JPH058698B2 - - Google Patents

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JPH058698B2
JPH058698B2 JP59163458A JP16345884A JPH058698B2 JP H058698 B2 JPH058698 B2 JP H058698B2 JP 59163458 A JP59163458 A JP 59163458A JP 16345884 A JP16345884 A JP 16345884A JP H058698 B2 JPH058698 B2 JP H058698B2
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Richaado Beikaa Suchiibun
Bofui Jemiison Uiriamu
Totsudo Aretsuku
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Lilly Industries Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な化合物及び医薬としてのそれ
の使用に関する。 本発明の化合物は下記式（）で示される化合
物及びその塩である。 （ここでｎは０、１又は２であり；R1はフエ
ニル基で置換されていてもよい１〜４個の二重結
合を含む炭素原子数９〜17のアルケニル基であ
り；R2はフエニル基、又は２位、３位もしくは
４位をカルボキシル基で置換されたフエニル基、
又は、保護されていてもよいカルボキシル基、ニ
トリル基、保護されていてもよいテトラゾリル
基、−CONH2から選ばれた１つで置換された炭
素原子数１〜５のアルキル基であり、または−
SRR2としてシステイニル、システイニルグリシ
ニルもしくはグルタチオニルであり；及びR3は
水素、３−ニトリル基、３−カルボキシル基、３
−C2-5アルコキシカルボニル基、３−テトラゾリ
ル基または３−CONH2である。） 保護されていない形の本発明の化合物は、テス
トにおいて薬理学的に活性であることが判り、ロ
イコトリエン（leukotriene）レセプターに対し
て拮抗剤作用を示し、アレルギー症の処置におけ
るその有用性を示す。 上記式中、R1のアルケニル基は好ましくは１
〜４つの二重結合を含み、たとえば一般式R4CH
＝CHCH＝CH−（ここではR4は、C7〜C11アルキ
ル、又はCH3（CH2）oCH＝CH−CH2−CH＝CH
であり、ｎは０〜４である）を持つものであるこ
とができる。そのような二重結合はシス−トラン
ス異性体形の可能性を与えることが理解されよ
う。このアルケニル基はフエニル基で置換されて
いてもよい。アルケニル基の特に好ましい二つの
例は下記のものである： R2は、フエニル基、又は２位、３位もしくは
４位をカルボキシル基で置換されたフエニル基、
又は、保護されていてもよいカルボキシル基、ニ
トリル基、保護されていてもよいテトラゾリル
基、−CONH2から選ばれた１つで置換された炭
素原子数１〜５のアルキル基であり、または−
SR2としてシステイニル、システイニルグリシニ
ルもしくはグルタチオニルである。SR2基の例と
しては、各々式 −SCH2CH（NH2）COOH，−SCH2CH（NH2）
CONHCH2COOH及び のシステイニル、システイニルグリシニル及びグ
ルタチオニルが挙げられる。 好ましいR2は、カルボキシル、ニトリル、テ
トラゾリルから選ばれた１つの置換基で置換され
たアルキル基である。 とくに好ましいR2の意味は次式 −（CH2）xR5 （ここでｘは１〜５であり、R5はカルボキシ、
ニトリル、−CONH2又はテトラゾリルである）
で示されるものである。ｘが２でありかつ／又は
R5がカルボキシル又はテトラゾリルである基が
最も好ましい。 上述のように、R2はフエニル基、又は２位、
３位もしくは４位をカルボキシル基で置換された
フエニル基であつてもよい。 上に定義したように、R3は水素、３−ニトリ
ル基、３−カルボキシル基、３−C2-5アルコキシ
カルボニル基、３−テトラゾリル基または３−
CONH2である。テトラゾリル基は好ましくは、
1H−テトラゾール−５−イルである。好ましく
は、フエニル環上に一つの置換基が存在し、かつ
置換基がニトリル、−CONH2、テトラゾリル又
はカルボキシルであることが好ましく、テトラゾ
リル及びカルボキシルのような酸性置換基が最適
である。テトラゾリル又はカルボキシル基がオル
ト又はメタ位に付いている化合物が最高の生理活
性を与え、最も好ましい基は、式
【式】及び
【式】 で示されるものである。 上の式（）の好ましい化合物は、ｎが０であ
るものである。 式（）の化合物上の置換基が製造の間に保護
を必要とする場合、それらは慣用の保護基で保護
されることができる。そのような保護されたカル
ボキシル、アミノ酸残基、アミノ、ヒドロキシル
及びテトラゾリル基を持つ化合物は本発明の範囲
に含まれる。但し、最適の生理的特性を持つ好ま
しい化合物は、それらから誘導された保護されて
いない化合物である。カルボキシを保護する基
は、酸性カルボン酸基の一時的保護のために用い
られる周知のエステル形成基である。一般に用い
られるそのような基の例は、容易に加水分解でき
る基たとえばアリ−ルメチル基、ハロアルキル
基、トリアルキルシリル基、アルキル基、及びア
ルケニル基である。他のカルボキシの保護基は、
E.Haslam著，Organic Chemistry，Chapter
５，Protective Groupsに記載されているもので
ある。本発明の化合物の製造に用いうるアミノの
保護基はまた、慣用の保護基である。そのような
基の例は、トリハロアセチル基とくにトリフルオ
ルアセチル基である。そのような基は業界でよく
知られており、たとえばPeptide Synthesis，M.
Bodansky，Y.S.Klausner及びM.A.Ondetti著，
Second Edition（1976）John Wiley ＆ Sons
に記載されている。本発明の化合物中に存在する
任意的な遊離ヒドロキシ基は、もし必要なら同様
に保護することができる。たとえば式の化合物
のR2基上のヒドロキシ基は、慣用の不安定なエ
ーテル形成保護基たとえばジヒドロピラン又はメ
チルビニルエーテルにより形成されたエーテルに
より保護でき、又は低級アルキルカルボン酸たと
えばギ酸、酢酸又はプロピオン酸、又はハロゲン
化したそのような酸たとえばクロル酢酸、ジクロ
ル酢酸又はβ，β−ジクロルプロピオン酸により
形成されたエステルにより保護できる。さらに、
任意的なテトラゾリル基を製造プロセルの間に保
護することが通常必要であり、この目的のための
適当かつ周知の保護基としては、塩基の存在下で
適当なハライドとの反応により形成された、例え
ばテトラゾリル反応体をトリチルクロライド及び
トリエチルアミンと反応させることにより形成さ
れたトリチル及びベンズヒドリル基が挙げられ
る。 式（）の化合物が酸性の官能基を持つている
場合、塩基付加塩を作ることができ、これらは本
発明の一部とみなされるべきである。そのような
塩の例は、水酸化アンモニウム、アルカリ金属及
びアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩及び重炭酸
塩から誘導されるもの、ならびに脂肪族及び芳香
族アミン、脂肪族ジアミン及びヒドロキシアルキ
ルアミンから誘導される塩である。これらの塩の
製造において特に有用な塩基としては、水酸化ア
ンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、
水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミ
ン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン及
びエタノールアミンが挙げられる。カリウム塩及
びナトリウム塩は他の医薬的に許容できる塩とと
もに特に好ましい。しかし、他の非医薬的塩は、
それらが遊離化合物の固定、特徴づけ又は精製の
ために有用でありうるので、本発明に含められる
ことを理解されたい。 式（）の化合物が塩基性官能基を持つている
場合、酸付加塩を作ることができ、これらは本発
明に含められる。そのような塩の例は、好ましく
は非毒性の、無機酸たとえば塩酸、硝酸、リン
酸、硫酸及び硝酸から誘導されたもの、ならびに
好ましくは非毒性の有機酸たとえば脂肪族モノ及
びジカルボン酸、フエニル置換アルカン酸、ヒド
ロキシアルカン酸、芳香族酸、及び脂肪族及び芳
香族スルホン酸から誘導された塩である。 式（）の化合物が、ヒドロキシル及びSR2基
を有する炭素原子に光学活性（chiral）中心を持
ち、従つて立体異性形が存在する（Ｒ，Ｒ；Ｓ，
Ｓ；Ｒ，Ｓ；及びＳ，Ｒ）ことが理解されよう。
種々の置換基の性質に依存して他の光学活性中心
も可能であり、それはさらに別の立体異性形をも
たらす。さらに上述したように、R1アルケニル
置換基を含む化合物は、シス−トランス異性体形
を示す。そのような立体異性体及びそのラセミ混
合物の総ては、本発明に包含される。異性体は、
慣用の方法たとえばジアステレオマーの調製及び
続くエナンチオマーの解離によつてラセミ混合物
から単離することができ、あるいは純粋の異性体
を与えるよう考案された方法により作ることがで
きる。 上記式（）の化合物の特に好ましい群は、 式 （ここでR1は９〜17個の炭素原子を含むアル
ケニル基であり、R2は式−（CH2）XR5（Ｘは１〜
５であり、R5はカルボキシル、ニトリル、−
CONH2またはテトラゾリルである）により示さ
れ、R3は３−ニトリル基、３−カルボキシル基、
３−テトラゾリル基または３−CONH2から選ば
れる）により示される化合物及びその塩である。
これらの化合物のうち、最も好ましいものは、
R1が式R4CH＝CHCH＝CH−（ここでR4はC7-11
アルキルまたはCH3（CH2）oCH＝CH−CH2−CH
＝CH−であり、ｎは０〜４である）で示され、
R2は−（CH2）XR5（Ｘは１〜５であり、R5はカル
ボキシル、ニトリル、−CONH2またはテトラゾ
リルである）であり、R3は３−ニトリル基、３
−カルボキシル基、３−テトラゾリル基または３
−CONH2から選ばれる）により示される化合物
及びこれらの塩である。 本発明はまた式 （ここでｎは０、１又は２であり；R1はフエ
ニル基で置換されていてもよい１〜４個の二重結
合を含む炭素原子数９〜17のアルケニル基であ
り；R2はフエニル基、又は２位、３位もしくは
４位をカルボキシル基で置換されたフエニル基、
又は、保護されていてもよいカルボキシル基、ニ
トリル基、保護されていてもよいテトラゾリル
基、−CONH2から選ばれた１つで置換された炭
素原子数１〜５のアルキル基であり、または−
SR2としてシステイニル、システイニルグリシニ
ルもしくはグルタチオニルであり；及びR3は水
素、３−ニトリル基、３−カルボキシル基、３−
C2-5アルコキシカルボニル基、３−テトラゾリル
基または３−CONH2である。） により示される化合物及びその塩の製造方法にお
いて、式 （ここでR1は置換されていてもよいアルケニ
ル基である）で示される化合物を式R2SHのチオ
ールと反応させ、そしてｎが１又は２である化合
物を作る場合には次に酸化を行い、又は任意の保
護基の除去を行い、R2基又はR3基の内部転化
（interconversion）を行い、又はこれらを行わな
いことを包含する方法を提供する。 式（）の化合物とチオールとの反応は、不活
性有機溶媒たとえばアルコール、たとえばメタノ
ール中でトリエチルアミンのような塩基の存在下
で０℃〜50℃の温度で好ましく行われる。潜在的
アニオンを含むチオール反応体は、とくにもしそ
れが立体的にチオール基に近いなら、望ましくは
反応前に保護される。 上の式（）においてｎが１であるスルホキシ
ド化合物を作ることが望まれる場合、ｎが０であ
る対応するスルフイドをほぼ当量割合で適当な酸
化剤たとえば過ヨウ素酸ナトリウムと、水性メタ
ノールのような水性媒体中でたとえば０℃〜50℃
の温度で反応させる。式（）においてｎが２で
あるスルホン化合物は、スルフイドを過剰の酸化
剤たとえば過硫酸カリウムと反応させることによ
り、又は適当なスルホキシドを過剰の酸化剤と反
応させることにより作ることができ、ここで両反
応ともスルホキシドの調製において用いたのと同
様の条件下でかつ好ましくは０℃〜100℃の温度
で実施される。 反応生成物に結合した何らかの保護基を除去す
ることが望ましいものでありうることが理解され
よう。そのような反応は、不活性有機溶媒中の塩
基、たとえばテトラヒドロフラン中の水酸化リチ
