盐和硝酸盐。在这些盐的制备过程中，需要将溶液中从反应瓶中倾倒出来，直接过滤比较困难。操作复杂，不利于放大生成。
专利文献CN105732538A公开可比司他帕莫酸盐无定型及其制备方法，其反应所用溶剂体积太大；可比司他帕莫酸盐转化为无定型物需要3天时间，时间太长。不利于放大生产。
目前报道的均为可比司他无定型或其盐的无定型形式，而这些无定型形式缺乏结晶性，玻璃化转变温度低，易吸湿，流动性不好等，这些特性使得可比司他难以大规模生产、加工。而多晶型现象在药物中广泛存在，同药物的结晶形式跟无定型形式在溶解度、吸湿性、稳定性等方面有显著差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、生物利用度、疗效和安全性，而现有技术没有公开过可比司他晶型形式。
因此，开发具有更多优势性能的，新的可比司他的晶型、盐型或溶剂合物，特别是在吸湿性、稳定性等方面具有重要意义。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种可比司他的新晶型，在本说明中定义为可比司他晶型I，以及新晶型的制备方法。该新晶型制备方法简单，不易吸湿，稳定性好，易于保存。
本发明的第一方面，提供了一种可比司他晶型I，该晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)图的反射角2θ在6.05±0.2°、7.67±0.2°、8.26±0.2°、11.05±0.2°、13.38±0.2、16.30±0.2°和17.78±0.2°处有特征峰；
更具体地，所述的可比司他晶型I，该晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)图的反射角2θ在15.33±0.2°、16.60±0.2°、18.92±0.2°、19.43±0.2°、20.06±0.2°和25.29±0.2°处有特征峰。
更具体地，所述的可比司他晶型I，其熔点为60℃±5℃，其中该熔点是以DSC测定，以最大峰值评估，加热速率为10℃/min。
更具体地，所述的，其X-射线粉末衍射(XRPD)图如图1所示。
下列表1列出该分析中所获得的数据：
表1.可比司他晶型I的XRPD数据
更具体地，所述的可比司他晶型I，其差示扫描量热(DSC)曲线如图2所示，其差示扫描量热(DSC)曲线在60±5℃处有吸热峰。
本发明的另一方面，提供了一种所述可比司他晶型I的制备方法，该方法包括
(i)将可比司他粗品溶解于有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中，降温至-10℃～30℃，得到可比司他粗品溶液；
(ii)先将有机溶剂与水的混合溶剂混合后，再滴加至步骤i)得到的可比司他粗品溶液中，搅拌，析晶；
(iii)过滤，干燥得到可比司他晶型I。
其中，所述步骤i)与步骤ii)中使用的有机溶剂可以相同，也可以不相同。所述有机溶剂选自醇类溶剂、酮类溶剂或腈类溶剂的一种或多种；进一步优选醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，酮类溶剂选自丙酮、2-丁酮，腈类溶剂选自乙腈。
优选地，所述步骤i)中，可比司他粗品与有机溶剂的重量体积比为1:1～1:30g/ml，优选为1:5～1:15g/ml；有机溶剂与水的体积比为1:0～1:1；
优选地，所述步骤(ii)中，所述的有机溶剂与水的混合溶剂的体积比为1:1～1:10；
本发明的另一方面提供一种光学纯度和化学纯度较高的可比司他晶型I，其中光学纯度≥98.0％，较佳地≥99.0％，最佳地≥99.9％；化学纯度≥95.0％，较佳地≥97.0％，最佳地≥99.5％。
本发明提供的可比司他晶型I具有以下有益效果：
1.与已知的可比司他无定型物相比，本发明的可比司他晶型I具有更小的吸湿性。
2.与已知的可比司他无定型物相比，本发明的可比司他晶型I比更稳定，更易贮藏，适合工业化应用。
3.本发明提供的可比司他晶型I制备方法简单，容易重复，适合工业化生产。
4.本发明提供的可比司他晶型I制备方法，对可比司他杂质的纯化效果明显，得到的产品化学纯度和光学纯度都很高。
附图说明：
图1是可比司他晶型I的X-射线粉末衍射图谱；
图2是可比司他晶型I的差示扫描量热图谱；