ウム、又はメタノール中の炭酸カリウムを用いて
０℃〜80℃で、又はテトラゾリルからの保護基の
除去のために塩酸のような酸を用いて、又は保護
されたアミノ基の場合に還元により、上述した刊
行物に記載されたような周知の手順で容易に行う
ことができる。 R2基又はR3基上の一又は二以上の置換基は内
部転化されうることが理解されよう。基の性質に
依存して、そのような内部転化は式（）の化合
物のチオールとの反応後に実施されることが好ま
しい。 たとえば、R3がC2〜5アルコキシカルボニルで
ある化合物又はR2がそのような基を持つ化合物
は、不活性溶媒中の塩基たとえばテトラヒドロフ
ラン中の水酸化リチウムによる加水分解により対
応する遊離カルボキシルに転化されうる。そのよ
うな方法は、当業界で周知である。逆に、R3が
C2〜5アルコキシカルボニルである又はR2がその
ような基を持つ化合物は、遊離の酸から適当なア
ルコールでの遊離のカルボキシル基のエステル化
により又は塩基の存在下でのアルキルハライドで
の処理により作ることができる。もちろん、遊離
の酸の塩は、アルキルとの反応により簡単に作る
ことができる。 R3が−CONH2である、又はR2が−CONH2を
持つ化合物は、適当なアルコキシカルボニル置換
基を持つ化合物をアンモニアと反応させることに
より作ることができ、そのような反応は、当業界
で周知である。 R3がニトリル基である又はR2がそのような基
を持つ化合物は、適当なアミド（−CONH2）の
脱水により作ることができ、便利な脱水剤はたと
えばトリフエニルホスフインと四塩化炭素の混合
物である。 R3がテトラゾリルである又はR2がそのような
基を持つ化合物は、上述のようにして作つたシア
ノ誘導体とたとえばジメチルホルムアミド中のア
ジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムとの反応に
より作ることができる。塩は、テトラゾリル誘導
体から塩基の添加により標準的技法により作るこ
とができる。 スルホン及びスルホキシドを得るための酸化、
保護基の除去、又は基の内部転化の段階は、便利
さ及び収率最大のねらいに最も適するいかなる順
序でも実施しうる。 式R2SHの反応体は公知化合物であり、又は業
界で周知のタイプの方法により作ることができ
る。それらがアミノ、カルボキシル、又はヒドロ
キシル基を持つ場合、反応はもしこれらの基が最
初に保護されるなら収率において利益を受ける
が、しかしそのような当初の保護は総ての場合に
おいて決して必須ではない。 R1が置換又は非置換のアルケニル又はアルキ
ニルである化合物は新規であり、本発明の一部と
して包含される。それらは、式R13CH2p+ph3Br-
のホスホニウム塩（R13は適当な置換又は非置換
のアルキル、アルケニル又はアルキニル基であ
る）を、塩基たとえばブチルリチウムの存在下で
式（）又は（）のアルデヒドとWittig反応さ
せることにより作られる。R1がアルケニル基で
ある化合物を得るときにはR13がアルケニル基で
あることが好ましい。 反応は一般に、テトラヒドロフランのような不
活性有機溶媒中で−80℃〜０℃の温度で行われ
る。 式（）の化合物は、たとえば二つの主なルー
トによつて公知の中間体から作ることができる。
まず第一に、それらは式 のアルデヒドをメタノール性溶液中のたとえば過
酸化水素及び炭酸水素ナトリウムにより酸化する
ことによりラセミ混合物として作ることができ、
一方式（）のアルデヒドはホルミルメチレント
リフエニルホスホランとの反応により式（）の
一つに転化されることができる。 あるいは、式（）の化合物は、式 のエポキシアルコールを酸化剤たとえばピリジン
中の三酸化クロムにより酸化して作ることができ
る。式（）の化合物は、立体特異的形態で作る
ことができ、そして立体的構造は式（）のアル
デヒド及び終局的には式（）のアルデヒドを得
るための酸化において保たれるのでこのルートは
式（）の立体特異的化合物を得るために用いる
ことができる。 式（）の化合物は、アリルアルコール から、エポキシ化剤としてチタンイソプロポキシ
ド−ｔ−ブチルパーオキシドを用いてＬ又はＤジ
エチル酒石酸エステルの存在下で作ることがで
き、これは上のＥオレフインによりＳ，Ｓ又は
Ｒ，Ｒエポキシドを与える。Ｚオレフインが出発
物質として用いられる場合、適当なＳ，Ｒ及び
Ｒ，Ｓ立体異性体が得られる。式（）の化合物
は、適当なベンズアルデヒドから、ケイ皮酸誘導
体を得るためのマロン酸との反応、酸クロライド
を与えるためのシユウ酸クロライドによる処理及
びリチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミノハイドラ
イドのような反応剤による還元を含む一連の反応
を経て作ることができる。 下記の図式は、本発明の好ましい化合物を作る
ことができる方法の例を示す： （注） (a) ピリジン及びピペリジン中でのマロン酸との
反応 (b) エーテル中のオキサリルクロライドとの反応 (c) トリエン中のホルミルメチレントリフエニル
ホスホランとの反応 (d) テトラヒドロフラン中のリチウムトリ−ｔ−
ブトキシアルミノハイドライドとの反応 (e) メタノール性溶液中での過酸化水素及び炭酸
水素ナトリウムとの反応 (f) メタノール中のホウ水素化ナトリウムとの反
応 (g) ジクロルメタン中の二酸化マンガンとの反応 (h) ピリジン中の酸化クロムとの反応 (i) ジクロルメタン及びＬ−ジエチル酒石酸エス
テル中のチタンイソプロポキシド−ｔ−ブチル
パーオキシドとの反応 (j) ブチルリチウムの存在下で溶媒としてのテト
ラヒドロフラン中のR13CH2ｐ ph3Br との
反応 (k) メタノール中のR2SHとの反応。 本発明の化合物は、薬理学的に活性であり、
Schild（1947）Brit.J.pharm.２，137〜206記載の
方法に従つて10ngから50μg濃度においてモルモ
ツト回腸切片でのインビトロテストにおいて示さ
れたようにロイコトリエン拮抗剤である（下記実
施例に記載される式（）の保護されていない化
合物は10-5モル未満のLTD4に対するIC50を示し
た）。後述の実施例で製造された本発明の化合物
のLTD4に対するIC50（μM）を下記表１から表４
に記載する。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 本発明の化合物はまた、Austen及びDrazen
（1974）J.Clin.Invest.531679〜1685のインビボで
のモルモツト肺機能テストにおいて0.05μg〜5.0
mg／Kgの静脈内投与レベルで活性であり、また修
正した“Herxheimer”テスト（Journal of
physiology（London）117251（1952））において25
〜200mg／Kgの投与で活性である。
“Herxheimer”テストは、モルモツトにおける
LTD4誘発された気管支けいれん（これはヒトに
おけるぜんそく発行に極めて似ている）に基づ
く。 本化合物は従つて、ロイコトリエンが関係して
いる疾病の処理における治療用途のために必要と
される。これらは、ロイコトリエンが気管支けい
れんの原因的媒介物であると考えられる肺系のア
レルギー性反応、たとえば外因性ぜんそく及び工
業性ぜんそくたとえばFarmers lung及びpigeon
Fanciers lungのようなアレルギー性肺疾病にお
ける、及び他の炎症性疾病、たとえば急性又は慢
性の感染性疾病たとえばアレルギー性皮フ病、転
位性及びアトピー性湿疹、乾癬、接触過敏性及び
血管神経過敏性（angioneurotic）浮腫、気管支
炎及びのう胞性繊維組織炎及びリウマチ熱と結び
つく炎症性病気におけるアレルギー性反応を包含
する。 すなわち本発明はまた、保護されていない形の
式（）の化合物又はその医薬的に許容できる塩
と医薬的に許容できる希釈剤又は担体を含む医薬
組成物を包含する。 本発明の化合物である（1S，2R）−５−［３−
［２−（２−カルボキシエチルチオ）−１−ヒドロ
キシペンタデカ−３(E)，５（Ｚ）−ジエニル］フエ
ニル］−1H−テトラゾールを使用して急性毒性試
験を実施した。その結果、ラツトにおける経口投
与ではLD50＝1184mg／Kgであつた。運動失調、
運動の減少（hypoactivity），臓器下垂、糞にお
ける変化、背を曲げた歩行、及び過敏反応が観察
された。またラツトにおける静脈内投与では
LD50＝115mg／Kgであり、運動失調、運動の減
少、身繕いをしなくなる、赤みを帯びた尿、及び
体重減少が観察された。ウサギを使つた眼への接
触試験では、腐食性であることが観察された。 上記化合物を使用して慢性毒性試験を実施し
た。ラツトを、エア１リツトル当たり活性0.09〜
0.58mgの範囲で濃度である上記化合物の水性エア
ゾルに１日１時間、30日間にわたつてさらした。
これらの濃度は、推定の最大１日吸入量3.7〜28
mg／Kg／dayを提供した。毒性の兆候はエアゾル
投与中のもがき、ラ音、及び体重と食餌摂取量の
減少であつた。この薬剤で処置したラツトにおけ
る胸腺重量の減少と副腎重量の増加は、処置のス
トレスに起因するものであつた。急性の鼻過敏、
これは顕微鏡的に鼻炎と確認され、これもまた処
置に関連するものであつた。 犬に１か月間、１日当たり上記化合物の水性エ
アゾルを口に介して吸入させた。その投与量は体
重当たり0.78〜6.75mg／Kgの範囲であつた。毒性
の兆候はエアゾル投与中のもがき及びエアゾル投
与中と投与後の唾液過多に限られた。他の毒性学
的効果は見られなかつた。犬に14日間にわたつて
１日当たり計量した量の吸入エアゾルを口を介し
て投与し、その量は0.23〜2.41mg／Kgの範囲であ
つた。毒性の兆候は続く水性エアゾルの投与で観
察されるものと同様であつた。他の毒性学的効果
は見られなかつた。 上記化合物は本質的に、1.0mg／Kg（静脈内投
与）では心臓血管系、平滑筋、呼吸器系、中枢神
経系、または腎機能に有意な効果を有しなかつ
た。麻酔をした犬における10mg／Kgより多い静脈
内投与では、心拍出量、心拍動容量及び機能指
数、肺毛細管及び肺動脈圧の減少、及び抹消毛細
管及び肺毛細管抵抗の増加をはじめとする心臓血
管系の変化が起こつた。これらの作用は45分以内
に一般的に解消した。 本組成物は、種々の経路で、たとえば経口又は
直腸経由で、局所的に又は腸管外的に、たとえば
注射により及びとくに吸入により投与することが
でき、通常医薬組成物の形で用いられる。そのよ
うな組成物は、医薬業界で周知のやり方で調製さ
れ、通常少くとも一つの活性化合物を含む。本発
明の組成物を作るにおいて、活性成分は通常担体
と混合され、又は担体で希釈され、かつ／又はカ
プセル、小袋、紙又は他の容器の形態でありうる
容器内に入れられる。担体が希釈剤として働く場
合、それは活性成分のためのビヒクル、賦形剤又
は媒体として働く、固体、半固体又は液体物質で
ありうる。すなわち、組成物は、錠剤、薬入り糖
菓、小袋、カシエー、チンキ、懸濁物、エアロゾ
ル（固体として又は液体媒体中）、たとえば10重
量％までの活性成分を含む軟こう、軟い及び硬い
ゼラチンカプセル、座薬、注射溶液及び懸濁物及
び殺菌包装した粉末の形でありうる。吸入いよる
投与のために、供与の特別の形態はエアロゾル、
噴霧器及び気化器を包含する。 適当な担体の例としては、ラクトース、デキス
トロース、蔗糖、ソルビトール、マンニツト、澱
粉、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン
酸塩、トラガカント、ゼラチン、シロツプ、メチ
ルセルロース、メチル−及びプロピル−ヒドロキ
シベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム及び鉱油が挙げられる。本発明の組成物は、
当業界で周知のように、患者への投与後に活性成
分を迅速に、継続的に、又は遅れて放出するよう
に調合されることができる。 組成物が単位投与形態に調合される場合、各単
位投与形態は５〜500mgたとえば25〜200mgを含む
ことが好ましい。単位投与形態という言葉は、ヒ
ト及び動物のための単位投与量として適当な物理
的に不連続な単位を云い、各単位は必要な医薬担
体と共に望む医療効果を与えるべく計算された所
定量の活性物質を含む。 活性化合物は、広い投与量範囲において有効で
あり、一日当り投与量は通常0.5〜300mg／Kgの範
囲、より普通には５〜100mg／Kgの範囲にある。
しかし、投与量は、処置される状態、投与される
化合物の選択及び投与の経路の選択を含む関係す
る環境の観点から医者により決められ、従つて上
記の投与量範囲はいかなる意味でも本発明の範囲
を限定するものではない。 本発明を下記の実施例により例示する。作られ
た化合物の構造は、IR及び／又はNMR及び／又
はマススペクトルにより、確認され、生成物の純
度は多くの場合HPLCによりチエツクされた。不
揮発性生成物は、ネガチブイオンモードでフアス
ト アトム ボンバードメント（FAB）法を用
いるマススペクトルにより調べられた。有意の
〔Ｍ−Ｈ〕-イオン（及び特徴的なフラグメントイ
オン）が観察された。 実施例 １ (a) ３−カルボキシシンナムアルデヒド、メチル
エステル ３−カルボキシベンズアルデヒドメチルエステ
ル（16.4g）をトルエン（125ml）に溶解し、結晶
状ホルミルメチレントリフエニルホスホラン
（30.4g）を窒素中で撹拌下に加えた。混合物を
100℃にし、４〜５時間撹拌した。暗い麦わら色
の溶液を減圧下で気化し、残渣をジエチルエーテ
ルで抽出した。不溶のトリフエニルホスフインオ
キサイドを過して除き、暗黄色の液を減圧で
濃縮し、展開剤としてジエチルエーテル／ｎ−ヘ
プタン50／50（体積／体積）を用いてシリカゲル
上でクラマトグラフした。望む化合物は、淡黄色
の結晶固体として得られた。m.p.86〜87℃。 (b) ３−（２−ホルミル−１，２−オキシド−エ
チル）安息香酸、メチルエステル ３−カルボキシシンナムアルデヒドメチルエス
テル（400mg）をメタノール（12ml）に溶解し、
重炭酸ナトリウム（640mg）と28％過酸化水素
（1.6ml）の水（24ml）との溶液に撹拌しながら滴
下した。添加完了後に混合物を室温で1.5時間撹
拌した。この時点でTLCは、出発アルデヒドの
不存在を示した。曇つた溶液をジクロルメタン
（３×10ml）により抽出し、減圧下で気化してほ
ぼ無色の油状物（453mg）を主に望むアルデヒド
の水和物として得た。この生成物のベンゼンから
の共沸蒸留は、ほぼ無色の油状物（340mg）とし
て標記化合物を与え、これは冷凍庫中に貯蔵する
と容易に結晶した。 (c) ３−（４−ホルミル−１，２−オキシド−ブ
ト−３(E)−エニル）安息香酸、メチルエステル (b)の生成物をベンゼン（40ml）に溶解し、結晶
状ホルミル メチレン トリフエニル ホスホラ
ン（2g）を加え、そして混合物を窒素下で室温
で２時間撹拌した。ベンゼンを減圧下に気化し、
残渣をジエチルエーテルで抽出して不溶性トリフ
エニル ホルフイン オキサイドを除いた。エー
テル抽出物を気化し、残渣を少量のジエチルエー
テル／ｎ−ヘキサン、50／50（体積／体積）に溶
解し、展開のために同じ溶媒を用いてシリカゲル
上でクロマトグラフした。標記の化合物を含む分
画をまとめ、気化させて淡黄色の油状物として化
合物を得た。 (d) ３−（１，２−オキシド−ペンタデカ−３(E)，
５（Ｚ）−ジエニル）安息香酸、メチルエステル ｎ−デシルトリフエニル ホスホニウム ブロ
マイド（2.45g）を乾いたテトラヒドロフラン
（50ml）に窒素下で撹拌して溶解し、そして−78
℃に冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中
1.55M溶液、3.4ml）を、オレンジ黄色の中間体
の形成を伴いながら徐々に加えた。15分後に、テ
トラヒドロフラン（５ml）中の(c)からの生成物の
溶液を迅速に加え、溶液を−78℃に20分間保ち、
次にゆつくり室温になることを許す。溶液を減圧
気化し、残渣をジエチルエーテル／ｎ−ヘプタン
50／50（体積／体積）で抽出した。溶媒抽出物を
濃縮し、展開のために同じ溶媒混合物を用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフした。標記の化合物
が、無色の油状物として得られ、冷蔵すると結晶
化する。 (e) Rel（1R，2S）−３−（２−Ｓ−システイニル
−１−ヒドロキシペンタデカ−３(E)，５（Ｚ）−
ジエニル）安息香酸 (d)からの化合物を窒素下で乾いたメタノール
（4.5ml）中のＮ−トリフルオルアセチルシステイ
ンメチルエステル（0.88g）及びトリエチルアミ
ン（1.1ml）の溶液と室温で24時間反応させる。
この時点後に出発エポキシドはTLCによると消
失していた。 溶液を減圧気化し、次に少量のジエチルエーテ
ル／ｎ−ヘプタン50／50（体積／体積）に溶解し、
こん跡量の出発エポキシドを除去するためにまず
同じ溶媒混合物を用いて、次にジエチルエーテル
を用いてシリカゲル上でクロマトグラフして、標
記化合物の完全に保護された誘導体を極淡黄色の
油状物として得た。生成物をテトラヒドロフラン
（７ml）に溶解し、水酸化リチウム溶液（1M，８
ml）を加え、次に水を加えて曇つた溶液を得た。
３日後に加水分解は完了していず、さらに水酸化
リチウム溶液（４ml）を加えた。さらに４日後に
PH約11の明澄な溶液をジエチルエーテルで抽出し
た。次に残つた水相を注意深くPH3.5〜４に調整
し（希塩酸で）そしてジクロルメタン／メタノー
ル（３／１、体積／体積）で数回抽出した。まと
めた有機相を注意深く減圧気化して、標記化合物
を当初淡黄色の油状物として得、これは徐々にも
ろい固体に変つた。（収量；753mg）NMRデー
タ：（CDCl3／CD3OD）0.88（3M），ｔ、１，25
（14H），ｍ、2.0（2H），ｑ、2.5−3.5（2H），ｍ、
3.5（Ｈ），ｑ、3.8（Ｈ），ｍ、4.8（Ｈ），ｄ、5.3−
6.5（4H），ｍ、7.2−8.0（4H），ｍ 下記の化合物を同様にして作つた Rel−（1R，2S）−３−（２−Ｓ−システイニル
グリシニル−１−ヒドロキシペンタデカ−３
(E)，５（Ｚ）−ジエニル）安息香酸 軽い麦わら色の油状物として得られた。NMR
データ：（CDCl3／CD3OD）0.88（3H），ｔ、1.25
（14H），ｍ、2.0（2H），ｑ、2.5−3.0（2H），ｍ、
3.5（2H），ｓ、3.5（Ｈ），ｑ、4.8（Ｈ），ｄ、5.3−
6.5（4H），ｍ、7.2−8.0（4H），ｍ 実施例 ２ (a) ３−メトキシカルボニルケイ皮酸 ３−カルボキシベンズアルデヒドメチルエステ
ル（82g）を乾いたピリジン（250ml）に溶解し、
マロン酸（52g）を上記溶液に攪拌下に加えた。
次にピペリジン（５ml）を加え、溶液をゆつくり
と還流まで加熱した。僅かに発熱する反応があ
り、二酸化炭素の発生が伴つた。溶液を１時間還
流後に、追加量のマロン酸（25.1g）を加えた。
溶液を次に冷却前にさらに30分間還流し、そして
氷及び5M塩酸（１）を加えた。得た白色の固
体を別し、水で洗い、50℃で２日間減圧下で乾
燥した。次に粗生成物を氷酢酸から再結晶して、
無色の板状物を得た。m.p.189〜190℃、専らＥ異
性体。 (b) (E)−３−メトキシカルボニルシンナミルクロ
ライド オキサリルクロライド（13.9g）を、乾いたエ
ーテル（200ml）中の３−メトキシカルボニルケ
イ皮酸（20.6g）の懸濁物に攪拌添加し、次に反
応を触媒するために１滴のDMFを加えた。室温
で１時間攪拌後に総ての固体が溶解し、溶液を乾
くまで気化して白色結晶状酸クロライドを得た。
m.p.70〜71℃ (c) (E)−３−メトキシカルボニルシンナミルアル
コール ３−メトキシカルボニルシンナミルクロライド
（24g）を乾いたテトラヒドロフランに溶解し、
次にこの溶液を、テトラヒドロフラン（250ml）
に溶解したリチウムトリ−tert−ブトキシアルミ
ノハイドライド（63.5）に78℃で加えた。得た明
澄な溶液を−78℃で30分間攪拌し、次に氷及び
2M塩酸（750ml）に加えた。二相混合物をジクロ
ルメタンで４回抽出した。乾燥後にジクロルメタ
ンを気化して、標記化合物を淡黄色油状物として
得た。 (d) (E)−３−（３−ヒドロキシ−１，２−オキシ
ドプロピル）安息香酸メチルエステル ３−メトキシカルボニルシンナミルアルコール
（1.92g）をジクロルメタン（50ml）に溶解し、０
℃に冷却し、そして冷却した溶液に、ジクロルメ
タン10ml中のメタ−クロルパーオキシ安息香酸
（1.72g）を滴下した。次に反応混合物の温度を室
温に上昇するのを許した。２時間後にメタ−クロ
ル安息香酸を別し、溶液を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で二度洗つた。乾燥後にジクロルメタン相
を気化して、標記化合物を無色油状物として得
た。 (e) （代替法） （1S，2S）３−（３−ヒドロキシ−１，２−
オキシドプロピル）安息香酸，メチルエステル チタンテトラ−イソプロポキシド（1.3ml）を
乾いたジクロルメタン（12ml）に溶解し、溶液を
攪拌しながら−60℃に冷却した。次にＬ−ジエチ
ル酒石酸エステル（6.0mM）を加え、溶液を−
20℃まで上昇するのを許し、さらに10分間撹拌し
た。次に３−メトキシカルボニルシンナミルアル
コール（960mg）を加えた。最後に１，２−ジク
ロルメタン中のtert−ブチルヒドロパーオキシド
の3M溶液（６ml）を加え、溶液を−18℃で16時
間置いた。次にエーテル（15ml）を反応混合物に
加え、次に硫酸ナトリウム飽和水溶液（２ml）を
加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、セリツト
を通して過した。溶液にトルエン（100ml）を
加え、これを気化して無色の油状物を得た。これ
をエーテルで溶離されるシリカカラムでクロマト
グラフした。酒石酸ジエチルが最初に溶離され、
次に標記化合物が続き、これは溶媒の気化後に無
色油状物として得られた。 (f) ３−（２−ホルミル−１，２−オキシドエチ
ル）安息香酸，メチルエステル 三酸化クロム（2.5g）を、ジクロルメタン
（100ml）中のピリジン（3.9g）の溶液に７℃で加
えた。攪拌される溶液の温度を14℃によるのを許
し、そして３（３−ヒドロキシ−１，２−オキシ
ドプロピル）安息香酸メチルエステル（1.04g）
をジクロルメタン（２ml）中で加えた。溶液は暗
色になり、黒い油状物が溶液から出てくる。22℃
で30分後にジクロルメタン層を傾斜除去し、
Flurosilを通して過した。この溶液を気化し
て、無色油状物として標記化合物を得た。 (g) Rel（1R，2S）−３−（２−Ｓ−システイニル
−１ヒドロキシペンタデカ−３(E)，５（Ｚ）−ジ
エニル）安息香酸 上記化合物は、前記の段階(f)の化合物から、実
施例１の段階(c)，(d)及び(e)に記載したプロセスに
より作られた。NMRデータ：（CD3OD）0.88
（3H），ｔ、1.25（14H），ｍ、2.0（2H），ｑ、2.5−
3.0（2H），ｍ、3.5（Ｈ），ｑ、3.8（Ｈ），ｍ、4.8
（Ｈ），ｄ、5.3−6.5（4H），ｍ、7.2−8.0（4H），ｍ 実施例 ３ (a) Rel（1R，2S）−３−〔２−（２−カルボキシエ
チルチオ）−１−ヒドロキシペンタデカ−３(E)，
５（Ｚ）−ジエニル〕安息香酸ジメチルエステル メチル３−メルカプトプロピオネート（240mg）
を乾いたメタノール（３ml）に溶解した。次にト
リエチルアミン（250μl）を加え、得た溶液を３
−（１，２−オキシドペンタデカ−３(E)，５（Ｚ）
−ジエニル）安息香酸メチルエステル（712mg）
に加えた。得た明澄な溶液を次に40℃で16時間貯
蔵し、その後それを乾くまで気化し、エーテルで
溶離されるシリカカラムでクロマトグラフした。
標記化合物が無色油状物として得られた。 (b) Rel（1R，2S）−３−〔２−カルボキシエチル
チオ）−１−ヒドロキシペンタデカ−３(E)，５
（Ｚ）−ジエニル〕安息香酸 Rel（1R，2R）−３−〔２−（２−カルボキシエ
チルチオ）−１−ヒドロキシペンタデカ−３(E)，
５（Ｚ）−ジエニル〕安息香酸ジメチルエステル
（476mg）をテトラヒドロフラン（10ml）に溶解
し、1M水酸化リチウム溶液（３ml）をそれに加
えた。次に混合物を室温で２日間攪拌し、次に溶
液のPHを希塩酸により４に調節した。最後にこの
溶液をジクロルメタンで４回抽出し、これを乾燥
（MgSO4）及び気化後に、標記化合物が黄ばんだ
固体として得られた。m.p.87〜90℃。NMRデー
タ：（CDCl3）0.88（3H），ｔ、1.23（14H），ｍ、
2.0（2H），ｑ、2.63（4H），ｍ、3.55（Ｈ），ｑ、
4.83（Ｈ），ｄ、5.2−6.3（4H），ｍ、7.46（2H），
ｍ、8.01（2H），ｍ 実施例 ４ (a) （1S，2S）−３−（１，２−オキシドペンタ
デカ−３(E)，５（Ｚ）−ジエニル）安息香酸 上記化合物は、実施例２(e)の生成物から実施例
２(f)，１(c)及び１(d)に記載のプロセスによつて作
られた。MSM+356。 (b) （1S，2S）−３−〔２−（２−カルボキシエチ
ルチオ）−１−ヒドロキシ−ペンタデカ−３(E)，
５（Ｚ）−ジエニル〕安息香酸，ジメチルエステ