图3是可比司他无定型物的X-射线粉末衍射图谱；
图4是可比司他晶型I的晶型稳定性的X-射线粉末衍射图谱；
具体实施方式：
下面将结合实施例对本发明进一步说明，可以使本领域的技术人员更全面理解本发明的实质，但不以任何方式限制本发明的范围。
本发明所述的X射线粉末衍射(XRPD)图谱是在德国布鲁克公司的BRUKER D8Advance仪器测定。
本发明所述的X射线粉末衍射分析方法的参数具体如下：
电压电流：40kV,40mA；测角仪：立式测角仪，半径280mm；狭缝：DS＝2°,SS＝1/2°,mask＝15mm,RS＝5.0mm；探测器：LYNXEYE检测器；扫描模式：连续扫描；扫描范围：3-40°；每步计数时间：0.2s；扫描总时间：390s。
本发明所述的差示扫描量热图谱是使用瑞士METTLER公司的TGA/DSC 2测定，其参数为：加热速率10℃/min，氮气流速50ml/min。
本发明所述的可比司他粗品可根据专利文献WO2010/115000A2实施例14所描述的方法。
实施例1：可比司他无定型物的制备
将5g可比司他粗品溶于18g甲苯中，降温至0～5℃，滴加180g正庚烷，滴加小时。滴加完毕后，继续搅拌5小时。保温过滤，固体在25℃下减压干燥得4.6g，HPLC纯度98.0％，ee值99.5％,1H NMR(CDC13)δ8.98(s,1H)；7.90(s,1H)；7.75(m,1H)；7.40-7.00(m,11H),6.55(br s,1H)；5.58(m,1H)；5.28,5.19(dAB,J＝14Hz,2H)；4.70-4.37(m,3H)；3.99(m,5H)；3.76(br s,1H)；3.65-3.30(m,3H)；2.97(m,5H)；2.90-2.60(m,6H)；2.28(br s,1H)；1.91(br s,1H)；1.60-1.30(m,10H)，m/z:776.4(M+H)+。
结果：所得固体的X-射线粉末衍射图如图3所示，为无定型物。
实施例2：可比司他晶型I的制备
将可比司他无定型5.0g溶解于丙酮25ml中，降温至0-5℃；滴加丙酮水溶液(丙酮:水＝1:4,体积比)50ml。保温搅拌2h，过滤。滤饼用水10ml淋洗，在25℃下减压干燥至恒重，得4.2g产品(白色固体)，HPLC纯度99.5％，ee值99.9％，1H NMR(CDC13)δ8.98(s,1H)；7.90(s,1H)；7.75(m,1H)；7.40-7.00(m,11H),6.55(br s,1H)；5.58(m,1H)；5.28,5.19(dAB,J＝14Hz,2H)；4.70-4.37(m,3H)；3.99(m,5H)；3.76(br s,1H)；3.65-3.30(m,3H)；2.97(m,5H)；2.90-2.60(m,6H)；2.28(br s,1H)；1.91(br s,1H)；1.60-1.30(m,10H)，m/z:776.4(M+H)+。
结果：所得固体产物测定的X-射线粉末衍射图谱如图1所表征，差热扫描谱图谱如图2所示。
实施例3：可比司他晶型I的制备
将可比司他粗品5.0g溶解于丙酮25ml中，降温至0-5℃；滴加丙酮水溶液(丙酮:水＝1:4,体积比)50ml。保温搅拌2h，过滤。滤饼用水10ml淋洗，在25℃下减压干燥至恒重，得4.2g产品，HPLC纯度99.5％，ee值99.9％，1H NMR(CDC13)δ8.98(s,1H)；7.90(s,1H)；7.75(m,1H)；7.40-7.00(m,11H),6.55(br s,1H)；5.58(m,1H)；5.28,5.19(dAB,J＝14Hz,2H)；4.70-4.37(m,3H)；3.99(m,5H)；3.76(br s,1H)；3.65-3.30(m,3H)；2.97(m,5H)；2.90-2.60(m,6H)；2.28(br s,1H)；1.91(br s,1H)；1.60-1.30(m,10H)，m/z:776.4(M+H)+。
结果：所得固体产物的X-射线粉末衍射图谱同实施例2所得晶型相同。
实施例4：可比司他晶型I的制备