ル段階(a)記載の如く作られた光学異性エポキシ
ドを、実施例３(a)記載のプロセスで反応させ
て、標記化合物を淡色の油状物として得た。 MS（FAB）+477 (c) （1S，2R）−３−〔２−（２−カルボキシエチ
ルチオ）−１−ヒドロキシ−ペンタデカ−３(E)，
５（Ｚ）−ジエニル〕安息香酸 ジエステルを実施例(3)ｂ記載の方法により加水
分解して、標記化合物を白色固体として得た。
m.p.約50℃，〔α〕D＋50.1°（ｃ＝2.3，MeOH），
MS（FAB）〔Ｍ−Ｈ〕-447NMRデータ：（CDCl3）
0.85（3H），ｔ、1.25（14H），ｍ、2.1（2H），ｑ、
2.6（4H），ｍ、3.6（Ｈ），ｑ、4.8（Ｈ），ｄ、5.2−
6.3（4H），ｍ、7.4（2H），ｍ、7.95（2H），ｍ 実施例 ５ （1R，2S）−３−〔２−（２−ヒドロキシエチル
チオ）−１−ヒドロキシ−ペンタデカ−３(E)，
５（Ｚ）−ジエニル〕安息香酸 （1R，2R）−３−（３−ヒドロキシ−１，２−
オキシドプロピル〕安息香酸メチルエステルは、
Ｌ（＋）異性体の代りにＤ（−）ジエチル酒石酸エ
ステルを用いて実施例２(e)記載の方法で作られ
た。次にこのエポキシドを実施例２(f)、１(c)、１
(d)、３(a)及び３(b)記載のプロセスで反応させて、
標記化合物を淡色油状物として得た。NMRデー
タ：（CDCl3）0.88（3H），ｔ、1.25（14H），ｍ、
2.0（2H），ｑ、2.6（4H），ｍ、3.5（Ｈ），ｑ、4.8
（Ｈ），ｄ、5.2−6.3（4H），ｍ、7.2−8.0（4H），ｍ 実施例 ６ (a) (E)−２−メトキシカルボニルシンナミルアル
コール ２−メトキシカルボニルケイ皮酸（m.p.176℃）
を実施例２(a)記載の方法で作り、そして実施例２
(b)記載の方法で酸クロライドm.p.75〜80℃に転化
した。エーテル（250ml）中の酸クロライド
（15.5g）の溶液を、アルミナ上のホウ水素化ナト
リウム（60g，２部の水中の１部のホウ水素化ナ
トリウム溶液を10部のアルミナに冷却しながら加
え、次に減圧下に乾燥して作られた）のエーテル
（360ml）中懸濁物に攪拌下に加えた。混合物を室
温で２時間攪拌し、過した。液を10％炭酸ナ
トリウム溶液で洗い、次に飽和塩化ナトリウムで
洗い、乾燥し、気化して、標記化合物を無色油状
物として得た。 (b) (E)−２−（３−ヒドロキシ−１，２−オキシ
ドプロピル）安息香酸，メチルエステル 実施例２(d)記載のようなメタ−クロル過酸化安
息香酸により(E)−２−メトキシカルボニルシンナ
ミルアルコールの酸化の後に、２：１のエーテ
ル：ヘキサンで溶離されるシリカカラム上での粗
生成物のクロマトグラムにより、淡色油状物とし
て標記化合物が得られた。 (c) ３−〔１−（２−メトキシカルボニルエチルチ
オ）−テトラデカ−２(E)，４（Ｚ）−ジエニル〕−
１，３−ジヒドロ−イソベンズフラン−１−オ
ン２−（４−ホルミル−１，２−オキシド−ブ
ト−３(E)−エニル）安息香酸メチルエステル，
m.p.＜50℃、を上記(b)の段階の化合物から実施
例２(d)、２(f)及び１(c)記載のプロセスによつて
作つた。この化合物を実施例１(d)及び３(a)記載
の方法により更に反応させて、主な生成物とし
てラクトン標記化合物が得られた。 (d) Rel（1R，2S）−２−〔２−（２−カルボキシエ
チルチオ）−１−ヒドロキシ−ペンタデカ−３
(E)，５（Ｚ）−ジエニル〕安息香酸，二ナトリウ
ム塩 テトラヒドロフラン（１ml）及び0.5M水酸化
ナトリウム溶液（0.96ml）中の３−〔１−（２−メ
トキシカルボニルエチルチオ）−テトラデカ−２
(E)、４（Ｚ）−ジエニル〕−１，３−ジヒドロ−イ
ソベンゾフラン−１−オン（115mg）の溶液を室
温で16時間攪拌した。溶液を気化し、残渣をエー
テルで洗うと、標記化合物が粘稠なガムとして残
つた。NMRデータ：（CD3OD）0.89（3H），ｔ、
1.27（14H），ｍ、2.1（2H），ｑ、2.25−2.75（4H），
ｍ、3.65（Ｈ），ｍ、4.8（Ｈ），ｄ、5.1−6.5（4H）
，
ｍ、7.2−7.75（4H），ｍ 実施例 ７ (a) ９−ブロム−２−メチル−４−デセン ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.5M溶液、
6.8ml）を、乾いたテトラヒドロフラン（50ml）
中の（３−メチルブチル）−トリフエニルホスホ
ニウムブロマイド（4.1g）の攪拌懸濁物に窒素下
で−60℃で加えた。暗色の混合物を−70℃で40分
間攪拌し、次に乾いたテトラヒドロフラン（６
ml）中の６−ブロムヘキサナール（1.8g）の溶液
を加えた。淡色の混合物をさらに１時間−70℃で
攪拌し、次に減圧下で気化した。残渣をエーテル
で抽出し、抽出物を気化して得た淡色油状物を
１：１のエタノール：ヘキサンで溶離されるシリ
カゲル上でクロマトグラフして、無色油状物とし
て標記化合物を得た。MSM+232／234。 (b) （９−メチル−６−デセニル）−トリフエニ
ルホスホニウムブロマイド キシレン（50ml）中の９−ブロム−２−メチル
−４−デセン（0.9g）とトリフエニルホスフイン
（1.5g）の溶液を還流下に４日間加熱した。混合
物を冷却し、上澄液を傾しやし、残渣をエーテル
で洗い、そして減圧下で乾燥して標記化合物を淡
色のガムとして得た。 (c) （1S，2S）−３−（４−ホルミル−１，２−
オキシド−ブト−３(E)−エニル〕安息香酸メチ
ルエステル この化合物は、実施例２(e)の生成物から実施例
２(f)及び１(c)記載のプロセスにより作られた。 (d) （1S，2R）−３−〔２−（２−カルボキシエチ
ルチオ）−１−ヒドロキシ−14−メチル−ペン
タデカ−３(E)，５（Ｚ），11（Ｚ）−トリエニル〕
安息香酸 上記化合物は、上述の段階(b)及び(c)の化合物か
ら、実施例１(d)、３(a)及び３(b)記載のプロセスに
より作られた。MS（FAB）〔Ｍ−Ｈ〕459。
NMRデータ：（CDCl3）0.89（6H），ｄ、1.1−2.3
（11H），ｍ、2.65（4H），ｍ、3.6（Ｈ），ｑ、4.85
（Ｈ），ｄ、5.2−6.65（6H），ｍ、7.3−8.15（4H），
ｍ 実施例 ８ (a) １−ブロム−９−メチルデカン ９−ブロム−２−メチル−４−デカン（1.0g）
のエタノール（40ml）中の溶液を酸化白金（10
mg）上で60pslで20分間水素化した。触媒を別
し、液を気化して淡色油状物として標記化合物
を得た。 (b) （９−メチルデシル）−トリフエニルホスホ
ニウムブロマイド キシレン（50ml）中の１−ブロム−９−メチル
デカン（1.0g）とトリフエニルホスフイン
（1.7g）の溶液を還流下に24時間加熱した。混合
物を冷却し、上澄み液を傾シヤし、残渣をエーテ
ルで洗い、ベンゼンの添加及び気化により更に乾
燥して標記化合物を淡色のガムとして得た。 (c) （1S，2R）−３−〔２−（２−カルボキシエチ
ルチオ）−１−ヒドロキシ−14−メチルペンタ
デカ−３(E)、５（Ｚ）−ジエニル〕安息香酸 上述の化合物を、前述の段階(b)の化合物及び
（1S，2S）−３−（４−ホルミル−１，２−オキシ
ド−ブト−３(E)−エニル）安息香酸メチルエステ
ル（実施例７(c)）から実施例１(d)，３(a)及び３(b)
記載のプロセスにより作つた。MS（FAB）〔Ｍ−
Ｈ〕-461NMRデータ：（CDCl3／CD3OD）0.85
（6H），ｄ、1.5（Ｈ），ｍ、1.25（12H），ｍ、2.2
（2H），ｑ、2.6（4H），ｍ、3.6（Ｈ），ｑ、4.8
（Ｈ），ｄ、5.25−6.3（4H），ｍ、7.3−8.1（4H），
ｍ 実施例 ９ （1S，2R）−３−〔２−（２−アミノカルボニル
エチルチオ）−１−ヒドロキシペンタデカ−３
(E)，５(E)−ジエニル〕ベンズアミド メタノール性アンモニア溶液（２ml）中の
（1S，2R）−３−〔２−（２−カルボキシエチルチ
オ）−１−ヒドロキシペンタデカ−３(E)，５（Ｚ）
−ジエニル〕安息香酸，ジメチルエステル（50
mg）の溶液を密封したボトル中で50℃で３週間貯
蔵した。褐色の溶液を気化し、残渣を予備的逆相
（preparative reverse phase）HPLCにより精製
して標記化合物を淡色固体としそ得た。m.p.83〜
84℃，MS（FAB）〔Ｍ−Ｈ〕-445NMRデータ：
（CD3OD）0.89（3H），ｔ、1.26（14H），ｍ、2.05
（2H），ｑ、2.3−2.7（4H），ｍ、3.6（Ｈ），ｑ、4.7
（Ｈ），ｄ、5.3−6.2（4H），ｍ、7.3−8.0（4H），ｍ 実施例 10 (a) ３−シアノケイ皮酸 ３−シアノベンズアルデヒドを、実施例２(a)記
載の方法でマロン酸と反応させて標記の生成物を
得た。m.p.約240℃ (b) ３−アミノカルボニルケイ皮酸 ジメチルホルムアミド（4.25）及び水性アン
モニア（比重0.88，85）中の３−カルボキシメ
チルケイ皮酸（427g）（実施例２(a)）の溶液を室
温で４日間貯蔵し、約11に濃縮し、次に氷（８
Kg）及び（１）で処理した。沈澱した標記生成
物を水で洗い、乾燥した。m.p.＞260℃ (c) ３−シアノケイ皮酸（代替法） オキシ塩化リン（746ml）を、ジメチルホルム
アミド（7.65）中の３−アミノカルボニルケイ
皮酸（765g）の懸濁物に攪拌添加した。得た溶
液を70〜80℃に50分間加熱し、50〜60℃に冷却
し、氷（40）上に注いで標記化合物を沈澱さ
せ、これを水で洗い、乾燥した。m.p.242℃ (d) ３−シアノシンナミルアルコール 上記の段階(a)及び(c)の酸を、実施例６(a)記載の
プロセスによりアルコールに転化して、標記化合
物を低融点の白色固体として得た。 (e) （1S，2R）−３−〔２−（２−カルボキシエチ
ルチオ）−１−ヒドロキシ−ペンタデカ−３(E)，
５（Ｚ）−ジエニル〕ベンゾニトリル、メチルエ
ステル 上記化合物を、上の段階(d)の化合物から実施例
２(e)，２(f)，１(c)、１(d)及び３(a)記載のプロセス
により作つた。 (f) （1S，2R）−３−〔２−（２−カルボキシエチ
ルチオ）−１−ヒドロキシペンタデカ−３(E)，
５（Ｚ）−ジエニル〕ベンゾニトリル メチノール（200ml）及び0.2M炭酸カリウム溶
液（95ml）中のメチルエステル（段階(e)）（950
mg）の溶液を室温で16時間攪拌し、70mlに濃縮
し、水（50ml）で希釈し、そしてエーテル（50
ml）で洗つた。水性相をPH３に酸性化し、ジクロ
ルメタン（３×50ml）で抽出した。抽出物を乾燥
し、気化して標記生成物を淡色のガムとして得
た。MS（FAB）〔Ｍ−Ｈ〕428NMRデータ：
（CDCl3）0.88（3H），ｔ、1.25（14H），ｍ、2.05
（2H），ｑ、2.5−2.8（4H），ｍ、5.3−6.5（4H），
ｍ、3.6（Ｈ），ｑ、4.81（Ｈ），ｄ、7.4−7.7（4H）
，
ｍ 実施例 11 （1S，2R）−５−｛３−〔２−（２カルボキシエ
チルチオ）−１−ヒドロキシ−ペンタデカ−３
(E)，５（Ｚ）−ジエニル〕フエニル｝−1H−テト
ラゾール ジメチルホルムアミド（25ml）中の（1S，2R）
−３−〔２−（２−カルボキシエチルチオ）−１−
ヒドロキシ−ペンタデカ−３(E)，５（Ｚ）−ジエニ
ル〕ベンゾニトリル（実施例10、780mg）の溶液
中の塩化アンモニア（5g）とアジ化ナトリウム
（5g）の攪拌した懸濁物を100〜105℃に12時間加
熱した。暗色の混合物を別し、液をＭ塩酸
（250ml）で希釈し、ジクロルメタン（３×150ml）
で抽出した。抽出物を水で洗い、乾かし、気化し
て、３(E)，５（Ｚ）及び３(E)，５(E)異性体を比
30：70で含む暗色油状物を得た。異性体を予備的
逆相HPLCにより分離して、砕けやすい固体とし
て標記化合物を得た。NMRデータ：（CDCl3／
CD3OD）0.88（3H），ｔ、1.25（14H），ｍ、2.1
（2H），ｑ、2.5−2.8（4H），ｍ、3.65（Ｈ），ｑ、
4.75（Ｈ），ｄ、5.55（Ｈ），ｍ、5.40（Ｈ），ｍ、
5.90（Ｈ），ｍ、6.30（Ｈ），ｍ、7.4（2H），ｍ、7.8
−8.0（2H），ｍ 実施例 12 (a) （1S，2R）−５−｛３−〔２−（２−カルボキ
エシエチルチオ）−１−ヒドロキシペンタデカ
−３(E)，５(E)−ジエニル〕フエニル｝−1H−テ
トラゾール 上記化合物を、実施例11記載のような反応から
分離した。MS（FAB）〔Ｍ−Ｈ〕-471NMRデー
タ：（CDCl3／CD3OD）0.88（3H），ｔ、1.25
（14H），ｍ、2.1（2H），ｑ、2.5−2.8（4H），ｍ、
3.65（Ｈ），ｑ、4.75（Ｈ），ｄ、5.55（Ｈ），ｍ、
5.40（Ｈ），ｍ、5.90（Ｈ），ｍ、6.30（Ｈ），ｍ、7.