将可比司他粗品5.0g溶解于2-丁酮25ml中，降温至0-5℃；滴加丙酮水溶液(2-丁酮:水＝1:6,体积比)50ml。保温搅拌2h，过滤。滤饼用水10ml淋洗，在25℃下减压干燥至恒重，得3.8g产品，1H NMR(CDC13)δ8.98(s,1H)；7.90(s,1H)；7.75(m,1H)；7.40-7.00(m,11H),6.55(br s,1H)；5.58(m,1H)；5.28,5.19(dAB,J＝14Hz,2H)；4.70-4.37(m,3H)；3.99(m,5H)；3.76(br s,1H)；3.65-3.30(m,3H)；2.97(m,5H)；2.90-2.60(m,6H)；2.28(br s,1H)；1.91(br s,1H)；1.60-1.30(m,10H)，m/z:776.4(M+H)+。
结果：所得固体产物的X-射线粉末衍射图谱同实施例2所得晶型相同。
实施例5：可比司他晶型I的制备
将可比司他油状物5.0g溶解于25ml无水乙醇中，降温至0-5℃；滴加乙醇水溶液(无水乙醇:水＝1:5,体积比)50ml。保温搅拌2h，过滤。滤饼用水10ml淋洗，在25℃下减压干燥至恒重，得3.8g产品，1H NMR(CDC13)δ8.98(s,1H)；7.90(s,1H)；7.75(m,1H)；7.40-7.00(m,11H),6.55(br s,1H)；5.58(m,1H)；5.28,5.19(dAB,J＝14Hz,2H)；4.70-4.37(m,3H)；3.99(m,5H)；3.76(br s,1H)；3.65-3.30(m,3H)；2.97(m,5H)；2.90-2.60(m,6H)；2.28(brs,1H)；1.91(br s,1H)；1.60-1.30(m,10H)，m/z:776.4(M+H)+。
结果：所得固体产物的X-射线粉末衍射图谱同实施例2所得晶型相同。
实施例6：可比司他晶型I的制备
将可比司他油状物5.0g溶解于25ml无水乙腈中，降温至0-5℃；滴加乙腈水溶液(乙腈:水＝1:5,体积比)50ml。保温搅拌2h，过滤。滤饼用水10ml淋洗，在25℃下减压干燥至恒重，得3.5g产品，1H NMR(CDC13)δ8.98(s,1H)；7.90(s,1H)；7.75(m,1H)；7.40-7.00(m,11H),6.55(br s,1H)；5.58(m,1H)；5.28,5.19(dAB,J＝14Hz,2H)；4.70-4.37(m,3H)；3.99(m,5H)；3.76(br s,1H)；3.65-3.30(m,3H)；2.97(m,5H)；2.90-2.60(m,6H)；2.28(br s,1H)；1.91(br s,1H)；1.60-1.30(m,10H)，m/z:776.4(M+H)+。
结果：所得固体产物的X-射线粉末衍射图谱同实施例2所得晶型相同。
实施例7：可比司他晶型I的制备
将可比司他油状物5.0g溶解于25ml丙酮中，降温至25℃；滴加丙酮水溶液(丙酮:水＝1:3,体积比)50ml。保温搅拌2h，过滤。滤饼用水10ml淋洗，在25℃下减压干燥至恒重，得4.0g产品，1H NMR(CDC13)δ8.98(s,1H)；7.90(s,1H)；7.75(m,1H)；7.40-7.00(m,11H),6.55(br s,1H)；5.58(m,1H)；5.28,5.19(dAB,J＝14Hz,2H)；4.70-4.37(m,3H)；3.99(m,5H)；3.76(br s,1H)；3.65-3.30(m,3H)；2.97(m,5H)；2.90-2.60(m,6H)；2.28(br s,1H)；1.91(br s,1H)；1.60-1.30(m,10H)，m/z:776.4(M+H)+。
结果：所得固体产物的X-射线粉末衍射图谱同实施例2所得晶型相同。
实施例8：可比司他晶型I的制备
将可比司他油状物5.0g溶解于50ml丙酮和水混合溶剂(丙酮：水＝1:1体积比)中，降温至25℃；滴加丙酮水溶液(丙酮:水＝1:3,体积比)50ml。保温搅拌2h，过滤。滤饼用水10ml淋洗，在25℃下减压干燥至恒重，得4.0g产品，1H NMR(CDC13)δ8.98(s,1H)；7.90(s,1H)；7.75(m,1H)；7.40-7.00(m,11H),6.55(br s,1H)；5.58(m,1H)；5.28,5.19(dAB,J＝14Hz,2H)；4.70-4.37(m,3H)；3.99(m,5H)；3.76(br s,1H)；3.65-3.30(m,3H)；2.97(m,5H)；2.90-2.60(m,6H)；2.28(br s,1H)；1.91(br s,1H)；1.60-1.30(m,10H)，m/z:776.4(M+H)+。