4
（2H），ｍ、7.8−8.0（2H），ｍ (b) （1S，2R）−５−｛３−〔２−（２−カルボキ
シエチルチオ）−１−ヒドロキシペンタデカ−
３(E)，５(E)−ジエニル〕フエニル｝−1H−テト
ラゾール，ナトリウム塩 (a)の生成物（273mg）の溶液を0.5M重炭酸ナト
リウム溶液（1.16ml）に溶解し、溶液を凍結乾燥
して標記化合物を淡色固体として得た。 実施例 13 （1S，2R）−３−〔２−（２−カルボキシエチル
スルフイニル）−１−ヒドロキシペンタデカ−
３(E)，５（Ｚ）−ジエニル〕安息香酸 0.5M過ヨウ素酸ナトリウム溶液（1.8ml）を、
0.5重炭酸ナトリウム溶液（3.2ml）とメタノール
（3.2ml）中の（1S，2R）−３−〔２−（２−カルボ
キシエチルチオ）−１−ヒドロキシペンタデカ−
３(E)，５（Ｚ）−ジエニル〕安息香酸（372mg）の
溶液に０〜５℃で攪拌添加した。混合物を０〜５
℃で1.5時間攪拌し、次に更に0.5M過ヨウ素酸ナ
トリウム溶液（0.36ml）を加えた。混合物を０〜
５℃で更に３時間攪拌し、次に水で希釈し、PH３
に酸性化し、そして３：１のジクロルメタン：メ
タノールで抽出した。抽出物を乾燥し、気化して
標記化合物をもろい固体として得た。これは逆相
HPLC及びNMRによると、比２：１で二つのジ
アルテレオマースルホキシドを含む。MS（FAB）
〔Ｍ−Ｈ〕-463NMRデータ：（CDCl3）0.87（3H），
ｔ、1.25（14H），ｍ、2.0（2H），ｑ、2.3−3.5
（4H），ｍ、3.5（Ｈ），ｑ、5.45（Ｈ），ｄ、5.3−6.
5
（4H），ｍ、7.2−8.0（4H），ｍ 実施例 14 （1S，2R）−５−｛３−〔２−（２−カルボキシ
エチルスルフイニル）−１−ヒドロキシペンタ
デカ−３(E)，５(E)−ジエニル〕フエニル｝−1H
−テトラゾール 上記化合物を、（1S，2R）−５−｛３−〔２−（２
−カルボキシエチルチオ）−１−ヒドロキシペン
タデカ−３(E)，５(E)−ジエニル〕フエニル｝−1H
−テトラゾールから実施例13記載のプロセスによ
り作つた。二つのジアスレオマーを予備的逆相
HPLCにより分離した。 MS（FAB）〔Ｍ−Ｈ〕-487NMRデータ（一方の
ジアステレオマー）：（CD3OD）0.87（3H），ｔ、
1.25（14H），ｍ、2.00（2H），ｑ、2.84（2H），ｍ、
2.90−3.21（2H），ｍ、5.54（Ｈ），ｍ、5.61（Ｈ），
ｍ、5.92（Ｈ），ｍ、5.99（Ｈ），ｍ、7.4−7.81
（2H），ｍ、7.82−8.01（2H），ｍ、NMRデータ
（他方のジアステレオアー）：（CD3OD）0.87
（3H），ｔ、1.25（14H），ｍ、2.07（2H），ｑ、2.73
（2H），ｍ、2.94−3.16（2H），ｍ、3.46（Ｈ），ｑ、
5.32（Ｈ），ｄ、5.74（2H），ｍ、6.11（Ｈ），ｍ、
6.22（Ｈ），ｍ、7.55−7.59（2H），ｍ、7.89−8.02
（2H），ｍ 実施例 15 （1S，2R）−５−｛３−〔２−（２−カルボキシ
エチルスルホニル）−１−ヒドロキシペンタデ
カ−３(E)，５(E)−ジエニル〕フエニル｝−1H−
テトラゾール 水（0.5ml）中の過硫酸カリウム（150mg）の溶
液を、0.5M重炭酸ナトリウム溶液（２ml）及び
メタノール（１ml）中の（1S，2R）−５−｛３−
〔２−（２−カルボキシエチルチオ）−１−ヒドロ
キシペンタデカ−３(E)，５(E)−ジエニル〕フエニ
ル｝−1H−テトラゾール（50mg）の溶液に０〜５
℃で攪拌添加した。混合物を０〜５℃で４時間攪
拌し、水で希釈し、酸性化し、そして３：１のジ
クロルメタン：メタノールで抽出した。抽出物を
乾かし、気化して標記化合物をもろい固体として
得た。MS（FAB）〔Ｍ−Ｈ〕-503NMRデータ：
（CDCl3／CD3OD）0.87（3H），ｔ、1.25（14H），
ｍ、2.02（2H），ｑ、2.87（2H），ｔ、3.43−3.54
（2H），ｍ、3.75（Ｈ），ｑ、5.72（Ｈ），ｄ、5.67
（Ｈ），ｍ、5.72（Ｈ），ｍ、6.02（Ｈ），ｍ、6.12
（Ｈ），ｍ、7.54（2H），ｍ、7.97（2H），ｍ 実施例16及び17 （1S，2R）−３−｛２−〔２−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）エチルチオ〕−１−ヒドロキシ
ペンタデカ−３(E)，５(E)−ジエニル｝安息香酸
及び３(E)，５（Ｚ）異性体 実施例４(a)における如くして作つた（1S，2S）
−３−（１，２−オキシドペンタデカ−３(E)，５
（Ｚ）−ジエニル）安息香酸、メチルエステル
（1.78g）を、メタノール（５ml）及びトリエチル
アミン（0.5ml）中の３−チオプロピオニトリル
（0.44g）の溶液に窒素下で溶解した。この明澄な
溶液を６時間かけて室温に放置し、次に乾くまで
気化した。得た淡黄色の油状物をエーテル／ヘキ
サン50／50で溶離されるシリカカラムでクロマト
グラフした。望んだ生成物（1S，2R）−３−｛２
−〔２−シアノエチルチオ〕−１−ヒドロキシペン
タデカ−３(E)，５（Ｚ）−ジエニル｝安息香酸メチ
ルエステル（1.39g）を無色油状物として得た。 このエステル（1.25g）をテトラヒドロフラン
（10ml）に溶解し、1M水酸化リチウム水性溶液
（３ml）を加えた。この溶液を次に、窒素下で室
温に一夜攪拌した。この期間の終りにさらに1M
水酸化リチウム水性溶液（２ml）を加え、溶液を
30℃に３時間加熱した。 溶液を次に気化してテトラヒドロフランを除
き、そして残つた水性溶液を2M塩酸でPH３に調
整した。この溶液を次にエーテルで３回抽出し、
そして一緒にしたエーテル抽出物を乾燥し（Mg2
SO4による）、ほぼ無色の油状物となるまで気化
した。これは０℃でゆつくりと結晶して、（1S，
2R）−３−｛２−〔２−シアノエチル〕−１−ヒド
ロキシペンタデカ−３(E)。５（Ｚ）−ジエニル｝安
息香酸を与えた。この遊離の酸（500mg）をジメ
チルホルムアミド（10ml）に溶解し、アジ化ナト
リウム（2g）及び塩化アンモニウム（2g）を加
え、この懸濁物を攪拌下に120℃で5.5時間加熱し
た。この期間の終りに混合物を水（30ml）で希釈
し、溶液のPHを希塩酸で３に調整してからエーテ
ルで５回抽出した。エーテル抽出物を乾かし
（Mg2SO4）、気化して褐色油状物とした。この油
状物を、メタノール：水（85：15）混合物に溶解
し、0.5％酢酸を含むメタノール：水（85：15）
で溶離される予備的逆相HPLCカラムに与えた。
（1S，2R）−３−｛２−〔２−1H−テトラゾール−
５−イル）エチルチオ〕−１−ヒドロキシペンタ
デカ−ジエニル｝安息香酸の３(E)，５（Ｚ）異性
体が最初に溶離され、すぐ続いてより多量の３
(E)，５(E)異性体が溶離された。３(E)，５（Ｚ）ア
イソマーのNMRデータ：（CDCl3／CD3OD）
0.87（3H），ｔ、1.25（14H），ｍ、2.10（2H），ｑ、
2.84（2H），ｔ、3.15（2H），ｔ、3.60（Ｈ），ｑ、
4.84（Ｈ），ｄ、5.52（Ｈ），ｍ、5.40（Ｈ），ｍ、
5.93（Ｈ），ｍ、6.25（Ｈ），ｍ、7.40−8.00（4H） 実施例 18〜25 下記の表の化合物を、適当なチオールを用いて
実施例３記載のプロセスにより作つた。 上記化合物のNMRデータ（上から順番に）：
（CDCl3）0.86（3H），ｔ、1.25（14H），ｍ、2.0
（2H），ｑ、3.23（2H），ｓ、4.0（Ｈ），ｍ、4.9
（Ｈ），ｄ、5.25−6.5（4H），ｍ、7.3−8.0（4H），
ｍ； （CDCl3）0.88（3H），ｔ、0.9（3H），ｄ、1.25
（14H），ｍ、2.0（2H），ｑ、3.35（Ｈ），ｑ、3.8
（Ｈ），ｑ、4.8（Ｈ），ｄ、5.2−6.5（4H），ｍ、7.4
8
（2H），ｍ、8.0（2H），ｍ； （CDCl3）0.88（3H），ｔ、1.35（3H），ｄ、2.0
（2H），ｑ、2.5−3.0（3H），ｍ、3.6（Ｈ），ｑ、4.8
（Ｈ），ｑ、４，８（Ｈ），ｄ、5.2−6.5（4H），ｍ、
7.2−8.2（4H），ｍ； （CDCl3）0.87（3H），ｔ、1.2（3H），ｄ、1.25
（14H），ｍ、2.0（2H），ｑ、2.5−3.0（3H），ｍ、
3.8（Ｈ），ｑ、4.8（Ｈ），ｄ、5.3−6.5（4H），ｍ、
7.2−8.0（4H），ｍ； （CDCl3）0.87（3H），ｔ、1.25（14H），ｍ、1.75
（2H），ｍ、2.0（2H），ｑ、2.75（2H），ｔ、3.5
（Ｈ），ｑ、4.7（Ｈ），ｄ、5.2−6.5（4H），ｍ、7.5
（2H），ｍ、8.0（2H），ｍ； （CDCl3／CD3OD）0.88（3H），ｔ、1.25（20H），
ｍ、2.00（2H），ｑ、2.3（2H），ｔ、2.65（2H），
ｔ、3.5（Ｈ），ｑ、4.8（Ｈ），ｄ、5.4−6.6（4H），
ｍ、7.5（2H），ｍ、8.0（2H），ｍ； （CDCl3）0.87（3H），ｔ、0.9（3H），ｄ、1.25
（14H），ｍ、2.0（2H），ｑ、3.5（2H），ｓ、3.8
（2H），ｍ、4.8（Ｈ），ｄ、5.3−6.5（4H），ｍ、7.2
−8.2（4H），ｍ； （CDCl3）0.87（3H），ｔ、1.25（14H），ｍ、2.0
（2H），ｑ、2.5（4H），ｍ、3.8（Ｈ），ｑ、4.8
（Ｈ），ｄ、5.3−6.5（4H），ｍ、7.2−8.0（4H），ｍ 実施例 26 (a) ３−（１，２−オキシドペンタデカ−３（Ｚ）
−エニル）安息香酸，メチルエステル ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.5M溶液、
3.3ml）を、乾いたテトラヒドロフラン（50ml）
中のドデシルトリフエニルホスホニウムブロマイ
ド（2.66g）の攪拌されている溶液に−70℃で窒
素下で滴下した。深いオレンジ色の溶液を−70℃
で10分間攪拌し、次にテトラヒドロフラン（５
ml）中の３−（２−ホルミル−１，２−オキシド
エチル）安息香酸、メチルエステル（実施例１
(b)、1.03g）の溶液を加えた。淡色の懸濁物が室
温に上昇するのを許し、気化し、残渣を１：１の
エーテル：ヘキサンで抽出した。抽出物を気化
し、残渣を１：１のエーテル：ヘキサンで溶離さ
れるシリカゲルでクロマトグラフした。標記化合
物は無色油状物として得られ、これは冷却すると
固化する。 (b) Rel（1R，2S）−３−〔２−（２−カルボキシエ
チルチオ）−１−ヒドロキシペンタデカ−３
（Ｚ）−エニル〕安息香酸 上記化合物は、段階(a)の生成物から実施例３記
載のプロセスにより作られた。NMRデータ：
（CDCl3）0.87（3H），ｔ、1.23（18H），ｍ、2.0
（2H），ｑ、2.70（4H），ｍ、3.48（Ｈ），ｍ、4.8
（Ｈ），ｄ、5.2−5.6（2H），ｍ、7.2−8.2（4H），ｍ 実施例27及び28 Rel（1R，2S）−３−〔２−（２−カルボキシエチ
ルチオ）−１−ヒドロキシウンデカ−３(E)，５
（Ｚ）−ジエニル〕安息香酸 及び Rel（1R，2S）−３−〔２−（２−カルボキシエ
チルチオ）−１−ヒドロキシノナデカ−３(E)，
５（Ｚ）−ジエニル〕安息香酸 上記化合物は、適当なホスホニウムブロマイド
から実施例１(d)，３(a)及び３(b)記載のプロセスに
より作られた。上記化合物のNMRデータ（上か
ら順番に）：（CDCl3）0.87（3H），ｔ、1.25（6H），
ｍ、2.15（2H），ｑ、2.68（4H），ｍ、3.6（Ｈ），
ｑ、4.8（Ｈ），ｄ、5.2−6.6（4H），ｍ、7.3−7.75
（2H），ｍ、8.05（2H），ｍ； （CDCl3）0.87（3H），ｔ、1.24（22H），ｍ、2.0
（2H），ｑ、2.6（4H），ｍ、3.6（Ｈ），ｑ、4.8
（Ｈ），ｄ、5.2−6.5（4H），ｍ、7.2（2H），ｍ、8.0
（2H），ｍ 実施例 29 (a) （８−テトラヒドロピラニルオキシオクチ
ル）トリフエニルホスホニウムブロマイド アセトニトリル（50ml）中の１−ブロム−８−
テトラヒドロプラニルオキシオクタン（9.8g）と
トリフエニルホスフイン（8.8g）の溶液を還流下
に８時間加熱した。溶液を気化し、残渣をエーテ
ルで洗つて標記化合物を吸湿性の白色固体として
得た。これはベンゼンの添加及び再気化により乾
燥された。 (b) ２−（11−フエニル−８−ウンデセニルオキ
シ）−テトラヒドロピラン ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M溶液、
20ml）を乾いたテトラヒドロフラン中の段階(a)の
生成物（11.0g）の溶液に窒素下で−70℃で攪拌
添加した。オレンジ色の溶液を−70℃で30分間攪
拌し、次にテトラヒドロフラン（７ml）中の３−
フエニル−プロピオンアルデヒド（2.75g）の溶
液を加えた。淡色の溶液を室温に上昇するのを許
し、次に気化した。残渣をエーテルで抽出し、抽
出物を再び気化し、残渣を１：１のエーテル：ヘ
キサンで溶離されるシリカゲルでクロマトグラフ
して、標記化合物を淡色油状物として得た。 (c) 11−フエニル−８−ウンデセノール テトラヒドロフラン（150ml）及び2M塩酸中の
段階(b)の生成物（8.7g）の溶液を室温で４時間攪
拌した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液で中和
し、ジクロルメタンで抽出した。抽出物の気化及
び出発物質を除くための１：１のエーテル：ヘキ
サン及び次にエーテルで溶離されるシリカゲルで
の残渣のクロマトグラフは、標記生成物を淡色油
状物として与えた。 (d) 11−フエニル−８−ウンデセノールトシレー
ト ４−トルエンスルホニルクロライド（1.3g）
を、ピリジン中の段階(c)の生成物（1.5g）の溶液
に０〜５℃で攪拌下に少しずつ加えた。混合物を
０〜５℃で16時間攪拌し、次に氷−塩酸上に注
ぎ、エーテルで抽出した。抽出物を重炭酸ナトリ
ウム及び塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥し、気
化して標記化合物を淡色油状物として気化した。 (e) （1S，2S）−３−（１，２−オキシド−16−
フエニルヘキサヂカ−３(E)，５（Ｚ），13（Ｚ）−
トリエニル）安息香酸，メチルエステル アセトニトリル（20ml）中の段階(d)の生成物
（1.99g）及びトリフエニルホスフイン（1.3g）の
溶液を還流下に48時間加熱した。溶液を気化し、
残渣をエーテルで洗い、さらにベンゼンの添加及
び再気化により乾かして、半固体物質として粗ホ
スホニウムが残つた。 ｎ−ブチルリチウム（1.6Mのヘキサン中の溶
液11.5ml）を、乾いたテトラヒドロフラン（50
ml）中のこのホスホニウム塩の攪拌されている溶
液に窒素下で−70℃で加えた。深黄色の溶液を−
70℃で30分間攪拌し、次に（1S，2S）−３−（４
−ホルミル−１，２−オキシドブト−３(E)−エニ
ル）安息香酸，メチルエステル（実施例７(c)
（0.5g）のテトラヒドロフラン中溶液を加えた。
混合物を室温に上昇するのを許し、気化し、そし
て残渣を４：１のエーテル：ジクロルメタンで抽
出した。抽出物を再び気化し、残渣を１：１のエ
ーテル：ヘキサンで溶離されるシリカゲルでクロ
マトグラフして標記化合物を淡色油状物として得
た。 (f) （1S，2R）−３−〔２−（２−カルボキシエチ
ルチオ）−１−ヒドロキシ−16−フエニルヘキ
サデカ−３(E)，５（Ｚ），13（Ｚ）−トリエニル〕
安息香酸 上の化合物を、段階(e)の生成物から実施例３記
載のプロセスで作つた。NMRデータ：（CDCl3）
1.25（8H），ｍ、2.0−3.0（12H），ｍ、3.6（Ｈ），
ｑ、4.8（Ｈ），ｄ、5.3−6.5（4H），ｍ、7.3−8.0
（9H），ｍ 実施例 30 (a) 11−フエニル−ウンデカノール エタノール（300ml）中の11−フエニル−８−
ウンデセノール（実施例29(c)、2.9g）の溶液を、
炭上の10％パラジウム（0.6g）で60psiで１時間
水素化した。触媒を別し、液を気化して標記
化合物を無色油状物として得た。 (b) 11−フエニル−ウンデカノールトシレート ４−トルエン スルホニル クロライド
（2.6g）を、ピリジン（10ml）中の段階(a)の生成
物（2.9g）の溶液に０〜５℃で攪拌下に少しずつ
加えた。溶液を０〜５℃で16時間攪拌し、次に氷
−酢酸上に注ぎ、エーテルで抽出した。抽出物を
重炭酸ナトリウム及び塩化ナトリウム溶液で洗
い、乾燥し、そして気化した。残渣を１：１のジ
クロルメタン：ヘキサンで溶離されるシリカゲル
でクロマトグラフして標記化合物を無色油状物と
して得た。 (c) （1S，2R）−３−〔２−（２−カルボキシエチ
ルチオ）−１−ヒドロキシ−16−フエニルヘキ
サデカ−３(E)，５（Ｚ）−ジエニル〕安息香酸 上記化合物を、段階(b)の生成物から実施例29(e)
及び３記載のプロセスにより作つた。NMRデー
タ：（CDCl3）1.26（16H），ｍ、2.0（2H），ｑ、2.5
−3.0（6H），ｍ、3.7（Ｈ），ｑ、4.8（Ｈ），ｄ、5.3
−6.5（4H），ｍ、7.0−8.1（9H），ｍ 実施例31及び32 （1S，2R）−３−〔（２−Ｓ−グルタチオニル）
−１−ヒドロキシペンタデカ−３(E)，５(E)−ジ
エニル〕安息香酸及びその３(E)，５（Ｚ）異性
体 グルタチオン（300mg）を乾いたメタノール
（３ml）とトリエチルアミン（１ml）の混合物に
溶解し、溶液を1S，2S）−３−（１，２−オキシ
ドペンタデカ−３(E)，５（Ｚ）−ジエニル）安息香
酸、メチルエステル（実施例（4a）で作られた
もの）に窒素下で加えた。得た溶液を６時間室温
に放置し、次に溶媒を乾燥まで気化した。2M水
酸化リチウム水溶液（３ml）を加え、溶液を窒素
下で室温で３時間攪拌した。次に溶液のPHを酢酸
で４に調節し、エーテルで抽出して非極性不純物
を除去した。この水性溶液を１：１のクロロホル
ム；メタノールで５回抽出した。一緒にした抽出
物を乾くまで気化して、標記化合物の粗混合物を
得た。これを、酢酸及び0.88アンモニアでPH5.3
に緩衝されたメタノール：水（70：30）で溶離さ
れる予備的逆相HPLCで分離した。標記化合物は
淡黄色の非結晶状固体であつた。３(E)，５（Ｚ）
アイソマーのMS（グリセロールマトリツクスと
キセノンガスを使用した）の結果：Ｍ／2648［Ｍ
−Ｈ］。 実施例 33 Rel（1R，2S）−３−（２−Ｓ−システイニル−
１−ヒドロキシペンタデカ−３(E)，５（Ｚ）−ジ
エニル）安息香酸、メチルエステル 乾いたメタノール（2.0ml）中の３−（１，２−
オキシドペンタデカ−３(E)、５（Ｚ）−ジエニル）
安息香酸、メチルエステル（実施例１(d)、0.5g）、
Ｎ−トリフルオル−アセチルシステインメチルエ
ステル（0.4g）及びトリエチルアミン（0.5ml）
の溶液を室温で３日間貯蔵し、次に気化した。残
渣を、まず１：１のエーテル：ヘキサンで次にエ
ーテルで溶離されるシリカゲルでクロマトグラフ
して、標記化合物の完全に保護された誘導体を淡
色油状物として得た。 この化合物（0.4g）のメタノール（７ml）及び
2M炭酸ナトリウム溶液（４ml）中の溶液を水で
希釈して少し曇らせ、次に室温で30時間貯蔵し
た。溶液を水（20ml）で希釈し、PH４に酸性化
し、ジクロルメタン（３×15ml）で抽出した。抽
出物を気化し、残渣を、１：１のジクロルメタ
ン：メタノールで溶離してシリカゲルでクロマト
グラフして、標記化合物を淡色油状物として得
た。 実施例 34 (a) ３−（６−ホルミル−１，２−オキシドヘキ
サン−３(E)，５(E)−ジエニル）安息香酸、メチ
ルエステル ジクロルメタン（10ml）中の３−（２−ホルミ
ル１，２−オキシド−エチル）安息香酸、メチル
エステル（実施例１(b)、0.7g）の溶液を、ジクロ
ルメタン（10ml）中のトリフエニル−ホスホラニ
リデン−クロトンアルデヒド（1.5g）の溶液に１
時間かけて攪拌添加した。溶液をさらに1.5時間
攪拌し、次に気化し、残渣をエーテルで抽出し
た。抽出物を気化し、残渣をエーテルで溶離する
シリカゲルでクロマトグラフして、３（Ｚ），５(E)
異性体と混つた標記化合物を含む淡黄色油状物を
得た。この混合物（230mg）とヨウ素（10mg）の
ジクロルメタン（20ml）中の溶液を室温で２時間
攪拌し、次に気化した。残渣をヘキサンで洗つて
ヨウ素を除き、標記化合物が黄色油状物として残
つた。 (b) ３−（１，２−オキシドヘキサデカ−３(E)，
５(E)，７（Ｚ），10（Ｚ）−テトラエニル）安息
酸、メチルエステル ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.5M溶液、
0.65ml）を、乾いたテトラヒドロフラン（５ml）
中の３−（Ｚ）−ノネニル−トルフエニル ホスホ
ニウム トシレート（0.56g）の溶液に−70℃で
ゆつくりと攪拌添加した。暗いオレンジ−褐色の
溶液を−70℃で10分間攪拌し、次にテトラヒドロ
フラン（２ml）中の段階(a)の生成物（210mg）の
溶液を加えた。混合物を−70℃でさらに15分間攪
拌し、室温に上昇するのを許し、気化した。残渣
を、１％のトリエチルアミンを含む１：１のエー
テル：ヘキサンで溶離するシリカゲルでクロマト
グラフし、そしてHPLCで更に精製して標記化合
物を淡色油状物として得た。 (c) Rel（1R，2S）−３−〔２−カルボキシエチル
チオ）−１−ヒドロキシ−ヘキサデカ−３(E)，
５(E)，７（Ｚ），10（Ｚ）−テトラエニル〕安息香
酸、ジメチルエステル 乾いたメタノール（100μ）中の段階(b)の生
成物（３mg）、メチル３−メルカプトプロピオネ
ート（2.4μ）及びトリエチルアミン（5μ）の
溶液を室温で３時間貯蔵し、次に標記化合物を
HPLCで単離した。 MSM+486 (d) Rel（1R，2S）−３−〔２−（２−カルボキシエ
チルチオ）−１−ヒドロキシ−ヘキサデカ−３
(E)，５(E)，７（Ｚ），10（Ｚ）−テトラエニル〕安
息香酸 段階(c)の生成物（2.2mg）のメタノール及び
0.5M炭酸カリウム溶液中の溶液を室温で16時間
貯蔵し、次に標記化合物を逆相HPLCにより単離
した。 実施例 35 (a) ３−メルカプトプロピオンアミド メチル３−メルカプトプロピオネート（1.2g）
を0.88アンモニア（75ml）に溶解し、溶液を窒素
下で40℃で６時間攪拌した。次に溶液を乾くまで
気化し、得た白色固体をジクロルメタンに再び溶
解し、この溶液を2M塩酸（10ml）で洗い、乾燥
する（Mg2SO4で）。この溶液を気化して標記化
合物を白色板状物として得た（m.p.106℃）。これ
をエーテルで洗つた。 (b) （1S，2R）−３−〔２−（２−カルバミルエチ
ルチオ）−１−ヒドロキシペンタデカ−３(E)，
５（Ｚ）−ジエニル〕安息香酸、メチルエステル ３−メルカプトプロピオンアミド（12mg）を窒
素下で乾いたメタノール（200μ）に溶解し、
トリエチルアミン（100μ）を加えた。この溶
液を次に（1S，2S）−３−（１，２−オキシド−
ペンタデカ−３(E)，５（Ｚ）−ジエニル）安息香
酸、メチルエステルに加え、得た溶液を40℃で３
時間放置した。溶液を次に乾くまで気化し、残渣
をエチルアセテートで溶離されるシリカカラムで
クロマトグラフした。標記化合物は黄ばんだ結晶
として得られた。m.p.65〜67℃。 (c) （1S，2R）−３−〔２−（２−カルバミルエチ
ルチオ）−１−ヒドロキシペンタデカ−３(E)，
５（Ｚ）−ジエニル〕安息香酸 テトラヒドロフラン（２ml）とＭ水酸化リチウ
ム溶液（0.2ml）中の段階(b)の生成物（40mg）の
溶液を室温で16時間攪拌した。さらにＭ水酸化リ
チウム溶液（0.2ml）を加え、溶液をさらに24時
間攪拌し、次に水で希釈し、PH３に酸性化し、そ
してジクロルメタンで抽出した。抽出物を乾燥
し、気化し、そして残渣を予備的逆相HPLCで更
に精製して標記化合物を得た。NMRデータ：
（CD3OD）0.88（3H），ｔ、1.26（14H），ｍ、2.05
（2H），ｑ、2.2−2.7（4H），ｍ、3.7（Ｈ），ｑ、4.7
（Ｈ），ｄ、5.3−6.5（4H），ｍ、7.4−8.0（4H），ｍ 実施例 36 Rel（1R，2S）−３−〔２−（２−カルボキシエチ
ルチオ）−１−ヒドロキシペンタデカ−３(E)，
５(E)−ジエニル〕安息香酸 実施例３(b)の生成物は、HPLCによると約10％
の第二成分を含んだ。酢酸及びアンモニアでPH
5.3に緩衝された80：20のメタノール：水で溶離
するC18Nucleosilカラムでの逆相HPLCでこの少
量成分を単離して、結晶状固体として標記化合物
を得た。NMRデータ：（CDCl3）0.87（3H），ｔ、
1.25（14H），ｍ、2.0（2H），ｑ、2.6−2.8（4H），
ｍ、3.7（Ｈ），ｍ、4.8（Ｈ），ｄ、5.4−5.6（2H），
ｍ、5.9−6.1（2H），ｍ、7.4−7.6（2H），ｍ、8.0
−8.1（2H），ｍ 実施例 37 (a) ３−シアノシンナムアルデヒド ジクロルメタン（100ml）中の３−シンナミル