结果：所得固体产物的X-射线粉末衍射图谱同实施例2所得晶型相同。
对比例1：
将本发明制备的可比司他晶型I和可比司他无定型物进行吸湿性和稳定性试验。
所述吸湿性试验：通过DVS等温吸附曲线检测获得，取20-80％相对湿度范围内的重量变化值。
所述稳定性试验：通过将样品分别放置在25℃/60％(相对湿度)放置1个月，后取出，测其X-射线粉末衍射(XRPD)和HPLC纯度。
表2：吸湿性数据对比
由表2结果表明：通过20-80％相对湿度范围内的重量变化值比较，可以看出可比司他晶型I比可比司他无定型物吸湿性更小。
表3：稳定性试验数据对比
由表3结果表明：通过将样品分别放置在25℃/60％(相对湿度)放置1个月前后稳定性数据对比，可以看出本发明的可比司他晶型I比可比司他无定型物更稳定，更易贮藏。
本发明提出的一种可比司他晶型I及其制备方法，已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的可比司他晶型I及其制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims (10)

1.一种可比司他晶型I，所述可比司他的结构式如式A所示，其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射图的反射角2θ在6.05±0.2°、7.67±0.2°、8.26±0.2°、11.05±0.2°、13.38±0.2、16.30±0.2°和17.78±0.2°处有特征峰；
2.根据权利要求1所述的可比司他晶型I，其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射图2θ反射角在15.33±0.2°、16.60±0.2°、18.92±0.2°、19.43±0.2°、20.06±0.2°和25.29±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的可比司他晶型I，其特征在于，其差示扫描量热DSC曲线在60±5℃处有吸热峰。
4.根据权利要求1所述的可比司他晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图如图1所示。
5.根据权利要求1所述的可比司他晶型I，其特征在于，其其差示扫描量热DSC曲线如图2所示。
6.一种如权利要求1-5任一权利要求所述的可比司他晶型I的制备方法，其特征在于，
(i)将可比司他粗品溶解于有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中，降温至-10℃～30℃，得到可比司他粗品溶液；
(ii)先将有机溶剂与水的混合溶剂混合后，再滴加至步骤i)得到的可比司他粗品溶液中，搅拌，析晶；
(iii)过滤，干燥得到可比司他晶型I。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤i)与步骤ii)中使用的有机溶剂可以相同，也可以不相同；所述有机溶剂选自醇类溶剂、酮类溶剂或腈类溶剂的一种或多种；进一步优选醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，酮类溶剂选自丙酮、2-丁酮，腈类溶剂选自乙腈。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤i)中，可比司他粗品与有机溶剂的重量体积比为1:1～1:30g/ml，优选为1:5～1:15g/ml；有机溶剂与水的体积比为1:0～1:1。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(ii)中，所述的有机溶剂与水的混合溶剂的体积比为1:1～1:10。
10.一种根据权利要求6的制备方法得到可比司他晶型I，其特征在于，所述可比司他晶型I的光学纯度≥98.0％，更优达到≥99.0％，最优达到≥99.9％；所述可比司他晶型I的HPLC化学纯度≥95.0％，更优达到≥97.0％，最优达到≥99.5％。
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