アルコール（実施例10(d)、4.0g）の溶液中の活性
二酸化マンガン（20g）の懸濁物を室温で16時間
攪拌した。混合物を過し、液を気化して標記
生成物を白色固体（m.p.100℃）として得た。 (b) ３−（３−シアノフエニル）−１，２−オキシ
ドプロパノール メタノール（20ml）中の３−シアノシンナムア
ルデヒド（2.0g）の溶液を、水（10ml）中の重炭
酸ナトリウム（2.0g）及び50％過酸化水素（1.0
ml）の溶液に攪拌下に滴下する。溶液を室温で３
時間攪拌し、ジクロルメタンで抽出した。抽出物
を乾燥し、気化して無色油状物を得た。これは主
に標記化合物のヘミアセタールであつた。 (c) ５−（３−シアノフエニル）−４，５−オキシ
ド−２−ペンテナール ベンゼン（150ml）中の(b)の生成物及びホルミ
ルメチレン トリフエニル ホスホラン（3.0g）
の混合物を室温で２時間攪拌し、次に過した。
液を気化し、残渣をエーテルで抽出した。抽出
物を再び気化し、残渣を３：１のエーテル：ヘキ
サンで溶離するシリカゲルでクロマトグラフして
標記化合物を淡色油状物として得た。 (d) Rel（1S，2R）−３−（１，２−オキシド−ペ
ンタデカ−３(E)，５（Ｚ）−ジエニル）ベンゾニ
トリル 上記化合物を、段階(c)の生成物から実施例１(d)
のプロセスにより作つた。 (e) Rel（1R，2S）−３−〔２−（２−カルボキシエ
チルチオ）−１−ヒドロキシペンタデカ−３(E)，
５（Ｚ）−ジエニル〕ベンゾニトリル、メチルエ
ステル 上記化合物を段階(d)の生成物から実施例３(a)記
載のプロセスにより作つた。 (f) Rel（1R，2S）−３−〔２−（２−カルボキシエ
チルチオ）−１−ヒドロキシペンタデカ−３(E)，
５（Ｚ）−ジエニル〕ベンゾニトリル 上記化合物を、段階(e)の生成物から実施例３(b)
記載のプロセスにより作つた。 (g) Rel（1R，2S）−５−｛３−〔２−（２−カルボ
キシエチルチオ）−１−ヒドロキシ ペンタデ
カ−３(E)，５（Ｚ）−ジエニル〕フエニル｝−1H
−テトラゾール ジメチル ホルム アミド（５ml）中の段階(f)
の生成物（100mg）、塩化アンモニウム（1.0g）及
びアジ化ナトリウム（1.0g）の混合物を100℃に
４時間加熱し、次に過した。液を2M塩酸
（50ml）で希釈し、ジクロルメタンで抽出した。
抽出物を気化して、標記化合物及びその３(E)，５
(E)異性体を40：60の比で含む暗色油状物を得た。
この異性体を、85：15：0.1のメタノール：水：
酢酸で溶離するLP1−ODSシリカカラムで予備的
逆相HPLCにより単離して、結晶状固体として標
記化合物を得た。m.p.153〜155℃。 MS（FAB）+473NMRデータ：（CDCl3／CD3
OD）0.87（3H），ｔ、1.2（14H），ｍ、2.03（2H），
ｑ、2.6（4H），ｍ、3.8（Ｈ），ｑ、4.8（Ｈ），ｄ、
5.0−6.5（4H），ｍ、7.5−7.95（4H），ｍ 実施例 38 Rel（1R，2S）−５−｛３−〔２−（２−カルボキ
シエチルチオ）−１−ヒドロキシペンタデカ−
３(E)，５(E)−ジエニル〕フエニル｝−1H−テト
ラゾール 上記化合物を実施例37(g)記載の反応から分離し
た。NMRデータ：（CDCl3／CD3OD）0.87（3H），
ｔ、1.25（14H），ｍ、2.03（2H），ｑ、2.54（4H），
ｍ、3.6（Ｈ），ｑ、4.83（Ｈ），ｄ、5.3−5.8（4H）
，
ｍ、7.35−7.96（4H），ｍ 実施例 39 (a) （1S，2R）−３−〔２−（３−メトキシカルボ
ニルフエニルチオ）−１−ヒドロキシペンタデ
カ−３(E)，５（Ｚ）−ジエニル〕安息香酸、メチ
ルエステル メタノール（２ml）中のメチル−３−メルカプ
トベンゾエート（0.42g）の溶液に窒素下でトリ
エチルアイン（0.38ml）を加えた（軽い黄色が生
じる）。混合物を次に、（1S，2S）−３−〔１，２
−オキシド−ペンタデカ−３(E)，５（Ｚ）−ジエニ
ル〕安息香酸、メチルエステル（0.8g）を含む別
のフラスコに窒素下で移した。反応混合物を窒素
下で室温で２時間攪拌した。 窒素気流下で揮発物を除去し、残つた油状物を
カラムクロマトグラフイ（シリカ；溶離剤ヘキサ
ン50％ジエチルエーテル）で精製して、軽い黄色
の油状物として生成物を得た。（プロトンNMR
は主に(E)，（Ｚ）立体異性を示す。） (b) （1S，2R）−３−〔２−（３−カルボキシフエ
ニルチオ）−１−ヒドロキシペンタデカ−３(E)，
５（Ｚ）−ジエニル〕安息香酸 テトラヒドロフラン（２ml）中のジエステル
（段階(a)から、0.46g）の溶液に2M水酸化リチウ
ム溶液（2.6ml）を加えた。二相系を室温で20時
間激しく攪拌した。 テトラヒドロフランを減圧で除去し、水性相を
2M塩酸でPH４に注意深く酸性化した。クロロホ
ルムでの抽出、乾燥（硫酸マグネシウム）及び気
化により、標記化合物を軽い黄色の固体として得
た。m.p.90℃（resinificationして）。NMRデー
タ：（CDCl3）0.87（3H），ｔ、1.26（14H），ｍ、
2.15（Ｈ），ｑ、4.15（Ｈ），ｑ、4.88（Ｈ），ｄ、5.
6
−6.8（4H），ｍ、7.2−8.1（8H），ｍ 実施例 40〜42 下記のものを実施例39の方法により同様にして
作つた： （1S，2R）−３−〔２−（４−カルボキシフエニ
ルチオ）−１−ヒドロキシペンタデカ−３(E)，５
（Ｚ）−ジエニル〕安息香酸（粘着性の黄色固体） （1S，2R）−３−〔２−（２−カルボキシフエニ
ルチオ）−１−ヒドロキシペンタデカ−３(E)，５
（Ｚ）−ジエニル〕安息香酸（粘着性固体） （1S，2R）−３−〔２−（ブチルチオ）−１−ヒ
ドロキシペンタデカ−３(E)，５（Ｚ）−ジエニル〕
安息香酸 上記化合物のNMRデータ（上から順番に）： （CDCl3／CD3OD）0.87（3H），ｔ、1.25（14H），
ｍ、1.97（2H），ｑ、4.11（Ｈ），ｑ、4.98（Ｈ），
ｄ、5.35（Ｈ），ｍ、5.67（Ｈ），ｍ、5.88（Ｈ），ｍ
、
6.17（Ｈ），ｍ、7.35−8.03（8H）； （CDCl3）0.87（3H），ｔ、1.25（14H），ｍ、2.03
（2H），ｑ、4.1（Ｈ），ｑ、4.96（Ｈ），ｄ、5.41
（Ｈ），ｍ、5.67（Ｈ），ｍ、5.91（Ｈ），ｍ、6.32
（Ｈ），ｍ、7.45−8.18（8H）； （CDCl3）シス体0.88（6H），ｔ、1.25（14H），
ｍ、1.3−1.5（4H），ｍ、2.10（2H），ｑ、2.44
（2H），ｔ、3.60（Ｈ），ｑ、4.85（Ｈ），ｄ、5.43
（Ｈ），ｍ、5.54（Ｈ），ｍ、5.97（Ｈ），ｍ、6.31
（Ｈ），ｍ、7.45−8.09（4H），ｍ； トランス体0.88（6H），ｔ、1.25（14H），ｍ、1.3
−1.5（4H），ｍ、2.05（2H），ｑ、2.44（2H），ｔ、
3.55（Ｈ），ｑ、4.82（Ｈ），ｄ、5.5（Ｈ），ｍ、5.6
5
（Ｈ），ｍ、6.0−6.1（2H），ｍ、7.45−8.07（4H），
ｍ 実施例 43 (a) （1S，2R）−３−〔１−（３−シアノフエニ
ル）−１−ヒドロキシペンタデカ−３(E)，５
（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕安息香酸、メチ
ルエステル メタノール（１ml）中のメチル−３−メルカプ
トベンゾエート（0.29g）の溶液に窒素下でトリ
エチルアミン（0.26g）を加えた（黄色が生じ
る）。混合物を次に窒素下で（1S，2S）−３−（１
−オキシドペンタデカ−３(E)，５（Ｚ）−ジエニ
ル）ベンゾニトリル（0.5g）に加え、反応混合物
を室温で４時間攪拌した。 窒素気流下で揮発物を除き、残つた油状物をク
ロマトグラフイ（シリカ；溶離剤ヘキサン／エー
テル）により精製して、黄色油状物として精製物
を得た。 (b) （1S，2R）−３−〔１−（３−シアノフエニ
ル）−１−ヒドロキシペンナデカ−３(E)，５
（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕安息香酸 テトラヒドロフラン（0.3ml）中の段階(a)から
のメチルエステル（50mg）の溶液に2M水酸化リ
チウム溶液（0.15ml）を加え、混合物を室温で24
時間攪拌した。 テトラヒドロフランを減圧下に気化し、水性相
を2M塩酸で酸性化し、ジクロルメタンで二度抽
出した。有機抽出物の乾燥（硫酸マグネシウム）
及び気化により軽いアンバー色の油状物として標
記化合物を得た。（プロトンNMR及び逆相
HPLCは、約30％の(E)，(E)異性体の存在を示す。） 実施例 44 (a) ２，３−オキシド−３−フエニルプロピオン
アルデヒド 50％過酸化水素溶液（16ml）（飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で緩衝した）に氷浴で冷却しながら
メタノール（100ml）中のシンナムアルデヒド
（26.4g）の溶液を滴下した。混合物を室温で４時
間攪拌した。 メタノールを減圧で除き、水性相をトルエンで
二度抽出した。乾燥した抽出物を、標記化合物を
単離することなく、段階(b)で直接用いた。 (b) ４，５−オキシド−５−フエニル−２−ペン
テナール 段階(a)からの乾いたトルエン（300ml）中の２，
３−オキシド−３−フエニルプロピオンアルデヒ
ドの溶液をホルミルメチレントリフエニルホスホ
ラン（60.8g）で処理し、混合物を室温で20時間
攪拌した。 反応混合物を過し、減圧で気化し、残つた固
体を超音波浴を用いてエーテルで三度抽出した。
エーテル抽出物を過し、気化して油状物を得
た。これを更にクロマトグラフイ（シリカ：溶離
剤ヘキサン：エーテル、１：１）で精製して黄色
油状物として生成物を得た。 (c) １，２−オキシド−１−フエニルペンタデカ
−３(E)，５（Ｚ）−ジエン 乾いたテトラヒドロフラン（200ml）中のｎ−
デシル−トリフエニルホスホニウム ブロマイド
（20.54g）の溶液に−70℃に冷却して（ドライア
イス／アセトン浴）窒素下でｎ−ブチルリチウム
（1.6Mヘキサン溶液、26.6ml）を加えた。ylidの
オレンジ色がすぐに発生した。混合物を10分間攪
拌し、次にテトラヒドロフラン（100ml）中の４，
５−オキシド−５−フエニル−２−ペンテナール
（段階(b)から）の溶液を加えた。反応混合物を室
温に上昇することを許し、そして２時間攪拌し
た。 テトラヒドロフランを減圧下で気化し、残つた
半固体を超音波を用いてジエチルエーテルで四回
抽出し、抽出物を過し、気化して黄色油状物を
得た。この油状物を更にクロマトグラフイ（シリ
カ；溶離剤ヘキサン：水、１：１）により精製し
て流動性の黄色油状物として生成物を得た。これ
は−20℃に冷却すると結晶した。m.p.＜50℃ (d) Rel（1R，2S）−２−（２−メトキシカルボニ
ルエチルチオ）−１−ヒドロキシ−１−フエニ
ルペンタデカ−３(E)，５（Ｚ）−ジエン メタノール（２ml）中のメチル−３−メルカプ
トプロピオネート（0.44g）の溶液に窒素下でト
リエチルアミン（0.5ml）を加えた。混合物を、
段階(c)からのエポキシド（1.00g）を含むフラス
コに窒素下で移した。反応混合物を20時間攪拌
し、次に更にチオール（0.44g）及びトリエチル
アミン（0.5ml）を加えた。 室温で更に20時間後に、窒素気流下で揮発物を
除き、残渣をカラムクロマトグラフイ（シリカ；
溶離剤ヘキサン：ジエチルエーテル、３：１）に
付して標記化合物を無色油状物として得た。 (e) Rel（1R，2S）−２−（２−カルボキシエチル
チオ）−１−ヒドロキシ−１−フエニルペンタ
デカ−３(E)，５（Ｚ）−ジエン 段階(d)からのメチルエステル（0.49g）、テトラ
ヒドロフラン（３ml）及び1M水酸化リチウム溶
液（3.5ml）の混合物を室温で24時間攪拌した。 テトラヒドロフランを減圧で気化し、水性相を
2M塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで２度抽
出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（硫酸マ
グネシウム）、気化して標記化合物をアンバー色
の油状物として得た。NMRデータ：（CDCl3）
0.87（3H），ｔ、1.25（14H），ｍ、2.10（2H），ｑ、
2.57（2H），ｔ、2.68（2H），ｔ、3.63（Ｈ），ｑ、
4.77（Ｈ），ｄ、5.44（Ｈ），ｍ、5.57（Ｈ），ｍ、
5.97（Ｈ），ｍ、6.35（Ｈ），ｍ、7.32（5H） 実施例 45（代替法） (a) ３−〔３−（２−トリフエニルメチル−2H−
テトラゾール−５−イル）フエニル〕−２−プ
ロペノール 乾いたジクロルメタン（50ml）中の３−〔３−
（1H−テトラゾール−５−イル）フエニル〕−２
−プロペノール（2.02g）の溶液にトリエチルア
ミン（1.5ml）を加え、次に乾いたジクロルメタ
ン中のトリフエニル クロルメタンを加えた。溶
液を室温で90分間攪拌し、水（50ml）で洗い、次
に重炭酸ナトリウム溶液（５％、50ml）で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減圧下で気
化して、淡褐色の粘稠な油状物を得た。これは放
置して結晶化して、クリーム色の固体となつた。 (b) （2S，3S）−３−〔３−（２−トリフエニルメ
チル−2H−テトラゾール−５−イル）フエニ
ル〕−２，３−オキシドプロパノール 乾いたジクロメタン（10ml）中のＬ−（＋）−ジ
メチル酒石酸エステル（1.85g）を、乾いたジク
ロルメタン（30ml）中のチタン（）イソプロポ
キシド（3.1ml）の溶液に−20〜−25℃で窒素下
で攪拌下に滴下した。溶液を10分間攪拌し、乾い
たジクロルメタン（20ml）中の３−〔３−（２−ト
リフエニルメチル−2H−テトラゾール−５−イ
ル）フエニル〕−２−プロパノール （４，5g）の溶液及び次にトルエン（6.7ml）
中のｔ−ブチルヒドロパーオキシドの3.7M溶液
をともに−20〜−25℃で加えた。淡いオレンジ色
の溶液を凍結庫中に３時間放置した。攪拌した溶
液に水性酒石酸（10％、50ml）を加え、混合物を
１時間攪拌し、過し、分離した。ジクロルメタ
ン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減圧
下で気化して黄色油状物を得た。この油状物を四
塩化炭素に溶解し、水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥し、過し、減圧下で気化して淡黄色の油
状物を得た。油状物を、ジエチルエーテル及びヘ
キサン（２：１）を用いてシリカゲルカラムでク
ロマトグラフし、望む分画を減圧下で気化に付し
て無色の結晶固体を得た。 (c) （4S，5S）−５−〔３−（２−トリフエニルメ
チル−2H−テトラゾール−５−イル）フエニ
ル〕−４，５−オキシド−２−ペンテナール 固体の三酸化クロム（5.0g）を、乾いたジクロ
ルメタン（200ml）中のピリジン（7.9ml）の溶液
に５℃で攪拌添加した。混合物を45分間攪拌し、
13℃に温め、総ての三酸化クロムを溶解させ、次
に乾いたジクロルメタン（50ml）中の段階(b)のエ
ポキシアルコール（4.61g）の溶液を迅速に加え
た。暗色の混合物を90分間攪拌し、室温に温め、
次にFlorisilの層を通して過してクロム塩を除
き、そして無色の液を減圧下で気化して黄色油
状物が残つた。 ベンゼン（75ml）中の油状物（1.8g）の溶液に
窒素下で、ホルミルメチレン トリフエニルホス
ホラン（（1.34g）を一度に加えた。懸濁物を窒素
下で室温で８時間攪拌し、未反応のylidを別
し、液を減圧下で気化して褐色の油状物とし
た。この褐色油状物を熱エーテルで抽出し、冷却
し、過しそして減圧下で気化して黄色油状物を
得た。これは放置して結晶化して黄色固体となつ
た。 (d) （1S，2S）−５−｛３−〔２−（１，２−オキ
シド）ペンタデカ−３(E)，５（Ｚ）−ジエニル〕
フエニル｝−２−トリフエニルメチル−2H−テ
トラゾール ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（8.91ml，
1.5M）を、乾いたテトラヒドロフラン（130ml）
中のｎ−デシルトリフエニル ホスホニウムブロ
マイド（6.07g）（80℃で減圧下で16時間乾燥し
た）の溶液に−70℃で窒素下で攪拌下に滴下し
た。得た明るい深いオレンジ色の溶液を−70℃で
さらに10分間攪拌し、次に乾いたテトラヒドロフ
ラン（75ml）中の５−〔３−（２−トリフエニルメ
チル−2H−テトラゾール−５−イル）フエニル〕
−４，５−オキシド−２−ペンテナール（6.4g）
の溶液を滴下した。淡黄色の溶液を−70℃で１時
間攪拌し、室温に上昇するのを許し、減圧下で気
化して褐色油状物とした。油状物をエタノール：
ヘキサン（１：２；４×200ml）で抽出し、淡色
の曇つた抽出物を減圧下で気化して標記化合物を
黄色油状物として得た。 (e) （1S，2R）−５−｛３−〔２−（２−メトキシ
カルボニルエチルチオ）−１−ヒドロキシペン
タデカ−３(E)，５（Ｚ）−ジエニル〕フエニル｝
−２−トリフエニルメチル−2H−テトラゾゾ
ール メタノール（15ml）中の（1S，2S）−５−｛３
−〔２−（１，２−オキシド）ペンタデカ−３(E)，
５（Ｚ）−ジエニル〕フエニル｝−２−トリフエニ
ルメチル−2H−テトラゾール（4.5g）及びトリ
エチルアミン（20.6ml）の溶液を窒素下でフラス
コに入れた。この溶液を次に窒素下でメチル３−
チオプロピオネート（900mg）に加え、溶液を次
に反応が完了するまで室温で24時間攪拌した。溶
液を減圧下で気化して褐色油状物が残つた。これ
をエーテル：ヘキサン（１：１）を用いてシリカ
カラムでクロマトグラフした。望む分画を減圧下
で気化に付して標記化合物を黄色油状物として得
た。NMRデータ：（CDCl3／CD3OD）0.88（3H），
ｔ、1.25（14H），ｍ、2.09（2H），ｑ、2.5−3.0
（4H），ｍ、3.62（3H），ｓ、3.66（Ｈ），ｍ、4.82
（Ｈ），ｄ、5.40（Ｈ），ｍ、5.58（Ｈ），ｍ、5.94
（Ｈ），ｍ、6.35（Ｈ），ｍ、7.0−7.5（17H），ｍ、
8.04−8.11（Ｈ），ｍ、 (f) （1S，2R）−５−｛３−〔２−（２−カルボキ
シエチルチオ）−１−ヒドロキシペンタデカ−
３(E)，５（Ｚ）−ジエニル〕フエニル｝−1H−テ
トラゾール、ナトリウム塩 （1S，2R）−５−｛３−〔２−メトキシカルボニ
ルエチルチオ）−１−ヒドロキシペンタデカ−３
(E)，５（Ｚ）−ジエニル〕フエニル｝−２−トリフ
エニルメチル−2H−テトラゾール（2.74g）をエ
ーテル（50ml）に溶解し、これに塩酸水溶液（20
ml；5M）を加え、混合物を室温で４時間攪拌し
た。このときTLCはトリフエニルメチル保護の
消失が完了したことを示した。エーテルを減圧気
化し、テトラヒドロフラン（30ml）を加え、溶液
がアルカリ性になるまで水酸化リチウム水溶液
（2M）を加えた。混合物を次に室温で一夜攪拌し
た。次に水性塩基性相を分離し、塩酸水溶液
（2M）で酸性化し、エーテル（２×50ml）で抽出
し、エーテル抽出物を減圧気化して、褐色油状物
を得た。油状物を、エーテルを用いてシリカカラ
ムでクロマトグラフし、望む分画を減圧気化に付
して淡黄色油状物を得た。油状物を重炭酸ナトリ
ウム水溶液（0.5M，10g）に溶解し、凍結乾燥し
てナトリウム塩を得た。NMRデータ：（CDCl3／
CD3OD）0.88（3H），ｔ、1.25（14H），ｍ、2.1
（2H），ｑ、2.5−2.8（4H），ｍ、3.65（Ｈ），ｑ、
4.75（Ｈ），ｄ、5.55（Ｈ），ｍ、5.40（Ｈ），ｍ、
5.90（Ｈ），ｍ、6.30（Ｈ），ｍ、7.4（2H），ｍ、7.8
−8.0（2H），ｍ 本発明の活性化合物を処方するにおいて、それ
らは好ましくは塩の形で用いられる。下記の処方
は例示のために記されるものである： 実施例 46 軟ゼラチンカプセル 各軟ゼラチンカプセルは下記のものを含む： 活性成分 150mg 落花生油 150mg 混合した後に、配合物を適当な装置を用いて乾
カプセル ゼラチンカプセルにつめる。 実施例 47 硬ゼラチンカプセル 各カプセルは下記のものを含む： 活性成分 50mg PEG4000 250mg PEG4000は溶融され、活性成分と混合される。
溶融した状態で混合物をカプセル穀につめ、放冷
する。 実施例 48 エアロゾル 活性成分 10mg エタノール 50mg ジクロルジフルオルメタン （プロペラント12） 658mg ジクロルテトラフルオル エタン（プロペラント114） 282mg 活性成分をエタノールに溶解する。この濃厚物
を、吸入エアロゾルのための押出成形したアルミ
ニウムカンにつめる。カンをプロペラント12でガ
ス抜きし、適当な配量投与バルブで密封する。一
作動当り放出される生成物の量は50〜100μで
あり、0.5〜１mgの活性成分に相当する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式（）で示される化合物及びその塩。 （ここでｎは０、１又は２であり；R1はフエ
    ニル基で置換されていてもよい１〜４個の二重結
    合を含む炭素原子数９〜17のアルケニル基であ
    り；R2はフエニル基、又は２位、３位もしくは
    ４位をカルボキシル基で置換されたフエニル基、
    又は、保護されていてもよいカルボキシル基、ニ
    トリル基、保護されていてもよいテトラゾリル
    基、−CONH2から選ばれた１つの置換基で置換
    されている炭素原子数１〜５のアルキル基であ
    り、または−SR2としてシステイニル、システイ
    ニルグリシニルもしくはグルタチオニルであり；
    及びR3は水素、３−ニトリル基、３−カルボキ
    シル基、３−C2-5アルコキシカルボニル基、３−
    テトラゾリル基または３−CONH2である。） ２ ｎが０である特許請求の範囲第１項に記載の
    化合物。 ３ R1が式R4CH＝CHCH＝CH−で示され、こ
    こでR4は炭素原子数９〜12のアルキル基である
    特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合
    物。 ４ 特許請求の範囲第１項に記載の化合物である
    （1S，2R）−５−［３−［２−（２−カルボキシエチ
    ルチオ）−１−ヒドロキシ−ペンタデカ−３（Ｅ），
    ５（Ｚ）−ジエニル］フエニル］−1H−テトラゾー
    ル及びその塩。 ５ 下記式（）で示される化合物又はそれの医
    薬的に許容される塩を担体又は希釈剤と混合して
    含むアレルギー治療剤。 （ここでｎは０、１又は２であり；R1はフエ
    ニル基で置換されていてもよい１〜４個の二重結
    合を含む炭素原子数９〜17のアルケニル基であ
    り；R2はフエニル基、又は２位、３位もしくは
    ４位をカルボキシル基で置換されたフエニル基、
    又は、保護されていてもよいカルボキシル基、ニ
    トリル基、保護されていてもよいテトラゾリル
    基、−CONH2から選ばれた１つの置換基で置換
    されている炭素原子数１〜５のアルキル基であ
    り、または−SR2としてシステイニル、システイ
    ニルグリシニルもしくはグルタチオニルであり；
    及びR3は水素、３−ニトリル基、３−カルボキ
    シル基、３−C2-5アルコキシカルボニル基、３−
    テトラゾリル基または３−CONH2である。） ６ 下記式（） （ここでｎは０、１又は２であり；R1はフエ
    ニル基で置換されていてもよい１〜４個の二重結
    合を含む炭素原子数９〜17のアルケニル基であ
    り；R2はフエニル基、又は２位、３位もしくは
    ４位をカルボキシル基で置換されたフエニル基、
    又は、保護されていてもよいカルボキシル基、ニ
    トリル基、保護されていてもよいテトラゾリル
    基、−CONH2から選ばれた１つの置換基で置換
    されている炭素原子数１〜５のアルキル基であ
    り、または−SR2としてシステイニル、システイ
    ニルグリシニルもしくはグルタチオニルであり；
    及びR3は水素、３−ニトリル基、３−カルボキ
    シル基、３−C2-5アルコキシカルボニル基、３−
    テトラゾリル基または３−CONH2である。）に
    より示される化合物及びその塩を作る方法におい
    て、式 （ここでR1は置換されていてもよいアルケニ
    ル基である）で示される化合物を式R2SHのチオ
    ールと反応させ、そしてｎが１又は２である化合
    物を作る場合には次に酸化を行い、又は任意の保
    護基の除去を行い、R2基又はR3基の内部転化を
    行い、又はこれらを行わないことを包含する方
    法。
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